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Insight Ortodntico

Os bisfosfonatos e o tratamento ortodntico:


anlise criteriosa e conhecimento prvio so necessrios

Alberto Consolaro* e Maria Fernanda M-O Consolaro**

A partir do uso dos bisfosfonatos (por milhes Nos ltimos anos, o seu emprego tem chamado
de pessoas em todo o mundo) para controlar a os- a ateno dos profissionais da Odontologia e tam-
teopenia/osteoporose, e com a divulgao midi- bm da Ortodontia14,23,51,52. H, no entanto, infe-
tica deste grupo de drogas, procuram-se as bases lizmente, na maioria das publicaes, um conhe-
biolgicas e farmacocinticas para compreender cimento superficial da fundamentao bsica para
se existiriam implicaes de seu uso na prtica cl- a compreenso de seu mecanismo de ao, de sua
nica ortodntica. aplicabilidade clnica, de seus efeitos colaterais, de
O medo quase sempre advm da ignorncia. sua variao na forma de apresentao e de sua
Devemos promover o conhecimento, pois a sabe- posologia. A falta de conhecimento propicia a ge-
doria clnica deve estar embasada nas evidncias rao de mitos, polmicas e mistificao em qual-
cientficas e no em opinies, palavras e crenas. quer rea do saber; quanto aos bisfosfonatos no
A experincia pessoal e clnica tem enorme valor, haveria de ser diferente.
mas aliada a fundamentaes e critrios cientficos. Sem qualquer fundamentao especfica, al-
Assim como a experincia pessoal e clnica no guns profissionais da rea ortodntica afirmam,
deveria ser relevada isoladamente, o mesmo deve taxativamente, que no se deve realizar tratamen-
ocorrer com a experincia estritamente laborato- tos ortodnticos em pacientes que tomam medi-
rial e/ou experimental. A associao de resultados camentos do grupo dos bisfosfonatos14,23,51,52. A
laboratoriais, experimentais e clnicos, de forma partir de quais evidncias cientficas foram funda-
coerente, com as experincias anteriores descritas mentadas tais decises clnicas?
na literatura permite o estabelecimento de condu- Quantos pacientes fazem uso de bisfosfonatos
tas e posturas bem fundamentadas e indicativas de e j realizaram tratamentos odontolgicos, inclu-
uma verdadeira evoluo. sive os ortodnticos, e o profissional nem ficou
Desde que surgiram os primeiros bisfosfona- sabendo? Os bisfosfonatos interferem na remode-
tos propusemo-nos a investigar seus efeitos sobre lao ssea acelerada e desordenada, regulando-a
a movimentao dentria induzida. Inicialmente em nveis funcionais aceitveis e compatveis com
com as teses de doutoramento de Enio Mazziei- a estrutura ssea. Os bisfosfonatos no so dro-
ro30 (1999) e de Maria Fernanda Martinz-Ortiz28 gas que paralisam a remodelao ssea, mas sim
(2004), e em 2007 com a dissertao de mestrado regulam-na.
de Ana Carolina Cuzzuol Fracalossi12. Neste tema, Qual o nmero de pacientes na nossa socie-
atualmente orientamos a tese de doutoramento de dade que fazem uso de bisfosfonatos e qual o
Milton Santamaria Jr. percentual dos que tm problemas em funo do
Os bisfosfonatos representam um grupo de tratamento odontolgico e ortodntico? Muitos
drogas h muito tempo utilizado na Medicina. pacientes no relatam que ingerem este medica-

* Professor Titular da FOB-USP e da ps-graduao da FORP-USP.


** Mestre e Doutora pela FOB-USP. Ortodontista em clnica privada - Bauru/SP.

R Dental Press Ortodon Ortop Facial 19 Maring, v. 13, n. 4, p. 19-25, jul./ago. 2008
Os bisfosfonatos e o tratamento ortodntico: anlise criteriosa e conhecimento prvio so necessrios

mento para o ortodontista, especialmente quando o tratamento, os dados comparativos pode-


