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Escuela de Medicina. Facultad de Medicina. LUZ.
OBJETIVOS ESPECFICOS
1. Diferenciar los trminos antgenos, inmungenos, hapteno, tolergeno,
alrgeno, toxoide, superantgeno, eptopo, adyuvante.
2. Clasificar los inmungenos y antgenos de acuerdo a sus variedades
qumicas.
3. Diferenciar las caractersticas que existen entre los conceptos de
reactividad cruzada, inmunopotencia e inmunodominancia.
4. Analizar los requisitos para la inmunogenecidad.
CONTENIDO
GENERALIDADES
1. CONCEPTOS BSICOS
Concepto de antgenos
Concepto de inmungenos
Diferencia entre antgeno e inmungeno
Concepto de hapteno
Concepto de tolergeno
Concepto de alergeno
Concepto de toxoide
2. VARIEDADES QUMICAS DE LOS INMUNGENOS
3. EPTOPE O DETERMINANTE ANTIGNICO
4. CLASIFICACIN DE LOS INMUNGENOS-ANTGENOS
4.1. SEGN SUS EPTOPES.
4.2. SEGN SU NATURALEZA.
4.3. SEGN SU PROCEDENCIA.
4.4. SEGN SU DEPENDENCIA DEL TIMO
5. REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.
6. UTILIZACIN DE ADYUVANTES.
Antgenos e Inmungenos. Prof. Mara Giuffrida. Profesor Asociado. Ctedra de Inmunologa. 2
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BIBLIOGRAFA
GENERALIDADES
Existe una gran cantidad de sustancias extraas que cuando ingresan al
organismo desencadenan una respuesta inmunitaria, esta respuesta puede ser
humoral o celular, pero con frecuencia involucra ambas.
Para comprender el sistema inmunitario es esencial el conocimiento de las
propiedades moleculares de los antgenos, su constitucin qumica, los tipos de
determinantes antignicos y la forma en que contribuyen a la activacin
inmunitaria, por lo que se describirn algunas de las caractersticas moleculares
de los antgenos reconocidos por las clulas B o T. Tambin se comentar acerca
de la contribucin del sistema biolgico del husped a la inmunogenicidad.
Siempre se haba afirmado que todas las sustancias que desencadenan una
respuesta inmunitaria al ingresar al organismo son antgenos (Ag); sin embargo,
ahora surge un nuevo concepto que se adapta ms a esta definicin y es el de
inmungeno, reservndose el trmino de antgeno slo a aquellas sustancias
que reaccionan con anticuerpos (Ac) o con receptores de clulas T. Ambos
conceptos, junto con otras designaciones que han recibido ciertas sustancias
antignicas se plantean a continuacin:
1. CONCEPTOS BSICOS
CONCEPTO DE ANTGENO
Los antgenos son sustancias o molculas reconocidas por una
inmunoglobulina (anticuerpo) o por un receptor de clulas T particular, y que
puede actuar como blanco de una respuesta inmunitaria, por lo que se dice que
son antignicas.
CONCEPTO DE INMUNGENO
El inmungeno es la molcula que puede inducir una respuesta humoral, celular
o mixta; si es de tipo humoral va a generar la produccin de anticuerpos; la
respuesta celular se refiere a la generacin de clulas sensibilizadas; es decir, que
la respuesta inmunitaria se realiza por clones de clulas B o T cuya
inmunoglobulina de superficie o receptor de clulas T, respectivamente, reconocen
al inmungeno.
En resumen, cualquier sustancia que induzca una respuesta inmunitaria se
denomina inmungeno y se dice que es inmunognica.
DIFERENCIA ENTRE ANTGENO E INMUNGENO
En tanto que un antgeno es la molcula que reacciona con un anticuerpo, no
es la que necesariamente genere la produccin de ste; no as pasa con el
inmungeno. Por lo tanto, todos los inmungenos son antgenos, pero no todos
los antgenos son inmungenos. Aparte de esto, no existe otra diferencia entre
ambos trminos, por lo que de ahora en adelante nos referiremos indistintamente
a uno u otro.
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CONCEPTO DE HAPTENO
El hapteno es una molcula no inmunognica de bajo peso molecular (<
10.000 daltons) (Figura 1). Los haptenos solos van a funcionar como antgenos, y,
por ende, slo pueden interaccionar con los productos de la respuesta inmune.
Sin embargo, cuando el hapteno se una a una molcula grande (una molcula
transportadora, como los eritrocitos) se convierte en un inmungeno, al formarse
el complejo hapteno-transportador la respuesta inmune va a estar dirigida contra el
hapteno, contra la molcula transportadora, y contra una porcin que se traslapa
entre el hapteno y la molcula transportadora. En este sentido, el hapteno acta
slo como uno de los residuos que contribuyen al eptopo (ver ms adelante
concepto de eptopo), junto con los residuos de aminocidos del acarreador. La
respuesta inmune que induce el complejo hapteno-transportador es ms completa
Algunos haptenos pueden ser las drogas como los barbitricos; medicamentos
tipo sulfonamidas; hormonas como la ACTH; y compuestos como el dinitrofenil.
