APENDICE II DISENO Y OPTIMACION DE REGIMENES DE DOSIFICACION; DATOS FARMACOCINETICOS Leslie Z. Benet, Svein Bie, y Janice B. Schwartz El objetivo de este apéndice es presentar datos farmacoci- néticos en un formato que permita al médico hacer elec- ciones racionales de las dosis de los farmacos. El cuadro A-II-1 contiene informacién cuantitativa acerca de la ab- sorcién, distribucién y eliminacién de farmacos, y los efec- tos de estados patolégicos sobre esos procesos, asi como informacién en lo que se refiere a la correlacién de la efi- cacia y la toxicidad con las concentraciones medidas de medicamentos en plasma. En el capitulo 1, se describen los principios generales que se utilizan para seleccionar la dosis de sostén y el intervalo de dosificacién adecuados (y, cuando es apropiado, la dosis de saturacién) para el paciente promedio. Aqui se discute la individualizacién de esas variables para un enfermo en particular. Para usar los datos presentados, es necesario entender los conceptos de depuracién, y su aplicacién en el calculo de regimenes de dosificacién de medicamentos. También es necesario conocer los valores promedio de depuracién, asi como algunas medidas de la magnitud y la cinética de la absorcién de férmacos y 1a distribucién de los mismos. El texto que sigue define los ocho pardmetros bisicos que se listan en el material tabular para cada compuesto, asi como algunos factores que influyen sobre esos valores tanto en sujetos normales como en personas con enfermedades particulares. Es obvio que un consenso acerca del valor correcto de un pardmetro farmacocinético dado seria mds itil, més que en encarar 10 0 20 estimados separados (y a menudo dis- pares) de este pardmetro, Lamentablemente, solo se ha Ile- ¢gado a un consenso para un niimero muy limitado de medi- camentos. En el cuadro A-II-1 se han seleccionado valores iinicos para cada pardmetro y para su variabilidad (desvia- cién estindar) en la poblacién a partir de la literatura, con base en el juicio cientifico de los autores. Los valores en Jos cuadros son los determinados en adultos normales sa- ludables, a menos que se indique lo contrario en notas al pic. La direccién del cambio para esos valores en estados patolégicos particulares se anota a continuacién del valor promedio. Se incluye una sola referencia para cada medi- camento. En la mayor parte de los casos, la referencia pasa de un articulo o revisi6n reciente de la farmacocinética cli- nica, que puede servir como una fuente de otros articulos de importancia que el lector también puede consultar. PARAMETROS FARMACOCINETICOS ‘TABULADOS Cada uno de los ocho parametros que se presentan en el cuadro A-II-1 se ha comentado en detalle en el capitulo 1. La exposicién que sigue se enfoca en el formato en el cual se presentan los valores, asi como en factores (fisioldgi- cos 0 patolégicos) que influyen sobre los pardmetros. Disponibitidad. Lamagnitud de la disponibilidad de! far- maco después de administracién por via oral se expresa como un porcentaje de la dosis. Este valor constituye el porcentaje de una dosis por via oral que esta disponible para producir efectos farmacolégicos: la fraccién de la dosis por via oral que alcanza la sangre arterial en una forma activa. La disponibilidad fraccionaria (F) es un paréme- {ro similar que se usa en otros sitios de este apéndice; este valor varia de 0 a 1, En el cuadro A-II-1 no se proporcio- nan medidas de la tasa de disponibilidad. Dado que los conceptos farmacocinéticos son més itiles en el disefio de miltiples regimenes de dosificacién, la magnitud més que la tasa de variabilidad son més criticas para obtener una concentracién apropiada del medicamento en el organis- mo (cap. 1). Tiene importancia recordar que el apego inadecuado a la prescripcién puede confundirse con biodisponibilidad disminuida. Un decremento verdadero de la bi i lidad puede depender de una forma de dosificacién mal formulada, que no se desintegra o se disuelve en los liqui- dos gastrointestinales, interacciones entre medicamentos en el tubo digestivo, metabolismo del medicamento en di- cho tubo, metabolismo hepatico de primer paso o excre- cién biliar, o todos o una combinacién de los anteriores (caps. 1 y 4), La enfermedad hepatica en particular puede causar aumento de la disponibilidad, porque la capacidad de metabolismo hepatico disminuye, 0 debido a la apari- cién de cortocircuitos vasculares alrededor del higado, 0 por ambos aspectos. 18191820. Apéndice 1 Excrecién urinaria del férmaco sin cambios. El segun- do pardmetro en el cuadro A-II-I es la cantidad de medi- camento que se excreta a la postre sin cambios en la orina, ‘expresada como un porcentaje de la dosis que se adminis- tra, Los valores constituyen el porcentaje esperado en un adulto joven saludable (depuracién de creatinina de mas de 100 ml/min). Cuando es posible, el valor que se lista es el determinado después de administrar el farmaco por via intravenosa répida, momento en el cual se supone que la disponibilidad es de 100%. Si el compuesto se proporcio na por via oral, este parimetro también puede reflejar pér- dida del medicamento debido a disponibilidad baja; esos valores estén indicados en una nota al pie. La nefropatia es el factor primario que genera cambios en este parimetro. Esto es en especial cierto cuando se dispone de vias alternativas de eliminacién; de este modo, una mayor fraccién de la dosis esta disponible para elimi- nacién por otras vias. Dado que la funcién renal por lo general dismimuye en funcién de la edad, el porcentaje de firmaco excretado sin cambios también suele mostrar decremento con la edad cuando se dispone de vias de eli- minacién alternativas. Para diversos farmacos acidos y basicos con valores de pX, dentro del limite del pH habi- tual de la orina, los cambios de este tltimo afectarin la velocidad de excrecién urinaria o la magnitud de la misma (cap. 1). Unién a proteinas plasméticas. 