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Manual de

Ginecologia
Endcrina

Edio 2015
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

MANUAL DE GINECOLOGIA ENDCRINA

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Dados Internacionais de Catalogao na Publicao (CIP)


Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

Baracat, Edmund Chada


Manual de Ginecologia Endcrina / Edmund Chada Baracat. So Paulo:
Federao Brasileira das Associaes de Ginecologia e Obstetrcia (FEBRASGO),
2015.

ISBN 978-85-64319-37-0

1.Ginecologia 2.Endocrinologia 3.Distrbios menstruais 4.Anovulao


5.Estrognios 6.Hiperprolactinemia

NLM WP505

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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDCRINA

COMISSO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDCRINA

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Tcia Maria de Oliveira Maranho (RN)

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ndice

CAPITULO 1 - Fisiologia do ciclo menstrual.


1. Eixo hipotlamo hipfise-ovariano .................................................. 08

CAPTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual.


2. Foliculognese, ovulao, funo ltea ......................................... 15

CAPTULO 3 - Insuficincia Ltea ............................................................................... 22

CAPTULO 4 - Hiperprolactinemia ............................................................................... 31

CAPTULO 5 - Hirsutismo e hiperandrogenismo ........................................................ 40

CAPTULO 6 - Sndrome dos Ovrios Policsticos ...................................................... 47

CAPTULO 7 - Amenorreias .......................................................................................... 58

CAPITULO 8 - Sangramento uterino disfuncional ...................................................... 69

CAPITULO 9 - Falncia Ovariana Prematura .............................................................. 80

CAPITULO 10 - Deficincia enzimtica da suprarrenal de Incio Tardio ..................... 87

CAPITULO 11 - Obesidade e Reproduo ..................................................................... 93

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CAPITULO 1
Fisiologia do ciclo menstrual.
1. Eixo hipotlamo-hipfise-ovariano

INTRODUO
O eixo hipotlamo-hipfise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurnios
do hipotlamo mdio basal, gonadotropos hipofisrios e clulas teca-granulosas
da unidade folicular ovariana. As gonadotrofinas sofrem variaes qualitativas e
quantitativas especficas em resposta s aes exercidas pelo hipotlamo, pela hipfise,
pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parcrinos, autcrinos e intrcrinos.
Numa viso unicista, as modificaes endcrinas deste eixo podem resultar diretamente
em alteraes clnicas: insuficincia folicular, insuficincia ltea, anovulao, alteraes
menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.

HIPOTLAMO
O hipotlamo parte do diencfalo, assoalho e parte das paredes laterais do
terceiro ventrculo. Limita-se anteriormente pelo quiasma ptico e lmina terminalis,
atrs pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrculo, em cima pelo sulco
hipotalmico e externamente pelo subtlamo (Figura 1). Estruturalmente, organizado
nas regies anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das reas
medial e lateral (Tabela 1). A rea hipotalmica lateral assegura a comunicao com o
restante do crebro. As reas medial e anterior tem comunicaes com o hipotlamo e a
hipfise, via diferentes ncleos neuronais.
TABELA 1 - Ncleos hipotalmicos
Regio anterior rea medial: 1. ncleo prtico medial
2. ncleo supratico
3. ncleo paraventricular
4. ncleo hipotalmico anterior
5. ncleo supra quiasmtico
rea lateral: 6. ncleo prtico lateral
7. ncleo lateral
8. ncleo supratico (parte)
Regio tuberal rea medial: 1. ncleo hipotalmico dorsomedial (DM)
2. ncleo ventromedial (VM)
3. ncleo arqueado
rea lateral: 4. ncleo lateral
5. ncleo tuberal lateral

Regio posterior rea medial: 1. ncleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB).
2. ncleo posterior (PN)

rea lateral: 3. ncleo lateral

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Figura 1 - Estrutura do hipotlamo. Limites anatmicos.

Clulas neurais peptidrgicas hipotalmicas sintetizam e secretam peptdeos


neuro-hormonais. Cerca de 800-3000 neurnios, capazes de sintetizar o hormnio
liberador de gonadotrofinas (GnRH), esto distribudos na rea hipofisiotrpica, pr-tica
medial, ncleo intersticial da estria terminal do hipotlamo anterior, ncleo arqueado
e ncleos adjacentes periventriculares do hipotlamo mdio basal. Estes neurnios
constituem o pulso gerador de GnRH e so conectados entre si ou a outros neurnios
dentro e fora do hipotlamo. Receptores para os aminocidos aspartato e cidos gama
aminobutrico A e B (GABA), kisspeptina e esteroides sexuais so expressos neste
conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funes autcrinas e parcrinas na
secreo de GnRH. A secreo pulstil do GnRH est ainda associada existncia de
atividade eltrica episdica espontnea no hipotlamo1,2. Aps sua sntese, o GnRH
transportado, via axnio, at a poro terminal da eminncia mdia e, da, secretado
na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipfise anterior.

O sistema neural adrenrgico do tronco cerebral projeta-se diretamente


aos neurnios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o
sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurnios GABA.
Os neurnios com receptores para a kisspeptina, localizados no ncleo arqueado, tm
funo atenuada pelos estrognios (retroalimentao negativa) e aqueles localizados
nos ncleos periventriculares anteroventral, tm funo amplificada pelos estrognios
(retroalimentao positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminrgico,
inibe a sntese e/ou liberao do GnRH na eminncia mdia e circulao porta hipofisria
Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores

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excitatrios na modulao da liberao de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e


melatonina inibem a liberao deste peptdeo5. O sistema opiodrgico, cujos neurnios
esto localizados nos ncleos supratico e paraventricular inibe o sistema GnRH.
As aes dos esteroides sexuais nos neurnios-GnRH so intermediadas principalmente
pelos neurnios GABA e kisspeptina3 mas a identificao recente de receptores esteroides
nos prprios neurnios-GnRH sugere possvel ao direta.

Figura 2 - Regulao da secreo de GnRH no sistema neuronal hipotalmico.


DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (ncleo
paraventricular anteroventral), NA (ncleo arqueado), E (estradiol), +
(estimulo), (inibio).

No hipotlamo, a ao estrognica depende da dose e tempo de ao.


Em qualquer concentrao, inibe a liberao de GnRH, porm quando seus nveis
ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um perodo mnimo
de 50 horas6 podem exercer retroalimentao positiva. A progesterona, em qualquer
concentrao, atua inibindo a secreo de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade.
Os andrognios exercem ao negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo
relevante a reduo de testosterona em 5-didrotestosterone7.

HIPFISE
A hipfise ou glndula pituitria est localizada na fossa hipofisria
do osso esfenide, a sela trcica. Comunica-se com o hipotlamo pela haste
hipofisria. Estruturalmente, formada pela hipfise anterior ou adeno-hipfise, de

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estrutura glandular e posterior ou neuro-hipfise, com aspecto de tecido nervoso8.


Topograficamente, a hipfise relaciona-se por cima com o quiasma ptico e por baixo com
o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com
os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipfise contm fibras
nervosas amielnicas e axnios de neurnios hipotalmicos secretores que conduzem
e promovem ali a secreo de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipfise libera seus
produtos na corrente sangunea atravs do sistema porta-hipofisrio, sendo responsvel
pela produo das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormnio estimulante da
tireide (TSH), hormnio de crescimento (GH) e hormnio adrenocorticotrfico (ACTH),
em resposta a moduladores hipotalmicos especficos.

Os gonadotropos, localizados basicamente nas regies laterais da glndula,


sofrem modulao do GnRH via circulao porta-hipofisria. Nesta clula, a molcula de
GnRH liga-se a receptores especficos na membrana, induzindo a expresso de mRNA para
a sntese das subunidades alfaglicoprotenas, LH e FSH (Figura 3). Estes receptores
para o GnRH so regulados por muitos agentes como o prprio GnRH, esteroides sexuais,
inibina, ativina e peptdeos da famlia dos fatores transformadores do crescimento9.
A interao GnRH-receptor no gonadotropo altera o nmero dos receptores disponveis
e a prpria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposio contnua ao
GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposio pulstil previne a dessensibilizao e
aumenta a sensibilidade. Pulsos mais freqentes de GnRH favorecem a secreo de LH
e pulsos mais esparsos favorecem a secreo de FSH. Flutuaes cclicas na amplitude
e frequncia dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanas locais na capacidade
secretora do gonadotropo e nveis variveis de esteroides sexuais, respondem pelo perfil
de secreo das gonadotrofinas.

Figura 3 - Regulao da secreo de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormnio


liberador de gonadotrofinas), (+) estmulo, () inibio. () baixa concentrao.
Veja detalhes no texto.

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Na hipfise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao


GnRH. O estradiol estimula a sntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas
impede a liberao destas glicoprotenas na circulao sistmica, promovendo, ento, o
acmulo destas molculas no interior das clulas10. Atualmente, considera-se que o pico
do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir tambm uma resposta ao direta
do estradiol (retroalimentao positiva) sobre a hipfise anterior11. Embora o mecanismo
dessa ao no seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentrao dos
receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifsica, sendo capaz tanto
de inibir como estimular a liberao de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente
exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a sntese
de FSH e LH. Em nveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrognio inibe a atividade do
gonadotropo, e, em conjunto com a inibio os pulsos de GnRH em nvel hipotalmico,
diminui a frequncia dos pulsos de LH e FSH. A ao inibitria dos progestognicos,
marcante na secreo de LH, mnima na sntese de FSH13. Os andrognios na hipfise,
de modo geral, inibem a sntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreo de
FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides
sexuais, a concentrao das gonadotrofinas sofre variao segundo a fase do ciclo
menstrual. Alm da influncia dos esteroides sexuais a secreo de FSH, mas no a de
LH, sofre modulao dos peptdeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14.

OVRIOS / OOGNESE
Os folculos ovarianos so formados a partir da interao entre as clulas
germinativas que alcanam a crista gonadal e as clulas somticas da crista. Pouco
antes da 20 semana de gestao encerra-se a formao de novos folculos, tendo
incio consumo gradual da populao previamente formada. A velocidade de consumo
folicular, modulada por mecanismos endcrinos, parcrinos e intrcrinos, no a
mesma nos diferentes perodos da vida. A mulher nasce com um nmero determinado
de folculos nos dois ovrios, diminuindo gradualmente este nmero por atresia e/ou
recrutamento para ovulao. Dos cerca de 6-7 milhes de folculos existentes em cada
ovrio na 20 semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhes;
este perodo de vida intrauterino marcado por uma perda rpida, na ordem de 50.000
folculos diariamente entre a 20 semana e o nascimento. Do nascimento puberdade,
a velocidade de consumo folicular atenuada a 300-500 folculos/dia, permitindo que
a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma populao de 300.000-500.000 folculos.
Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folculos a cada ciclo ou 30
folculos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais
ainda regulares, cada ovrio contm entre 2.500-4.000 folculos residuais j insensveis s
gonadotrofinas16. A funo ovariana basal contnua e os ovrios tm sua prpria atividade
e regulao local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre
de maneira varivel em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepe-se
atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotlamo e hipfise, via modificaes

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nos nveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular.
medida que diminui a reserva folicular, os nveis basais de FSH se elevam. Os nveis
basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estveis e elevam-se
tardiamente na vida reprodutiva, j no perodo pr-menopausa16. Aps sua secreo o alvo
para FSH exclusivamente a clula da granulosa; j o LH, alm das clulas da granulosa,
tm mltiplos stios-alvo, incluindo clulas da tea, estroma ovariano, clulas da granulosa
do folculo periovulatrio e vrios tipos de clulas lutenicas .

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecolgica Clnica e
Infertilidade. So Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991

2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of
reproduction. Hotchkiss, J, Knobil, E. New York, Raven Press. p. 711-49, 1994.

3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in
the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8,
2006.

4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal


system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989.

5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of folliculogenesis and
corpus luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a
gonadotropin-releasing hormone antagonist as a prove. J Clin Endocrinol Metabol. 62(6)1250-
63, 1986.

6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis
and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 38(5): 509-35, 1982.

7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann
N Y Acad Sci . 1007(1): 64-78, 2003.

8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia.
Ed Saunders. 568-75. 1991.

9. Blumenfeld Z, Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal
physiology. Ann N Y Acad Sci. 943:34-48, 2001.

10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone


responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing
hormone receptors. Am J Obstet Gynecol. 151(4):534-9, 1985.

11. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanism underlying the control of gonadotropin
secretion by steroids. Steroids. 63(5-6):252-6, 1998.

12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and

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pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981.

13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the
control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2):
80-4, 1980.

14. Bilezikijian LM, Blount AL, Leal AM, Donaldson CJ, Fischer WH, Vale WW.Autocrine paracrine
regulation of pituitary function by activin, inhibin, and follistatin. Mol Cell Endocrinol. 225(1-
2):29-36, 2004.

15. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Mecanismos do consumo folicular ovariano. Reprod Clim.
13(1):18-27, 1998.

16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modificaes dos nveis de gonadotrofinas durante a vida
reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007.

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CAPITULO 2
Fisiologia do ciclo menstrual.
2. Foliculognese, ovulao, funo ltea

INTRODUO
A produo hormonal ovariana dependente de duas estruturas distintas,
atuando em diferentes fases do ciclo: o folculo, que sintetiza estrognios a partir de
precursores andrognicos (testosterona e androstenediona), na fase pr-ovulatria,
e o corpo lteo, que se forma no ponto da ecloso ovular, que fabrica estrognios
e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento
indispensvel a adequada maturao do folculo que resulte em ovulao e consequente
formao do corpo lteo. Os hormnios ovarianos lanados na circulao agem em
diferentes nveis do organismo feminino, do crebro pele, mas tm a sua principal
atuao no trato genital e nas mamas: os estrognios propiciam o desenvolvimento das
estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamrios, enquanto a progesterona
exerce uma ao trfica nos alvolos mamrios e estimulam as alteraes secretrias
do endomtrio, indispensveis implantao do ovo, alm de inibir a contratilidade
uterina, ao necessria manuteno da integridade gestacional. Quando a gravidez
no acontece, os nveis de estrognios e de progesterona caem, devido atresia do
corpo lteo, ocasionando a perda menstrual.

A regulao do ciclo ovariano depende da complexa interao entre os diferentes


nveis de estmulo e controle da produo das gonadotrofinas e dos esteroides,.
O hormnio folculo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturao
folicular e a produo de estradiol e receptores de LH no folculo. O hormnio luteinizante
(LH) desencadeia a ovulao e estimula a sntese de precursores andrognicos pelas
clulas tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lteo. A prolactina, (PRL), produzida
pela hipfise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no crebro e, em nveis
fisiolgicos, estimula a mama e a lactao, a sntese de esteroides pelo corpo lteo e de
testosterona pelo testculo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de
ala curta, na maturao do folculo e na fabricao de hormnios no corpo lteo.

FISIOLOGIA OVARIANA
No ovrio, as funes endcrina e reprodutiva esto intimamente ligadas, pois
a produo hormonal dependente da maturao folicular, da qual decorre a ovulao,
ao tempo em que a implantao do ovo depende da correta atuao do estradiol e da
progesterona sobre o endomtrio.

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Foliculognese. As gonadotrofinas hipofisrias, produzidas de forma cclica, induzem, a


cada ciclo, o crescimento de um grupo de folculos, responsveis pela fabricao de
estrognios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folculo dominante
ou de Graaf, romper-se- no meio do ciclo. Alm dos hormnios, fatores parcrinos e
autcrinos que ainda esto sendo identificados contribuem para a regulao deste
processo. Alm dos hormnios esteroides, compostos peptdicos so fabricados pelos
folculos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares.

Precursores andrognicos secretados pelas clulas da teca:


Testosterona e androstenediona
Hormnios estrognicos fabricados nas clulas da granulosa e no corpo lteo:
Estradiol, estrona e progesterona
Hormnios polipeptdicos:
Relaxina, inibina e ativina

Os estrognios ovarianos - estradiol e estrona - so produzidos pelo mecanismo


conhecido como das duas clulas:

1. LH estimula a produo de andrognios na teca a partir do colesterol.


2. Precursores andrognicos penetram na granulosa por difuso passiva.
Uma parte lanada na corrente sangunea e constitui a frao de
andrognios circulantes de origem ovariana.
3. FSH induz a aromatizao dos andrognios em estrognios.
4. Estrognios entram na circulao. Uma parcela secretada diretamente
no lquido folicular (Figura 1).

LH

Receptor
de LH Colesterol

ATP AMPC Clulas da Teca


Andrognios

Andrognios Estrognios

ATP AMPC Clulas da Granulosa


Aromatase
Receptor
de LH

Liquido Folicular
FSH

Figura 1 - Produo hormonal no folculo ovariano.

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Ovulao. A complexidade da ovulao impossibilita que sejam aqui registrados todos os


ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta,
os mais importantes passos desse processo:

Na fase pr-menstrual, em decorrncia do aumento da freqncia de pulsos


do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folculos primordiais, cada
um contendo um ocito parado na fase dipltena da primeira prfase meitica, que se
desenvolvero no prximo ciclo, um dos quais alcanar o estgio ovulatrio, chamado
de folculo dominante.

Concentraes sricas de inibina B so mximas nesta fase. H tambm um


rpido aumento na frequncia pulstil da liberao de GnRH, que sobe de um pulso a
cada quatro horas na fase ltea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular
precoce.

Os folculos em crescimento, muitos dos quais atingem o estgio antral,


aceleram a sntese de estrognios que auxiliam o FSH na fabricao de seus prprios
receptores.

Estradiol elevado, atuando em conjugao com inibina A, deprime as


concentraes de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a
sntese de andrognios na teca e inicia a luteinizao e a produo de progesterona na
camada granulosa.

Ao mesmo tempo o gerador hipotalmico acelera os pulsos de GnRH para uma


freqncia mdia de um por hora, provavelmente devido retroalimentao negativa da
progesterona remanescente do ciclo anterior.

Na pr-ovulao, os nveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente,


causando a diminuio das concentraes de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle
negativo. medida que o folculo dominante selecionado, aumenta a fabricao de
receptores de LH no folculo e a secreo ovariana de fatores de crescimento intra-
uterinos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). O folculo dominante
cresce cerca de 2mm por dia, at alcanar o tamanho de 22 a 26mm, enquanto os
demais param de crescer e sofrem atresia. Os nveis de andrognios locais e perifricos,
provenientes dos folculos em crescimento, aumentam.

Nesta fase, a frequncia dos pulsos de LH continua em torno de um por


hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentrao de estradiol se eleva
continuamente ate atingir um pico no dia anterior ovulao, quando detona a onda
de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para
o pico de LH. Elevao pr-ovulatria de progesterona facilita a ao de retro-controle
positivo dos estrognios e induz FSH mximo no meio do ciclo.

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O surto de LH induz o trmino da diviso de reduo do ocito contido no


folculo dominante e condiciona a fabricao de ativador do plasminognio e de outras
citocinas envolvidas na ovulao. Prossegue a luteinizao da granulosa e a produo de
progesterona e de prostaglandinas.

Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolticas responsveis


pela digesto e ruptura da parede folicular,

Elevao de FSH libera o ocito das fixaes foliculares e assegura a produo


de receptores de LH necessrios para assegurar uma fase ltea adequada.

A ruptura do folculo acontece 36 horas aps os surto de LH. A ovulao


seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produo,
o folculo dominante.4 (Figura 2)

A determinao da data e da real ocorrncia da ovulao depende do manejo


de exames precisos, que podem ser em pregados isoladamente, mas apresentam maior
efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os
abaixo citados:

Escore do muco cervical: filncia e cristalizao


Curva de temperatura basal
Estradiol plasmtico seriado
Ultrassonografia transvaginal seriada
Progesterona plasmtica na segunda fase do ciclo
Histologia do endomtrio na segunda fase do ciclo

Hipfise

FSH e LH PRL

Ovrio
Retrocontrole
de ala longa Regulao
intra-ovariana
Folculo Corpo lteo

Estrognio Progesterona

Endomtrio

Figura 2 - Regulao normal do ovrio.

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Corpo lteo. Imediatamente aps a ovulao as clulas da granulosa aumentam de


tamanho e so transformadas em clulas lteas, que produzem estradiol e progesterona.

Esses esteroides controlam a sua prpria produo por um sistema regulatrio intra-
ovariano e pela interao com o hipotlamo e a hipfise, atravs da retro-ao de ala longa.
A prolactina, em condies normais, no exerce efeitos positivos no folculo e no corpo lteo.

Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreo do


corpo lteo, situao que se mantm at a regresso da estrutura, caso a fecundao
no ocorra. Inibina A tambm produzida pelo corpo lteo e sua concentrao srica
mxima encontrada na fase ltea mdia.

Progesterona atinge taxas mximas cerca de oito dias aps a ovulao e,


alm das aes sistmicas, age no prprio ovrio, impedindo o crescimento de novos
folculos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalmico a diminuir a frequncia dos pulsos
de LH, que se espaam progressivamente at o ritmo de um pulso a cada quatro horas na
fase ltea tardia.

Queda gradativa da secreo de LH resulta na diminuio da produo de


estradiol e progesterona pelo corpo lteo na ausncia de gestao. A involuo do corpo
lteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulao, quando a menstruao ocorre.

A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a


liberao de FSH estimula a sntese de estradiol antes mesmo do incio da menstruao.

CICLO ENDOMETRIAL
Em condies normais, em um ciclo ovulatrio, o endomtrio estimulado em
seqncia pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovrio. (Figura 3).

Figura 3 - Diferenciao do endomtrio sob a influncia dos hormnios ovarianos.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Na fase folicular do ciclo, que comea com o incio da menstruao e termina


no dia do pico de LH, sob a influncia do estradiol e dos fatores de crescimento (vsculo-
endotelial, epidrmico, IGFs), o endomtrio se regenera de forma bastante rpida,
recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e
atingindo a espessura mxima em torno da ovulao. a fase proliferativa, caracterizada
por diviso celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das
glndulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presena de pequenas quantidades
de secreo na luz das glndulas. Nela ocorre uma extensa formao de receptores de
progesterona, indispensvel para a atuao desse hormnio na fase seguinte.

Aps a ovulao, na fase ltea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH at


o incio da prxima menstruao, a progesterona condiciona o aumento do comprimento
e da tortuosidade das glndulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do
incremento na secreo glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa no mais
aumenta, devido cessao das mitoses, pelo contrrio, comea a sofrer compactao,
que atinge o acme no pr-menstruo.

Alm dos esteroides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endomtrio


so regulados por diversos fatores, endgenos e exgenos, o que explica a diferena
de comportamentos da mucosa em situaes semelhantes, a razo por que algumas
mulheres em uso de estrognios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras
no o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da
proliferao, as prostaglandinas e a relaxina.

Avaliao endometrial. A camada basal, formada por clulas estromais recobertas


por clulas epiteliais, delgada, abriga glndulas curtas e irrigada pelas artrias retas.
a partir dela que o endomtrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituda
de clulas epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicognio, glndulas tortuosas e vasos
espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do
ciclo menstrual com tamanha preciso que possibilita ao histologista datar o endomtrio, ou
seja, determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra.5 As variaes endometriais podem
ser tambm observadas com a ultrassonografia. Partindo de um aspecto indistinto durante a
menstruao, ele aparece ao ultrassom, to logo cessa o fluxo, como uma linha. Uma semana
depois apresenta-se j mais espesso, com aumento do nmero de glndulas e formao de
um padro de faixa tripla. A contnua elevao do estradiol provoca o gradual aumento da
espessura do endomtrio, das glndulas e da proliferao vascular, que pode ser observada
pela Dopplervelocimetria, atingindo o mximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez
ocorrida a ovulao, a produo crescente de progesterona provoca profundas mudanas na
mucosa endometrial, caracterizada por cessao das mitoses e reorganizao das glndulas:
a imagem de faixa tripla desaparece e o endomtrio torna-se uniformemente claro. Na fase
luteal tardia, o decrscimo da sntese de estradiol e de progesterona resulta na compactao
da mucosa, na diminuio acentuada da vascularizao e incio da desagregao endometrial,
que prossegue at o incio do fluxo menstrual 6.

20
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Filicori, M, Santoro, N, Merriam, GR, Crowley, WF Jr. Characterization of the physiological pattern
of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol
Metab 1986; 62:1136-42.

2. Hall, JE, Schoenfeld, DA, Martin, KA, Crowley, WF Jr. Hypothalamic gonadotropin releasing
hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular
transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600-11.

3. Gougeon, A. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective.In: The Ovary.


Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p.21-27.

4. Tsafriri, A, Chun, SY, Reich, R. Follicular rupture and ovulation. In: The Ovary, Adashi, EY, Leung,
PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p. 227-31.

5. Noyes, RW, Hertig, AT, Rock, J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3-6.

6. Fleischer, AC, Kalemeris, GC, Entman, SS. Sonographic depiction of the endometrium during
normal cycles. Ultrasound Med Biol 1985; 12:271-9.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 3
Insuficincia Ltea

CONCEITO / IMPORTNCIA / PREVALNCIA

A fase ltea o perodo compreendido entre a ovulao e o incio da gravidez ou


do fluxo menstrual. O corpo lteo (CL) segrega diversos hormnios e, fundamentalmente,
a progesterona (P) e os estrognios (E). Aps a implantao, o blastocisto segrega
gonadotrofina corinica humana (hCG) e a funo desta gonadotrofina manter o corpo
lteo com a produo dos esteroides. Depreende-se a importncia de uma funo normal
do corpo lteo para a manuteno da gravidez. Experimentos clssicos, mostraram que
a remoo do corpo lteo nos primrdios da gravidez era acompanhada invariavelmente
por abortamentos. Fundamental, pois, a importncia da P e dos estrognios segregados
pelo CL. A progesterona atua no endomtrio acoplando-se a receptores especficos
induzidos pelo 17 estradiol. Na fase ltea do ciclo menstrual o CL a nica fonte
produtora de progesterona e esta atividade perdura at que o trofoblasto inicie a
atividade de secreo1.

A secreo cclica de E de P induz modificaes morfolgicas e fisiolgicas no


endomtrio facultando produo de inmeras substncias endometriais. Este preparo
endometrial propicia o que foi denominado janela de implantao (cinco a 10 dias
aps o pico de secreo de LH) propiciando endomtrio adequado para a implantao
e incio da gravidez. Estas modificaes no ocorrem se a produo de P inadequada.
A insuficincia ltea (IL) caracterizada por ovulaes imperfeitas e, consequentemente,
corpo lteo de m qualidade com preparo inadequado do endomtrio seja para a
nidao seja para o desenvolvimento do embrio. A incidncia de IL em ciclos naturais
com ovulaes e em mulheres sem infertilidade estimada em 8%2. Contudo, em ciclos
induzidos para fertilizao in vitro (FIV), a IL est presente em praticamente todas as
pacientes3.

ETIOPATOGENIA
Diversas condies patolgicas podem estar associadas IL. Excludas as
causas de anovulao crnica (invariavelmente associadas com amenorreias ou
oligomenorreias) enunciamos algumas condies determinantes de IL.

Causas centrais
Hiperprolactinemias
Estados crnicos de depresso, estresse com sntese inadequada de
gonadotrofinas
Exerccios fsicos intensos

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Causas ovarianas.
Fase folicular encurtada
Ciclos ovulatrios induzidos para a FIV

De acordo com Tavaniotou et al., 20014, na FIV os nveis de LH esto muito


reduzidos aps injeo de hCG e permanecem baixos em toda a fase ltea. Tambm em
ciclos induzidos, com crescimento multifolicular, endomtrios avanados apareceram
em aproximadamente 50% dos casos, consequentes depleo das clulas da
granulosa5.

Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL est relacionada com nveis suprafisiolgicos de
esteroides advindos do maior nmero de folculos e corpos lteos aparecendo prematuramente
e deprimindo os nveis de LH. Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os nveis
de LH para o bom preparo endometrial. Estes nveis deprimidos de LH, como consequncia,
causam lutelise prematura6. Estes nveis baixos de LH foram verificados aps uso de GnRH,
agonista ou antagonista para indues de ovulao em ciclos de FIV.

Depreende-se a importncia da suplementao de P para o bom preparo


endometrial. A progesterona, tambm, promove vasodilatao e a quiescncia da
musculatura uterina induzida pelo xido ntrico sintetizado pela decdua. A contratilidade
uterina inadequada poder favorecer gravidezes ectpicas, abortamentos, sangramentos
retrogrdos com dismenorria e endometriose3.

CAUSAS ENDOMETRIAIS
Os nveis circulatrios fisiolgicos de P so importantes para produo
de endomtrios favorveis implantao. Alguns autores7,8 mostraram correlao
significativa entre nveis baixos de P e endomtrios defasados com maior nmero de
abortamentos. Contudo, nem sempre nveis circulatrios adequados se correlacionam
com endomtrios favorveis. Por qu? Em situaes peculiares o desenvolvimento
endometrial inadequado poder ser secundrio a defeitos nos receptores de P. Sabedores
de que os receptores de P so induzidos pelo 17 estradiol na fase folicular, uma primeira
fase defectiva no propiciar surgimento fisiolgico de receptores de P. Depreende-se a
importncia de ciclos menstruais homogneos, seja na fase folicular, seja na fase ltea9.

CAUSAS ENDCRINAS
Qualquer alterao endcrina poder originar ciclos com IL. Na prtica clnica as
alteraes tireoidianas e das suprarrenais so as mais incidentes.

CAUSAS IMUNOLGICAS
Em algumas situaes o no reconhecimento materno dos antgenos fetais de
origem paterna (cerca de 50%), conduzir a abortamentos repetidos.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

complexa a anlise das aes do intrincado sistema imunolgico materno


aceitando ou rejeitando o embrio. So produzidas citocinas e outros elementos
endometriais no curso da gestao. Estudos mostram que a citocina das clulas
Th2 favorece a evoluo normal da gestao ao passo que a citocina Th1 conduz a
abortamento9.

A progesterona exerce aes relevantes mediando as aes do sistema


imunolgico materno. Niveis defectivos de P no criam ambiente adequado s aes
favorveis do sistema imunolgico materno. Foi identificado um fator bloqueador
induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ao de controle do sistema imunolgico
materno10. Nveis baixos de PIBF no exercem ao protetora tornando-se inevitveis as
interrupes prematuras da prenhez.

DOENAS GERAIS
Qualquer comprometimento orgnico poder originar ciclos ovulatrios
defectivos. Pela frequncia citamos a obesidade, o diabetes e as doenas debilitantes.

USO DE DROGAS
No nos referimos s drogas ilcitas que certamente determinam disfunes
ovulatrias. O uso crnico de qualquer substncia poder exercer retrocontrole
inadequado no eixo hipotlamo-hipfise-gnada originando seja anovulaes seja a
IL. Pela frequncia citamos o uso crnico de anti-inflamatrios, de antidepressivos e
ansiolticos, de frmacos hipotensores, entre outros.

EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA


Na puberdade e na transio para menopausa h, invariavelmente, ovulaes
imperfeitas. Na puberdade, pela imaturidade de eixo hipotlamo-hipfise-gnada e na
transio para menopausa pela depleo folicular. A idade materna fator etiopatognico,
seja de anovulao, seja de IL, independente da histria reprodutiva pregressa9.

INFERTILIDADE SEM CAUSA APARENTE


Nem sempre fica evidente o fator determinante da anovulao ou da IL.
Excludas todas as numerosas e possiveis causas, remanescero alguns casos rotulados
de infertilidade sem causa aparente.

DIAGNSTICO
As disfunes ovulatrias, de modo habitual, esto associadas com ciclos
menstruais irregulares. Excludas as causas clssicas de anovulao crnica, os ciclos
com IL se associam comumente com polimenorreia, hipermenorreia e perdas sanguneas

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

espordicas (spotting) no pr-mustruo, alm, obviamente, de infertilidade. Como, pois,


de modo prtico e objetivo, detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos
mtodos de rastreio de ciclos ovulatrios. Estes mesmos mtodos, corretamente
interpretados, podero ser usados para identificao de ciclos com IL.

CURVA TRMICA BASAL


O mtodo foi descrito de h muito e, embora criticado pela baixa sensibilidade
servir, em mulheres motivadas, para deteco de ciclos normo-ovulatrios, anovulatrios
ou com IL. Classicamente a asceno trmica (0,2 ou mais dcimos de temperatura) no
meio do ciclo, e a manuteno destes nveis at prximos menstruao subsequente
poder servir de rastreio diagnstico. Deduzimos que, se a temperatura no se modificar,
ou se elevar tardiamente, poder estar presente a IL.

DOSAGENS HORMONAIS
Hoje, elas so imprescindveis para rastreio de endocrinopatias, de ciclos
ovulatrios, para controlar a induo da ovulao nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual
suspeita da sndrome de hiperestmulo ovariano, e, logicamente, para diagnstico da IL.
De modo prtico, em mulheres sem indcios de endocrinopatias evidentes, a dosagem de
FSH, LH e PRL (acreditamos at que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum)
sejam teis na fase folicular inicial. Nesta fase os nveis circulatrios de FSH devero ser
levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) no dever exceder os 20 ng/ml.
A insulina no dever exceder os 15mU/ml e a relao glicose / insulina dever ser
inferior a 4,5 em jejum. Na fase ltea mdia de fundamental importncia a dosagem
da P e, novamente, da prolactina plasmtica.

Os autores divergem quanto aos nveis adequados de P. Analisando a literatura


vemos que a maioria acredita que nveis inferiores a 10 ng/ml, na fase ltea mdia, no
so compatveis com bom corpo lteo e bom preparo endometrial. Em estudo de meta-
anlise conduzido por Posaci et al (200011), ficou patente que a maioria dos autores
preceituam que nveis adequados de P, na fase ltea mdia, devero ser iguais ou
superiores a 10 ng/ml. Tambm, nesta fase, os nveis de PRL no devero exceder os
20 ng/ml.

Para alguns autores a dosagem do hormnio anti-mulleriano servir de


parmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatria em ciclos induzidos.
Nveis baixos, na fase ltea mdia, no so indicativos de boa resposta ovulatria.
O mtodo, alm de oneroso, no de emprego habitual. Outros mtodos so menos
usuais na prtica clnica. Entre outros, a dosagem da P na saliva, na fase ltea mdia,
poder, eventualmente, ser indicada.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

BIPSIA DO ENDOMTRIO
O estudo do endomtrio poder, tambm, ser empregado para pesquisa de ciclos
ovulatrios adequados. Aps o famoso e clssico estudo de Noyes et al., 195012, datando
o endomtrio em relao ao esperado dia da ovulao, muitos autores empregaram o
mtodo para rastrear a ovulao. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em
relao ao ciclo padro indicaria endomtrios inadequados.

Estudos recentes, porm, verificaram no ser fiel o espelho endometrial para


diagnstico de ciclos normo-ovulatrios ou com IL. Soma-se a isto o desconforto para
coleta de fragmento endometrial na fase ltea mdia. Contudo, endomtrios francamente
incompatveis com a fase ltea certamente indicaro endomtrios defectivos.

ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG)


Hoje mtodo indispensvel para os ciclos de reproduo assistida (RA).
Logicamente se USG no forem detectados folculos com dimetro adequado, na fase
peri-ovulatria, se aparecerem mltiplos pequenos folculos no haver indcio de ciclos
ovulatrios adequados. Servir o mtodo para rastreio diagnstico da temida entidade
clnica: a sndrome de hiperestmulo ovariano.

TRATAMENTO
Presentes distrbios endcrinos possivelmente associados ou determinantes
de IL a correo destes distrbios ser o passo inicial. Presente obesidade (ou magreza
excessiva), hbitos de vida que possam influenciar negativamente o ciclo ovulatrio
(exerccios fsicos excessivos , fumo, alcoolismo), estes devero ser corrigidos.
Diagnosticada a IL, diversos frmacos podero ser recomendados para que surja
adequado ciclo ovulatrio. Se a ovulao est presente, mas defectiva, nada mais lgico
do que usar a substncia, fundamental, sintetizada pelo corpo lteo na segunda metade
do ciclo menstrual, a progesterona.

Ser sempre necessria a suplementao de P presente a IL?


Em ciclos induzidos a suplementao de P est indicada. Erdem et al., 200913,
em estudo bem conduzido, randomizado, placebo controlado (nvel A) mostraram que em
ciclos ovulatrios induzidos a suplementao de P mostrou resultados significativamente
superiores de gravidez. Penzias, 200214, em reviso da literatura mostrou que a
suplementao de P est sempre indicada em ciclos de RA. Aps quatro semanas, quando
os nveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml, a suplementao foi interrompida
sem efeitos adversos (nvel B). Szekeres-Bartho & Balash, 20089, em estudo de meta-
anlise no conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com
abortamentos de repetio (nvel A). Pritts, 200215, em reviso sistemtica, mostrou ser
necessria a suplementao de P ou de hCG para suporte da fase ltea em mulheres

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

com tratamentos de RA. (nvel A). Reviso sistemtica da Cochrane, 200416 nivel A,
mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou
IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista.

Em sntese, quando presentes nveis baixos de P na fase ltea mdia h


vantagem no suporte da fase ltea. Quando os nveis de P forem 10 ng/ml a literatura
no acorde sobre a convenincia da suplementao. Contudo, diversos autores
seguem a mxima filsofica, sempre muito til: indubio pro reo. Em casos de ESCA,
com nveis baixos de P, os efeitos favorveis da administrao do frmaco sempre
foram superiores.

AO FISIOLGICA DA PROGESTERONA
A progesterona o hormnio da gravidez. Ela prepara, adequadamente, o
endomtrio para a nidao exercendo ainda outros efeitos favorveis de relaxamento da
musculatura uterina e aes favorveis sobre o sistema imunolgico. O trabalho clssico
de Csapo, 19741, mostrou que a retirada do corpo lteo nos primrdios da gravidez era
seguida, invariavelmente, pela perda da gestao.

TIPOS DE PROGESTERONA
Os progestagnios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona
natural e derivados sintticos. Devido ao metabolismo heptico e intestinal, a progesterona
natural rapidamente inativada quando utilizada par via oral. As duas progesteronas
mais utilizadas so a prpria progesterona e a diidroprogesterona. Entre os derivados
sintticos, elaborados para melhorar a biodisponibilidade, h a 17 hidroxiprogesterona.

VIAS DE ADMINISTRAO DA PROGESTERONA


A progesterona poder ser administrada pela via oral, vaginal ou parenteral (IM).
Como visto a via oral no a preferencial. De acordo com alguns autores Posaci et al,
(200011) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan ou Evocanil) teriam
meia vida de cerca seis horas. Os mesmos 300 mg pela via vaginal, alm da maior eficcia,
teria meia vida de oito horas. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal.
Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs.
A P em comprimidos pela via vaginal, em doses de 200 a 600 mg/dia, tm os mesmos
efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). A administrao parenteral de P oleosa (50 mg/dia)
mostrou nveis suprafisiolgicos de P circulante. Pela via vaginal os nveis sricos foram
inferiores porm a concentrao endometrial foi 30 vezes superior17.

Reviso sistemtica da Cochrane16 mostrou resultados similares de gravidez


com a administrao de P seja pela via parenteral, seja via vaginal.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Quando iniciar a administrao de progesterona?


Em ciclos naturais logo aps identificada a ovulao ultrassonografia (USG).
Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando
a administrao de P teve incio no dia da injeo de hCG, no dia da captao do vulo
ou no dia da transferncia embrionria3. Considerando, porm, o efeito uteroltico da P
h indicao de se iniciar a administrao do frmaco precocemente. Para Fatemi et al.,
20073, em ciclos de RA seria no dia da trasferncia embrionria.

Por quanto tempo dever ser mantida a progesterona?


Tambm neste tpico no h consenso. Alguns autores recomendam o uso at
que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria
estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 20073, a administrao
prolongada poderia favorecer reteno de abortos retidos.

Deve-se associar estrognios?


Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram
associados E P na fase ltea. Ghanem et al., 200918, realizaram estudo prospectivo
para comprovao da vantagem de se associar E P na fase ltea (nvel B). Em ciclos
com uso prvio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado significativamente superior
de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo,
Gelbaya et al., 200819 (metanlise nvel A) no mostraram superioridade na associao
de E P em ovulaes induzidas para ICSI, ps-uso de GnRH agonista ou antagonista.
Concluem, porm, que os estudos no definem ainda o tema. Tambm Kolibianakis et al.,
200820, em estudo de metanlise (nvel A) concluram no haver vantagem na adio de
estrognios progesterona para suplementao da fase ltea em ciclos de RA.