CONCEPTO DE TOLERGENO
Existe un grupo de molculas antignicas que inducen tolerancia inmunolgica
o falta de respuesta celular o humoral cuando entran al organismo, a estas
molculas se les conoce como tolergeno. Podra decirse que todas nuestras
molculas orgnicas, as como, todas las bacterias saprofitas o flora normal, son
tolergenos.
CONCEPTO DE ALRGENO
Es un antgeno o inmungeno capaz de producir un proceso de
hipersensibilidad o alergia. Los alergenos generalmente inducen una respuesta
inmunolgica en individuos genticamente predispuestos. Estas mismas
molculas no producen respuesta inmune en el organismo de personas no
alrgicas. El individuo genticamente predispuesto produce IgE contra esos
alergenos, la IgE es responsable de producir respuestas inflamatorias agudas,
caractersticas de las reacciones alrgicas. Ejemplo de alergenos son el polen de
las plantas, la leche, el chocolate.
CONCEPTO DE TOXOIDE
Los toxoides son derivados antignicos no txicos de las toxinas. Est
constituido por macromolculas purificadas de microorganismos a los cuales se
les ha sustrado su poder txico. Ejemplos de toxoides son las vacunas para el
ttano y la difteria, que contienen slo variantes inactivas de las toxinas. Estas
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Eptopos lineales
Eptopo conformacional
UNIDETERMINANTES POLIVALENTE.
Son antgenos que poseen dos o ms eptopos de igual especificidad. Por
ejemplo, los polisacridos (Figura 6). Por lo tanto, interaccionan con ms de un
lugar de unin de un mismo anticuerpo.
MULTIDETERMINANTE UNIVALENTE.
Son antgenos que poseen mltiples eptopos (uno de cada tipo), y cada
uno de ellos poseen diferente especificidad, como las protenas (Figura 7). Por lo
tanto, una protena extraa con varios determinantes antignicos generar una
respuesta inmune policlonal, con la produccin de anticuerpos contra sus
diferentes eptopos.
MULTIDETERMINANTE Y POLIVALENTE.
Son antgenos que poseen mltiples clases de eptopos, pero varios de
cada clase, cada grupo de eptopos idnticos, por definicin, puede unirse a un
anticuerpo especfico. Ejemplo de ellos son las protenas y lipoprotenas de la
superficie celular (Figura 8).
Cada uno de estos eptopos puede llegar a inducir una respuesta
inmunolgica con la consiguiente produccin de anticuerpos especficos; a esta
capacidad antignica que poseen los determinantes antignicos de un antgeno se
denomina inmunopotencia. Sin embargo, aunque los Ags grandes suelen
contener mltiples eptopos, en ciertos individuos y bajo un conjunto determinado
de circunstancias, slo uno o unos cuantos eptopos pueden actuar como blanco
primario de una respuesta inmunitaria; tal eptopo preferido es conocido como
inmunodominante.
Ag autlogos (autoantgenos)
Ag homlogos (aloantgenos)
Ag heterlogos (xenoantgenos)
El antgeno reconocido por las clulas T va a tener dos zonas de unin: una
para ligarse al TCR (receptor de clulas T) que es el eptopo, y otra para engarzar
al MHC, denominada agretopo (figura 11).
Pptido antignico
MHC TCR
Agrtopo Eptopo
Figura 11. Agrtopo y eptopo de un antgeno presentado por la CPA a las clulas T
SUPERANTGENOS
Son potentes activadores policlonales de clulas T, y llegan a activar hasta la
quinta parte del total de linfocitos. Algunas toxinas bacterianas como la
enterotoxina estafiloccica, la toxina del sndrome de choque txico y las
exotoxinas del estreptococo, estimulan esta respuesta de linfocitos T en gran
cantidad sin ser procesadas por macrfagos o por las CPA. Para diferenciarlos
del antgeno convencional son denominados superantgenos. Estos
superantgenos se unen a molculas de MHC de la clase II presente en las CPA
sin haber sido procesados. Este complejo es entonces reconocido por las clulas
T que expresan un TCR con una partcula V, y lo entrecruzan con la parte
externa del MHC, fuera del surco que normalmente sirve para exponer y presentar
el antgeno (Figura 12). La elevada frecuencia de clulas que responden a
superantgenos da como resultado un gran nmero de clones de clulas T que
segregan grandes niveles de citoquinas, lo que puede llevar a un shock y hasta
causar la muerte.
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Superantgeno
MHC TCR
Figura 12. Superantgeno presentado fuera del surco del MHC a la porcin V del TCR
Antgeno
Tabla 1. Diferencias entre los antgenos timo dependientes (TD) y los antgenos timo
independientes (TI)
PROPIEDADES TD TI
Cuando las ramas se sintetizaron, de manera que todas las alaninas estuvieron
aglomeradas en la terminacin exterior, con tirosina y glutamato ms cerca de la
estructura fundamental, la mayora de los Ac producidos fueron especficos para
alanina. A la inversa, cuando las alaninas se situaron cerca del armazn
fundamental y se expusieron las tirosinas y los glutamatos, se obtuvieron Ac
especficos para tirosina y glutamato. En cada caso, la regin ms expuesta actu
como el epitopo dominante el Ag. De modo similar, los Ac dirigidos contra
polisacridos ramificados complejos, como los que se encuentran en mltiples
glucoprotenas, reaccionan con mayor frecuencia con los residuos de
carbohidratos terminales.
