LA INSULINA

DR. VICENTE GUTIERREZ GUERRERO

Diabetlogo
 HISTORIA
La primera referencia histrica en que se describe la diabetes
mellitus corresponde a los papiros de Eberst (1500 AC.).
Recin en el ao 1889 Mehring y Minkowski descubren la
relacin entre el pncreas y la diabetes.
Luego de 33 aos de investigaciones en todo el mundo los
Drs. Banting y Best (Toronto) logran un extracto de pncreas
conteniendo insulina, que poda inyectarse a un humano.
Desde entonces hasta nuestros das se han producido un
nmero importantes de adelantos en el campo de la
insulinoterapia.
Por este descubrimiento obtuvieron el premio Nobel. En
enero de 1922 Leonard Thompson (14 aos) recibe la
primera inyeccin intramuscular de extracto pancretico
purificado (insulina).
 HISTORIA
En 1923 comienza la comercializacin de la Insulina de
extracto Bovino. En 1927 Aparece la insulina porcina. Se
usaban (80% bovina y 20 % porcina)
En 1936 Abel, logra cristalizar la insulina (insulina
cristalina) mucho ms pura.

En 1938 aparecen la primeras insulinas de depsito (con

agregado de Zinc, protamina) duraba entre 10 a 18 hs.
Hagedorm.
A partir de la dcada del 50 comienzan a aparecer y
describirse las complicaciones crnicas de la diabetes, ya
que estos podan vivir ms de 10 aos.
 HISTORIA
1975 Primeros aparatos para medicin de glucosa para uso
de pacientes. "auto monitoreo" permitiendo as optimizar el
tratamiento.

En 1976 Joslin introduce el concepto y la importancia de la

Educacin del paciente diabtico como pilar fundamental del
tratamiento.

En1980 aparecen las insulinas humanas a travs de la

transformacin de porcina en humana y biosntesis de
Humana a travs de E. Colli. (Inoculacin gentica).

.
 HISTORIA
En 1984 aparece la Bomba de infusin de insulina.
En1985 aparecen las PENS
En 1996 se comercializan los anlogos de la Insulina de
accin ultrarrpida.
En 2000 se comercializan los anlogos de accin
prolongada. (Lantus) y comienzan los estudios con
sensores continuos de glucosa, que permiten optimizar
ms aun los esquemas de insulinoterapia.
HISTORIA
HISTORIA
 LA INSULINA

Es polipptido, cuya configuracin fue reconocida por

Sanger en 1955.
La insulina se presenta como una estructura
tridimensional, el monmero es la forma
biolgicamente activa, est unido a otro forma un
dmero, tres dmeros forman un hexmero.
El hexmero es la forma de almacenamiento, tanto en
la clula beta pancretica, como en los preparados
farmacolgicos.
 INSULINAS DE ORIGEN ANIMAL

Pueden ser obtenidas de numerosas especies animales, pero para su uso

en humanos se utilizan las de origen bovino o porcino.
El rendimiento de insulina por cada kg.de pncreas varia de acuerdo a la
especie: cerdo 150mg/kg, vaca 100mg/kg. 1mg = 24 UI.
CLASIFICACION
a) Segn Pureza: - Convencionales. (200 a 3000 ppm)
- Monopico o purificadas. (>50 ppm)
- Monocomponente o altamente purificada.
b) Segn Origen: - Porcino.

-Bovino.
 INSULINAS HUMANAS

Desde los 80 la utilizacin de las insulinas humanas

en el tratamiento de la Diabetes mellitus es de
prctica diaria.
La produccin de insulina humana puede obtenerse
de diversas formas:
a) De pncreas humanos.
b) Por sntesis de distintos aminocidos.
c) Por transformacin de insulina de cerdo a humana.
Se denomina insulina semisinttica.
d) Por recombinacin de ADN. Se denomina insulina
recombinante.
 INSULINAS HUMANAS

a. INSULINA HUMANA BIOSINTTICA RECOMBINANTE

A PARTIR DEL GEN CLONADO DE LA PROINSULINA a E COLI.

