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ZYTIGATM

(acetato de abiraterona)

Janssen-Cilag Farmacutica Ltda.

Comprimidos

250 mg
MODELO DE BULA (CCDS 0313 + 0713)

IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO

ZYTIGATM
acetato de abiraterona

APRESENTAO
Comprimidos de 250 mg de acetato de abiraterona em frasco com 120 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIO
Cada comprimido contm 250 mg de acetato de abiraterona, que corresponde a 223 mg de abiraterona.
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sdica, povidona, laurilsulfato de sdio,
estearato de magnsio, dixido de silcio coloidal.

INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE

INDICAES
O medicamento ZYTIGATM, em combinao com prednisona ou prednisolona, indicado para:
- o tratamento de pacientes com cncer de prstata metasttico resistente castrao que so assintomticos ou
levemente sintomticos, aps falha terapia de privao andrognica.
- o tratamento de pacientes com cncer de prstata avanado metasttico resistente castrao e que receberam
quimioterapia prvia com docetaxel.

RESULTADOS DE EFICCIA
A eficcia de ZYTIGATM foi estabelecida em dois estudos clnicos fase 3 (estudos 301 e 302), multicntricos,
randomizados, controlados com placebo em pacientes com cncer de prstata metasttico e resistente castrao.
O estudo 302 incluiu pacientes que no haviam recebido quimioterapia prvia e eram assintomticos ou levemente
sintomticos, enquanto que o estudo 301 incluiu pacientes que j tinham recebido quimioterapia prvia contendo
docetaxel. Em ambos os estudos os pacientes estavam em uso de agonistas de LHRH (hormnio liberador do
hormnio luteinizante) ou haviam sido submetidos previamente orquiectomia. Nos braos experimentais,
ZYTIGATM foi administrado na dose de 1000 mg ao dia, associado a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona

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de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes do grupo controle receberam placebo e dose baixa de prednisona ou
prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia.
Devido ao fato de que as alteraes na concentrao srica do Antgeno Prosttico Especfico (PSA) nem sempre
podem prever um benefcio clnico, em ambos os estudos os pacientes foram mantidos em tratamento com
ZYTIGATM at atingirem critrio para descontinuao, conforme especificado para cada estudo abaixo.

Estudo 302 (pacientes assintomticos ou levemente sintomticos que no receberam quimioterapia prvia)
No estudo 302, (n = 1.088) a mediana de idade dos pacientes includos foi de 71 anos para os pacientes tratados com
ZYTIGATM associado prednisona ou prednisolona e 70 anos para os pacientes tratados com placebo mais
prednisona ou prednisolona. O performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) era de 0 em
76% dos pacientes e de 1 em 24% dos pacientes em ambos braos. Os pacientes com metstase visceral foram
excludos. Os desfechos de eficcia co-primrios foram sobrevida global e sobrevida livre de progresso
radiogrfica (rPFS). Uma avaliao de dor na linha de base foi de 0-1 (assintomtico) em 66% pacientes e 2-3
(levemente sintomtico) em 26% dos pacientes, conforme definido pelo Formulrio Abreviado da Dor (Brief Pain
Inventory-Short Form) (pior dor ao longo das ltimas 24 horas). Alm da avaliao dos desfechos co-primrios, a
eficcia tambm foi avaliada observando-se o tempo at o uso de opiceos para o controle da dor oncolgica, o
tempo para incio de quimioterapia citotxica, o tempo para queda no escore de performance status ECOG em 1
ponto e o tempo para progresso do PSA conforme os critrios do Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).
No estudo 302, os tratamentos foram descontinuados no momento de progresso clnica inquestionvel. Os
tratamentos tambm podiam ser descontinuados no momento de progresso radiogrfica confirmada, a critrio do
investigador.
A sobrevida livre de progresso radiogrfica (rPFS) foi avaliada empregando-se exames de imagens sequenciais,
definidas pelos critrios de PCWG2 (para leses sseas) e Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(RECIST) modificado (para leses em partes moles). A anlise da rPFS utilizou uma avaliao da progresso
radiogrfica revisada em laboratrio central.
Na anlise de rPFS planejada houveram 401 eventos; 150 (28%) em pacientes tratados com ZYTIGATM e 251
(46%) dos pacientes tratados com placebo tiveram evidncia radiogrfica de progresso ou vieram a bito. Uma
diferena significativa na rPFS entre os grupos de tratamento foi observada (ver Tabela 1 e Figura 1).

Tabela 1: Estudo 302 - Sobrevida Livre de Progresso Radiogrfica em pacientes tratados com ZYTIGATM
ou placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou
orquiectomia prvia.
ZYTIGATM Placebo
(n= 546) (n= 542)
Sobrevida Livre de Progresso
Radiogrfica (rPFS)
Progresso ou bito 150 (28%) 251 (46%)

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rPFS (mediana em meses) No atingido 8,3

(IC de 95%) (11,66; NE) (8,12; 8,54)


Valor de p* < 0,0001 -
Razo de risco** 0,425
-
(IC de 95%)
(0,347; 0,522)
NE = No Estimado;
* O valor de p derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);
** Razo de risco <1 favorece ZYTIGATM.

Figura 1: Curvas de sobrevida livre de progresso radiogrfica pelo mtodo de Kaplan-Meier em pacientes
tratados com ZYTIGATM ou placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associado a agonistas
de LHRH ou orquiectomia prvia.
Indivduos sem progresso

Meses aps randomizao

AA = ZYTIGATM

Entretanto, os dados dos indivduos continuaram a ser coletados at a data da segunda anlise interina de sobrevida
global. Na Tabela 2 e Figura 2 apresentada a reviso radiogrfica do investigador da rPFS, realizada como uma
anlise sensitiva de seguimento.

Seiscentos e sete (607) indivduos tiveram progresso radiogrfica ou vieram a bito: 271 (50%) no grupo do acetato
de abiraterona e 336 (62%) no grupo placebo. O tratamento com acetato de abiraterona reduziu o risco de progresso

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radiogrfica ou bito em 47% comparado com placebo (Razo de Risco = 0,530; IC de 95%: 0,451; 0,623; p <
0,0001). A mediana de rPFS foi de 16,5 meses no grupo acetato de abiraterona e 8,3 meses no grupo placebo.