Configuracin ptica.
El desarrollo de las reacciones inmunitarias humorales y celulares requiere la
interaccin de clulas T con un antgeno procesado y presentado junto con
molculas de MHC. Las macromolculas que no pueden degradarse y
presentarse con molculas de MHC son malos inmungenos. La configuracin
ptica est referida a una propiedad qumica que tienen las macromolculas y que
la hacen especfica al ataque enzimtico. Lo anterior puede ilustrarse con
polmeros de aminocidos, as, los polipptidos con aminocidos dextrgiros o D-
aminocidos no son inmunognicos, por su resistencia a ser degradados por las
proteasas (enzimas proteolticas) de la va del procesamiento antignico en las
CPA, responsables de la presentacin del Ag a los linfocitos Th (ver figura 10). En
cambio, los levgiros, que se dejan degradar fcilmente, son buenos
inmungenos.
Conformacin.
No hay una estructura molecular propia para un inmungeno. Se puede
lograr respuesta inmune con pptidos lineales o ramificados, o con protenas
globulares, etc.
Sin embargo, al modificar la forma original, los anticuerpos producidos
contra la variedad original ya no se combinan con la nueva variedad.
Va de administracin
Las vas de administracin comn para los inmungenos son la intravenosa
(dentro de una vena), la intradrmica (dentro de la piel), la subcutnea (debajo de
la piel), intramuscular (en un msculo) e intraperitoneal (dentro de la cavidad
peritoneal). La va de administracin influye en los rganos y poblaciones
celulares inmunitarias que intervienen en la respuesta. El antgeno suministrado
por va intravenosa se traslada primero al bazo; en cambio, el que ingresa por va
subcutnea pasa primero a los ganglios linfticos locales.
Por otra parte, existe la posibilidad de que una sustancia que no tiene efecto
alguno cuando se inyecta por va intravenosa, pueda ocasionar una copiosa
respuesta de Ac cuando se inyecta subcutneamente, en particular, si se
acompaa de un adyuvante (ms adelante el concepto de adyuvante).
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6. UTILIZACIN DE ADYUVANTES
La vaccinologa moderna estara en un callejn sin salida sin adyuvantes, ya
que estos constituyen la base fundamental de la solucin del problema de la baja
inmunogenicidad de muchos de las ms modernas vacunas obtenidas por vas
sintticas, recombinante o por exhaustiva purificacin.
La palabra adyuvante deriva del latn adyuvare que significa ayudar. Se define
como adyuvante a toda sustancia o preparado capaz de aumentar, potenciar o
mejorar la inmunogenicidad, y por tanto, la efectividad de un antgeno vacunal.
Los adyuvantes actan en uno o ms de las siguientes maneras: 1)
prolongando la retencin del inmungeno; 2) aumentando el tamao efectivo del
inmungeno; 3) estimulando el flujo de entrada local de macrfagos u otros tipos
de clulas inmunitarias, o ambas, al sitio de inyeccin; y promoviendo sus
actividades subsecuentes; 4) promoviendo la produccin local de citoquinas, 5.)
incrementando las seales coestimuladoras.
El adyuvante ideal debe 1) tener estructura y composicin definida, 2) debe ser
estable e inerte en relacin con el antgeno con el cual se aplica, 3) debe ser
biodegradable y capaz de inducir respuesta an cuando se emplee con antgenos
dbiles inmunognicamente, 4) debe ser capaz de ejercer su funcin a bajas dosis
y con necesidad de pocas inoculaciones, resultando efectivo en nios pequeos y
lactantes de preferencia al nacer, 5) debe no ser inmunognico y permitir
manipular la respuesta inmune celular y humoral dentro de dosis segura no
txicas. Ningn adyuvante disponible actualmente rene estos requisitos.
Se han empleado varios adyuvantes en animales experimentales, de los cuales
el ms potente es el adyuvante completo de Freund (CFA, del ingls complete
Freunds adjuvant), una emulsin de agua en aceite que contiene micobacterias
muertas. El componente de pared bacteriana muramildipptido, activa
macrfagos y ciertos linfocitos, tornando ms potente al CFA; sin embargo, sus
efectos inflamatorios evitan su uso en el ser humano.
El adyuvante que se usa ms ampliamente en seres humanos es el precipitado
de alumbre, suspensin de sulfato potsico de aluminio, que al combinarse con el
Ag lo precipita, favoreciendo la permanencia del Ag en el sitio de la inyeccin;
aumentando el tiempo eficaz de exposicin del antgeno; adems, el alumbre
incrementa el tamao del antgeno y, por consiguiente, la posibilidad de ser
fagocitado. Por otra parte, como el alumbre es irritativo, estimula la llegada de
macrfagos. El nico adyuvante aprobado para uso clnico en EUA son las sales
de aluminio, desafortunadamente las sales de aluminio slo estimulan la
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BIBLIOGRAFA
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