1 valor tabulado es el porcentaje de medicamento en el plasma que esta unido a proteinas plasméticas a concentraciones del farmaco que se aleanzan en clinica. Los valores casi siempre provienen de ediciones efectuadas in vitro (més que de mediciones de unién a las proteinas del plasma que se obtuvieron a partir de pacientes que habian recibido el compuesto). ‘Cuando se presenta un valor medio imico, no hay cambio manifiesto de este porcentaje dentro del limite de concen- traciones que normalmente se encuentran en sujetos que toman el medicamento, En situaciones en las que la satu- racién de unién que alcanza a las concentraciones plasmé- ticas habituales, los valores se proporcionan a concentra- ciones que corresponden a los limites inferior y superior det margen habitual. La unin a proteinas plasmiticas esté influida princi- palmente por estados patolégicos (como hepatopatia) que alteran la concentracién de albimina u otras proteinas plas- miticas que se unen a férmacos. Algunos estados y pade- cimientos metabélicos, como la uremia, también modifi- can la afinidad de unin para ciertos compuestos. Esos cambios de la unién a proteinas en funcién de enfermedad pueden afectar mucho el volumen de distribucién de un medicamento. Depuracién, En el cuadro A-II-1 aparece la depuracién sistémica total de medicamentos desde el plasma (ecua- cin 3, cap. 1); los valores regularmente se informan en unidades de ml - min-' - kg-'. En algunas situaciones, tam- én se proporcionan valores separados para la depura- cién renal y de otro tipo, Para algunos medicamentos, en particular los que se exeretan de manera predominante sin cambios en la orina, se muestran ecuaciones que relacio- ‘nan la depuracién total o renal con la depuracién de crea- tinina (que también se expresa como ml - min" - kg"). Para medicamentos que muestran cinética de saturacién, se proporcionan la Ky y la Yq, y significan, respectiva- mente, la concentracién plasmética a la cual se alcanza 50% de 1a velocidad de eliminacién maxima (en unidades de masa/volumen), y la velocidad maxima de eliminacién (en unidades de masa - tiempo! - kg-! de peso corporal). Por supuesto, la concentracién plasmatica del medicamento (G) debe estar en las mismas unidades que la K,. ‘Como se comenta en el capitulo 1, la depuracion intrin- seca desde la sangre es la depuracién maxima posible por el Grgano en donde se Tleva a cabo la eliminacién cuando cl flujo sanguineo (aporte) de medicamento no es limitan- te, La depuracién intrinseca se tabula para pocos férma- cos. Nétese que la duracién intrinseca esta definida en tér- ‘minos de la concentracién sanguinea del compuesto. Si se desea relacionar cambios de la eliminacién del medica- mento con modificaciones patolégicas en el érgano mis- mo, 0 con el flujo sanguineo hacia el érgano, es necesario cexpresar la depuracién respecto a las concentraciones san- guineas del medicamento més que a las plasmnaticas. Esto requiere medir las concentraciones en sangre entera, 0 conocer la distribucién del medicamento entre el plasma y los eritrocitos; en la actualidad, esa informacién es limita- a, pero cuando esta disponible se proporciona como una nota al pie. En el cuadro A-II-1, se presentan depuracio- nes del plasma, puesto que son mas titiles para relacionar la dosificacién de! medicamento con las concentraciones del mismo que previamente se ha determinado que son eficaces 0 téxicas. Sélo es posible determinar la depuracién cuando se co- noce la disponibilidad fraccionaria F del compuesto. En consecuencia, para que sean exactas, las depuraciones han de cuantificarse después de dosificacién por via intrave- nosa, En ausencia de ese tipo de datos, se presenta la pro- porcién CL/F; los valores de esta clase se indican en una nota al pie. Cuando un medicamento, o su isémero activo para compuestos racémicos, es principalmente un sustrato para una isoforma particular del citocromo P450 (cap. 1), esta informacién se proporciona en una nota al pie. La depuracién varia en funcién del tamafio corporal y, por ende, se presenta en el cuadro en unidades de ml min! “ kg de peso corporal, Aun cuando a veces puede ser apro- piada la normalizacién de medidas de tamafio que no son el peso, este iltimo es tan conveniente que supera cualquier pérdida pequefia de exactitud, especialmente en adultos. Volumen de distribucién, En el cuadro A-II-I se presen- ta el volumen corporal total de distribucién en estado esta- ble (V,.), y se expresa en unidades de L/kilogramo. Cuando no