7

CAPTULO

Funo Heptica
Maria Alice Terra Garcia
Salim Kanaan
Jorge Mugayar Filho
Leonardo Lessa Telles
Lvia Esteves
Marcos Vinicius DAmonto Figueiredo

ASPECTOS ANATMICOS
Lbulo
O sistema circulatrio do fgado singu-
cino
lar por possuir suprimento sanguneo duplo: a
veia porta e a artria heptica. O fgado inter-
pe-se fisiologicamente entre o trato digestrio
e o resto do corpo, funcionando como um filtro
de drenagem venosa das vsceras abdominais.
A veia porta carreia o sangue do leito capilar do
trato digestrio at o fgado. Este sangue rico
em nutrientes metabolizados no trato gastroin-
testinal. A artria heptica uma ramificao
do tronco celaco e carreia sangue ricamente
oxigenado para o fgado. Ambos os vasos se VCL
VP
arborizam por todo o parnquima heptico.
Cerca de 2/3 do sangue fornecido ao fgado so
provenientes da veia porta, sendo o restante do DB
volume fornecido pela artria heptica.
AH
A trade portal consiste em veia porta, ar-
tria heptica e ductos biliares. A bile flui dos
hepatcitos para os canalculos biliares, que
escoam em dctulos e que, por sua vez, jun- Figura 7.1 Trade portal e lbulo heptico.
tam-se para formar ductos intra-hepticos
cada vez maiores e, finalmente, para os ductos ducto heptico comum. Este recebe o ducto
hepticos direito e esquerdo (Figura 7.1). cstico, a partir da vescula biliar, e torna-se o
Os ductos hepticos direito e esquerdo canal coldoco, o qual desemboca na segunda
emergem do fgado e unem-se para formar o poro do duodeno juntamente com o ducto
96 Bioqumica Clnica

pancretico ou ao lado deste, na papila de Va-

ter (Figura 7.2).
Vescula
A drenagem venosa feita pelas veias he-
pticas, que resultam da juno de vrias veias
Ductos hepticos
centrais dos lbulos hepticos (descritas adian-
direito e esquerdo
te em aspectos histolgicos) e que desembocam
na veia cava inferior, prxima ao trio direito.

Ducto Aspectos Histolgicos

heptico
comum O Lbulo Heptico
A unidade funcional bsica do fgado o
Ducto cstico lbulo heptico, com conformao hexagonal,
conforme mostra a Figura 7.3. Este cons-
titudo pela veia central, em torno da qual se
distribuem centrifugamente fileiras de hepat-
Ducto biliar
citos, dispostas duas a duas.
Os lbulos hepticos adjacentes so sepa-
Figura 7.2 Aspectos anatmicos rados por tecido conjuntivo, que recebe a de-
extra-hepticos do fgado. nominao de septo interlobular heptico. Por

Sinusoides Veia
Clulas hepticas
central
Clula litornea
Espao de Disse (clula de Kupffer)

Canalculos biliares

Linfticos terminais

Vaso linftico

Veia porta

Artria
heptica

Ducto biliar

Figura 7.3 Lbulo heptico unidade funcional do fgado.


ele passam a vnula porta, a arterola heptica,
o dctulo biliar e vasos linfticos.
Os sinusoides hepticos situam-se entre
cada duas fileiras de hepatcitos, recebem
sangue proveniente tanto da veia porta quanto
da artria heptica e desembocam na veia cen-
tral. Logo, os hepatcitos so clulas irrigadas
por sangue oriundo do intestino, rico em nu-
trientes, e sangue arterial, rico em oxignio.
Esses vasos capilares especficos do leito he-
ptico so formados por fenestraes e clulas
endoteliais descontnuas, as quais demarcam
um espao extrassinusoidal, denominado es-
pao de Disse. Este espao localiza-se entre as
clulas endoteliais sinusoidais e as membranas
dos hepatcitos. Nele ocorrem as trocas meta-
blicas entre nutrientes, oxignio, produtos de
degradao e gs carbnico.
As clulas do sistema fagoctico-monoci-
trio, clulas de Kupffer, fixam-se s clulas
endoteliais dos sinusoides e voltam-se para o
lmen desses vasos. So macrfagos e, por-
tanto, possuem a funo de fagocitar antge-
nos que circulam pelo sangue. No entanto,
possuem tambm muitas funes metablicas.
Entre as duas fileiras de hepatcitos for-
mam-se os canalculos biliares, os quais so de-
limitados pelas prprias membranas plasmticas
dos hepatcitos opostos. Os canalculos so se-
parados do espao vascular por fortes junes
e possuem microfilamentos de actina e miosina
que ajudam na propulso da bile para os dctu-
los hepticos situados no septo interlobular.
Os hepatcitos diferem estrutural e funcio-
nalmente conforme a regio que ocupam no
sinusoide, muito embora exibam variaes m-
nimas em tamanho. As clulas da regio da veia
central (zona 3 de Rappaport), por exemplo,
contm maior quantidade de lisossomos e ret-
culo endoplasmtico liso do que as da periferia,
dita regio portal (zona 1 de Rappaport). As
diferenas observadas devem-se s caracters-
ticas intrnsecas das clulas e localizao que
ocupam no lbulo, a qual proporciona exposi-
o a distintos nveis de presso de oxignio e
gradientes de concentrao de substncias. Os
hepatcitos da zona 3 esto mais suscetveis
agresso, seja de origem viral, txica e anxi-
captulo 7 n Funo Heptica 97
ca, enquanto os da zona 1 iniciam o processo
de regenerao ps-necrose.
A Ultraestrutura do Hepatcito
O hepatcito constitudo por diversas es-
truturas cujas funes so importantes para a
realizao das funes hepticas. H um gran-
de nmero de mitocndrias que participam da
gerao de energia por meio da fosforilao
oxidativa e da betaoxidao. Os lisossomos
contm enzimas proteolticas com funes es-
pecficas de degradao.
O retculo endoplasmtico um local cru-
cial para o metabolismo heptico. O retculo
endoplasmtico liso assume a forma de ves-
culas e tbulos e representa o local onde ocor-
re a conjugao da bilirrubina pela sntese de
colesterol e pela detoxificao de drogas. J o
retculo endoplasmtico rugoso uma estru-
tura que se associa a ribossomos e promove
a sntese das protenas plasmticas (albumina,
fatores de coagulao e diversas enzimas).
O complexo de Golgi uma estrutura mul-
tifuncional que, entre outras funes, produz li-
poprotenas de muito baixa densidade (VLDL)
e promove a glicosilao de protenas. Por l-
timo, a presena dos microtbulos e microfi-
lamentos mantm a forma da clula e produz
fora contrtil.
FUNES METABLICAS DO FGADO
O fgado participa do processo de bio-
transformao dos xenobiticos, pois como a
maioria destes lipoflica, requer metabolismo
heptico para fornecer substncias hidroflicas
depurveis. Xenobiticos so substncias ex-
genas que so depuradas e metabolizadas pelo
fgado, como, por exemplo, os medicamentos.
Apresenta tambm uma funo de sntese
ampla e desempenha um papel central na re-
gulao do metabolismo de glicdios, lipdios,
protenas e vitaminas da dieta. Um fluxo bidi-
recional de precursores e produtos, tais como
glicose, aminocidos, cidos graxos livres,
alm de outros nutrientes, ocorre atravs da
membrana heptica. Todas as protenas plas-
98 Bioqumica Clnica

mticas, exceo dos hormnios e das imu-
noglobulinas, so sintetizadas pelo fgado. No
entanto, apesar de o fgado no ser respons-
vel pela sntese dos hormnios, ele participa na
regulao dos nveis plasmticos dos mesmos
porque atua como o principal stio de catabo-
lismo destes.
Como ser descrito em detalhes no Captu-
lo 9, o fgado desempenha importante funo
na manuteno da glicemia. No jejum breve, o
fgado mantm a glicemia a partir da quebra do
glicognio (glicogenlise). Nos perodos de je-
jum prolongado, o fgado a mantm por meio
da gliconeognese, isto , pela formao da
glicose a partir de produtos no glicdicos. As
fontes primrias de tomos de carbono para a
gliconeognese so os aminocidos derivados
da protena muscular.
Outra funo do fgado a fagocitose de
material particulado, feita pelas clulas de
Kupffer. A formao da bile uma das mais
sofisticadas funes do fgado. A bile consti-
tuda por diversas substncias, dentre as quais
se destacam bilirrubina, sais biliares, excesso
de colesterol, produtos txicos e outros. A me-
tabolizao da bilirrubina e a formao dos
sais biliares merecem maior ateno e sero
descritas nos itens que se seguem.
BILE
A bile um fluido sintetizado pelo fgado e
secretado no duodeno atravs dos ductos bi-
liares. Seus principais constituintes so os sais
biliares, colesterol, fosfolipdios, glicurondeo
de bilirrubina e eletrlitos. Possui duas princi-
pais funes, que so:
a eliminao de produtos do metabolis-
mo, particularmente bilirrubina, excesso
de colesterol e produtos txicos insufi-
cientemente solveis para serem elimi-
nados pelos rins;
a emulsificao da gordura da dieta na
luz intestinal, que ocorre devido ao
detergente dos sais biliares, com a for-
mao de micelas mistas (Figura 7.4).

