Uso racional

de medicamentos:
12
temas selecionados

Interaes de medicamentos
com lcool: verdades e mitos
ISSN 1810-0791 Vol. 4, N 12
Braslia, novembro de 2007 Lenita Wannmacher*

Resumo
O uso no-mdico do lcool prevalente, acarretando potenciais
interaes com variados medicamentos, usados sob ou sem pres-
crio mdica. Etanol tambm est contido em preparaes de
alguns frmacos, por vezes em concentraes prximas s de um
drinque de bebida alcolica. Tais interaes, muitas vezes
despercebidas ou negligenciadas, tm maior importncia
em crianas, gestantes e idosos, por peculiaridades far-
macocinticas e sensibilidades diferenciadas nestes indiv-
duos, bem como pela polifarmcia, quase uma constante
na teraputica medicamentosa contempornea. Como todo o
problema que prevalente, vem cercado de mitos que precisam
ser diferenciados de fatos concretos sobre as interaes entre
medicamentos e lcool, embora as evidncias clnicas relacionadas
a esse tema sejam pobres.

Introduo

E tanol farmacologicamente usado como anti-sptico,

desinfetante e veculo para frmacos. Tambm est
contido em alguns elixires em altas concentraes, cuja
dose para adultos pode produzir nveis sricos similares
aos alcanados com a ingesto de um drinque de bebida
alcolica. Deve-se ter muita cautela quando da prescrio
dessas preparaes a crianas e gestantes.
No entanto, seu maior impacto determinado pelo uso
no-mdico, tanto pela alta freqncia de emprego como
pelos inmeros problemas mdico-sociais a ele associados.
A representao social do lcool est mais ligada a esse
emprego do que ao entendimento de que um frmaco,
capaz de interagir com outros medicamentos.
A maioria dos adultos em sociedades ocidentais j foi usuria
experimental de lcool ou o utiliza ocasional e socialmente.
Sobre o uso crnico e abusivo, h um inqurito domiciliar
nacional1 com resultados similares ao de levantamento
populacional realizado em Porto Alegre2. No primeiro, a
prevalncia de uso de lcool na comunidade foi de 68,7%
(IC95%: 63,8 a 73,6), sendo que dependncia ocorreu
em 11,2 % (IC95%: 9,1 a 13,3). Alm disso, inquritos
realizados em hospitais gerais apontaram que o alcoolismo
em pacientes masculinos internados pode chegar a 58%,
dependendo do critrio diagnstico utilizado3.
Em circunstncias ambulatoriais ou hospitalares, indiv-
duos so submetidos ao uso de variados medicamentos.

*Lenita Wannmacher mdica e professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua
como consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro do Comit de Especialistas
em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o perodo 2005-2009. autora de quatro livros de Farmacologia Clnica.