OUTRAS ASSOCIAES COM PROGESTERONA


Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administrao de
associaram outros frmacos, na tentativa de elevar os ndices de sucesso em RA. Urman
et al., 200921, associaram heparina de baixo peso molecular progesterona, com incio
no dia seguinte captao ovular. Houve discreta elevao, no significativa, dos ndices
de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a finalidade
de tanto melhorar a circulao uterina quanto de inibir a contratilidade do miomtrio
tambm no mostrou ganho. No h, contudo, uniformidade de pensamento3.

Em grupo seleto de pacientes com doenas auto-imunes, com abortamentos de


repetio, h indcios de resultados superiores com esta associao.

EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGNIO


Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas
palatinas, transposio dos grandes vasos e estenoses pulmonares. Posaci et al., 200011
analisaram os estudos e concluram pela inexistncia de efeitos teratognicos com o

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

uso de progestagnios comumente empregados no curso da gestao. A progesterona


micronizada natural, via oral, , provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor
elucidao do tema.

GONADOTROFINAS
Corpo lteo de boa qualidade fundamental para o desenvolvimento da
gestao22. Advoga-se o uso de hCG para suplementao da fase ltea11,3 verificaram
resultados superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo,
muitos autores no verificaram superioridade de resultados quando usada a hCG
para suplementao da fase ltea alm de efeitos adversos como a sndrome de
hiperestimulao ovariano.

OUTROS FRMACOS
Presentes as disfunes ovulatrias seguidas de corpo lteo de m qualidade
algumas outras drogas podero ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias
disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poder
melhorar a ovulao com obteno de corpo lteo saudvel. Alguns autores sugerem
que antagonistas opiides (naloxona) elevam a secreo de LH com melhora tanto
da ovulao quanto do corpo lteo na 2 fase. Contudo, observaes posteriores no
mostraram superioridade e eficcia desta substncia3.

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaibola HL.The relationship between timing of luteectomy and the
incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 985-9.

2. Rosemberg SM, Luciano AA, Riddick DH. The luteal phase defect: the relative frequency of and
encouraging response to treatment with vaginal progesterone. Fertil Steril 1980; 34: 17-20.

3. Fatemi HM, Popovic-Torodovic B, Papanikolaou E, Donoso P, Devroey P. An update of luteal


phase support in stimulated IVI cycles. Hum Reprod Update 2007; 13: 581-90.

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mid-luteal phase in IVF cycles after hMG alone or in association with GnRH antagonist Cetrorelix.
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5. Garcia JE, Acosta AA, Hsiu JG, Jones HWN. Advanced endometrial maturation after ovulation
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structure and function of the corpus luteum after gonadotropin releasing hormone antagonist
treatment in rhesus monkeys. J Clin Endocrionl Metab 1999; 84: 342-9.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

7. Daya S, Ward S, Burrous E. Progesterone profiles in luteal phase defect cycles and outcome
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8. Babalioglu R, Varol FG, Ilban R, Yalcus G, Cizmeeloglu F. Progesterone profiles in luteal phase
defects associated with recurrent spontaneous abortions. J Assist Reprod Genet 1996; 13:
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10. Polgar B, Kispal G, lochmann M, Paar C, Nagy E, Csere P et al. Molecular cloning and
immunological characterization of a normal cDNA coding for PIBF. J Immunol 2003; 171: 5956-63.

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tissue levels of progesterone after routes: a comparative study. Fertil Steril 1994; 62: 485-90.

18. Ghanem ME, Sadek EE, Elboghdady LA, Helal AS, Gamal A, Eldiasty A et al. The effect of lutreal
phase support protocol on cycle outcome and luteal phase hormone profile in long agonist
protocol intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized clinical trial. Fertil Steril 2009;
92: 486-93.

19. Gelbaya TA, Kyrgion M, Tsoumpou I, Nardo LG. The use of estradiol for luteal phase support in in
vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis.
Fertil Steril 2008; 90: 2116-25.

20. Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Diedrich K, Taralatzis BC. Estrogen addition to
progesterone for luteal phase support in cycles stimulated with GnRH analogues and
gonadotrophins for IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2008; 23: 1346-54.

21. Urman B, Ata B, Yakin K, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Balaban B. Luteal phase empirical
low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles:
a randomized open-labeled pilot trial. Hum Reprod 2009; 24: 1640-7.

30
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 4
Hiperprolactinemia

CONCEITO
Prolactina (PRL) um hormnio sintetizado e secretado por lactotrfos, clulas
da hipfise anterior ou adeno-hipfise, com a principal funo de estimular a lactao.
Fisiologicamente, os nveis de prolactina aumentam com a concepo, permanecendo altos
durante a gestao, sem que ocorra lactao devido aos altos nveis plasmticos de estrgeno
e progesterona que se opem sua ao na glndula mamria. Aps o parto, com a queda
nos nveis de estrgeno e progesterona, a lactao se inicia. Durante a amamentao,
importante fator estimulador da secreo de prolactina a suco do mamilo.

A hiperprolactinemia no fisiolgica tem como sintoma mais claro a galactorreia,


podendo tambm causar irregularidades do ciclo menstrual, atravs da interferncia na
secreo pulstil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotlamo-hipfise-
ovariano. Clinicamente expressa-se por ciclos menstruais encurtados, anovulao com
espaniomenorreia e at amenorreia. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo
hipogonadotrfico. Vrios outros locais do organismo manifestam receptores para a
prolactina, como fgado, suprarrenais, linfcitos, mas as funes da PRL nestes locais
ainda so mal elucidadas.

Diferente de outros hormnios hipofisrios, a prolactina tem sua secreo


regulada predominantemente por mecanismo inibitrio, sendo a dopamina o principal
agente inibidor. Esta amina sintetizada no hipotlamo, atingindo a hipfise atravs da
circulao porta-hipofisria, presente na haste ou infundbulo. Outros fatores inibitrios
da PRL so acetilcolina, GABA, GAP, histamina, todos com menor grau de atuao. Fatores
estimulatrios como estrgeno, hormnio tireotrfico (TRH), serotonina, polipeptdeo
vasoativo intestinal e opiceos endgenos tm menor papel na secreo de prolactina.

ETIOLOGIA
De forma didtica, as causas de secreo excessiva de prolactina podem envolver
mecanismos que interferem com a inibio da prolactina, e mecanismos que estimulam ou
aumentam sua secreo e mecanismos que reduzem a eliminao da prolactina (Figura 1).
Dentre as causas que estimulam fisiolgicamente a secrecao da PRL temos a gestao e
a lactao, alm de atividade fsica. Em condies normais como no hipotireoidismo (com
aumento do TRH) e na insuficincia adrenal, tambm h estmulo na secreo de prolactina.
Existe ainda uma associao entre sndrome dos ovrios policsticos e hiperprolactinemia.
Na insuficincia renal e na insuficincia heptica, por interferncia com a eliminao,
verifica-se elevao dos nveis sricos de PRL.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Ncleo Ncleo
supraquiasmtico paraventricular

Hipotlamo

Eminncia
mdia

Corpo
mamilar

Artria hipofisria
Quiasma ptico superior
Plexo capilar Infndibulo
secundrio
Veia Porta
Clulas
endcrinas Artria hipofisria
inferior

Plexo capilar Neuro-hipfise


hipofisrio
Veia
hipofisria
Veia
hipofisria Adeno-hipfise

Figura 1 - Sistema hipotalmico-hipofisrio

A sndrome da sela vazia e tumores hipofisrios produtores de prolactina,


diagnosticados por exame de imagem e classificados como microadenoma quando
menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm, cursam com
hiperprolactinemia. Outra causa de elevao da secreo de prolactina a hipofisite,
porm por dificuldade de diagnstico acaba sendo includa entre as hiperprolactinemias
idiopticas.

Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitrio da prolactina,


temos tumores no produtores de prolactina que comprimem o infundbulo, dificultando
ou impedindo que a dopamina atinja a hipfise, as causas neurognicas como cicatriz
torcica, estmulo mamrio e, cada vez com maior freqncia, a ao de medicaes
(Figura 2, Tabela 1 e Tabela 2).

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Hipotireoidismo
Insuficincia adrenal
Medicao

Causas de Dopamina
Hiperprolactinemia TRH
Neurognica:
cicatriz, trax, estmulo
mamrio, amamentao
Quiasma
ptico
Compresso do Clulas
infundbulo: hipofisrias
tumores Causa fisiolgica:
Estrognios gestao
Neuro-
hipfise

Outras causas:
mecanismo Prolactina
?Eliminao PRL:
no claro Insuf. Renal
Insuf. Heptica

?Produo PRL:
SOP
tumores (adenomas)
hiposifite
S. sela vazia

Figura 2 - Causas de hiperprolactinemia.

Tabela1 - Hiperprolactinemia secundria a frmacos.

Antagonistas dopaminrgicos
Antipisicticos/neurolpiticos: Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas
(haloperidol), antipsicticos atpicos.
Antidepressivos: triciclicos e tetracclicos, inibidores da MAO, inibidores da
recaptao de serotonina, outros.
Benzamidas: metoclopramida, sulpiride, veralipride.
H2 bloqueadores(?), inibidores de proteases (?).
Depleo de dopamina
Ao cardio-vascular: Alfa-metildopa, Reserpina, Verapamil.
Outros mecanismos
Estrognios, Opiceos, Cocaina.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Tabela 2 - Principais modificaes associadas ao aumento dos nveis da PRL

Antipisicticos PRL Antidepressivos PRL


Fenotiazinas +++ Amitriptilina +
Butirofenonas +++ Desipramina +
Risperidona +++ Clomipramina Tricclicos +++
Molindona ++ Nortriptilina -
Raramente
Imipramina
(R)
Clozapine 0 Aripripazole 0
Quetiapine + Olanzapine +
Ziprasidone 0 Pargiline, Clorgiline Inibidores da MAO +++
Fluoxetina (R)

Paroxetina Inibidores recap. +


serotonina
Citalopran +
Fluvoxamine +
Nefazodone, outros 0
trazodone
Bupropiona,
0
Venlaflaxina
Adaptao de M.E. Molitch, 2005.

Quando nenhuma causa diagnosticada, a hiperprolactinemia dita idioptica.

INCIDNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA
A hiperprolactinemia est presente em 15 a 20% das mulheres com amenorreia,
aproximadamente em um tero das mulheres com galactorreia e infertilidade e em at 75%
daquelas com galactorreia e amenorreia. O tumor produtor de prolactina, prolactinoma,
considerado o tumor hipofisrio mais frequente, representando aproximadamente
40% de todos os tumores hipofisrios. Embora reportados na literatura em pacientes
com idade entre 2 e 80 anos, os prolactinomas so muito mais freqentes durante o
menacme. Macroprolactinomas so menos freqentes que microprolactinomas.

QUADRO CLNICO
A hiperprolactinemia no fisiolgica causa galactorreia, irregularidade do ciclo
menstrual, que se manifesta com polimenorria, espaniomenorreia ou amenorreia, e

34
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

consequentemente esterilidade. Nos quadros de amenorreia com hipoestrogenismo pro-


longado, as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestroge-
nismo, como dispareunia e secura vaginal devido a atrofia genital. Pode manifestar-se
ainda com sintomatologia neurolgica: cefalia e alterao visual. Das alteraes visuais
a mais caracterstica a perda de campo visual lateral. Queixa sexual, com reduo da
libido, importante no diagnstico de hiperprolactinemia masculina, tem, na mulher inter-
pretao dificil, mas no deve ser esquecida.

DIAGNSTICO
A partir das queixas clnicas, deve-se investigar a presena de hiperprolactinemia,
bem como de todas as suas possveis causas.

Para diagnstico, os exames necessrios so: dosagem de prolactina, TSH,


FSH (em especial na presena de amenorreia), ressonncia magntica ou tomografia
computadorizada e exame de campo visual. A dosagem de prolactina deve ser realizada
pela manh, em jejum, preferencialmente aps repouso de 30 minutos. A dosagem de
TSH auxilia no diagnstico de hiperprolactinemia em decorrncia do hipotireoidismo.
Havendo prolactina elevada, discute-se a realizao de ressonncia magntica ou, na
impossibilidade desta, da tomografia computadorizada. O exame de campo visual deve
ser solicitado na presena de grandes tumores.

Na histria clnica deve-se investigar o uso de frmacos que possam causar


hiperprolactinemia (Figura 3).

Irregularidade Menstrual
Galactorreia, Infertilidade,
Queixa neurolgica, alterao campo visual

Dosar Prolactina

Prolactina normal Prolactina

Investigar Dosar TSH


outras causas investigar uso de drogas que prolactina

TSH normal TSH Frmacos que PRL(+)

Investigao e
RNM ou TC tratamento
hipotireoidismo
RNM/TC normal = hiperprolactinemia idioptica Discutir caso a caso: troca/retirada
Tumor adenohipfise <1cm = microadenona da medicao
Tumor adenohipfise >1cm = microadenona *# Avaliar necessidade de RNM ou TC
Iniciar tratamento
Figura 3 - Algortmo para investigao *lembrar da possibilidade de tumores no
produtores de prolactina.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

TRATAMENTO
O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilizao
de agonistas dopaminrgicos. Os lactotrfos hipofisrios apresentam receptores D2 .
Os agonistas dopaminrgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente
sobre estes receptores, inibindo a secreo de prolactina e reduzem o volume dos
prolactinomas por reduo do volume celular em consequncia a menor secreo de
prolactina e por reduo da atividade mitognica dos lactotrfos (Figura 4).

Iniciar tratamento

Repetir dosagem de PRL a cada 4-6 semanas e rever dose:


PRL normal = manter dose
PRL = dose, repetindo passos a cada 4-6 sem at PRL normal

Hiperprolactinemia
Microadenona Macroadenona
idioptica

Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses
RNM ou TC em 1 ano ou se
Manter tratamento 2 anos dados clnicos indicarem RNM ou TC em 1 ano ou se
dados clnicos indicarem
Retirada gradativa da Manter tratamento 2 anos
medicao Retirada gradativa da medicao Tratamento - individualizar

Figura 4 - Tratamento e acompanhamento das mulheres com hiperprolactinemia.

A bromocriptina tem meia vida curta, o que exige administrao em duas vezes
ao dia. Est disponvel em comprimidos de 2,5mg. Deve-se iniciar o tratamento com
doses baixas, aumentando lentamente a dose diria at controle da prolactina. As doses
teraputicas so geralmente de at 7,5mg/d, raramente sendo utilizada maior dosagem.
H tambm disponvel a apresentao de bromocriptina SRO de 2,5 e 5mg, que pode ser
utilizada em tomada nica diria.

A cabergolina tem potente e prolongada atividade na reduo da prolactina,


trazendo comodidade posolgica, com administrao uma a duas vezes por semana.
Est disponvel em comprimidos de 0,5mg e constitui atualmente droga de eleio nos
estados hiperprolactinmicos em mulheres no desejosas de gestao.

Embora no se tenha demonstrado efeitos deletrios da bromocriptina ou da


cabergolina na gestao ou no desenvolvimento fetal, a experincia mais longa com a
bromocriptina torna seu uso mais recomendvel em mulheres desejosas de gestao.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Os efeitos colaterais mais relatados so nusea e vmito, vertigem, hipotenso


postural, dor abdominal, constipao, depresso, rubor. Vrios outros efeitos colaterais
so referidos, em menor frequncia.

O tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicao, aumentando


gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. O tempo para repetio da
dosagem aps ajuste de dose varivel. Embora a resposta seja rpida, deve-se repeti-l
em cerca de 4 a 6 semanas. Outro ponto que no apresenta consenso na literatura o
tempo de manuteno da medicao. Recente reviso sistemtica da literatura e meta-
anlise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento,
com manuteno de normoprolactinemia maior quando o tratamento tiver durao
de 2 ou mais anos, embora apenas 21% das pacientes mantenham nveis de prolactina
persistentemente normais. Para macroadenomas, a conduta de retirada ou manuteno
do tratamento deve ser individualizada.

Outras medicaes como lisuride, pergolide, quinagolide, embora citadas na


literatura, so raramente utilizadas.

A indicao de tratamento cirrgico ou radioterpico nos prolactinomas cada


vez menos frequente e est indicada para os casos de insucesso com a teraputica
clnica, seja por intolerncia aos medicamentos ou resistncia. Considera-se resistncia
quando o tratamento clnico adequadamente realizado falha em normalizar os nveis de
prolactina ou em reduzir em pelo menos 50% o volume do tumor. H intolerncia quando
os efeitos colaterais impedem sua utilizao. Outras indicaes cirrgicas relacionam-
se a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clnico, apoplexia,
macroadenoma cstico com sintomas neurolgicos. O tratamento radioterpico est
reservado para os prolactinomas que no respondem aos agonistas dopaminrgicos,
no so operveis ou em rarssimos casos de prolactinoma maligno.

ARMADILHAS DIAGNSTICAS
Duas situaes configuram sinais de alerta durante o diagnstico e tratamento
das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos nveis sricos de
prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos nveis de prolactina.

Na primeira situao, avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor no


produtor de prolactina em que a compresso da haste hipofisria dificulta a ao da
dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com nveis muito elevados
de prolactina que, por dificuldade da tcnica laboratorial, no dosado (efeito gancho).
Nestas duas circunstncias, a ressonncia magntica imprescindvel.

Na paciente com pouco ou nenhum sintoma, pode-se estar frente a presena de


macroprolactina que, embora detectada pela tcnica laboratorial, no capaz de trazer
alteraes clnicas e no requer tratamento.

37
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

ANTICONCEPO NA HIPERPROLACTINEMIA
No h contra indicao ao uso de contraceptivo hormonal, no sendo demonstrada
alterao substancial nos nveis de prolactina nem alargamento dos tumores.

LEITURA SUPLEMENTAR

1. Guillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas.
Endocr Rev 2006; 27:485-534.

2. Casanueva FF, Molicht ME, Schlechte JA et al. Guidelines of the pituitary society for the diagnosis
and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65:265-273.

3. Colao A. The prolactinoma. Best Practice Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:575-596.

4. Dekkers OM, Lagro J. Burman P Joergensen JO, Johannes A, Romijn R, Pereira AM. Recurrence
of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-
analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:43-51.

5. do Amaral VC, da Silva PL, Carvalho KC, Simoncini T, Maciel GA, Soares-Jr JM, Baracat EC.
Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia on the prolactin and prolactin receptor
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6. Wolff RB, Gomes RC, do Amaral VC, da Silva PL, Simoncini T, Prosdocimi FC, Simoes RS,
Simes MJ, Baracat EC, Soares-Jr JM. Effects of hyperprolactinemia on the tibial epiphyseal
plate of mice treated with sex hormones. Gynecol Endocrinol. 2015; 25:1-4.

7. do Amaral VC, Carvalho KC, Maciel GA, Simoncini T, da Silva PL, Marcondes RR, Soares JM
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receptor expression of hyperprolactinemic mice. Gynecol Endocrinol. 2015 Feb;31(2):148-51.

8. Gomes RC, Maioral GC, Verna C, Patriarca MT, Nader HB, Simes RS, Baracat EC, Soares JM
Jr. Hyperprolactinemia changes the sulfated glycosaminoglycan amount on the murine uterus
during the estrous cycle. Fertil Steril. 2013;100(5):1419-27.

9. Hayashida SA, Marcondes JA, Soares JM Jr, Rocha MP, Barcellos CR, Kobayashi NK, Baracat
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polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(4):616-8.

10. do Amaral VC, Maciel GA, Carvalho KC, Marcondes RR, Soares JM Jr, Baracat EC. Metoclopramide-
induced hyperprolactinemia effects on the pituitary and uterine prolactin receptor expression.
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11. Gomes RC, Verna C, Simes RS, Wolff RB, Baracat EC, Soares JM Jr. Effects of metoclopramide
on the mouse anterior pituitary during the estrous cycle. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(6):1101-4.

38
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

12. Gomes RC, Oliveira PB, Rossi AG, Baracat MC, Simes RS, Baracat EC, Junior JM.
Hyperprolactinemia effects on the female mice uterus during proestrous. Rev Bras Ginecol
Obstet. 2009;31(8):385-90.

13. Rossi AG, Teixeira Gomes RC, de Jesus Simes M, Dos Santos Simes R, Oliveira PB, Soares
JM Jr, Baracat EC. Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia on the prolactin
receptor of murine endometrium. Fertil Steril. 2010 Mar 15;93(5):1643-9.

14. Verna C, Soares JM, Martins FW, Teixeira RC, Mosquette R, Simes RS, Simes Mde J, Baracat
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Oftalmol. 2006;69(5):645-9.

