SELECCIN DE EXCIPIENTES EN EL DESARROLLO DE LA FORMULACIN

PARENTERAL

Los excipientes son la parte integral del desarrollo de productos farmacuticos para
lograr el perfil deseado del producto (Estabilidad y eficacia). Este artculo trata de la
seleccin adecuada de los excipientes de los medicamentos liofilizados que da alta
temperatura crtica, buenas propiedades de voluminosidad. Tambin se habla de la
seleccin apropiada de excipientes para solucin, formas de dosificacin de suspensin
inyectable y la vinculacin de sus propiedades fsico-qumicas con mtodos de
fabricacin ptimos con estudios de casos adecuados.

Los excipientes son tpicamente los principales componentes de un producto

farmacutico. Muchas formulaciones contienen slo un pequeo porcentaje del
frmaco activo. Excipientes o aditivos farmacuticos son compuestos aadidos a los
productos acabados de para servir a una funcin especfica. Se aaden a aumentar el
volumen, mejora la fabricacin, mejorar la estabilidad, mejorar la administracin de
frmacos y la focalizacin y modificar drogas la seguridad o perfil farmacocintico. En
los ltimos aos la "funcionalidad" de excipientes en una forma de dosificacin ha sido
reconocida por la USP y la Farmacopea Europea. Muchas monografas de excipientes no
abordan este aspecto de la funcionalidad o su control. Los excipientes se conocen
tradicionalmente como ingredientes inactivos o inertes para distinguirlos del frmaco.
Los excipientes pueden no ser tan inerte como el trmino inactiva sugiere. Debido a
cuestiones de seguridad, varios pases tienen restricciones en el tipo o cantidad de
excipiente que puede ser incluido en la formulacin de producto farmacutico
parenteral. Por ejemplo, en Japn, el Estados Unidos y la UE, cloruro de mercurio amino
o uso tiomersal es prohibida, a pesar de la presencia de estos excipientes en productos
en otras regiones. "Las preparaciones parenterales son preparaciones estriles
destinados a administracin por inyeccin, infusin o implantacin en el humano o el
cuerpo de los animales. Los Productos inyectables requieren una formulacin nica
estratgica. El producto formulado debe ser estril, libre de pirgenos, y, en el caso de
la solucin, libre de materia particulada. La formulacin preferentemente debe ser
isotnica y dependiendo de la va de administracin, ciertos excipientes no estn
permitidos.

Requisitos de esterilidad exigen que un excipiente es capaz de soportar la esterilizacin

terminal o procesamiento asptico. Estos factores limitan la eleccin de los excipientes
disponibles. Los excipientes que ya estn presentes en las formulaciones
comercializadas y aceptado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA)
como seguros, aumenta la seguridad a un formulador que estos excipientes que
probablemente pueden ser seguros para un nuevo producto. Pero, esto no da completa
seguridad cuando se combina con otros excipientes o drogas molculas como esto
puede dar lugar a la potenciacin no deseado o sinrgico efectos txicos. Sin embargo,
los organismos reguladores pueden favorablemente ver una excipiente aprobado
previamente en una forma de dosificacin inyectable, y requerir menos datos de
seguridad. Un nuevo aditivo en un producto formulado siempre requiere de estudios
adicionales, aadiendo al costo y el calendario de desarrollo de productos. Es
importante destacar que, la inclusin de un excipiente en el GRAS (generalmente
reconocidos como seguros) lista o farmacopea no significa que el excipiente se ha
considerado seguro por la FDA para uso en productos parenterales.
Lioproteccin se define como la estabilizacin y la prevencin de la degradacin de una
molcula tanto durante la liofilizacin y despus, durante el almacenamiento

En comparacin a la sacarosa, trehalosa parece ser un lioprotector preferible, porque

tiene una menor higroscopicidad, reactividad qumica muy baja.
Los agentes de tamponamiento
El control del pH es crtico para evitar la degradacin del frmaco durante
procesamiento, almacenamiento y reconstitucin, necesitando por ello adicin de un
agente tampn en la formulacin liofilizada. La eleccin de tampn depende del perfil
de estabilidad de pH de ingrediente activo comodrogas debe ser reconstituido y
almacenado durante algn tiempo antes podra ser administrado al paciente. Para este
propsito, el pH de la estabilidad mxima de la droga debe ser conocido y mantenido.
La seleccin de un tampn adecuado y su concentracin es importante para molculas
sensibles.
El agente tampn debe tener una temperatura alta, ser no voltil y tienen una alta
temperatura de transicin.