Lecitina

Sais biliares

Colesterol

Grupos
polares

Corte longitudinal Corte transversal

Figura 7.4 Esquema da formao de micelas mistas.

 captulo 7 n Funo Heptica 99

BILIRRUBINA globina possui quatro anis pirrlicos e um to-

mo de ferro (heme). A degradao do heme leva
Formao da Bilirrubina biliverdina e, finalmente, bilirrubina indire-
A bilirrubina um pigmento produzido a ta (insolvel), no sistema reticuloendotelial do
partir da hemoglobina das hemcias. A hemo- bao, fgado e medula ssea (Figura 7.5A e B).

A Heme oxigenase Biliverdina

1 Bilirrubina
redutase
Heme Bilirrubina

a. Hemcias velhas
b. Hemoprotenas
Plasma

Complexo
bilirrubina-albumina
2 Carreado
por mediador
Complexo de
bilirrubina-ligadina

Retculo
endoplasmtico
3
Glucoromil Glucoromil
transferase bilirrubina
4

Canaliculos

Hepatcito

5
Sistema biliar extra-heptico
B V
a
H M O2
C FP NADPH + H+
M D A V
N N M.E.T.
H2O NADP+
d HC Fe CH b FP
N N
M C B M
Heme oxigenase
CO (excretado pelos pulmes)
P
C
P
microssomal
H
g FE (reutilizado)
Heme
V M V M
OO OO
M V M V
NH NH Biliverdina redutase N N
HC CH HC H H CH
HN HN N HN
M M M M
NADP NADPH
C
P H2 P P C P
H
Biliverrubina IX Biliverdina IX

Figura 7.5 A e B. Metabolizao das hemcias na formao de bilirrubinas.

100 Bioqumica Clnica

Essa hemoglobina captada por clulas do Na realidade, a conformao em dobra da

sistema reticuloendotelial assim que as hem-
cias velhas se rompem. A bilirrubina resultante
tem que se ligar albumina do plasma para ser
transportada ao fgado, uma vez que insol-
vel em solues aquosas no pH fisiolgico. A
bilirrubina indireta entra no hepatcito pelos
mecanismos de difuso passiva e endocitose
mediada por receptor.
Uma vez dentro do hepatcito, a bilirrubi-
na insolvel passa, em cadeia, de um complexo
de protena para outro com o objetivo final de
transformar esse pigmento em uma molcula
solvel em gua. Primeiramente, ela se com-
plexa s protenas X e Y. Em seguida, liga-se
ao complexo proteico denominado ligandi-
na. A ligandina tambm capaz de se ligar a
outros compostos, com importante papel no
processamento destes. No retculo endoplas-
mtico, a bilirrubina conjugada ao cido gli-
curnico, formando mono e diglicurondeos.
Este processo catalisado pela enzima micros-
somal bilirrubina UDP-glicuronil-transferase e
os compostos que se formam tornam-se sol-
veis e passveis de excreo pela bile, graas
s caractersticas qumico-estruturais do cido
glicurnico. A bilirrubina conjugada excreta-
da do hepatcito contra um forte gradiente de
bilirrubina dada por dois fatores:
1. pela formao das pontes de hidrognio en-
tre os grupos carboxila dos cidos propini-
cos e os nitrognios dos anis dos pirris;
2. pela conformao Z-Z que ocorre em cer-
tas ligaes dos anis de pirrol.
A estrutura em dobra da bilirrubina con-
fere sua solubilidade somente em lipdios. A
exposio da pele impregnada por essa bilirru-
bina luz da faixa azul do espectro visvel pro-
porciona a sua transformao no ismero de
configurao E-E, uma reao reversvel. Esta
apresenta caractersticas polares que a tor-
nam hidrossolvel e, dessa forma, passvel de
excreo pela urina. A fototerapia capaz de
converter a bilirrubina indireta em um ismero
estrutural, por meio de reao irreversvel, que
excretada pelos rins no estado no conjuga-
do. Esse conceito justifica o uso da fototerapia
nos casos de ictercia neonatal.
A
cido propinico cido
COOH COOH
propinico CH
CH2 CH2 CH2 2

CH
concentrao, por meio de um processo ativo, Me CH Me CH2 CH2 Me Me

com gasto energtico.

C CH D
A CH B
A bilirrubina que circula no plasma ligada CH2 N O
N N N
albumina antes de entrar no hepatcito de- O
H H H H

nominada bilirrubina indireta ou no conjuga-

da (insolvel). Aps a conjugao, passa a ser
chamada de bilirrubina direta ou conjugada B
(solvel).

Estrutura da Bilirrubina A D
B
Uma propriedade qumica importante da
molcula de bilirrubina a sua insolubilidade
em gua e fcil solubilidade em muitos sol-
C
ventes apolares. Esta explicada pela estru-
tura molecular da bilirrubina. Teoricamente,
a bilirrubina pode apresentar duas conforma-
es: a estrutura linear e a configurao em
dobra, sendo esta ltima encontrada na natu- Figura 7.6 A e B. Estruturas das bilirrubinas
reza (Figura 7.6). no conjugadas.

Formao do Urobilinognio
A bilirrubina conjugada no hepatcito ir
agora fazer parte da bile e, para tal, deve-se di-
rigir vescula biliar atravs dos ductos biliares.
A secreo da bile para o duodeno se d em
funo do estmulo de hormnios especficos
do processo digestrio, liberados quando o bolo
alimentar passa do estmago para o duodeno.
Uma vez na luz intestinal, os glicurondeos
de bilirrubina sofrem hidrlise catalisada por
enzimas originadas de bactrias intestinais. A
bilirrubina conjugada ento reduzida pela
flora microbiana intestinal para formar um
grupo de substncias incolores com grupa-
mento tetrapirrol chamadas, como um todo,
urobilinognios. Estas tambm so molculas
hidrossolveis, e at 20% delas retornam dia-
riamente circulao por reabsoro intestinal.
Desse grupo, parte retorna ao fgado para ser
novamente secretada no tubo digestrio atravs
da bile. Uma pequena parte dessas molculas
reabsorvidas (apenas 2 a 5%) excretada pelos
rins, sendo detectvel na urina. Esse circuito f-
gado-intestino-fgado pelo qual passa a bilirru-
bina denominado circulao entero-heptica.
No trato intestinal inferior, as demais molcu-
las de urobilinognio que no foram reabsor-
vidas se oxidam espontaneamente, produzindo
molculas pigmentadas de marrom-alaranjado,
que sero os principais pigmentos das fezes
(estercobilina, mesobilina e urobilina).
Qualquer processo que leve a concentra-
es aumentadas de bilirrubina conjugada no
trato gastrointestinal, como, por exemplo, a
hemlise intravascular, resulta em um aumen-
to paralelo da quantidade de urobilinognio
produzida e, consequentemente, tambm
maior a quantidade de urobilinognio detec-
tvel na urina.
Por outro lado, qualquer mecanismo que
impea a excreo de bilirrubina pela bile,
como, por exemplo, a obstruo da rvore
biliar ou a deficincia no processo de conju-
gao, diminui o aporte de bilirrubina para o
trato intestinal, levando baixa produo de
urobilinognio e, consequentemente, reduo
do urobilinognio urinrio. As fezes esbran-
captulo 7 n Funo Heptica 101
quiadas de pacientes com ictercia obstruti-
va (aumento srico de bilirrubina direta que
no consegue ser excretada com a bile devi-
do obstruo do sistema biliar) resultam da
reduo dos pigmentos que normalmente so
produzidos a partir do urobilinognio. Nesta
situao, como a bilirrubina conjugada no
chega ao trato intestinal, esta no transfor-
mada em urobilinognio e os pigmentos das
fezes no so produzidos (Figura 7.7).
Dosagem da Bilirrubina
A metodologia de dosagem da bilirrubina
baseada nas estruturas polar da bilirrubina
conjugada e apolar da bilirrubina no conju-
gada. O mtodo mais empregado o da dia-
zotizao, o qual utiliza o cido sulfanlico ou
diazo-reagente. Este reage diretamente com a
bilirrubina conjugada. Entretanto, para que a
bilirrubina no conjugada reaja com o cido
sulfanlico, a adio de compostos como a ca-
fena, o metanol, o etanol ou a ureia a 6 mol/L
se faz necessria. Provavelmente, esses com-
postos promovem a quebra das pontes de
hidrognio da molcula de bilirrubina no
conjugada, tornando-a solvel em gua. Por-
tanto, possvel realizar a dosagem total da
bilirrubina com o uso da diazotizao. Em
uma primeira etapa, dosa-se a quantidade de
bilirrubina direta, pela quantificao das mo-
lculas que reagem diretamente com o diazo-
reagente. A segunda etapa consiste na adio
dos compostos aceleradores da reao do ci-
do sulfanlico bilirrubina indireta. E, por fim,
dosa-se o valor total obtido. O valor da bilirru-
bina indireta obtido pela subtrao do valor
da bilirrubina direta do valor total.
HIPERBILIRRUBINEMIA
Ictercia a colorao amarelada do plas-
ma, da pele e das membranas mucosas por
acmulo de bilirrubina. Nveis normais de bi-
lirrubina no plasma so inferiores a 1,2 mg/dL.
Desta quantidade, a maior parte constituda
por bilirrubina no conjugada (0,8 mg/dL).
Como ser visto a seguir, vrias condies po-
102 Bioqumica Clnica