se dispone de estimados del 7, se propor- cionan los valores para’ Vin,. ES0s valores se obticnen alDiseto y optimacién de regimenes de dosificacion: datos farmacocinéticos dividir la depuracién entre la constante de velocidad ter- minal para la eliminacién. Vey, €8 un parémetro conve- niente y que se calcula con facilidad. Empero, al contrario de] V,., este término de volumen varia cuando cambia la constante de velocidad para la eliminacién del farmaco, aun cuando no ha habido cambio del espacio de distribu- cin, Dado que el médico puede desear saber si un estado patolégico particular influye de manera independiente so- bre la depuracién o la distribucién del firmaco dentro del organismo, es preferible definir el volumen en cuanto a V,,, parémetro que es en teoria independiente de cambios de la velocidad de climinacién. ‘Como sucede con la depuracién, ¥,, por lo general se define en el cuadro en cuanto a concentracién plasmatica, més que sanguinea. Cuando los datos no se obtuvieron después de administracién del farmaco por via intraveno- sa, una nota al pie aclarara que el pardmetro determinado, ¥,/F, contiene una medida de disponibilidad. El volumen de distribucién esta principalmente en fun- cién del tamafio corporal, y los valores en el cuadro se proporcionan en L/kg. Como se mencioné para la depura- cién, en ocasiones puede ser apropiada la normalizacién a medidas de tamafio que no son el peso. Vida media. Se proporciona el tiempo necesatio para que se elimine 50% de la cantidad del farmaco en el organis- mo. De cualquier modo, las concentraciones plasmiaticas del medicamento a menudo siguen un patron multiexpo- nencial de declinacién cuando este valor se mide en fun- cién del tiempo. El niimero tinico listado en cada compo- nente del cuadro corresponde a la velocidad de eliminacién que describe la principal fraccién de depuracién total del compuesto a partir del organismo. En muchas circunstan- cias, esta vida media puede corresponder a la tasa lineal iogaritmica terminal de eliminacién. No obstante, para di- vversos medicamentos, puede observarse una vida media, mas prolongada a concentraciones plasmaticas muy bajas cuando se utilizan técnicas de valoracién en extremo sen- sibles. Si este componente sélo explica 10% de la depura- cién de medicamentos, las predicciones de las concentra- ciones plasmiticas de estado estable del farmaco solo tendran error de aproximadamente 10% si esta vida media mis prolongada se ignora, independientemente de qué tan grande sea su valor. Esto resulta cierto porque la vida me- dia esta en funcién tanto de la eliminacién como de la dis- tribucién (cap. 1). La vida media también es una medida de la aproxima- ign al estado estable durante un régimen con dosifica- ign miiltiple, y una medida de acumulacién (cap. 1). Es decir, para un intervalo fijo de dosis miitiples, el paciente estar a 50% del estado estable después de una vida media del farmaco, a 75% del estado estable luego de dos vidas medias, a 87.5% del estado estable después de tres, etc. Dado que el andlisis farmacocinético y la vigilancia de medicamentos terapéuticos se basan en las concentracio- nes plasmiticas (0 sanguineas) medidas, el médico debe 1821 conocer la vida media que predecira acumulacién en el paciente, Esa es la vida media cuyo uso es apropiado en las ecuaciones 1-18 y 1-19 (cap. 1) para predecir las con- centraciones de estado estable. La vida media que se pro- porciona en el cuadro es la de dosificacién multiple 0 de acumulacién, La vida media casi siempre es independiente del tama- fio corporal, dado que esta en funcién de la proporcién de dos pardmetros, depuracién y volumen de distribucién, cada uno de los cuales es proporcional al tamatio corporal. Concentraciones eficaces y téxicas, No hay un acuerdo general acerca de la mejor manera para describir la rela- cién entre la concentracién plasmatica del medicamento y su efecto, En la literatura, se presentan muchas clases de datos, y es dificil extraer un parémetro iinico o incluso un grupo de parémetros. Més aiin, puede no haber acuerdo con respecto a qué medidas son mas pertinentes. En el cuadro A-II-I, se utilizan con frecuencia notas al pie para indicar el significado de sus valores y la importancia de Jos mismos; en muchos casos, se hace referencia a un ca- pitulo en el texto, donde se comenta el tema, Esto es en particular cierto para antimicrobianos, puesto que la con- centracién eficaz depende de la identidad del microorge- nismo que origina la infeecién. ‘Como podria esperarse, las relaciones entre la concen- tracién plasmatica det medicamento y el efecto de este il- timo son imperfectas (caps. 2 y 4). Se dispone de poca informacién respecto a la variacién entre individuos del nimero de receptores 0 la afinidad de los mismos, 0 el acoplamiento subsecuente a una reaccién, 0 en cuanto a los efectos de estados patoldgicos sobre esos factores. Para muchos compuestos, se desconoce la forma de la relacién entre el efecto y las cifras plasmaticas. Dado que la con- centracién del medicamento libre determina el grado de accién, puede esperarse que los cambios de la unién a pro- teinas por enfermedad originen modificaciones de la con- centracién tal de medicamento