ACTUALIZACIN

Alteraciones del metabolismo

cido base: alcalosis
S.M. Snchez Snchez, L. Cachafeiro Fucios, E. Flores Cabeza
y A. Garca de Lorenzo y Mateos
Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz-Carlos III/IdiPaz. Madrid. Espaa.
Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Alcalosis metablica Los desequilibrios cido bsicos son frecuentes. Consideramos como primarios tanto a la alca-
- Alcalosis respiratoria losis metablica como a la respiratoria. Ambas situaciones desencadenan respuestas compen-
- Trastornos cido base satorias, produciendo cambios cido bsicos en sentido contrario. Pero, adems, en algunos ca-
sos hay trastornos mixtos. Las causas que los desencadenan son mltiples. En la alcalosis meta-
- Alcalosis mixta
blica las causas ms frecuentes son las prdidas de hidrogeniones gastrointestinales (por
vmitos o succin gstrica) o renales (diurticos) y el tratamiento depender sobre todo de si
son salino sensibles o salino resistentes. La alcalosis respiratoria puede ser debida a hipoxemia,
causas que estimulan el centro respiratorio o ventilacin mecnica excesiva. Presentan ms cl-
nica que la alcalosis metablica porque el CO2 pasa ms rpidamente la barrera hematoencefli-
ca. Su tratamiento consistir en reinhalacin de CO2 o ventilacin mecnica y sedacin.

Keywords: Abstract
- Metabolic alkalosis Acid-base metabolism disorders: alkalosis
- Respiratory alkalosis
Acid-base disorders are very frequent. Metabolic alkalosis and respiratory alkalosis are primary
- Acid-base disturb disorders. Both metabolic and respiratory alkalosis produces compensatory changes on contrary. But
- Mixed alkalosis there are also mixed disorders. There are many causes for them. In metabolic alkalosis the most
frequent causes are gastrointestinal (vomiting or nasogastric suction) or renal (diuretic) loss of H+.
Treatment of these disorders will be different if the causes are chloride sensitive or chloride resistant.
Causes of respiratory alkalosis are hypoxemia, respiratory center stimulating or excessive
mechanical ventilation. This disorder presents more clinical symptoms than metabolic alkalosis
because CO2 goes through the hematoencephalic barrier more quickly. Its treatment is CO 2
reinhalation or sedation and mechanical ventilation.

Introduccin tanto, al pH de la sangre. Los trminos de acidosis y alcalosis

Una sustancia al disolverse en agua es cida si es capaz de
donar hidrogeniones (H+) y base cuando acepta (H+). El lo-
garitmo negativo de la concentracin de H+ es el pH y en
condiciones normales el arterial vara entre 7,36 y 7,44 y el
venoso entre 7,32-7,38. Los trminos de acidemia y alcale-
mia se refieren a la concentracin sangunea de H+ y, por
designan los mecanismos por los cuales se genera el trastor-
no del equilibrio cido base.
El equilibrio cido base es mantenido gracias a sustancias
buffer o tampones, mecanismo de difusin celular y los siste-
mas respiratorio y renal. El cido carbnico se hidroliza en
CO2 y se elimina por los pulmones y, por otra parte, se ex-
cretan por el rin los cidos no voltiles originados a partir

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (I)
del metabolismo de aminocidos azufrados y de los hidratos
de carbono y grasas que no se oxidan totalmente a CO2 y
agua.
Los trastornos del equilibrio cido base son muy comu-
nes en la prctica clnica, en especial en pacientes hospitali-
zados, y su aparicin tiene repercusin en su pronstico1-4.
Aunque su presencia puede sospecharse por la exploracin,
el diagnstico final requiere datos de laboratorio.
Los trastornos primarios del equilibrio cido base apa-
recen en estados en los que se modifica el bicarbonato (al-
calosis y acidosis metablica) o la PaCO2 (acidosis y alcalo-
sis respiratoria). Estos determinan un desplazamiento del
pH sanguneo y generan respuestas compensatorias que
mantienen el pH dentro del rango normal, aunque de for-
ma incompleta. A continuacin nos referiremos a las situa-
ciones de alcalosis, ya sea de origen metablico, respirato-
rio o mixto.
Alcalosis metablica
Concepto
La alcalosis metablica es el trastorno del equilibrio cido
base que cursa primariamente con un pH arterial mayor de
7,45 y un bicarbonato plasmtico mayor de 25 mmol/l. En
condiciones normales, casi todo el bicarbonato se reabsorbe
y el excretado va asociado a cidos, de forma que automti-
camente se regenera bicarbonato plasmtico. Cuando el bi-
carbonato supera los 24 mmol/l es excretado por el rin y
cuando las cifras plasmticas son normales o bajas se reabsor-
be todo lo que se filtra.
Podemos hablar de dos fases en la alcalosis metablica: la
de generacin y la de mantenimiento.
Las causas que pueden generar una alcalosis metablica
son las que enumeramos a continuacin (tabla 1).
Prdida de hidrogeniones del espacio extracelular
Adems de generar un miliequivalente de bicarbonato por
cada hidrogenin perdido, se acompaa de prdidas de cloro
y potasio, por lo que asocia hipocloremia e hipopotasemia.
Las prdidas pueden ser: gastrointestinales (por vmitos
o succin gstrica) o renales (por diurticos).
Ganancia de bicarbonato extracelular
Las causas pueden ser:
1. Exgenas: administracin oral o intravenosa (como
por ejemplo a partir del citrato en las transfusiones masivas).
2. Endgenas: a partir de sustancias que se metabolizan
en bicarbonato.
Estas causas rara vez son mantenidas, porque el rin
compensa. Por otra parte, tambin puede ser debido al des-
plazamiento intracelular de hidrogeniones o a la contraccin
de volumen con una cantidad constante de bicarbonato ex-
tracelular.
La segunda fase es la de mantenimiento de la alcalosis
metablica, la cual no ocurrira de no haber una disminucin
de la capacidad renal de excretar bicarbonato (por aumento
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TABLA 1
Causas de alcalosis metablica
Alcalosis metablica
Procesos que pueden iniciar una alcalosis metablica
Ganancia de lcalis en el espacio extracelular
Exgeno (infusin de bicarbonato o a partir del citrato en las transfusiones
Endgeno (metabolismo de aniones cetnicos que producen bicarbonato)
Prdida de hidrogeniones desde el espacio extracelular
Va renal (por diurticos)
Va intestinal (por vmitos y succin gstrica)
Clasificacin de la alcalosis metablica
Deplecin de cloro
Prdidas de cido gstrico (vmitos, sonda nasogstrica, bulimia)
Diurticos (furosemida, clortiazida, bumetanida)
Post-hipercapnia
Exceso de prdidas intestinales (adenoma velloso, clorhidrorrea congnita)
Otros: frmulas dietticas infantiles deficientes en cloro, fibrosis qustica
Deplecin de potasio
Hiperaldosteronismo primario, secundario (exceso de corticosteroides,
hipertensin arterial renovascular, nefroblastoma) y sndrome de Liddle
Sndrome de Cusing
Diurticos y otros medicamentos (carbenoxolona.)
Exceso de ingesta de cido glicirrnico (presente en algunos licores)
Sndrome de Bartter y Gitelman
Deplecin severa de potasio
Adicin de bases al espacio extracelular
Sndrome de leche-alcalinos
Administracin excesiva de bicarbonato
Fase de recuperacin de acidosis
Transfusin masiva (por el citrato)
Otros
Abuso de laxantes
Hipoalbuminemia severa
Prdidas cutneas por sudor excesivo o en pacientes quemados
de la reabsorcin)5-8. Estas causas son muchas y pueden agru-
parse como vemos a continuacin.
Por deplecin de cloro
En este caso, el rin reabsorbe ms anin bicarbonato por-
que no hay suficiente anin cloro. Es con mucho la situacin
ms frecuente y puede ser debida a prdidas gastrointestina-
les o a prdidas renales por la accin de algunos diurticos
(que provocan prdidas excesivas de cloro, agua y potasio).
Esto puede hacer que persista la alcalosis pero si no se asocia
a dficit de ingesta de sal difcilmente podr iniciarlo).
Por deplecin de potasio
Por s sola tampoco produce alcalosis grave y, en ocasiones, se
asocia a deplecin de volumen extracelular (por vmitos, etc.).
Deplecin de volumen extracelular
En esta situacin se reabsorbe sodio y agua en el tbulo pro-
ximal y bicarbonato en el distal. Sin embargo, es cuando se
asocia a prdidas de cloro cuando realmente consigue que la
alcalosis persista.
Reduccin del filtrado glomerular
La alcalosis metablica desencadena unos mecanismos com-
pensatorios como son la liberacin de hidrogeniones intrace-