Tabela 2: Estudo 302 - Sobrevida Livre de Progresso Radiogrfica em pacientes tratados com ZYTIGATM
ou placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou
orquiectomia prvia (no momento da segunda anlise interina de sobrevida global reviso do investigador).
ZYTIGATM Placebo
(n= 546) (n= 542)
Sobrevida Livre de Progresso
Radiogrfica (rPFS)
Progresso ou bito 271 (50%) 336 (62%)
Mediana de rPFS em meses 16,5 8,3

(IC de 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)


Valor de p* < 0,0001
Razo de risco** 0,530
(IC de 95%)
(0,451; 0,623)
* O valor de p derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);
** Razo de risco <1 favorece ZYTIGATM.

Figura 2: Curvas de sobrevida livre de progresso radiogrfica pelo mtodo de Kaplan-Meier em pacientes
tratados com ZYTIGATM ou placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associado a agonistas
de LHRH ou orquiectomia prvia (no momento da segunda anlise interina de sobrevida global reviso do
investigador).

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% de Indivduos sem progresso ou bito

Meses aps randomizao

AA=ZYTIGATM

Foi realizada uma anlise da sobrevida global planejada aps a ocorrncia de 333 bitos. O estudo foi aberto com
base na magnitude do benefcio clnico observado. Vinte e sete por cento (147 de 546) dos pacientes tratados com
ZYTIGATM foram a bito, comparado com 34% (186 de 542) dos pacientes tratados com placebo. A sobrevida
global foi maior para ZYTIGATM do que para o placebo, com uma reduo no risco de morte de 25% (Razo de
risco = 0,752; IC 95%: 0,606 0,934). O valor de p foi de 0,0097, que no atingiu o valor pr-especificado para
significncia estatstica (ver Tabela 3 e Figura 3).

Tabela 3: Estudo 302 - Sobrevida Global em pacientes tratados com ZYTIGATM ou placebo em combinao
com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prvia.
ZYTIGATM Placebo
(n= 546) (n= 542)
Sobrevida Global
bito 147 (27%) 186 (34%)
Sobrevida global mediana em meses No atingido 27,2

(IC de 95%) (NE; NE) (25,95; NE)


Valor de p* 0,0097 -
Razo de risco** 0,752
-

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(IC de 95%) (0,606; 0,934)
NE = No Estimado;
* O valor de p derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);
** Razo de risco <1 favorece ZYTIGATM.

Figura 3: Curvas de sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier em pacientes tratados com ZYTIGATM ou
placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia
prvia.
Indivduos sem bito

Meses aps randomizao

AA = ZYTIGATM

Alm das melhoras observadas na sobrevida global e rPFS foram observados benefcios do tratamento com
ZYTIGATM quando comparado ao placebo em todas as medidas de desfechos secundrios prospectivamente
definidas, como segue:

Tempo para progresso do PSA, de acordo com os critrios PCWG2: o tempo mediano para a progresso do
PSA foi de 11,1 meses para pacientes que receberam ZYTIGATM e 5,6 meses para os pacientes que receberam
placebo (Razo de risco = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). O tempo para a progresso do PSA foi
aproximadamente o dobro no grupo tratado com ZYTIGATM (Razo de risco = 0,488). A proporo de indivduos
com resposta confirmada de PSA foi maior no grupo de ZYTIGATM do que no grupo placebo (62% versus 24%; p <
0,0001).

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Tempo para uso de opiceos para dor oncolgica: o tempo mediano para o uso de opiceos para a dor causada
pelo cncer de prstata no foi atingida nos pacientes que receberam ZYTIGATM e foi de 23,7 meses nos pacientes
que receberam placebo (Razo de risco = 0,686; IC 95%: [0,566; 0,833], p = 0,0001).

Tempo para incio de quimioterapia citotxica: o tempo mediano para o incio de quimioterapia citotxica foi de
25,2 meses para os pacientes que receberam ZYTIGATM e 16,8 meses para os pacientes que receberam placebo
(Razo de risco = 0,580; IC 95% [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Tempo para a piora do escore performance status (ECOG) em 1 ponto: o tempo mediano para piora do
escore performance status (ECOG) em 1 ponto foi de 12,3 meses para pacientes que receberam ZYTIGATM e
10,9 meses para os pacientes que receberam placebo (Razo de risco = 0,821; IC 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Os seguintes desfechos do estudo demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa em favor do


tratamento com ZYTIGATM:
- Resposta objetiva: a resposta objetiva foi definida como a proporo de indivduos com doena mensurvel que
atingiram uma resposta completa ou parcial, conforme critrio RECIST (para ser considerado leso alvo, o
linfonodo deveria ter um tamanho 2 cm no perodo basal). A proporo de indivduos com doena mensurvel na
linha de base que tiveram resposta objetiva foi de 36% no grupo de ZYTIGATM e de 16% no grupo placebo (p <
0,0001).

- Dor: o tratamento com ZYTIGATM reduziu significativamente o risco de progresso da intensidade mdia da dor
em 18% comparado com placebo (p = 0,0490). O tempo mediano para a progresso foi de 26,7 meses no grupo de
ZYTIGATM e 18,4 meses no grupo placebo.

- Tempo para degradao no FACT-P (escore total): o tratamento com ZYTIGATM diminuiu o risco da
degradao no FACT-P (escore total) em 22% comparado com placebo (p = 0,0028). O tempo mediano para a
degradao no FACT-P (escore total) foi de 12,7 meses no grupo de ZYTIGATM e 8,3 meses no grupo placebo.

Estudo 301 (pacientes que receberam quimioterapia prvia)


Onze por cento (11%) dos pacientes includos no estudo 301 tinham performance status ECOG (Eastern
Cooperative Oncology Group) igual a 2; 70% tinham evidncia radiogrfica de progresso da doena com ou sem
progresso do PSA; 70% haviam recebido um esquema de quimioterapia citotxica anteriormente e 30% haviam
recebido dois. Metstase heptica estava presente em 11% dos pacientes tratados com ZYTIGATM.
Foi recomendado que os pacientes continuassem recebendo os respectivos medicamentos do estudo at que
houvesse progresso do PSA (25% de aumento confirmado em relao ao nvel basal/nadir do paciente), em

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conjunto com a progresso radiogrfica definida no protocolo e a progresso sintomtica ou clnica. O desfecho
primrio de eficcia foi a sobrevida global.
Em uma anlise planejada conduzida aps a ocorrncia de 552 bitos, 42% (333 de 797) dos pacientes tratados com
ZYTIGATM morreram em comparao com 55% (219 de 398) dos pacientes tratados com placebo. Uma melhora
estatisticamente significativa na mediana da sobrevida global foi observada em pacientes tratados com ZYTIGATM
(veja Tabela 4 e Figura 4). Uma anlise de sobrevida atualizada foi conduzida quando 775 bitos foram observados
(97% do nmero planejado de bitos para a anlise final). Os resultados desta anlise de sobrevida atualizada foram
consistentes com a primeira anlise de sobrevida (ver Tabela 4).