relacionadas con un efecto deseado 0 uno adverso. También tiene importancia perca- tarse de que las relaciones entre concentracién y efecto s6lo son significativas en estado estable o durante la fase logaritmica lineal terminal de la curva de concentracién contra tiempo, cuando puede esperarse que la proporcién entre las cifras del compuesto en los sitios de accién y en el plasma permanezca constante con el tiempo. De este modo, cuando se intenta correlacionar la farmacocinética con a farmacodindmica, es necesario tomar en cuenta el tiempo de distribucién del medicamento hacia su sitio de accién. ALTERACIONES DE PARAMETROS EN PACIENTES INDIVIDUALES. Las cifras que aparecen en el cuadro A-II-1 constituyen valores medios para poblaciones de adultos normales, y1822 Apéndice puede ser preciso modificarlos para calcular regimenes de dosificacién en enfermos individuales. Para calcular una concentracién deseada de estado estable, puede conocerse la fraccién de farmaco libre (a) en un paciente dado. Tam- bién se estimard la fraccién disponible (F) y la depuracic para calcular una dosis de sostén. Con el objeto de calcu- lar la dosis de saturacién, y de estimar la vida media y el intervalo de dosificacién, se requiere conocer el volurnen de distribucién. Las cifras en el cuadro y los ajustes s6lo se aplican a adultos, a menos que se especifique lo contra- rio. Aun cuando en ocasiones los valores pueden aplicarse con precaucién a nifios que pesan mas de 30 kg (después de ajuste apropiado para el tamafio; véase adelante), es mejor consultar un tratado de pediatria u otra fuente para obtener recomendaciones definitivas. Para cada compuesto, dentro de los ocho segmentos del cuadro se notan cambios de los parémetros ocasionados por algunos estados patolégicos. En la mayor parte de los casos, se anota una direccién cualitativa de los cambios, como} Hep”, que indica un decremento importante del parémetro en sujetos con hepatitis. Una traduccién cuanti- tativa razonable es multiplicar el valor det parémetro por 0.5 para cada situaci6n aplicable que se nota que disminu- ye el pardmetro, y multiplicarlo por 2, por cada padeci- miento que se nota que aumenta el parimetro. Ese tipo de ajuste slo puede ser aproximado; empero, debido a que los datos confiables son limitados, es imposible utilizar un mejor método, Es necesario consultar la literatura per- tinente para obtener informacién cuantitativa mas defi- nitiva. Unién a proteinas. Casi todos los farmacos cidos que se encuentran extensamente unidos a proteinas plasmati- cas estin unidos a albimina. Los medicamentos basicos, como el propranolol, a menudo se hallan unidos a otras proteinas plasmaticas (p. ¢j., una glucoproteina a, -dcida). El grado de unién a proteinas diferiré en estados que pro- ducen cambios de las concentraciones de !as proteinas de unién, Desafortunadamente, entre las proteinas de unién, sélo se mide con frecuencia la albimina. Para medicamen- tos que estin unidos a la albimina (ald), ta fraccién de Rarmaco libre (as) de un enfermo puede calcularse a gran- des rasgos a partir de la relacién que sigue: f(a ls) 4 lb Oy donde alb,; y aq: se refieren a valores de la concentracién de albimina en el plasma y la fraccién de farmaco libre en individuos normales, respectivamente. El uso de esta ecua- cidn supone que la concentracién molar del medicamento es mucho menor que la de ta albamina, que Gnicamente hay un tipo de sitio de unién a farmaco en la albémina, y que no hay interacciones de unién cooperadoras. Por ende, no puede ser exacta. Aun asi, es una aproximacién razonable y, en ausencia de una medicién real de la frac- (Al) cién de farmaco libre de un paciente, puede resultar bas- tante util. Depuracin. Esta a menudo es objeto de ajustes para al- teraciones de la funcién renal. Las cantidades necesarias para este ajuste son la fraccién de funcién renal normal restante, y la fraccién de medicamento que por lo general se excreta sin cambios en Ia orina, Esta iiltima cantidad aparece en el cuadro; la primera puede estimarse como la proporcién entre Ia depuracién de creatinina del enfermo y un valor normal (120 ml/min/70 kg). Cuando no se ha ‘medido la depuracién de creatinina, puede estimarse a partir de mediciones de la concentracién de creatinina en el sue- ro, con el uso de diversas ecuaciones © nomogramas. Un método de ese tipo consta de estimacién de la fraccién de funcién renal normal presente (rfx) como el reciproco de la concentracién sérica de creatinina del enfermo, menos 0.01 por cada afio de edad luego de los 40. Este es un esti- mado bruto, pero otros més exactos rara vez. estin justifi- cados 0 son necesarios, puesto que el proceso completo de ajuste de la depuracién ya es aproximado debido a consi- derable variacién individual impredecible de 1a depura- cién, que es independiente de ta funcidn renal. La ecua- cién que sigue para ajuste de la depuracién utiliza las cantidades comentadas: he = 1 ~ fen — tf) (A-2) donde fey es la fraccién de medicamento exeretado sin cambios en individuos normales (véase el cuadro). El fac- tor renal (rf) es el valor que, cuando se multiplica por la depuracién total normal (CL,) a partir del cuadro, propor- ciona la depuracién