30/10/2016 Insightsde100anosdepesquisacomprobiticoE.

Coli

EurJImmunolMicrobiol(PA).201629desetembro6(3):147161. PMCID:PMC5063008
Publicadoonlinede2016setembro29.doi:10,1556/1886.2016.00029

Insightsde100anosdepesquisacomprobiticoE.coli
TrudyM.Wassenaar
MolecularMicrobiologyandConsultantsGenomics,Tannenstrasse7,55576Zotzenheim,Alemanha
Autorcorrespondente.
*MicrobiologiaMoleculareGenmicaConsultants,Tannenstrasse7,D55576Zotzenheim,AlemanhaTelefone:+4967018531Email:Trudy@mmgc.eu
Conflitodeinteresses

OautortrabalhacomoconsultorparaSymbiopharmGmbH.

Recebeu201622deagostoAceito201624deagosto.

CopyrightOautor(s)

EsteumartigodeAcessoLivredistribudosobostermosdaLicenaCreativeCommonsAtribuioNoComercial(
http://creativecommons.org/licenses/bync/3.0/),quepermiteusoirrestritonocomercial,distribuioereproduoemqualquermeio,desdequeaobra
original,devidamentecitada.

Abstrato Vamospara:

Humsculo,AlfredNissledescobriramqueaingestointencionaldeestirpesparticularesdeEscherichiacoli
poderiatratarpacientesquesofremdedoenasinfecciosas.Desdeento,umadestasestirpestornouseoprobitico
maisutilizadoE.coliempesquisaefoiaplicadoaumavariedadededoenashumanas.Aqui,aspropriedadesde
queE.coliNissle1917estirpesocomparadoscomoutrocomercialmentedisponvelE.colicepasprobiticas,
comnfasenassuasaplicaesemsereshumanos.Umabuscanaliteraturaformaramabasedeumresumodos
resultadosdainvestigaorelatadosparaosprobiticosMutaflor,Symbioflor2eColinfant.Osparentesmais
prximosdasestirpesemqueestesprodutossoapresentados,eseucontedogentico,incluindoapresenade
virulncia,genesdiscutido.Asemelhanacomestirpespatognicascausandoinfecesdotratourinrio
perceptvel.Tendnciashistricasnapesquisadotratamentoprobiticosparadeterminadascondieshumanasso
identificados.OfuturodoprobiticoE.colipodefixarnoqueAlfredNissledescobertooriginalmente:no
tratamentodeinfecesgastrointestinais,quehojeemdiasomuitasvezescausadasporpatgenosresistentesa
antibiticos.

Palavraschave:probiticos,Escherichiacoli,Nissle,Symbioflor,estudoshumanos,aplicaes

Introduo Vamospara:

Muitosprodutosprobiticossobaseadasemestirpesparticularesdebactriasdecidolctico,taiscomo
LactobaccilluseLactococcusespcies(tantoFirmicutes)ouBifidobacteriumespcies(pertencentesao
Actinobactrias).Outrosgnerosdebactrias(emesmoespciesdeleveduras)tambmsoutilizadospara
aplicaesdeprobiticos,incluindoEscherichiacoli,ummembrodaGammaproteobacteria.Estecavalode
trabalhodabacteriologianoapenasasespiesbacterianasmaisfrequentementeestudadosnoplaneta,mas
tambmumtantocomplicada,umavezqueincluitantocomensaiseestirpespatognicascujosgenomaspodem
variarmuitoemtamanhoecontedogene[1].

IssoE.coliescolhidocomoumprobiticoestariaemlinhacomasuapresenaubquapresumidanointestino.
MasquantasvezesE.colirealmentepresenteemumintestinohumano,emquequantidade,eum"grande
jogador"nesseambiente?Apesardeumagrandequantidadededadosdisponveissobreestaespcie,estesdados
nosofceisdeencontrar.Emseulivrosobremicroflorahumananormal,TannockdescrevequeE.coli
tipicamenteencontradanoleo(oltimoterodointestinodelgado),bemcomonoclon,masnoultrapassando
outrasespciesmaisnumerosas[2].Caugentecolegasdescrevemcoexistnciadeclonestransitriase
persistentes,commudanasrpidasnacomposiogenticadapopulao,masosdadosquantitativosnoso

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dadas[3].Ocloncontmaproximadamente1,5kgdeclulasbacterianasdepesomolhado,enquantoqueas
fezescontmcercade1012bactriasporgrama[4].Deacordocomumapublicaode1974porHilleDrasar,
parteinferiordointestinohumanocontm,emmdia,2103(noleoterminal)para1,6106(noceco)unidades
formadorasdecolnias(CFU)enterobactriasporgramaMaterialintestinaldefezes(querefletefloraluminaisda
regiorectosigmide,emvezdamucosaecriptasdasvilosidadesflora),amdiade2,5107UFC/g[5].E.
coliapenasumadasvriasEnterobacteriaespciestipicamentepresentes,eparacolocarestesnmerosem
perspectiva,estesenterobactriassosuperadosemnmeroporumfatorde100a1000porBacteroidese
anaerbiosGrampositivasformadorasdenonspore[2,5].Emconsonnciacomisso,E.colinoestentreos25
principaisespciesbacterianasmaisprevalentestipicamentepresentesemfezesdesereshumanosqueconsomem
umadietaocidental[2].Osnmeroscitadosaquiforambaseadasemdescobertasculturaiseaslimitaesdeste
processotmsidoreconhecidos:umaproporosignificativadasbactriasnointestinonocultivveis.Noentanto,
umavezqueaculturadeE.coliestbemestabelecido,osresultadosdependemdaculturadevesersuficientepara
umaestimativaquantitativa.,portanto,surpreendentequopoucosexistemdadosquantitativossobrea
colonizaoporE.coliemindivduossaudveis.Emumapublicaorecentecomparandoobesoscompessoas
compesonormal,Zuoecolegasdetrabalhorelataramcercade108CFUE.coliporgramadefezesparaambosos
grupos[6].Embora,nosltimostempos,osestudosMetagenmicafornecerinsightsnafraoincultivveldo
microbiomaintestinal,essesmtodossobastanteinsensvelenormalmentenodetectarasespciespresentesem
menosde105clulas[7].Almdisso,osresultadossomuitasvezesrelatadascomofilos(porexemplo,
"Proteobacteria")oufamliastaxonmicas("Enterobacteriaceae")emvezdegnerosouespciesindividuais.
Temsidoobservadoquehapenas15%desobreposioentremetagenmicaemtodosdependentesdecultura[7
].Almdisso,osmtodosdependentesdasequnciafrequentementesobreestimaradiversidadedeespciesde
estarpresente,porumnmeroderazesdiscutidasnoutrolocal[8].Porestesetalvezporoutrosmotivos,os
dadosmetagenomicraramentefornecemumaestimativaquantitativadonmerodeE.colibactriasnointestino.
Noexcelentecatlogo,publicadorecentementedomicrobiomaintestinalhumanadeterminadaapartirde124
indivduoseuropeus(combaseemamostrasfecais),Escherichianoestavaentreas56espciesmaisabundantes[
9].Denavegaratravsdeumagrandequantidadedeliteratura,parecesegurodizerqueE.coli"muitasvezes"
presenteemumintestinohumano,emboraemnmerosrelativamentebaixos,eseum"grandejogadordeequipe",
emqueoambientecontinuaaservisto.

Apesardisso,E.coliasbactriassoabasedepelomenostrsprodutosprobiticosdisponveiscomercialmente,
conhecidossobosnomescomerciaisMutaflor,Symbioflor2,eColinfant,respectivamente.Estesprodutostmsido
utilizadosemvriosestudoscientficosparadesvendarosseusefeitospositivospresumveisparaasadehumana.
Mutaflor,produzidoporArdeypharmGmbH(Herdecke,naAlemanha,umaempresafarmacuticafundadaem
1970),contmclulasviveisdeumnicoE.colicepadenominadaE.coliNissle1917.Symbioflor2(DSM
17252),produzidoporSymbiopharmGmbH(Herborn,Alemanha,fundadaem1954),contmumconcentradode
seisE.coligentipos.ColinfantcomercializadopelaDyntec(Terezn,RepblicaCheca)econtmumnicoE.
coliestirpeespecificamentecomercializadoparausoemrecmnascidoselactenteseusadoprincipalmentena
RepblicaCheca.

