Causas moleculares de las cataratas congnitas.

Galactosemia y
dficit de 1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa.
Blasco Carrasco, Jordi

Resumen

A la opacidad total o parcial del cristalino se le denomina catarata. Las cataratas son la causa
ms comn de ceguera tratable. Pueden ser congnitas, en cuyo caso, la etiologa es muy
variada. Una de ellas, relacionada con el metabolismo de los carbohidratos, es la
galactosemia, un conjunto de tres enfermedades cuya caracterstica comn es tener un
enzima de la ruta de Leloir afectado, y que producen cataratas por acumulacin de galactitol
en el cristalino. Otra es el dficit de la 1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CSD), una
enfermedad rara, entre cuyos sntomas destacan la hiperamonemia y baja concentracin
de metabolitos del ciclo de la urea. Tambin provoca cataratas debidas a la acumulacin de
dao oxidativo en el cristalino.

Introduccin desarrollados, el 90% de los casos de ceguera

Una catarata es la opacidad (nubosidad), total
o parcial de la lente cristalina, dentro
del ojo. Esta condicin conduce a una
reduccin de la visin, debido a que la
opacidad de la lente provoca que la luz se
disperse dentro del globo ocular y no se
enfoque en la retina, creando una imagen
borrosa 1. El cristalino es aneural, avascular y
alinftico, conteniendo una gran
concentracin de protena. Consigue enfocar
en la retina la luz que recibe mediante un
gradiente en el ndice de refraccin debido a
la diferencia en la concentracin de agua y
protenas, este proceso se denomina
acomodacin. Las protenas del cristalino,
entre las que destaca la familia de las
cristalinas, mantienen la estructura y
protegen contra estrs trmico y oxidativo. La
aparicin de alteraciones en estas protenas,
bien por cambios asociados con la edad o
estreses como agentes oxidantes, provocan la
prdida de transparencia del cristalino 2,3.
A nivel mundial, las cataratas son la mayor
causa de discapacidad visual y ceguera
tratable. Aproximadamente, en pases
son atribuibles a las cataratas. Su tratamiento
consiste en implantar una lente intraocular
mediante ciruga, un procedimiento habitual y
efectivo 1.
La causa ms comn de las cataratas es el
envejecimiento, estando fuertemente
relacionadas con la edad. Los segmentos
poblacionales de ms edad son los que ms
afectados presentan, aunque existen otras
causas, como son defectos congnitos o
traumas 1,4.
Este trabajo se centrar en las causas de las
cataratas congnitas. . La opacidad de la lente
cristalina en el nacimiento, puede provocar la
ceguera o ambliopa, aunque las cataratas
congnitas son fcilmente tratables en
muchos casos, y tienen una incidencia de
entre 1 y 6 casos cada 10.000 2.
La etiologa de las cataratas congnitas es
muy diversa, y gran parte de esta sigue siendo
una incgnita. En menos del 50% de los casos
se deben a causas genticas, siendo en el 30%
monognicas 2,5.

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De estas monognicas, se hablar de dos en
concreto, de la galactosemia y del dficit de la
1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CS).
Galactosemia
La galactosemia comprende tres
enfermedades metablicas heredadas,
autosmicas recesivas) que se caracterizan
por la incapacidad de metabolizar la
galactosa, un monosacrido 6. La dieta de los
neonatos mamferos, el hombre entre ellos,
consiste esencialmente en leche, que
contiene, amn de otros compuestos, lactosa,
un disacrido formado por glucosa y
galactosa, con lo cual, la galactosemia cobra
importancia. Aunque en las formas ms
severas pueden provocar prdida de funcin
progresiva, amenazando la vida del enfermo
711
, tambin es cierto que en sus formas ms
leves es esencialmente asintomtica 12.
La galactosa, en humanos y muchos otros
organismos, es metabolizada mediante la ruta
de Leloir (Fig. 1). En esta corta ruta, la -D-
galactosa se convierte en -D-glucosa-1-
fosfato, invirtindose en el proceso una
molcula de ATP 13. En la Figura 1 se pueden
observar los tres enzimas responsables de los
tres tipos de galactosemia. El primer enzima
es la galactoquinasa-1 (GALK1), que cataliza
la conversin especfica del anmero -D-
galactosa en -D-galactosa-1-fosfato, a
expensas de un ATP, y una mutacin en la
secuencia de este gen es responsable de la
galactosemia de tipo II. Este no es el tipo ms
comn, pero s es un tipo de galactosemia
leve, y que produce cataratas. Estas se forman
debido a la acumulacin de galactitol, debido
a la bajada en la actividad de GALK1. El
galactitol, al no ser permeable a la membrana,
se acumula en el cristalino, ya que no puede
ser metabolizado, provocando un flujo
osmtico de agua hacia el interior del
cristalino. Esto provoca la disrupcin de la
estructura lenticular, apareciendo las
cataratas 14,15.
El enzima galactosa-1-fosfato
uridiltransferasa cataliza la segunda reaccin
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Figura 1. Se muestra la ruta de Leloir. Se observan los diferentes
enzimas que intervienen, junto con los tipos de galactosemia que
provoca la alteracin de la funcin de cada una de ellas. Adems
se muestra la reaccin de la aldosa reductasa, que provoca la
acumulacin de galactitol principalmente en la galactosemia de
tipo II. Adaptado de Timson (2016) 12.
de la ruta de Leloir, en la cual, usando un
cofactor (UDP-glucosa), se obtiene el
metabolito de inters, -D-glucosa-1-fosfato.
Mutaciones en el gen de esta protena
conducen a galactosemia comn o de tipo I, el
tipo de galactosemia ms extendido
(1/30.000), aunque en algunos grupos de
poblacin, como irlandeses, es ms comn
(1/480) 16,17. La mutacin ms comn entre
caucsicos es un cambio en la glutamina 188 a
arginina (p.Q188R), responsable de un 63-
90% de los casos 17,18, mientras que en
afroamericanos, es el cambio de la serina 135
a leucina (p.S135L) 19. Ambas mutaciones
afectan a la estructura proteica, afectando la
primera a la dimerizacin del enzima y la
segunda a la unin con el sustrato 20. En
ambos casos se produce la acumulacin de -
D-galactosa-1-fosfato, supuestamente
txico, ya que la inactivacin de GALK1 en
modelos experimentales redujo la toxicidad
21
, produciendo lesiones en el hgado. Algunos
de los sntomas en nios son la ictericia
prolongada y tambin la hipoglicemia, entre
otros 22. En el tipo I, tambin aumentan los
niveles de galactitol, con lo cual aparecen
cataratas, aunque en menor medida que en el
tipo II 12.
Finalmente, una alteracin en la galactosa-1-
fosfato epimerasa (GALE), provoca la
galactosemia de tipo III. Esta es la menos
comn y menos estudiada de las tres 23.
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El tratamiento para la galactosemia,

