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CAF Y SALUD
Cafena, receptores de adenosina,
memoria y enfermedad de Alzheimer
Rodrigo A. Cunha
Centro de Neurociencias de Coimbra. Instituto de Bioqumica. Facultad de Medicina.
Universidad de Coimbra. Coimbra. Portugal.
Los beneficios asociados a la ingesta de caf se describie-
ron por primera vez en 2 leyendas etopes: una cuenta que
un pastor perezoso de la regin de Caffa empez a tener
cuidado de su rebao slo cuando comenz a tomar granos
de caf; otra narra que la ingesta de caf permiti sobrevivir
en el desierto al injustamente condenado Omar cuando lo
desterraron del pueblo de Moiss. Sin embargo, fueron los
turcos los primeros en preparar infusiones de caf, lo que
se consideraba un secreto de Estado para cuyo manteni-
miento se prohibi la exportacin del grano. Beber caf tuvo
gran importancia para la civilizacin otomana, como atesti-
gua una ley de 1475 que permita a las mujeres conseguir
el divorcio si sus maridos eran incapaces de proveerlas de
una cantidad diaria de caf. En Europa, las bebidas con ca-
fena se introdujeron por primera vez en Venecia gracias al
papa Clemente VII, que, encantado con las infusiones de
caf, dio fin al anatema de considerarlo una bebida propia
de infieles. Ms tarde el consumo de caf se populariz en
Europa debido a que los portugueses comerciaban con caf
en msterdam y establecieron en Brasil grandes plantacio-
nes donde se generaba el 95% de la produccin mundial
de caf a finales del siglo XIX.
El principal componente activo del caf es la cafena, que
probablemente sea la sustancia psicoactiva ms consumida
en el mundo1. El caf, adems de su aroma, destacado por
Johann Sebastian Bach en la Cantata 211 (Cantata del
caf), tiene una variedad de molculas con actividad biol-
gica que consiguen efectos tales como disminucin de la
fatiga, aumento de la alerta y mejora del humor, los cuales
explican su gran consumo en prcticamente los 5 continen-
tes. Desde hace poco, la investigacin sobre la cafena ha
pasado de ser una simple curiosidad para convertirse en
una esperanza para la identificacin de dianas que pudie-
ran tener inters teraputico y/o profilctico en una variedad
de enfermedades. La identificacin de las dianas molecula-
res de la cafena ha permitido su estudio en dichas enfer-
medades, y se ha observado que su ingesta parece limitar
y/o prevenir la progresin de trastornos crnicos como la
diabetes, ciertos tipos de cncer y las enfermedades neuro-
degenerativas. El propsito de esta revisin es presentar los
conocimientos que invitan a pensar en un posible uso profi-
lctico y/o teraputico de la cafena en la enfermedad de
Alzheimer. Este objetivo requiere evaluar cmo la ingesta de
cafena afecta a la cognicin y a la capacidad memorstica
El autor ha contado con el apoyo econmico de la Fundao para a Cincia
e para a Tecnologia, la Fundao Oriente/Johnson & Johnson y Pfeizer.
Correspondencia: Dr. R.A. Cunha.
Centro de Neurocincias. Instituto de Bioqumica. Faculdade de Medicina.
Universidade de Coimbra.
3004-504 Coimbra. Portugal.
Correo electrnico: cunharod@gmail.com
Recibido el 22-9-2008; aceptado para su publicacin el 25-9-2008.
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en humanos y en modelos animales, y discutir el papel de
las dianas moleculares de la cafena (receptores de adeno-
sina) en el control de los circuitos neuronales tanto en situa-
ciones fisiolgicas como en condiciones patolgicas relacio-
nadas con la enfermedad de Alzheimer.
Es la cafena un potenciador de la memoria?