UmaextensaliteraturacientficaemE.coliNissle1917(doravantereferidacomoECN)forneceualgunsinsights
notveisnestacepaprobitica,emparticularquandocomparadocomaliteraturadisponvellimitadaemSymbioflor
2eColinfant,comocomentadoaqui.

UmabrevecomparaodosfatosbsicossobreECN,Symbioflor2e Vamospara:
Colinfant
AlgumasdaspropriedadesbsicasdeECNpresentesemMutaflor,dosseisE.coligentiposencontradosem
Symbioflor2,edaE.coliestirpedeColinfantestoresumidosnaTabela1denotaode100vezessuperiordose
diriarecomendadadeMutaflorcomparaocomSymbioflor.2adosediriarecomendadadeColinfantestentre
estesdois.Almdisso,ECNmvel,enquantoosconstituintesdeSymbioflor2faltaflageloseso,assim,sem
motilidade.Teordeplasmdeotambmvariae,comoserdiscutidonumasecoseguinte,asparentesmais
prximosconhecidosdestasestirpescomerciaisdiferentes.

Tabela1.
Tendnciasnafrequnciadepublicaoaolongodotempoparaquatro
palavraschavecombinadascom"probitico"

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ResumodepublicaesrelacionadascomECN,Symbioflor2eColinfant
Apesquisabibliogrficafoirealizadaparaavaliaroconhecimentocientficoatualsobreostrsprodutoscomerciais
contendoE.coli.ReconhecendoqueabasededadosPubMednocobretodaaliteraturacientficadisponvel,no
entanto,foiescolhidoporqueelerecuperaosresultadosconsistentes,emcontrastecomosalgoritmosdeauto
aprendizagemdosmotoresdebuscadaweb.Assim,em20deoutubrode2015,pesquisasPubMedforam
realizadascomostermosdepesquisa"Nissle","Mutaflor","Symbioflor","DSM17252","Colinfant",ou"E.coli
estirpeA034/86"(porrazesexplicadasabaixo)paraidentificaraliteraturapertinenteentodisponvel.Ttulose
resumos(quandodisponvel)devisitasrecuperadosforamrastreadosparacategorizaroassuntoprincipaldecada
estudo,comoresumidonaTabela2.AliteraturacientficasobreECNmuitomaisextensadoqueade
Symbioflor2ouColinfant,com228,21e11publicaesrelevantesidentificadosnoPubMed,respectivamente.

Mesa2.
Resultadosdepesquisasemliteratura

ParaECN,49publicaesdescreveramresultadosobtidosprincipalmenteapartirdeinvitrotrabalho,realizado
parainvestigarassuaspropriedadesemecanismosdeprobiticose51publicaesapresentadosestudosem
animais,utilizandomurganhos(40)ouratos(11).Emboraosltimosesforosresultaramemmuitasinformaes
valiosas,elesprincipalmentenosinformarcomoointestinodessesanimaisreageaestaE.coliestirpe.Em
comparaocomossereshumanos,esteshospedeirostmdiferentesdietas,microbiotaresidual,estilosdevida
(nocturna,nosocial,etc.),e,atcertoponto,aspropriedadesfisiolgicas,demodoqueosconhecimentos
adquiridoscomestesmodelosnemsempresorelevantesparaaspropriedadesprobiticasdeECNnumhospedeiro
humano.PorqueestarevisoconcentrasesobreaquestoqueE.colibaseadosprobiticosfazerparaohost(s)
paraosquaissocomercializados,estudoscomroedoressonasuamaioriaignoradoaqui,comosopublicaes
combaseeminvitromodelos.TrintaestudosquedescrevemasrespostashumanasparaECN,queserodiscutidos
emdetalhesnaprximaseo,foramidentificados.Deinteressetambmso14estudosdeECNnohospedeiro
sunos,ondeoprodutoutilizadoprincipalmenteparacombaterdoenasinfecciosas.Mltiplosderevisoe
comentriosartigosqueresumemediscutirestudoscomECNforamidentificados,masumavezqueestesnasua
maioriareproduzirosresultadosdepublicaesprimrias,elesnosoinextensoincludonestacontribuio.Um
nmerodepublicaesdescreveuvriaspropriedadesecaractersticasdeECN,ouaplicaesdevesculas
fantasmaderivadasoudosobrenadantedacultura,oqueparasimplicidadeforamagrupadosnacategoria
"Diversos"naTabela2.OgenomacompletodaestirpedeECNfoisequenciadoporduasvezes,ecombasenesta
informao,atensotemsidocomparadocomoutrosE.coligenomas,queemtodosresultaramemsete
publicaesqueforamidentificadospelaspesquisasrealizadas.Finalmente,PubMedrecuperados14publicaes
porAlfredNissle,queisoladooriginalmenteatensoquelevaseunome,queserdiscutidoemumaprxima
seo.

Dos21publicaesidentificadasnoSymbioflor2tambmresumidosnaTabela2,setetratadasestudoshumanos.
Trseramartigosdereviso(incluindoumarevisosistemtica),etrspublicaescaractersticasdosgenomasdos
Symbioflor2gentiposdescritos.Apenasdoisinvitroestudosedoisestudosdemodeloderatopoderiaser
identificada.Almdisso,trspublicaesconcentradasobrevriosassuntos(caracterizaodaproduomicrocin
S,deaplicaoemummodelodeculturadergoshumanosartificiaiseanlisedetranscriptoma),ealtimafoi
umaerrata.

Apsaremoodeumaduplicao,seispublicaesqueutilizaramColinfant,dosquaisquatroeramestudoscom
crianas,recmnascidosoubebsprematuros(Tabela2),foramidentificados.Aausnciadeinvitroosestudos
decaracterizaoparaesteprodutosurpreendenteluzdasaplicaespublicadasparaesteshospedeiros
vulnerveis.Umestudodescreveudadosobtidoscomummodeloderato,eumaproduorelatadodaunidadede
repetiodepentassacridoquecaractersticaparaoOantigniodeColinfantE.coli.Naprimeirareferncia
disponvelsobreonomeColinfant[10],oseucontedo,comofoidescritoummutantedeE.coliestirpeA0
34/86,demodoapesquisafoiestendidacomestetermo.Estarecuperadosmaiscincopublicaes,quedescrevem
doisexperimentosdesunos,doisestudosdecomparaodogenoma,eumacaracterizaodeumsistemade
restriomodificao.

Osresultadosobtidosapartirdeestudosemsereshumanos Vamospara:

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Colinfant
UmavezquealiteraturasobreColinfant,queaquiapresentadaemprimeirolugar,limitada,aliteraturafoi
completadaporseguintescitaesparatrsnotempo,assim,estenderaspublicaesdisponveisqueforam
resumidosnaTabela2.Emumapublicaorelativamenterecente,aestirpeutilizadanesteprodutofoirelatadopara
seroriginalmenteisoladoapartirdefezesdeporcos[11],emboraasdescrieshistricasoriginaisno
mencionameste(verabaixo).Seguindoorastrodepublicaessobreestaestirpeparatrsnotempo,asmais
antigaspublicaesquedescrevemousodosorotipoO83E.coliparacolonizarossereshumanosquepoderiam
seridentificados(esocitadosemtrabalhosmaisrecentesquedescrevemColinfant)sode1967.Naqueleano,um
documentodeautoreschecosdescreveucomocincocrianasamamentadas(3diasdeidade)receberamumadose
de5108UFCdeE.coliestirpeO83,umacepadescritocomo"nopatognicoparaleitesrecmnascidoslivres
degermes",semfornecermaisinformaes[12].Acolonizaofoideterminadopelaaglutinaodeisoladosde
fezes.Umsegundopapelde1967(noincludonapesquisainicialPubMedresumidosnasecoanterior)relatou
queaestirpepodeaindaserdetectadonasfezesaps25semanasdedosagem[13].Essapublicaodescreveua
tensocomoumdomde"Prof.Sedlk"(presumivelmente,Prof.JiSedlkdeVinohradyHospital,Universidade
Charles,emPraga),massuafonteoriginalnofoimencionado.Queasfezesdelactentescolonizadoscontinham
anticorposnasmucosascontraaestirpefoidemonstradoalgunsanosmaistarde[14].Umapublicaoem1991,
descritomaisdetalhesdoquepareceseromesmoensaio[15]aqui,aestirpechamadoE.coliO83masdescrito
comoO83:K24:H31e,especificamente,osautoresmencionamque1500crianaserecmnascidostinhamsido
tratadossemcausarquaisquercomplicaes.OnomeColinfantaparecepelaprimeiravezem1998emuma
publicaoqueapresentamaisinformaessobreatensooprodutofoicomparadocomMutaflor(ambosforam
descritoscomo"vacinasvivas")parapropriedadesdecolonizaoemrecmnascidos[10].Foirelatadoque
ambasaslinhagenscolonizadorecmnascidosatermopara12a16semanas(umadosenoespecificadofoi
administradopor4dias),emboranotenhasidodescritocomoascepasisoladasforamidentificadasapartirde
fezes.Nasalivadosbebsdesafiados,osnveisdeIgAIgMforamelevadas,eemsuasfezes,osnveisdeIgA
foramelevadosemrelaoaoscontrolesnonchallenged.Umestudoduplocegorandomizado,tambmfoidescrita
emqueapublicao1998,envolvendo230recmnascidoscolonizadose204controleselarelatouastaxasde
doenasreduzidasedemortalidadenogrupodetratamento[10].Acoortefoiseguidocomaidadede10,quando,
aparentemente,ainda,umamenorincidnciadeinfecespodeserdemonstrado[16](publicaoemcheco).

Prevenodedoenasinfecciosasealergiasfoialvodeumestudocomparando52crianastratadascom50
crianasnotratadascomocontrolos,ambososgruposdemesalrgicas,e42controlescommesnoalrgicas[
17].RecmnascidostratadosreceberamColinfantapartirdodia2at4semanasdeidade.Noms3,ambos
colonizaoeausnciamaisfrequentedepatgenosnasfezesforamobservadasaincidnciadealergiafoitambm
inferior[17].Finalmente,oprodutofoidadoa25bebsprematurosemcuidadosintensivos,eestesforam
comparadoscomumgrupocontroledebebsprematurosemum"ambienteconvencional."Maisumavez,os
bebstratadostiverammenosinfeces,resultandoemmenornecessidadedeantibiticos[18](publicaono
Checa).Estesestudosforamtodosrealizadospelomesmogrupodepesquisa.Sempublicaespodemser
identificadasemquequalquerdosefeitosrelatadosforamconfirmadosporoutros.

AnaturezaexactadaE.coliestirpepresentenaColinfantcontinuaaserumpoucoobscuro,comoapublicaode
1998,emqueonomeColinfantintroduzidonaliteraturacientficabastanteconfusosobreanaturezaexatade
seucomponente.Deacordocomessapublicao,a"estirpeme"docontedoColinfantE.coliestirpeA0
34/86,descritocomo"enterotoxinanegativa"combaseemexperimentos(nonpresented)comratosvelhos3diase
experimentosdealaintestinalderatos[10].Estaestirpepaifoidescritocomohemolticadevidoproduo
HlyA(presenadohlyABCDoperon),masaexclusodehlyAproduzidaumaestirpemutantechamadode"O83",
quejnoerahemoltica.Infelizmente,apartirdaliteratura,noficaclaroseosexperimentosemseguida,descritos
com230recmnascidosforamrealizadascomaestirpeparentalhemolticaoucomoO83mutantenohemoltica
(osnmerosapresentadosreferemseaestirpe"O83").DequalquercontedodoColinfantprobiticopoderiaser
consideradaproblemticaparaaplicaoemrecmnascidos.Pararesolverestaquesto,recentemente,oproduto
comercialfoicompradoeatividadehemolticafoideterminadaapartirdebactriasquecontinham(T.Wassenaar,
A.Siegl,eC.Beifmohr,dadosnopublicados).Naverdade,ascolniasproduzidofraco,masdetectvelatividade
hemolticaemplacascontendogarsangue.Esteumfentiposurpreendenteepodelevantarpreocupaesde
seguranaquandoseadministraoprodutoparaascrianas,umapreocupaoquenofoimencionadonas
descriesdeteste[10].Seticoparafornecerumacepahemolticapararecmnascidoseatmesmobebs
prematurosprovavelmenteserquestionadaemalgunspases.Emumartigode2006,ainativaodohlyAoperon

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emE.coliA034/86descrito,paraproduzirumprodutoqueseguroparautilizaremporcos[11].Outra
publicaoapartirde2006,investigandoascaractersticasgenticasdetensoA034/86,descrevequeaestirpefoi
compradodeDyntecsro,aempresaprodutoraColinfant,porissopodesesuporqueasconclusesdizemrespeitoa
estaestirpehemoltica[19].

Symbioflor2
AliteraturasobreSymbioflor2tambmnomuitogrande.Oestudodeexposiomaisprecoce,publicadoem
1998,investigouarespostaimunehumoralemdezindivduossaudveisdesafiados.Nenhumefeitosobrea
composiodafloraintestinalpodeserobservada,masumaumentosignificativonaquantidadedeIgGde
circulao,dirigidocontraoadministradasE.coliestirpes,foidemonstrado[20].Numestudorealizadouma
dcadadepois,a23voluntriossaudveisforamexpostosaSymbioflor2eumaumentonafecaisindutveisbeta
defensinasepiteliais,quepermaneceuelevadadurantepelomenos9semanasapsacessaodotratamento[21],
foirelatado.OestudoincluiutambminvitrotrabalhoparamostrarqueumgentipodeSymbioflor2,chamadoG3
/10,foiresponsvelpeloefeitomedido,queeracomparvelaosefeitosdeterminadoscomECN[21].

UmensaioclnicoduplocegorandomizadofoirealizadoparacompararSymbioflor2tratamentodepacientescom
doenainflamatriaintestinal(DII)complacebo,resultandoemumnmerosignificativamentemaior
respondedores(27dos148)doquenogrupocontrole(7/150)[22].Oprobiticotambmfoitestadaem203
crianascomDII(intervalodeidadesde418anos),quetoleraramotratamentobememostraramalviodos
sintomas,emboraestenofoiumestudocegooucontroladocomplacebo[23].Umarevisosistemticaemeta
anlisedeensaiosclnicosqueavaliamotratamentoprobiticodeIBDincluiudoisestudoscomvivoE.coli,
comparandooestudoSymbioflor2mencionadoacima[22]comumestudodaREC[24]nametaanlise,os
efeitosforampositivosecomparveis[25].Recentemente,umestudovoluntriohumanofoirealizadapara
investigaropotencialdecolonizaoSymbioflor2,queresultounacolonizaoalongoprazoemtodasascinco
voluntrios,duranteumperododepelomenos20semanasNovamente,issocolonizaoprolongadaeradevidoa
umdosgentipospresentesemSymbioflor2apenas[26].Curiosamente,afortedeformaocolonizadora
(chamadoG1/2)nofoiamesmaqueaquelaqueinduzidaproduodefensinarelatadoporMondele
colaboradores[21].EmumadastrspublicaessobrecaractersticasgenmicasdasestirpesSymbioflor2[27],
acapacidadedecolonizaodapresentecomponenteG1/2foicorrelacionadacomapresenadegenesde
virulnciapotenciais,queseroabordadosemmaispormenornumasecoseguinte.