Tabela 4: Estudo 301 - Sobrevida global de pacientes tratados com ZYTIGATM ou placebo em combinao
com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia prvia.
ZYTIGATM Placebo
(n=797) (n=398)
Anlise de Sobrevida Primria
bitos 333 (42%) 219 (55%)
Sobrevida global mediana em meses (IC de
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
95%)
Valor de p <0,0001 -
Razo de risco* (95% IC) 0,646 (0,543; 0,768) -
Anlise de Sobrevida Atualizada

bitos 501 (63%) 274 (69%)

Sobrevida global mediana, em meses (IC


15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
de 95%)

Razo de risco* (IC de 95%) 0,740 (0,638; 0,859) -

* Razo de risco <1 favorece ZYTIGATM

Em todos os pontos de avaliao aps os primeiros meses de tratamento, uma proporo maior de pacientes tratados
com ZYTIGATM continuava viva em comparao com a proporo de pacientes tratados com placebo (veja Figura
4).

Figura 4: Curvas de sobrevida pelo mtodo de Kaplan-Meier de pacientes tratados com ZYTIGATM ou
placebo em combinao com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia
prvia.

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Sobrevida

Tempo para bito,

AA = ZYTIGATM

As anlises de sobrevida por subgrupo mostraram um benefcio consistente de sobrevida para o tratamento com
ZYTIGATM (veja Figura 5).

Figura 5: Sobrevida global por subgrupo: Razo de risco e intervalo de confiana de 95%.

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Mediana (meses)

Variveis Subgrupo IC

Todos os indivduos Todo 14,8 10,9 0,66 0,56; 0,79

ECOG na linha de base 15,3 11,7 0,64 0,53; 0,78

7,3 0,81 0,53; 1,24


BPI na linha de base 16,2 0,64 0,50; 0,82

12,6 8,9 0,68 0,53; 0,85


N de esquemas anteriores de 15,4 11,5 0,63 0,51; 0,78
quimioterapia
10,3 0,74 0,55; 0,99
Tipo de progresso Apenas PSA 12,3 0,59 0,42; 0,82

Radiogrfica 14,2 10,4 0,69 0,56; 0,84


Idade 14,4 11,2 0,66 0,48; 0,91
14,8 10,7 0,67 0,55; 0,82

14,9 9,3 0,52 0,38; 0,71


Doena visceral ao entrar no estudo Sim 12,6 8,4 0,70 0,52; 0,94

No 15,4 11,2 0,62 0,50; 0,76

PSA acima da mediana na linha de Sim 12,8 8,8 0,65 0,52; 0,81
base
No 16,2 13,2 0,69 0,53; 0,90

LDH acima da mediana na linha de Sim 10,4 0,71 0,58; 0,88


base
No 16,4 0,64 0,47; 0,87

ALK-P acima da mediana na linha Sim 11,6 8,1 0,60 0,48; 0,74
de base
No 16,4 0,73 0,54; 0,97

Regio
15,1 10,7 0,64 0,51; 0,80

Outro 14,8 11,5 0,69 0,54; 0,90

Favorece Favorece

AA = ZYTIGATM; ALK-P = fosfatase alcalina; BPI = Inventrio Breve da Dor; IC = intervalo de confiana; ECOG = escore de desempenho do Eastern Cooperative
Oncology Group; HR = razo de risco (do ingls Harzard Ratio); LDH = desidrogenase ltica; NA = Amrica do Norte; NE = no avalivel

Alm do aumento observado na sobrevida global, todos os desfechos secundrios do estudo favoreceram
ZYTIGATM e foram estatisticamente significativos depois do ajuste para multiplicidade.
Os pacientes que receberam ZYTIGATM demonstraram uma taxa de resposta do PSA total significativamente maior
(definida como reduo 50% em relao linha de base) em comparao com os pacientes que receberam o
placebo: 38% versus 10%, p<0,0001.
O tempo mediano para progresso do PSA foi 10,2 meses para os pacientes tratados com ZYTIGATM e 6,6 meses
para os pacientes tratados com placebo (Razo de risco = 0,580; IC 95%: [0,462; 0,728], p<0,0001).
A mediana de sobrevida livre de progresso radiogrfica foi 5,6 meses para os pacientes tratados com ZYTIGATM e
3,6 meses para os pacientes que receberam placebo (Razo de risco = 0,673; IC 95%: [0,585; 0,776], p<0,0001).

Dor

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A proporo de pacientes com alvio da dor foi maior e estatisticamente significativo no grupo ZYTIGATM
comparado ao grupo placebo (44% versus 27%, p=0,0002). Um paciente com resposta para alvio da dor foi
definido como aquele paciente que apresentou reduo de pelo menos 30% no escore de intensidade da pior dor
durante as ltimas 24 horas pelo Inventrio Breve da Dor (BPI-SF) em relao linha de base, sem aumento do
escore de uso de analgsicos observado em duas visitas consecutivas com 4 semanas de intervalo. Apenas pacientes
com escore de dor 4 na linha de base e pelo menos um escore de dor depois da linha de base foram analisados
(n=512) quanto ao alvio da dor.
Uma proporo menor de pacientes tratados com ZYTIGATM apresentou progresso da dor em comparao aos
pacientes tomando placebo em 6 meses (22% versus 28%), 12 meses (30% versus 38%) e 18 meses (35% versus
46%). Progresso da dor foi definida como um aumento 30% no escore de intensidade da pior dor nas ltimas 24
horas pelo BFI-SF da linha de base, sem diminuio do escore de uso de analgsicos observado em duas visitas
consecutivas ou um aumento 30% no escore de uso de analgsicos em duas visitas consecutivas. O tempo para
progresso da doena no 25 percentil foi 7,4 meses no grupo ZYTIGATM versus 4,7 meses no grupo placebo.

Eventos relacionados ao esqueleto


Uma proporo menor de pacientes no grupo ZYTIGATM teve eventos relacionados ao esqueleto em comparao ao
grupo placebo em 6 meses (18% versus 28%), 12 meses (30% versus 40%) e 18 meses (35% versus 40%). O tempo
para o primeiro evento relacionado ao esqueleto no 25 percentil no grupo ZYTIGATM foi duas vezes maior em
relao ao grupo controle no tempo 9,9 meses versus 4,9 meses. Um evento relacionado ao esqueleto foi definido
como uma fratura patolgica, compresso da medula espinhal, radiao paliativa no osso ou cirurgia ssea.