Bilirrubina no conjugada
Bilirrubina
Albumina Heme
Hemoglobina

Bilirrubina
+
Glicurondio

Fgado

Bao

Bactrias intestinais
Plasma

Rim

Hemcias
velhas

Urobilinognio urinrio
Urobilinognio fecal

Urobilina
Urobilina fecal

Figura 7.7 Formao de urobilinognio e o ciclo ntero-heptico.

dem levar a um aumento de bilirrubina, tanto
no conjugada quanto conjugada, dentro do
hepatcito.
Concentraes elevadas de bilirrubina den-
tro dos hepatcitos podem levar retrodifuso
da mesma para o espao de Disse e ento para
a linfa ou sinusoide, ou seja, para a circulao,
sendo detectada no plasma. Desta maneira se
explica o aparecimento da bilirrubina conjuga-
da no plasma.
A ictercia torna-se clinicamente evidente
quando os nveis de bilirrubina ultrapassam
2,5 mg/dL. Nas condies mais graves, os n-
veis podem atingir valores to altos quanto 30
a 40 mg/dL. Em hepatologia, aumento de bi-
lirrubina direta ou conjugada no plasma signi-
fica, basicamente, obstruo biliar ou doena
parenquimatosa, sendo que neste ltimo caso
os nveis de bilirrubina tm valor prognstico.
Como vimos, a bilirrubina no conjuga-
da no solvel em soluo aquosa, e fir-
memente complexada albumina no plasma.
Assim, ela no excretada na urina, mesmo
quando os nveis sanguneos so elevados. Ao
contrrio, a bilirrubina conjugada solvel em
gua e, quando em excesso, facilmente ex-
cretada na urina (bilirrubinria). Portanto, a
bilirrubinria sempre um achado patolgico.
O resumo dos tipos de hiperbilirrubinemia
encontra-se na Tabela 7.1.
 captulo 7 n Funo Heptica 103

Tabela 7.1 Resumo dos tipos de hiperbilirrubinemia

Classificao das Hiperbilirrubinemias quanto Etiologia
Hiperbilirrubinemia por bilirrubina no Degradao excessiva de hemoglobina
conjugada Captao heptica diminuda
Conjugao heptica deficiente
Hiperbilirrubinemia por bilirrubina Diminuio da excreo intra-heptica de bilirrubina conjugada
conjugada Diminuio da excreo extra-heptica de bilirrubina conjugada

Hiperbilirrubinemia por Bilirrubina No A bilirrubina no conjugada, quando em

Conjugada
Degradao Excessiva de Hemoglobina
Se a velocidade de formao da bilirrubi-
na excede a velocidade do fgado de promover
conjugao, o nvel plasmtico de bilirrubina
ir subir quase exclusivamente por conta de
bilirrubina no conjugada.
Ictercia neonatal ou fisiolgica: em
alguns recm-nascidos, o turnover au-
mentado da massa de eritrcitos pode
levar hiperbilirrubinemia.
Doena hemoltica (hereditria ou ad-
quirida).
Captao Heptica Diminuda atravs da
Membrana do Hepatcito
Sndrome de Gilbert (etiologia mista;
condio heterognea que ser discuti-
da mais adiante).
Certos medicamentos, como, por
exemplo, a rifampicina, fazem inibio
competitiva com a bilirrubina para os
sistemas carreadores de membrana.
Conjugao Heptica Deficiente
Ictercia Neonatal ou Fisiolgica
A atividade da bilirrubina UDP-glicuronil-
transferase baixa ao nascimento e s atinge o
normal aps a segunda semana de vida. Assim,
muitos recm-nascidos desenvolvem ictercia
discreta e transitria por hiperbilirrubinemia
no conjugada.
excesso tanto por hemlise aumentada quanto
por deficincia enzimtica, pode levar a leso
txica do crebro (kernicterus neonatal) devido
imaturidade da barreira hematoenceflica.
Sndrome de Gilbert
Doena hereditria relativamente comum e
benigna, caracterizada por hiperbilirrubinemia
subclnica oscilante. Acomete 2 a 5% da po-
pulao. A fisiopatologia est baseada tanto na
diminuio da captao heptica de bilirrubina
quanto nos nveis diminudos de UDP-glicuro-
nil-transferase (etiologia mista). Os nveis de
bilirrubina indireta aumentam com o jejum e
diminuem com a administrao de fenobarbi-
tal. No existe nenhuma consequncia clnica
na sndrome de Gilbert, exceo da ansiedade
experimentada por um portador de ictercia.
Sndrome de Crigler-Najjar
Tipo I: ocorre pela ausncia da enzima bi-
lirrubina UDP-glicuronil-transferase, de modo
que a concentrao de bilirrubina no conju-
gada vai aumentando dentro dos hepatci-
tos. Em neonatos com essa doena h risco
de desenvolvimento de kernicterus, no qual a
bilirrubina no conjugada se deposita no n-
cleo lenticular dos gnglios da base do sistema
nervoso central, causando severa disfuno
motora e retardamento. fundamental tratar
essas crianas com fototerapia (conforme dis-
cutido anteriormente), para que a bilirrubina
no conjugada seja excretada pela urina.
Tipo II: manifesta-se pela diminuio da ati-
vidade da enzima bilirrubina UDP glicuronil-
104 Bioqumica Clnica
transferase. uma doena menos severa que
a sndrome de Crigler-Najjar tipo I, no sendo
fatal.
Hiperbilirrubinemia por Bilirrubina
Conjugada
Vrias doenas hepatobiliares levam co-
lestase. Nelas podem existir tanto um aumento
de bilirrubina conjugada quanto de no conju-
gada, embora em grande parte dos casos exista
um predomnio de conjugada.
A excreo deficiente da bile leva a ictercia,
por acmulo de bilirrubina; prurido, relacio-
nado elevao plasmtica de cidos biliares;
xantomas de pele, que aparecem como resul-
tado da hiperlipidemia e da excreo deficien-
te de colesterol. Outras manifestaes de fluxo
biliar reduzido se relacionam m absoro
intestinal, incluindo deficincias nas vitaminas
lipossolveis A, D, E e K.
Diminuio da Excreo Intra-heptica de
Bilirrubina Conjugada
Doena Hepatocelular
Os canalculos e os dctulos biliares esto
lesados pelo processo da doena, mas os canais
biliares maiores permanecem normais. Temos
como exemplo a hepatite viral aguda, hepatite
alcolica e a hepatite induzida por drogas.
Doena dos Ductos Biliares Intra-hepticos
Corresponde a inflamao e fibrose dos
ductos biliares interlobulares. Exemplos: co-
langite esclerosante primria, cirrose biliar pri-
mria, doenas invasivas do fgado (sarcoidose
e outras doenas granulomatosas) e carcino-
ma heptico primrio ou metasttico. Nestes
casos, o aumento predominantemente de bi-
lirrubina conjugada.
Sndrome de Dubin-Johnson
um erro inato do metabolismo que se
traduz por deficincia no transporte para den-
tro dos canalculos da bilirrubina conjugada.
A bilirrubina conjugada acumula-se dentro do
hepatcito e retrodifunde-se para a circula-
o, onde detectada no soro. Excetuando-se
a ictercia recorrente e crnica de intensidade
oscilante, a maior parte dos pacientes assin-
tomtica e possui sobrevida normal. A forma
predominante a bilirrubina conjugada.
Diminuio da Excreo Extra-heptica de
Bilirrubina Conjugada
A colelitase a causa mais comum de hi-
perbilirrubinemia em adultos. Esta condio
resulta da presena de clculos biliares (que
so compostos de bilirrubina ou de colesterol)
em qualquer local da rvore biliar, isto , na
vescula, no ducto cstico, nos ductos hepti-
cos direito, esquerdo e comum, e no coldoco.
A obstruo biliar devido colelitase
leva ao aumento da bilirrubina total, sendo
90% devidos a aumento da forma conjuga-
da. Exemplos: obstruo da rvore biliar por
clculo, carcinoma de cabea do pncreas,
carcinoma de ductos biliares extra-hepticos
(colangiocarcinoma), carcinoma de ampola de
Vater, atresia biliar extra-heptica e infestao
parasitria (ascaridase, cisto hidtico e Fas-
ciola hepatica).
CIDOS BILIARES
Os cidos biliares so produtos do meta-
bolismo do colesterol, que tm como funes:
1) a regulao dos nveis de colesterol por
meio da sua prpria sntese, na qual participa
a enzima 7--hidroxilase; e 2) a formao de
micelas eliminadas pelos canalculos, com au-
xlio na absoro intestinal de lipdios.
O colesterol continuamente sintetizado
em todo o organismo, principalmente no fga-
do, e considerado um componente estrutural
vital das membranas celulares e intracelulares,
alm de precursor de todos os hormnios es-
teroides do organismo. No entanto, ele deve
ser continuamente eliminado, pois seu ac-
mulo pode levar a aterosclerose. Uma parte
do colesterol convertida no fgado a cidos
biliares altamente polares, que so subse-
 captulo 7 n Funo Heptica 105