15. Panzan MQ, Jnior JM, da Motta EL, Haapalainen EF, de Jesus Simes M, Baptista HA, Haidar
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pinopodes and pregnancy rates in mice. Hum Reprod. 2006;21(10):2514-20.

16. Rossi AG, Soares JM Jr, Motta EL, Simes MJ, Oliveira-Filho RM, Haidar MA, Rodrigues de Lima
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morphology. Gynecol Obstet Invest. 2002;54(4):185-90.

39
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 5
Hirsutismo e hiperandrogenismo

INTRODUO
Hiperandrogenismo ou excesso de andrognios compreende um grupo
heterogneo de alteraes que exibem um fentipo comum. Hirsutismo a manifestao
mais frequente do hiperandrogenismo. Outros sinais clnicos de excesso de andrognio
inclui acne, alopecia andrognica, seborria e, menos frequentemente, sinais de
virilizao tais como hipertrofia do clitris, alterao da tonalidade da voz, atrofia do
parnquima mamrio e aumento de massa muscular. Pode vir associado a distrbios
menstruais, infertilidade e alteraes metablicas1. A presena do hirsutismo pode
levar a consequncias psicossociais significativas que influenciam negativamente na
qualidade de vida2.

DEFINIO
Hirsutismo definido como crescimento excessivo de plos terminais na mulher,
os quais tm distribuio tpica de padro masculino. Pode se manifestar isolado ou
associado aos outros sinais de hiperandrogenismo2.

EPIDEMIOLOGIA
O hirsutismo uma queixa frequente que afeta cerca de 5% 10% das mulheres
em idade reprodutiva3.

FISIOPATOLOGIA
O hirsutismo resulta do aumento da produo de andrognio pelos ovrios e/ou
adrenais, aumento da sensibilidade da unidade pilosebcea aos andrognios circulantes
ou alteraes relacionadas ao transporte (produo heptica da globulina transportadora
dos hormnios sexuais, SHBG) e metabolismo dos andrognios (converso perifrica
da testosterona em diidrotestosterona pela 5redutase) e subsequente ligao destas
molculas com os receptores andrognicos4.

O crescimento dos plos sexuais inteiramente dependente da presena de


andrognios. Os andrognios parecem induzir o plo velar em plos terminais os quais
so mais grossos e mais escuros. O ciclo de crescimento dos plos so consideravelmente
assincrnicos e a fase de crescimento (angena) varia em diferentes reas do corpo,
cerca de trs a seis meses na face, e quatro meses na regio supra labial e dois a seis
anos no couro cabeludo.

40
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a sndrome dos ovrios


policsticos (a mais frequente), hiperplasia adrenal congnita de incio tardio ou forma no
clssica, sndrome de Cushing, sndrome de hiperandrogenismo com resistncia insulnica
e acantose ngricans (HAIR AN), tumores ovarianos ou adrenais secretores de andrognios,
hiperprolactenemia, hirsutismo idioptico e o secundrio ao uso de drogas andrognicas1.

DIAGNSTICO
A histria clnica, o exame fsico e a investigao laboratorial so fundamentais
para a avaliao correta do hirsutismo. A histria deve incluir o incio e a progresso
do aumento de plos, o padro do ciclo menstrual, o incio do aumento do peso, o uso
de drogas andrognicas tais como esteroides andrognicos anablicos, cido valproico,
ciclosporina, metirapona e danazol entre outras5.

Os sinais e sintomas do excesso de andrognios em geral se desenvolvem


vagarosamente com incio peri-puberal nos casos de sndrome dos ovrios policsticos ou
de hiperplasia adrenal de incio tardio. Uma progresso rpida do hirsutismo associado
a sinais de virilizao como hipertrofia de clitris, aumento de massa muscular e
engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de andrognios de
origem ovariana ou adrenal. A avaliao e a severidade do hirsutismo deve ser feita
utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modificado6 (Figura 1). Um escore igual ou
maior a oito pode ser usado para definir a presena de hirsutismo. importante salientar
que a resposta da unidade pilosebcea varia consideravelmente. O escore do hirsutismo
no se relaciona com os valores de andrognios circulantes2. Por outro lado, pacientes
sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia.

Figura 1 - Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modificado6.

41
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo


ciclos menstruais regulares no associados a outros sinais de hiperandrogenismo, ou
seja, com hirsutismo isolado, o diagnstico provvel de hirsutismo idioptico, sendo
possvel iniciar o tratamento sem exames laboratoriais5 como sugerido pela Endocrine
Society Clinical Practice Guideline (2008)4.

As dosagens de testoterona total e SHBG para clculo do ndice andrognico


livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15)
ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distrbio menstrual, infertilidade,
obesidade central, hipertrofia do clitris, ou acantose nigricans ou nos casos de hirsutismo
de incio sbito ou progresso rpida4. O SHBG geralmente reduzida em pacientes
obesas com sndrome metablica ou histria familiar de diabetes7. O IAL = testosterona
total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia8.
Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor
encontrado por 0,0347. A dosagem de testoterona total recomendada como avaliao
de primeira linha na investigao do hiperandrogenismo7 e deve ser medida, se possvel,
na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento, sem uso de medicaes que
interfiram na concentrao de testosterona como anticoncepcionais orais, metformina,
progestagnios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. O mtodo recomendado para
dosagem de testosterona o de radioimunoensaio seguido da extrao ou extrao +
cromatografia dependendo da experincia com espectometria de massa7.

Concentraes de testoterona total circulantes persistentes superiores a


200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de andrognios e exames de
imagem so necessrios para localizar a origem do tumor (ultrassonografia para tumores
ovarianos e tomografia computadorizada para tumores adrenais). Entretanto, 10% a
20% dos tumores produtores de andrognios de origem adrenal e ovariana tm nveis
de testosterona abaixo desse valor. Se os valores de testoterona total so uma e meia
a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou h queixa de virilizao
rpida; a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) poderia ser realizada
para identificar se a origem da hiperandrogenemia suprarrenal ou ovariana. Valores
de DHEAS maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de andrognios7.
A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou aps estmulo com ACTH curto pela
manh deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congnita de incio
tardio por deficincia da 21 hidroxilase. Acne persistente, estatura menor que o normal
e hipertrofia de clitris so sinais comuns em pacientes com hirsutismo de origem
suprarrenal. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/
mL (para outros o ponto de corte de 17 ng/mL)9, aps 60 minutos do teste de estmulo
com corticotrofina em soluo aquosa de 0,25 mg EV, so diagnsticos de hiperplasia
adrenal congnita de incio tardio. Se h suspeita clnica para sndrome de Cushing pode-
se realizar o teste de supresso com 1 mg via oral de dexametasona s 23 horas e a
dosagem de cortisol s 08 horas da manh seguinte. Se o valor de cortisol for menor

42
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

do que 1,8 g/dL est afastada a hiptese de sndrome de Cushing10. Na suspeita da


disfuno de tireide e hiperprolactinemia, dosa-se TSH e prolactina, respectivamente.

A ultrassonografia transvaginal para avaliao dos ovrios recomendada


para pacientes com distrbios menstruais e hiperandrogenismo qumico ou bioqumico,
para se verificar a morfologia de ovrios policsticos ( a 12 folculos com 2 a 9 mm
de dimetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovrios maior que 10 cm3,
na ausncia de folculo ou corpo lteo maior que 10 mm). O exame ultrassonogrfico
tambm til para detectar tumores ovarianos.

TRATAMENTO
O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacolgico e no
farmacolgico. Os objetivos da terapia farmacolgica visa diminuir a produo de
andrognios do ovrio ou suprarrenal ou inibir o efeito dos andrognios a nvel do receptor.
A terapia farmacolgica atua na produo e ao dos andrognios e a no farmacolgica
envolve mtodos diretos de reduo e remoo dos plos os quais incluem eletrlise e
fotoepilao (com laser ou luz intensa pulsada).

Os anticoncepcionais orais (ACO) so considerados a primeira linha para o


tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11; tm
a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual2. O mecanismo pelo
qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supresso da secreo do hormnio
luteinizante, resultando na inibio dos andrognios ovarianos e estmulo da sntese
heptica do SHBG com consequente diminuio na concentrao dos andrognios
livres circulantes os quais so biologicamente ativos. Lembrar que os anticoncepcionais
orais so contra-indicados em mulheres com histria de tromboembolismo venoso,
hipertrigliceridemia, tabagistas acima de 35 anos, doenas malignas, doenas
hepticas. Os ACO recomendados so a combinao de etinil estradiol associado com
2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Outros ACO com progestognios
menos andrognicos como os norgestimato e desogestrel tambm podem ser usados;
os ACO orais contendo levonorgestrel so mais andrognicos2. No existe superioridade
de um anticoncepcional sobre outro. Quando a opo for o uso de ACO, deve levar em
considerao os efeitos metablicos e risco cardiovascular.

O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao


estrognio por 28 dias ou ACO o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado
a severo11. Entre os antiandrognicos, o acetato de ciproterona um progestognio com
atividade antiandrognica que interfere com a ligao da dihidrotestosterona no receptor
do andrognio e inibe a secreo de gonadotrofina, reduzindo a produo andrognica
ovariana e adrenal.

A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a


segunda linha de tratamento do hirsutismo, sendo til no caso de efeitos colaterais ou

43
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

contra-indicao para o acetato de ciproterona11. Esta droga no parece ser efetiva para o
tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona um antagonista da aldosterona e atua
inibindo os receptores andrognicos, a enzima 5redutase e suprimindo a biosntese
de andrognios adrenais. A dose recomendada de 100 mg/dia associada a um ACO.
Deve se iniciar com dose progressiva pois pode ocorrer efeitos colaterais como alterao
do ciclo menstrual, letargia, fadiga, mal estar gstrico e tonturas. contra-indicado
em pacientes com insuficincia renal e hipercalemia. A espironolactona pode causar
feminilizao de fetos masculinos, fato que justifica a associao do ACO.

A flutamida um atiandrognio no esteride puro que atua bloqueando


receptores andrognicos. utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. hepatotxico e
ocasionalmente fatal; somente deve ser usado como terceira linha teraputica em casos
de hirsutismo severo associado a mtodos contraceptivos11.

A finasterida um potente inibidor da 5redutase e bloqueia a converso


da testosterona em dihidrotestosterona. utilizada na dose 2,5 mg/dia. Pode levar a
feminilizao de fetos masculinos portanto deve se associar o uso de ACO. Assim como a
flutamida recomenda-se no engravidar por trs meses aps o trmino do uso.

Os glicocorticides esto indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia


adrenal congnita de incio tardio por deficincia da 21 hidroxilase, que tenham uma
resposta subtima ou intolerncia ao ACO e/ou antiandrognico ou que desejem
induo da ovulao4. Os glicocorticides so utilizados em baixas doses de 0,25 a 0,5
mg de dexametasona noite. Reduzem a secreo de andrgeno adrenal sem inibir
significativamente a secreo de cortisol.

O tratamento tpico com creme a 13,9% de hidroclorido de eflornitina tem sido


usado para a reduo do hirsutismo facial com resultados satisfatrios observados entre
seis e oito semanas. Efeitos colaterais como ardncia, vermelhido, irritao e pele seca
podem ser observados.

Mtodos de remoo prolongada dos plos como laser, (diodo e alexandrita)


so eficazes em plos com alta concentrao de melanina4.

PROGNSTICO
As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento
sistmico lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses
para o uma resposta mxima, devido ao ciclo de crescimento dos plos ser longo4.

PERSPECTIVAS
Evidncias da eficcia dos antiandrognios para o tratamento do hirsutismo
so fracas. Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a eficcia,

44
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

benefcios a longo prazo, impacto metablico e cardiovascular dos tratamentos para o


hiperandrogenismo so necessrios.

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Yildiz, B.O. Diagnosis of hyperandrogenism: clinical criteria. Best Pract Res Clin Endocrinol
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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

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46
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 6
Sndrome dos Ovrios Policsticos

INTRODUO
A sndrome dos ovrios policsticos (SOP) um distrbio no eixo neuro-endcrino-
reprodutor, associado a alterao morfolgica ovariana e produo andrognica
elevada. Sua prevalncia varia entre 6 a 8% da populao feminina durante o perodo
reprodutivo1, 2, 3. Deve-se salientar que a caracterstica mais marcante nesta afeco o
hiperandrogenismo associado ao estado de anovulao crnica1, 3.

ETIOPATOGENIA
A etiopatogenia da sndrome ainda muito debatida. Enquanto alguns
investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovrio aos hormnios
secretados pela hipfise para estimular a ovulao, outros sugerem que a produo
hipofisria inadequada de gonodatrofinas seria o ponto crtico desta afeco4, 5 . De fato,
so encontrados nveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres, havendo
relato de que muitas pacientes com SOP tm a relao LH/FSH superior a dois ou mais4, 5.
Mais recentemente, muitos autores apontam para um distrbio do metabolismo de
carboidratos envolvido nesta sndrome, principalmente resistncia insulina. Este fato
est apoiado na alta prevalncia de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP, atingindo
cifras de aproximadamente 70%4, 7.

Para explicar a relao SOP e resistncia insulina, a teoria corrente seria que
a hiperinsulinemia desencadeia o hiperandrogenismo. Os dados a favor desta hiptese
baseiam-se na presena de receptores de insulina nos ovrios e na ao da insulina sobre
estes, com aumento da produo de andrognios. Auxiliando esta hiptese, estudo em
mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP apontou melhora da funo ovariana
aps tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina8. Por outro
lado, h evidncias da participao andrognica na queda da sensibilidade do receptor
de insulina. A retirada de neoplasia ovariana produtora de andrognio em paciente com
extrema resistncia insulina pode melhorar as manifestaes hiperandrognicas,
bem como a resistncia insulnica9,10. Contudo, h ainda controvrsias a respeito desta
ao devido complexidade desta sndrome com repercusses na esteroidognese, na
foliculognese e no metabolismo ovariano. A sintomatologia pode sofrer variaes desde
a adolescncia at a menopausa. Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e
psquicos podem influenciar o quadro clnico da SOP10.

47
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Alguns investigadores apontam que esta afeco no seria determinada


apenas aps a primeira menstruao, mas seria um processo evolutivo com origem
no perodo neonatal10-13. Neste aspecto, estudos retrospectivos sugerem a existncia
de fatores de risco pr-natal, como desnutrio e retardo de crescimento intra-uterino,
bem como prematuridade10-13, os quais poderiam influenciar na produo anormal de
insulina aps o nascimento14-16. Alm disso, dieta inadequada e sedentarismo durante a
infncia e a puberdade poderiam piorar a resistncia insulnica. Em relao ao baixo peso
ao nascimento, as evidncias sugerem que estas crianas teriam hiperfuno da supra-
renal, com incremento da produo de deidroepiandrosterona e androstenediona durante
a infncia. Este fato poderia tambm contribuir para o desequilbrio endcrino e metablico
da SOP17. Por outro lado, a prole oriunda de gestao prolongada teria maior anomalias no
controle do LH durante a adolescncia. Estas seriam as pacientes magras, cuja relao
com a resistncia insulnica no seria to evidente11,13. H evidncias de que na pubarca
precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistncia insulnica e,
aps a menarca, estas mulheres teriam maior frequncia de ciclos espaniomenorricos
ou amenorreia. Alm disto, estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de
hiperandrogenismo e de ovrios micropolicsticos ao ultrassom18,22.

RISCOS DA SOP
Os transtornos metablicos da SOP representam grande preocupao,
principalmente quando o tratamento no foi iniciado durante a adolescncia e a vida
reprodutiva.

Assim, a paciente com SOP tem risco aumentado para doena cardiovascular 23.
Na transio menopausal e na ps-menopausa, h tendncia para aumento do risco de
obesidade e mudana da distribuio gordurosa corporal, com acmulo de gordura na
regio abdominal. As alteraes da composio e da distribuio gordurosa corprea
na mulher climatrica esto relacionadas com a diminuio do estrognio circulante e,
tambm, com o aumento da relao andrognio/estrognio 24.

Salienta-se que mulheres com SOP e resistncia perifrica insulina podem


ter peso normal. A resistncia insulnica caracteriza-se pela diminuio da sensibilidade
dos tecidos ao da insulina, gerando importantes implicaes metablicas.
Nas mulheres com SOP, provocaria deteriorao da funo das clulas beta do
pncreas, levando intolerncia glicose. Contudo, nem sempre fcil identificar a
paciente com resistncia insulnica25. A exata natureza dos mecanismos nas alteraes
lipoproteicas da sndrome de resistncia insulnica no est totalmente esclarecida,
porm, a hiperinsulinemia tem papel central neste processo, visto que est implicada na
modulao de enzimas-chaves do metabolismo lipdico26.

As condies que cursam com hiperinsulinemia, em geral, esto associadas


chamada trade lipdica: aumento moderado de triglicerdeos, reduo do HDL-colesterol

48
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

e presena de nveis aumentados de LDL. No adipcito, a resistncia insulnica causa


aumento na liberao de cidos graxos livres, enquanto no fgado determina menor
supresso na sntese de VLDL. O resultado desse processo a liberao de um excesso
de partculas de VLDL, ricas em triglicerdeos, que, por sua vez, geram uma cascata de
eventos de troca que culminam com a reduo nos nveis de HDL. Outras alteraes,
como a reduo da ao da lipoproteno-lipase e aumento da ao da lipase heptica,
so tambm necessrias para a completa expresso fenotpica da trade lipdica,
contribuindo tanto para a transformao de LDL em partculas de menor dimetro e
maior densidade, como para a manuteno de um estado de lipemia ps-prandial, com
a circulao de lipoprotenas remanescentes ricas em colesterol27.

O conceito de sndrome metablica engloba, pois, um estado de anormalidades


clnicas e laboratoriais associado ao maior risco de desenvolvimento de doenas
cardiovasculares. O perfil lipdico clssico dessa sndrome se caracteriza por elevao
dos triglicerdeos e elevao dos nveis de LDL, bem como reduo do HDL-colesterol.
Essas condies somam-se aos demais componentes para determinar elevao do risco
cardiovascular e morte prematura nas mulheres com sndrome de ovrios policsticos,
obesidade, resistncia insulnica e sndrome metablica28. Por estas razes, o adequado
acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP fundamental para evitar
as complicaes e os eventuais riscos relacionados a essa sndrome.

Alm do risco cardiovascular, as mulheres com SOP tambm tm risco


aumentado de sangramento disfuncional do endomtrio, bem como risco aumentado
para desenvolver hiperplasias e at o carcinoma endometrial29. A associao entre
PCOS e carcinoma endometrial j foi sugerido em 1949. Desde ento, vrios estudos
mostraram evidncias sobre este aspecto da sndrome dos ovrios policsticos.
O mecanismo no est totalmente esclarecido, mas muitos especialistas acreditam
que a anovulao crnica com estimulao estrnica contnua do endomtrio, sem
aposio da progesterona, seria o fator maior deste risco. Entretanto, a obesidade, a
hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia tambm participam na gnese da progresso
das leses proliferativas at o surgimento da neoplasia29. H ainda evidncias de
que os fatores de crescimento insulinoides tambm estariam envolvidos no maior
risco de carcinoma endometrial30. O risco de cncer de mama aumentado na SOP
ainda tema contraverso. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores
de risco para Ca de mama, evidncias at o momento no puderam confirmar que a
presena desta sndrome esteja relacionada a uma maior incidncia de neoplasia
mamria. As mulheres com PCOS apresentam concentraes locais de hormnios
esteroides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma
ovariano, principalmente, o epitelial. Contudo, ainda so parcos os estudos que avaliam
a associao entre PCOS e cncer de ovrio, e seus resultados so conflitantes31,32.
Quanto ao risco de cncer ovariano nas pacientes PCOS submetidas a tratamento com
frmacos indutores de ovulao32, os dados da literatura so muito controversos33,34,35,36.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Assim, as evidncias atuais no permitem afirmar de forma conclusiva que haja


associao entre uso de frmacos indutores de ovulao e cncer ovariano. No h
evidncias de menor incidncia de sintomas vasomotores ou de osteoporose em
mulheres com SOP, apesar de que alguns estudos sugerem que o hiperandrogenismo
poderiam interferir nestes distrbios37.