so adultos, isto pode acontecer por falta de ques- riam oferecer conhecimentos como: influn-
tionamento do profissional ao paciente ou por es- cia no tempo de tratamento, na morfologia
quecimento do mesmo, por considerar irrelevante do trabeculado sseo, alteraes dos nveis
e no ter relao, a seu ver, com o tratamento or- de reabsoro ssea na crista ssea alveolar,
todntico. alteraes nos nveis de reabsores radicu-
Nos casos publicados de osteomielites nos ma- lares, entre outros.
xilares, quando possvel uma anlise criteriosa 2) Anlise de dois grupos diferentes de pacien-
dos dados, os pacientes apresentam causas locais tes com as mesmas caractersticas pessoais,
bem estabelecidas (como exodontias, leses peria- detectando seus problemas periodontais,
picais, periodontopatias, reas irradiadas, doenas sseos, pulpares e periapicais e comparando
sseas esclerosantes e outras) e so portadores de sua prevalncia - sendo que um dos grupos
doenas de base como neoplasias malignas gene- seria de pessoas que no ingeriram qualquer
ralizadas, diabetes melito descontrolado, anemias, medicamento e o outro constitudo por usu-
etilismo etc6,15,18,29,34,36. Estes dois dados, ou seja, rios de bisfosfonatos. Poderia-se relacionar
causa local e doena de base, so condies ne- o tempo de tratamento, o tipo de bisfosfona-
cessrias para o desenvolvimento de osteomielites to, a indicao do medicamento e o estado
nos maxilares. de sade bucal.
Um detalhe muito importante na compreenso Em tudo que se refere cincia, especialmente
dos bisfosfonatos e na sua forma de ao sobre o aos bisfosfonatos e seus efeitos sobre os maxilares,
organismo refere-se ao tipo de bisfosfonatos. Cada emitir opinies pessoais, extrapolar teoricamente
componente deste grupo de medicamentos tem e basear-se em casos isolados, sem anlise crite-
um perfil de ao e efeitos colaterais especficos. riosa e larga experincia clnica e/ou laboratorial,
No se deve generalizar para todos os bisfosfona- representa um desservio Odontologia e Or-
tos as caractersticas de algum tipo especfico. todontia.
A experincia das pessoas que expressam afir-
maes do ponto de vista clnico, laboratorial e Mecanismos de ao dos bisfosfonatos sobre
farmacolgico deve ser ampla, cientificamente a remodelao ssea
certificada e descomprometida de qualquer outro No esqueleto humano h de 1 a 3 milhes de
interesse, a no ser a busca da verdade. pontos de reabsoro com unidades osteorremo-
Para colaborar com a maior compreenso sobre deladoras ativas. Nestes pontos, alternam-se mo-
o uso dos bisfosfonatos na espcie humana, suas mentos de reabsoro com outros de neoformao
implicaes clnicas e especificidades relacionadas ssea, promovendo a renovao do esqueleto em
Ortodontia, alguns trabalhos poderiam ser reali- um espao de tempo que varia de 2 a 10 anos,
zados envolvendo, por exemplo: conforme o local do corpo, faixa etria dos pacien-
1) Anlise de dois grupos de pacientes tratados tes e outros fatores condicionantes, como o estilo
ortodonticamente pelo mesmo operador, de vida, gnero e outros. Nos estados caracteriza-
com os mesmos diagnsticos ortodnticos dos pela osteopenia e sua conseqente osteoporo-
e as mesmas caractersticas pessoais, sendo se, h uma hiperatividade das unidades osteorre-
que um dos grupos seria constitudo por modeladoras, em especial dos clastos - que atuam
usurios de bisfosfonatos, especialmente o diretamente sobre a superfcie ssea, retirando os
mais utilizado atualmente do ponto de vista ons minerais pela liberao de cidos na sua in-
clnico: o alendronato. Depois de terminado terface, via borda ativa. Ao mesmo tempo em que

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desmineralizam, os clastos degradam a parte ssea