E.coliNissle
AmaioriadosestudosemqueECNfoiaplicadoparaotratamentodedoenashumanasrelacionadascomadoena
inflamatriadointestino(DII).Omaisantigoestudopublicadodescrevendoaexposiohumana,de1989,os
dadoscoletadosapartirde1074pacientestantocomdistrbiosentricosfuncionaisouIBD,quetomouECN
comoregistradopeloseumdico[28].Oestudorelatouumatolernciaemmaisde90%dospacientes,com
efeitoscolateraisiniciaisnonecessitandodeterminaode2,8%,edeterminaodevidoareacesadversasem
1,5%dospacientes.Daquelescomdistrbiosintestinaisfuncionais,84%subjectivamentejulgadoqueotratamento
sejaboaparamuitoboaparaaDII,estafoide78%.Comojfoimencionadoacima,umensaioclnicocontrolado
complacebo,duplocegoconfirmouqueospacientesIBD,defacto,responderamaotratamentoECN,embora
melhoriasignificativafoiapenasaparenteaps10a11semanasdetratamento[24].Nesteestudo,osdoentescom
microbiotaentricoalterada(porexemplo,apsagastroenterocoliteouapsaingestodeantibiticos)
responderammelhor.Aobservaoacimareferidoquebetadefensinashumanasforaminduzidasinvitroe
detectadoem10deaumentode15vezesapsotratamentocomECN[21]podeproporcionarumexplicao
mecanicistadesteefeitopositivo.

Acoliteulcerosa(UC),umasubcategoriadeIBDemqueamucosadoclonespecificamenteafectados,
normalmentetratadacommesalazina.Jem1997,umensaioclnicoduplocegorandomizadoenvolvendo
pacientesUCcomparou12semanasdetratamentoECNcomopadroourodetratamentomesalazina,mostrando
pontuaesiniciaisefinaissemelhantesdeondicedeatividadeclnica,bemcomoastaxasderecadasemelhantes
paraambosostratamentos[29].Estesresultadosforamconfirmados2anosmaistardeporoutrogrupode
pesquisa[30]enovamenteemumestudomaiorpelogrupodoestudode1997[pesquisa31].UCpodeconduzir
aocancrocolorectal,paraoqualainstabilidademicrossatlitenogenomaumdriverpossvel.Emvez
lamentavelmente,umestudodeacompanhamentomostrouquenemoRECnemtratamentomesalazinepoderia
impediraformaodetalinstabilidadedemicrossatlitesempacientesUC[32].EficciadaECNsemelhante

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mesalazinafoitambmdemonstradaemcrianasentre11e18anosquesofremdeUC[33].QuandoUCdistal
agudafoitratadaporadministraorectaldeECN,produziuresultadosmistoscomnenhumaeficciaparaa
populaodeintenodetratamento,masaeficcianapopulaoporprotocolo,resultandoemtaxasderemisso
dependentesdadose[34].Umestudovoluntriocomindivduossaudveisfoirealizadaparaavaliarsemesalazine
poderiamsertomadasemconjuntocomECN,queacaboupornoterefeitosobreasobrevivnciadoprobitico
nasfezes[35].SeotratamentoconcomitantecomambasiriaaumentaraeficciaparaotratamentodaUCainda
nofoidescrito.

Emcontrastecomestesresultadospositivos,oefeitodaRECsobreaUCfoiquestionadaporumestudorecente
comparandooprtratamentocomciprofloxacinaantesdaadministraodaREC[36]:78%dospacientesque
receberamciprofloxacinaseguidoporalcanouplaceboremisso,emcomparaocom66%dosECNreceber
depoisdeciprofloxacina.Damesmaforma,paraogrupoquerecebeuplaceboemvezdeciprofloxacina,
novamenteaquelestendoECNmostrouremissomaisbaixosdoqueaquelesquereceberamplaceboduasvezesa
(54%e86%,respectivamente)[36].

DoenadeCrohn,umaoutravariantedaDII,estrelacionadacomaderenteinvasivaE.coli(AIEC)colonizao.
,porconseguinte,nosurpreendentequeotratamentoparaestadoenararamentetestadocomECN,como
produtosprobiticosnocontendoE.colisogeralmentepreferidos.Umametaanlisecomparadadetodosos
dadosdisponveissobreotratamentoprobiticodeCD[37]incluiuapenasumestudoquecomparouotratamento
ECNcomplacebo.Esseestudonomostroudiferenaestatisticamentesignificativa[38].Maisrecentemente,in
vitroexperimentoscombipsiasdepacientescomDCecontrolessaudveismostrouqueECNnotinha
capacidadeparacompetircomAIEC[39],oquetornaimprovvelqueECNpodesereficaznotratamentodeCD.

DesdeinchaosvezesrelatadocomoumefeitocolateraldaingestodeECN,estefoiinvestigadaemumestudo
duplocegorandomizadocomvoluntriossaudveis[40].ECNfoibemtoleradaenoafetousignificativamente
ossintomasabdominais,frequnciadasfezes,ouaconsistnciadasfezeselenoteveefeitosobreadinmicados
gasesintestinais.

OutrosdistrbiosentricostambmforamdesafiadoscomotratamentoECN.Porexemplo,umensaioclnico
duplocegorandomizadoenvolveu70pacientescomconstipao[41].Aps4semanasdetratamento,asua
frequnciafezeshaviaaumentadosignificativamenteemcomparaocomoscontroles,confirmadoporpacientes
decrossover,quandoverumpacientesforamalteradasparaoplaceboeviceversa.Quandoospacientescom
cirrosehepticaforamtratadoscomECN,elesmostraramasfunesdofgadomelhorou(comoporclassificao
deChildPugh)ereduodosnveisdeendotoxinasenoexistissemoutrasmelhoriassignificativas[42,43]
(publicaoemcheco).Estasduaspublicaes,descrevendoosdadosobtidosapartirdomesmoestudo,so,at
agora,anicaaplicaodescritadeECNparatrataradoenadefgado.

Numestudoabertoemperspectiva,doenadiverticularsimplesdoclonfoitratadacomagentesantimicrobianose
absorventes,seguidodeECNdurante5semanas,queprolongouotempoderemisso[44].Outroensaioaberto,
destavezotratamentodecolitecolagenosa,mostroubenefcioteraputicoquandootratamentoECNduroupelo
menos4semanas[45].

OsbebstambmforamtratadoscomECN.Emumensaioclnicoduplocegorandomizado,recmnascidos
saudveisforamdadasasbactriasduranteosprimeiros5diasdevida[46].AsfezesforamRECpositivaem>
90%dascrianasduranteotempoque6meses.Umavariedadedeagentespatognicosfoimostradoestarausentes
oureduzidosemnmero,duranteoestudo.Omesmogruporealizouumestudorandomizado,duplocegoem
recmnascidosprematuros,ondeumaumentodosanticorposIgAECNespecficaspdeserdemonstrada[47].
RECfoiaindamostradoemumestudorandomizado,duplocegoparaencurtardiarreiaaguda(viral)emlactentese
crianascom2,3dias[48].Finalmente,paracompletarosresultadospositivosparavriasaplicaes,umcasofoi
descritodeClostridiumdifficilecolitepseudomembranosanegativeapsotratamentoantimicrobianoemum
adulto,quefoitratadacomsucessocommltiplaslavagensintestinais,seguidadaadministraoECN[49].

Menosbemsucedidofoiumatentativaparatratarindivduoscomafebredofeno(plendegramneasalrgica
rinoconjuntivite).Umensaioclnicoduplocegorandomizadocom6mesesdetratamentocobrindoatemporada
completaexposionomostraramefeitossobreossintomas,humoraisnveisdeIgEouIgAespecficosdeplen,
ouumtestecutneo[50].MutaflortambmnofoicapazdereduzirotransportedemultiresistenteE.coliem
idososresidenteseminstituiesdelongadurao[51],noentanto,nesteestudo,apenasdoisdos12pacientes
tratadostinhadetectvelECNemsuasfezes.

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Estaltimaobservaolevantaumaquestointeressante:quobemECNcapazesdecolonizarointestino
humano?AdosediriaaplicadadeMutaflorrelativamenteelevada(verTabela1),eemvriosdosensaiosacima
referidos,oprodutofoifeitaparasemanasdecadavez.Acolonizaoderecmnascidosfoidemonstrada,mas
naquelesexrcitos,ointestinoaindarelativamentedesocupada[46].Quandosetevoluntriosadultosforam
desafiadosporviaoraldurante1semana,aECNspodiaserdetectadonasfezesdequatrodesses[52].Oestudo
combinandoECNcommesalazinamencionadoacimarelatouque,paraogrupocontrole(quenorecebem
mesalazina),dentrode2semanasapsasecessodaadministraoECN,atensopodeserdetectadonasfezesde
apenas40%dosindivduos,caindopara20%aps9semanas[35].EstesresultadosdemonstramqueECNno
muitoeficienteparacolonizarointestinohumanoalongoprazo.Noforamidentificadostentativasdemelhorar
essepotencialcolonizao.Emumestudoemanimais,aspropriedadesdecolonizaodeECNemratinhospodia
sermelhoradaporintroduodeumamutaosemsentidonumgenehistidinaquinase,masistonomelhoroua
suacapacidadeparaoutcompeteenterohemorhagicE.colidesafio[53].

