Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 57: 333-335
NOTA CLNICO-QUIRRGICA
Neuropata auditiva secundaria a la mutacin Q829X
en el gen de la otoferlina (OTOF) en un lactante
sometido a screening neonatal de hipoacusia
J. Gallo-Tern1, C. Morales-Angulo1, N. Snchez2, M. Manrique2, M. Rodrguez-Ballesteros3,
M.A. Moreno-Pelayo3, F. Moreno3, I. del Castillo3
1
Servicio de ORL. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. 2Departamento de ORL. Clnica Universitaria de la Universidad de
Navarra. Pamplona. 3Unidad de Gentica Molecular. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Resumen: Presentamos el caso de un nio con neuropata
auditiva secundaria a la mutacin Q829X en el gen de la
otoferlina (OTOF). Dentro de un programa universal de de-
teccin precoz de hipoacusia en neonatos, el paciente pas
la prueba realizada mediante otoemisiones acsticas (OE-
As). Al existir antecedentes familiares de sordera, se realiza-
ron potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PE-
ATC), mediante los cuales se le diagnostic una prdida
auditiva profunda. El estudio gentico confirm que el pa-
ciente era homocigoto para la mutacin Q829X en OTOF. El
paciente ha seguido tratamiento con implante coclear obte-
nindose resultados satisfactorios. La relativa frecuencia de
esta mutacin en la poblacin espaola hace que un nme-
ro no despreciable de casos puedan escapar a la fase de
screening mediante OEAs de los programas de deteccin
precoz de sorderas.
Palabras clave: Neuropata auditiva. Otoferlina. OTOF. Hipoacusia.
Screening neonatal. Implante coclear.
Auditory neuropathy due to the Q829X mutation in
the gene encoding otoferlin (OTOF) in an infant
screened for newborn hearing impairment
Abstract: We report an infant with auditory neuropathy se-
condary to the Q829X mutation in the gene encoding oto-
ferlin (OTOF). Included in a universal newborn hearing
screening program, the subject passed the otoacoustic emis-
sion (OAEs) test. Given that the infant had a familial his-
tory of deafness auditory brainstem response (ABR) testing
was performed, revealing a profound hearing impairment.
Correspondencia: Dr. Carmelo Morales Agudo
Alto de las Veneras, 8
39478 Puente Arce (Cantabria)
E-mail: cmorales@mundivia.es
Fecha de recepcin: 31-1-2005
Fecha de aceptacin: 25-4-2005
The genetic study confirmed that the subject was homozy-
gous for the Q829X mutation in OTOF. The patient under-
went a cochlear implant, obtaining satisfactory results. The
moderately high prevalence of this mutation in the Spanish
population could produce a significant false negative rate
in newborn hearing screening programs using OAEs.
Key words: Auditory neuropathy. Otoferlin. OTOF. Hearing loss.
Newborn screening. Cochlear implant.
CASO CLNICO
Paciente varn, nacido en la comunidad autnoma de
Cantabria en junio de 2002, con antecedentes familiares de
hipoacusia neurosensorial congnita, de herencia autosmi-
ca recesiva, secundaria a la mutacin Q829X en el gen de la
otoferlina (OTOF).
Dentro del programa de deteccin precoz de la hipoa-
cusia en neonatos iniciado en Cantabria en abril de 2001, el
paciente fue sometido a una primera fase de screening me-
diante otoemisiones acsticas (OEAs) evocadas antes del al-
ta, empleando un sistema automatizado (ECOCHECK,
Otodynamics Ltd, Herts, England). En el estudio mediante
OEAs se obtuvo la respuesta de pasa en ambos odos.
Por tratarse de un neonato con factores de riesgo de
hipoacusia, el paciente entr en una segunda fase, denomi-
nada de diagnstico. En esta fase se realizaron unos poten-
ciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC) a los
dos meses de edad en el Servicio de Neurofisiologa. El es-
tudio mediante PEATC mostraba una desorganizacin en
las respuestas que impeda identificar las ondas I, III y V
en ambos odos con estmulos de 90 dB HL. El paciente fue
enviado para valoracin por un otorrinolaringlogo espe-
cialmente dedicado a las hipoacusias infantiles. En la ex-
ploracin fsica no se detectaron otras alteraciones asocia-
das a la prdida auditiva. La otoscopia era normal en
ambos odos. Se repitieron en dos ocasiones las OEAs (al
mes y a los ocho meses de edad) y los PEATC (a los cuatro
y a los seis meses de edad), observndose los mismos re-
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J. GALLO-TERN ET AL.
sultados.