lulares y posteriormente la inhibicin del centro respiratorio
con elevacin de la PaCO2. En general, por cada mmol/l que
aumenta el bicarbonato se produce un aumento compensa-
torio de 0,7 mm Hg en la PaCO2 y tambin disminuye la
concentracin de cloro. Pero despus de unos das, el au-
mento de PaCO2 hace que se excreten ms hidrogeniones,
elevndose de nuevo la concentracin plasmtica de bicarbo-
nato. En los grados importantes de alcalosis, adems se pro-
duce un aumento del anin gap por el incremento del lactato
y de las protenas sricas que se hacen ms aninicas a causa
de la alcalemia. Y finalmente es frecuente la hipopotasemia
por aumento de eliminacin urinaria.
Mecanismos etiopatognicos
Sus causas ms frecuentes son las prdidas de cidos gas-
trointestinales y el tratamiento con diurticos (90% entre
ambos). Pero, como ya hemos anticipado, existen muchas
otras posibilidades como: las prdidas de cidos por el rin
(exceso de mineralocorticoides o el uso de diurticos), la in-
gesta de lcalis (en situaciones con incapacidad renal de ex-
cretarlo), contraccin del volumen extracelular (como la se-
cundaria al uso de diurticos de asa), correccin rpida de
una acidosis respiratoria o entrada de hidrogeniones en la
clula (como ocurre en la hipopotasemia).
En condiciones normales, el rin excreta el exceso de
bicarbonato y corrige la alcalosis, pero este exceso puede
persistir si esa capacidad se altera como ocurre en la hipovo-
lemia, disminucin del volumen sanguneo efectivo (insufi-
ciencia cardiaca, cirrosis), deplecin de cloro, hipopotasemia,
fallo renal, hiperaldosteronismo, etc.
A continuacin repasaremos las diferentes causas de alca-
losis metablica y sus mecanismos etiopatognicos.
Prdidas gastrointestinales de hidrogeniones
Prdidas de secreciones gstricas (vmitos o succin
gstrica). Los jugos gstricos son muy ricos en hidrogenio-
nes, de forma que en estas situaciones se pierde gran canti-
dad de cido clorhdrico (HCl) y el bicarbonato secretado
por el pncreas no se neutraliza. Esto ocurre sobre todo en
vmitos por estenosis pilricas u otro tipo de obstrucciones,
ya que en vmitos de otro origen el contenido puede no ser
exclusivamente de cido y no produce alcalosis. Lo mismo
ocurre cuando se utilizan bloqueadores H29.
Prdidas intestinales. Habitualmente las diarreas son ricas
en bicarbonato y suelen producir acidosis metablica, sin
embargo, puede haber alcalosis metablica en hipopotase-
mias graves y en pacientes con patologas que disminuyen la
reabsorcin de cloro fecal y aumentan la secrecin de bicar-
bonato como en el adenoma velloso, en abuso de laxantes o
en clorhidrorrea congnita10,11.
Prdidas renales de hidrogeniones
Hipersecrecin primaria de mineralocorticoides. Aldos-
terona aumenta la reabsorcin tubular distal de sodio y pro-
ALTERACIONES DEL METABOLISMO CIDO BASE: ALCALOSIS
voca prdida renal de potasio e hidrogeniones, por lo que
adems de hipocloremia generalmente se acompaa de hi-
pertensin, hipervolemia e hipopotasemia. Otras situaciones
con efectos semejantes son: el sndrome de Cushing (que
tambin tiene efectos mineralocorticoides), el hiperaldoste-
ronismo secundario (aunque la disminucin del volumen
sanguneo efectivo solamente ocasiona alcalosis si se asocian
diurticos) y el pseudohiperaldosteronismo producido por la
ingesta de grandes cantidades de cido glicirrnico12.
Diurticos de asa y tiazidas. Estos diurticos interfieren la
reabsorcin de cloro y sodio y esto aumenta la secrecin uri-
naria de hidrogeniones y potasio pudiendo hipopotasemia y
alcalosis metablica (a la que contribuye la hipovolemia que
inducen)13,14.
Sndromes de Bartter y Gitelman. En ellos hay un aumen-
to de los niveles de renina-aldosterona. Producen un efecto
inhibitorio de la reabsorcin de sodio semejante al de los
diurticos pero que es debido a un defecto gentico en el
transporte en el asa de Henle y en el tbulo distal, respecti-
vamente. El uso de diurticos y la provocacin de vmitos
por trastornos psiquitricos actan de forma semejante15,16.
Alcalosis post-hipercpnica. En pacientes con acidosis res-
piratoria crnica la correccin rpida de la PaCO2 (que ocu-
rre al instaurar la ventilacin mecnica) no se sigue de un
reajuste tan rpido del exceso compensatorio de bicarbonato,
sobre todo si el paciente tiene bajo volumen sanguneo efec-
tivo, disminucin del filtrado glomerular o dficit de cloro.
Hipercalcemia y sndrome de leche y alcalinos. Por in-
gestin de carbonato clcico junto con vitamina D. En este
sndrome los vmitos llevan a hipovolemia y junto a la hiper-
calcemia pueden causar disfuncin renal y mantener la alca-
losis (la que, a su vez, aumenta la reabsorcin de calcio y la
hipercalcemia)17.
Entrada de hidrogeniones en la clula
Algunas de las causas ya mencionadas de alcalosis (vmitos,
diurticos y exceso de mineralocorticoides, etc.) tambin
ocasionan hipopotasemia. La hipopotasemia suele ser debida
a prdidas renales (por va digestiva se pierde escasamente
5-10 meq/l). La hipopotasemia hace que salga potasio desde
la clula y entren hidrogeniones, eso aumenta la concentra-
cin de bicarbonato. Adems, a nivel tubular renal, la acidosis
intracelular provoca secrecin de hidrogeniones y reabsor-
cin de bicarbonato. Finalmente, la hipopotasemia aumenta
la produccin y excrecin de amoniaco, lo cual mantiene la
alcalosis.
Administracin de lcalis