Foialegadoquealgunsdosefeitosdosprobiticossocausadasporcomponentescelulares,demodoqueos
organismosnoiriaserobrigadoaestarvivoeestabeleceracolonizaonointestino[54].Noentanto,deacordo
comCaselliecolegasdetrabalho,asdefiniesdeprobiticosutilizadospelaOrganizaoMundialdeSadeeda
OrganizaoparaaAlimentaoeSadeincluemqueelestmque"permanecerviveleestvelapsocultivo,
manipulaoearmazenamentoantesdoconsumo(e)temquesobreviveracidogstricoedasviasbiliarese
digestopancretica"[55].Estesautoresargumentamque,umavezqueosreceptoresdereconhecimentode
padresdohospedeiro(PRRs)desempenhamumpapeldearticulaoemaplicaesprobiticas,seriairrelevante
queasbactriasestavammortosouvivos[55].Seesseargumentofosseaceite,ssepodeperguntarporque
produtosprobiticossobaseadosemorganismosvivos,quesomaisdifceisdeproduzir,armazenarecontrolede
qualidadedoqueaspreparaesdecomponentescelulares.Meupressentimento(trocadilhointencional)queos
organismosvivostmmaisefeitodoqueosmortos,emboraexistampoucosdadosparaapoiarumououtroponto
devista.

AorigemdeE.coliNissle1917 Vamospara:

AhistriadaorigemdoNissle1917estirpefoicontadamuitasvezesemesmodestaquenaspublicaes
anunciandoolanamentodogenomasequenciadoECN[56,57].Deacordocomestahistria,AlfredNissle
tinhaisoladoatensodobancodeumsoldadoPrimeiraGuerraMundial,quefoionicodesuaunidadeno
sofrendodedisenteria.Algumascitaesafirmamqueosoldadosortepermaneceulivrede"diarreia"[58]ou
"shigelose"[59],enquantooutrosaindamencionarsuaresistnciaeracontraafebretifide.Aspublicaes
originaiscitadosporestainformaovariam,comoNisslefoibastanteprodutivaemuitosdeseuspapisainda
estosendocitados.Algumasdascitaesreferemseasuapublicaomaisantiga,de1916[60]citadopor,entre
outros,Phlmannetai.[61],ouumaobrade1918[62],citadoporautoresqueelaboradamentemencionarqueo
soldadotinhasidoestacionadosnapennsulaBalkan[63]emboraestainformaonuncafoidescritopeloprprio
Nissle.Outroscitamumartigode1925[64],citadopelaZyreketal.[65],queomaisantigoregistrono
PubMedmencionarotermo"Mutaflor"(embora,naverdade,Nissleintroduzidoonomecomercialemumanotade
rodapemumapublicaode1919[66],masqueapublicaonoestrepresentadanoPubMed).Suasobras
tardiastambmsofreqentementecitados,porexemplo,umapublicaode1959[67],citadoporVernaeLucak
[59]onderelatadoqueosoldadofoiprotegidodashigelose,ouapartirde1961[68](citadonoartigode
reviso[58]),oumesmoapublicaopstumaqueapareceuem1966,umanoapsamortedeNissle,noqualo
autor,com90anos,tinhaolhadoparatrsemsualongacarreira[69](citadonapgina213porTannock[70]).

comoventeverquetantosautoresinternacionaisaindalerliteraturaoriginalemlnguaalem,masasvrias
citaesparaestainformao,eavariaonadescriodoquedeveserumahistriaconsistentehistrico,um
poucosuspeito.Almdisso,algumasdessaspublicaesoriginaissodifceisdeencontrar.Eueracapazde
recuperarcincopublicaesoriginaisescritosporAlfredNissleparaverificaroqueexatamenteeletinhapublicado
emMutaflor.

Seupapel1916[60]muitoinformativoemereceserresumidasaquiemalgumdetalhe.Eledescreveu
experimentosquerealizoucomE.coli("Koli"comoeleoschamava)isoladoapartirdeamostrasdefezes.Ele
cultivadasemplacasdeagarestes("Endoagarplatten")ecravadoloscomumarazofixade2:3de
"Typhusbacillen"(emexperinciasposteriores,elecultivadasamisturaemumcaldopara6ou7hantesdo
plaqueamento).Nasplacas,eleobservadoquealgumas,masnotodas,dastestadosE.coliisoladospoderiainibir
oureduzirocrescimentodoquehojechamamosdeSalmonellaentericaserovarTyphi.Elechamouessefenmeno

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de"antagonismo"eexpressaonmerodecolnias"tifo"por100colonies"Koli"comoo"ndicedeantagnica"
doavaliadoE.coliisolar.Eleentocomparouestendiceentreaslinhagens,descrevendoemdetalheadificuldade
depadronizaodoteste,realizadocominclusodecepasdecontrolecomumndicedeantagonistaaltaoubaixa
comprovada.Nosextremos,eleobservouqueasfortestensesantagnicasforam1350vezesmaiscapazesde
inibirS.crescimentoTyphidoqueosmaisfracosisoladostestados.

Nissletentouexplicarasdiferenasobservadasemantagonismopordiferenasnaproduodecidolctico,mas
observouquenohaviacorrelao,nemproduodeindolrelacionados.Eleinformouaindaqueasestirpes
fortementeantagnicasnosinibiuS.Typhi,mastambm"paratifodysenterie","KruseShiga","dysenterie
Flexner",e"Proteus".EstesnomesantigosreferemseaSalmonellaentericaParatyphisorotipo,Shigella
dysenteriae,Shigellaflexneri,equerProteusvulgarisouP.mirabilis(nenhumdosquaissofortemente
patognico,masquenoeraconhecidonapoca).ElefoiaindacapazdemostrarantagonismoentrediferentesE.
coliestirpes,porusointeligentedeumaestirpequenoconseguiproduzirgsemummeiocontendoglucose(
"Traubenzucker",suatensoeraumatpiconogsantiga,comoforamposteriormentecaracterizadosedescritos[
71]).EstaestirpeindicadorfoiderrotadoporumforteantagonistaE.coliestirpes,masnoporaquelesfracamente
antagnicas.Nisslemostrouaindaqueapropriedadeantagonistafoiperdidoapsoaquecimentoa60C,oque
sabemosagoraindicativodeprotenasoupeptdeos.Ofentipoeledeterminoufoiprovavelmenteoresultadode
microcinssabeseagoraqueaECNproduzmicrocinsMCCMeMccH47[72].

QuandoelecomparouE.coliestirpesobtidasapartirde15amostrasdefezesdeindivduossaudveis,trseram
muitofortes,cincoeramfortes,quatroeramdemdioetrseramfracamenteantagonista(noestclaroseestes
experimentosforamrealizadoscomoindicadordeE.colioucomTifo).Emcontraste,25cepasde"fezes
patolgicas"produziudoisrazoavelmenteforte,cincomdiose18antagonistasfracos.Apartirdessasobservaes,
NissleconcluramqueumforteantagonistaE.colinointestinopodeprotegercontradoenasentricas.

Astrsestirpes"muitoforte"antagonistasdefezessaudvelforamdescritosemumdetalhepoucomais.Umfoi
encontradoporacaso,masosoutrosdoisvieramdeindivduosselecionados:Nissletinhavisitadoumhospitaldo
exrcito("VerwundetenLazarett")eescolhidosespecificamentepacientesquerelataramnuncatersofridode
doenasentricas,apesardeteremsidoexpostosainfecoagudapacientes.Eleidentificouduasdessaspessoas
(nofoidescritoporqueelesforamhospitalizadosouondetinhamservido)queproduziuE.colicomumndice
antagonistade100:10e100:3,respectivamente.