total del farmaco ajustada para altera- ciones de la funcién renal. Ejemplo: la depuracién de terbutalina en un sujeto con funcién renal deficiente (depuracién de creatinina = 40 ml min-'- 70 kg") puede estimarse como sigue: ‘fp, = 40 ml/min = 120 ml/min = 0.33 fen = 0.56 (véase el listado para terbutalina) fp = 1 - 0.56 (1 ~ 0.33) = 0.62 Clip = Clan Me Chp = B.4 mi = min" - kg) (0.62) = 2.1 ml min kg! La depuracién también ha de ajustarse para Ja talla det paciente, Por conveniencia, las cifras en el cuadro estén normalizadas para peso. Con todo, la depuracién del me- dicamento 2 menudo varia en proporcién al indice meta- bélico que se relaciona mejor con el peso a la potencia 0.75. Para tomar esto en cuenta, la cifra de depuracién en el cuadro puede multiplicarse por el factor w/, en lugar de por el peso: wh = Wid Wil Wty) (A-3)Diserio y optimacion de regimenes de dosificacién; datos farmacocinéticos que, para un peso en kilogramos (donde Wi, = 70 kg) se convierte en: (Ht) (A-4) El célculo del factor de peso rara vez. esté justificado porque no proporciona estimados mucho mas exactos. De cualquier modo, debe efectuarse en sujetos con tallas ex- tremas, en especial los muy obesos. Si la eliminacién del medicamento es proporcional a la concentracién libre (més que a la total) de medicamento en el plasma, la depuracién se ajusta més al multiplicarla por la proporcién entre la fraccién libre normal y la frac- cién libre det paciente, calculada como se indieé. Todos los ajustes a la depuracién han de aplicarse de manera simultdnea. Es decir, la cifra en el cuadro se mul- tiplica por un factor de peso (por lo general, el peso mis- mo), y por la correccién de unién si es aplicable, y por el factor de correccién renal, si es aplicable y, finalmente, por los valores apropiados de 0.5 0 2 0 ambos, para otros factores que estin presentes y que se indica cualitativa- mente que modifican la depuracién. Es obvio que si se efectia una correccién cuantitativa para la funcién renal, no debe llevarse a cabo una cualitativa (multiplicacién por 0.5) para este mismo factor. Volumen de distribucién. Este debe ajustarse para los fac- lores modificantes que se indican en el cuadro A-II-1, asi ‘como para la talla, Las cifras en el cuadro estén normaliza- das para el peso. Al contrario de la depuracién, el volumen de distribuci6n quizas es mas a menudo proporcional al peso en si. Comoquiera que sea, el hecho de que esto sea dde ese modo 0 no depende de los sitios reales de distribu- cién del farmaco, y ninguna regla absoluta se aplica. Es imposible decidir en general si debe ajustarse el vo- lumen de distribucién para cambios de la unién a protei- nas plasmaticas, dado que la decisién depende de manera critica de si los factores que alteran la unién a proteinas plasméticas también modifican la unién a tejidos. En esas circunstancias, los cambios cualitativos del volumen de distribucién estan indicados en el cuadro, De nuevo, cada ajuste del volumen de distribucién debe realizarse inde- pendientemente de cualquier otro, y el estimado final re~ flejard todos los ajustes a la vez. 1823 Vida media, Por iltimo, la vida media puede estimarse a partir de los estimados ajustados de depuracién y volumen de distribucién: hia = 0.693 Vo/CLye (A-5) Como histéricamente la vida media ha sido el pardme- tro que se mide con mayor frecuencia, casi siempre se pro- porcionan en el cuadro cambios cualitativos para este pa- rametro. INDIVIDUALIZACION DE LA DOSIFICACION Mediante el uso de parémetros para el paciente individual, caleulados como se describid, pueden elegirse regimenes de dosificacién iniciales. Es posible calcular la dosis de sostén con la ecuacién 1-16 que aparece en el capitulo}, y los valores estimados para CL y F en el paciente indivi- dual. Como se describié, la concentracién objetivo puede requerir ajuste para cambios de la unidn a proteinas en el enfermo. Es posible calcular la dosis de saturacién me- diante la ecuacién 1-20 que aparece en el capitulo 1, y los parémetros estimados para V, y F. Debe elegirse un inter- valo de dosificacién particular; es posible calcular las con- centraciones maxima y minima de estado estable por me- dio de las ecuaciones 1-18 y 1-19 que se muestran en el capitulo 1, y ésas se comparan con las cantidades eficaces y toxicas listadas para el medicamento. Al igual que con la concentracién objetivo, tal vez sea necesario ajustar esos valores para cambios de la magnitud de unidn a proteina. El uso de las ecuaciones 1-18 y 1-19 requiere estimados de valores para F Vi, y k (k= 0.693/tyn) en el paciente individual. Notese que esos ajustes de los parémetros farmacociné- ticos en un paciente individual se sugieren para la elec cién racional del régimen de dosificacién inicial. Como se recalca en el capitulo 1, las mediciones de las ciftas del medicamento en el enfermo pueden usarse entonces para ajustar el régimen de dosificacién con el fin de alcanzar el limite de concentraciones deseado.PT8t Cuadro A-II-1 DATOS FARMACOCINETICOS DISPONIBILIDAD (ORAL) | EXCRECION URINARIA | UNIDO EN PLASMA DEPURACION VOL. DIST, VIDA MEDIA CONCENTRACIONES | CONCENTRACIONES (%) (%) (%) (nl min! - kg") (Ag) (horas) EFICACES TOXICAS 37 £12¢ 40411 2.7204¢ = <— Urem.,! Hep. «Un metabolito acetilado, el diacetolol, que puede tener actividad farmacolégica, se encuentra en estado Singh, B.N., Thoden, W.R., and Wahl, J. Acebutolol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical estable a concentraciones 2.7 veces mayores que las de acebutolol. uses, and adverse effects. Pharmacotherapy, 1986, 6:45-63. » Mezcla racémica. R:S proporcion de depuracién manifiesta por via oral de 1:2. © A dosis mis altas y en estado estable ocurre algo de incremento de la disponibilidad (quizas a 50%). 