INSULINA HUMANA

b. INSULINA HUMANA SEMISINTTICA, HUMANIZADA

A PARTIR DE LA INSULINA PORCINA : REEMPLAZO DEL AMINOCIDO 30 DE

LA CADENA B DE LA MOLCULA DE INSULINA , ALANINA, POR TREONINA

INSULINA HUMANA
 INSULINAS HUMANAS

CLASIFICACION DE ACUERDO A TIEMPO DE ACCION

La duracin del tiempo de accin de la insulina est en
relacin con las modificaciones que se realizan a la molcula
de insulina por agregado de sustancias retardadoras.
a) Insulina de accin rpida:- Corriente, regular o cristalina.
Constituda sin el agregado de ninguna sustancia retardante.
La nica que puede aplicarse endovenosa, sola o asociada a
distintas sustancias.
En via subcutnea inicia a ccin a los 30-60 minutos, peak 2-
4 horas y se agota a las 5-6 horas.
Son las insulinas de eleccin en las emergencias.
Insulinas
Tiempos de accin

INSULINA CRISTALINA

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
 INSULINAS HUMANAS
CLASIFICACION DE ACUERDO A TIEMPO DE
ACCION
b) Insulina de accin intermedia: Son aquellas a las que se agregado
sustancias retardantes a la insulina rpida. (Protamina o zinc)
Insulina NPH: - La ms utilizada, puede ser mezclada con Insulina rpida.
- Inicia su accin 1-3 hrs de inyectada, su peak 6-8 hrs y se agota a las 18-
24 hrs.
- Se obtiene agregando protamina y zinc.
Insulina Lenta: - Se obtiene agregando zinc a la insulina regular.
- Inicia su accin a 1-3 hrs, su peak 8-10 hrs, agotndose a las 13-20 hrs.
- Su peak mximo de accin es menor que el de NPH.
Insulinas
Tiempos de accin

INSULINA NPH

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
 INSULINAS HUMANAS

CLASIFICACION DE ACUERDO A TIEMPO DE

ACCION
c) Insulina de accin prolongada: Insulina
ultralenta
- Se fabrica con el agregado de mayor cantidad
de protamina que en las de accin intermedia.
- Comienza su accin a 2-4 hrs de inyectada con
un peak 16-18 hrs y se agota a las 20-36 hrs.
- No se debe mezclar con insulina cristalina.
- En vas de desaparecer.
 INSULINAS HUMANAS

CLASIFICACION DE ACUERDO A TIEMPO DE ACCION

d) Insulinas de accin bifsica: - Estn constitudas por
mezclas predeterminadas de insulina intermedia con insulina
regular.
- En estas mezclas cada una de las insulinas conservan su
mecanismo de accin.
- Las mezclas son de origen humano y se presentan en 10/90,
20/80, 30/70 y 50/50 (rpida/intermedia).
- Estas insulinas comienzan actuar a los 30 minutos y hacen
su peak mximo a las 10 horas.
- No deben mezclarse con otras insulinas.
Insulinas
Tiempos de accin

IC/NPH 30/70
Insulinas
Tiempos de accin

IC/NPH 20/80
ANALOGOS DE INSULINA
 NECESIDAD DE SEMEJANZA FISIOLOGICA

"Es necesario mejorar la absorcin de la insulina o

de nuevas insulinas con el objeto de simular mas
precisamente el perfil fisiolgico de la insulina. Se
ensayarn insulinas monomricas y derivados de
insulina."
Recomendacin del Workshop sobre tratamiento con
insulina de la Reunion del JDFI de Monaco, 1985.
PERFIL FISIOLOGICO DE
SECRECION
INSULINOTERAPIA IDEAL
 Anlogos de accin rpida de Insulina

-1996: Lispro (Eli Lilly). Humalog.

-1999: Aspart (NovoNordisk).

-2007: Glulisine (Sanofi-Aventis).

*Simpson D y cols. Insulin Lispro: a review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2007; 67: 407-434.

*Reynolds NA y cols. Insulin Aspart: a review of its use in the type 1 or 2 diabetes mellitus. Drugs 2005; 65: 325-340.

*Robinson DM y cols. Insulin Glulisine. Drugs 2006; 66: 861-869.