quentemente secretados na bile. Esta trans- Os cidos biliares so lanados no canal-

formao e a habilidade dos cidos biliares de
solubilizar o colesterol adicional na bile so
os principais mecanismos de eliminao do
colesterol do organismo.
Os produtos do metabolismo do colesterol
so o cido clico e o cido quenodesoxiclico,
que so chamados de cidos biliares primrios
devido sua origem heptica (Figura 7.8).
Durante a passagem pelo intestino delgado
e o clon, tanto o cido clico quanto o ci-
do quenodesoxiclico sofrem alteraes feitas
por enzimas da flora bacteriana, dando origem
aos cidos biliares secundrios. A formao da
bile ocorre por processos ainda no totalmen-
te definidos, nos canalculos biliares, que so
formados por modificaes especiais da mem-
brana do hepatcito.
culo por transporte ativo, carreados por me-
diador. Isso gera um fluxo osmtico de gua.
Assim, os cidos biliares constituem um dos
principais fatores que contribuem para a for-
mao da bile. Os cidos biliares tambm de-
sempenham papel primordial na secreo de
importantes componentes da bile com a bilir-
rubina, o colesterol e os fosfolipdios. Suas mo-
lculas possuem uma regio polar e uma regio
apolar. A formao de micelas mistas de cidos
biliares e fosfolipdios aumenta a solubilidade
do colesterol, composto fracamente polar, na
gua, permitindo a excreo do mesmo na bile,
que constitui um meio polar aquoso.
O organismo conserva o pool de cidos bi-
liares atravs de um sistema muito eficiente de
recirculao, chamado de circulao entero-

Vitamina C
12 17
NADPH + H+ NADP+

3 7 7
7-a-hidroxilase HO OH

Colesterol +
12-a-hidroxilase
cidos biliares e
deficincia de
O2 O2
vitamina C
NADPH + H+ NADPH + H+
Vrias
2 CoA SH 2 CoA SH
etapas

Propionil-CoA Propionil-CoA

C S CoA

HO OH
OH H

12 C S CoA Quenodesoxiclido-CoA
O

HO OH
H
Colil-CoA

Figura 7.8 Produtos do metabolismo do colesterol.

106 Bioqumica Clnica
heptica. O pool completo de cidos biliares
atravessa essa circulao cinco a 15 vezes
ao dia. Os cidos biliares so excretados do
hepatcito para a bile, reabsorvidos no leo
distal, passam atravs da veia porta para o f-
gado, onde entram novamente nos hepatcitos
atravs de um eficiente sistema de transporte
carreado por mediador.
Durante o jejum, os cidos biliares descem
pela rvore biliar e entram na vescula. Na ve-
scula eles so concentrados cerca de dez vezes
devido reabsoro de gua e eletrlitos. Aps nas uma elevao moderada (trs a cinco ve-
uma noite de jejum, 95% dos cidos biliares
podem estar sequestrados na vescula. Esse
sequestro resulta em baixos nveis de cidos
biliares no intestino, na veia porta, no fgado e
tambm no plasma.
Em resposta a uma refeio, hormnios
liberados pela parede intestinal, como a cole-
cistoquinina, causam o relaxamento do esfnc-
ter de Oddi e a contrao da vescula. Na luz
intestinal, micelas de cidos graxos facilitam a
absoro de gordura no jejuno, por acelerarem
a ao enzimtica da lipase pancretica sobre
triglicerdios e tambm por solubilizarem os
produtos de hidrlise. Na poro distal do leo,
a maior parte dos cidos graxos reabsorvida
por transporte ativo.
Os cidos biliares so carreados no san-
gue por protenas. A concentrao de cidos
biliares na veia porta muito elevada; toda-
via, devido eficincia da extrao heptica,
os nveis sistmicos plasmticos permanecem
muito baixos. Em resposta concentrao ele-
vada de cidos biliares na veia porta aps uma
refeio, seus nveis plasmticos sistmicos
tambm aumentam.
ENZIMAS HEPTICAS
Fosfatase Alcalina (FA) Isoenzima
Heptica
Sabe-se que a resposta do fgado a qualquer
forma de obstruo da rvore biliar o aumen-
to da sntese de fosfatase alcalina. O principal
stio de sntese enzimtica o hepatcito na re-
gio adjacente ao canalculo biliar. A elevao
tende a ser mais marcante nas obstrues extra-
hepticas (clculos ou cncer da cabea de
pncreas) do que intra-hepticas, e ela maior
quanto mais elevado for o grau de obstruo.
A obstruo intra-heptica do fluxo biliar
(por invaso neoplsica) ou por drogas que
afetam a rvore biliar tambm eleva a fosfa-
tase alcalina no soro, mas normalmente a n-
veis menores. A doena heptica que afeta,
sobretudo, as clulas do parnquima, tais com
a hepatite infecciosa, tipicamente mostra ape-
zes o valor de referncia) de fosfatase alcalina.
As principais causas de aumento acentuado
(maior que cinco vezes o valor de referncia)
da fosfatase alcalina so:
obstruo biliar (clculos, neoplasia);
colestase intra-heptica: drogas, cirrose
biliar primria (CBP), colangite escle-
rosante primria (CEP);
leses hepticas infiltrativas: leucemias,
linfoma, sarcoidose, amiloidose;
leses hepticas tipo massa: metstases,
carcinoma hepatocelular.
Mulheres no terceiro trimestre da gravidez
apresentam fosfatase alcalina elevada, sem que
isso signifique doena heptica.
Geralmente o aumento da fosfatase alca-
lina isoenzima heptica acompanhado pela
elevao da gamaglutamil transferase (GGT),
com exceo da colestase intra-heptica fami-
liar progressiva e da colestase intra-heptica
recorrente benigna, onde os nveis de GGT se
encontram normais.
Gamaglutamil Transferase (GGT)
Embora o tecido renal tenha maiores nveis
de GGT, a enzima presente no soro parece ori-
ginar-se primariamente do sistema hepatobi-
liar e sua atividade est elevada em todas as
formas de doena heptica. A atividade maior
nos casos de obstruo biliar ps-heptica ou
intra-heptica. a enzima heptica mais sen-
svel, isto , seus nveis elevam-se mais preco-
cemente e permanecem por mais tempo que
as outras enzimas. Apenas elevaes modera-