La cristalizacin de componentes del tampn tambin puede conducir a un cambio

drstico en el pH, lo que resulta en la degradacin del componente activo. El sodio y el
potasio, sales de fosfato no se utilizan a menudo en la liofilizacin, ya que estos
cristalizan durante el enfriamiento y en solucin congelada, lo que conduce a una
disminuir en pH de alrededor de 4 unidades.
Memoria de pH: es un trmino utilizado para referirse a la relacin entre los perfiles de
la actividad del pH y la estabilidad del pH, en la solucin y estado seco,
respectivamente, como el pH de la solucin antes del secado tiene un impacto en la
tasa de reactividad qumica en la resultante material amorfo
Tampones usados comnmente en las formulaciones parenterales son acetato, citrato,
tartrato, fosfato, Trietanolamina (TRIS)

Agentes de ajuste de la tonicidad Las formulaciones parenterales deben ser

isotnica con el plasma humano a fin de evitar daos a los tejidos. Sin embargo, no
todas las drogas en su dosis recomendada son isotnica con la sangre, por lo que
requiere la adicin de un agente de ajuste de la tonicidad a la formulacin. El ms
comnmente usado agente de tonicidad es dextrosa, mientras que otros, tales como
glicerol y cloruro de sodio se utilizan con menos frecuencia. Otros agentes de ajuste de
tonicidad comnmente utilizados son: glicerina y manitol.

Conservadores: Los antioxidantes, antimicrobianos y agentes quelantes.

Los antioxidantes se utilizan para evitar o minimizar la oxidacin del frmaco o
excipientes durante la vida til del producto mientras que los agentes antimicrobianos
se utilizan para prevenir el crecimiento de microorganismos en el producto. Los ms
comnmente usados en las formulaciones estriles son el cido ascrbico,
acetilcistena, sales de cido sulfuroso (bisulfito, metabisulfito),
monotiolglicerol etc. Los agentes antimicrobianos utilizados comnmente son fenol,
Meta-cresol, alcohol benclico, parabenos (metil, propilo, butilo), cloruro de benzalconio,
clorobutanol, timerosal, Sales fenilmercricas (acetato, borato, nitrato) etc. Adems del
antioxidante y antimicrobiano un agente quelante se puede definir como una sustancia
cuyas molculas pueden formar varios bonos a un solo ion metal.

Agentes solubilizantes Los agentes que ayudan en la disolucin o aumentan la

solubilidad en la formulacin son conocidos como agentes solubilizantes, la agentes
solubilizantes se pueden clasificar ampliamente en tensioactivos y co-disolventes. Los
tensioactivos aumentan la disolucin mediante la reduccin la tensin superficial de las
sustancias farmacolgicas, mientras que, codisolventes se definen como un disolvente
que, en conjuncin con otro disolvente puede disolver un soluto. Pocos ejemplos de
tensioactivos son polioxietileno sorbitn monooleato (Tween 80), monooleato de
polioxietileno sorbitn monolaurato de sorbitn (Tween 20), lecitina, polioxietilen,
copolmeros de polioxipropileno (Pluronics). Ejemplos de cosolventes son propilenglicol,
glicerina, etanol, glicol de polietileno (300 y 400, Sorbitol, dietilacetamida y cremphor
EL etc.
Los siguientes puntos clave deben ser considerados en la seleccin de un excipiente
para productos parenterales:

1. Influencia del excipiente sobre la calidad, la estabilidad global, y efectividad de

producto farmacolgico.

2. Compatibilidad de excipiente con el sistema de paquetes.

3. Compatibilidad de excipiente con el proceso de fabricacin, por ejemplo

conservantes pueden ser adsorbidos por tubos de goma o filtros, tampones de acetato
se perdern durante el proceso de liofilizacin etc.

4. La cantidad o porcentaje de excipientes que puede ser aadido al producto.

5. Va de administracin. La USP, BP y otras no permiten conservantes para estar

presentes en las inyecciones destinados a entrar en contacto con los tejidos cerebrales
o LCR. As intracisternal, epidural, y las inyecciones intradurales deben estar libres
conservante. Adems, se prefiere que un producto de frmaco que se administra a
travs de va intravenosa (Iv) la ruta est libre de partculas. Sin embargo, si el tamao
de la partcula est bien controlada, como en emulsin de grasa o coloidal albmina o
dispersin anfotericina B, se puede administrar por infusin Iv.

6. volumen dosis. Todos los LVP y SVP aquellos donde la dosis nica, el volumen de
inyeccin puede ser mayor que 15 ml se requieren por EP / BP sea conservantes (a
menos que justificado). La USP recomienda que se observa un especial cuidado en la
eleccin y el uso de sustancias aadidas en preparaciones para inyecciones que se
administran en volmenes superiores a 5 ml.

7. Si el producto est destinado para su uso dosis nica o mltiple. De acuerdo con
USP, inyecciones nicas dosis deben estar libres de conservadores. La FDA toma la
posicin de que a pesar de que una inyeccin de dosis nica puede tener que ser
procesado aspticamente, el fabricante no debera utilizar un conservante para evitar
microbiana crecimiento. Agencias europeas han adoptado una actitud ms indulgente
sobre este tema.