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Levantamento4 realizado entre 523 idosos residentes
em domiclio mostrou que 44% usavam lcool, sendo
que 86,9% tomavam medicamentos regularmente e
87,8% os recebiam na modalidade de se necessrio.
Outro levantamento5 feito em grande nmero de idosos
detectou o potencial de interaes de frmacos com
lcool em 77% de todas as prescries. Em 19% dos
idosos expostos quele tipo de interao, havia uso
concomitante de lcool, em comparao a 26% nos que
no estavam expostos a frmacos que interagiam com
lcool (P< 0,001).
Em locais de atendimento primrio sade, 869 adultos
com distrbios devidos a lcool e que recebiam medica-
mentos foram investigados quanto ao potencial de intera-
o entre eles. Do total de pacientes, 348 (40%) estavam
tomando medicamentos com potencial de interao com
lcool, mais freqentemente bupropiona e compostos
contendo paracetamol6.
A maioria dos estudos sobre interaes com lcool consi-
dera pacientes que fazem uso crnico e abusivo de bebidas
alcolicas. H menos informao sobre aqueles que bebem
moderadamente. Estudo italiano multicntrico7 associou
uso moderado de lcool a aumento de 24% no risco de
reaes adversas a frmacos.
Para discutir as interaes medicamentosas com lcool,
interessa saber se seu uso ocasional (em pequena
quantidade ou em sobrecarga aguda) ou crnico e sis-
temtico (caracterstico do alcoolismo). No primeiro
caso, somente sobrecarga aguda tem maior potencial
de interao adversa. No segundo caso, alteraes na
farmacocintica de outros medicamentos ocorrem mais
freqentemente.
Pacientes dependentes omitem freqentemente a infor-
mao de uso, pelo estigma social que representa o alco-
olismo. H estratgias de anamnese (questionrio CAGE,
por exemplo) que permitem maior esclarecimento, a fim
de que o mdico se oriente com respeito a diagnstico
do problema e prescrio de medicamentos destinados a
tratamento de co-morbidades. Profissionais menos aler-
tados podem prescrever medicamentos com potencial de
interao, acarretando efeitos indesejveis.
A informao corrente sobre interaes entre medicamen-
tos e lcool admite verdade e mito. A preocupao dos
leigos envolve a no-ingesto de qualquer quantidade de
bebida alcolica com psicotrpicos (uma verdade), bem
como com qualquer antimicrobiano (um mito).
O que considerado como verdade?
O emprego de bebidas alcolicas est genericamente
contra-indicado durante a gestao, pois no se identificou
limiar seguro para o lcool na gnese da sndrome alcolica
fetal que pode ocorrer em at 30% dos filhos de mes
dependentes de lcool. A sndrome completa associa-se
a uso crnico de lcool (consumo de 48 ou mais gramas
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de lcool/dia) pela gestante no primeiro trimestre da gra-
videz, no se excluindo efeitos parciais com a ingesto de
menores doses ou em segundo e terceiro trimestres de
gestao. As peculiaridades farmacocinticas da gestante
podem afetar as caractersticas do lcool, contribuindo
para a neurotoxicidade que se estabelece durante o
desenvolvimento fetal8. O efeito teratognico do lcool
em humanos dose-dependente. Os neonatos de mes
alcoolistas esto sob maior risco de sndrome fetal do que
os de bebedoras moderadas9.
Outro fato inconteste que uso concomitante de lcool
com outros depressores do sistema nervoso central exa-
cerba efeitos tais como sedao, prejuzo de coordenao
motora e de memria, risco de quedas etc., pelo que deve
ser desaconselhado o emprego simultneo.
O que considerado um mito?
Um conceito arraigado entre os leigos de que no se
deva utilizar qualquer quantidade de bebida alcolica
durante o tratamento com antimicrobianos porque aquela
prejudica a eficcia desses. Em realidade, no h em geral
interferncia com a eficcia de antimicrobianos. Outras
razes, no entanto, podem justificar esta recomendao.
A primeira de que no parece lgico estar sob trata-
mento para uma doena infecciosa e utilizar lcool com
objetivo recreacional, especialmente se houver risco de
intoxicao alcolica. A outra consiste na contra-indicao
especfica de uso de bebida alcolica concomitante ao de
alguns antimicrobianos, como metronidazol, cloranfenicol
e sulfas, pois causam reao similar do dissulfiram (ver
adiante), em presena de lcool. Ainda, se a ingesto
corresponder a grande volume de lquido (de cerveja,
por exemplo), a sobrecarga hdrica aumentar filtrao
glomerular e diurese, acelerando a excreo renal de
frmacos ativos.
Tambm h relao entre uso abusivo de lcool, nicotina,
cocana e maconha e suscetibilidade aumentada a infeces.