das ocorrem nas hepatites infecciosas, e nessa
condio as determinaes de GGT so menos no fgado. Elevaes da ALT so raramente
teis para o diagnstico do que as medidas das
transaminases.
Elevaes acentuadas da GGT (maior que
dez vezes o valor de referncia) so tambm
observadas em pacientes com neoplasias pri-
mrias e secundrias (metstases). Elevaes mais comum a esteato-hepatite no alcolica.
transitrias so notadas em casos de intoxica-
o por drogas.
Na pancreatite aguda e crnica e em muitas
malignidades pancreticas, a atividade enzi-
mtica pode elevar-se em muitas vezes o valor
normal. Isso decorre da obstruo extra-he-
ptica gerada pela compresso do coldoco
devido a um pncreas edemaciado, no caso
da pancreatite, ou por compresso tumoral ex-
trnseca. Nveis sricos elevados de GGT so
achados laboratoriais caractersticos de alcoo-
lismo (cirrose e hepatite alcolica).
Se a relao GGT/FA for maior que 2,5,
sugere fortemente uma etiologia alcolica ou
por medicamentos.
Como j vimos, a GGT o mais sensvel
indicador enzimtico de doena hepatobiliar.
Valores normais so raramente encontrados
na presena de doena heptica. Entretanto, a
GGT de pouco valor na tentativa de discrimi-
nar os diferentes tipos de hepatopatia.
Aminotransferases (Transaminases)
As aminotransferases ou transaminases
constituem um grupo de enzimas que catalisa a
interconverso de aminocidos em cetocidos
por transferncia de aminogrupos. As amino-
transferases de importncia clnica so: aspar-
tato cetoglutarato aminotransferase (AST) ou
transaminase glutmico-oxaloactica (GOT) e
aspartato alanina aminotransferase (ALT) ou
transaminase glutmico-pirvica (GPT).
No que se refere localizao na clula,
80% da AST esto contidos na mitocndria
(o restante no citosol), enquanto a ALT se
localiza integralmente no citosol. A AST est
presente em muitos rgos alm do fgado (so-
bretudo nos msculos cardaco e esqueltico),
captulo 7 n Funo Heptica 107
enquanto a ALT est presente principalmente
encontradas em outras doenas que no as
hepticas.
Cerca de 6% da populao mundial apre-
senta alterao das aminotransferases. Destes,
apenas 1% tem hepatopatia, sendo a causa
Nas diferentes doenas hepticas, geral-
mente encontramos uma predominncia de
AST ou ALT caracterstica da doena. Nos
dias de hoje, os motivos dessas predominn-
cias ainda no esto bem definidos.
As principais causas de aumento importan-
te das aminotransferases (maior que 20 vezes
o valor de referncia) so as hepatites virais e
medicamentosas, alm da hepatite isqumica
e autoimune. A colangite grave tambm pode
cursar com aumento pronunciado das amino-
transferases.
A relao AST/ALT pode orientar na in-
vestigao do aumento das aminotransferases
quanto etiologia da hepatopatia. Assim:
AST/ALT < 1,0: hepatites virais, esteato-
hepatite no alcolica;
AST/ALT > 1,0: cirrose heptica esta-
belecida, hepatopatia crnica alcolica,
hepatite medicamentosa;
AST/ALT > 2,0: hepatite alcolica;
AST/ALT > 4,0: doena de Wilson ful-
minante.
O estudo das aminotransferases tem im-
portncia clnica na hepatite viral aguda e na
hepatite fulminante. Na hepatite viral aguda
existe um aumento muito acentuado (20 a
100 vezes o referencial superior normal) das
aminotransferases no plasma do paciente.
O valor da ALT pode ser igual ou geralmente
maior que o valor da AST. As outras enzimas
hepticas (fosfatase alcalina e gamaglutamil
transferase) apresentam aumento moderado.
A hepatite fulminante uma forma de he-
patite viral aguda com curso rapidamente pro-
gressivo, que na maioria das vezes termina em
morte. Pode ser causada por qualquer um dos
tipos de vrus vistos adiante e leva necrose de
108 Bioqumica Clnica
extensas reas do fgado. Os achados laborato-
riais so compatveis com leso hepatocelular
extrema, incluindo distrbios da coagulao.
As aminotransferases, de incio extremamente
elevadas no plasma, caem rapidamente, o que
no indica melhora do quadro e sim destrui-
o de parnquima heptico. Portanto, o grau
de elevao das aminotransferases se correla-
ciona muito mal com a gravidade da necrose
hepatocelular.
Nas hepatites alcolicas, os nveis das
transaminases no alcanam valores to ele-
vados quanto os das hepatites virais. O valor
de GGT, no entanto, extremamente elevado
(maior que dez vezes o valor de referncia).
TESTES DE FUNO HEPTICA
(HEPATOGRAMA)
No existe um exame isolado que possibi-
lite avaliar as diversas funes exercidas pelo
fgado. Diante deste fato, procurou-se agrupar
alguns testes, segundo a categoria da doena
hepatobiliar. Assim:
marcadores de necrose hepatocelular:
aminotransferases;
marcadores de colestase: fosfatase al-
calina e GGT;
testes que avaliam a depurao de me-
tablitos e frmacos: bilirrubinas, bilir-
rubinria, bromossulfalena, e verde de
indocianina;
marcadores de sntese heptica: albu-
mina e atividade de protrombina.
Os testes de funo heptica no fornecem
um diagnstico especfico. Entretanto, o tipo
de leso heptica predominante pode ser de-
terminado de acordo com a relao entre algu-
mas enzimas avaliadas. Por exemplo:
ALT/FA > 5: necrose hepatocelular;
ALT/FA < 2: colestase;
ALT/FA entre 2 e 5: leso mista.
A importncia do laboratrio clnico nas
mltiplas doenas hepticas est baseada na
deteco da hepatopatia e no direcionamento
da investigao, na gravidade da enfermidade
heptica, no prognstico e acompanhamento
da eficcia teraputica.
HEPATITES VIRAIS
A hepatite uma doena aguda que corres-
ponde inflamao e eventual necrose dos he-
patcitos. Pode ser causada por agentes txicos,
bem como por vrios vrus. Nos pacientes imu-
nocomprometidos so comuns as hepatites cau-
sadas por citomegalovrus, vrus Epstein-Barr,
vrus herpes simples. Contudo, a no ser que
especificado, o termo hepatite viral reservado
para a inflamao do fgado causada por um
pequeno grupo de vrus: A, B, C, D e E.
Na fase aguda, os sintomas so semelhantes:
anorexia, vmitos, queda do estado geral, icte-
rcia e hepatomegalia leve. Podem variar em in-
tensidade de uma hepatite para outra, ou dentro
de um mesmo tipo de hepatite. O exame labo-
ratorial marcador da hepatite baseia-se na mor-
fologia de cada vrus e na resposta sorolgica
do hospedeiro contra ele (anticorpos). Permite
a deteco do tipo de hepatite viral e o acom-
panhamento da doena. efetuado por ensaio
imunossorvente ligado enzima (ELISA).
Hepatite A
A hepatite A uma doena infecciosa aguda
causada pelo vrus A, que produz inflamao
e necrose do fgado. A transmisso do vrus
fecal-oral, por meio da ingesto de alimentos
e gua contaminados, ou diretamente de uma
pessoa para outra. Uma pessoa infectada com
o vrus pode ou no desenvolver a doena. A
hepatite A ocorre em todos os pases do mun-
do, inclusive nos mais desenvolvidos. mais
comum onde a infraestrutura de saneamento
bsico inadequada ou inexistente. A infeco
confere imunidade permanente contra a doen-
a. Desde 1995 esto disponveis vacinas segu-
ras e eficazes, embora ainda de custo elevado.
Agente Etiolgico
O vrus da hepatite tipo A um hepatovrus
RNA da famlia Picornaviridae.