Se acepta que la cafena es un psicoestimulante, dado que
su ingesta da lugar a una mirada de sensaciones subjetivas
como la de bienestar, confianza, motivacin, alerta, vigilan-
cia, eficiencia y concentracin1. Para saber si la cafena pue-
de tener un papel en el control de la enfermedad de Alzhei-
mer, una de las cuestiones clave es averiguar si su consumo
afecta a la cognicin. Varios estudios en los que se realizaron
diversos tests han concluido provisionalmente que el consu-
mo agudo de cafena aumenta el rendimiento memorstico
en voluntarios sanos2. En cambio, otros estudios han descri-
to que no tiene ningn efecto, o slo efectos discretos, sobre
la memoria3. Por lo tanto, es objeto de controversia si la ca-
fena potencia o no las capacidades cognitivas.
El hecho de que el efecto de la cafena sobre la cognicin
sea objeto de debate probablemente se deba a que las in-
vestigaciones al respecto han empleado diseos metodol-
gicos distintos, lo que impide, a fecha de hoy, establecer
conclusiones definitivas. Si bien el consumo de caf es en
general de tipo crnico, muchos de los estudios se han
efectuado para analizar el efecto agudo de la cafena sobre
la memoria. A menudo se administra cafena en cantidades
de 50-150 mg1, aunque algunos estudios emplean dosis
mayores. La dosis es importante, dado que muchas res-
puestas biolgicas a la cafena presentan una forma de
campana, es decir, el efecto va aumentado con la dosis,
hasta que, a dosis elevadas, disminuye de manera significa-
tiva1. Adems, la dosis y la frecuencia de administracin
han de ajustarse de forma individual, dado que se observan
diferencias significativas en la farmacocintica de la cafena
en personas de sociedades occidentales4. Finalmente, se
dispone de evidencia concluyente de que los efectos de la
cafena sobre la capacidad memorstica tambin estn suje-
tos a los ritmos circadianos, es decir, dependen de la hora
de administracin, as como de la edad, del sexo y de la
personalidad (p. ej., impulsividad) de los voluntarios. Mu-
chas de estas variables no se controlan de forma adecuada
en los estudios publicados. Dado que el caf es una bebida
comn, muchos de los voluntarios que participan en los es-
tudios han consumido cafena antes de entrar en ellos. Si se
seleccionara a una poblacin de personas que consumen
poca cafena, es posible que dicha poblacin no fuera re-
presentativa. Una alternativa razonable es que los volunta-
rios con un consumo moderado de cafena pasen por un
perodo de abstinencia antes de entrar en el estudio. Esta
estrategia, sin embargo, tampoco resuelve por completo
la variabilidad, puesto que la eliminacin de la cafena de la
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CUNHA RA. CAFENA, RECEPTORES DE ADENOSINA, MEMORIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
dieta en individuos que la consumen regularmente causa
una constelacin de efectos fisiolgicos y psicolgicos que
se conocen como sndrome de la retirada de cafena5. bre los comportamientos relacionados con la memoria en
Esto conduce a plantearse si el efecto de la cafena sobre la
memoria en personas que previamente han pasado por un
perodo de abstinencia es un efecto genuino de la cafena o
el resultado de la restauracin de la situacin de desequili-
brio6.
Cuando son tantas las variables que no se controlan, se
tiende a pensar que no es posible llegar a una conclusin
sobre si el consumo de cafena reporta o no beneficios cog-
nitivos. En este punto es recomendable buscar analogas
con otras actividades, como los efectos beneficiosos que el
deporte practicado con regularidad tiene sobre la salud hu-
mana. El impacto del deporte es diferente si se realiza una
carrera de 2 o de 20 km, si se practica slo una vez o se
realiza a diario durante aos, si se trata de un deportista o
un individuo no atltico y/o obeso, un joven o una persona
mayor, etc. Asimismo, es difcil extraer la variable footing
de las actividades habituales (incluidas las deportivas) de
los voluntarios. Se sabe asimismo que algunas personas
tienden a practicar el deporte de forma compulsiva. No obs-
tante, a pesar de que no todas las variables se pueden con-
trolar y de que los estudios ofrecen conclusiones contradic-
torias, se acepta que la actividad fsica moderada y continua
es beneficiosa para la salud humana. A partir de esta analo-
ga se puede concluir que el consumo moderado y continuo
de cafena puede resultar beneficioso para la cognicin. De
hecho, no hay ninguna otra sustancia que haya demostrado
mayor efectividad como potenciador de la cognicin que la
cafena7.