Nisslenotinhameiosparaconservarseusoutrosdoquepelasubculturaestirpes.Eledescrevequeumdeseus
preciososantagonizersfortesperdeuoseufentipoaps2anos.Elefoicapazdeprotegerosoutrosdois,um
isoladomaro1915eoutraemsetembrodomesmoano(noestclaroseessesdoisforamosisoladosde
soldados),desdequeodestino,armazenandoosemcpsulasfeitasdeparafinaoucera.Paratestarseuefeito
positivocontrainfeces,primeiroeledeuessascpsulasavoluntriossaudveise,depoisdesegurana
comprovado,apacientesdoentes.Orestodapublicao1916descrevetratamentosbemsucedidosde11casos.
Caso11sofriadeinfecoTifode25dejulhoat08deagostode1915ederramouumelevadonmerode
"Typhusbacillen"umavez(de12deSetembroa17deabrilde1916)quandootratamentofoiiniciado.Apessoa
derramadobaixosnmerosat28deAbril.apsoqueasbactriasThypusnopodiaserdetectadonasfezes.O
tratamentoconsistiude52cpsulasde"Kolireinkultur"administradosem37dias.Nissledescritoqueapessoaque
produziuomaiorantagonistaadministradoE.colinasfezes3semanasapsotrminodotratament(pelomenosele
foicapazdeisolarumacepacompropriedadesantagonistassimilaresdefezes).Nisslesugeriuascpsulascomo
tratamentoparainfecesintestinaisagudaseespeculouquepoderiaatmesmosereficazcontraoutrasinfeces,
dandooexemplodedifteria.Apublicao1916demonstraasextraordinriashabilidadescientficasdeNissle.No
seleeraumperspicazobservador,eletambmprojetouseusexperimentossobcondiespadronizadascom
inclusodoscontrolosnecessrios,testouhiptesesexplicativasedescartadosessesbaseadoemevidncia
experimental,desenvolverammeiosparaarmazenaromaterialbiolgico,erealizouensaiosclnicosavantlalettre.

Emseulivrode1918publicao[62],Nisslecontinuousuasinvestigaescomascpsulasqueforamapartirde
entoproduzidocomercialmentesobonome"Mutaflor",emboraaindanoestclaroseoE.colicepautilizadano
produtoeraseuisoladoapartirdemaroousetembrode1915.Quemoindivduoeradecujasfezesfoiisolado,se
eraumdossoldados,eemcasoafirmativo,ondetinhasidoestacionadonodivulgadoporNissle.Oque
podemosdeducapartirdaliteraturaqueaestirpefoiisoladaoriginalmenteem1915,possivelmenteapartirdeum
soldadodenacionalidadedesconhecida,quenapocafoitratadoemumhospitaldoexrcitoalemo.Oanode

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"1917",quesetornoupartedonomedestaestirpepresentenaMutaflornemrefereseaoanodeisolamento,nem
paraoano,acepafoidescritapelaprimeiravezaopblico.

estudosdesunos Vamospara:

Paraalmdeumgrandenmerodeestudosemanimaisenvolvendoroedores,nasuamaioriarealizadoscomoum
modeloparaestudaracolonizaohumana,foramidentificadasalgumaspublicaesqueodesempenhoestudada
deprobiticoE.colinohospedeirosuna,eestesmerecemumpoucomaisatenoaqui.

AcepaECNbemcapazdecolonizarporcospersistentemente[73].Mesmoempopulaesdeleitesno
deliberadamentealimentadoscomECN,aestirpepodeseridentificado,sugerindoqueaestirpeestabeleceuse
persistentementeemalgumaspopulaessunas[74].Emconsonnciacomooriginalinvitroactividade
antagonistadaECN,oprodutousadoparacombaterinfecesemsunos.Porexemplo,umapublicaode2006
mostrouqueatensopoderiaprotegerohospedeirocontraporcinepatognicoE.coli,emparticularcontra
toxignicaE.coli,quecausafrequentementediarreiapsdesmameemleites[75].Damesmaforma,ECN(mas
noBifidobacteriumchoerinum)poderiaprotegersunosdeS.entericaserovarTyphimurium,emboraistosfoi
testadanummododeporcognotobitico[76].Emvitroresultadossugeremqueestaprotecoeradevido
inibiodaadeso,paraaqualasfmbriasdeF1CeosflagelosdeECNforamconsideradasresponsveis[77].
Algunsanosmaistarde,oquefoiconfirmadopeloinvivoestudosutilizandoatpicaenteropatognicaE.colicomo
odesafioopassodeprotecomaisimportantedeECNnointestinoporcinofoiinibiodaadesoeformaode
microcolnias[78].

Produodebacteriocinasfoidemonstradaemaproximadamente30%dosqueocorremnaturalmenteporcinoE.
coliestirpesquepertenciamatodososquatroprincipaisfilotipos[79]EstespesquisadoresinvestigaramseECN
emanimaisadultos(45mesesdeidadeporcas)comesemadministraodeindometacina(queempresenade
bactriasinduzenteroecolopatia)afetouapresenadebacteriocinaproduzindoE.coli.Ahiptesefoidequese
ECNcolonizar,dessemodo,alteraramicrobiotaresidualediminuiratoxicidadedaindometacina.Noentanto,no
ECNcolonizarmuitobemenohouvequalquerefeitosobreaproduodebacteriocinageral,emboraalgumas
mudanasnapresenadedeterminadostiposdebacteriocinaforamobservados[79].Considerandoqueasaces
deindometacinaeRECsobreamucosadoclonsoopostas,quandotestadosemcombinao,istonoresultar
emumefeitopositivo,masnaverdaderesultounapiorimpactonoestmagoeintestinodelgadoegrosso(aaltura
damucosadascriptasealargamentotamanhodoporodecoloncitosforamtomadascomomedidaspara
deterioraroimpactosobreoepitlio),comodemonstradoemumsegundopublicaodomesmogrupo[80].Em
umfollowup,foirelatadoqueECNpoderiarealmentediminuiraincidnciadebacteriocinaproduzindoE.coli,
emboraaindanoresultounacolonizaoestvel[81].Umapublicaoestudaramoefeitodacolonizao
combinadocomLactobacillusrhamnosusGGeECNemsunosgnotobiticosqueforamalimentadoscomfarelo
dearrozedepoisdesafiadoscomrotavrushumanodiarreia.Deacordocomestesautores,farelodearroznasua
prpriaprotegecontraestevrus(ummecanismodemotivosnofoideterminada),aomesmotempo,dadoem
combinaocomECN,aprotecofoide100%eresultounumaquedademilvezesdottulodevrus[82].

Arespostaimuneacolonizaoemporcosjovensfoiinvestigadapordeterminaodasrespostasdeclulas
imunitriaserespostasdamucosaquantitativosdetranscrioparaproduodecitocinas[83].Disappointedly,
nofoiinfluenciadopelapresenadeECN,comaexcepodeumaumentoemclulasCD8+damucosano
clonascendente.Porfim,aproduodecalprotectinafoiestudadaemlivredegermeseporcosgnotobiticos
primriacolonizadocomECN,comoummodeloparaotratamentodaDIIemhumanos[84].

EmcomparaocomaliteraturaconsidervelsobreECN,osoutrosdoisE.coliprodutosprobiticostmsido
poucoestudadonohospedeiroporcina.ParaColinfant,esteumpoucosurpreendente,jqueaestirpeparentalA0
34/86foi,aparentemente,umcomensalsuno[11].Apublicaodescreveasuaorigemsunaapresentaevidncias
dequesupressodooperoHlyAnestaestirpeparentalnoafetouopotencialdecolonizaoemleitesrecm
nascidos,masfezmelhoraraviabilidadedeanimaisgnotobiticosprivadosdecolostro[11].Apenasumaoutra
publicaonaColinfantemporcospuderamseridentificados,quecomparouarespostaimunitriadosporcossem
germesexpostosaestirpe34/86A0comumaestirpecomensalO86ambosresultounorecrutamentodeclulas
dendrticas[85].