El tratamiento crnico con lcalis (bicarbonato sdico) rara-
mente produce alcalosis, porque el rin es capaz de compen-
sar. Ms importante puede ser cuando se produce una admi-
nistracin aguda de bicarbonato sdico o de alguno de sus
precursores como lactato, citrato, acetato o sales de sodio.
La administracin de bicarbonato sdico para tratar una
acidosis lctica o una cetoacidosis puede producir una alcalosis
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (I)
cuando corregido el problema se regenera bicarbonato desde
el lactato o el betahidroxibutirato. El citrato utilizado como
anticoagulante en las bolsas de transfusin o en las tcnicas de
reemplazo renal puede transformarse en bicarbonato.
Alcalosis de contraccin
El bicarbonato plasmtico se mantiene muy constante y por
eso su concentracin aumenta ante prdidas de volumen
(por diurticos de asa u otros mecanismos)18.
Sndrome de realimentacin
La administracin de hidratos de carbono tras el ayuno pro-
longado provoca secrecin de insulina que condiciona anti-
natriuresis e hipopotasemia (con paso de potasio al interior
de la clula y salida de hidrogeniones)19.
Manifestaciones clnicas
La mayora no tiene manifestaciones clnicas y los sntomas
que se pueden encontrar no son especficos y estn relacio-
nados con la enfermedad primaria o con las alteraciones
electrolticas. Por ejemplo, la deplecin de volumen extrace-
lular puede producir laxitud, fatigabilidad, calambres y disci-
nesias y la hipopotasemia puede provocar debilidad muscu-
lar, arritmias e incluso poliuria y polidipsia. Esta escasez de
sntomas contrasta con la alcalosis respiratoria que cursa con
parestesias, espasmo carpopedal y mareos. Esto es debido a
que el bicarbonato pasa peor que el CO2 a travs de la barre-
ra hematoenceflica y causa menor cambio de pH intracelu-
lar y cerebral.
Los espasmos musculares, tetania y parestesias son ms
frecuentes cuando coexisten bajas concentraciones de calcio
inico o de magnesio. De igual forma la agitacin, desorien-
tacin, convulsiones y coma son ms frecuentes si coexiste
una hepatopata crnica (ya que incrementa la concentracin
de amonio).
En la exploracin fsica puede haber signos de hipovole-
mia (sequedad de piel y mucosas, hipotensin, presin veno-
sa central baja) o de mala distribucin hdrica (edemas, asci-
tis, etc.).
Por sistemas los sntomas pueden agruparse como sigue.
Sistema nervioso central
Disminucin del umbral epileptgeno, confusin y delirio.
Neuromuscular
Debilidad, aumento de la actividad neuromuscular (por libe-
racin de acetilcolina), tetania y fasciculaciones.
Cardiovascular
Alargamiento del segmento QT, con presencia de onda U, lo
cual favorece la intoxicacin por digitlicos.
Pulmonar
Inhibe los quimiorreceptores del centro respiratorio facili-
tando la hipoventilacin alveolar (lo que se agrava en los pa-
cientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica) y
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desplaza hacia la izquierda la curva de disociacin de la oxi-
hemoglobina.
Metablico
Disminuye el calcio con aumento de su unin a protenas
plasmticas, pudiendo desencadenar tetania. Aumenta la pro-
duccin de lactato y el anin gap.
Diagnstico y diagnstico diferencial
Se recoge en la figura 1.
Historia clnica
Puede haber causas evidentes como los vmitos, el uso
de diurticos, etc. (que adems son las ms frecuentes)
pero en ocasiones estos datos no se pueden obtener por
el bajo nivel de conciencia del paciente o porque lo quie-
ra ocultar como ocurre en trastornos psiquitricos (como
la anorexia).
Aunque la diarrea suele ser causa de acidosis metablica,
ya hemos mencionado excepciones como el abuso de laxan-
tes, el adenoma velloso o la clorhidrorrea congnita.
Exploracin fsica
En la situacin anterior y con el exceso de mineralocorticoi-
des o sndromes semejantes la historia clnica puede no ayu-
dar mucho; sin embargo, hay datos interesantes como la hi-
pertensin y la expansin de volumen.
Pruebas de laboratorio
Cuando ni la historia clnica ni la exploracin fsica nos orien-
tan a la etiologa, debemos realizar pruebas de laboratorio (ga-
sometra, cloro urinario, sodio urinario y pH urinario).
Gasometra arterial. El bicarbonato estar elevado, el pH
tambin estar elevado o en lmite alto de la normalidad y la
PaCO2 generalmente estar elevada; pero debemos tener
presente la posibilidad de trastornos cido bsicos mixtos
con diferentes grados de compensacin.
Iones en sangre. Pueden estar alterados, siendo lo ms fre-
cuente la disminucin de potasio y cloro y el aumento del
sodio.
Iones en orina. Es de gran utilidad, sobre todo el estudio
del cloro urinario (ms fiable que el de sodio urinario, ya que
el sodio se excreta junto con el exceso de bicarbonato y por
tanto puede estar elevado). El cloro urinario puede servir
para el diagnstico diferencial de algunas etiologas de alca-
losis metablica que analizamos a continuacin.
Cloro urinario bajo (menor de 20 mEq/l y a menudo menor
de 10 o menor de 20-25 mEq/da). Esta situacin unida a
deplecin de volumen y una buena respuesta de la alcalosis
a la reposicin de volumen nos orienta hacia las causas deno-
minadas salino-sensibles:
1. Prdida de cidos gstricos, donde hay prdida de vo-
lumen extracelular, hipocloremia y cambios de inicos. En
 ALTERACIONES DEL METABOLISMO CIDO BASE: ALCALOSIS