Mecanismo de accin de la cafena. Antagonismo de los
receptores de adenosina y capacidad memorstica
La pregunta acerca de si la cafena debiera considerarse un
potenciador cognitivo puede abordarse mejor si se emplean
modelos animales que comportan menor variabilidad gen-
tica y social, y en los que se pueden estudiar y manipular
las dianas moleculares de la cafena.
A dosis no txicas, es decir, las habituales tras la ingesta
prudente de caf o bebidas con cafena, sta acta como el paradigma de adquisicin repetida del laberinto de Morris
antagonista de los receptores de adenosina, principalmente
A1 y A2A1. Tambin puede producir la liberacin de ion
calcio de los almacenes intracelulares e inhibir a las fosfo-
diesterasas, que son enzimas que degradan el adenosinmo-
nofosfato cclico. Estas ltimas acciones, no obstante, re-
quieren concentraciones de cafena superiores a las que se
necesitan para bloquear los receptores de adenosina1. Hoy
por hoy, sin embargo, no puede descartarse que algunos
efectos de la cafena sean independientes de los receptores
de adenosina. Para saberlo con exactitud, Bertil Fredholm,
del Instituto Karolinska, y Jiang Fan Chen, de la Harvard
Medical School, estn desarrollando un modelo de ratn
transgnico con una delecin doble de los receptores de
adenosina A1 y A2A en el que se espera que la cafena no
produzca ningn efecto a dosis moderadas.
Los receptores A1 y A2A se encuentran de manera abundan-
te en el cerebro, especialmente en las neuronas8, lo que
est de acuerdo con los efectos predominantes de la cafe-
na sobre las funciones cerebrales1. Fredholm et al8 han es-
tudiado ampliamente y revisado las propiedades molecula-
res y las funciones de los receptores de adenosina en el
cerebro. La presente revisin se centrar en los efectos so-
bre el comportamiento relacionado con la memoria y sobre
la plasticidad sinptica para discutir el posible papel de la
metilxantina en el control de la capacidad memorstica.
Takahashi et al9 han revisado el impacto que la cafena y los
antagonistas selectivos de los receptores A1 y A2A tienen so-
modelos animales. Tanto en voluntarios humanos como
en modelos animales los efectos de la cafena sobre los re-
ceptores A1 o A2A varan segn la dosis, la pauta de adminis-
tracin (aguda o crnica; antes o despus del entrenamien-
to, etc.) y el modo de administracin (local en estructuras
cerebrales definidas o de manera perifrica de forma que
afecte a la vez a diferentes estructuras del sistema nervioso
central). Como se indica en la revisin de Takahashi et al9,
los estudios en roedores indican que dosis moderadas de
cafena (o de teofilina, que est presente en el t y es otra
xantina que acta como antagonista no selectivo de los re-
ceptores de adenosina) mejoran la capacidad memorstica;
las dosis elevadas (30-100 mg/kg), en cambio, interfieren en
los procesos de adquisicin de memoria. Los inciertos efec-
tos de la cafena sobre la recuperacin de memoria podran
deberse al bloqueo de los 2 tipos de receptor, A1 y A2A, en
diferentes reas produciendo efectos opuestos y/o en dife-
rentes fases del proceso memorstico. De hecho, la adminis-
tracin de antagonistas del receptor A1 atena la adquisicin
de memoria, pero mejora su consolidacin9. En contraste, la
recuperacin de la memoria mejora ms con el tratamiento
con antagonistas A2A que con el tratamiento con antagonis-
tas A19. En concordancia con estos estudios farmacolgicos,
el ratn transgnico con delecin del receptor A1 muestra