orgnica, ou matriz ssea, pela liberao de enzi- Histria dos bisfosfonatos
mas proteolticas, especialmente a colagenase. Os
produtos desta desmontagem ssea - como ons,
peptdeos, aminocidos e outros componentes -
so transportados para o tecido perifrico pelos Os pirofosfatos inorgnicos so reguladores fisiolgicos da
clastos, atravs de vesculas citoplasmticas que calcificao e reabsoro ssea e a no-precipitao de fos-
fato de clcio no plasma e na urina pode ser atribuda sua
se abrem na sua membrana celular voltada para o atividade inibidora. Eles impedem as calcificaes ectpicas
oposto de sua interface ssea. Este transporte ci- nas artrias, pele e em outros rgos. Porm, os efeitos tera-
toplasmtico nos clastos conhecido como trans- puticos no se mostravam satisfatrios, pela sua inatividade
quando administradas via bucal e rpida hidrlise pela via
citose.
parenteral.
A remodelao ssea no envolve os dentes, A incapacidade do pirofosfato em inibir a reabsoro s-
apesar de estar ocorrendo a apenas 250 microme- sea induziu o desenvolvimento de anlogos resistentes ao
tros de distncia da superfcie cementria, apro- enzimtica, como os bisfosfonatos. Eles contm ligaes es-
tveis P-C-P, em vez de ligaes lbeis P-O-P, e mantm as
ximadamente. Durante os estados osteopnicos e propriedades antidesmineralizantes do pirofosfato, mas con-
osteoporticos no h envolvimento das superf- tinuam resistentes hidrlise. A sntese pioneira ocorreu em
cies radiculares, pois estas esto protegidas pela 1865 na Alemanha, por Menschutkin2. As primeiras utiliza-
es dos pirofosfatos e bisfosfonatos foram industriais, como
camada cementoblstica.
anticorrosivos, emolientes e preventivos da deposio de car-
Os bisfosfonatos so utilizados como medi- bonato de clcio em encanamentos. Depois, comprovou-se
camentos controladores da osteopenia, na pre- que eram efetivos no controle da formao e dissoluo do
fosfato de clcio, bem como na mineralizao e reabsoro
veno da osteoporose humana, entre outras in-
ssea, iniciando-se sua utilizao teraputica. Ainda hoje os
dicaes. Ao serem incorporadas matriz ssea, bisfosfonatos so utilizados como adesivos, anti-oxidantes, ca-
juntamente com os ons minerais, especialmente talisadores, inibidores de corroso, lubrificantes, aditivos para
o clcio, as molculas de bisfosfonatos tomam fluidos hidrulicos e combustveis. No incio da dcada de 60,
o suo Fleisch e colegas1 incrementaram a utilizao terapu-
parte na estrutura ssea e, em futuro breve, se- tica dos bisfosfonatos.
ro reabsorvidas durante a remodelao natural Aps trs dcadas de pesquisas, os bisfosfonatos torna-
do esqueleto. As molculas de bisfosfonatos - ao ram-se indispensveis no tratamento de doenas sseas benig-
nas e malignas. So potentes inibidores da reabsoro ssea
serem transportadas, juntamente com os com-
e efetivos na reduo das concentraes sricas de clcio em
ponentes isolados do osso, atravs do citoplas- pacientes com hipercalcemia maligna. Constituem uma im-
ma dos clastos - induzem eventos bioqumicos portante modalidade de tratamento para metstases sseas,
capazes de iniciar a sua apoptose5,10,16,19,20,31,35,39, reduzindo a quantidade e o ndice de complicaes esquel-
ticas do mieloma mltiplo e do cncer de mama avanado.
42
. Esta forma de morte natural - na qual as clu- Aliviam a dor ssea causada por metstases de vrios tumores
las so mortas por fragmentao estrutural, sem slidos, com conseqente aumento da qualidade de vida. Nos
derramamento enzimtico ou molecular que in- dias atuais, milhes de pessoas se beneficiam dos bisfosfonatos
no controle da ostepenia/osteoporose.
duza inflamao - reduz o ndice de reabsoro
ssea e sua velocidade de remodelao. Desta 1. FLEISCH, H.; RUSSELL, R. G. G.; BISAZ, S.; CASEY, P.; MHLBAUER, R. The
forma, os bisfosfonatos contribuem no controle influence of pyrophosophate analogues (diphosphonates) on the precipitation and
dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo. Calcif. Tissue Res., Berlin,
de um turnover sseo acelerado, prevenindo a v. 2, p. 10-10a, 1968. Supplement.
2. MENSCHUTKIN, M. Ueber die Einwirkung des Chloracetyls auf phosphorige
osteopenia e a osteoporose. Outros mecanismos Sure. Ann. Chem. Pharm., [s.l.], v. 133, p. 317-320, 1865.

de ao dos bisfosfonatos tambm j foram es-


tudados e comprovados17,25,33,37-40,42,44,46.
O advento dos bisfosfonatos como medica-
mentos utilizados nos estados osteopnicos e os-

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teoporticos promoveu uma avalanche de publi- Bisfosfonatos e o tratamento ortodntico