DIAGNSTICO
Em geral, o diagnstico da sndrome dos ovrios policsticos clnico
e laboratorial. Observa-se amenorreia em aproximadamente 55% dos casos e
sangramento uterino anormal em 28%1,2. Hirsutismo pode estar presente em quase 50%
das pacientes. Frequentemente, tanto o hirsutismo quanto as alteraes menstruais tm
incio na adolescncia. Em muitas mulheres estas alteraes podem ser acompanhadas
de aumento de peso38, mas esta caracterstica no determinante para o diagnstico.
A acanthosis nigricans, espessamento com escurecimento da pele em regies
de dobra, sugere a presena de hiperinsulinemia38. Salienta-se ainda que o exame
ultrassonogrfico da pelve pode auxiliar na deteco de ovrios com volume aumentado
(>10 mL), uni ou bilateralmente. Alm disso, deve-se durante o exame procurar imagens
csticas ovarianas (nmero maior do que dez por ovrio) com dimetro menor que 10
mm. Algumas mulheres podem tambm ter hiperecogenicidade central que reflete a
hiperplasia estromal39.

O diagnstico nem sempre simples de ser concludo, da sugere-se o emprego


de critrios de consenso. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) histria
clnica de anovulao crnica (espaniomenorria e/ou amenorreia); b) sinais clnicos
ou laboratoriais de hiperandrogenismo; c) presena de ovrios policsticos por exame
de imagem. Assim, para intitular como SOP, a mulher deveria ter pelo menos dois dos
trs critrios. Alguns investigadores acreditam que a anovulao seja importante para
o diagnstico e que se deveriam excluir tambm outras afeces que pudessem ter
quadro clnico semelhante38. Atualmente, aceita-se os critrios da sociedade de excesso
de andrognicos e sndrome dos ovrios policsticos (AES-PCOS) que postulam que as
mulheres com SOP devem ter hiperandrogenismo.

Dentre os exames complementares, o mais importante a determinao


da testosterona total para identificar a hiperandrogenemia38. Pode-se ainda avaliar
as gonadotrofinas. Valores elevados de LH e ndices baixos ou no limite inferior da
normalidade de FSH auxiliam na identificao de anovulao e podem ser teis para
o tratamento da infertilidade. A relao LH/FSH pode ser maior do que dois ou trs.
Contudo, aproximadamente 15% dos casos no mostram nveis elevados de LH.
A maioria das mulheres com SOP pode ter resistncia insulina e hiperinsulinemia

50
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

compensatria38. Em mulheres normais, nas curvas de insulina e glicose o nvel de insulina


, em geral, um tero da glicemia. Em mulheres com SOP, em vrios pontos da curva
haveria mais insulina do que glicose. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas
de insulina e de glicemia seriam suficientes para o diagnstico: a relao glicemia/insulina
menor que 4,5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. Outra alternativa seria os clculos
matemticos do HOMA-IR ou QUICKI38,40,41 . Contudo, muitos apontam que a indentificao
de intolerncia glicose deve ser verificado em mulheres com SOP. Portanto, sugere-se a
ministrao de glicose a 75 em mulheres em jejum e aps duas horas, faz-se a coleta de
sangue para determinar a glicemia. Valores superiores a 140mg/dl fecham o diagnstico.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Alguns investigadores sugerem a excluso de outras afeces para se fechar
o diagnstico de SOP. Estas alteraes determinam produo exagerada de andrognio
e, consequentemente, incremento da sntese extraglandular de estrognio (converso
perifrica), simulando, pois, a sndrome dos ovrios policsticos. Essas podem ter ou no
disfuno gonadotrca. Destacam-se as manifestaes na idade adulta da decincia
das enzimas da suprarrenal (21-hidroxilase ou 3--ol-desidrogenase), distrbios da
tireide, hiperprolactinemia, hipertecose ovariana, neoplasias do ovrio produtoras de
estrognio, tumores de ovrio ou da supra-renal produtores de andrognios, e sndrome
de Cushing. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idioptico tambm deve ser
excludo38 . Este ltimo caracterizado por ciclos ovulatrios e nveis sricos normais de
andrognios38.

O diagnstico da decincia da enzima 21-hidroxilase feita com o auxlio da


dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Nveis acima de 3ng/mL (para alguns investigadores,
estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliao pelo teste do estmulo
com ACTH (ou com a cortrosina). H estudos genticos que tambm podem identificar
as deficincias enzimticas da supra-renal. Nveis elevados de prolactina esto presentes
em at 35% dos casos de SOP, provavelmente devido estimulao dos lacttropos pela
exposio crnica aos estrognios. Contudo, pode ser a causa da anovulao crnica com
hiperandrogenismo38,42. As pacientes com hipotiroidismo tambm apresentam sangramento
menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem
o diagnstico. A excluso de tumores produtores de andrognios do ovrio ou da supra-
renal realizada com dosagens de testosterona total e sulfato de deidroepiandrosterona
(DHEA-S). A dosagem do cortisol pode auxiliar na Sndrome de Cushing38.

TRATAMENTO
O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento
de co-morbidades como resistncia insulnica e obesidade. Nas mulheres que desejam
a gravidez, deve-se induzir a ovulao38. Medidas para o tratamento de infertilidade

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

foram propostas recentemente43. Antes de qualquer interveno, deve-se priorizar o


aconselhamento sobre a importncia de modificar o estilo de vida, principalmente a
diminuio do tabagismo e do consumo de lcool e a reduo de peso e aumento de
exerccios fsicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. Na induo da ovulao,
recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Em mulheres
no respondedoras ou que no consigam a gestao, a segunda opo seria o tratamento
com gonadotrofinas exgenas ou tratamento cirrgico do ovrio (drilling). Caso no
responda, os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor
seria a fertilizao in vitro. Alm disso, o emprego de medicamentos sensibilizadores
do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerncia glicose ou
resistncia insulnica, no sendo recomendada como agente indutor da ovulao43.

Nas mulheres que no desejam a gestao, deve-se prevenir as co-morbidades


como disfuno endotelial, dislipidemia e doena cardiovascular44. Uma das grandes
preocupaes seria o combate obesidade, presente em quase metade das pacientes
com SOP, que aumenta o risco de desenvolver hipertenso arterial sistmica,
diabete melito do tipo 2, doena cardaca, acidente vascular enceflico, coleltiase
e cnceres da mama, pncreas e do intestino grosso. Em adio, cerca de 60% dos
homens e mulheres obesos tm a sndrome metablica24. Esta, alm de alto risco de
diabete e doena cardiovascular, inclui trs ou mais das seguintes caractersticas:
hipertenso, hipertrigliceridemia, baixos nveis de HDL colesterol, obesidade abdominal
e hiperglicemia. Esta seria a consequncia mais nefasta para as mulheres com SOP.
Portanto, a preveno com a orientao nutricional adequada, a prtica de exerccios
fsicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina
uma forma de evitar os riscos da disfuno endotelial e doena cardiovascular nesta
populao24. Parece que a perda do peso em 5% seria suficiente para melhorar a funo
ovariana e a ovulao em algumas mulheres com SOP45, 46.

Nas mulheres que no desejam a gestao, deve-se tratar os sinais e sintomas


do hiperandrogenismo, bem como as repercusses da anovulao. O tratamento
pode ser clnico ou, excepcionalmente, cirrgico38. Nos casos de resistncia insulnica
associada, pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina38.
As pacientes candidatas utilizao da metformina devem apresentar funes heptica
e renal normais. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais, o
medicamento deve ser administrado s refeies e deve-se iniciar o tratamento com
dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (at 3000 mg por
dia). Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego
na forma de liberao lenta do medicamento. A utilizao isolada da metformina (1500
mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulao em 78% a 96% das pacientes7 . O uso
da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletrios durante a gestao e, por esta
razo, recomenda-se associar um mtodo contraceptivo. A troglitazona, na dose de 400
mg/dia, melhora as taxas de ovulao e o hirsutismo, bem como, aumenta as taxas

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de ovulao em pacientes resistentes ao clomifeno, mas tem como desvantagem a


hepatotoxicidade, exigindo monitorizao constante da funo heptica. Por este fato,
deve-se dar preferncia utilizao da metformina, destituda de efeitos teratognicos47.

Quanto teraputica do hirsutismo, utilizam-se anticoncepcionais hormonais


contendo progestagnios de menor efeito andrognico: ciproterona, desogestrel,
gestodeno e drosperinona. Os estrognios diminuem os nveis andrognicos circulantes
por meio de inibio da secreo de gonadrotronas, aumentam os nveis de SHBG e
reduzem a atividade da 5-redutase. J os progestagnios inibem a sntese e a secreo
de gonadotronas hiposrias e tambm diminuem a atividade da 5-redutase38.
Pode-se ainda empregar espironolactona, utamida e nasterida, por via oral.
Em alguns casos pode-se associar a via tpica. A eflornitina pode ter boa ao no folculo
piloso. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina tambm ajudaria no
tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrognicos. Contudo, deve-
se ter precauo no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfuno
endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo. Nestes casos pode-
se empregar progestagnios isoladamente48 .

Outros frmacos muito empregados na SOP para as manifestaes cutneas


do hiperandrogenismo so: 1) acetato de ciproterona, agente antiandrognico, com ao
central, antigonadotrca e perifrica. Diminui a sntese de andrognios por bloquear a
liberao de gonadotronas hiposrias. Perifericamente, atua na unidade pilo-sebcea
impedindo a ligao da DHT aos receptores citoslicos ou, na pele, inibindo a enzima
5alfa-redutase; 2) espironolactona, antagonista da aldosterona, tambm possui ao
antiandrognica. Inibe a sntese de testosterona nas clulas produtoras de esteroides
tanto na gnada quanto na supra-renal, alm de competir perifericamente com os
andrognios ocupando os mesmos receptores. utilizada na dose de 50 a 200 mg
dirios, por perodo mnimo de 12 meses; 3) utamida, composto no esteride, atua
diretamente nos receptores andrognicos, reduz a sntese de andrognios e aumenta
seu metabolismo em produtos inativos. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia; por via
oral, associada aos anticoncepcionais orais. A funo heptica deve ser monitorizada
durante o tratamento visto que este frmaco pode promover alteraes hepticas
importantes; 4) nasterida inibe a 5-redutase, bloqueando seletivamente a produo
de diidrotestosterona. A dose preconizada de 5 mg ao dia, por via oral. Mas, trabalhos
recentes mostraram que 2,5 mg ao dia tambm apresentam bons resultados 49.
Adota-se, ainda, para combater o hirsutismo, medidas de ordem geral, tais como a
depilao, a descolorao com gua oxigenada e a eletrocoagulao do folculo piloso.

Em pacientes com menstruaes irregulares e que no desejam engravidar,


recomenda-se o uso de progestagnios ou contraceptivos hormonais combinados para
preveno do carcinoma de endomtrio49.

53
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

LEITURA SUPLEMENTAR
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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 7
Amenorreias

INTRODUO
A menstruao um importante marcador biolgico na vida da mulher e
resultante de uma perfeita integrao de funes entre o eixo SNC-hipotlamo-hipfise-
ovariano e o tero e quando presente serve para indicar mulher que ela no se
encontra grvida.

Portanto, para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular,


necessrio que a mulher apresente boa funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovrio, e a
integridade do trato genital (canalicular).

O sistema reprodutivo bastante sensvel s variaes da normalidade,


psquicas e/ou fsicas, que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano
e os distrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em
decorrncia de vrias doenas que, direta ou indiretamente, acometem o eixo hipotlamo-
hipfise-ovario-tero.

CONCEITO E CLASSIFICAO
Amenorreia a ausncia ou cessao anormal da menstruao de forma
temporria ou definitiva durante o perodo reprodutivo.

Amenorreia primria pode ser definida como ausncia de menstruao


espontnea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundrios ou aos 16
anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundrios.

Amenorreia secundria o intervalo entre menstruaes igual ou maior que 180


dias, aps apresentar perodos pregressos de fluxos menstruais normais ou anormais, ou
ausncia de trs ciclos consecutivos.

A classificao pode ser til uma vez que as causas mais frequentes de um ou
outro tipo so bastante distintas.

Lembrar que existem as amenorreias fisiolgicas que so decorrentes de


situaes naturais como a gravidez e lactao. Tambm merece meno a chamada
criptomenorreia ou falsa amenorreia, quando as menstruaes ocorrem, porm no se
exteriorizam por obstruo canalicular causada por agenesia de poro mulleriana da
vagina ou defeito do seio urogenital, como o hmen imperfurado, por exemplo, ficando o
material menstrual retido montante do ponto de obstruo.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

A amenorreia pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa, precedida


ou entremeada por perodos de outros distrbios menstruais menos severos como
a oligomenorreia ou polimenorreia. considerada uma etapa mais avanada do
bloqueio da funo reprodutiva na mulher. A falta da menstruao pode ter significados
importantes do ponto de vista clnico, pois pode ser, como na maioria das vezes, um
problema relativamente simples, ou ento representar o primeiro sinal de uma doena
mais grave. Por estas razes, o sintoma amenorreia no pode ser negligenciado e as
pacientes que o apresentam merecem ateno mdica, pois para o tratamento correto
e eficiente da doena causadora do sintoma, torna-se necessria uma investigao
cuidadosa de cada caso.

Por outro lado, a causa determinante da amenorreia prolongada pode levar a


modificaes irreversveis no tero, interferindo de forma definitiva na funo reprodutiva.
Estas consideraes ressaltam o valor da investigao diagnstica e do tratamento precoces.

As amenorreias so relativamente frequentes nos consultrios e ambulatrios


de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos.

ETIOLOGIA
So variadas as causas de amenorreia e diferentes classificaes etiolgicas
tm sido sugeridas. Abaixo est apresentada uma classificao simplificada onde no
esto includas as pacientes que apresentam ambiguidade genital, que devem ser
tratadas parte.

Tabela 1 - Classificao das amenorreias de acordo com a etiologia*.


Defeitos anatmicos do trajeto Causas Hipofisrias
Agenesia Mulleriana1 Tumores - Prolactinoma2

Feminizao Testicular (Forma Completa)1 Outros tumores
Outros Mutuaes nos Receptores FSH/RLH
Doenas auto-imunes
Hipogonadismo primrio Outras doenas de grndulas endcrinas - I
Disgenesia gonadal1 Adrenal

Agenesia gonadal1 HAC Adulto2
Deficincias Enzimticas

Sindrome de Cushing
Falncia Ovariana Prematura (FOP)2 Tireide
Hipotitroidismo
Causas Hipotalmicas I Hipertireoidismo
Disfuncional
Outras doenas de grndulas endcrinas - II
Estresse2, Exerccio fsico2, Ovrios
Relativa ao estado nutricional2 Tumores funcionantes de ovrios
Pseudociese Leses de hipfise e sela trcica
Sela vazia
Causas Hipotalmicas II Aneurisma compressivo
Outros distrbios S. Sheehan
Deficincia isolada de Gonadotrofinas (DIG)1 Pan-hipopituitarismo
Infeco Processos inflamatrios
Doenas crnicas debilitantes Mutaes de ganodotrofinas
Causas Hipotalmicas II
Tumores SOP2
1 Frequente causa de amenorreia primria * No inclui casos de ambiguiudades sexual
2 Frequente causa de amenorreia secundria

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Como se depara da tabela, nas amenorreias primrias predominam as causas


genticas e de malformaes mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas.

J nas amenorreias secundrias as causas hipotalmicas disfuncionais e a


Sndrome dos Ovrios Policsticos - SOP correspondem s mais frequentes. Esta ltima
tem grande importncia por suas complicaes metablicas de longo prazo e constituir
um grande fator de risco para diabetes e doenas cardiovasculares.

ABORDAGEM DIAGNSTICA
Em primeiro lugar, e como princpio bsico da abordagem da mulher com
amenorreia, por mais irregular que seja a sua histria menstrual pregressa, cabe ao
mdico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez.

1 Anamnese
Alguns elementos essenciais na histria clnica da paciente precisam
necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedutica clnica.

a) Processo puberal
importante investigar se a telarca (aparecimento do boto mamrio) e a
pubarca (aparecimentos dos plos pubianos e axilares) ocorreram no perodo adequado e
tiveram evoluo satisfatria. Em geral, o aparecimento de plos pubianos e axilares so
sinais clnicos da atividade andrognica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca
de dois anos o estiro de crescimento. Paralelamente adrenarca, ocorre a liberao
das gonadotrofinas hipofisrias. De incio sua liberao pulstil apenas noturna e
depois permanente, com resposta ovariana na produo de estrognios, levando ao
desenvolvimento do broto mamrio. A presena de ambas, telarca e pubarca, mais o
estiro de crescimento, caracterizam o processo puberal. Entre a telarca e a primeira
menstruao (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos.

A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios indicativa de


ausncia de funo ovariana, caracterizando o hipogonadismo.

Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilizao) podero


sinalizar para a presena de alteraes adrenais, pois neste perodo estas glndulas
respondem por grande parte dos andrognios circulantes.

b) Amenorreia associada lactao


A amenorreia aps um parto considerada fisiolgica e se estende por perodo
varivel, dependendo da lactao ou no. A presena de amenorreia e secreo de leite
(galactorria) fora deste perodo deve ser vista como anormal e deve ser investigada
tendo como suspeita inicial uma sndrome hiperprolactinmica. Nestes casos sempre
deve haver a investigao do uso de drogas que aumentam a liberao de PRL. Causa

60
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importante e frequente de hiperprolactinemia so os adenomas hipofisrios secretores


de PRL (prolactinomas), que correspondem a 50% dos adenomas daquela glndula.

c) Amenorreia associada a sintomas climatricos


A concomitncia de amenorreia com ondas de calor, distrbios do sono,
secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos, tpicos do perodo climatrico,
sugere deficincia estrognica (hipogonadismo) e poder ser decorrente de falncia
ovariana prematura.

d) Prtica de exerccios fsicos (tipo, durao, frequncia)


Cerca de 60% das mulheres que praticam exerccios fsicos de forma intensa
podem apresentar amenorreia. De um modo geral, os exerccios que mais levam aos
distrbios menstruais so aqueles associados ao baixo peso, como corredoras de
maratona e bailarinas e que frequentemente tambm so mulheres que tm desvios nos
hbitos alimentares, com baixa ingesto calrica.

e) Estado nutricional
Anorexia e variaes do peso devem ser consideradas. A anorexia nervosa, por
exemplo, faz parte de um conjunto de situaes que esto intimamente associadas ao
estresse emocional e desnutrio e que so causa importante da chamada amenorreia
de origem central ou psicognica.

f) Doenas crnicas da tireide, rins, diabetes


Estas entidades mrbidas esto frequentemente associadas a ciclos
anovulatrios e distrbios menstruais. O hipotireoidismo primrio pode desencadear
hiperprolactinemia, assim como a insuficincia renal e a diabetes tipo II est
frequentemente associada sindrome dos ovrios policsticos.

g) Associao com sintomas neurolgicos


A presena de cefalia, perda de campo visual, convulses e outros sintomas
neurolgicos que acompanham a amenorreia podem ser indicativos de leses
expansivas do sistema nervoso central, com comprometimento da funo do eixo
hipotlamo-hipfise.

h) Uso de drogas
Inmeras drogas de uso frequente na prtica mdica podem interferir na ao
dos neurotransmissores a nvel do eixo SNC-hipotlamo. So exemplos os antidepressivos,
anti-hipertensivos, ansiolticos, metoclopramida, entre outros. Tambm o uso de
hormnios esteroides poder interferir com a funo menstrual, como o caso do uso de
progestagnios em altas doses como anticoncepcionais que levam amenorreia.

i) Procedimentos cirrgicos ou irradiao sobre a plvis


Remoo cirrgica total ou parcial do tero e/ou dos ovrios e irradiao plvica
por leses neoplsicas podem causar danos irreversveis a estes rgos.

61
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

EXAME FSICO
No que diz respeito ao exame fsico, especial ateno deve ser dada aos seguintes
aspectos:

a) Peso, altura e ndice de massa corporal (IMC)


Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso esto associados aos
distrbios menstruais. Baixo peso mais frequente nas pacientes com amenorreia de
origem hipotmica, enquanto que sobrepeso e obesidade so encontrados em mais de
50% das pacientes com SOP. Perdas ou ganhos abruptos de peso tambm alteram a
funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano.

b) Caracteres sexuais secundrios e malformaes genitais


Caracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos so sinais de
hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilizao (discordantes para o sexo
feminino) sugerem ao de andrognios. Nas amenorreias primrias esta avaliao
fundamental para diagnstico dos estados intersexuais.