Essas substncias interagiriam com receptores especficos
em clulas do sistema imune, produzindo imunomodula-
o. lcool exerce efeito imunomodulador, embora no
mediado por receptor10.
Assim, no proibitivo o uso social de lcool, pois no est
relacionado perda de eficcia dos antimicrobianos em ge-
ral. Porm, o uso abusivo totalmente desaconselhado.
Para compreender essas interaes tanto sinergias quanto
antagonismos preciso considerar sua classificao pelo
modo de atuao:
Farmacocinticas em que o lcool acelera o esva-
ziamento gstrico, altera a biotransformao de frma-
cos (exemplo: interao de lcool com metronidazol
efeito tipo dissulfiram) ou sua excreo;
Farmacodinmicas em que o lcool interfere em
stio de ao dos frmacos, por meio de modificao
em receptores, neurotransmissores ou efetores;
 Interaes de efeito quando o lcool refora ou
inibe os efeitos de outros frmacos, atuando em stios
diferentes e por mecanismos diversos (exemplo: sinergia
dos efeitos de depressores do sistema nervoso central,
como sedativos, opiides, anestsicos gerais etc.).
Do ponto de vista clnico, interessa saber se a interao
ser benfica ou prejudicial, o que vale tanto para sinergias
como para antagonismos.
Para no falar apenas dos efeitos malficos do lcool, a
ingesto moderada e sistemtica de bebidas alcolicas
em pacientes cardiopatas tem sido associada com baixa
mortalidade em doena coronariana, reforando a ao de
outros frmacos destinados ao controle dessa condio.
Um estudo transversal cruzado11 investigou a interao
entre moderada quantidade de vinho com cidos graxos
mega-3 (cido alfa-linolnico) provenientes da dieta em
pacientes coronariopatas. Nos pacientes que tomavam
vinho as concentraes de mega-3 foram maiores do
que nos que no o faziam. Atribuiu-se ao vinho um efeito
protetor comparvel ao da ingesto de peixe. Tambm
se relataram interaes com flavonides e outros com-
ponentes polifenlicos do vinho tinto12.
Como anti-sptico, o lcool destri muitos microrga-
nismos encontrados na pele. Associado ao iodo (lcool
iodado), em concentraes timas, ou em soluo aquosa
(70% p/v) constitui-se num dos mais eficazes anti-sp-
ticos disponveis. Pela vasodilatao que determina,
aumentando a dissipao de calor corporal, pode ser
considerado um agente antifebril, reforando o efeito de
antitrmicos. Em pacientes com dor crnica refratria a
outras medidas, o bloqueio anestsico definitivo obtido
com injeo direta de altas concentraes de lcool nos
nervos perifricos (neurlise)13.
Ao contrrio, exacerba os efeitos do aumento da secreo
gstrica em doena pptica. A exposio crnica induz
alteraes hepticas que variam desde infiltrao gordurosa
subclnica at hepatites clinicamente identificveis e estea-
tose, evoluindo com freqncia para cirrose. As alteraes
hepticas, mesmo subclnicas, podem ser detectadas labo-
ratorialmente por elevao de gama-glutamiltransferase
(GGT), cuja dosagem se tornou teste de triagem diagns-
tica. Tambm se elevam bilirrubinas e transaminases, e
diminui a atividade de protrombina13.
Interaes
clinicamente relevantes
Farmacocinticas
O lcool absorvido no estmago e, predominante-
mente, no intestino delgado. Sua biodisponibilidade de
100%. A presena de alimento retarda o esvaziamento
gstrico, diminuindo a velocidade de absoro e produ-
zindo menor intensidade de efeitos. Distribui-se ampla-
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mente no organismo, atingindo concentraes cerebrais
semelhantes s plasmticas. A biotransformao heptica
do lcool envolve duas enzimas: lcool desidrogenase e
aldedo desidrogenase. A primeira metaboliza o lcool
a acetaldedo, substncia txica e carcinognica. Numa
segunda etapa, acetaldedo transforma-se em acetato
que, por sua vez, facilmente metabolizado em gua
e CO2. Enzimas do sistema citocromo P450 (CYP2E1)
e catalase tambm metabolizam lcool em acetaldedo.
Porm, CYP2E1 somente se ativa depois de a pessoa
ter consumido grande quantidade de lcool, e catalase
metaboliza somente pequena frao de lcool no orga-
nismo. lcool tambm pode interagir com cidos graxos,
formando steres que contribuem para o dano heptico
e pancretico14.
A eliminao obedece cintica de ordem zero. O fgado
s consegue metabolizar uma quantidade fixa na unidade
de tempo, aproximadamente 10 ml por hora, em mdia. Se
o indivduo ingeriu 40 ml, a meia-vida ser de duas horas.
Para 80 ml, a meia-vida ser de quatro horas13.
Etanol altera a expresso ou a atividade de algumas enzimas
utilizadas na biotransformao de vrios frmacos. Em
uso crnico, induz a atividade microssomal, determinan-