Despus de obtener un consentimiento informado, se
realiz un anlisis gentico del paciente a la edad de ocho
meses y de sus padres, a partir de una muestra de 10 ml de
sangre venosa. Para la deteccin de la mutacin Q829X se
realiz un test especfico, segn ha sido descrito previamen-
te1. El estudio gentico mostr la presencia de la mutacin
Q829X en el gen OTOF en homozigosis en el paciente y en
heterozigosis en sus padres, los cuales presentaban audio-
gramas normales.
Se recomend la adaptacin de audfonos al paciente, y
en funcin de la respuesta a los mismos, se aconsej consi-
derar la posibilidad de un implante coclear. Tras consultar
con otro centro hospitalario, la familia decidi realizar un
implante coclear como nico tratamiento. El nio se implan-
t a la edad de 11 meses. Transcurrido aproximadamente un
mes de la ciruga, se inici la programacin del implante, un
Nucleus 24K, con estrategia ACE y procesador SPRINT. El
resultado de la audiometra tonal liminar inicial fue satisfac-
torio, obteniendo respuesta a estmulos auditivos a 30 dB en
el rango de frecuencias conversacionales. Un ao ms tarde,
a los 26 meses de edad, el nio ha desarrollado un lenguaje
oral espontneo, comprende rdenes bsicas habladas sin
lectura labial, imita correctamente vocales y algunas conso-
nantes, y est iniciando combinacin de 2 palabras. Los re-
sultados en la audiometra tonal liminar son similares a los
obtenidos al comienzo de la utilizacin del implante.
COMENTARIO
La neuropata auditiva es un trastorno de la audicin
caracterizado por una distorsin severa o ausencia de po-
tenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) en
presencia de unas otoemisiones acsticas (OEAs) preserva-
das2. La presencia de OEAs indica integridad de las clulas
ciliadas externas. Por lo tanto, la lesin primaria en la neu-
ropata auditiva puede estar localizada en las clulas cilia-
das internas, en el nervio auditivo o en la sinapsis entre am-
bos. Se han identificado algunas de las causas de neuropata
auditiva, entre las que se encuentran la hiperbilirrubinemia,
la hipoxia neonatal, o enfermedades neurodegenerativas,
como la enfermedad de Charcot-Marie Tooth o la ataxia de
Friedreich3. Sin embargo, con frecuencia se desconoce su
etiologa.
Mutaciones en el gen OTOF, que codifica la protena
denominada otoferlina, son responsables de un tipo de hi-
poacusia no sindrmica de herencia autosmica recesiva.
Recientemente se ha encontrado que algunos pacientes con
neuropata auditiva son portadores de mutaciones en el gen
OTOF5,6. Hasta el momento se han descrito unas pocas mu-
taciones diferentes en este gen, varias de ellas en familias
consanguneas originarias del Oriente Prximo. En la pobla-
cin espaola se han identificado seis mutaciones nuevas en
el gen OTOF5. Una de ellas, la mutacin Q829X, se ha en-
contrado en 24 de 653 (3,5%) casos no relacionados de hipo-
acusia no sindrmica prelocutiva, por lo que es la tercera
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mutacin ms frecuente responsable de este tipo de sordera
en la poblacin espaola, despus de la mutacin 35delG en
el gen de la conexina 26 y de la delecin del(GJB6-
D13S1830), que trunca el gen de la conexina 305.
El gen OTOF se expresa en la cclea, en el vestbulo y
en el cerebro. La otoferlina es una protena citoslica que
parece estar implicada en la fusin mediada por Ca++ de las
vesculas sinpticas a la membrana plasmtica4. Dentro de
la cclea, este gen se expresa en las clulas sensoriales, fun-
damentalmente en las clulas ciliadas internas, y en menor
medida en las clulas ciliadas externas. Por lo tanto, se ha
hipotetizado que la lesin primaria en la neuropata auditi-
va secundaria a mutaciones en el gen OTOF tendra lugar
en las clulas ciliadas internas5. Las clulas ciliadas externas
podran verse afectadas de un modo similar, aunque de for-
ma ms ligera, debido a los menores niveles de expresin
del gen OTOF. Esto podra explicar por qu en algunos in-
dividuos con mutaciones en el gen OTOF inicialmente las
OEAs estn presentes y al repetir la prueba al cabo de un
tiempo se observa que estn ausentes5. Tambin en una fa-
milia con neuropata auditiva de herencia autosmica domi-
nante se ha encontrado que las OEAs desaparecen con el
tiempo7. En nuestro paciente las OEAs se realizaron en las
primeras horas de vida, al mes y a los ocho meses de edad,
siendo normales en todos los casos.