Alcalosis metablica

Hipovolemia Normo o hipervolemia

Cloro urinario bajo Cloro urinario alto Sin insuficiencia renal Con insuficiencia renal

Con renina y aldoesterona

elevados: Estenosis arteria
Sodio urinario bajo Sodio urinario alto renal/hipertensin maligna
/tumores Con renina baja y
aldoesterona elevada:
Uso reciente de diurticos hiperaldosteronismo primario Ingestin de bicarbonato
Vmitos mantenidos uso Vmitos recientes Con renina y aldosterona
crnico de diurticos Bartter/Gitelman Sndrome de leche
Depleccin de Mg bajos: Cushing/Liddle alcalinos
Salino sensibles

Suero salino isotnico/CIK (oral o i.v.) AINE, espironolactona Ciruga Corregir la causa
Agua y sal va oral Suplementos K+ y Mg2+ Espironolactona Dilisis
Si aspiracin nasogstrica: inhibidores bomba protones IECA/acetazolamida Amitroide

Fig. 1. Algoritmo diagnstico y teraputico de la alcalosis metablica. AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la
angiotensina; i.v.: intravenoso.

los primeros tres das de los vmitos se pierde sodio, pota-
sio y bicarbonato en orina y la concentracin de sodio es
mayor de 20 mEq/l y el pH urinario mayor de 6,5. Despus,
la deplecin de volumen y de cloro incrementa la reabsor-
cin renal de sodio, cloro y bicarbonato y reduce la concen-
tracin urinaria de todos ellos (sodio, potasio, cloro, bicar-
bonato) y el pH urinario desciende a menos de 5,5.
Finalmente, la prdida de sodio puede aumentar si el bicar-
bonato es tan alto que sobrepasa su capacidad de reabsor-
cin renal, ya que al perderse se acompaa de una cantidad
equimolar de cationes (sodio y potasio), con lo que habra
una elevacin transitoria del sodio urinario sin elevacin
del cloro urinario (en este momento el pH urinario es ma-
yor de 6,5.
En estas situaciones, el aporte de suero salino expande el
espacio extracelular, de forma que el bicarbonato de sodio
puede ser excretado en la orina y el cloro en orina se eleva.
2. Exceso de diurticos bloqueadores de la reabsorcin
de cloruro sdico (tiazidas y diurticos de asa) que producen
una elevada concentracin de cloro urinario pero que cuan-
do su efecto desaparece la concentracin cae.
3. Otros: abuso de laxantes, fibrosis cstica, sudoracin
excesiva, quemaduras, clorhidrorrea congnita, frmulas in-
fantiles bajas en cloro, etc.
Sin cloro urinario bajo (normalmente mayor de 40 mEq/l).
Suelen asociarse a expansin de volumen e hipopotasemia y
no responden a la infusin de salino y por tanto se denomi-
nan salino-resistentes. Son:
1. Exceso de mineralocorticoides o por sndromes simi-
lares.
2. Trastornos pierde sal (sndrome de Bartter y Gitel-
man) que al contrario de la situacin anterior tienen contrac-
cin de volumen e hipotensin.
3. Fase activa de ingesta de diurticos de asa o tiazidas.
4. Hipopotasemia grave, situacin que empeora la reab-
sorcin tubular renal de cloro (que no se resuelve con aporte
de cloruro sdico, pero s de potasio)20.
En todo caso se debe tener en cuenta que el uso reciente
de diurticos puede elevar los niveles de cloro urinario, pero
cuando sus efectos pasan el nivel de cloro urinario vuelve a
caer (por tanto es importante saber cundo se usaron los diu-
rticos). Determinaciones secuenciales pueden facilitar el
diagnstico de uso escondido de diurticos.
Como ya hemos mencionado, la asociacin de cloro uri-
nario bajo con hipopotasemia sugiere exceso de mineralo-
corticoides (si no se han usado recientemente tiazidas) y, fi-
nalmente, la elevacin del cociente cloro urinario/creatinina
puede indicar una causa extrarrenal.
Medidas teraputicas
Si no existe deplecin de volumen, de cloro o de potasio se
corregir espontneamente mediante la excrecin renal de
bicarbonato. Deber tratarse tanto la causa subyacente
(como eliminar fuentes exgenas de lcalis) como la deple-
cin de volumen o de potasio.
Posteriormente el tratamiento depender de que la causa
sea del grupo de las salino-sensibles o de las salino-resisten-
tes20.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (I)
Alcalosis metablica salino-sensible
Se suele tratar a partir de un pH de 7,50 y lo primero ser
reponer el volumen extracelular en caso de estar disminuido.
En pacientes con cloro urinario bajo y contraccin de
volumen debemos aportar ClNa (al 0,9% 2.000 a 3.000 ml/
da hasta corregir la deplecin de cloro y la alcalosis), ClK, o
ambos. El aporte puede realizarse en funcin de la clnica
(correccin de hipotensin y taquicardia) o usando frmulas
que predicen la cantidad de Cl necesario: 0,2 x kg de peso
(CI deseado - CI medido) con una dosis inicial inferior a 3
mmol/kg.
En este tipo de pacientes, adems pueden ser tiles los
anti-H2 omeprazol que disminuyen la secrecin cida gstri-
ca, adems de corregir el dficit de cloro existente. Cimetidi-
na (200-300 mg cada 6 horas, por va intravenosa, o 5 ampo-
llas diluidas en 500 ml de dextrosa al 5% en infusin continua
en 24 horas). Si existe insuficiencia cardiaca concomitante