caes, incluindo revises extensas e minuciosas. Os bisfosfonatos so reguladores da remode-
Cada detalhe deste grupo de drogas foi devida- lao ssea descontrolada, como ocorre em alguns
mente explorado no livro de Bijvoet et al.4 processos patolgicos, dentre os quais o mais co-
Os efeitos dos bisfosfonatos podem ser com- nhecido a osteopenia e a osteoporose por carn-
preendidos em trs nveis: tecidual, celular e mo- cia estrognica, caracterizada como tpica da me-
lecular. Os bisfosfonatos reduzem a extenso das nopausa. Nestes pacientes, o controle na formao
regies em reabsoro e a profundidade nas reas e na atividade dos clastos permite um reequilbrio
erodidas, pois diminuem a atividade clstica: no processo de formao e reabsoro sseas, es-
a) inibindo o recrutamento destas clulas para senciais para a manuteno dos ossos. Em outras
a superfcie ssea, palavras, os bisfosfonatos procuram restabelecer
b) inibindo sua atividade celular, uma fisiologia ssea muito prxima da normali-
c) reduzindo o seu tempo de vida pela induo dade. Clinicamente, restabelece-se uma condio
apoptose, de conforto e qualidade de vida para os pacientes
d) alterando a troca mineral durante a reabsor- usurios da droga. Os bisfosfonatos no so drogas
o ssea. anti-remodelao ssea, mas sim moduladoras ou
Alguns dos mecanismos de ao que impedem reguladoras do processo.
as reabsores sseas so controvertidos, pois se Os trabalhos referentes movimentao den-
revelam antagnicos conforme o tipo de bisfosfo- tria induzida relacionada a animais e pacientes
nato ou sua concentrao. Entre esses efeitos re- sob administrao de bisfosfonatos (se considerar-
latados ainda destacam-se a reduo da produo mos: o tipo de bisfosfonatos, a posologia, a via de
de cido ltico e a inibio de certas enzimas li- administrao, o tempo experimental e o modelo
sossomais, da sntese de prostaglandinas e da mul- de movimentao dentria induzida) no afirmam
tiplicao dos macrfagos. Algumas evidncias e nem revelam qualquer evidncia de que o uso
indicam at uma ao citotxica direta sobre os destas drogas contra-indica o tratamento ortodn-
clastos. A ao sobre os clastos tambm poderia tico simultneo1,2,3,7,9,11,12,20,21,26-28,30,32,43,45,47,48. No
advir, ainda, da inibio da adeso dos clastos s h suporte, metodologias, evidncias e resultados
superfcies sseas. que permitam esta afirmao.
Os bisfosfonatos podem, ainda, atuar ini-
bindo a reabsoro ssea, indiretamente, pelos Bisfosfonatos e risco de osteomielite nos ma-
osteoblastos, alterando a funo dos clastos, j xilares durante o tratamento odontolgico:
que estas clulas gerenciam as unidades osteor- mito ou realidade?
remodeladoras, comandando o recrutamento de Esta idia de que os bisfosfonatos esto as-
clastos para as superfcies sseas. Diversos estu- sociados ao aparecimento de osteomielites nos
dos tm atribudo uma ao especfica dos bis- maxilares iniciou-se em pacientes cancerosos.
fosfonatos sobre os osteoblastos, especialmente Nas neoplasias malgnas, as clulas tumorais li-
do clodronato, que - em doses relativamente beram mediadores que simulam a ao do pa-
menores que as redutoras ou preventivas da re- ratormnio e seus efeitos no tecido sseo; isto
absoro ssea - podem apresentar um efeito ocorre por similitudes moleculares entre estes
na diferenciao de osteoblastos, estimulando mediadores. Assim, em pacientes com neopla-
a neoformao ssea. Os bisfosfonatos promo- sias malgnas, a reabsoro ssea est muito
veriam a secreo de fatores osteoblsticos que acelerada e a taxa srica de clcio elevadssima,
inibiram a formao de clastos e sua atividade. colocando em risco a vida do paciente e, por isto