dficit en el test del laberinto-tnel de 6 ramales10; por su
parte, el ratn transgnico con delecin del receptor A2A
muestra una mejora en la capacidad memorstica mediante
el test de reconocimiento que emplea el laberinto en Y11. En
cualquier caso, el papel que cada receptor de adenosina tie-
ne en el control de la capacidad memorstica puede ser ms
complejo, como se sospecha tras observar que los ratones
que sobreexpresan el receptor A2A en el crtex cerebral y ce-
rebelar no muestran alteraciones en el aprendizaje de espa-
cios de referencia, pero presentan dficits importantes que
se detectan por errores constantes en el test del laberinto-t-
nel de 6 ramales, por deficiencias en el reconocimiento de
objetos nuevos y por falta de mejora del aprendizaje en prue-
bas realizadas en el mismo da, mejora que s se observa en
cuando se efecta en das consecutivos12. En consecuencia,
la administracin de agonistas del receptor A2A causa efectos
paradjicos en la capacidad memorstica, lo que induce a
pensar que se requiere un tono adenosinrgico adecuado
para desarrollar una capacidad memorstica normal y que
tanto la sobreactivacin como la hipofuncin de la neuromo-
dulacin adenosinrgica conducen a alteraciones en la ca-
pacidad memorstica.
La necesidad de un tono adenosinrgico adecuado y la par-
ticipacin de los receptores de adenosina A1 y A2A se apo-
yan tambin en diversos estudios neurofisiolgicos de plasti-
cidad sinptica. De hecho, hay un conjunto de evidencias
de que la plasticidad de la potencia sinptica (synaptic
strength) es una de las bases neurofisiolgicas de los even-
tos de codificacin de recuerdos en los circuitos neurona-
les. De Mendona y Ribeiro13 fueron los primeros en descri-
bir la habilidad de la adenosina para controlar una de las
formas de la plasticidad sinptica: la potenciacin a largo
plazo. La activacin tnica de los receptores A1 por adenosi-
na endgena limita tanto la potenciacin y la depresin a
largo plazo como la despotenciacin14,15. Este papel que
ejercen los receptores de adenosina del subtipo A1 para fre-
nar la plasticidad, confirmado por diversos grupos de inves-
tigacin en una variedad de sinapsis, es similar al papel que
desempean dichos receptores en el control de la transmi-
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CUNHA RA. CAFENA, RECEPTORES DE ADENOSINA, MEMORIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
sin sinptica8. Se conjetura que la inhibicin mediada por
el receptor A1 sirve de control de la plasticidad evitando la
implementacin de seales irrelevantes (que no llegan al
umbral) en los circuitos neuronales16.
Frente al delicado papel que desempean los receptores A1
inhibitorios, la activacin tnica de los receptores A2A parece
necesaria para la potenciacin a largo plazo tanto en las si-
napsis estriatales como en el hipocampo17,18. Mientras que
los receptores A1 parecen ser activados por la adenosina li-
berada de los astrocitos19, los receptores A2A se activan por
la adenosina producida a partir del adenosintrifosfato que
se libera por sinapsis estimuladas por altas frecuencias16.
As pues, a raz de una alta frecuencia de disparos en un
circuito dado, la exacerbacin de la inhibicin global media-
da por receptores A1 (a travs de la depresin heterosinpti-
ca) y la activacin sinptica mediada por receptores A2A de
la sinapsis que se activa colaboran para potenciar al mxi-
mo la prominencia entre sinapsis activadas y no activadas16.