puede utilizarse acetazolamida, que es un diurtico inhibidor
de la anhidrasa carbnica (250 mg cada 6 horas, por va in-
travenosa, hasta corregir la alcalosis)21,22.
Solamente se infundir ClH endovenoso en situaciones de
alcalosis metablica grave (pH mayor de 7,6 o bicarbonato s-
rico mayor de 40 mmol/l), con sintomatologa neurolgica o
con importante hipoventilacin (PaCO2 mayor de 60 mm Hg)
y en los que no se pueda aportar cloruro sdico (insuficiencia
cardiaca o renal) y no debe utilizarse en pacientes con fracaso
heptico. Puede utilizarse la siguiente frmula: 0,5 kg (Bic
real-Bic deseado) y se administrar la mitad del dficit en las
primeras 12 horas por medio de HC (150 ml 0,1 N en un litro
de agua estril o glucosado al 5% a travs de una va central a
una velocidad no mayor de 0,2 mEq/kg/hora), con controles
analticos frecuentes23-25.
Tambin puede utilizarse el cloruro de amonio (1/6 mo-
lar: 10 ml con 83,7 mEq de Cl y de NH4), en dosis de 0,3 EB
por kg de peso, diluyendo la mitad de la dosis total en
300-500 ml de dextrosa al 5% o suero salino al 0,9% e infun-
dindolo lentamente en unas 8 horas.
En pacientes edematosos con cloro urinario reducido, el
aporte de cloro no aumentar la excrecin de bicarbonato, ya
que el volumen sanguneo efectivo reducido no se corregir
con este tratamiento. En cambio, la administracin de inhi-
bidores de la anhidrasa carbnica, acetazolamida (250 mg de
dos a cuatro veces al da oral o iv), puede ser til para la
movilizacin de lquidos, mientras disminuye la reabsorcin
de bicarbonato en el tbulo proximal.
En pacientes con sobrecarga de volumen e insuficiencia
renal puede realizarse hemodilisis o hemofiltracin, a ser
posible con lquido bajo en acetato, bajo en bicarbonato y
alto en cloro.
Otra posibilidad, en ausencia de fracaso heptico, es la
utilizacin de sales acidificantes como el clorhidrato de lisina
o el monoclorhidrato de arginina (solucin al 10%:100 ml
aportan 50 mEq de H+, infundir: 300 ml en 1 a 2 horas, vi-
gilando la aparicin de hiperpotasemia).
En las situaciones de hipopotasemia se aportar potasio
oral o intravenoso (cloruro de potasio 100 a 150 mEq/da).
Si se necesitan diurticos se utilizarn los ahorradores de K
como amiloride o espironolactona, salvo en pacientes con
fracaso renal.
4764 Medicine. 2015;11(79):4759-67
Cuando la alcalosis es lo suficientemente grave para pro-
ducir hipoventilacin importante (PaCO2 mayor que 60 mm
Hg), se debe administrar lentamente y no debe usarse en
hepatopatas por el peligro de intoxicacin amoniacal.
Alcalosis metablica salino-resistente
En los pacientes con cloro urinario mayor de 15 mEq/l y un
volumen de lquido extracelular normal o elevado, las solu-
ciones cloradas no suelen ser tiles y por tanto el tratamien-
to ser de la causa subyacente.
Adems es fundamental la correccin de la hipopotase-
mia en situaciones como las de pacientes edematosos que
desarrollaron alcalosis por tratamiento diurtico y en los hi-
permineralocorticismos. Para ello se pueden utilizar los diu-
rticos ahorradores de K como amiloride y espironolactona
(300-600 mg/da repartidos en 3-4 dosis por va oral hasta
normalizar el pH). En ocasiones es necesaria la reseccin
quirrgica de la fuente mineralocorticoide.
Tambin es imprescindible la correccin de la hipomag-
nesemia o de la hipocalcemia.
En el sndrome de Bartter, el tratamiento ms efectivo
son los inhibidores de las prostaglandinas (indometacina
150-200 mg/da por va oral, repartidas en 3 dosis).
Y puede requerirse hemodilisis en alcalosis metablica
grave, sobre todo cuando coexiste intoxicacin digitlica o en
hipercapnias graves.
Alcalosis respiratoria
Concepto
La alcalosis respiratoria es un trastorno clnico provocado
por disminucin de la concentracin de iones H+ y caracte-
rizado por un pH arterial elevado, PCO2 baja (por hiperven-
tilacin) y reduccin variable de la concentracin plasmtica
de bicarbonato como respuesta compensadora. Suele ser
leve, pero requiere tratamiento cuando el pH est por enci-
ma de 7,6 o la PaCO2 est por debajo de 20 mm Hg o cuan-
do provoca alteraciones graves como las arritmias cardiacas,
las convulsiones, etc.26.
En las formas agudas, se produce salida de hidrogeniones
intracelulares que en el espacio extracelular se combinan con
bicarbonato y forman CO2 y agua. La concentracin de bi-
carbonato disminuye compensatoriamente 2 meq/l por cada
10 mm Hg que disminuye la PaCO2.
En las formas ms crnicas, disminuye la excrecin renal
de hidrogeniones y aumenta la excrecin de bicarbonato. En
estas, la concentracin de bicarbonato disminuye compensa-
toriamente 4-5 meq/l por cada 10 mm Hg que disminuye la
PaCO2.
Por lo general, el grado de alcalemia producido por la
alcalosis respiratoria no es peligroso.
Mecanismos etiopatognicos
Si el incremento de la ventilacin alveolar es superior a la
produccin diaria de CO2, descender la PaCO2, aumentar