do maior metabolismo de alguns frmacos. Em caso de
sobrecarga aguda de lcool, h competio por sistemas
detoxificadores hepticos, com diminuio do metabolismo
de certos medicamentos.
Etanol induz a enzima CYP2E1, envolvida na formao
do metablito hepatotxico de paracetamol12. Por isso,
no decorrer de anos, associou-se dano heptico a uso de
paracetamol em pacientes alcoolistas.
Ensaios randomizados e controlados por placebo mostra-
ram que a ingesto repetida de dose teraputica de parace-
tamol durante 48 horas por pacientes com alcoolismo grave
no produziu aumento em aminotransferases hepticas,
tempo de protrombina e outros parmetros bioqumicos,
nem manifestaes clnicas adversas em comparao ao
placebo. Em vrios estudos, dose nica de 1-2 gramas de
paracetamol, administrada a pacientes alcolicos para estu-
dar metabolismo, no causou dano heptico. Assim, o uso
teraputico de paracetamol em alcoolistas razovel. Para
controle de dor crnica nesses indivduos, paracetamol
deve ser preferido ao uso prolongado de antiinflamatrios
no-esterides15.
Interao pouco comum a que ocorre entre lcool
e dissulfiram, caracterizada por rubefao, cefalia,
nuseas e vmitos, e taquicardia (reao Antabuse).
Baseado nisso, dissulfiram tem sido usado no manejo
de pacientes com dependncia alcolica. Dissulfiram
interfere no metabolismo do lcool por meio da inibi-
o irreversvel da enzima acetaldedo desidrogenase,
levando ao aumento de acetaldedo, responsvel pelos
sintomas desagradveis.
Reaes similares s do dissulfiram em presena de lcool
ocorrem com os medicamentos vistos no Quadro 1.
Quadro 1. Frmacos indutores de reaes altas com mnima ou at nenhuma expresso clnica de in-
do tipo dissulfiram na presena de lcool16
Grupo
Medicamentos
farmacolgico
Analgsicos Fenacetina, fenilbutazona
Antimicrobianos Cefamandol, cefoperazona,
cefotetano
Cloranfenicol, griseofulvina,
isoniazida
Metronidazol, nitrofurantona,
sulfametoxazol
Sulfisoxazol, sulfametoxazol/
trimetoprima
Antianginosos Dinitrato de isossorbida,
nitroglicerina
Sulfonilurias Clorpropamida,
glibenclamida, tolazamida,
tolbutamida
O lcool afeta a ao de histamina porque ambos tm
enzimas metabolizadoras em comum, tais como a aldedo
desidrogenase e a aldedo oxidase. O acetaldedo pode
competir com aldedos derivados do metabolismo de hista-
mina. Antagonistas H2 influenciam o metabolismo do lcool
por inibio de enzimas que o biotransformam no fgado
e no estmago. A diminuda atividade da desidrogenase
alcolica aumenta as concentraes de etanol, resultando
em diminuio de habilidades psicomotoras17.
lcool tambm interfere no metabolismo de metilfeni-
dato. Em pequeno ensaio clnico cruzado18, metilfenidato
foi administrado 30 minutos antes de etanol, 30 minutos
depois de etanol e sem etanol a 10 homens e 10 mulheres
sadios. Etanol antes e depois de metilfenidato aumentou
significativamente as concentraes plasmticas desse em
relao ao valor sem lcool, bem como as mdias das reas
sob a curva correspondentes. Efeitos estimulantes foram
mais relatados por mulheres de que por homens.
Medicamentos que aceleram o esvaziamento gstrico (me-
toclopramida, eritromicina, cido acetilsaliclico) aumentam
a absoro de lcool no intestino delgado, influenciando
o metabolismo de primeira passagem do lcool e aumen-
tando suas concentraes plasmticas16. Ao contrrio,
simpaticomimticos, anticolinrgicos e opiides reduzem
a absoro de etanol e retardam o pico plasmtico.
Dentre frmacos que tm metabolismo reduzido por
sobrecarga aguda de lcool esto varfarina, tolbutamida e
doxiciclina. A no-detoxificao resulta em aumento das
concentraes, com maior risco de efeitos txicos.
Farmacodinmicas
O lcool pode induzir tolerncia farmacodinmica, associa-
da ao desenvolvimento de dependncia fsica. Na vigncia
de tolerncia pode haver concentraes plasmticas muito
Pgina 4: Interaes de medicamentos com lcool: verdades e mitos
toxicao. No h, entretanto, tolerncia aos efeitos letais
do lcool. Existe tolerncia cruzada entre lcool e outros
depressores generalizados do SNC, como barbitricos e
benzodiazepnicos, o que permite que nos processos de
desintoxicao do lcool sejam utilizados frmacos simi-
lares do ponto de vista farmacodinmico habitualmente
diazepam que competem pelo mesmo stio de ao e
facilitam o processo controlado de abstinncia sem sinto-
mas exagerados. Benzodiazepnicos constituem os agentes
de escolha para o tratamento da sndrome de abstinncia
alcolica. Quando comparados com placebo ou outros
frmacos, benzodiazepnicos particularmente os de longa