*Becker RHA. Insulin Glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technol Ther
2007; 9: 109-121.
 Insulina lispro: HUMALOG

1
GLY
Cadena
2
ILE

VAL
3
ASN

GLU
21
4 S CYS

Cadena GLN

S TYR
20

5
CYS
ASN
CYS 19
6
PHE GLU
1 THR LEU 18
7
SER
GLN
VAL ILE CYS 17
SER LEU TYR
8
2 16
9 15
ASN
S
10 11
12 13 14
S
3
GLN
THR

4
HIS S Lys
30

PRO
5 LYS
LEU 29
S LYS
6 CYS THR
28
GLY TYR
7 27
PHE
SER
PHE 26
8 HIS
GLY
LEU 25
9 ARG
VAL GLU 24
10 GLU GLY
ALA CYS 23
LEU VAL
11 TYR LEU
22
12 21
13
20
14 19
15 16 18
17
 Insulina asprtica

1
GLY
Cadena
2
ILE

VAL
3
ASN

GLU
21
4 S CYS

Cadena 5
GLN

S TYR
20

CYS
ASN
CYS 19
6
PHE GLU
1 THR 18
7 LEU
SER
GLN
VAL ILE CYS 17
SER LEU TYR
8
2 16
9 15
ASN
S
10 11
12 13 14
S
3
GLN
ASP
THR

4
HIS S Lys
30

LYS
5 LYS
LEU 29
S PRO
6 CYS THR
28
GLY TYR
7 27
PHE
SER
PHE 26
8 HIS
GLY
LEU 25
9 ARG
VAL GLU 24
10 GLU GLY
ALA CYS 23
LEU VAL
11 TYR LEU
22
12 21
13
20
14 19
15 16 18
17
 Insulina glulisina

1
GLY
Cadena
2
ILE

VAL
3
ASN

GLU
21
4 S CYS

Cadena 5
GLN

S TYR
20

CYS
ASN
CYS 19
6
PHE GLU
1 THR 18
7 LEU
SER
GLN
VAL ILE CYS 17
SER LEU TYR
8
2 16
9 15

ASN S
10 11
12 13 14
S
3
GLN
THR

4
HIS S Lys
30

LYS
Lys 5
LEU LYS
29
S PRO
6 CYS THR
28

7
GLY TYR
27
Glu
PHE
SER
PHE 26
8 HIS
GLY
LEU 25
9 ARG
VAL GLU 24
10 GLU GLY
ALA CYS 23
LEU VAL
11 TYR LEU
22
12 21
13
20
14 19
15 16 18
17
 Anlogos de accin rpida

Insulinas HUMALOG

Ventajas respecto de la insulina regular:

- Efecto hipoglucemiante ms precoz mejor control glucemia postprandial

- Menor duracin de accin menor incidencia hipoglucemias postprandiales

- Mayor flexibilidad horarios de administracin: se administran inmediatamente

antes de comer, aunque tambin se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo
para el paciente.

Perfil de seguridad similar al de la insulina rpida/regular.

 Humana Humalog

Absorcin

Hexmero Dmeros Monmeros

30 minutos
 *
Insulina humana regular
Glucemia despus de la comida

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
evitar H de C de absorcin muy rpida
 Anlogo de accin rpida
Insulina humana regular
Glucemia despus de la comida

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
No precisa evitar H de C de absorcin muy rpida
 Anlogos de accin rpida

Pico Riesgo
Duracin
Accin Hipoglucemia

Humana Rpida 2-3 h 7-8 h >3h

Anlogo Rpido 30-1 h 2-4 h <3h

 Anlogos de accin lenta de Insulina

-2000: Glargina (Sanofi-Aventis) LANTUS

-2004: Detemir (NovoNordisk) LEVEMIR

*Dunn CJ y cols. Insulin Glargine: an updated review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2003; 63:
1743-1778.