TABLA 2
Causas de alcalosis respiratoria
Alcalosis respiratoria
Hipoxemia
Con accin a travs de los quimiorreceptores carotdeos
Altitud
Hipotensin y anemia
Otras: cardiopatas ciangenas, laringoespasmo, neumonas
Por receptores intrapulmonares
Enfermedades pulmonares (neumona,TEP, edema pulmonar, enfermedades
intersticiales)
Neumotrax, hemotrax, derrame pleural
Estmulo directo del centro respiratorio
Sndrome de hiperventilacin por ansiedad y otras causas de polipnea sin lesin
orgnica: histeria, ansiedad, miedo, transparto, hiperventilacin por ejercicio, aire
con falta de oxgeno
Estados hiperdinmicos: fiebre, anemia, Beri-Beri, sepsis por grmenes
gramnegativos e hipertiroidismo
Intoxicacin por frmacos (salicilatos, topiramato, teofilinas, catecolaminas,
progesterona...)
Alteraciones del SNC (ACVA, hemorragias subaracnoideas, tumores de tronco,
infecciones, traumatismos craneoenceflicos, edema cerebral...)
Otras: hepatopata, embarazo, correccin rpida de acidosis metablica crnica...)
Ventilacin mecnica excesiva
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; SNC: sistema nervioso central; TEP:
tromboembolismo pulmonar.
el pH sistmico y compensatoriamente disminuir el bicar-
bonato. Esta compensacin metablica est mediada por la
excrecin renal de HCO3, mecanismo que no se inicia hasta
pasadas 6 horas de iniciado el trastorno.
Los principales estmulos a la ventilacin son: la hipoxe-
mia y la acidosis. Son muchas las causas que pueden provocar-
la, por lo que suelen agruparse para su estudio27,28 (tabla 2).
Manifestaciones clnicas
Suelen ser las de la enfermedad causal, pero puede haber
manifestaciones en:
1. Sistema nervioso que cursa con hiperexcitabilidad y
mareo, disminucin del nivel de conciencia, parestesias, etc.
(por vasoconstriccin cerebral) tetania, convulsiones, calam-
bres y espasmo carpopedal.
2. En el sistema cardiovascular puede haber: taquicardia,
arritmias ventriculares de pronstico grave y espasmo coro-
nario con depresin del segmento ST.
3. En el sistema digestivo: nuseas y vmitos.
Diagnstico y diagnstico diferencial
Puede sospecharse por la existencia de alguna de las causas
que lo producen pero el diagnstico ser de laboratorio29,30.
Gasometra
Un pH normal o aumentado (arterial mayor de 7,45 o veno-
so mayor de 7,35), PaCO2 baja (arterial y capilar menor de
35 mm de Hg, venoso menor de 45 mm Hg), PO2 normal o
baja (si la causa es aire ambiente pobre en oxgeno), exceso
de base disminuido o normal (salvo en la alcalosis mixta en la
que pueden estar elevados) y HbO2 normal.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO CIDO BASE: ALCALOSIS
Ionograma
Sodio y potasio disminuidos, cloro normal o alto.
Otras
Pruebas especficas para determinadas lesiones orgnicas:
puncin lumbar, pruebas de imagen, etc.
Se debe realizar el clculo de compensacin para detectar
trastorno mixto. Sin acidosis metablica asociada, el bicarbo-
nato no desciende por debajo de 15 mEq/l (mmol/l) en tras-
tornos crnicos o de 18 mEq/l (mmol/l) en los agudos. Si es
menor debe sospecharse acidosis metablica asociada.
Medidas teraputicas
Un pH mayor de 7,60 desplaza a la izquierda la curva de
disociacin de la hemoglobina (dificultando la entrega de O2
a los tejidos) y asocia baja PaCO2 (que cuando es menor de
20 mm Hg puede provocar vasoconstriccin e isquemia). Se
hace necesario el tratamiento de la alcalosis respiratoria
cuando se presentan arritmias, sintomatologa neurolgica y
en la situacin previamente descrita30-32.
El tratamiento debe:
1. Ir encaminado a corregir la causa y, en este sentido, el
tratamiento de la hipoxemia es fundamental.
2. En caso de sintomatologa llamativa por instauracin
aguda debe valorarse la reinhalacin del aire espirado en una
bolsa cerrada para aumentar la PaCO2 (si es necesario se
puede aplicar oxgeno suplementario), aunque este procedi-
miento debe hacerse slo en pacientes conscientes, con vigi-
lancia y durante un tiempo limitado. No est indicada la
administracin de CO2, ya que podra perpetuar la hiperven-
tilacin.
3. Debe valorarse la administracin de ansiolticos e in-
cluso de mrficos.
4. En situaciones graves (como compromiso de la irriga-
cin cerebral) o que no se corrijan con reinhalacin del aire
espirado tras 2-3 horas debe pasarse a sedacin, ventilacin
mecnica y, si es necesario, relajacin muscular.
5. En alcalosis respiratoria crnica no se debe corregir
rpidamente, ya que se inducira una acidosis metablica por
la compensacin previa.
El tratamiento exige controles gasomtricos frecuentes.
Trastornos mixtos
Concepto
Es la presencia simultnea de dos o ms alteraciones del
equilibrio cido base. Suelen ser causados por procesos agu-
dos y aparecen con ms frecuencia en pacientes hospitaliza-
dos, sobre todo aquellos que se encuentran en reas de crti-
cos. La lista de estos procesos es larga, pero podemos destacar
la parada cardiaca o respiratoria, el fracaso multiorgnico, la
sepsis, el edema pulmonar, la insuficiencia heptica y la dia-
Medicine. 2015;11(79):4759-67 4765
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NEFROURINARIO (I)