ao (clordiazepxido, oxazepam) demonstraram eficcia
em desfechos clnicos: gravidade dos sintomas de absti-
nncia, ocorrncia de delirium e convulses, entre outros.
A preferncia por agentes de longa ao, alm da eficcia
propriamente dita, leva em conta o potencial de abuso, o
qual parece maior para agentes de curta ao.
Interaes de efeito
Depressores do sistema nervoso central anestsicos
gerais, analgsicos opiides, antipsicticos, anticonvulsi-
vantes, anti-histamnicos, hipno-sedativos e antidepressivos
e outros psicotrpicos podem apresentar interaes
sinrgicas com lcool, aprofundando a depresso central.
Diferentemente de anti-histamnicos H1 que mostram se-
dao aumentada e desempenho psicomotor alterado pelo
uso de lcool, desloratadina, em dose nica, no potenciou
os efeitos depressores do lcool. Em estudo cruzado, duplo-
cego e controlado por placebo19, 25 adultos foram alocados
para receber desloratadina administrada sozinha e com lcool
e placebo sozinho e com lcool. Os resultados de cinco testes
no mostraram diferenas significativas entre desloratadina
sozinha e com lcool versus placebo sozinho e com lcool.
No entanto, houve diferenas entre desloratadina e placebo
sozinhos versus ambos com lcool (P < 0,01). Os efeitos
adversos foram de leve a moderada gravidade.
Anticonvulsivantes tambm tm sido preconizados para
tratamento da abstinncia alcolica. Propalada vantagem
desses agentes seria a ausncia de interao com lcool e
de induo de dependncia fsica. Em estudo duplo-cego20,
35 indivduos alcoolistas receberam 1200 mg de gabapen-
tina (n=18) ou placebo (n=17) por oito dias. No houve
efeito de gabapentina sobre a compulso para beber ou o
padro de uso do lcool. Mas ela foi bem to bem tolerada
quanto o placebo sob uso concomitante de lcool.
J ensaio clnico brasileiro, randomizado, duplo-cego e
controlado por placebo21, avaliou o efeito do tratamento
de gabapentina na reduo de consumo e compulso
por lcool em 60 homens que ingeriam 165-170 g/dia de
lcool e foram previamente desintoxicados. Aps 28 dias
de tratamento, o grupo que recebeu gabapentina reduziu
significativamente o nmero de drinques por dia e a percen-
tagem de dias de ingesto pesada de lcool (P = 0,02 para
ambos os desfechos) e aumentou a percentagem de dias de
dias de abstinncia (P = 0,008) em comparao ao grupo
placebo. O perfil de segurana do tratamento foi favorvel.
Outro estudo22 corroborou a boa tolerabilidade do frmaco
concomitante com lcool, mas no demonstrou eficcia no
tratamento da dependncia e da abstinncia.
Naltrexona, antagonista de opiides, contrape-se ao
efeito do lcool, provavelmente por reduzir sintomas
prazerosos desencadeados pelo uso de bebidas alcolicas.
Em um estudo23, naltrexona diminuiu os efeitos do lcool
sobre excitao, elevao do humor, compulso e bem
estar. Os efeitos de naltrexona so mais acentuados em
indivduos com polimorfismos genticos.
comum o uso recreacional combinado de vrios psico-
trpicos. Em estudo cruzado, duplo cego e controlado
por placebo24, os usos combinado e isolado de lcool e
3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA ecstasy) foram
avaliados com respeito capacidade de dirigir e no desem-
penho de outras tarefas relacionadas ao dirigir. O lcool
interfere com tal desempenho, bem como o ecstasy, em
menor grau. Este significativamente moderou a alterao
do lcool no teste de direo em estrada, mas no o im-
pedimento de outras tarefas induzido por lcool.
Estudo similar25 mostrou aumento de 13% nas concentraes
plasmticas de MDMA depois do uso de lcool, enquanto as
concentraes de lcool decresceram de 9% a 15%, depois
da administrao de MDMA. A combinao induziu euforia
e bem- estar mais duradouros do que os vistos com cada
um deles isoladamente. MDMA reverteu a sedao induzida
por lcool, mas no reduziu os sintomas de embriaguez ou
o impedimento no desempenho psicomotor.
Etanol aumenta os efeitos de ivermectina e loperamida sobre
o sistema nervoso central. Acentua a tendncia a sangramento
digestivo decorrente do uso de cido acetilsaliclico e antiinfla-
matrios no-esterides, porque destri a barreira de muco
gstrico e aumenta a retrodifuso de ons hidrognio16.
Em reviso sistemtica26 sobre interaes com analgsicos,
os autores encontraram relatos de caso de interaes entre
lcool e antiinflamatrios no-esterides, anti-hipertensi-
vos, metotrexato em altas doses, ltio e depressores do
sistema nervoso central. Ao contrrio, no se encontrou
evidncia de que ingesto alcolica recente possa exacer-
bar a hepatotoxicidade de paracetamol.