Este papel de los receptores A2A, restringido a las sinapsis
activadas que van a sufrir cambios sinpticos, se desarrolla
a travs de los receptores de N-metil-D-aspartato, que de-
sempean un papel fundamental en el control de la plastici-
dad sinptica y del dao neuronal. Por lo tanto, la activacin
de los receptores A2A por concentraciones muy altas o muy
bajas de adenosina puede dar lugar a una funcin sinptica
aberrante; esto guarda cierta similitud con el papel nocivo
sobre el control de la capacidad memorstica segn haya
mucha o muy poca adenosina.
La hiptesis neurofisiolgica del papel doble y coordinado
de los receptores A1 y A2A en el control de la actividad si-
nptica es particularmente ilustrativa para comprender el
papel que desempea la cafena en la restauracin de la
funcin neuronal una vez que el sistema se ha alterado. De
hecho, las situaciones de estrs inducen una regulacin al
alza (up-regulation) inicial de los receptores A1 que se aso-
cia a fenmenos de preacondicionamiento, seguida de una
regulacin al alza ms tarda de los receptores A2A que se
asocia a dao neuronal20. Adems, ciertos datos apuntan a
que el consumo crnico de cafena produce efectos media-
dos fundamentalmente por el antagonismo de los recepto-
res A2A ms que por antagonismo de los receptores A121.
Por lo tanto, cabe esperar que el consumo de cafena sea
particularmente efectivo para prevenir las consecuencias
que el estrs tiene sobre la memoria.
Previene la cafena el deterioro de la capacidad
memorstica?
Como predecan los estudios neurofisiolgicos en modelos
animales, se ha observado que el consumo de cafena pro-
duce efectos ms beneficiosos sobre la memoria cuando
hay una alteracin previa. Por ejemplo, la cafena ejerce
efectos claros en la cognicin de personas estresadas22, ya
sea por fatiga23 o por falta de sueo24. Asimismo, tiene efec-
tos beneficiosos an mayores en la cognicin de individuos
de edad avanzada2,25 y atena el declive cognitivo asociado
a la edad3,26.
En roedores, la cafena elimina el declive de la capacidad
cognitiva propio de la edad27,28, un efecto que pueden mi-
metizar los antagonistas de los receptores A2A, pero no los
antagonistas de los receptores A127. Asimismo, en varios
modelos animales de enfermedades con un impacto negati-
vo en las capacidades cognitivas, el consumo de cafena
restaura la capacidad memorstica. Este hecho se describi
por primera vez en un modelo animal de la enfermedad de
Parkinson; la administracin de cafena previno los efectos
de la toxina que desencadena la enfermedad (1-metil-4-fe-
792 Med Clin (Barc). 2008;131(20):790-5
nil-1,2,3,6,-tetrahidropiridina; MPTP) segn los resultados
de un test de evitacin de tareas29. En consecuencia, la de-
plecin dopaminrgica producida por el tratamiento con re-
serpina causa dficits en la memoria relacionada con el
reconocimiento social que tanto la cafena como los antago-
nistas selectivos del receptor A2A, pero no los antagonistas
del receptor A1, previenen30.
Igualmente, est bien establecido que el estrs crnico cau-
sa un deterioro de la capacidad memorstica. Dado que he-
mos demostrado recientemente que los antagonistas del re-
ceptor A2A previenen las alteraciones morfolgicas causadas
por estrs en regiones lmbicas31, decidimos investigar el
efecto de la cafena y de los antagonistas de receptores A2A
en las alteraciones memorsticas inducidas por estrs. Se
pudo demostrar que el consumo por ratones de cafena
(1 g/l en el agua de bebida) o del antagonista KW6002
(3 mg/kg en el agua de bebida), 3 semanas antes de un
protocolo de estrs crnico impredecible, previno los dfi-
cits de memoria causados por el estrs (datos no publica-
dos). Otro trastorno neurolgico que tiene impacto sobre la
memoria es la epilepsia. En este caso tambin hemos en-
contrado que el consumo de cafena previene la prdida de
capacidad memorstica en ratas adultas sometidas en eda-
des tempranas a convulsiones producidas por cido canico
(datos no publicados). En la misma lnea, la teofilina y 8-fe-
nilteofilina (antagonistas de los receptores de adenosina),
administradas 30 min antes y justo despus del entrena-
miento a dosis que no afectan la habilidad retentiva, redu-
cen de manera dependiente de la dosis el efecto amnsico
del pentilentetrazol32. La capacidad memorstica tambin se
encuentra alterada en condiciones de diabetes, que se aso-
cia a una mayor prevalencia de demencia. El inters por la
cafena para el manejo de la diabetes ha aumentado en los
ltimos aos33. Hemos encontrado que las alteraciones de
la memoria en modelos animales de diabetes tipo 2 (tanto
ratas Goto-Kakizaki como ratones NONcNZO10/ltj alimenta-
dos con una dieta rica con un contenido de un 11% de gra-
sa) se previenen con el consumo de cafena (1 g/l en el
agua de bebida) (datos no publicados).