*Morales J. Defining the role of insulin Detemir in Basal insulin therapy. Drugs 2007; 67: 2557-2584.
 Insulina glargina: LANTUS
Desplaza pI 5,5 a 7,0 soluble a pH cido, pero solubilidad a pH fisiolgico (precipita)
Cintica de orden 0 liberacin cte y proporcional a la masa de F inyectada
1
GLY

Cadena
2
ILE Gly
VAL
3
ASN

GLU
21
4 S CYS

Cadena 5
GLN

S TYR
20

CYS
ASN
CYS 19
6
PHE GLU
1

VAL
7
THR
SER
ILE CYS
GLN
LEU

17
18
+ Arg x 2
SER LEU TYR
8
2 16
9 15
ASN
S
10 11
12 13 14
S
3
GLN
THR

4
HIS S Lys
30

LYS
5 LYS
LEU 29
S PRO
6 CYS THR
28
GLY TYR
7 27
PHE
SER
PHE 26
8 HIS
GLY
LEU 25
9 ARG
VAL GLU 24
10 GLU GLY
ALA CYS 23
LEU VAL
11 TYR LEU
22
12 21
13
20
14 19
15 16 18
17
 Insulina detemir: LEVEMIR

1
GLY
Cadena
2
ILE Cadena de ac. Graso favorece la autoasociacin en hexmeros y dihexmeros
y unin reversible a albmina, depot en tej. Cel sc y en el torrente.
VAL
3
ASN

GLU
21
4 S CYS

Cadena 5
GLN

S TYR
20

CYS
ASN
CYS 19
6
PHE GLU
1 THR 18
7 LEU

VAL
8
SER
ILE CYS
SER LEU TYR
GLN
17 Ac grasos C14
2 16
9 15
ASN
S
10 11
12 13 14
S
3
GLN
THR

4
HIS S Lys
30

LYS
5 LYS
LEU 29
S PRO
6 CYS THR
28
GLY TYR
7 27
PHE
SER
PHE 26
8 HIS
GLY
LEU 25
9 ARG
VAL GLU 24
10 GLU GLY
ALA CYS 23
LEU VAL
11 TYR LEU
22
12 21
13
20
14 19
15 16 18
17
 Anlogos de accin prolongada

Glargina y Levemir:
Tienen una duracin de accin de 24
horas.
Sin peaks, manteniendo un nivel muy
estable a diferencia de la ultralenta
humana cuyos niveles son variables.
 Anlogos de accin prolongada
Insulina Glargina e Insulina Detemir

Ventajas anlogos lentos respecto de la insulina NPH

- Reduccin de hipoglucemias nocturnas

- Mayor comodidad de administracin: dosis nica diaria

- No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)

Glargina vs Detemir

Mayor experiencia de uso con Glargina

Ambos son ms caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay
diferencias en el coste.
 INSULINA BASAL
4,0

3,0
mg/kg/min

NPH
2,0

1,0

0 Glargina (LANTUS)

0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)
.
 Anlogos de accin lenta

Inicio Pico Riesgo

Duracin
(10% pico actividad) Accin Hipoglucemia

NPH Humana 2-4 h 4-7 h 12-18 h

Glargina 1-2 h Plateau 3-4 h 20-24 h duracin

12-20 h
Ganancia
Detemir 1-2 h 6-8 h Hasta 24 h
ponderal
Dosis dependiente
 Mezclas : Humalog Mix 25

Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) +

Insulina Lispro.

Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro + NPL )

parecen tener tambin menor riesgo de hipoglucemias que las clsicas
mezclas de insulina NPH + insulina rpida, ya que apenas se solapan la accin
de la insulina ultrarrpida con la insulina retardada, evitando as un exceso de
insulina a las 3-4 horas tras la ingesta.

Cifras de HbA1c similares con las mezclas

de anlogos que con las mezclas de insulina regular.
 TIPOS DE INSULINA

RAPIDAS Actrapid NovoNordisk

Insuman R Sanofi-Aventis
Humulin R Eli Lilly

INTERMEDIAS Insulatard NovoNordisk

Insuman N Sanofi -Aventis
Humulin N Eli Lilly
 ANALOGOS

ULTRA RAPIDA NOVO RAPID Novo Nordisk

HUMALOG Eli Lilly
APIDRA Sanofi Aventis
PROLONGADA LANTUS SanofiAventis
LEVEMIR Novo Nordisk
PREMEZCLAS HUMALOG MIX 25 Eli Lilly
NOVOMIX 30 Novo Nordisk
 INSULINA ASPARTICA DE ACCION BIFASICA
(NOVO MIX 30)

Compuesta por 30% de insulina asprtica y 70% de

insulina asprtica protamina.
Tiene accin dual, la asprtica permite una accin
rpida y la aspartica protamina proporciona un
componente basal. Esto trata de simular el perfil
fisiolgico de la insulina en un paciente no diabtico.
Hu
Humalog Humalog Mix
25
 INDICACIONES DE INSULINOTERAPIA

Diabetes no controlada, catablica con sintomas de

descompensacion metablica.