4 Vida media prolongada y depuracion disminuida del diacetolol en uremia. © La vida media del diacetolol es de 10 + 2 h, 2.0404 «<— Urem., Obesos, Nifios 4 RN, Hep< 4 HiperT., Emb. 0.95 £0,125 >300 pig/mle 4—+ Anc., Hep.,¢ HipoT., HiperT., Nifios 5.04 1.4% 10 a 20 pg/ml é 4 Hep. — Anc., Nifios + Obesos, HiperT., Emb. 88415 0a < 60 ng/ml <— Niifios «Los valores informados son para un modelo cinético lineal para dosis de menos de 2 g; el farmaco muestra Forrest, J.A.H., Clements, J.A., and Prescott, L.F. Clinical pharmacokinetics of paracetamol. Clin, Pharmacokinet., cinética dependiente de la dosis por arriba de esta dosis. 1982, 7:93-107. » Suponiendo un peso corporal de 70 kg; limite informado, 65 a 72 kg. . © Dajio hepatico o hepatitis viral aguda, inducido por acetaminofén. + Analgesia, antipiresis. . * Toxicidad hepatica para esas concentraciones cuatro horas después de la ingestién; no hay toxicidad hep4- tica si las concentraciones son < 120 pg/ml cuatro horas luego de la ingestién. 6.0402 83 + 12 14£02 21 pg/mls — «<— Urem., Anc., APC 4+ Urem., Anc., APC (12 a 35 pg/ml) *70% de reduccién de ia frecuencia media de contracciones ventriculares prematuras durante tratamiento Atkinson, A.J., Jr., Ruo, Tl, Piergies, A.A., Breiter, H.C., Connelly, T.J., Sedek, G.S. Juan, D., Hubler, G.L., and Hsich, A.-M. Pharmacokinetics of N-acetylprocainamide in patients profiled with a stable isotope method. Clin. a largo plazo. Pharmacol. Ther, 1989, 46:182-189. 0.25 + 0.03 Véase Acido salicilico Véase Acido salicilico <> Hep. 0.15 + 0.03 68 43 +— Anc., Cirr. + Los valores proporcionados son para acide acetilsalicilico sin cambios. El acido acetilsalicilico se convierte Roberts, M.S, Rumble, R-H. Wanwimolruk, S., Thomas, D., and Brooks, P.M. Pharmacokinetics of aspirin and en acido salicilico durante la absorcién y después de la misma. Véanse en Acido salicilico los parametros para salicylate in elderly subjects and in patients with alcoholic liver disease. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1983, 25:253- ese compuesto. . 261.S7st 10a 20° Is+4 CL = 3.37 CL.,+ 0.41 0.69 + 0.19 Cap. 50 _ 4} RN 4 RN + Urem., RN +— Nifios <— Urem. * Disminuye ante dosis cada vez mayores. Laskin, O.L. Clinical pharmacokinetics of acyclovir. Clin. Pharmacokinet., 1983, 8:187-201. 1.44 £0.70 0.08 + 0.07 Konrad, M.W., Hemstreet, G., Hersh, E.M., Mansell, P.W.A., Mertelsmann, R., Kolitz, J.E., and Bradley, E.C. Pharmacokinetics of recombinant interleukin 2 in humans. Cancer Res., 1990, 50:2009-2017. 1.6 40,2 _ 6.7.4 2.4% 0.8 +0,3 100 a 200 ng/ml? _ } Anc., Cir. <—> Anc. t Anc., Cirr., IQDCP 310 a 340 ng/ml — IQDCP 4 IQDCP 4 Cin. Bodenham, A., and Park, G.R. Alfentanil infusions in patients requiring intensive care. Clin. Pharmacokinet., 1988, /5:216-226. * Proporcién entre concentracién sanguinea y plasmatica = 0.63 + 0.02. > Anestesia adecuada para intervencién quirurgica superficial. © Anestesia adecuada para intervencion quirirgica abdominal. 88+ 16 20 7143 0.74 + 0.14* 0.72 + 0.12 1242 20 a 40 ng/ml _ + Cir. } Obesos, Cirr., Anc.> <— Obesos, Cirr., Anc. + Obesos, Cirt., Anc.® <—— Obesos, Anc. <—— Urem. — Urem. Greenblatt, D.J., and Wright, C.E. Clinical pharmacokinetics of alprazolam. Clin. Pharmacokinet., 1993, 24:453- 471. * [soformas importantes: CYP3A4, CYP2D6. » Sélo en varones. 0.10 + 0.01 0,08 + 0.04 Seifried, E., Tanswell, P, Rijken, D.C., Barrett-Bergshoeff, M.M., Su, C.A.P.F, and Kluft, C. Pharmacokinetics of antigen and activity de recombinant tissue-type plasminogen activator after infusion in healthy volunteers. Arzneimittelforschung, 1988, 38:418-422. 4 La vida media inicial es dominante; la vida media terminal es de 0.43 + 0.17 h. ABC = area bajo la curva; Adult. = adultos; Alb. = hipoalbuminemia; Anc. = ancianos; APC = arteriopatia coronaria; AR = artritis reumatoide; Artr. = artritis; Celiac. = enfermedad celiaca; Cirr. = cirrosis; CL = depuracion; CP = cardiopatia de origen pulmonar; Crohn = enfermedad de Crohn; Cush. = sindrome de Cushing; Emb. = embarazadas; Epilep. pilépticos: EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crénica; F = disponibilidad fraccionaria, Fib. aur. = fibrilacion auricular; FQ = fibrosis quistica; Hep. = hepatitis; HiperT. = hipertiroidismo; HipoT. = hipotiroidismo; HL = hiperlipoproteinemia; HVA = hepatitis viral aguda; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; Inflam. = inflamacion; IQDCP = intervencién quirurgica de derivacién cardiopulmonar; IRC = insuficiencia respiratoria crénica; Muj. = mujeres; Neum. = neumonia; Prem. = prematuros; Quem. = pacientes con quemaduras; RN = recién nacidos; SN = sindrome nefrético; 1% = vida media; Tab. = tabaquismo: Taq. = taquicardia ventricular; Ulcer. = pacientes con tlcera, Urem. = uremia; V,, = volumen de distribucién en estado estable978T cad Cuadro A-II-1 DATOS FARMACOCINETICOS (Continuacion) DISPONIBILIDAD (ORAL) | EXCRECION URINARIA | UNIDO EN PLASMA | | DEPURACION VOL. DIST. ‘VIDA MEDIA CONCENTRACIONES CONCENTRACIONES (%) (%) (%) (ml > min < kg!) (L/kg) (horas) EFICACES TOXICAS * El farmaco no se metaboliza: la biodisponibilidad por via oral es igual al porcentaje que se excreta sin Aoki F.Y., and Sitar, D.S. Clinical pharmacokinetics of amantadine hydrochloride. Clin. Pharmacokinet., cambios. 