Queixa de dor cclica no baixo ventre, de natureza progressiva, cujo aparecimento


ocorreu aps o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundrios)
pode ser decorrente de obstruo do fluxo menstrual por malformao no trato genital.

c) Sinais de hiperandrogenismo
A presena de acne, hirsutismo, oleosidade aumentada da pele e dos cabelos,
calvcie ou sinais de virilizao como engrossamento da voz, aumento de massa muscular
e hipertrofia de clitris representam, em maior ou menor grau, a ao de andrognios em
excesso (hiperandrogenismo). Frequentemente esto associados obesidade e cerca de
60 a 70 % destas pacientes so portadoras de SOP.

d) Acantose nigricans
Manchas escuras e aveludadas na pele das regies inguinais, axilas e pescoo,
caractersticas da acantose nigricans , acompanhadas de quadro da SOP, so indicativos
altamente especficos para a presena de resistncia insulina.

e) Sinais de atrofia genital


Sinais de atrofia genital, com queixas de dispareunia ou no, so importantes
indicativos da falta de ao dos estrognios encontradas nas amenorreias primrias
ou secundrias. Nas primrias so causas frequentes as disgenesias gonadais, com
ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotrfico) e as deficincias
isoladas de gonadotrofinas, conhecidas como Sndrome de Kallman (hipogonadismo
hipogonadotrfico). J nas secundrias so comuns as formas graves de anovulao
crnica hipotalmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrfismo) ou as falncias
ovarianas prematuras FOP (hipergonadotrficas).

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f) Malformaes genitais
Estas so uma das causas mais frequentes da amenorreia primria, especialmente
as agenesias tero-vaginais (Sndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser).

Presena de massas ou hrnias na regio inguinal podem ser indicativas da


feminizao testicular (Sndrome de Morris).

Malformaes dos genitais externos, especialmente com sinais de virilizao,


merecem investigao especializada multidisciplinar. Nestes casos, o diagnstico deve
ser firmado o mais rapidamente possvel para a definio do sexo da criana, pois a
partir dos dois anos de idade o sexo psicolgico comea a ser definir, ficando cada vez
mais difcil a tomada de deciso em eventual necessidade de cirurgias plsticas para a
correo da genitlia.

g) Malformaes somticas associadas


de grande importncia no diagnstico das disgenesias gonadais a presena
de estigmas somticos como a baixa estatura, encurtamento dos 4/5 metacarpos
ou metatarsos, pescoo alado, implantao baixa dos cabelos, palato em ogiva,
malformaes do trato urinrio e outras, caracterizando o fentipo de Turner. Anosmia
associada amenorreia primria sugere Sndrome de Kallman.

h) Descarga mamilar
Secreo esbranquiada, com aspecto de leite, fora do perodo de amamentao,
caracteriza a galactorria. Cerca de 25% das pacientes com galactorria tem prolactina
elevada e quando ela est associada amenorreia, esta porcentagem sobe para 60 a
70%. A galactorria pode ser espontnea ou expresso das mamas.

EXAMES COMPLEMENTARES
Os exames complementares devem ser dirigidos na dependncia dos sinais e
sintomas associados amenorreia. Considerando o exposto anteriormente, as pacientes
com amenorreia primria merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorreia
secundria tendo em vista as diferenas nas etiologias de ambas.

Os exames complementares essenciais so:

a) Dosagens Hormonais

Gonadotrofinas:
Dosagem de FSH muito til para avaliao da reserva ovariana. Quando acima
de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml
sugerem falncia ovariana. O LH pouco sensvel s variaes da reserva ovariana e no
indicado para tal avaliao.

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Prolactina:
As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de
amenorreia e a dosagem de PRL plasmtica deve fazer parte da rotina da investigao
das amenorreias secundrias. Raramente est associada amenorreia primria.

TSH e T4 livre:
Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinmicas,
tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.

Esteroides sexuais:
Estrognios: As dosagens de estradiol tm pouca utilidade, tendo em vista a
grande variabilidade de seus nveis plasmticos. O exame fsico da genitlia (trofismo), a
colpocitologia hormonal (ndice de Frost) ou o teste da progesterona (administrao de
progestagnios VO por 5 a 10 dias e sua supresso fazem sangrar aquelas pacientes com
bons nveis estrognicos) podem ser indicativos indiretos dos nveis plasmticos de estradiol.

Progesterona: No se justifica a dosagem de progesterona plasmtica em


mulheres amenorricas. A dosagem de 17OH progesterona est indicada nas pacientes
suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congnita -HAC, forma no clssica.

Andrognios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes


com sinais de hiperandrogenismo. Elevaes de testosterona indicam, em geral, fonte
ovariana, porm a obesidade, quando presente, deve ser levada em considerao na
interpretao do resultado j que o tecido gorduroso importante fonte de testosterona
nas mulheres. J a DHEAS quando elevada indica origem adrenal dos andrognios. Nas
pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo, sem elevao da T total e DHEAS,
justifica-se a medida de Testoterona livre.

Insulina e glicemia de jejum:


A SOP uma das maiores causas de oligo-amenorreia. Em geral, mais de 60%
das pacientes com SOP tem resistncia insulina (RI). Nas obesas este ndice pode
ultrapassar 90%. A investigao rotineira da RI recomendada nas SOP obesas. So
indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml; relao G/I < 4,5 ou I/G
> 0,19.Tambm so utilizados alguns ndices que utilizam as dosagens da insulina e
glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI.

Homeostasis model assessment (HOMA)


HOMA = G (mmol/L) x I (uU/mL) (RI > 2,7)
22,5
Ou
HOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) (RI > 47,0)
22,5

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Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)


QUICKI = 1
(logG basal + log I basal) (RI < 0,34)

b) Exames por Imagem

Ultrassom:
Para pesquisa de massas em topografia de ovrios e adrenais, de preferncia
com a realizao de ultra-som Doppler para completar a caracterizao da massa.

Terapia computadorizada e ressonncia magntica:


Complementar para identificar massas que no foram bem definidas ao exame
de Ultra-som, principalmente massa adrenais.

OUTROS
A colpocitologia hormonal (ndice de Frost) ainda tem seu lugar na propedutica
endcrina em ginecologia. Por exemplo, presena de clulas das camadas profundas
(basais e parabasais) significa epitlio atrfico, independente dos nveis de estradiol
plasmtico.

FLUXOGRAMAS
Seguem, de forma simplificada, os fluxogramas de abordagem das pacientes
com amenorreia primria e secundria (Figuras 2-6).

FSH FSH FSH FSH


PRL PRL PRL PRL

Falncia ACC
Ovariana LH Grave TSH

RNM
< 35 a > 35 a TC
Hiper PRL
Caritipo Hipotireoidismo
ACC Leve SOP SOP RNM /TC
Excluir Tu

Figura 2 - Algortmo de investigao em mulheres com amenorreia secundria.


ACC: Anovulao Crnica de origem Central; SOP: Sndrome dos Ovrios Policsticos;
RNM: Ressonncia Nuclear Magntica; TC: Tomografia Computadorizada.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Amenorreia Primria
Abordagem Diagnstica

Amenorreia Primria

Criptomenorreia presente Criptomenorreia ausente

Exame Clnico + US Verificar caracteres sexuais 2 os

Hmen Septo vaginal Presentes Ausentes


imperfurado
Agenesia Vaginal / Cervical Discordantes

Figura 3 - Algortmo para diagnstico de amenorreia primria.

Amenorreia Primria
CARACTERSTICAS SEXUAIS SECUNDRIAS

Hiperprolactinemia
SPO
Com tero LH, FSH, PRL Disfuno Hipot. Hipof
US
Cromatina - Pseudo Hermafrod. Masc.
Sem tero
Cromatina + Agenesia Mulleriana

US = ultrassom plvico
Figura 4 - Algortmo para diagnstico de amenorreia primria com caracteres secundrios.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Amenorreia Primria
CARACTERSTICAS SEXUAIS SECUNDRIAS

AUSENTES

Elevado FSH Diminuido

Falncia Gonadal Falncia Hipot. Hipof.

US CT/RNM Crnio e S. Trcica


Caritipo Avaliao Funo Hipofisria
Laparoscopia

Figura 5 - Algortmo de investigao de amenorreia primria na ausncia de caracteres


sexuais secundrios.

Amenorreia Primria
CARACTERSTICAS SEXUAIS SECUNDRIAS

DISCORDANTES

Pseudo Hermafrod. Masc. US


Caritipo
Pseudo Hermafrod. Fem.
S-DHEA
Tumor ovrio / Suprarrenal Testo
17 OHP
SOP Laparoscopia

US = ultrassom plvico
Figura 6 - Algortmo de investigao de amenorreia primria com caracteres
sexuais ambguos.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

TRATAMENTO
Amenorreia apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar
dirigido para a molstia de base que lhe d origem e que sero tratadas nos diferentes
captulos deste Manual.

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Bassol S, Carranza-Lira S, Celis-Gonzalez C, Santoyo S, Murillo A, Martinez N, Santos J, Llaca
V, de la Loza FR, Zarain J, da Fonseca AM, Camargos AF, Baracat EC, da S MF, Bayo J, Adaro
L, Gurucharri C, Murga M, Siseles N, Sayegh F, Tempone A, Tempone LM, Tozzini RI, Boccanera
R, Naranjo C, Sanchez F, Gomez G, Blanco S, Reyes-Marquez R, Albrecht G, Rios PC. The impact
of a monophasic continuous estro-progestogenic treatment on Latin American menopausal
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9. Sakata K, Miyoshi J, Takeshige N, Komaki S, Miyagi N, Nakashima S, Morioka M, Sugita Y. Primary


meningeal melanocytoma of the sellar region: review of the literature and differential diagnosis
with special reference to angiographical features. Pituitary. 2015;18(5):685-94.

68
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 8
Sangramento uterino disfuncional

INTRODUO
Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual
normal tem como parmetros ocorrer a intervalos regulares de 26-34 dias e persistir
por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml1,2,3. Alteraes menstruais podem ocorrer nos
parmetros intervalo, durao, volume e aspecto fsico ou forma do sangramento.
Infelizmente, no h concordncia em relao terminologia utilizada para definir as
diferentes alteraes em nenhum destes parmetros, principalmente em relao
forma de apresentao do sangramento4,5,6. Neste texto, utiliza-se classificao de Seitz-
Medina (Tabela 1); procurando harmoniz-la com as tentativas de consenso atual em
lngua inglesa. De modo geral, classifica-se o sangramento uterino anormal com base na
etiologia (orgnico ou disfuncional), perodo de vida da mulher (adolescncia, menacme,
pr-menopausa) e funo ovariana (ovulatrio, no ovulatrio). Os aspectos fsicos, ou
a forma do sangramento (sangramento, manchas), tambm so considerados neste
manual, sempre que for relevante. Esta classificao, ainda que no universal, tem nossa
preferncia porque permite inferir os mecanismos fisiopatolgicos e racionalizar tanto a
investigao quanto a conduta7.

Tabela 1 - Classificao dos distrbios menstruais, com sangramento excessivo, segundo


alteraes nos parmetros volume, intervalo e durao do sangramento*
Parmetro Tipo de sangramento Caractersticas clnicas
Volume (20-80ml)
Volume aumentado, cogulos,
Aumentado (> 80) Menorragia
durao normal
Durao (2-7 dias)
Encurtamento (< 2 dias) Hipomenorria Volume normal, poucos dias
Prolongamento (> 7 dias) Hipermenorria Volume normal, prolongado
Intervalo (26-34 dias)
Ciclos 15 dias Polimenorria Volume normal, durao normal
Ciclos 20-23 dias Proiomenorria Volume normal, durao normal
Combinaes Hipermenorragia Volume e durao aumentados
Polimenorragia Volume aumentado, intervalo curto
Proiomenorragia Volume aumentado, intervalo curto
Volume aumentado, prolongado,
Polihipermenorragia
intervalo curto

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CONCEITOS
Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em vrias condies clnicas
hormonais, orgnicas ou bioqumicas locais, da a terminologia sangramento uterino
anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7,8. O termo sangramento
uterino orgnico (SUO) restrito aos sangramentos de causas orgnicas genitais e
extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) sndrome caracterizada
por alteraes dos mecanismos neuroendcrinos que controlam o ciclo menstrual.
Este conceito de SUD s atendido aps excluir complicaes da gravidez, causas
iatrognicas e doenas orgnicas sistmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais
acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual
normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento
uterino anormal9,10, ainda que no tenham causa endcrina, so freqentemente
includas nas publicaes sobre SUD. Assim, as alteraes em nvel endometrial das
prostaglandinas, fibrinolticos ou enzimas lticas endometriais esto includas no
texto. Atualmente, a FIGO sugere empregar os termos sangramento uterino estrutural
(orgnico) e no estrutural (no orgnico).

PREVALNCIA
Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de
sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento
aumentado perde < 40ml. Devido percepo pouco precisa das pacientes esta
observao indica a necessidade de mtodos mais precisos para medir o volume do
sangramento menstrual11,12. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva
apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalncia em seus extremos. Em geral
o sangramento disfuncional entre 10%-80% dos casos13.

FISIOPATOLOGIA
Em resposta orquestrada do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano-uterino a
menstruao normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente
e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. No SUD
no h alterao ntida do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, sendo normais os nveis
basais de gonadotrofinas e estrognios14,15. Podem ocorrer alteraes nos mecanismos
de retroalimentao com nvel insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalmico
positivo16, mas informaes acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD no so disponveis. Na
sua gnese, tem-se ainda includo alteraes dos fatores luteolticos locais17,18, desequilbrios
nas concentraes locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19,
exacerbao do sistema fibronoltico20 e maior densidade de receptores para estradiol e
progesterona no endomtrio15. Quando um ou mais dos processos fisiolgicos responsveis
que controlam, regulam e limitam a menstruao (Tabela 2) for alterado extenso em
que a funo normal possa ser prejudicada, ocorrer o sangramento uterino excessivo

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alterao em qualquer um dos parmetros


intervalo, durao ou volume. As alteraes do parmetro intervalo marcam a disfuno
do eixo neuroendcrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbao do desenvolvimento
folicular ou disfuno ltea nos ciclos ovulatrios, quando comprometimento do eixo for
menos severo ou (2) nveis insuficientes de estradiol e LH para promover ovulao, nos
quadros de disfunes com maior severidade.

Tabela 2 - Mecanismos responsveis pelo incio e trmino do fluxo menstrual.

Incio:
Diminuio de estradiol e progesterona

Ruptura dos lisossomas clula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espao


intercelular

Digesto enzimtica desmossomas e membranas celulares

Liberao de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2)

Utilizao dos cidos araquidnico e eicosanotrienico das membranas celulares

Sntese de prostaglandinas , vasodilatao e vasoconstrio rtmicas

Contrao intermitente das arterolas espiraladas (em 24h)

Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue

Ruptura da superfcie epitelial do endomtrio e descolamento da basal

Trmino:
Vasoconstrio das arterolas espiraladas da basal e radiais do miomtrio

Foliculognese normal com produo de estrognios

Reepitelizao do endomtrio

Integridade miometrial

rea endometrial normal

Espessura endometrial normal

Grau de vascularizao e edema mio-endometrial normais

Equilbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras

Eficcia do sistema de coagulao

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CLASSIFICAO
Com objetivo de facilitar a identificao das possveis causas e racionalizar a
conduta, pode-se classificar a SUD segundo perodo de vida/evoluo genital (puberdade,
anos reprodutivos, pr-menopausa) e etiologia (hipotalmica, hipofisria, ovariana).
Classificao dos sangramento segundo a funo ovariana (ovulatria, anovulatria) e
formas de sangramento21 mostrada na (Tabela 3). Recomenda-se que o aspecto do
sangramento seja considerado no sistema de classificao4,5 como neste manual. Esta
classificao ainda que no universal, tem nossa preferncia7.

Tabela 3 - Classificao do sangramento uterino disfuncional, segundo a funo ovariana,


tipo de ciclo e caractersticas do sangramento.

Caracterstica do
Funo ovariana Alterao ciclo
sangramento

Ovulatria

Fase folicular curta Poli/proiomenorragia Varivel, volumoso, coagulos

Insuficincia folicular Opsohipermenorria Manchas ps-menstrual, prolongado

Insuficincia ltea Hipermenorria Manchas pr-menstrual

Atividade ltea prolongada Opsohipermenorria Manchas ps-menstrual

Sangramento do meio Polimenorria Manchas no meio do ciclo

Anovulatria

Polimenorria Varivel

Polimenorragia Varivel, volumoso, cogulos

Polihipermenorria Prolongado

Polihipermenorragia Prolongado, volumoso,cogulos

Adaptao de Field et al, 1988.

72
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAUSAS
Como visto anteriormente, o sangramento uterino disfuncional quando, por
alterao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, h (1) desenvolvimento folicular anormal,
(2) ausncia do mecanismo de retroalimentao hipotlamo-estradiol positivo3, alterao
funcional do corpo lteo. Estas alteraes podem ser conseqncia de:

Disfunes da crtex cerebral, sistema lmbico e hipotlamo


Imaturidade persistente do sistema GnRH
Estresse psquico, fsico e nutricional
Tumores, infeces, irradiao, cirrgia

Disfunes hipofisrias
Diminuio na secreo de FSH e LH
Secreo de molculas heterogneas de FSH, LH
Tumor secretor de FSH
Irradiao, infarto hipofisrio

Disfunes ovarianas
Alterao na atividade das enzimas 17-hidroxilase e 17-20 liase

Disfunes endometriais/locais
Desequilbrio das prostaglandinas
Exacerbao da fibronlise
Alterao das enzimas proteolticas

EXPRESSO CLNICA DO SUD


Em ciclos ovulatrios com desenvolvimento folicular insuficiente, o retardo no
processo de reepitelizao d origem ao prolongamento do sangramento menstrual,
tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorria) aumento do
volume22. Havendo foliculognese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em
at uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorria) ou duas semanas (ciclos a cada 15
dias, polimenorria) (D). Na insuficincia folicular a foliculognese retardada resulta em
ciclo mais longos (35-45 dias, opsomenorria) clinicamente traduzidos por manchas no
pr-menstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorria). Na ocorrncia de fase
ltea insuficiente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestando-
se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua durao (hipermenorria),
como ciclos com intervalos curtos (proiomenorria) (B). No comprometimento mais
severo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano ocorre foliculognese incompleta, durao
varivel do intervalo entre sangramentos e produo insuficiente de estrognios para
promover retroalimentao hipotalmica positiva e ovulao (A). No havendo ovulao
o sangramento ocorre por ruptura da superfcie endometrial a intervalos irregulares

73
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

(C). As manifestaes clnicas marcantes so a polimenorria ou os ciclos longos, com


durao varivel e fluxo prolongado. Lembrar que na polimenorria por anovulao no
h modificaes nas caractersticas fsicas do fluxo e que este fato permite diferenci-
l dos ciclos ovulatrios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorria
na literatura inglesa e opso ou espaniomenorria na alem) podem no caracterizar
alteraes com excesso de sangramento23.

DIAGNSTICO
Avaliao minuciosa essencial para excluir possveis causas orgnicas,
comprovar alterao nos mecanismos de controle da menstruao e firmar o diagnstico
de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destacam-se pontos relevantes na investigao.

Tabela 4 - Objetivos para o diagnstico de sangramento uterino disfuncional.

Proceder anamnese e exame fsico detalhadamente

Rastrear possvel uso de medicamentos

Excluir possveis complicaes de gravidez

Identificar eventual doena sistmica

Comprovar a normalidade estrutural dos rgos plvicos

Verificar a funo do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano-endometrial.

Na anamnese
Idade, estilo de vida, estresse excessivo (fsico, psquico, nutricional), perda
do peso excessivo, vmitos.

Sinais de alterao hipotalmica: sono, sede, apetite, olfato, regulao


trmica, cefalia, convulses, mudanas comportamentais.

Sinais de alterao hipofisria: galactorria, restrio do campo visual

Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanas bruscas nos nveis de estrognios:


fogachos, sudorese noturna.

Caractersticas fsicas do sangramento, existncia de manchas no pr/ps


mnstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos.

Outros: crescimento de plos em excesso, adinamia, edema, pele seca,


intolerncia ao frio, obstipao.

74
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

No exame fsico
Conformao corporal: altura, peso, envergadura, razo cintura-quadril,
ndice de massa corporal.

Pulso: rpido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo, estresse fsico ou


nutricional).

Pele: colorao amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais


de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistncia insulina
(acanthosis nigricans, acrocrdones).

Mamas: galactorria.

Genitais: trofismo, pilificao, tamanho clitris

Na investigao complementar
Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormnios que possam
causar sangramento iatrognico.