Referncias
1. H. I. Scher, C. Logothetis, A. Molina, et al. Improved survival outcomes in clinically relevant patient
subgroups from COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA) plus prednisone (P) in patients
with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) progressing after docetaxel-based
chemotherapy. J Clin Oncol 29: 2011 (Suppl 7; Abstr 4).

2. J.S. de Bono, C.J. Logothetis, K. Fizazi, et al. Abiraterone Acetate (AA) Plus Low Dose Prednisone (P)
Improves Overall Survival (Os) In Patients (Pts) With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer
(Mcrpc) Who Have Progressed After Docetaxel-Based Chemotherapy (Chemo): Results Of COU-AA-301,
A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase III. Study Annals of Oncology 21 (Suppl 8): viii1
viii12, LBA5, 2010.

CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS

Propriedades Farmacodinmicas

Mecanismo de ao
In vivo, o acetato de abiraterona (ZYTIGATM) convertido em abiraterona, um inibidor da biossntese de
andrognios. Especificamente, abiraterona inibe seletivamente a enzima 17alfa-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17).

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Esta enzima expressa nos tecidos testicular, suprarrenal e do tumor prosttico e necessria para a biossntese de
andrognios nestes tecidos. Ela catalisa a converso de pregnenolona e progesterona em precursores da testosterona,
DHEA e androstenediona, respectivamente, pela 17 alfa-hidroxilao e clivagem da ligao C17,20. A inibio da
CYP17 tambm resulta em um aumento da produo de mineralocorticoides pelas suprarrenais.
O carcinoma prosttico sensvel aos andrognios responde ao tratamento que diminui os nveis de andrognios. Os
tratamentos de privao de andrognios, tais como utilizao de agonistas de LHRH ou orquiectomia, diminuem a
produo de andrognio nos testculos, mas no afetam a produo de andrognios pelas suprarrenais ou no tumor.
O tratamento com ZYTIGATM diminui a testosterona srica para nveis no detectveis (utilizando anlises
comerciais) quando administrado com agonistas de LHRH (ou orquiectomia).

Efeitos farmacodinmicos
ZYTIGATM diminui a testosterona srica e outros andrognios a nveis menores que aqueles alcanados com o uso
de agonistas de LHRH isolados ou pela orquiectomia. Isto o resultado da inibio seletiva da enzima CYP17
necessria para a biossntese de andrognios. O antgeno prosttico especfico (PSA) serve como um biomarcador
em pacientes com cncer de prstata. Em um estudo clnico fase 3 em pacientes que falharam quimioterapia
anterior com taxanos, 38% dos pacientes tratados com ZYTIGATM tiveram declnio de pelo menos 50% nos nveis
de PSA em relao linha de base comparado a 10% dos pacientes tratados com placebo.
A concentrao srica de testosterona reduzida dentro de 12 horas aps a administrao da primeira dose do
medicamento.

Propriedades Farmacocinticas
Geral
Aps a administrao do acetato de abiraterona marcado com 14C, a farmacocintica da abiraterona e do acetato de
abiraterona foram estudadas em indivduos saudveis, pacientes com cncer de prstata avanado metasttico e
pacientes sem cncer com insuficincia renal ou heptica. In vivo, o acetato de abiraterona rapidamente convertido
em abiraterona, um inibidor da biossntese de andrognios.

Absoro
Depois da administrao oral do acetato de abiraterona em jejum, o tempo para alcanar a concentrao plasmtica
mxima da abiraterona de aproximadamente 2 horas.
A administrao do acetato de abiraterona com alimento, comparada com a administrao em jejum, resulta em
aumento de at 17 vezes na exposio sistmica mdia da abiraterona, dependendo do contedo de gordura da
refeio. Em funo da variao comum do contedo e da composio das refeies, o uso de ZYTIGATM com
estas pode resultar em exposies altamente variveis. Portanto, ZYTIGATM no deve ser tomado com alimentos.
ZYTIGATM deve ser tomado pelo menos duas horas aps uma refeio e nenhum alimento deve ser ingerido
durante pelo menos 1 hora aps sua tomada. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com gua.

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Distribuio e ligao s protenas
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No plasma humano, a ligao da C-abiraterona s protenas plasmticas de 99,8%. O volume aparente de
distribuio de aproximadamente 5.630L, sugerindo que a abiraterona extensivamente distribuda para os tecidos
perifricos.
Estudos in vitro demonstraram que o acetato de abiraterona um inibidor da glicoprotena-P (P-gp). O acetato de
abiraterona pode aumentar a exposio a medicamentos administrados concomitantemente os quais so substratos da
P-gp, entretanto como o acetato de abiraterona rapidamente convertido em abiraterona, no se espera inibio
sistmica da P-gp.

Metabolismo
Aps a administrao oral de 14C-acetato de abiraterona na forma de cpsulas, o acetato de abiraterona hidrolisado
para abiraterona, a qual sofre metabolismo incluindo sulfatao, hidroxilao e oxidao, primariamente no fgado.
A maior parte da radioatividade circulante (aproximadamente 92%) encontrada na forma de metablitos de
abiraterona. Entre os 15 metablitos detectveis, dois metablitos principais, sulfato de abiraterona e sulfato de N-
xido abiraterona, representam aproximadamente 43% da radioatividade total cada um.

Eliminao
A meia-vida mdia da abiraterona no plasma de aproximadamente 15 horas, com base em dados de sujeitos sadios.
Aps a administrao oral de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioativa recuperada nas
fezes e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes nas fezes so o acetato de abiraterona
inalterado e a abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Pacientes com insuficincia heptica


A farmacocintica da abiraterona foi avaliada em pacientes com insuficincia heptica leve ou moderada pr-
existente (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em pacientes sadios controle. A exposio sistmica
abiraterona depois de uma dose oral de 1000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260% em pacientes com
insuficincia heptica leve e moderada pr-existente, respectivamente. A meia-vida mdia da abiraterona
prolongada para aproximadamente 18 horas em pacientes com insuficincia heptica leve e aproximadamente 19
horas em pacientes com insuficincia heptica moderada. Nenhum ajuste de dose necessrio para pacientes com
insuficincia heptica leve pr-existente. ZYTIGATM no deve ser usado em pacientes com insuficincia heptica
moderada ou grave pr-existente. Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com
ZYTIGATM, pode ser necessrio suspender o tratamento e ajustar a dose.