NohqualquerinformaopublicadaestdisponvelemSymbioflor2emporcos,masestudospreliminares
mostraramquenenhumdoscomponentesdesteprodutofoicapazdecolonizarporcosde8semanasdeidade(I.
HennigPaukaeC.Beimfohr,comunicaopessoal).
comparaesdogenoma,parentesmaisprximos,egenesdevirulncia
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comparaesdogenoma,parentesmaisprximos,egenesdevirulncia Vamospara:
AssumindoqueColinfantcontmestirpeA034/86,seuconstituintericaemadesinasfimbriais,sistemasferro
absoro,toxinas,microcins,proteases,eautotransportadores,deacordocomHejnovaetal.[86].Quandoa
estirpefoicomparadacomquatrooutrosE.coliestirpescombaseemsequnciasdogenomalimitados,maisse
assemelhavauropatognicaE.coliestirpeCFT073,apesardasdiferenasdesorotipo,enquantoeleestavamais
distantementerelacionadoscomcommensalE.coliK12estirpeMG1655[86].Estesresultadosforam
confirmadosemumestudodeacompanhamento,queinformouaindamaisapresenaeexpressoindutvelda
yersiniabactin(umagrupamentodegenesdeferroabsoro)queestirpeA034/86aescomuropatognicaE.coli
estirpesCFT073e536[19].TambmfoiobservadooparentescoprximoaestirpeCFT073quando20
sequnciaskbflanqueandoooperonHlyAdeA034/86foramanalisadas[11].

DosseisgentipospresentesemSymbioflordois,trs,tambmcontmooperoHlyAcomodescritopor
Willenbrocketai.[87],emboraasuaexpressomaisfracadoqueadeColinfantemuitofracaemcomparao
comasestirpeshemolticaspatognicos.OteorgenticodasestirpesfoiinicialmenteSymbioflor2emcomparao
comoutrosE.coliestirpesporanlisedemicroarray,revelandosimilaridadecomnonpathogenicestirpeK12
MG1655[87].Umacomparaomaisaprofundadaerapossvelquandoassequnciasgenmicasdosgentipos
setornoudisponvel[88].Esterevelouapresenadeumasriedevirulnciaefitnessgenesputativos,nos
HlyAmastambmtipo1etipo3fmbrias,aerobactina,enterobactinaeautotransportadoresserinaprotease,bem
comovrioscolicinas[27].EmsilicoanliseMLSTcom28outrasestirpesrevelouque,comaexcepodeG3/
10,cincoSymbioflor2gentiposeramdomesmotipodesequnciacomocomensaisE.coliK12MG1655,
enquantoque,emumacomparaodogenoma,todososgentiposagrupadosjuntos,misturadoscomastrs
estirpescomensaisK12MG1655,ATCC8739eBL21DE3[27].

AsemelhanapertodeECNparauropatognicaE.coliCFT073e536,todosdosorotipoO6,jeraconhecidoh
dezanos[89,90],eessasemelhanafoiconfirmadoquandoogenomadeECNfoidesvendado[57,56].
Vejborgecolegasconcluram,combasenacomparaodemutaesdesequncia,queECN,CFT073,e
intimamenterelacionadoestirpe83972(umisoladodeurinaquenocausaramsintomas)tmumancestralcomum
virulenta[91].Asimilaridadeentreestastrsestirpesestendidoparaseutranscriptoma[92]ilustra,como
aquelesautorescomentaramque"adistnciaapartirdeumagentepatognicodeumaestirpeprobiticapodeser
surpreendentementecurta."

Emconcluso,doisdostrsprodutoscomerciaiscontmE.colicomaatividadehemolticafraco,doisdostrstm
umaestreitasemelhanacomuropatognicaE.coli(UPEC)estirpes,eostrsconterumnmerodegenesque
melhoraocondicionamentoou,quandopresentenumaestirpepatognica,aumentaavirulncia.Istopodenoser
umacoincidncia.Emvistadofactodequenoumapublicaodescrevendoosefeitosprobiticosdeum
verdadeiramentecomensaisK12estirpe,tentadorsuporqueumareminiscnciadevirulncianecessriapara
produzirefeitosbenficosparaohospedeiro.Deacordocomestahiptese,foirelatadoqueoefeitogenotxicode
ECNdevidoaopptidopolicetidosnonribosomalhbridos(queinduzemADNquebrasdecadeiaduplaemclulas
eucariticas)necessrioparaoefeitobenficosobreaDII,pelomenosnummodeloderato[93].

Duasobservaesimportantesdeseesanterioresapresentadosacima,asaber,asemelhanadeprobiticoE.coli
cepasdeUPECisolaesuacapacidadedecolonizaoemsunos,sodeinteresseluzdasugestodeque
infecesUPECpodeterumaorigemzoontica.Amaioriadosestudosqueinvestigaramessarelaose
concentraremaviriapatognicoE.coli(porexemplo,refs.[94,95]),masoutrafontepotencialpodeserestirpes
desuno.Possivelmente,essasestirpestmefeitosopostosnossereshumanos:emboratenhamopotencialde
causarinfecesdotratourinrio,quandooseupotencialpatognicoreduzida,issopoderesultaremumaestirpe
comcaractersticasprobiticas.Estahiptesepodesertestadaporcomparaodetalhadagenmicodeporcinos,
UPEC,eestirpesprobiticas.

Probiticoscomoelixirdesade? Vamospara:

Comodiscutidonaseoanterior,humsculo,oprimeiroprobiticoE.colifoiaplicadoparacombaterinfeces
entricas,queemtemposprantibiticoseramumaameaagraveparaasade.Mastambmfoidescritoacima
queosprodutostenhamsidosubsequentementeaplicadoparatratarumavariedadededoenasecondies,
enquantoqueasdoenasinfecciosasnosooalvo.Enquantoisso,osprodutossocomercializadoscommetas
bastantevagos,taiscomoum"sistemaimunolgicosaudvel."EstastendnciasnosoespecficosparaE.coli
produtos.

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UsandoPubMedcomoumafontedereferncia,em7deDezembrode2015,onmerodepublicaessobreos
anosquepoderiamserrecuperadoscomotermodepesquisa"probitico",emcombinaocomotermo
"infeco","alergia","coliteulcerosa"ou"intestinoirritvel"foigravadoparadeterminarafrequnciadestas
sujeitosdapesquisaforaminvestigadosaolongodosanos.Osresultadosestorepresentadosgraficamentenafig.1
,quemostraacinzentooscontagensabsolutasdaspublicaesrecuperadascomos"probiticos"(escaladadireita)
eemcoresacontagemrelativa(empercentagem)parapesquisasemqueos"probiticos"foicombinadocomum
segundomandato.Comopodeservisto,onmerototaldepublicaessobre"probitico"aumentadeforma
constanteporano,edestes,aproximadamente14%estodealgumaformarelacionadoscomainfeco(curva
azul),umapercentagemquetemsidorelativamenteestvelaolongodaltimadcada.Literaturasobreprobiticos
ecoliteulcerativa(verde)atingiuopicoclaramenteem2003e,emseguida,diminuiu,enquantoaliteraturasobre
probiticosedoenadointestinoirritvel(vermelho),seguidoalgunsanosmaistarde,compicosem2006e2009,
apsoqueaatenoemrelaotambmdiminuiu.Porltimo,publicaessobreprobiticosemcombinaocom
alergia(roxo)teratingidoopicoemtornode20052009e,desdeento,diminuiu.Deummodogeral,estes
resultadosgeraisparatodasaspublicaessobreprobiticossorefletidaspelaliteraturasobreE.colibaseadosem
produtos.

FIG.1.
Tendnciasnafrequnciadepublicaoaolongodotempoparaquatro
palavraschavecombinadascom"probitico"

interessantenotarqueasestirpesprobiticastestadasaolongodosanostmpermanecidoemgrandeparteos
mesmos,eistonosseaplicaaE.coli,mastambmparaasestirpesdeLactobacillus,Lactococcuse
Bifidobacteriumespciesquesofrequentementeutilizadosemprobiticos.Noentanto,comoapontadoporoutros
[55],duvidosoqueapenasumpunhadodeestirpesbacterianaseespciespoderiabeneficiarpacientesque
sofremdetodasestascondies,paranomencionarasaplicaesmenosfrequentementeinvestigados,taiscomo
obesidade,constipao,doenasdofgado,eczemaediabetestipo2,entreoutros.