La presencia de OEAs en los primeros meses de vida
tiene unas implicaciones muy importantes en los programas
de deteccin precoz de la hipoacusia que se realizan me-
diante OEAs como primer test de screening. En los indivi-
duos con neuropata auditiva existe el riesgo de no diagnos-
ticar la hipoacusia si no se realizan unos PEATC tras las
OEAs. En una serie de 31 casos no relacionados1,5, con mu-
taciones en OTOF, el 30% de ellos tenan algn antecedente
familiar de hipoacusia profunda prelocutiva, como en el ca-
so de nuestro paciente. La presencia de este factor de riesgo
de sordera determinar que el paciente entre en una fase de
diagnstico, en la que se realizarn unos PEATC que permi-
tirn detectar la prdida auditiva. Sin embargo, los casos es-
pordicos, sin antecedentes familiares de hipoacusia, repre-
sentaban en esa serie un 70% del total, y, a pesar de tener
una sordera profunda, pasaran indetectados, contribuyen-
do a la tasa de falsos negativos en los programas de scree-
ning universal de hipoacusias en neonatos5.
Aunque la intensidad de la hipoacusia en la neuropata
auditiva puede oscilar desde ligera hasta profunda, y se ca-
racteriza porque las pruebas verbales muestran una despro-
porcionada disminucin en la comprensin de la palabra,
que no se corresponde con los audiogramas tonales, sin em-
bargo existe una gran homogeneidad en todos los casos
descritos hasta el momento de pacientes con hipoacusia de-
bida a mutaciones en el gen OTOF: se trata de una prdida
auditiva de intensidad profunda y de inicio prelocutivo,
bien congnito o en la infancia precoz, que no se asocia a
otras alteraciones, como el caso que presentamos.
Debido a la variedad de trastornos que se agrupan con
el trmino de neuropata auditiva, tanto por la etiologa co-
mo por el lugar de la lesin, se han producido discrepancias

en cuanto a la eficacia de los tratamientos mediante audio-
prtesis o implantes cocleares en estos pacientes8-10. Parece
que los implantes cocleares en pacientes con sorderas pro-
fundas debidas a mutaciones en el gen OTOF estn ofre-
ciendo resultados satisfactorios, como en nuestro paciente,
hallazgo consistente con la hiptesis de que la lesin prima-
ria est en las clulas ciliadas internas5. Probablemente en
las neuropatas auditivas en las que la lesin se site en el
nervio auditivo, los resultados obtenidos al realizar un im-
plante coclear sean peores.
Como conclusin, la mutacin Q829X en el gen
OTOF es una causa relativamente frecuente de hipoacusia
no sindrmica prelocutiva en la poblacin espaola. El
diagnstico gentico en busca de mutaciones en este gen
puede aclarar la etiologa de la hipoacusia en recin naci-
dos que cumplan criterios de neuropata auditiva con pr-
didas de audicin severas. Es importante tener en cuenta
que en los programas de deteccin precoz de la hipoacu-
sia que utilicen OEAs como primer test de screening se
pueden producir falsos negativos con estos pacientes, ya
que en muchos casos pueden carecer de antecedentes fa-
miliares o de otros factores de riesgo de hipoacusia, y
mientras no se realicen unos PEATC no sern detectados.
Los implantes cocleares pueden ser un tratamiento efecti-
vo para estos pacientes.
AGRADECIMIENTOS
Nuestro agradecimiento a la familia que presentamos
en este estudio y a todas las personas que han participado
en su realizacin. Este trabajo ha sido financiado por un
NEUROPATA AUDITIVA
contrato de formacin en investigacin de la SEORL y del
Instituto de Salud Carlos III y por los Proyectos FIS
PI020807 y G03/203.
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