Hiperglicemia persistente.

Diabetes pregestacional.

Eventos intercurrente: corticoterapia, IAM, ciruga.

Diabetes gestacional.

Diabetes latente autoinmune del adulto(LADA).

Enfermedad renal o heptica avanzada.

 Consideraciones para el Uso de Insulina

Prcticamente todos los pacientes con diabetes tipo 2 necesitarn

eventualmente insulina.

Debe considerarse una opcin teraputica para todos los pacientes

que no logran un control ptimo.

Es una opcin, no una amenaza.

Debemos asegurarnos que se discutan las preocupaciones de los

pacientes.
 Nuevo Algoritmo ADA-EASD para el manejo de la
Hiperglucemia en la DM tipo 2
Funcin
Cel-Beta (%)
Si DM de inicio con HbA1c > 9%
100

75
Comenzar
IHC
con terapia
50
combinada
PPG
25
DM2
DM2 DM 2
Fase 1
0 Fase 2 Fase 3 Aos desde
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 el diagnstico

Inzucchi SE et al. Diabetes Care , June 2012; 35:1364-79.

 Nuevo Algoritmo ADA-EASD para el manejo de la Hiperglucemia en
la DM tipo 2. Estrategia de insulinizacin progresiva

Inzucchi SE et al. Diabetes Care , June 2012; 35:1364-79.

 Inicio y Ajuste de Insulinoterapia
Iniciar con insulina de accin intermedia NPH bedtime; o anlogo
de accin prolongada antes del desayuno o bedtime.
Dosis = 10UI o 0.2 UI / Kg
Objetivo: Glicemia en ayunas 70 130 mg/dl

<70mg/dl <180mg/dl >180mg/dl

Disminuir en 4 Aumentar en 2 Aumentar en 4

UI dosis(10%) UI cada 3 das UI cada 3 das

HbA1c cada 2 o 3 meses

>7% realizar AMG: <7% continuar con

AA,AC y BT tratamiento
Diabetes Care. Vol 32, 2009
 Nuevo Algoritmo ADA-EASD para el manejo de la
Hiperglucemia en la DM tipo 2
Funcin
Cel-Beta (%)
Si DM de inicio con HbA1c = > 10%
100
o GLU > 300 mg/dl

75
Comenzar
IHC
con una pauta
50 de insulinizacin
completa
PPG
25
DM2
DM2 DM 2
Fase 1
0 Fase 2 Fase 3 Aos desde
-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 el diagnstico

Inzucchi SE et al. Diabetes Care , June 2012; 35:1364-79.

 Nuevo Algoritmo ADA-EASD para el manejo de la
Hiperglucemia en la DM tipo 2. Estrategia de insulinizacin
progresiva

Inzucchi SE et al. Diabetes Care , June 2012; 35:1364-79.

 Inicio y Ajuste de Insulinoterapia (cont)
Si no cumple meta de control glicmico

Antes del almuerzo: Antes de la cena: Antes de acostarse:

agregar insulina de agregar insulina de accin Agregar insulina de
accin rpida rpida pre almuerzo accin rpida Precena
Pre desayuno o NPH antes del desayuno

Agregar 4 UI de insulina (ajustar con 2UI c/3 das)

HbA1c en 3 meses

>7% rechequear glicemia preprandial

<7% continuar igual y 2 hrs pp
Diabetes Care. Vol 32, 2009
 Nuevo Algoritmo ADA-EASD para el manejo de la
Hiperglucemia en la DM tipo 2. Estrategia de
insulinizacin progresiva .

Inzucchi SE et al. Diabetes Care , June 2012; 35:1364-79.