actualmente se basa en una dieta libre de
galactosa. El fenotipo asociado a la
enfermedad revierte al poco tiempo de
empezar la dieta 24.

Dficit de la 1-pirrolina-5-carboxilato
sintetasa
El dficit de P5CS (P5CSD) es una forma rara
de paraplejia espstica familiar causada por
una mutacin en el gen ALDH18A1, que Figura 2. Ruta metablica implicada en la sntesis de ornitina,
arginina y prolina a partir del glutamato. Los enzimas indicados
provoca una prdida de la actividad de P5CS son: 1, P5CS; 2, P5C dehidrogenasa; 3, Ornitina -
25,26
. Dependiendo del punto donde est aminotransferasa; y 4, P5C reductasa. Figura de Baumgartner
localizada la mutacin, puede ser autosmica et al (2000) 25.
dominante negativa o autosmica recesiva.
27,28 larga es insensible a la regulacin por ornitina
y est involucrada en la sntesis de prolina,
Esta enfermedad fue descrita en primer lugar mientras que la corta participa en la sntesis
por Baumgartner et al. en 2000 25. Los de arginina y es sensible a la ornitina 33.
sntomas son retraso severo del desarrollo
Las diferentes mutaciones pueden afectar a
con marcado deterioro cognitivo, asociado
los sitios activos, con lo que la enfermedad es
con caractersticas progerides, cutis laxa,
recesiva, o a los sitios de oligomerizacin, que
hiperlaxidad articular, estatura baja,
27 provocan la prdida de la estructura
cataratas y microcefalia frecuente .
cuaternaria y son dominantes negativos 28.
Metablicamente, algunos pacientes
Una consecuencia del P5CSD es el dficit en
presentan hiperamonemia, hipoornitinemia,
la biosntesis de ornitina/arginina y prolina
hipocitrulinemia, hipoprolinemia e 25,34
25,2730 . Condrocitos y fibroblastos sintetizan
hipoarginemia . Este fenotipo
colgeno, cuyo requerimiento de prolina e
metablico sugiere un defecto en el ciclo de la
hidroxiprolina es muy alto, y el dficit de este,
urea.
puede producir la laxitud articular y la
La P5CS es un enzima que cataliza la hiperelasticidad de la piel 25.
reduccin de glutamato a 1-pirrolina-5-
En cuanto a las cataratas, Baumgartner et al.
carboxilato (P5C), un paso crucial en la
propusieron que la funcin de P5C, adems de
biosntesis de la prolina, la ornitina y la
precursor metablico, puede ser otra. El
arginina, siendo un precursor de estas (Fig. 2)
31,32 metabolismo de P5C, por su presencia en el
. Presenta dos dominios enzimticos: -
cristalino y la capacidad de servir como
glutamil quinasa (-GK) y -glutamil fosfato
sistema redox (NADPH/NADP+), podra ser
reductasa (-GPR). La reaccin que cataliza
una defensa antioxidante, con lo que
P5CS es unidireccional, y necesita de otro
alteraciones en este sistema podran
enzima (P5C dehidrogenasa) para revertirse
33 desembocar en cataratas debido al estrs
. El gen ALDH18A1 sufre un empalme de
oxidativo25.
exones alternativo que da lugar a dos
isoformas, que difieren entre s por la Los tratamientos usados han sido la toma de
presencia o no de dos aminocidos (Val238 y prolina y citrulina 25 y de arginina 29. Esta
Asn239). Las diferentes isoformas presentan tima mejor los niveles de los metabolitos
diferente distribucin en el cuerpo, y su desregulados, acercndolos a niveles
principal diferencia es la sensibilidad a la normales 29.
concentracin de ornitina 31,32. La isoforma

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