Otro trastorno del desarrollo que causa alteraciones cogniti-
vas es el sndrome de hiperactividad y dficit de atencin
(SHDA). Estudios epidemiolgicos han sealado que su in-
cidencia es menor en pases con mayor consumo promedio
de caf y otras bebidas con cafena34. Por lo tanto, la cafe-
na se ha contemplado como una opcin teraputica para
tratar el SHDA; por desgracia, los resultados obtenidos has-
ta ahora no han sido concluyentes, probablemente porque
para establecer la pauta de administracin no se ha tenido
en cuenta el perfil farmacocintico de la cafena en nios.
Aunque no ha podido establecerse la efectividad de la cafe-
na para aliviar las alteraciones cognitivas en pacientes de
SHDA, hay resultados muy prometedores en un modelo ani-
mal de SHDA que desarroll hipertensin espontnea. Los
animales, que presentan dficits de memoria antes de ex-
perimentar cambios apreciables en la presin arterial, res-
ponden a la cafena de manera que esta metilxantina es ca-
paz de prevenir los dficits de capacidad memorstica35. El
efecto debe de estar mediado por los receptores A2A, puesto
que es mimetizado por antagonistas selectivos de este re-
ceptor36.
Frente a esta capacidad demostrada de la cafena para ac-
tuar sobre los receptores A2A para prevenir el impacto noci-
vo de la neurodegeneracin sobre las capacidades cogniti-
vas, no es tan evidente la capacidad de la cafena y los
receptores A2A para prevenir las alteraciones que sobre la
capacidad memorstica produce el tratamiento farmacolgi-
co agudo. Si bien una publicacin avala la capacidad de la
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CUNHA RA. CAFENA, RECEPTORES DE ADENOSINA, MEMORIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
cafena para prevenir la disfuncin de la capacidad memo-
rstica que causa MK-801, un antagonista de los receptores
de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato37, otros estudios
no han logrado demostrar que la cafena tenga algn efecto
sobre la disfuncin cognitiva producida por MK-80138. Por
otra parte, ni un antagonista selectivo de receptores A139 ni
un antagonista selectivo de receptores A2A40 consiguieron
prevenir los efectos del MK-801 sobre la memoria. La situa-
cin es tambin controvertida en relacin con los dficit de
memoria causados por hipofuncin colinrgica en presencia
de un antagonista de receptores muscarnicos como la es-
copolamina. Si bien se comunic que la cafena atenuaba
los efectos inducidos por la escopolamina en humanos41,
los estudios en animales indican que slo los antagonistas
del receptor A1 pueden prevenir las alteraciones de la capa-
cidad memorstica que produce la escopolamina39,42, en
tanto que los antagonistas de receptores A2A son totalmente
inefectivos40. Por lo tanto, parece haber un efecto predomi-
nantemente mediado por receptores A2A cuando la disfun-
cin est causada por neurodegeneracin y/o cursa de ma-
nera lenta; en cambio, son los receptores A1 los que
cumplen un papel relevante en el caso de situaciones agu-
das del sistema colinrgico. Dado que la mayora de las al-
teraciones neurolgicas evolucionan con el tiempo, cabe es-
perar que los receptores A1 tengan tambin un papel en el
control del empeoramiento de los trastornos neurolgicos,
como se ha documentado en el elegante trabajo de
Boison43. Finalmente, conviene destacar que algunos de
los efectos preventivos y/o restauradores de la cafena y de los
antagonistas de los receptores A2A en las alteraciones cogni-
tivas causadas por alteraciones neurodegenerativas crni-
cas pueden estar mediados por mecanismos alternativos al
control que ejercen los receptores A2A sobre la plasticidad
sinptica, como los mecanismos extrasinpticos desencade-
nados tambin por receptores A2A20,44. Para apoyar esta po-
sibilidad hay que recordar que la cafena y los antagonistas
del receptor A2A regulan la apoptosis neuronal, el metabolis-
mo cerebral, la permeabilidad de la barrera hematoencefli-
ca, la neurogenia, la accin de factores neurotrficos y los
mecanismos que intervienen en la neuroinflamacin20,44.