Pacientes com insuficincia renal


A farmacocintica da abiraterona foi comparada entre pacientes com doena renal terminal que estavam em
hemodilise e em indivduos controle correspondentes, com funo renal normal. A exposio sistmica

13
abiraterona depois de uma dose oral nica de 1000 mg no aumentou em pacientes com doena renal terminal em
dilise.
A administrao de ZYTIGATM em pacientes com insuficincia renal, incluindo insuficincia renal grave, no
requer reduo da dose.

Efeitos no intervalo QT
Em um estudo de segurana cardiovascular em pacientes com cncer de prstata avanado metasttico no houve
efeitos significativos do acetato de abiraterona sobre o intervalo QT/QTc.

CONTRAINDICAES
Este medicamento contraindicado em mulheres grvidas ou que potencialmente possam estar grvidas.

ADVERTNCIAS E PRECAUES
Hipertenso, hipopotassemia e reteno hdrica devido ao excesso de mineralocorticoides
ZYTIGATM pode causar hipertenso, hipopotassemia e reteno hdrica como consequncia dos nveis aumentados
de mineralocorticoides resultantes da inibio da CYP17. A administrao concomitante de um corticosteroide
suprime o estmulo do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH), resultando em reduo da incidncia e da gravidade
destas reaes adversas. necessrio ter cautela ao tratar pacientes cujas condies mdicas pr-existentes possam
ser comprometidas por aumento da presso arterial, hipopotassemia ou reteno hdrica, como por exemplo, aqueles
com insuficincia cardaca, infarto do miocrdio recente ou arritmia ventricular.
ZYTIGATM deve ser usado com cautela em pacientes com histrico de doena cardiovascular. A segurana de
ZYTIGATM em pacientes com frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) menor que 50%, ou insuficincia
cardaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (no estudo 301), ou insuficincia cardaca
Classe II a IV da NYHA (no estudo 302) no foi estabelecida. A hipertenso deve ser controlada e a hipopotassemia
deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com ZYTIGATM.
A presso arterial, o potssio srico e a reteno hdrica devem ser monitorados pelo menos mensalmente.

Hepatotoxicidade
Aumentos acentuados das enzimas hepticas levando descontinuao do medicamento ou modificao da dose
ocorreram em estudos clnicos controlados. Os nveis sricos de transaminases e bilirrubina devem ser avaliados
antes de iniciar o tratamento com ZYTIGATM, a cada duas semanas durante os primeiros trs meses de
tratamento e, depois disso, mensalmente. Se sintomas clnicos ou sinais sugestivos de hepatotoxicidade forem
observados, as transaminases sricas devem ser avaliadas imediatamente. Se a qualquer momento os nveis de ALT
(alanina aminotransferase) ou AST (aspartato aminotransferase) aumentarem mais de 5 vezes o limite superior da
normalidade ou se os nveis de bilirrubina se elevarem acima de 3 vezes o limite superior da normalidade, o
tratamento com ZYTIGATM deve ser interrompido imediatamente e a funo heptica monitorada com cuidado.

14
A retomada do tratamento com ZYTIGATM somente pode ocorrer aps o retorno dos testes de funo heptica aos
nveis da linha de base e as doses devem ser reduzidas (ver Manejo da dose para pacientes com aumento das
transaminases durante o tratamento, na seo de POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade grave (nvel de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite
superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, ZYTIGATM deve ser descontinuado e os
pacientes no devem ser tratados novamente com o medicamento.

Retirada dos corticosteroides e cobertura de situaes de estresse


Recomenda-se cautela e, se houver necessidade de suspender o tratamento com prednisona ou prednisolona, os
pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de insuficincia adrenocortical. Se a administrao de ZYTIGATM
continuar aps a suspenso dos corticosteroides, os pacientes devem ser acompanhados quanto a sintomas de
excesso de mineralocorticoides.
Em pacientes recebendo prednisona ou prednisolona que esto sujeitos a estresse fora do comum, uma dose
aumentada de um corticosteroide pode ser indicada antes, durante ou depois da situao de estresse.

Uso com quimioterapia


A segurana e a eficcia do uso concomitante de ZYTIGATM e quimioterapia citotxica no foi estabelecida.

Dados pr-clnicos de segurana


- Toxicidade reprodutiva
Em estudos de fertilidade em ratos machos e fmeas, o acetato de abiraterona reduziu a fertilidade, o que foi
completamente reversvel em 4 a 16 semanas aps a interrupo da administrao do acetato de abiraterona.
Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento nos ratos, o acetato de abiraterona afetou a gravidez, incluindo
peso fetal reduzido e sobrevivncia. Efeitos na genitlia externa foram observados apesar do acetato de
abiraterona no ser teratognico.
Nestes estudos de fertilidade e toxicidade do desenvolvimento realizados em ratos, todos os efeitos foram
relacionados atividade farmacolgica da abiraterona.
ZYTIGATM contraindicado na gravidez.

- Carcinognese e genotoxicidade
O acetato de abiraterona no foi carcinognico em um estudo de 6 meses, em camundongo transgnico
(Tg.rasH2). Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, o acetato de abiraterona aumentou a
incidncia de neoplasias de clulas intersticiais dos testculos. Este resultado considerado relacionado ao
farmacolgica da abiraterona e a especificidade do rato. O acetato de abiraterona no foi carcinognico em ratas.
O acetato de abiraterona e a abiraterona foram desprovidos de potencial genotxico no painel padro de testes de
genotoxicidade, incluindo ensaio de mutao reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), teste de aberrao
cromossmica de mamferos in vitro (usando linfcitos humanos) e ensaio de microncleo de rato in vivo.

15
- Toxicologia animal
Em todos os estudos de toxicidade em animais, os nveis circulantes de testosterona foram reduzidos de forma
significativa. Como resultado, foram observadas redues no peso de rgos e alteraes morfolgicas e/ou
histopatolgicas nos rgos reprodutivos e nas glndulas suprarrenal, hipfise e mamria. Todas as alteraes
foram completa ou parcialmente reversveis. As alteraes nos rgos reprodutivos e rgos sensveis aos
andrognios so consistentes com a farmacologia da abiraterona. Todas as alteraes hormonais relacionadas ao
tratamento foram revertidas ou pareceram estar se resolvendo aps um perodo de recuperao de 4 semanas.