1988. /4:35-51. » Concentracién mas baja para profilaxia de influenza A. « Psicosis. 13+£0.6 CL = 0.6 Cl, + 0.14 { Obesos. t FQ 4 Quem., Nifios, FQ + A concentracién sérica de 15 pg/ml. . Bauer L.A. and Blouin. R.A. Influence of age on amikacin pharmacokinetics in patients without renal disease. Comparison with gentamicin and tobramycin. Eur: J. Clin. Pharmacol, 1983, 24:639 642. 9.7 + 1.9b | Anc., Hep., Urem. 21+3 t Anc., Hep., Urem. 4 Mayor que, o igual al porcentaje excretado sin cambios. - " Spahn. H..Reuter, K., Mutschler, E., Gerok, W., and Knauf, H. Pharmacokinetics of amiloride in renal and hepatic ° CLIF y Vireo/F, saponiendo que el peso corporal es de 70 kg. . a disease. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1987, 33:493-498. 25 + 12 dias¢ 1.0.2.5 pg/ml< >3.5 ug/ml <—— Anc,, Muj. Urem, 19+04° <—> Anc., Myj., ICC, Urem. 99.98 + 0.01> + Se encuentran concentraciones importantes de un metabolito estilo activo (proporcién catre farmaco y . Gill, J., Heel, R.C., and Fitton, A. Amiodarone: an overview of its pharmacological properties and review of its metabolito de ~ 1): 14 = 61 dias therapeutic use in cardiac arrhythmias. Drugs, 1992, 43:69-110. * Proporcion entre concentracién sanguinea y plasmatica = 0. 5 + 0.06, *Metabolizado por CYP3A4. *Se notan vidas medias mas prolongadas en los pacientes (53 + 24 i as): todas las vidas medias pueden - subestimarse debido a muestreo insuficiente. * Concentraciones sugeridas; no hay datos definitivos.11.543.4° <— Anc., Tab. 48411 60 a 220 ng/ml <—Anc. * El metabolito activo es la nortriptilina. Schulz, P. Dick, P. Blaschke, T.F., and Hollister, L. Discrepancies between pharmacokinetic studies of amitriptyline. * CL y V,, sanguineas; proporcién entre concentracién sanguinea y plasmatica = 0.86 + 0.13. Clin. Pharmacokinet., 1985, 10:257-268. ¢ Limite 6ptimo de amitriptilina mas nortriptilina. 4 Datos combinados para efectos téxicos de antidepresores triciclicos. + Mezcla racémica. En voluntarios saludables jévenes no hay diferencias manifiestas de la cinética entre el Meredith, P.A., and Elliott, H.L. Clinical pharmacokinetics of amlodipine. Clin. Pharmacokinet., 1992, 22:22- R-enantiémero mas active y el S-enantiémero. . 31. 93 4 108 1.7403 Cap. 45 ‘<— Nifios 4 Urem., Anc.? + Dependiente de la dosis; el valor que se muestra es para 375 mg; disminuye a alrededor de 50% a 3 000 mg. Sjovall, J.,Alvan, G., and Huitfeldt, B. Intra- and inter-individual variation in pharmacokinetics of intravenously » No hay cambio si Ja funcién renal no esta disminuida. infused amoxycillin and ampicillin to elderly volunteers. Br J. Clin. Pharmacol., 1986, 21:171-181. CL=1.7Cl,+ 0.21 <> Cir, Emb. 0.28 + 0.07 <—=> Urem., Emb. + Cir. 1.340.2 t Urem., Cirr., RN +— Emb. Ehrnebo, M., Nilsson, S.-O., and Boreus, L.O. Pharmacokinetics of ampicillin and its prodrugs, bacampicillin and pivampicillin, in man. J Pharmacokinet. Biopharm., 1979, 7:429-451. > 2.5 pg/ml * Acetiladores lentos. Steinberg, C., and Notterman, D.A. Pharmacokinetics of cardiovascular drugs in children; inotropes and » Acetiladores rapidos. vasopressors. Clin. Pharmacokinet., 1994, 27:345-367 * Incremento de 50% del indice cardiaco en pacientes con ICC 4 Trombocitopenia. ABC = area bajo la curva; Adult. = adultos; Alb. = hipoalbuminemia; Anc. = ancianos; APC = arteriopatia coronaria; AR = artritis reumatoide; Artr. = artritis; Celiac. = enfermedad celiaca; Cirr. = cirrosis; CL = depuracion; CP = cardiopatia de origen pulmonar; Crohn = enfermedad de Crohn; Cush. =sindrome de Cushing; Emb. = embarazadas; Epilep. = epilépticos; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crénica; F = disponibilidad fraccionaria, Fib. aur. = fibrilacion auricular; FQ = fibrosis quistica; Hep. = hepatitis; HiperT. = hipertitoidismo; HipoT. = hipotiroidismo; HL = hiperlipoproteinemia; HVA = hepatitis viral aguda; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM =infarto de miocardio; Inflam. = inflamacién; 1QDCP = intervencién quirargica de derivacién cardiopulmonar; IR insuficiencia respiratoria crénica; Muj. = mujeres; Neum. = neumonia; Prem. = prematuros, Quem. = pacientes con quemaduras; RN = recién nacidos; SN = sindrome neftético; 1% = vida media; Tab. = tabaquismo; Taq. = taquicardia ventricular; Ulcer. = pacientes con ulcera; Urem. = uremia; V,, = volumen de distribucién en estado estable8781 Cuadro A-II-1 DATOS FARMACOCINETICOS (Continuacién) DISPONIBILIDAD (ORAL) | EXCRECION URINARIA | UNIDO EN PLASMA DEPURACION VOL. DIST. VIDA MEDIA CONCENTRACIONES CONCENTRACIONES (%) (%) (%) (ml + min + kg) (L/kg) (horas) EFICACES TOXICAS 0.46 + 0.208 +— Urem., Prem. 0.76 + 0,52° + Los datos para ocho nifios (de ocho meses a 14 afios de edad) muestran una regresién lineal, con decremento de Gallis, H.A., Drew, R.H., and Pickard, W.W. Amphotericin B: 30 years of clinical experience. Rev. Infect. Dis., la CL con la edad: CL =-0.046 x Edad (afios) + 0.86. Los recién nacidos muestran valores muy variables de CL. 1990, 12:308-329. > Volumen de compartimiento central. El V,, aumenta con la dosis desde 3.4 L/kg para dosis tnicas de 0.25- mg/kg, hasta 8.9 L/kg para dosis de 1.5-mg/kg. © Vida media para dosificacién multiple. En estudios con dosis inica se observa una vida media prolongada dependiente de la dosis. 