Excluir complicaes de gravidez com dosagens de hCG e ultra-sonografia.

Considerar testes para identificar disfunes da tireide, insuficincia renal,


insuficincia heptica, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doena de von
Willebrand (fator VIII, antgeno von Willebrand, teste de agregao plaqueria).

Comprovar a normalidade dos rgos plvicos: ultra-sonografia, histeroscopia,


bipsia do endomtrio, laparoscopia.

Investigar a funo hipofisrio-hipotalmica: FSH, LH, se necessrio teste


com GnRH, ressonncia magntica.

Investigar a funo hipofisria: FSH, LH, PRL, teste com GnRH.

Examinar a durao e funo da fase folicular: incremento do estradiol,


acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificaes
endometriais com ultra-sonografia seriada. Notar que a dinmica do
incremento dos nveis de estradiol em dosagens seriadas no est, ainda,
padronizada.

Examinar a durao da funo ltea: identificao ecogrfica do dia da


ovulao, vascularizao do corpo lteo, curva da progesterona, biopsia
com dateamento do endomtrio e, clinicamente, pelas caractersticas do
inicio do fluxo menstrual (presena ou ausncia de manchas antes do
aumento do fluxo).

75
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

TRATAMENTO
Diferenciar o tratamento segundo a(s):
Etiologia

Forma de apresentao clnica

Histologia endometrial

Metas da paciente

Considerando estes aspectos, o tratamento poder caracterizar ou no uma


urgncia mdica, ser clnico ou cirrgico, conservador ou radical.

A. Na urgncia
Corrigir hipovolemia e manter hemodinmica normal.

Parar o sangramento

1. Estrognios: estrognios conjugados 2,5 mg VO a cada 4-6 (A). Alternativa


usar etinilestradiol em altas concentraes 50mcg associado ao norderivado de
3 a 4 vezes ao dia. No esquecer de prescrever antiemtico e protetor gstrico
associado ao tratamento.

2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso


prvio prolongado ou irregular de estrognios, ou falha do estrognio na
tentativa de parar o sangramento.

B. No urgncia
Seguir protocolo diagnstico para identificar a causa (Tabela 4).

Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes.

Considerar a histologia do endomtrio, se disponvel.

Definir se clnico ou cirrgico

1. Clnico
Ciclos ovulatrios anormais, ou anovulatrios, sem desejo de gravidez

Estabelecer ciclos artificiais, estendidos ou no, com anticoncepcional


hormonal combinado (oral, vaginal, transdrmico) (A)25.

76
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

Ciclos ovulatrios anormais ou anovulatrios com desejo de


gravidez
Assegurar foliculognese, ovulao e fase ltea normais com indutores da
ovulao (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou gonadotrofinas
(FSH, LH) (A).

Ciclos ovulatrios com alterao das prostaglandinas


Inibidores de sntese de prostaglandinas ( fluxo 20%-40%) (A)13,26

cido mefenmico: 500 mg-3x ao dia

Piroxican: 20mg-2x ao dia

Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia

Inibidores de sntese de prostaglandinas e fragilidade plaquetria

Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A).

Ciclos ovulatrios com exacerbao do sistema fibrinoltico


Antifibrinolticos ( fluxo 40%-60%) (A)27.

cido aminocaprico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B).

cido tranexmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A).

Ciclos ovulatrios anormais, ou ovulatrios, sem desejo de


gravidez
DIU com progestognio: ( fluxo 65%-97%)28,29.

Levonorgestrel (LNG): (65% A).

Progesterona (P): (80% -97% A).

2. Cirrgico
Independente do mtodo (histerectomia, ablao, endomtrio), consider-lo
apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clnico. Lembrar
que as falhas no tratamento clnico so comuns na falha do diagnstico das
causas orgnicas.

77
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

LEITURA SUPLEMENTAR
1. Halberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss: a population study. Acta Obstet
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2. Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through
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79
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 9
Falncia Ovariana Prematura

CONCEITO
A Falncia Ovariana Prematura (FOP), entidade caracterizada por Moraes-
Ruehsen Jones1 em 1967, definida como quadro de senescncia ovariana com
manifestaes clnicas amplas, amenorreia secundria hipoestrognica e hipogonadismo
hipergonadotrfico, sendo de instalao prematura e antes dos 40 anos.

INCIDNCIA E EPIDEMIOLOGIA
A sua incidncia varivel, mas tem sido descrito que em mulheres genticamente
normais 46,XX seria de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e
1:100 aos 40 anos de idade. O seu inicio irregular e as manifestaes clnicas simultneas
tambm o so, sendo que muitas mulheres apresentam perodos de manifestaes
hipoestrognicas, seguidos de outros perodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva.

ETIOLOGIA E CALSSIFICAO
So mltiplas as causas e fatores causais, mas basicamente sucedem pela
reduo da populao folicular dos ovrios. Apesar das tentativas no estabelecimento
de possveis causas, muito frequentemente no se consegue estabelecer o fenmeno
etiolgico desencadeador.

CAUSAS DE FALNCIA OVARIANA PREMATURA


Disgenesias Gonadais Sndrome de Turner
Sndrome de Perrault
Disgenesias Gonadais 46, XX ou 46, XY

Doenas Genticas Falncia Ovariana Familiar


Galactosemia
Defeitos enzimticos tipo P450c17
Premutao FRAXA
Sndrome da Blefarofimose,ptose e epicanto inverso
Mutaes dos genes dos receptores do FSH-LH

Doenas Autoimunes Sndromes autominunes poliendocrinopticas 1 e 2


Associao com outras Doenas autoimunes
Falncia ovariana autoimune isolada

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Doenas Infecciosas Ooforite viral ps-parotidite

Iatrognica Quimioterapia
Radioterapia
Cirurgias plvicas

Causas ambientais Hidrocarbonetos policclicos


Idioptica

Disgenesias Gonadais
Dentre as disgenesias gonadais a sndrome de Turner ou monosomia do X, 45 X,
tem manifestaes clnicas e laboratoriais bastante evidentes. Suas gnadas disgenticas
so desprovidas de folculos, exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de
mosaicismo com caritipo 45, X/46,XX cujas gnadas podero abrigar poucos folculos.
Habitualmente estas gnadas so estrias conjuntivas fibrosas, sendo as mesmas
remanescentes da crista germinal embrionria. Outras mulheres com caritipos 46, XX
ou 46, XY podero ter gnadas disgenticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento
puberal e deste modo portadoras de amenorreia primria hipoestrogenica, mas com
nveis elevados das gonadotrofinas hipofisrias. A segunda entidade, genticamente 46,
XY, conhecida como sndrome de Swyer e possui as mesmas manifestaes clinicas e
laboratoriais, mas devido as gnadas serem testculos disgenticos os mesmos devero
ser extirpados cirurgicamente aps o diagnstico

Causas Genticas
A trisomia do cromossomo X , dita tambm superfmea com caritipo 47, XXX,
manifesta-se tambm pelos sinais de insuficincia ovariana. No cromossomo X a regio
mais importante para o funcionamento normal dos ovrios a Xq13-q26 sendo que
translocaes nestas reas induzem um maior grau de apoptose dos ocitos e deste
modo perda da funo ovariana2. Dois segmentos desta regio contem lcus para a
funo ovrica e perda destes setores induzem a falncia prematura. So FOP1 que
compreende perda no Xq26-quando a falncia ovariana sucede em mdia entre 24 e
29 anos e o FOP 2 com perda no Xq13.3-Xq22 ,quando as manifestaes clnicas sero
mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade3 .

A sndrome do X frgil causada por repeties de CGC (citosina-guanina) na


regio 5 do gene FMR1 no brao longo do cromossomo X (Xq27.3) e estas repeties,
sendo superiores a 200, iro causar uma hipermetilao da regio promotora do gene
FMR1 e assim haver o silenciamento da sua transcrio.Poder neste evento ocorrer
tambm uma associao com retardo mental nestas pacientes. A investigao gentica
da FOP familial necessria para caracterizar possvel pr-mutao do gene FMR1,
pois esta entidade poder ser caracterizada em irms ou primas da paciente afetada4.

81
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As alteraes dos genes autossmicos podero estar presentes em casos de FOP.


A sndrome blefarofimose-ptose e epicanto inversa uma doena autossmica dominante
devido a mutaes do gene do fator de transcrio FOXL2 e no brao longo do cromossomo
3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciais e das plpebras5.

A galactosemia um erro inato do metabolismo causado pela mutao de 3


genes GALT : GALT-9p13, GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alteraes enzimticas
resultando na deficincia da converso da galactose em glicose, havendo deste modo,
acmulo de seus metablitos em vrios tecidos.Este acmulo induz dano folicular
que resulta na FOP6 . Tambm mutaes em genes do receptor do FSH e LH foram
determinados e por sua aes anormais h bloqueio das suas funes ativadoras ou
mesmo bloqueadoras.Estas mutaes dos exons do gene do FSHR induzem substituio
de certos aminocidos na protena e deste modo alteram a composio protica e
interferem no receptor da superfcie celular. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lcus
21 do brao curto do cromossomo 2(2p21-p16)7 .

Doenas Autoimunes
Doenas autoimunes simultneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas
mulheres, sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. Tambm podero coexistir
miastenia gravis, lpus eritematoso, artrite reumatide e doena de Crohn. As entidades
conhecidas como sndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 so sndromes
autossmico recessivas raras,mas quadros de insuficincia das supra-renais,hipoparatireiodi
smo,diabete mellitus tipo 1 podero se acompanhar de falncia ovariana precoce8.

Infeces
Doenas Infecciosas, principalmente as doenas virticas como a cachumba
podero induzir dano ovariano, tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo 9.
Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inflamatrio prvio como sua
possvel causa10.

Iatrogenia
Entre as causas iatrognicas o uso de quimioterpicos, agentes alquilantes,
os procedimentos cirrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou
malignas com maior radicalidade e a radioterapia so fatores danosos estrutura dos
ovrios e, assim, desencadeadores da FOP. Os efeitos adversos dos quimioterpicos e da
radioterapia dependero das doses empregadas, da idade da paciente e do tempo de uso
destes medicamentos. Por sua vez,as pacientes mais jovens e ainda possuidoras de maior
populao folicular nos ovrios, tm maior possibilidade de recuperao espontnea.

Ambientais
Como causas ambientais o fumo tambm um fator causal da senescncia
ovariana, pois os hidrocarbonetos policclicos aromticos so agentes indutores da
destruio dos folculos ovarianos .

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DIAGNSTICO DE FOP
O diagnstico clnico caracterizado essencialmente pela histria clnica
pessoal e familiar. Os mnstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundrios
ocorrem, geralmente, dentro das pocas normais na adolescncia, embora alguns
autores refiram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia.
Na sequncia os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalao da amenorreia
secundria com manifestaes de hipoestrogenismo, tipo fogachos noturnos-diurnos
acompanhados de sudorese.As alteraes do humor com quadros depressivos e de
ansiesidade podero suceder-se. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo
com vagina seca, dispareunia associada e redues das dimenses uterinas pela
atrofia genital. Estas manifestaes em certas situaes podero ser transitrias e
mesmo, dependendo do fator etiolgico,existir o restabelecimento temporrio dos ciclos
menstruais e tambm reprodutivo.

O diagnstico laboratorial estabelecido principalmente pelas determinaes


dos nveis sricos de FSH , LH, Prolactina e TSH. Nveis sricos de FSH superiores a 40
mUI/ml em duas ou trs dosagens repetidas selam o diagnstico12. A ultrassonografia
plvica evidenciar a reduo das dimenses do tero, dos ovrios e a inexistncia de
crescimento de folculos intraovricos.No entanto, 25% a 40% destas pacientes podero
apresentar a ultrasonografia a presena de folculos intraovaricos .

O papel da bipsia ovariana procedida por via laparoscpica bastante discutvel


quanto a definio do prognstico14, mas as caractersticas macroscpicas dos ovrios
com sua reduo volumtrica e aspecto de esclero-atrofia podero auxiliar no diagnstico
e orientar quanto ao prognstico reprodutivo,se folculos no forem evidenciados na
anlise antomo-patolgica da bipsia ovariana destas pacientes.

A anlise citogentica com a determinao de anormalidades cromossmicas


pelo caritipo recomendvel, principalmente nas eventualidades de amenorreia
secundria hipergonadotrfica em mulheres com idade inferior a 30 anos. O caritipo
pode revelar delees de fragmentos cromossmicos e possibilitar o aconselhamento
gentico,dependendo da anormalidade com vistas a sua repetio familiar15. Outros
exames laboratoriais como avaliao de doenas autoimunes com comprometimento
pluriglandular podero ser necessrios, principalmente com a deteco de anticorpos
antitireoidianos, suprarenlicos e/ou antiovarianos. A sensibilidade e especificidade
destes procedimentos so baixas.

TRATAMENTO E PROGNSTICO REPRODUTIVO


A ocorrncia e a deteco da FOP exige ao conveniente com o estabelecimento
imediato de esquema de reposio hormonal substitutivo contendo estrognio e
progestognios em doses fisiolgicas. Torna-se fundamental o entendimento de que esta

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substituio hormonal dever ser mantida at a idade cronolgica de 50 a 52 anos, poca


da ocorrncia da menopausa fisiolgica16. Deste modo, e com este direcionamento evita-
se todos os fenmenos deletrios da falncia ovariana precoce. A escolha do regime e
dos agentes teraputicos (estrognio e progestognio) depender ou no do desejo da
manuteno dos fluxos menstruais e da existncia ou no do tero, mas parece mais
recomendvel a substituio hormonal cclica e o emprego de estrognios que no sejam
supressores da ovulao. Deste modo, se ocorrer ocasionalmente e de modo infreqente
uma ovulao, esta paciente ter ainda a possibilidade de gestar.

As doses de estrognio a serem administradas devero ser superiores quelas


preconizadas teraputica hormonal em fase de climatrio. Deste modo o estradiol
ou outro estrognio usado por qualquer via dever atingir nvel sistmico adequado
para induzir conveniente proliferao endometrial e na sequncia com a adio de
um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o fluxo menstrual. A progesterona e/ou
progestognio ter indicao essencial na existncia de tero, evitando-se assim
uma excessiva proliferao endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas
pacientes. A adio de andrognios a estas pacientes discutvel e no existem estudos
suficientes quanto ao seu emprego,embora alguns autores tenham referido que os nveis
plasmticos de andrognio nas portadoras de FOP fossem menores17, 18. Quanto ao grau
de preveno do ponto de vista cardiovascular e sseo e ou maior risco a neoplasias
das mamas, ainda no existem anlises e estudos convenientes.Potencialmente teriam
um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas
alteraes hormonais. Em vista disto, alm da substituio hormonal outras medidas
so recomendadas: atividade fsica diria, dieta alimentar adequada e rica em alimentos
contendo clcio e vitamina D, evitar-se situaes que acelerem a perda ssea como
tabagismo e uso excessivo de bebidas alcolicas19.

Quanto ao restabelecimento da fertilidade, esta situao bastante


controversa,mas ela espontaneamente poder ocorrer em algumas poucas mulheres.
A teraputica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade20.
Nas pacientes portadoras de doenas autoimunes o uso de glicocorticides podem
ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade21, 22. Com novas tcnicas de reproduo
assistida, seja a ovo-doao e a tentativa de coleta de ocitos com criopreservao
de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes, novas
perspectivas passaram a existir. Este dever ser sempre o intuito, principalmente em
pacientes jovens que por inmeras indicaes necessitem de teraputica quimioterpica,
evitando-se assim a destruio de todo o tecido ovariano.

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LEITURA SUPLEMENTAR
1. Moraes-Ruehsen M, Jones GS. Premature ovarian failure. Fertil & Steril 1967;18(4):440-61

2. Simpson JL, Rajkovic A. Ovarian differentiation and gonadal failure. Am J Med Genet
1999;89(4):186-200

3. Powell CM, Taggart RT, Drumheller TC, Wangsa D, Qian C, Nelson LM et al. Molecular and
cytogenetic studies of an X; autosome translocation in a patient with premature ovarian failure
and review of the literature. Am J Med Genet 1994;52(1):19-26

4. Hundscheid RD, Sistermans EA, Thomas CM, Braat DD, Straatman H, Kemeney LA. Imprinting
effect in premature ovarian failure confined to paternally inherited fragile X permutations. Am J
Hum Genet 2000;66(2):413-8

5. Oley C, Baraitser M. Blepharophimosis,ptosis,epicanthus inversus syndrome (BEPS syndrome).


J Med Genet 1988;25(1):47-51

6. Forges T, Monnier-Barbarino P, Faure GC, Bene MC. Premature ovarian failure in


galactosaemia:pathophysiology and clinical management. Pathol Biol(Paris) 2003;51:47-56

7. Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J et al. Mutation in the
follicle-stimulatin hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure.
Cell 1995;82(6):959-68

8. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimune adrenal insufficiency and autoimune
polyendocrine syndromes : autoantibodies, autoantigens,and their applicability in diagnosis
and disease prediction. Endocr Rev 2002;23(3):327-64

9. Morrison JC, Given JR, Wiser WL, Fish FA. Mumps oophoritis:a cause of premature menopause.
Fertil Steril 1975;26:655-9.

10. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update 2005;11 (4):391-410

11. Matikainen T, Perez GI, Jurisicova A, Pru JK, Schleizinger JJ, Ryu HY et al. Aromatichydrocarbon
receptor-driven Bax gene expression is requeride for premature ovarian failure caused by
biohazardous environmental chemicals. Nat Genet 2001;28(4):335-60

12. Bastos CA, Lisboa KO, Fuchs SC, Donato GB, Spritzer PM. Determinants of ovarian pr-
menopausal transition and postmenopausal women:a population based study. Maturitas 2005;
53(4):405-12

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luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature
ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(5):1470-5

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14. Massin N, Gougeon A, Meduri G, Thibaud E, Laborde K, Matuchansky C et al. Significance


of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure. Hum
Reprod 2004;19(11):2555-60

15. Laml T, Preyer O, Umek W, Hengsschlager M, Hanzal E. Genetic disorders in premature ovarian
failure. Hum Reprod Update 2002;8(4):483-91

16. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update:spontaneous premature ovarian failure is not
an early menopause. Fertil Steril 2005;83(5):1327-32

17. Hartmann BW, Kirchengast S, Albrecht A, Laml T, Soregi G, Huber JC. Androgen serum levels in
women with premature ovarian failure compared to fertile and menopausal controls. Gynecol
Obstet Invest 1997;44:127-31

18. Bachelot A, Meduri G, Massin N, Misrahi K, Kuttenn F, Touraine P. Ovarian steroidogenesis


and serum androgen levels in patient with premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab
2005;90(4):2391-6

19. Eastell R. Management of osteoporosis due to ovarian failure. Med pediatr Oncol
2003;41(3):222-7

20. Kalantaridou SN, Naka KK, Bechlioulis A, Makrigiannakis A, Michalis L, Chrousos GP. Premature
ovarian failure,endothelial disfunction and estrogen-progestogen replacement. Trends
Endocrinol Metab 2006;17(3):101-9

21. Cowchock FS,McCabe JL,Montgomery BB.Pregnancy after corticosteroid administration


in premature ovarian failure(polyglandular endocrinopathy syndrome) Am J Obstet Gynecol
1988;158:118-9

22. Kalantaridou SN,Braddock DT,Patrona NJ,Nelson LM. Treatment of autoimmune premature


ovarian failure. Hum Reprod 1999;14:1777-82

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CAPITULO 10
Deficincia enzimtica da suprarrenal de incio tardio

INTRODUO
A Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), doena autossmica recessiva
metablica mais comum, resulta da deficincia parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21).
Pacientes com HAC apresentam quadro clnico varivel, dependendo do grau de insuficincia
enzimtica (Tabela 1); clinicamente, pela gravidade, pode ser dividida em 3 formas:
perdedora de sal, virilizao simples (produo adequada de aldosterona) e no clssica
ou de inicio tardio. A primeira e a segunda esto associadas a pseudo-hermafroditismo ao
nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta.

Os casos mais graves, com alteraes genticas e delees importantes, se


apresentam como sndromes perdedoras de sal no perodo neonatal, por haver bloqueio
acentuado da 21-hidroxilase resultando em nveis reduzidssimos de aldosterona e
cortisol. O acmulo de precursores desloca a esteroidognese no sentido da produo
de andrognios, por isto mulheres com HSC podem apresentar pseudo-hermafroditismo
(genitlia externa masculinizada e caritipo XX). Quando no h reposio imediata de
corticosterides e mineralocorticides estes recm natos morrem logo aps o nascimento.
Formas de HSC com mutao mais branda levam apenas virilizao, condio com
produo suficiente de corticosterides e com nveis de andrognios elevados.