Transmisso
O ser humano o nico hospedeiro natural
do vrus da hepatite A. A infeco produzindo
ou no sintomas, determina imunidade per-
manente contra a doena. A principal forma
de transmisso do vrus de uma pessoa para
outra. A transmisso comum entre crianas
que ainda no tenham aprendido noes de
higiene, entre os que residem em mesmo do-
miclio ou sejam parceiros sexuais de pessoas
infectadas. Dez dias depois de uma pessoa ser
infectada, desenvolvendo ou no as manifes-
taes da doena, o vrus passa a ser elimina-
do nas fezes durante cerca de 3 semanas. O
perodo de maior risco de transmisso de 1
a 2 semanas antes do aparecimento dos sin-
tomas. A transmisso pode ocorrer por meio
da ingesto de alimentos e gua contamina-
dos por pessoas infectadas que no obedeam
normas de higiene, como a lavagem das mos
aps o uso de sanitrios.
O consumo de frutos do mar, como ma-
riscos crus ou inadequadamente cozidos, est
particularmente associado transmisso, uma
vez que esses organismos concentram o vrus
por filtrarem grandes volumes de gua conta-
minada. A transmisso a partir de transfuses,
uso compartilhado de seringas e agulhas con-
taminadas pouco comum, ao contrrio das
infeces pelo HIV e pelo vrus da hepatite B.
Epidemiologia
A infeco pelo vrus da hepatite A ocorre
em todos os pases do mundo. O risco, depen-
dendo da infraestrutura de saneamento bsico,
varia de um pas para outro e, dentro do mes-
mo pas, de uma regio para outra.
Na populao geral, o anticorpo anti-HVA,
um excelente marcador de infeco prvia
HVA, aumenta em prevalncia em funo do
envelhecimento e da reduo das condies
socioeconmicas. Nos pases em desenvolvi-
mento, onde os investimentos em saneamen-
to bsico em geral no constituem prioridade,
a infeco comum em crianas, e a maio-
ria dos adultos , consequentemente, imune
captulo 7 n Funo Heptica 109
doena. Em pases desenvolvidos, a hepatite
A ocorre episodicamente e, por esse motivo,
grande parte da populao adulta suscetvel
infeco. Este padro tende a ser semelhante
nas classes socioeconomicamente mais privile-
giadas dos pases em desenvolvimento, como
o Brasil.
Os ndices de infeco pelo vrus da hepati-
te A esto relacionados idade e s condies
socioeconmicas das populaes. No Brasil,
chegam a 95% nas populaes mais pobres e
a 20% nas populaes de classe mdia e alta.
A diferena mais acentuada entre crianas
e adolescentes. Nas pessoas com mais de 40
anos de idade, a prevalncia da infeco qua-
se sempre superior a 90%, refletindo as condi-
es de risco existentes na infncia.
Manifestaes Clnicas
A infeco pelo vrus da hepatite A pode
ou no resultar em doena. Em cerca de 70%
das crianas com menos de 6 anos de idade,
a infeco no produz qualquer sintoma. A
infeco, causando ou no sintomas, produz
imunidade permanente contra a doena.
As manifestaes, quando surgem, podem
ocorrer de 15 a 50 dias (30, em mdia) aps o
contato com o vrus da hepatite A (perodo de
incubao). O incio sbito, em geral com fe-
bre baixa, fadiga, mal-estar, perda do apetite,
sensao de desconforto no abdome, nuseas
e vmitos. comum a averso acentuada fu-
maa de cigarros. Pode ocorrer diarreia, mais
comum em crianas (60%) do que em adultos
(20%). Aps alguns dias pode surgir icter-
cia (olhos amarelados) em cerca de 25% das
crianas e 60% dos adultos. As fezes podem
ento ficar amarelo-esbranquiadas (como
massa de vidraceiro) e a urina de cor castanho-
avermelhada. Em geral, quando a pessoa fica
ictrica, a febre desaparece, h diminuio dos
sintomas e o risco de transmisso do vrus tor-
na-se mnimo. Em crianas, a ictercia desa-
parece em 8 a 11 dias, e nos adultos, em 2 a
4 semanas.
A evoluo da doena, em geral, no ul-
trapassa 2 meses. Em cerca de 15% das pes-
110 Bioqumica Clnica
soas, as manifestaes podem persistir de
forma discreta por at 6 meses, com eventual
reaparecimento dos sintomas. A recuperao
completa, o vrus totalmente eliminado do
organismo. No h desenvolvimento de doen-
a heptica crnica ou estado de portador. A
letalidade da hepatite A, considerando-se to-
dos os casos, cerca de 0,3%. Em adultos a
evoluo grave mais comum, e o nmero de
bitos pode chegar a 2% em pessoas com mais
de 40 anos.
Existem duas diferentes vacinas contra a
hepatite A, ambas produzidas a partir do vrus
inativado, com imunogenicidade e eficcia se-
melhantes. Um ms aps a primeira dose, as
vacinas produzem mais de 95% de sorocon-
verso em adultos, que chega a 97% em ado-
lescentes e crianas acima de 2 anos.
As indicaes prioritrias so para as crian-
as com mais de 2 anos, pessoas que trabalham
com crianas (como educadores de creches),
portadores de doena heptica crnica (risco
de maior evoluo para a forma grave), pessoas
com risco elevado (usurios de drogas inje-
tveis, homossexuais), idosos e viajantes que
se dirigem para reas com risco alto de trans-
misso. A imunoglobulina capaz de evitar a
infeco em 85% das pessoas quando utilizada
em at 2 semanas aps a exposio ao vrus da
hepatite A. Est indicada em contactantes no
imunes de pessoas com hepatite A.
Diagnstico
A confirmao do diagnstico de hepa-
tite A no tem importncia para tratamento
da pessoa doente. No entanto, fundamental
para a diferenciao com outros tipos de hepa-
tite e para a adoo de medidas que reduzam
o risco de transmisso entre os contactantes. A
confirmao feita por meio de exames sorol-
gicos. O mtodo mais utilizado o ELISA, com
pesquisa de anticorpos IgM contra o vrus da
hepatite A no sangue, que indicam infeco re-
cente. Estes anticorpos geralmente podem ser
detectados a partir do quinto dia do incio dos
sintomas. A partcula viral no detectada na
sorologia, pois a viremia fugaz (Figura 7.9).
Hepatite B
Acredita-se que o vrus da hepatite B tenha
infectado aproximadamente 2 bilhes de pes-
soas, sendo que 350 milhes tenham se tor-
nado portadores crnicos do vrus B. uma
causa importante de hepatite crnica, cirrose,
carcinoma hepatocelular e anualmente res-
ponsvel por muitas mortes. No entanto, nos
indivduos infectados com o HBV, o ndice de
cronicidade baixo (menos de 4%); a maioria
evolui para cura. Pouco mais de 1% pode evo-
luir com hepatite fulminante. A infeco por
HBV resulta ainda em 5 a 10% de portadores
sadios, descritos mais adiante no texto.
O conhecimento das implicaes da infec-
o viral e da biologia molecular desse vrus
levou ao desenvolvimento de uma vacina e a
um tratamento, por vezes, capaz de erradicar
a infeco crnica.
Fisiopatologia
Marcadores Sorolgicos (Correlao
Clinicolaboratorial)
O vrus da hepatite B (HBV) membro
de uma famlia de vrus de DNA chamada de
Hepadnaviridae. O vrus da hepatite B cons-
titudo de DNA esfrico chamado de partcu-
la de Dane, que possui um envelope externo
composto de protena, lipdio e carboidrato
recobrindo um centro (core) discretamente
hexagonal (Figura 7.10).
O genoma do HBV uma molcula de
DNA circular parcialmente dupla, que codifica
sequncias de protenas em toda sua extenso:
uma protena do core denominada
HBcAg. Este antgeno no aparece na
circulao sangunea. Os que nesta esto
presentes so os anticorpos IgM anti-
HBcAg e IgG anti-HBcAg;
um polipeptdio um pouco menor, con-
tendo o core e o pr-core, constitui o
antgeno HBeAg;
a DNA polimerase responsvel pela re-
plicao genmica;
a protena de regio X (HBX), que ne-
cessria para a replicao viral.
 captulo 7 n Funo Heptica 111

Perodo de
incubao

Doena aguda
Ictercia
Sintomas

IgG-anti-HAV

Fecal
HAV

IgM-anti-HAV

15-45 dias 2-12 semanas Meses

Figura 7.9 Sequncia de marcadores sorotipos da hepatite A fase aguda.

Envelope
HBsAg

HBcAg (estrutural)

Ncleo-capsdeo
(core)

HBeAg (solvel)

Figura 7.10 Diagrama da partcula viral mostrando o envelope lipoproteico, o genoma e os

antgenos do vrus da hepatite B. (Foccacia Tratado de Hepatites Virais, p. 205, 2003.)