El conjunto de la evidencia apunta a que los efectos benefi-
ciosos del consumo de cafena sobre la cognicin son ms
evidentes cuando las capacidades ya estn disminuidas,
mientras que el impacto es ms discreto cuando la memo-
ria no se encuentra perturbada por factores desencadenan-
tes. Todo esto parece indicar que la cafena no es un verda-
dero potenciador cognitivo, sino un normalizador cognitivo,
que proporciona efectos beneficiosos en la restauracin de
capacidades cognitivas perdidas o disminuidas. Cabe desta-
car que esta potencialidad de la cafena es similar a la des-
crita como normalizadora del estado de nimo45.
Inters teraputico de la cafena y de los antagonistas del
receptor A2A para combatir la enfermedad de Alzheimer
De la serie de hallazgos que indican que la cafena y los an-
tagonistas de los receptores de adenosina afectan a las
capacidades memorsticas en humanos y en modelos ani-
males, y en especial las observaciones que de manera uni-
forme demuestran que la cafena y los antagonistas de los
receptores de adenosina (de receptores A2A en estmulos
crnicos y de receptores A1 en estmulos agudos) son parti-
cularmente efectivos para prevenir los dficits de memoria,
cabe pensar que ambos deben considerarse herramientas
prometedoras para manejar la situacin patolgica prototpi-
ca que afecta a la memoria, es decir, la enfermedad de
Alzheimer.
Esta posibilidad ha recibido un espaldarazo gracias a un es-
tudio epidemiolgico retrospectivo que mostr que la inci-
dencia de enfermedad de Alzheimer se asocia de manera in-
versa al consumo de caf en las 2 dcadas previas46. Otra
sustancia, la propentofilina, que acta como bloqueador de
los transportadores de nuclesidos y de los receptores de
adenosina, produce efectos beneficiosos en la cognicin
pero no en las actividades cotidianas de los pacientes con
demencia vascular47. El European Propentofylline Study
Group, que ha realizado un estudio de 12 meses de dura-
cin, aleatorizado y controlado con placebo, ha mostrado
que la propentofilina, adems de presentar una buena tole-
rabilidad y carecer de efectos secundarios, tiene efectos cog-
nitivos positivos en pacientes con enfermedad de Alzhei-
mer48; este estudio, sin embargo, se interrumpi por razones
no explicadas y los resultados globales nunca se hicieron p-
blicos49. Tambin se dispone de evidencia slida de que la
cafena ejerce un efecto beneficioso en modelos animales de
la enfermedad de Alzheimer50-52. Aunque los roedores no de-
sarrollan de manera espontnea modificaciones que repro-
duzcan las que ocurren en la enfermedad de Alzheimer, se
han desarrollado paralelamente 2 estrategias para lograr mo-
delos animales de la enfermedad. La primera utiliza ratones
transgnicos que expresan protenas relevantes para la en-
fermedad de Alzheimer que han sido mutadas por tcnicas
de ingeniera gentica; mutaciones en la protena precursora
del amiloide y en la protena tau dan lugar a modelos de la
enfermedad. La otra estrategia consiste en la administracin
intracerebroventricular de fragmentos solubles del pptido
betaamiloide (A); fundamentalmente se administra el ppti-
do A1-42, que se sospecha es un factor causal de demencia,
dado que sus concentraciones se correlacionan con los dfi-
cits de memoria en la enfermedad53. En el ratn transgnico
que incorpora la mutacin sueca del precursor de amiloi-
de y que presenta caractersticas similares a las encontradas
en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la ingesta de
cafena durante 6 meses alivia los dficits de capacidad me-
morstica y normaliza los valores del pptido A soluble50. En
cultivos neuronales de los animales transgnicos, la cafena
reduce la produccin de los pptidos A1-40 y A1-42, lo que
se considera beneficioso50; por su parte, la propentofilina
atena la fosforilacin de la protena tau54, algo que tambin
se considera beneficioso para el control de la enfermedad.