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mesmo, este estado conhecido como hiper- banalizada e sub-reportada na literatura6,13. A in-
calcemia maligna. Os bisfosfonatos conseguem corporao de bisfosfonatos nos protocolos des-
controlar esta reabsoro ssea desordenada e, te tratamento antineoplsico passou a chamar a
desta forma, diminuir ou eliminar a hipercalce- ateno de alguns profissionais, que passaram a as-
mia maligna41,50. sociar a osteomielite como efeito colateral destas
Os pacientes com neoplasias malignas, geral- drogas. Isoladamente, os bisfosfonatos no reve-
mente, so operados cirurgicamente e recebem lam evidncias de que predispem osteomielite,
numerosos medicamentos, como antibiticos mas sim o estado debilitado do paciente, com seus
potentes, analgsicos e antiinflamatrios. Estes sistemas de defesa e tecidos com baixa capacidade
pacientes recebem, quase simultaneamente, me- reacional, bem como os efeitos colaterais de citos-
dicamentos citostticos e citotxicos que atuam tticos e citotxicos, fundamentais para a terapu-
sobre clulas malignas que possam ter persistido tica antineoplsica.
no local da leso ou em outras partes do corpo. Em pacientes normais, muito menos ainda, os
Infelizmente, como efeito colateral, estes medica- bisfosfonatos no tm como predispor o organis-
mentos reduzem a produo de leuccitos, nos- mo osteomielite mandibular ou maxilar. Os bis-
sas clulas de defesa, pois a medula ssea a todo fosfonatos no reduzem a eficincia dos sistemas
tempo est produzindo, aceleradamente, estes ele- de defesa como a inflamao e a resposta imuno-
mentos de defesa. Os medicamentos citostticos lgica.
e citotxicos reduzem o ritmo proliferativo me-
dular e o paciente fica com os sistemas de defesa Consultorias e insight sobre os bisfosfonatos
muito debilitados6,18,29,34. na prtica ortodntica
Estes pacientes ainda recebem, quase simulta- As osteomielites nos maxilares ocorrem em
neamente, a radioterapia (nas suas mais diversas dois tipos bsicos de situaes clnicas: a) em pa-
formas), especialmente nos locais primrios de cientes com doenas de base como anemia, diabe-
origem destas neoplasias, como quando localizam- tes melito descontrolado, leucemia, etilismo, imu-
se nos maxilares. O paciente apresenta, durante nodepresso, neoplasias malignas e outras6,13,29,34;
o perodo de tratamento das neoplasias, uma bai- b) em pacientes com doenas sseas esclerosantes
xa capacidade reacional frente ao menor agente nos maxilares - como doena de Paget, displasia
agressor, especialmente os microbianos. Os teci- cemento-ssea florida e outras.
dos irradiados muito mais ainda, especialmente os So muito freqentes as consultorias de pro-
ossos, nos quais a capacidade reacional diminu- fissionais nos casos em que os pacientes ingerem
da predispe os maxilares a um tipo especial de bisfosfonatos para controlar a remodelao ssea
osteomielite, conhecido como osteoradionecrose. em osteopenias e osteoporoses, pois os profissio-
Muitos pacientes no-irradiados tambm apresen- nais ouviram dizer que estes pacientes estariam
tam, com freqncia, a osteomielite secundria ao muito propensos osteomielite ou que os dentes
tratamento anti-neoplsico, visto que a boca re- no se movimentam mais14,23,51,52!
presenta uma das portas de entrada mais freqen- As perguntas mais freqentes sobre os pacien-
te para os microrganismos. tes que ingerem bisfosfonatos no seu dia-a-dia so:
A osteomielite secundria nestes pacientes ... Posso movimentar os dentes? ... Posso fazer uma
com neoplasias malignas - em funo do explica- cirurgia periodontal? ... Posso tracionar o dente
do anteriormente - reflete uma situao h dca- no-irrompido? ... Posso colocar um implante? ...
das conhecida e reconhecida, mas infelizmente, Posso extrair um dente?
dada a freqncia e etiologia bastante conhecida, Apesar da resposta lgica ser sim, todas estas

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dvidas so idias para numerosos trabalhos de leto com bisfosfonatos incorporados, as suas
pesquisa sobre a influncia dos bisfosfonatos na molculas iro agir sobre os clastos;
movimentao dentria, tanto para ensaios de na- c) para a osteomielite nos maxilares se insta-
tureza clnica quanto para os experimentais, como, lar esta precisa de condies sistmicas e
por exemplo, as duas sugestes que mencionamos locais que independem da ingesto ou no
anteriormente. dos bisfosfonatos. Pacientes sistemicamente
Mas devemos sempre nos lembrar que: saudveis muitssimo raramente apresen-
a) os bisfosfonatos representam um grupo de tam osteomielites.
medicamentos e devemos escolher ou saber Por fim: os bisfosfonatos no atuam para im-
qual ser utilizado, ou qual o paciente uti- pedir, acabar ou desregular a remodelao ssea,
liza, pois cada uma destas drogas tem suas mas sim para modular, controlar ou reequilibrar
especificidades farmacolgicas; o binmio reabsoro-neoformao ssea. Em ou-
b) os bisfosfonatos demoram para agir no or- tro extremo do mesmo raciocnio: o preocupante
ganismo, pois precisam ser incorporados, deveria ser a situao em que o paciente no esti-
inicialmente, na estrutura ssea e, somente vesse fazendo o uso de bisfosfonatos, pois a remo-
quando a remodelao ssea afetar o esque- delao ssea poderia estar alterada.

Referncias

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Endereo para correspondncia


Alberto Consolaro
E-mail: alberto@fob.usp.br

R Dental Press Ortodon Ortop Facial 25 Maring, v. 13, n. 4, p. 19-25, jul./ago. 2008