A sequncia de aparecimento de marcado- sintomtica, geralmente caindo a nveis inde-

res sorolgicos no curso de evoluo de uma
hepatite B aguda que termina em cura vista
na Figura 7.10. O perodo de incubao dura
em mdia 2 meses. O HBsAg surge neste pe-
rodo e tem seu pico mximo durante a fase
tectveis aps esta fase. Na fase sintomtica,
em que aparece a ictercia e os nveis plas-
mticos das transaminases se elevam muito a
presena dos antgenos (HbsAg, HbeAg, DNA-
polimerase e HBV-DNA) caracterstica.
112 Bioqumica Clnica
A IgM anti-HBcAg aparece no plasma bem
no incio da fase aguda (os anticorpos IgM
sempre caracterizam essa fase). Aps alguns
meses, este anticorpo substitudo pelo IgG
anti-HBcAg. O desaparecimento do HbeAg
coincide com a elevao do anticorpo IgG anti-
HbeAg no final da fase aguda. Entre o trmino
da fase dos sintomas e o aparecimento da IgG
anti-HbsAg, anticorpo que determina a cura
da doena, existe um perodo que dura de 1
a 5 meses, chamado de perodo de tolerncia
imunolgica (window period), caracterizado
pelos seguintes marcadores sorolgicos: IgM
anti-HBcAg (em queda), IgG anti-HBeAg
(em queda) e IgG anti-HBcAg (em ascenso).
O aparecimento da IgG anti-HBsAg sinal de
recuperao completa da infeco por HBV,
Perodo de Incubao
incubao
Sintomas
HBeAg
HBV-DNA
HBsAG
Aminotransferases
Antgenos
Mdia: 1 a 3 meses
2 meses
Figura 7.11 Aparecimento de sequncia de marcadores sorolgicos na fase aguda da hepatite B
que caminha para cura.
no infectividade e proteo contra infeco
recorrente. A IgG anti-HBsAg pode persistir
por toda a vida, conferindo proteo. Nisto
constitui a base para a estratgia de vacinao
(Figura 7.11).
Assim sendo, no encontramos IgG anti-
HBsAg na infeco crnica (Figura 7.12). Os
marcadores que caracterizam a mesma so os
antgenos (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA) e a
IgG anti-HbcAg. Nos perodos de agudizao
da fase crnica podemos encontrar, alm des-
ses, IgM anti-HBcAg, IgG anti-HbeAg e eleva-
o das aminotransferases hepticas. O estado
de portador inativo definido pela presena
de HBsAg no plasma por no mnimo 6 meses
aps a deteco, sem que o paciente apresente
sintomas e sem que haja agresso heptica.
Tolerncia imunolgica
IgG anti-HBs Ag
IgM anti-HBc Ag
IgG
anti-HBe Ag IgG anti-HBc Ag
1 a 5 meses Anos
 captulo 7 n Funo Heptica 113

Imunopatologia o de clulas T e o nmero de molculas de

A causa da leso heptica na hepatite B se
deve resposta imunolgica do hospedeiro
contra o vrus HBV. Esta resposta mediada
por clulas que respondem a pequenos epi-
topos do HBV. O vrus processado intra-
celularmente no hepatcito, resultando em
fragmentos de peptdios que so apresenta-
dos por molculas de HLA classe I s clulas
T CD8+. Esse processo leva morte direta do
hepatcito, provocada pela atuao direta dos
linfcitos T CD8+. Entre outros efeitos delet-
rios desses linfcitos, esto a liberao de cito-
cinas e a induo de apoptose pelo sistema Faz
ligante (ver Captulo 9).
Vrus B derivados do plasma infectam ma-
crfagos, sendo intracelularmente processa-
dos e apresentados aos linfcitos T CD4+ por
meio de molculas de HLA classe II. CD4+
liberam citocinas que aumentam a prolifera-
HLA classe I.
Modos de Transmisso
Transfuso sangunea.
Hemodilise (baixssimo nvel de trans-
misso).
Acidentes perfurocortantes profissio-
nais da rea de sade.
Uso de drogas injetveis.
Transmisso sexual, sendo que a rela-
o heterossexual corresponde maio-
ria dos casos. O HBV est presente em
todas as secrees (saliva, smen, se-
creo vaginal).
Transmisso neonatal. Mes HBsAg po-
sitivas podem transmitir o HBV aos
seus neonatos.

Perodo de Agudizao

Antgenos

HBeAg

HBV-DNA

HBsAg

IgM-anti-HBc Ag

Aminotransferases

IgG-anti-HBe Ag IgG-anti-HBc Ag

Mdia: 1 a 3 meses Meses a anos

2 meses

Figura 7.12 Marcadores sorolgicos da hepatite B crnica.

114 Bioqumica Clnica
Hepatite C
Na maioria das pessoas infectadas com o
vrus da hepatite C (HCV), a doena evolui
para cronicidade (85%); atualmente, a hepa-
topatia crnica pelo HCV constitui a maior
indicao de transplante heptico. Pacientes
com HIV-1 que se tornam coinfectados com
HCV tm suas complicaes muito aumenta-
das (Figura 7.13).
Fisiopatologia
O HCV um vrus RNA que pertence
famlia dos Flaviviridae. Os alvos naturais do
HCV so os hepatcitos e os linfcitos B.
A replicao ocorre atravs de uma RNA-
polimerase RNA-dependente. No utilizado
o sistema de transcriptase reversa. Essa RNA-
polimerase no possui proofreading, ou seja,
releitura e correo da fita duplicada. Este
fato resulta na evoluo rpida de diferen-
tes espcies relacionadas (quasispcies),
e representa um grande desafio ao controle
imunolgico do HCV.
O RNA do HCV sintetiza apenas uma ni-
ca poliprotena, que se subdivide em prote-
nas estruturais e de regulao. importante
ressaltar que em suas extremidades ele possui
Figura 7.13 O vrus da hepatite C um vrus RNA Flaviviridae de 50 nm de dimetro. (Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Vol. 34, no 1, Uberaba, Jan/Fev 2001. Edna.)
duas regies no traduzidas: 5UTR e 3UTR
(Untranslated Region).
Componentes
Estruturais:
core;
protenas de envelope E1 e E2.
A E2 representa uma regio hipervarivel,
com elevado grau de mutao, que faz face aos
anticorpos especficos. Ela tambm representa
um stio de ligao para o CD 81.
De regulao (Figura 7.14):
NS2;
NS3;
NS4A;
NS4B;
NS5B.
Esses componentes representam helicases,
proteases e polimerases. Seis diferentes ge-
ntipos do HCV j foram identificados. Nos
Estados Unidos e na Europa predominam os
gentipos 2 e 3. No Egito predomina o gen-
tipo 4, na frica do Sul, o gentipo 5 e no su-
deste da sia, o gentipo 6. O conhecimento
do gentipo importante em funo do valor
preditivo com relao resposta ao tratamento
Protenas do envelope
Protenas do capsdio
RNA viral