0.92 + 0.36+ 0.084 + 0.027" * Suponiendo un peso corporal de 70 kg Gemmill, J.D., Hogg, K.J., Burns, J.M.A., Rae, A.P,, Dunn, F.G., Fears, R., Ferres, H., Standring, R., Greenwood, H., Pierce, D., and Hillis, W.S. A comparison of the pharmacokinetic properties of streptokinase and anistreplase in acute myocardial infarct. Br. J. Clin. Pharmacol, 1991, 37:143-147. 0.95 + 0.15 +— Anc., Nifios, Urem. 6.1+2.0 <— Emb., HiperT., Nifios + Urem., Anc. <— Anc., Emb. * Mezcla racémica: S-(—)-enantidmero activo. La depuracién renal y la vida media de los enantiémeros no Wadworth, A.N., Murdoch D., and Brogden, R.N. Atenolol: a reappraisal of its pharmacological properties and difieren. therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs, 1991, 42:468-510. > Proporcién entre concentracién sanguinea y plasmatica = 1.07 + 0.25. * Para alcanzar 15% de reduccion de la frecuencia cardiaca ante ejercicio, 4 Para alcanzar 30% de reduccién de la frecuencia cardiaca ante ejercicio. 0.31 + 0.04 — Quem., Cir, Urem. 0.16 + 0.06 <—— Quem, Cirr., Urem. 0.5+0.1 pg/ml 1.2 + 0.2 pg/ml« *Mezcla de 10 isémeros. Agoston S., Vandenbrom R.H.G., and Wierda, J.M.K.H. Clinical pharmacokinetics of neuromuscular blocking > Para alcanzar 50% de depresi6n de la tensién de contraccién espasmédica. drugs. Clin. Pharmacokinet. 1992, 22:94-115. © Para alcanzar 95% de depresién de la tensién de contraccion espasmédica.6781 3.54215 + Anc., Nifios 2.0411 ft Nifios «Mezcla racémica de /-hiosciamina activa y d-hiosciamina inactiva. Kentala, E., Kaila, T, lisalo, E., y Kanto, J. Intramuscular atropine in healthy volunteers: a pharmacokinetic and » La depuracién de /-hiosciamina luego de una dosis por via intramuscular es tres veces mas grande que para pharmacodynamic study. /nt J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxical., 1990, 28:399-404. el d-isomero. 17a 25 dias« 0.5 a 0-7 pg/ml+ 80 dias¢ 15a 25 0.025 + 0.016 Blocka, K.L., Paulus, H.E., and Furst, D.E. Clinical pharmacokinetics of oral and injectable gold compounds. Clin. Pharmacokinet. 1986, 11:133-143. + Los valores se refieren a oro. * CL/F y VeeoiF, Suponiendo un peso corporal de 70 kg. © Mediciones en el plasma, 4 Vida media calculada para todo el organismo. © Limites de concentracién para estado estable con una dosis diaria de 6 mg, 0,16 + 0.07¢ +—> Urem. Lin, S.-N., Jessup, K. Floyd, M., Wang, T-PF., van Buren. C.T., Caprioli, R.M., and Kahan, B.D. Quantitation of plasma azathioprine and 6-mercaptopurine levels in renal transplant patients. Transplantation, 1980, 29:290-294. Los valores proporcionados son para la azatioprina, que se metaboliza hacia mercaptopurina. Véase en Mercaptopurina los parametros para ese compuesto. + Determinada por la disponibilidad de mercaptopurina, En receptores de trasplante renal. “Dependiente de la dosis. La fraccién unida es de 50% a 50 ng/ml, y 12% a 500 ng/ml. Lalak, N.J., and Morris, D.L. Azithromycin: clinical pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet., 1993, 25:370 374. + Una vida media plasmatica terminal mas prolongada informada de 68 + 8 h, que refleja liberacion desde reservas tisulares, estima en exceso la vida media con dosificacién multiple. 1.7+£0.2 t Urem. <— Anc.,, Cir. 0.16 + 0.02 + Alb., Quem., Cirr., Nifios << Urem. 1340.1 4 Anc., Urem. + Cirt, Nifios <— RN Mattie, H. Clinical pharmacokinetics of aztreonam, an update. Clin Pharmacokinet., 1994, 26:99-106. ABC = area bajo la curva; Adult. = adultos; Alb. = hipoalbuminemia; Anc. = ancianos; APC = arteriopatia coronaria; AR = artritis reumatoide; Artr. = artritis; Celiac. = enfermedad celiaca; Cir. = cirrosis; CL = depuracién; CP = cardiopatia de origen pulmonar; Crohn = enfermedad de Crohn; Cush. = sindrome de Cushing; Emb. = embarazadas; Epilep. = epilépticos; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crénica; F = disponibilidad fraccionaria; Fib. aur. = fibrilacién auricular; FQ = fibrosis quistica; Hep. = hepatitis; HiperT. = hipertiroidismo; HipoT. = hipotiroidismo; HL = hiperlipoproteinemia; HVA = hepatitis viral aguda; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; Inflam. = inflamacion; IQDCP = intervencion quirargica de derivacion cardiopulmonar; IRC = insuficiencia respiratoria crénica; Muj. = mujeres; Neum. = neumonia; Prem. = prematuros; Quem. = pacientes con quemaduras; RN = recién nacidos; SN = sindrome nefrético; #4 = vida media; Tab. = tabaquismo; Taq. = taquicardia ventricular; Uleer. = pacientes con tlcera; Urem. = uremia; V,, = volumen de distribucién en estado estable