Concluses
Ingesto de lcool, como sobrecarga aguda ou em uso crnico, tem potencial de interao com medicamentos,
atuando por mecanismos diferentes.
As conseqncias clnicas das interaes so bilaterais: lcool interferindo com o efeito de outros frmacos ou
esses interferindo com os efeitos do lcool.
As interaes podem ser farmacocinticas, farmacodinmicas e de efeito.
Interaes farmacocinticas resultam em:
interferncia na velocidade de esvaziamento gstrico: aumento (metoclopramida, eritromicina, cido ace-
tilsaliclico) e diminuio (simpaticomimticos, anticolinrgicos e opiides), acarretando maior ou menor
absoro de lcool, respectivamente.
interferncia na biotransformao heptica, havendo induo (por exemplo, paracetamol), inibio (com
antagonistas H2, por exemplo) ou competio em sobrecarga alclica por enzimas que detoxificam outros
frmacos (como varfarina, tolbutamida e doxiciclina).
interferncia na biotransformao do lcool, com acmulo de acetaldedo, responsvel pela reao tipo
dissulfiram (como metronidazol).

Interaes farmacodinmicas resultam em:

tolerncia cruzada entre lcool e outros depressores do SNC, pois competem pelo mesmo stio de ao e
facilitam o controle da abstinncia alcolica.

Interaes de efeito resultam em:

acentuao dos efeitos de outros depressores do sistema nervoso central (antidepressivos, hipno-sedativos,
anticonvulsivantes etc.) e dos efeitos adversos de outros frmacos (cido acetilsaliclico, antiinflamatrios
no-esterides).
inibio de efeitos de dependncia e abstinncia alcolica (gabapentina, naltrexona).

O reconhecimento de potenciais interaes entre lcool e medicamentos, as quais sejam capazes de gerar
danos, deve desestimular o uso de polifarmcia em indivduos sabidamente etilistas.
A ateno para preparaes medicamentosas que contenham lcool permite evitar o uso em indivduos mais
suscetveis sua presena, como crianas, gestantes e idosos.

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Organizao Pan-Americana da Sade/
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