A HSC de incio tardio (HSC-IT) a que se apresenta ao ginecologista, sendo a


causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal. Os sinais e sintomas so geralmente
leves, aparecendo mais freqentemente na adolescncia ou vida adulta. Na puberdade,
com a ativao do eixo da adrenal e aumento da esteroidognese, deficincias leves
da 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Na HSC-IT existe deficincia parcial de
21-hidroxilase, e os sintomas refletem o acmulo 17-OH-progesterona e seus metablitos
(C19 androstenediona e testosterona). As manifestaes mais comuns so hirsutismo
(60%), oligomenorria (54%), acne (33%)1. A HSC-IT faz parte do diagnstico diferencial
das pacientes com hirsutismo e com sndrome dos ovrios policsticos. O diagnstico
realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona, e em alguns casos necessrio o
teste de estmulo com Cortrosina. Os casos leves podem no necessitar tratamento.
O hirsutismo tem boa resposta com antiandrognios associados ou no ao bloqueio da
supra-renal com corticosterides (Tabela 1).

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Tabela 1 - Caractersticas clnicas da Hiperplasia Suprarrenal Congnita Clssica


(HSC-C) e de incio tardio (HSC-IT).

HSC - C HSC-IT
Virilizao pr-natal Presente em mulheres Ausente
Virilizao ps-natal Presente em homens e mulheres Varivel
Sndrome com perda de sal 75% dos casos Ausente
Deficincia de Cortisol 100% dos casos Rara

Modificado de [2]

CONCEITO
HAS-IT designada tambm como hiperplasia adrenal congnita no clssica,
leve ou adquirida. A forma assintomtica diagnosticada apenas pelos testes bioqumicos.
Na HSC-IT existe deficincia parcial de enzimas envolvidas na converso do colesterol
at cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21), 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou
3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 1). A enzima deficiente em mais de 90%
dos casos a 21-hidroxilase, deficincias de 11-hidroxilase e da 3-hidroxiesteride
desidrogenase so bem mais raras.

Colesterol

3 -hidroxiesteroide 17-liase
pregnenolona deidrogenase 17-OH-pregnenolona DHEA
17 -hidroxilase
17-liase
3 -hidroxiesteroide
progesterona deidrogenase corticosterona A4
21-hidroxilase
17-hidroxiesteroide
11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol deidrogenase

11 -hidroxilase
Testosterona
corticosterona CORTISOL
Esteroides sexuais
ALDOSTERONA glicocorticoides

mineralocorticoides

Figura 1 - Diagrama simplificado da esteroidognese adrenal. A deficincia da enzima


21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona, e seus
metablitos, desviando a rota para sntese de andrognios.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

EPIDEMIOLOGIA
A incidncia da HSC-C em programas de screening neonatal em 13 pases
descrita como 1:15.000 nascidos vivos, sendo 75% forma perdedora de sal. A HSC-IT
tem prevalncia de 1:1000 na populao branca, chegando freqncia de 1 a 2,7% em
populaes de origem hispnica, judaica ou da Europa oriental4.

FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia da HAC relacionada ao grau de deficincia da 21-hidroxilase.
A produo de esteroides da supra-renal pode ser dividida em 3: mineralocorticides,
glicocorticides e andrognios (Figura.1). O ACTH estimulando a enzima Star promove a
entrada do colesterol da poro externa para a interna das mitocndrias, sendo esta uma
etapa limitante da esteroidognese, resultando em pregnenolona, o principal substrato
para a esteroidognese. O sistema nervoso central controla a secreo de ACTH (sua
variao diurna, os aumentos fisiolgicos nas situaes de estresse) atravs da secreo
hipotalmica do fator liberador de corticotrofina (CRF).

O controle hipotalmico-hipofisrio-adrenal ocorre pelos nveis circulantes de


cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreo de ACTH. O bloqueio da
sntese de cortisol pela deficincia de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH,
que estimula a adrenal e gera acmulo de produtos que deveriam ser metabolizados
pela enzima deficiente (21-hidroxilase), sendo o principal a 17-OH-progesterona.
O excesso de 17-OH-progesterona desviado pela rota metablica intacta, que ir
sintetizar andrognios, onde a enzima 17, 20 liase converte 17-OH-progesterona at
androstenediona e aps testosterona.

A rota da sntese dos mineralocorticides requer nveis mnimos de atividade da


21-hidroxilase, sendo a HSC com deficincia de mineralocorticides (sndrome perdedora
de sal) a forma mais grave da doena. A HSC com virilizao simples est associada a
pseudo-hermafroditismo e virilizao ao nascimento.

MANIFESTAES CLNICAS
Mulheres com HSC-IT apresentam apenas deficincia leve a moderada da
enzima 21-hidroxilase, no tm deficincia de cortisol e podem apresentar sinais
de hiperandrogenismo tardiamente na infncia, na puberdade ou precocemente na
vida adulta. As pacientes jovens com HSC-IT podem apresentar pubarca precoce.
Em algumas sries, 5 a 10% de meninas com pubarca precoce tm diagnstico de HSC-
IT. Aps a menarca a manifestao mais comum de apresentao o hirsutismo (60%),
oligomenorria ou amenorreia (54%) com ovrios policsticos e acne (33%).

A menarca pode ser normal ou retardada e amenorreia secundria comum.


Em mulheres adultas o sintoma do excesso de andrognios inclui hirsutismo (causa

89
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mais comum de hirsutismo de origem adrenal), queda de cabelo na regio temporal e


infertilidade. Virilizao acentuada no comum. A sndrome dos ovrios policsticos
(SOP) uma complicao secundria. Uma das hipteses etiolgicas da SOP a
programao inadequada do eixo hipotlamo-hipfise-ovrio pela exposio a excesso
de andrognios das adrenais que alteram a secreo de gonadotrofinas e tm tambm
efeito direto sobre os ovrios, levando formao dos microcistos.

Devido superposio dos sintomas hiperandrognicos importante


considerar HSC-IT no diagnstico diferencial da SOP. A HSC-IT diagnosticada em 2
a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. A infertilidade pode ser o
primeiro sintoma da HSC-IT em mulheres at ento assintomticas. Algumas mulheres
com HSC-IT so completamente assintomticas, detectadas usualmente em estudos de
famlias acometidas por HSC. A proporo de mulheres com HSC-IT sem sintomas no
conhecida, entretanto, ocasionalmente, os sintomas de hiperandrogenismo aparecem
aps os 45 anos. A frequncia de HSC-IT em mulheres infrteis ou com sinais de
hiperandrogenismo de 1 a 2% 5 . Pacientes com HSC-IT tm densidade mineral ssea
dentro da normalidade, entretanto o tratamento crnico com glicocorticides aumenta
o risco de osteoporose. As conseqncias da doena a longo prazo so a resistncia
insulina, obesidade e doenas cardiovasculares4 .

DIAGNSTICO
O diagnstico da deficincia da enzima 21-hidroxilase pode ser confirmado pela
dosagem de 17-OH-progesterona, o hormnio precursor ao da enzima deficiente.
Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) diagnstica de HSC.

Teste do ACTH (da cortrosina):


Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos
regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). Uma amostra de sangue para
dosagens plasmticas basais de 17-OH-P e cortisol coletada. A seguir, injeta-se por
via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sinttico (Cortrosina) e obtm-se
uma nova amostra de sangue aps 60 minutos do estmulo para repetir a dosagem de
cortisol e 17-OH-P. A produo de 17-OH-progesterona ps-estmulo inferiores a 500 ng/
dl, praticamente afastam o diagnstico de hiperplasia adrenal de incio tardio. Aumentos
superiores a 1000 ng/dl so fortemente sugestivos do diagnstico (Figura 2).

90
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

500 ng/dl HAC-IT

200 ng/dl Normal

17-OH basal 1000 ng/dl Normal


Teste do
ACTH
200 ng/dl
250 mcg 1000 ng/dl HAC-IT
cortrosina

Figura 2 - Organograma do diagnstico da HSC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min.


aps 250mcg de cortrosina.
O teste fundamental para o diagnstico da forma de incio tardio, pois os
valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem no ser suficientemente alterados
para estabelecer o diagnstico. Por exemplo: paciente com suspeita de HSC-IT tem uma
dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL, e aps estmulo os valores so
maiores que 2000 ng/dL, selando o diagnstico apenas aps estmulo.

HSC- clssica tem teste de estmulo com dosagens de 17-OH-progesterona


entre 20.000 to 100.000 ng/dL.

Estudo de Bidet e cols. encontrou prevalncia importante de mutao grave em


pacientes com deficincia de 21-hidroxilase de incio tardio, levando ao questionamento
de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada6. Entretanto o
risco de uma mulher com HSC-IT ter um filho com HSC grave estimado em 2,5%, e o
risco de apresentar HSC-IT de aproximadamente 15%7.

TRATAMENTO
Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilizao de antiandrgenos como acetato
de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticides para o tratamento de
hirsutismo e da acne8. Anticoncepcionais orais, que suprimem os andrognios ovarianos,
tambm diminuem o ACTH e os andrognios da suprarenal. Devido aos efeitos colaterais
dos corticides e a necessidade de tratamentos longos, o uso de anticoncepcionais e/ou
antiandrognios associados o tratamento inicial padro.

No tratamento da anovulao (oligo/amenorreia) quando a gestao no


desejada, o uso de ACO promove a regularizao da menstruao. Os corticides podem
tornar os ciclos regulares, entretanto no fornecem contracepo e tm efeitos adversos
importantes.

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Se a fertilidade desejada, o uso de glicocorticides pode restaurar a ovulao


e os ciclos regulares. Dexametasona geralmente indicada como tratamento inicial para
induzir ovulao seguido do citrato de clomifeno. Quando se opta pelo tratamento com
glicocorticides, a dexametasona, dada antes de dormir, na dose de 0,25 a 0,75 mg,
o tratamento preferido para adolescentes e adultos aps o fechamento das cartilagens
de crescimento. Tambm a prednisona (5 a 7,5 mg) pode ser utilizada ao deitar. A menor
dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada. No h necessidade de
elevar a dose de glicocorticides em momentos de estresse, exceto se estiver usando
doses supra fisiolgicas de corticide.

Como monitoramento do tratamento, em geral, as concentraes de 17-OH-


progesterona, DHEA, androstenediona, e testosterona devem ser medidas regularmente.
O objetivo a normalizao da testosterona, deixar a 17-OH-progesterona minimamente
elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo.
Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de sndrome de Cushing e
orientar medidas para evitar a perda ssea.

LEITURA SUPLEMENTAR
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92
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

CAPITULO 11
Obesidade e Reproduo

INTRODUO
As tendncias de transio nutricional ocorridas no sculo passado convergem
para uma dieta mais rica em gorduras, aucares, alimentos reduzidos em carboidratos
complexos e pobre em fibras. Como conseqncia desta dieta e hbitos sedentrios
adquiridos, a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrio e doenas
infecciosas1. Na mulher, em condies normais, o teor de gordura de 22% , podendo-se
admitir a existncia de obesidade quando a proporo de tecido adiposo ultrapassa 25%
do peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da populao adulta no Brasil,
sendo estimada em 38,6 milhes pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica (IBGE)
em consenso com o Ministrio da Sade2. Segundo a localizao da gordura corporal a
obesidade pode ser definida como de tipo andride ou ginecide. Na obesidade andride
a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecide distribui-se na regio glteo-
femural (quadril, ndegas, coxas e parte inferior do corpo). O tipo andride traz maior risco,
pois seus adipcitos tm comportamento bioqumico dspares. Estes adipcitos, localizados
nos depsitos profundos (abdominais), so volumosos, ativos e respondem adrenalina
com aumento da atividade da lipase, quebra celular e liberao de cidos graxos livres na
circulao. Com esses cidos graxos livres a via de sinalizao da insulina fica bloqueada,
resultando em resistncia insulnica perifrica.

ALTERAES HORMONAIS NA OBESIDADE


O nvel e a funo de diversos hormnios encontram-se alterados na obesidade.
No se sabe se as modificaes so adaptativas e fisiolgicas ou se promovem algum
papel na gnese ou perpetuao desta morbidade. O eixo hipotlamo-hipfise-adrenal
hiperresponsivo, havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH.
H aumento na freqncia e diminuio na amplitude dos pulsos de ACTH, mantendo os
nveis sricos basais dentro do normal3. O clearance metablico do cortisol est aumentado
e apresenta forte correlao com a quantidade de gordura abdominal4. Embora no haja
hipercortisolismo bioqumico, h distribuio central de gordura, impondo maior atividade
local da enzima -hidroxiesteride desidrogenase, catalisadora da cortisona a cortisol na
clula alvo5.

Na considerao do eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, geralmente a obesidade


no esta associada a alteraes nos nveis das gonadotrofinas. No entanto, as
concentraes de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal, pelo
efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

GnRH6 . No existe alterao na resposta hipofisria administrao de GnRH ou citrato de


clomifeno. Em adio, diferenas na freqncia dos pulsos de LH no foram encontradas
nas obesas. Nestes indivduos a produo andrognica adrenal e ovariana encontra-se
elevada e correlacionada com o ndice de massa corporal (IMC).

IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUO


A obesidade interfere de maneira mltipla no eixo hipotlamo-hipfise-ovariano,
resultando em alteraes puberais, alteraes menstruais, anovulao hiperandrognica,
hiperinsulinismo, diminuio na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e
abortamento7,8. Sabe-se que crianas desnutridas no iniciam oportunamente os eventos
puberais, sendo que crianas obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce. Parece
ento haver associao entre evoluo gonadal e nvel de gordura corporal9. A obesidade
est relacionada maior produo de estrognios, sendo este aumento associado ao peso
corporal e proporo de gordura10 e diminuio de globulina carreadora dos esteroides
sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. O resultado a maior exposio tissular
ao estrognio livre. Na obesa h menor 2-hidroxilao e maior produo de estrona, substrato
de estrognios mais ativos. Estas modificaes resultam na elevao da proporo entre
estrognios ativos e inativos. Mesmo com estas modificaes as dosagens de estradiol
circulante mostram nveis dentro do normal ou pouco elevados11. Provavelmente o excesso
de estrognio permanece armazenado no tecido adiposo. Havendo maior disponibilidade
de estrognios, menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central.
Adicionando-se a informao de que estrognios diminuem a formao dos receptores
dos andrognios, pode-se entender porque a obesa est protegida das manifestaes
andrognicas.

Ainda que a maioria das pacientes obesas no manifeste hiperandrogenismo,


as pacientes com anovulao crnica hiperandrognica/sndrome dos ovrios policsticos
(ACH/SOP) tendem a ser obesas. Comparando as pacientes obesas e no obesas com ACH/
SOP aprende-se que a obesidade tem papel fisiolgico especfico, imprimindo alteraes
endcrino-metablicas que predispem o individuo a maiores riscos: amplificao da
resistncia insulina, dislipidemia, alterao menstrual e anovulao com menor resposta
aos indutores da ovulao6.12 .

O adipcito, como unidade funcional, representa local de metabolismo e


interconverso entre os andrognios devido ao contedo rico em 3-hidroxiesteride
desidrogenase, 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. Concentraes normais de
andrognios e estrognios em pacientes obesas refletem complexo mecanismo regulador
entre taxas de produo e clearance. So mltiplos os mecanismos para explicar a
associao entre obesidade, principalmente a abdominal, e alterao nos esteroides
e sua protena de ligao (SHBG). A diminuio de SHBG acontece principalmente pelo
aumento da insulina circulante, diminuindo sua sntese heptica. A simples diminuio

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

da SHBG determina o aumento do clearance metablico de DHEAS, androstenediona,


testosterona, diidrotestosterona (DHT) e seu metablito androstenediol13. Em paralelo a
estas modificaes, h elevao compensatria na taxa de produo destes andrognios.
No conjunto, estas alteraes configuram o hiperandrogenismo dito funcional, relativo
do obeso7.11. H ainda maior deposio de andrognios no tecido adiposo, local tambm
capaz de produo ativa destes andrognios e converso dos mesmos em estrognios14.

ASSOCIAO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAO CRNICA


HIPERANDROGNICA / SINDROME DOS OVRIOS POLICSTICOS
Dentre todas as repercusses da obesidade no sistema reprodutivo, a sndrome
dos ovrios policsticos a mais importante. Cerca de 30%-75% das pacientes com
anovulao crnica hiperandrognica/sndrome dos ovrios policsticos (ACH/SOP)
so sobrepeso ou obesas15. Tendo incio na puberdade, a obesidade nestas pacientes
principalmente central, resultando em hiperandrogenismo, resistncia insulina,
alteraes menstruais, amenorreia, anovulao e dislipidemia. Estas alteraes so
menos impactantes nas pacientes no obesas com ACH/SOP. No entanto, nas no obesas
o hiperandrogenismo no funcional como ocorre na paciente com simples obesidade16.
Os mecanismos fisiopatolgicos so distintos. Na ACH/SOP h hiperatividade nos pulsos de
LH e hiperativao do sistema hipotalmico, favorecendo o aumento da insulina e fatores
de crescimento insulina smiles17,18, diminuio acentuada da SHBG, maior disponibilidade
tissular de andrognios e estrognios, foliculognese incompleta, atresia folicular
prematura e anovulao. Na fisiopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevao
da leptina sintetizada pelos adipcitos, resultando em efeito inibitrio deste peptdeo sobre
a esteroidognese teca-granulosa, foliculognese incompleta e anovulao19. Embora a
participao da leptina na fisiopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditria, no se pode
exclu-la. A leptina, alm de interferir na foliculognese, perturba a maturao do ocito20 e
regula a atividade do GnRH21.

A elevao da insulina na ACH/SOP amplifica a produo de andrognios pelos


folculos ovarianos e ainda favorece a secreo andrognica adrenal induzida pelo ACTH22.
A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) elevao dos
cidos graxos livres, com diminuio da sensibilidade dos receptores da insulina e a da
captao de glicose no msculo esqueltico23 e (2) maior produo do TNF- no adipcito,
estimulando a fosforilao dos resduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina
(IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina24.

CONDUTA PARA MELHORAR A FUNO REPRODUTIVA EM


PACIENTES OBESAS
Como primeira medida ou pr-requisitos para posterior tratamento. Deve-se
orientar para: atividade fsica regular, restrio de carboidratos na dieta e reduzir o peso.

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FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endcrina

A simples reduo calrica, ainda que sem perda de peso, tem-se mostrado capaz de
melhorar a funo menstrual25,26. A reduo do peso tem-se mostrado eficaz nas obesas
com SOP/ACH ou no. Nas pacientes com menstruaes normais a reduo do peso no
modifica os andrognios circulantes e no eleva a SHBG27.

Nas pacientes com ACH/SOP as estratgias incluem mudanas de hbitos, dieta


com restrio calrica, perda de peso, reduo dos andrognios circulantes, reduo da
insulina,\ e garantia de ciclos ovulatrios28. A perda de 5%-10% no peso corporal destas
pacientes reduz os nveis de insulina circulantes, melhora a sensibilidade dos receptores
de insulina ao diminuir os andrognios, regulariza os ciclos menstruais e favorece o resgate
de ciclos ovulatrios, melhorando a fertilidade. Em relao aos hormnios reprodutivos, a
perda de peso diminui a testosterona total, a androstenediona e o LH, e eleva a SHBG29,30.
Esta melhora pode ser atribuda reduo da hiperinsulinemia31. H estudo mostrando
que nas pacientes em que a diminuio da insulina no ocorre, a funo ovulatria no
normalizada32.

Nas pacientes com ACH/SOP e resistncia insulnica, o uso de sensibilizadores do


receptor insulina, como a biguanida metformina, tem mostrado melhorar a sensibilidade
das obesas insulina, diminuindo seus nveis sricos. A metformina, na dose de 0,5g a
1,7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os andrognios tanto de fonte ovariana como
adrenal. Assim ocorre diminuio da testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS e
17-hidroxiprogesterona. H ainda diminuio nos nveis de LH e aumento de FSH e SHBG33.

LEITURA SUPLEMENTAR
1. World Health Organization. Preventing and managing the global epidemic of obesity: report of the
Word Health Organization consultation on obesity. Geneva: Word Health Organization.

2. IBGE-Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica. Pesquisa de oramentos familiares-


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