betes. Asimismo, pueden ocurrir por tratamientos o inter- 3. Con brecha aninica mixta (cetoacidosis ms acidosis
venciones sobre determinados pacientes, como por ejemplo lctica, intoxicacin por metanol, etilenglicol o salicilatos
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en ms acidosis lctica, uremia ms acidosis con brecha aninica
los que se aaden vmitos, aspiracin gstrica o bajo trata- aumentada).
miento diurtico33,34.
Diagnstico y diagnstico diferencial
Etiopatogenia Se sospechar ante la existencia de ms de una posible causa
(por ejemplo: diabetes mellitus ms diarrea) y para su diag-
nstico ser necesaria la exploracin fsica junto con los da-
Acidosis respiratoria y metablica
tos de laboratorio (ionograma y gasometra). Estos datos
Parada cardiorrespiratoria, enfermedades pulmonares con
mostrarn una compensacin del trastorno considerado pri-
hipoxemia grave (enfermedad pulmonar obstructiva crnica,
mario por encima o por debajo de los resultados esperados o
edema agudo de pulmn, etc.) shock con insuficiencia respi-
valores opuestos de bicarbonato y PaCO235-37.
ratoria, intoxicaciones graves, acidosis metablica con hipo-
Resultados esperados en diferentes situaciones:
potasemia grave, hipofosfatemia, etc.
En esta situacin hay valores demasiado elevados de
Acidosis metablica PaCO2 esperada = (1,5 HCO3) + (8 2)
PaCO2 para el descenso del bicarbonato (en patologas res-
Alcalosis metablica PaCO2 esperada = (0,7 HCO3) + (21 2)
piratorias y renales) o valores no suficientemente bajos de
bicarbonato para un elevado nivel de PaCO2 (hipercapnia
Acidosis respiratoria aguda Delta pH = 0,008 Delta PaCO2
crnica y diarrea).
Acidosis respiratoria crnica Delta pH = 0,003 Delta PaCO2
Acidosis respiratoria y alcalosis metablica
pH esperado = 7,40 [0,008 (PaCO2 40)]
Ocurre en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica con
aspiracin gstrica, vmitos o tratamiento con diurticos o
Como norma general, en la acidosis metablica la pCO2
corticoides.
disminuye 1-1,3 mm Hg por cada descenso de 1 mEq de
Cursa con bicarbonato inadecuadamente elevado para la
bicarbonato, en la alcalosis metablica la PaCO2 se eleva 0,6-
elevacin de la PaCO2. Esta alcalosis puede provocar hipo-
0,7 mm Hg por cada aumento de 1 mEq de bicarbonato,
ventilacin y empeorar la situacin respiratoria.
en la acidosis respiratoria el bicarbonato aumentara 1 mEq
(en la aguda) y 3-3,5 mEq (en la crnica) por cada aumento
Alcalosis respiratoria y acidosis metablica
de 10 mm Hg PaCO2 y en la alcalosis respiratoria el bicar-
Insuficiencia heptica, intoxicacin por salicilatos, sepsis por
bonato descender 2-2,5 mEq (en la aguda) y 4-5 mEq (en la
gramnegativos, tromboembolismo pulmonar con bajo gasto,
crnica) por cada descenso de 10 mm Hg en la PaCO2.
insuficiencia renal con sepsis grave, etc.
Aunque infrecuentes puede haber asociaciones triples.
Cursa con PaCO2 inadecuadamente baja para el descenso
Son de difcil diagnstico y usualmente se realiza el diagns-
de bicarbonato.
tico de un trastorno metablico (acidosis/alcalosis) y al cal-
cular la PaCO2 se aprecia uno respiratorio sobreaadido. Si
Alcalosis respiratoria y metablica
a esto se aade que el delta del cloro o de la brecha aninica
Tratamiento de la cirrosis con diurticos o asociada a vmi-
resulta distinto al del bicarbonato, entonces se diagnostica
tos o aspiraciones gstricas, pacientes en ventilacin mecni-
un trastorno triple.
ca con aspiracin gstrica o tratamiento diurtico, enferme-
En todo caso, debemos pensar en trastornos mixtos
dad pulmonar obstructiva crnica hiperventilado.
cuando:
Cursa con PaCO2 inadecuadamente baja para el elevado
1. En la alcalosis metablica la PaCO2 sea mayor de
bicarbonato o un bicarbonato inadecuadamente alto para
60 mm Hg.
una PaCO2 baja.
2. En la acidosis metablica la PaCO2 sea menor de
25 mm Hg.
Alcalosis y acidosis metablicas
3. En la acidosis respiratoria el bicarbonato sea mayor de
Vmitos asociados a deplecin de volumen, a insuficiencia
30 mmol/l si es aguda o 45 mmol/l si es crnica.
renal crnica o a cetoacidosis, tratamiento con bicarbonato
4. En la alcalosis respiratoria el bicarbonato sea menor de
en cetoacidosis, etc.
18 mmol/l si es aguda o 12 mmol/l si es crnica.
Y, finalmente, si el aumento de la brecha aninica es mayor
Acidosis metablica mixta
que la disminucin del bicarbonato (cada mEq/l de cido aa-
Distinguimos los siguientes tipos:
dido debe disminuir en la misma cantidad el bicarbonato).
1. Hiperclormica asociada a brecha aninica (acidosis
lctica ms diarrea o acidosis tubular renal, cetoacidosis dia-
btica en resolucin, etc.). Medidas teraputicas
2. Hiperclormica mixta (hiperalimentacin y diarrea,
bloqueador de anhidrasa carbnica en enfermedad renal o Se utilizan los mismos principios teraputicos de los trastor-
digestiva). nos simples. El tratamiento es corregir la alteracin del pH,

4766 Medicine. 2015;11(79):4759-67

 ALTERACIONES DEL METABOLISMO CIDO BASE: ALCALOSIS

actuando sobre todo el que predomine o provoque las mani-

15. t Gladziwa U, Schwarz R, Gitter AH, Bijman J, Seyberth H, Beck
F, et al. Chronic hypokalaemia of adults: Gitelman`s syndrome is
festaciones clnicas ms graves frequent but classical Bartter`s syndrome is rare. Nephrol Dial
Transplant. 1995;10:1607-13.

16. t Vantyghem MC, Douillard C, Binaut R, Provot F. [Bartters syn-
dromes]. Ann Endocrinol (Paris). 1999;60:465-72.
Conflicto de intereses
17. t Orwoll ES. The milk-alkali syndrome: current concepts. Ann
Intern Med. 1982;97:242-8.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

18. t Luke RG, Galla JH. It is chloride depletion alkalosis, not con-
traction alkalosis. J Am Soc Nephrol. 2012;23:207.