Uso durante a gravidez


ZYTIGATM contraindicado em mulheres grvidas ou que potencialmente possam estar grvidas.
No h dados em humanos sobre o uso de ZYTIGATM na gravidez e seu uso no recomendado em mulheres em
idade frtil. esperado que o uso de um inibidor da CYP17 pela me produza alteraes em nveis hormonais que
poderiam afetar o desenvolvimento do feto.
No se sabe se a abiraterona ou seus metablitos esto presentes no smen. O uso de preservativo necessrio se o
paciente tiver relaes sexuais com uma mulher grvida. Se o paciente tiver relaes sexuais com uma mulher em
idade frtil, ele deve utilizar preservativo com outro mtodo contraceptivo efetivo.
Para evitar exposio inadvertida, mulheres grvidas ou que possam estar grvidas no devem manusear
ZYTIGATM sem proteo, ou seja, sem luvas.

Uso durante a lactao


ZYTIGATM no indicado para uso em mulheres. No se sabe se o acetato de abiraterona ou seus metablitos so
excretados no leite humano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar mquinas


No foram conduzidos estudos sobre os efeitos de ZYTIGATM sobre a capacidade de dirigir ou operar mquinas.
No esperado que ZYTIGATM afete a capacidade de dirigir ou operar mquinas.

INTERAES MEDICAMENTOSAS
A administrao de ZYTIGATM com alimentos aumenta significantemente a absoro do acetato de abiraterona. A
eficcia e a segurana de ZYTIGATM administrado com alimento no foram estabelecidas. ZYTIGATM no deve
ser tomado com alimentos.
In vitro, a abiraterona inibiu as enzimas hepticas de metabolizao de drogas CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C8. Em
um estudo clnico para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (associado prednisona) em uma dose nica
do substrato de CYP1A2 teofilina, no foi observado aumento na exposio sistmica teofilina.
No mesmo estudo para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (associado prednisona) em uma dose nica
do substrato de CYP2D6 dextrometorfano, a exposio sistmica (AUC) do dextrometorfano foi aumentada em

16
aproximadamente 200%. A AUC24 para o dextrorfano, o metablito ativo do dextrometorfano, aumentou
aproximadamente 33%.
Recomenda-se cautela quando ZYTIGATM administrado com frmacos ativados ou metabolizados pela CYP2D6,
particularmente com frmacos que tm ndice teraputico estreito. A reduo da dose de frmacos com ndice
teraputico estreito metabolizados pela CYP2D6 deve ser considerada.
Em um estudo clnico de interao farmacocintica em indivduos saudveis tratados previamente com um indutor
forte de CYP3A4 (rifampicina, dose diria de 600 mg, por 6 dias), seguido de uma dose nica de 1000 mg de
acetato de abiraterona, a mdia plasmtica de AUC de abiraterona foi diminuda em 55%.
Indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, fenitona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e
fenobarbital) devem ser evitados durante o tratamento com ZYTIGATM, ou usados com uma avaliao cuidadosa da
eficcia clnica.
Em um estudo clnico de interao farmacocintica em indivduos saudveis, a coadministrao de cetoconazol, um
forte inibidor da CYP3A4, no teve efeito clnico significativo na farmacocintica da abiraterona.
No existem dados clnicos sobre o uso de ZYTIGATM com medicamentos que so substratos da CYP2C8.

Interaes com lcool e nicotina


No h dados disponveis sobre a interao de acetato de abiraterona e lcool ou nicotina.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO


ZYTIGATM deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15C e 30C).
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricao.

Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem.


No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto fsico
Os comprimidos de ZYTIGATM tm formato oval e so brancos a quase brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.


Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.

POSOLOGIA E MODO DE USAR


A dose recomendada de ZYTIGATM 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) em uma nica tomada diria, que
no deve ser realizada durante a refeio. ZYTIGATM deve ser tomado pelo menos 2 horas depois de uma
refeio e nenhum alimento deve ser ingerido durante pelo menos 1 hora aps a tomada do medicamento. Os
comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com gua. A dose mxima diria de 1000 mg (quatro comprimidos de
250 mg) no deve ser excedida.

17
ZYTIGATM usado com dose baixa de prednisona ou prednisolona. A dose recomendada de prednisona ou
prednisolona 5 mg duas vezes ao dia.
Os nveis de transaminases sricas e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com ZYTIGATM,
a cada duas semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento e aps este perodo, mensalmente. A presso
arterial, o potssio srico e a reteno hdrica devem ser monitorados mensalmente.
Recomenda-se que os pacientes sejam mantidos em tratamento at que haja a progresso dos nveis de PSA
(Antgeno Prosttico Especfico) associada progresso radiogrfica e sintomtica ou clnica.

Ajustes da dose para pacientes com insuficincia heptica


No necessrio ajustar a dose para pacientes com insuficincia heptica leve pr-existente. ZYTIGATM no deve
ser usado em pacientes com insuficincia heptica moderada ou grave pr-existente.

Manejo da dose para pacientes com aumento das transaminases durante o tratamento
Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o tratamento com ZYTIGATM [aumentos da alanina
aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) 5 vezes acima do limite superior da normalidade ou
aumento da bilirrubina 3 vezes acima do limite superior da normalidade] o tratamento deve ser suspenso
imediatamente at a normalizao dos testes de funo heptica. O tratamento pode ser reiniciado com reduo da
dose para 500 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia, aps os testes de funo heptica retornarem aos nveis basais.
Para os pacientes nos quais o tratamento est sendo reintroduzido, as transaminases sricas e a bilirrubina devem ser
monitoradas no mnimo a cada duas semanas durante 3 meses e depois disso mensalmente. Se ocorrer
hepatotoxicidade com a dose de 500 mg/dia, descontinuar o tratamento com ZYTIGATM. As doses reduzidas no
devem ser tomadas com alimentos.
Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave (nvel de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite
superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, ZYTIGATM deve ser descontinuado e eles no
devem ser tratados novamente com o medicamento.

Ajustes da dose para pacientes com insuficincia renal


No necessrio ajustar a dose para pacientes com insuficincia renal.