La cafena previene asimismo el dao neuronal causado por
la exposicin de neuronas a fragmentos del pptido A,
efecto que mimetizan los antagonistas del receptor A2A55. Por
lo tanto, era de esperar que la cafena o los bloqueadores se-
lectivos de los receptores A2A prevengan los dficits de la
memoria retardada que se observan tras la administracin
intracerebral de fragmentos del pptido A40,51. Estos resul-
tados refuerzan la idea de que la cafena logra los efectos
beneficiosos mediante su accin sobre los receptores A2A
que se regulan al alza en las regiones corticales de los mo-
delos animales de enfermedad de Alzheimer50, as como en
el tejido cortical de los pacientes con la enfermedad56,57. Es
destacable que, en contraste con otros estmulos nocivos
para el sistema nervioso central20, tambin se produce una
regulacin al alza de los receptores A1 en las regiones cere-
brales alteradas50-57, lo que indica que puede haber una mo-
dulacin, mediada por los receptores de adenosina, de la
produccin de los fragmentos del pptido A soluble56. De-
safortunadamente, los estudios farmacolgicos son incapa-
ces de demostrar efectos protectores mediados por antago-
nistas A1 anlogos o sinrgicos con los mediados por los
antagonistas de los receptores A2A51,55. Estudios recientes de
nuestro grupo de investigacin indican que la delecin far-
macolgica o gentica de los receptores A2A previene la am-
Med Clin (Barc). 2008;131(20):790-5 793
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CUNHA RA. CAFENA, RECEPTORES DE ADENOSINA, MEMORIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
nesia y la disfuncin sinptica causada por la administracin
del pptido A (resultados no publicados), lo cual est en
consonancia con la localizacin predominantemente sinpti-
ca de los receptores A2A en las sinapsis corticales16. Dado
que la prdida de sinapsis en las regiones corticales es una
de las primeras modificaciones que se observan tanto en la
enfermedad de Alzheimer58 como en alteraciones cognitivas
moderadas59, los resultados descritos apoyan la hiptesis de
que la cafena y los antagonistas de los receptores A2A pue-
den constituir prometedoras herramientas profilcticas y/o
teraputicas en las primeras fases de la enfermedad de Alz-
heimer.
Agradecimiento
Quiero dar las gracias a Alexandre de Mendona por su paciencia y
compaerismo al hacerme entender el papel de la modulacin de
la adenosina en la memoria; a Catarina Resende Oliveira por el in-
centivo continuo a mi grupo de investigacin en el Centro de Neu-
rociencias de Coimbra, y a todos los investigadores de adenosina
de mi laboratorio por las discusiones que hemos tenido a lo largo
de aos. En particular, muchas gracias a la generosidad de Rafael
Franco por la traduccin del manuscrito al espaol.
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