19. Temprano JL, Bretn I, De la Cuerda C, Camblor M, Zugasti A, Garca
P. Sndrome de realimentacin. Rev Clin Esp. 2005;205:79-86.

20. Wall BM, Byrum GV, Galla JH, Luke RG. Importance of chloride for the
correction of chronic metabolic alkalosis in the rat. Am J Physiol.
Bibliografa 1987;253:1031-9.

21. Miller PD, Berns AS. Acute metabolic alkalosis perpetuating hypercarbia.
A role for acetazolamide in chronic obstructive pulmonary disease.
t Importante tt Muy importante JAMA. 1977;238:2400-1.

Metaanlisis Artculo de revisin

22. Faisy C, Mokline A, Snchez O, Tadi JM, Fagon JY. Effectiveness of
acetazolamide for reversal of metabolic alkalosis in weaning COPD pa-

Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica

tients for mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2010;36:859-63.

23. Kwun KB, Boucherit T, Wong J, Richards Y, Bryan-Brown CW.
Epidemiologa Treatment of metabolic alkalosis with intravenous infusion of concentra-
ted hydrochloric acid. Am J Surg. 1983;146:328.

24. Knutsen OH. New method for administration of hydrochloric acid in
metabolic alkalosis. Lancet. 1983;1:953-6.

1. Kraut JA, Madias NE. Approach to patients with acid-base disorders.

Resp Care. 2001;46:392-403.

25. Martin WJ, Matzke GR. Treating severe metabolic alkalosis. Clin Pharm.
1982;1:42-8.

2. Dubin A, Menises MM, Masevicius FD, Moseinco MC, Kutscherauer

DO, Ventrice E, et al. Comparison of three different methods of evalua-

26. Foster GT, Vaziri ND, Sassoon CS. Respiratory alkalosis. Respir Care.
2001;46:384-91.

tion of metabolic acid-base disorders. Crit Care Med. 2007;35:1264-70.

3. tt Palmer BF. Approach to fluid and electrolyte disorders and

27. Evans R. Neurologic aspects of hyperventilation syndrome. Semin Neu-
rology. 1995;15:115-25.

acid-base problems. Prim Care. 2008;35:195-213.

4. t Prieto JM, Franco S, Mayor E, Palomino J, Prieto JF. Alteraciones

28. Gardner W. The pathophysiology of hyperventilation disorders. Chest.
1996;109:516-35.

del equilibrio cido-base. Dial Traspl. 20012;33:25-34.

5. tt Rose BD, Post TW. Clinical physiology of acid-base and elec-

29. Palmer BF. Evaluation and treatment of respiratory alkalosis. Am J Kid-
ney Dis. 2012;60:834-8.

trolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 559.

6. tt Palmer BF, Alpern RJ. Metabolic alkalosis. J Am Soc Nephrol.

30. Ayers P, Warrington L. Diagnosis and treatment of simple acid-base di-
sorders. Nutr Clin Pract. 2008;23:122-7.

1997;8:1462-9.
7. t Galla JH. Metabolic alkalosis. J Am Soc Nephrol. 2000;11:369-

31. Wilson RF, Gibson D, Percinel AK, Ali MA, Baker G, LeBlanc LP, et al.
Severe alkalosis in critically ill surgical patients. Arch Surg. 1972;105:197-
75. 203.

8. t Khanna A, Kurtzman NA. Metabolic alkalosis. J Nephrol.

2006;19Suppl9:S86.

32. Montcriol A, Meaudre E, Kenane N, Asencio Y, Bordes J, Palmier B. Hy-
perventilation and cerebrospinal fluid acidosis caused by topiramte. Ann

9. Kassirer JP, Schwartz WB. The response of normal man to selective de-
pletion of hydrochloric acid. Factors in the genesis of persistent gastric
alkalosis. Am J Med. 1966;40:10-8.
33.
Pharmacother. 2008;42:584-7.
Gennari F. Respiratory acidosis and alkalosis. En: Narins R, editor. Clini-
cal disorders of fluid and electrolyte metabolism. 5 ed. New York: Mc-

10. t Prez GO, Oster JR, Rogers A. Acid-base disturbances in gas- Graw Hill; 1994; p. 961-88.

11. t
trointestinal disease. Dig Dis Sci. 1987;32:1033-43.
Gennari FJ, Weise WJ. Acid-base disturbances in gastrointestinal

34. t Adrogu HJ, Madias NE. Secondary responses to altered acid-
base status: the rules of engagement. J Am Soc Nephrol. 2010;21:
disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1861-8. 920-3.

12. Lida R, Otsuka Y, Matsumoto K, Kuriyama S, Hosoya T. Pseudoaldoste-

ronism due to the concurrent use of two herbal medicines containing
35.
glycyrrhizin: interaction of glycyrrhizin with angiotensin-converting en-
zyme inhibitor. Clin Exp Nephrol. 2006;10:131-5.
Prieto JM, Villamandos V, Cancelo P, del Portillo A, Guillen E, Prada A,
et al. Eficacia del tratamiento con acetazolamida en pacientes con hiper-
capnia y alcalosis metablica sobeimpuesta. Rev Clin Esp. 1997;197:237-
40.

13. Cannon PJ, Heinemann HO, Albert MS, Laragh JH, Winters RW. Con-
traction alkalosis after diuresis of edematous patients with ethacrynic

36. Heras M, Snchez R, Fernndez MJ, Alvarez-Ude F. Alcalosis mixta seve-
ra sintomtica en una paciente en una paciente durante la hemodilisis.
acid. Ann Intern Med. 1965;62:979-90. Nefrologa. 2006;26:403-4.

14. Hropot M, Fowler N, Karlmark B, Giebisch G. Tubular action of diure-

tics. Distal effects on electrolyte transport and acidification. Kidney Int.

37. Marino PL, Sutin KM. Alteraciones acidobsicas. En: Marino PL, Sutin
KM, editores. El libro de la UCI. 3 ed. Barcelona: Wolters Kluer/Lippin-
1985;28:477-89. cott Williams and Wilkins; 2007. p. 501-43.

Medicine. 2015;11(79):4759-67 4767