Osprobiticosparecemserapanaceiaparatratarumaamplavariedadedecondies,comosefosseumelixir
sademoderna,enriquecidacomumaromacientfica.Istotantomaissurpreendenteluzdoconhecimentoque
nemtodasasestirpesprobiticassobonscolonizadores,paraqueECNseriaumexemplo,comodiscutidoacima.
Parecequealgumasdaspesquisaspublicadasimpulsionadopelamoda,enquantootratamentotentadocontra
umalvoemmovimento.Omododeacocontratudooquetestadofrequentementeinvestigadaemestudos
animaisquepodemserinadequadosparaavaliaroquerealmenteaconteceemhumanos.

PossveisfuturasaplicaesdaprobiticoE.coli Vamospara:

Apesardoceticismoexpressadoacima,algumaspublicaesrecentesdiretoparafuturasaplicaesdeprobitico
E.coliquevalemapenamencionaraqui,reconhecendoqueestasaplicaestmaindaapenasforamtestadosem
modelosanimais.

JfoireferidoqueosefeitosantagonistascontraosagentespatognicosoriginalmentedescritoporNissleso,
actualmente,apenasempreguenohospedeiroporcino.AaplicaohistricodeprobiticoE.coliparacombater
infecesgastrointestinalemsereshumanosfoisubstitudoporantibiticosposteriormentedescobertos,oque
proporcionouumtratamentomaiseficaz.Noentanto,essequadroestmudando,comosempremaispatgenos
estosetornandoresistentesaantibiticoscomumenteutilizados.Issoresultouemumaredescobertadosremdios
anteriormentedesmobilizados,porexemplo,aterapiabacterifago,umavezpopularescontraasdoenas
infecciosas,emparticularnaEuropaOriental[96].Talvezsejahoradereconsideraraeficciadosprobiticosno
tratamentodeinfeces(leve)causadasporenteropatgenos,resistentesouno.Deacordocomasobservaes
originaisdeNissle,oinvitroefeitoinibitriodoRECeumromanceE.coliisolado(estirpe1307)sobreo
crescimentodeShigaprodutorasdetoxinascepasSTEC(tambmconhecidocomoEHEC)foidescritaemuma
publicaode2009[97],eefeitosantagnicossemelhantesforamrecentementedescritascontraaEHEC
sorotiposO104:H4eO157:H7[98].Istoparticularmenteinteressante,comootratamentoantibiticode
infecesporEHECcontraindicada.Atagora,osensaiosclnicosemsereshumanosparaestaaplicaode
idadeereencontradanoforampublicados.

OsefeitosantagnicosdeECNnosoapenasdevidoabacteriocinas:aabsoroaltamenteeficientedeferro
ajudaECNoutcompetingpatognicaSalmonellaTyphimurium,pelomenosnointestinomurino[99].Almdisso,
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osnovosconhecimentosnometabolismodeE.colinointestinotmdemonstradoqueaconcorrnciabacterianano
intestinotambmaccionadapordependnciadenutrientes[100].TaispercepespoderiaexplicarcomoECN,
juntamentecomumE.coliestirpeHS,poderiapreveniracolonizaodeEHECemratos,comoasduascepas
juntosmetabolizadooscincoacaresemqueEHECdepende,principalmente,paraocrescimento[100].

ProbiticoE.colinoparticularmenteadequadoparautilizaocomoveculosdeentregadedrogasououtras
molculasbioactivasnointestinohumano,taiscomoprotenasheterlogasdevepassarduasmembranas,demodoa
sersegregada,enquantoqueasuaestruturatridimensionaldeversermantida.Paraaentregadeinterleucina10,o
queexige,almdisso,dimerizao,afimdeserbiologicamenteativa,aleveduraboulardiideSaccharomyces
acabouporserumveculomaisadequadodoqueE.coli[61].E.colicapaz,noentanto,alterara
farmacocinticadedrogasparticulares.Pelomenosemratos,foidemonstradoqueasuameiavidabiolgicada
amiodaronadrogaantiarrtmica(utilizadoparaotratamentodetaquicardiaventricularefibrilaoventricular)foi
estendidapelapresenadeECNnointestinodorato,emboraE.coliestirpeATCC25922noteveumefeito[101
].Taisachadosapontampotenciaisefeitoscolateraisnointencionaisdeprobiticos,equandoconfirmadoem
humanos,taisefeitosfarmacocinticostambmpodemserdeliberadamenteaplicada.

DesdeadescobertadeefeitosnecrosantetumoraisdeE.coliextractos,talcomoolpidoA,apossibilidadedetratar
ocancrocombactriastemsidoconsiderada.Temsidodemonstradoqueostumoresmamrioshumanos
estabelecidosemratinhosrecolherasbactrias,taiscomoE.coliouSalmonellatyphimuriumapsainjeco
intravenosa[102].Aexpressodetoxinasdeinduodeapoptose(porexemplo,azurin)podeaumentara
efectividadedotratamentodocancrobacteriana[103],enquantoqueasobreexpressodaferritinaproporciona
ummarcadorprticoparaadetecodotumorporimagemderessonnciamagntica(MRI)[104].Todosesses
achadoseaplicaessoaindacombaseemapenasestudosmurino,maspodeapontarparadireesfuturaspara
pesquisa.

Concluseseperspectivas Vamospara:

Aolongodasltimasdcadas,aplicaesprobiticasdeE.coliganharamcredibilidadecientfica,apesardeum
montedeinvestigaofoiconduzidacominvitroapenasmodelosouanimais,enquantoquerelativamentepoucos
estudoshumanosapoiarosefeitosreivindicadosouprevisveis.Dostrsprodutosdiscutidosaqui,maissesabe
sobreECN,queumcolonizadorsurpreendentementepobrealongoprazodointestinohumano.Estaestirpefoi
originalmenteisoladascombasenasuacapacidadedeantagonista,afimdecombaterinfeces,masestaaplicao
detratamentotornouseforadaformacomoantibiticosentraramnocampo.Agoraqueestesameaamsairpela
culatra,combactriaspatognicas,maiscedooumaistarde,desenvolvendoresistnciacontraosagentes
antimicrobianosqueestoexpostos,ointeressetemaumentadonosmtodosalternativosqueforamaplicadasno
passado,incluindoaterapiadefagoseprobiticos.Istopoderiaintroduzirumrenascimentodoconceitooriginal
apresentadoexatamenteumsculoporAlfredNissle.

Almdisso,aseguranadoprobiticoE.colijnoprecisadeserquestionada,apesardapresenade
caractersticasassociadasvirulnciareconhecidos.Issoabrenovoscaminhos,emparticularemcombinaocoma
capacidadedecolonizarespecificamenteotecidocanceroso.Seosresultadosobtidoscomratospodem,
eventualmente,serreproduzidaemhumanos,probiticoE.colipoderiaumdiaservircomoumveculointernopara
otransportededrogasquimioterpicasdiretamentenostumoresondedeveriamestarexclusivamenteativo.

Estudosfuturosparadesvendaropapeldegenesespecficosnaaptidobacterianaecapacidadedecolonizao,
infecoepatogenicidaderequeremumaabordagemmaisholstica,emquecondiespodemdeterminarsea
estirpeumcomensal,probitico,oupatgeno.MesmoassimchamadaslinhagensUPECsofrequentemente
colonizadoresapatognicadointestinoescausarinfecesquandoelesacontecemparachegaraumnmero
suficientenotratourogenital.Taisobservaes,combinadocomofatodequecepasprobiticasassemelham
linhagensUPECdemuitasmaneiras(emboraelesnuncacausarinfecesdotratourinrio),mostraquenohuma
divisoestritaentrepatognicoenopatognicoE.coliestirpes.Talcomoacontececomtantasoutras
caractersticasbiolgicas,parecequeaE.colimundonopretoebranco,masconsisteemmuitostonsdecinza.

Agradecimentos Vamospara:

OautoragradeceProf.ManfredKist(Freiburg),paracomentriosesugestesteis.

Declaraodefinanciamento Vamospara:

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FundadorfontesSymbiopharmGmbHfornecidosapoiofinanceiroparaescreverestecomentrionoentanto,no
tevequalquerinflunciasobreocontedodoartigo.

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