Este medicamento no deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAES ADVERSAS
As reaes adversas so apresentadas nesta seo. Reaes adversas so eventos adversos que foram considerados
razoavelmente associados ao uso de acetato de abiraterona, com base na avaliao abrangente das informaes de
eventos adversos disponveis. Em casos individuais, uma relao causal com o acetato de abiraterona no pode ser
estabelecida com confiana. Portanto, pelo fato de que os estudos clnicos so conduzidos em condies amplamente
variadas, as taxas de reaes adversas observadas nos estudos clnicos de um medicamento no podem ser

18
diretamente comparadas com as taxas nos estudos clnicos de outros medicamentos e podem no refletir as taxas
observadas na prtica clnica.
As reaes adversas mais comuns observadas com ZYTIGATM so: edema perifrico, hipopotassemia, infeco do
trato urinrio, aumentos nos nveis de alanina aminotransferase, aumentos nos nveis de aspartato aminotransferase,
dispepsia, hematria, hipertenso e fraturas.
ZYTIGATM pode causar hipertenso, hipopotassemia e reteno hdrica como consequncia farmacodinmica de
seu mecanismo de ao. Em estudos fase 3, os efeitos mineralocorticoides esperados observados mais
frequentemente em pacientes tratados com ZYTIGATM em comparao ao placebo foram: hipopotassemia (18%
versus 11%), hipertenso (15% versus 11%) e reteno hdrica -edema perifrico (26% versus 20%),
respectivamente. Em pacientes tratados com ZYTIGATM, hipopotassemia e hipertenso, ambas de grau 3 e 4, foram
observadas em 4% e 2% dos pacientes, respectivamente. Em geral, foi possvel controlar os efeitos
mineralocorticoides com medicamentos. O uso concomitante de corticosteroide reduz a incidncia e a gravidade
destas reaes adversas.
Em um estudo fase 3 de pacientes com cncer de prstata avanado metasttico (estudo 301) que estavam usando
agonista LHRH ou que haviam sido submetidos previamente orquiectomia, no grupo do tratamento ativo,
ZYTIGATM foi administrado na dose de 1000 mg/dia em combinao com dose baixa de prednisona ou
prednisolona (10 mg/dia); no grupo controle, foi administrado placebo mais dose baixa de prednisona ou
prednisolona (10 mg/dia). Os pacientes includos eram intolerantes ou haviam falhado a esquemas prvios de
quimioterapia, um dos quais contendo docetaxel. A durao mdia do tratamento com ZYTIGATM foi 8 meses.
As reaes adversas com o uso de ZYTIGATM que ocorreram em taxa 1% (de todos os graus) durante o estudo
301 esto na Tabela 5.

Tabela 5: Reaes adversas com o uso de ZYTIGATM em 1% dos pacientes em um estudo fase 3 (Estudo
301)a.
ZYTIGATM 1000 mg/dia com Placebo com prednisolona ou
prednisona ou prednisolona prednisona n=394b
n=791b
Classe de Sistema de rgos Todos os Grau 3 Grau 4 Todos os Grau 3 Grau 4
Reao adversa ao Medicamento graus % % % graus % % %
Distrbios gerais e condies do 25 1 <1 17 1 0
local de administrao
Edema perifrico
Distrbios do metabolismo e da
nutrio
Hipopotassemia 17 3 <1 8 1 0
Hipertrigliceridemia 1 <1 0 0 0 0
Infeces e infestaes
Infeco do trato urinrio 12 2 0 7 1 0
Distrbios hepatobiliares
Alanina aminotransferase 3 1 0 1 <1 <1
aumentada
Danos, envenenamento e
complicaes em procedimentos

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Fraturasc 6 1 <1 2 0 0
Distrbios vasculares
Hipertenso 9 1 0 7 <1 0
Distrbios cardacos
Insuficincia cardacad 2 2 <1 1 0 <1
Angina pectoris 1 <1 0 1 0 0
Arritmia 1 0 0 0 0 0
Fibrilao atrial 2 1 0 1 1 0
Taquicardia 3 0 0 2 0 0
a
Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de LHRH ou haviam sido submetidos orquiectomia;
b
n= pacientes avaliados para segurana;
c
Fraturas inclui todas as fraturas, com exceo s fraturas patolgicas;
d
Insuficincia cardaca tambm inclui insuficincia cardaca congestiva, disfuno do ventrculo esquerdo e
frao de ejeo diminuda.

Em um segundo estudo clnico fase 3, multicntrico, controlado com placebo (estudo 302), em pacientes com cncer
de prstata avanado metasttico assintomtico ou levemente sintomtico, virgens de quimioterapia, que faziam uso
de agonistas de LHRH ou haviam sido submetidos previamente orquiectomia, ZYTIGATM foi tambm
administrado na dose de 1000 mg ao dia, em associao a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 10 mg
ao dia no brao experimental. Os pacientes do grupo controle receberam placebo e dose baixa de prednisona ou
prednisolona de 10 mg ao dia. A durao mdia do tratamento com ZYTIGATM no estudo 302 foi de 13,8 meses.

As reaes adversas com o uso de ZYTIGATM que ocorreram em taxa 1% (de todos os graus) durante o estudo
302 esto na Tabela 6.

Tabela 6: Reaes adversas com o uso de ZYTIGATM em 1% dos pacientes em um estudo fase 3 (Estudo
302)a
ZYTIGATM 1000 mg/dia com Placebo com prednisolona ou
prednisona ou prednisolona prednisona n=540b
n=542b
Classe de Sistema de rgos Todos os Grau 3 Grau 4 Todos os Grau 3 Grau 4
Reao adversa ao Medicamento graus % % % graus % % %
Distrbios gastrintestinais
Dispepsia 11 0 0 5 <1 0
Distrbios hepatobiliares
Alanina aminotransferase 12 5 1 5 1 <1
aumentada
Aspartato aminotransferase 11 3 0 5 1 0
aumentada
Distrbios renais e urinrios
Hematria 10 1 0 6 1 0
a
Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de LHRH ou haviam sido submetidos orquiectomia;
b
n= pacientes avaliados para segurana;

As reaes adversas mais comuns obtidas dos dados de ambos estudos fase 3 que resultaram na descontinuao do
frmaco foram alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas (cada uma em <1% dos pacientes
que receberam ZYTIGATM).

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A reao adversa ao medicamento insuficincia da suprarrenal ocorreu nos estudos clnicos fase 3 a uma taxa de
0,5% em pacientes que receberam ZYTIGATM e a uma taxa de 0,2% em pacientes que receberam placebo.
Nos estudos fase 3, 73% dos pacientes tinham idade 65 anos e 30% tinham idade 75 anos. No foram observadas
diferenas relativas segurana entre estes pacientes mais idosos e pacientes mais jovens.