Regio Genes que codificam protenas no estruturais
hiper
Core E1 E2 p7 NS2 NS3
Varivel
RNA polimerase RNA dependente
Figura 7.14 Representao do genoma do HCV.
antiviral, com melhores respostas relacionadas
aos gentipos 2 e 3, ao contrrio do gentipo 1,
mais prevalente no Brasil.
Estudos recentes da infeco aguda pelo
HCV demonstram que a mesma pode ser con-
trolada imunologicamente. A depurao viral
est associada a respostas vrus-especficas
por parte de linfcitos T citotxicos e clu-
las T-helper. Em indivduos com diversidade
viral reduzida, em que a infeco debelada,
observa-se um maior controle por parte do
sistema imunolgico, devido baixa diversida-
de. A resposta dos linfcitos T citotxicos em
indivduos com infeco crnica pelo HCV
insuficiente para conter a viremia; alm disso,
a sntese de citocinas estimula a leso inflama-
tria heptica.
Modos de Transmisso
Transfuso sangunea: desde o advento
das tcnicas laboratoriais para a pes-
quisa de marcadores sorolgicos da he-
patite C, a transmisso por transfuso
sangunea diminuiu acentuadamente e,
hoje em dia, nos EUA, corresponde a
menos de 4% das infeces por HCV.
Existe um rastreamento de rotina para
anticorpos anti-HCV.
Hemodilise: desde a introduo de no-
vas tcnicas para diagnstico da hepatite
C, acima mencionadas, a incidncia de
transmisso por hemodilise caiu muito
(menos que 0,5%).
Acidentes perfurocortantes: em mdicos,
dentistas, enfermeiros e outros profis-
sionais de Sade.
captulo 7 n Funo Heptica 115
NS4A NS4B NS5A NS5B
Uso injetvel de drogas.
Uso intranasal de cocana.
Uso de piercing.
Tatuagens.
Transmisso sexual: a transmisso sexual
de baixa incidncia. No existe nenhu-
ma barreira entre casais monogmicos
estveis quando um HCV-positivo.
Transmisso neonatal: de baixa inci-
dncia.
Causa desconhecida (transmisso es-
pordica): so comuns em vrios pa-
cientes.
Manifestaes Clnicas
A infeco por HCV raramente diagnos-
ticada na fase aguda de doena: a maioria das
pessoas ou no apresenta sintomas ou ento os
sintomas so leves e inespecficos. A infeco
torna-se crnica na maioria das vezes (85%), e
tipicamente caracterizada por longos pero
dos (vrios anos) em que no h sintomas. O
intervalo entre a infeco e o desenvolvimen-
to de cirrose heptica pode exceder 30 anos.
Uma vez instalada a infeco crnica, a depu-
rao da viremia rara. A partir da hepatite
crnica, pode ocorrer a evoluo para algum
grau de fibrose heptica, geralmente assinto-
mtica ou acompanhada por sintomas inespe-
cficos, como fadiga. Complicaes graves e
bito normalmente ocorrem em pessoas com
cirrose heptica, que se desenvolve em cerca
de 15 a 20% das pessoas infectadas.
O tempo de progresso da doena, em seus
diversos estgios, bastante varivel. Cirrose
116 Bioqumica Clnica
heptica pode acometer cerca de 20% das pes-
soas aps 20 anos da infeco viral. Por outro
lado, 20 a 30% dos infectados no apresentam
nenhuma progresso aps 30 anos de evoluo.
A infeco crnica pelo HCV pode gerar
algumas manifestaes extra-hepticas, tais
como:
tireoidite autoimune;
trombocitopenia autoimune;
linfoma de clula B;
glomerulonefrite;
lquen plano;
crioglobulinemia mista;
plasmocitoma.
A maior parte delas parece ser imunome-
diada, talvez a partir da proliferao de linfci-
tos mono ou policlonais dependentes do vrus
C. Outras manifestaes clnicas importantes
incluem coinfeces com outros vrus, espe-
cialmente o HIV-1 e HBV. Pacientes que so
coinfectados possuem um curso de evoluo
da doena mais rpido.
A superinfeco com o vrus da hepatite A
pode resultar em um caso de hepatite grave
ou at mesmo em hepatite fulminante. A va-
cinao contra o vrus A (HAV) em pacien-
tes infectados com HCV parece ser eficiente.
A vacinao recomendada no s nesses
pacientes, como em qualquer paciente com
doena heptica crnica.
Avaliao Laboratorial
Os testes diagnsticos para infeco por
HCV esto divididos em dois grupos de en-
saios sorolgicos, um de pesquisa de anticor-
pos e outro de pesquisa de partculas virais.
Uma vez que o indivduo faa soroconverso,
ele se mantm positivo para anticorpos anti-
HCV. importante ressaltar que o anti-HCV,
na maioria dos casos, no representa um anti-
corpo de proteo, sendo que a sua deteco
indica a presena do HCV no organismo.
O principal teste sorolgico para o rastrea
mento do HCV a enzima imunoensaio. Os
anticorpos podem ser detectados de 4 a 10 se-
manas aps a infeco. Existem alguns casos
de falso-positivos. Eles devem ser questiona-
dos nas seguintes situaes:
pessoas com nenhum fator de risco,
como, por exemplo, no tendo sido ex-
postas a nenhum dos meios de trans-
misso;
pessoas com nenhum sinal de doena
heptica;
pessoas com doena autoimune.
A probabilidade de falso-negativos peque
na. No entanto, podem ocorrer em pacientes
imunocomprometidos, como, por exemplo,
com HIV-1, pacientes com insuficincia renal
e pacientes com crioglobulinemia mista asso-
ciada ao HCV.
O RIBA (recombinant immunoblott assay)
um ensaio do tipo immunoblott empregado para
confirmar o imunoensaio enzimtico. Utiliza
antgenos semelhantes queles do imunoensaio
enzimtico, porm no formato de immunoblott,
de tal maneira que respostas a protenas indi-
viduais possam ser identificadas. Um ensaio
positivo definido pela deteco de anticorpos
contra dois ou mais antgenos, e um ensaio in-
determinado, pela deteco de anticorpos con-
tra um nico antgeno. Todavia, a confirmao
pelo RIBA pode-se tornar desnecessria medi-
da que os mtodos por imunoensaio enzimtico
se tornem mais sensveis e haja aperfeioamento
nas tcnicas de deteco de RNA.
Nos ltimos anos, novos ensaios baseados
na deteco molecular do RNA do HCV foram
introduzidos. Esses testes podem ser classifi-
cados em quantitativos e qualitativos.
Uma vez que o RNA instvel, o proces-
samento adequado da amostra crtico para
minimizar o risco de resultados falso-negati-
vos; as amostras a serem testadas devem ser
separadas e congeladas dentro de 3 horas aps
a colheita. Os testes de RNA para HCV quali-
tativos so baseados na tcnica da reao em
cadeia da polimerase (PCR) e so os testes de
escolha para a deteco da viremia e incio do
tratamento. Os testes quantitativos so impor-
tantes em prever o sucesso do tratamento, mas
no para prever a progresso da doena.

A genotipagem viral auxilia na previso do
sucesso do tratamento e influencia a escolha
do tipo de tratamento. Existem mtodos dife-
rentes para a genotipagem do HCV, a maioria
baseada na amplificao por PCR.
Hepatite D
O vrus delta defeituoso e s se repli-
ca quando encapsulado com o HbsAg. Para
a multiplicao, o HDV totalmente depen-
dente da informao gentica fornecida pelo
HBV e s causa hepatite na presena do HBV.
O HDV uma partcula dupla que, micros-
copia eletrnica, assemelha-se partcula
de Dane do HBV. A capa externa do HbsAg
encobre um grupo de polipeptdios internos,
designados por antgenos delta. Associado a
este antgeno existe uma molcula circular de
RNA.
Epidemiologia
A infeco pelo agente delta muito difun-
dida por todo o mundo, mas a prevalncia va-
ria bastante. No centro-leste da frica e sul da
Itlia, 20 a 40% dos portadores de HbsAg pos-
suem HDV. Nos EUA a infeco pelo agente
delta incomum e restrita aos usurios de dro-
gas e hemoflicos, os quais exibem prevalncia
entre 1 a 10%. No nosso Pas temos uma alta
prevalncia tanto do vrus B quanto do agente
delta na regio amaznica.
Manifestaes Clnicas
A hepatite delta pode apresentar dois tipos
de situao clnicas: coinfeco aguda e supe-
rinfeco.
Coinfeco Aguda
Resulta da inoculao do conjunto HBV/
HDV em um indivduo normal. A presena
do HDV no altera muito as condies clni-
cas com relao a uma hepatite B comum. O
captulo 7 n Funo Heptica 117
ndice de recuperao de cerca de 90% e a
cronicidade rara. A percentagem de hepatite
fulminante, no entanto, elevada (3 a 4%).
Superinfeco
Resulta da inoculao do conjunto HBV/
HDV em um indivduo que j est infectado
com o vrus da hepatite B (portador sadio ou
paciente com hepatite crnica). A superin-
feco resulta numa hepatite bem mais grave
que a coinfeco. Oitenta por cento dos ca-
sos evoluem para hepatite crnica, e o ndice
de hepatite fulminante muito elevado (7 a
10%).
Os marcadores sorolgicos da hepatite
delta so vistos nas Figuras 7.15A e B coin-
feco e superinfeco. So os mesmos da
hepatite B acrescidos de HDVAg, HDV-RNA,
IgM anti-HDV e IgG anti-HDV.
Hepatites Virais
A hepatite uma doena aguda que cor-
responde inflamao e eventual necrose dos
hepatcitos. Pode ser causada por agentes t-
xicos, bem como por vrios vrus.
Nos pacientes imunocomprometidos so
comuns as hepatites causadas por citome-
galovrus, vrus Epstein-Barr, vrus Herpes
simples. Contudo, a no ser que especificado,
o termo hepatite viral reservado para a in-
flamao do fgado causada por um pequeno
grupo de vrus: A, B, C, D e E.
Na fase aguda, os sintomas so semelhan-
tes: anorexia, vmitos, queda do estado geral,
ictercia, discreta hepatomegalia. Podem variar
em intensidade de uma hepatite para outra, ou
dentro de um mesmo tipo de hepatite.
O exame laboratorial marcador da hepati-
te baseia-se na morfologia de cada vrus e na
resposta sorolgica do hospedeiro contra ele
(anticorpos). Permite a deteco do tipo de
hepatite viral e acompanhamento da doena.
efetuado por ELISA.
118 Bioqumica Clnica

A Doena aguda
Perodo de
incubao Ictercia

Sintomas

Marcadores
HBeAg
do soro

HBV-DNA
IgM-anti-HBc
HBsAg
IgG-anti-HBs
HDVAg

HDV-RNA IgG-anti-HBc

Transaminases
soro
IgM-anti-HDV

Mdia: 1 a 3 meses 1 a 5 meses Anos

2 meses
B
Perodo de Doena aguda
incubao
Ictercia

Sintomas
Marcadores
soro
HBeAg

HBV-DNA IgM-anti-HDV

HBsAg

HDVAg IgG-anti-HDV

HDV-RNA

Transaminase
soro

Mdia: 1 a 3 meses Meses a anos

2 meses

Figura 7.15 A. Marcadores sorolgicos na coinfeco da hepatite D. B. Marcadores sorolgicos

na coinfeco da hepatite D. A representao de doena aguda significa uma fase de reativao da
doena crnica.

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