Efeitos cardiovasculares
Ambos os estudos fase 3 excluram pacientes com hipertenso no controlada, doena cardaca clinicamente
significante evidenciada por infarto do miocrdio, eventos de trombose arterial nos ltimos 6 meses, angina grave ou
instvel, insuficincia cardaca Classe III ou IV da NYHA (estudo 301) ou insuficincia cardaca Classe II a IV
(estudo 302) ou frao de ejeo <50%. Todos os pacientes includos (tanto os pacientes tratados com o ativo como
com o placebo) foram tratados concomitantemente com tratamento de privao andrognica, predominantemente
uso de agonistas de LHRH, a qual foi associada com diabetes, infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e
morte sbita. Nos estudos fase 3, a incidncia de reaes adversas cardiovasculares em pacientes que receberam
ZYTIGATM em comparao aos pacientes que receberam placebo foi a seguinte: fibrilao atrial (3,4% versus
3,4%); taquicardia (2,8 versus 1,7%); angina pectoris (1,9% versus 0,9%); insuficincia cardaca (1,9% versus 0,6%)
e arritmia (1,1% versus 0,4%).

Hepatotoxicidade
Hepatotoxicidade medicamentosa com nveis elevados de ALT, AST e bilirrubina total foi relatada em pacientes
tratados com ZYTIGATM. Entre todos os estudos, elevao dos resultados dos testes de funo heptica (aumentos
> 5 vezes o limite superior da normalidade da ALT ou AST ou aumento >1,5 vezes o limite superior da normalidade
da bilirrubina) foram relatados em aproximadamente 4% dos pacientes que receberam ZYTIGATM, tipicamente
durante os 3 primeiros meses aps o incio do tratamento. No estudo clnico 301, os pacientes com nveis basais
elevados de ALT ou AST foram mais propensos a apresentar elevaes dos testes de funo heptica do que aqueles
cujos valores iniciais eram normais. Quando foram observados aumentos da ALT ou AST maior que 5 vezes o
limite superior da normalidade ou da bilirrubina maior que 3 vezes o limite superior da normalidade, ZYTIGATM
foi suspenso ou descontinuado. Em duas ocasies ocorreram aumentos acentuados dos testes de funo heptica.
Estes dois pacientes com funo heptica normal na linha de base apresentaram aumentos da ALT ou AST de 15 a
40 vezes o limite superior da normalidade e da bilirrubina de 2 a 6 vezes o limite superior da normalidade. Com a
descontinuao de ZYTIGATM, os testes de funo heptica normalizaram em ambos os pacientes e um paciente foi
tratado novamente com ZYTIGATM, sem recorrncia dos aumentos. No estudo clnico 302, elevaes de ALT ou
AST grau 3 ou 4 foram observadas em 35 (6,5%) dos pacientes tratados com ZYTIGATM. As elevaes das
aminostransferases se resolveram em todos, exceto em 3 pacientes (2 com novas metstases hepticas mltiplas e 1
com elevao de AST aproximadamente aps 3 semanas da ltima dose de ZYTIGATM). A descontinuao do
tratamento devido elevao de ALT e AST foi relatada respectivamente, em 1,7% e 1,3% dos pacientes tratados
com ZYTIGATM e 0,2% e 0% dos pacientes tratados com placebo. Nenhum bito por hepatotoxicidade foi relatado.

21
Em estudos clnicos, o risco de hepatotoxicidade foi amenizado pela excluso de pacientes com hepatite ou
anormalidades significativas nos testes de funo heptica. No estudo clnico 301, pacientes com ALT e AST basais
2,5 vezes o limite superior da normalidade, na ausncia de metstases hepticas, e maior que 5 vezes o limite
superior da normalidade, na presena de metstases hepticas, foram excludos. No estudo clnico 302, pacientes
com metstases hepticas no foram elegveis e pacientes com ALT e AST basais 2,5 vezes o limite superior da
normalidade foram excludos. As alteraes nos testes de funo heptica que se desenvolveram em pacientes
participando de estudos clnicos foram vigorosamente manejados pela interrupo do tratamento e permisso para
reinici-lo apenas depois do retorno dos testes de funo heptica ao nvel basal do paciente. Os pacientes que
apresentaram elevaes da ALT ou AST maior que 20 vezes o limite superior da normalidade no reiniciaram o
tratamento. A segurana do reincio do tratamento em tais pacientes desconhecida. O mecanismo para
hepatotoxicidade associado com ZYTIGATM no compreendido.

Experincia de ps-comercializao
As reaes adversas apresentadas a seguir, foram identificadas durante a experincia ps-comercializao, com base
em relatos espontneos com o uso de ZYTIGATM.

Classe de Sistema de rgos


Distrbios respiratrios, torcicos e mediastinais:
Reao rara (> 1/10.000 e <1/1.000): alveolite alrgica.

Ateno: este produto um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana
aceitveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria
- NOTIVISA, disponvel em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria
Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE
A experincia de superdose em humanos limitada.
No h antdoto especfico. Em caso de superdosagem, a administrao de ZYTIGATM deve ser interrompida e
medidas gerais de suporte devem ser adotadas, incluindo o monitoramento para arritmias. A funo heptica
tambm deve ser avaliada.

Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes.

22
DIZERES LEGAIS PARA EMBALAGEM LATINA ITLIA

DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3401
Farm. Resp.: Marcos R. Pereira CRF/SP n 12.304

Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACUTICA LTDA.
Rua Gerivatiba, 207, So Paulo SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Patheon, Inc., Mississauga, Ontario Canad.

Embalado (emb. secundria) por:


Janssen-Cilag S.p.A., Borgo San Michele, Latina -Itlia.

Importado por:
Janssen-Cilag Farmacutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
So Jos dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

SAC 0800 7011851


www.janssen.com.br

Marca de Ind. e Com.

Venda sob prescrio mdica.

23
DIZERES LEGAIS PARA EMBALAGEM SJC BRASIL

DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3401
Farm. Resp.: Marcos R. Pereira CRF/SP n 12.304

Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACUTICA LTDA.
Rua Gerivatiba, 207, So Paulo SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:
Patheon, Inc., Mississauga, Ontario Canad.

Importado e Embalado (emb. secundria) por:


Janssen-Cilag Farmacutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
So Jos dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Indstria Brasileira

SAC 0800 7011851


www.janssen.com.br

Marca de Ind. e Com.

Venda sob prescrio mdica.

24
Histrico de alterao para a bula

Data da Data de aprovao


Nmero do expediente Nome do assunto Itens alterados
notificao/petio da petio
Bula contendo nova indicao aprovada.
Alm disso, foram atualizados os
Incluso de Indicao
seguintes itens:
0546749/12-7 Teraputica Nova no 29/06/2012 12/08/2013
- Resultados de Eficcia;
Pas
- Advertncias e Precaues;
- Reaes Adversas.