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PRINCPIOS DE NEFROLOGIA

E
DISTRBIOS HIDROELETROLTICOS

Miguel Carlos Riella


Professor Titular de Clnica Mdica da Pontifcia Universidade Catlica do Paran.
Professor Titular de Clnica Mdica e Diagnstico da Faculdade Evanglica de Medicina do Paran.
Diretor do Servio de Nefrologia do Hospital Universitrio Evanglico de Curitiba.
Ex-Research Fellow em Nefrologia na University of Washington (Seattle, U.S.A.).
Doutor em Medicina pela UNIFESP

QUARTA EDIO
CONTEDO

26 Nefropatia do Refluxo, 507


I. ESTRUTURA E FUNO RENAL
27 Doenas Vasculares dos Rins, 519
1 Anatomia Renal, 1 28 Nefropatia e Gestao, 537
2 Circulao Renal, 20 29 Hipertenso na Mulher, 546
3 Filtrao Glomerular, 30 30 Tubulopatias Hereditrias, 557
4 Funo Tubular, 37 31 Doenas Csticas Renais, 580
5 Mecanismos de Acidificao Urinria, 49 32 Nefropatia Diabtica, 597
6 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria, 58 33 Nefrolitase, 609
7 Peptdeos Vasoativos e o Rim, 69 34 Uropatia Obstrutiva, 620
35 Tumores Renais, 631

II. DISTRBIOS HIDROELETROLTICOS


IV. FISIOPATOLOGIA DAS NEFROPATIAS
8 Compartimentos Lquidos do Organismo, 90
36 Insuficincia Renal Crnica (IRC), 649
9 Metabolismo da gua, 100
37 Insuficincia Renal Crnica: Fisiopatologia da Uremia, 661
10 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema, 132
38 Conseqncias Hematolgicas da Uremia, 691
11 Metabolismo cido-Bsico, 162
39 O Sistema Nervoso na Insuficincia Renal, 705
12 Metabolismo do Potssio, 189
40 Fisiopatologia, Clnica e Tratamento da
13 Metabolismo do Clcio, Fsforo e Magnsio, 213
Osteodistrofia Renal, 717
14 Metabolismo do cido rico, 238
41 Hipertenso Arterial Primria, 730
15 Terapia Parenteral. Reposio Hidroeletroltica, 254
42 Hipertenso Renovascular, 757
43 Hipertenso Arterial e Doena Renal Parenquimatosa, 769
III. PATOGENIA DAS NEFROPATIAS
16 Avaliao Clnica e Laboratorial da Funo Renal, 267
V. MANEJO CLNICO DO PACIENTE
17 Investigao por Imagem do Aparelho Urinrio no COM INSUFICINCIA RENAL
Adulto, 294
44 Diurticos. Mecanismo de Ao e Uso Clnico, 775
I. Introduo aos Mtodos de Diagnstico por Imagem
45 Drogas Anti-hipertensivas, 787
da Doena Renal, 294
46 Uso de Medicamentos em Insuficincia Renal, 799
II. Radiologia do Aparelho Urinrio no Adulto, 295 47 Manejo e Terapia Nutricional do Urmico, 843
18 Ultra-sonografia Renal e Imagem Renal por Ressonncia 48 Nutrio Parenteral Intradialtica, 861
Magntica, 315 49 Hemodilise, 869
I. Ultra-sonografia Renal, 315 50 Mtodos Hemodialticos Contnuos para Tratamento da
II. Imagem Renal por Ressonncia Magntica, 326 Insuficincia Renal Aguda, 908
19 Investigao por Imagem do Trato Urinrio na Criana, 336 51 Dilise Peritoneal, 919
20 Radioistopos em Nefrourologia, 372 52 Imunologia do Transplante Renal, 929
21 Insuficincia Renal Aguda, 388 53 Manejo Clnico do Transplante Renal, 944
22 Glomerulonefrites Primrias, 402 54 Infeces em Transplante Renal, 974
23 Glomerulopatias Secundrias, 424
24 Nefropatia Txica e Tubulointersticial, 450
25 Infeco do Trato Urinrio, 490
ndice Alfabtico, 988
Captulo
Anatomia Renal

1 Leonardo Vidal Riella, Luiz Antonio Ribeiro de Moura e Miguel Carlos Riella

MACROSCOPIA Clulas epiteliais viscerais


VASCULARIZAO Clulas epiteliais parietais
CIRCULAO LINFTICA Aparelho justaglomerular
INERVAO Clulas peripolares
EMBRIOLOGIA Tbulo proximal
Anomalias do desenvolvimento Ala de Henle
O NFRON Tbulo distal
Glomrulo Ducto coletor
Clulas endoteliais INTERSTCIO RENAL
Clulas mesangiais REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET

de 13 a 44 gramas.7 A variao do tamanho e do peso dos


MACROSCOPIA rins na populao demonstrou estar mais relacionada com
a superfcie corporal do indivduo, no sendo influenciada
Os rins, em nmero de dois, so rgos que lembram a por sexo, idade ou raa, quando se leva em considerao o
forma de um gro de feijo, de colorao marrom-averme- tipo de constituio corporal. Outros estudos demonstraram
lhada, situados no espao retroperitoneal, um de cada lado tambm que o nvel de hidratao do organismo e a pres-
da coluna vertebral, de tal forma que seu eixo longitudi- so arterial provocam variaes no tamanho do rim.8
nal corre paralelamente ao msculo psoas maior. Na parte medial cncava de cada rim, localiza-se o hilo
Na posio ortosttica, sua margem superior encontra- renal, local onde se encontram a artria e a veia renal, vasos
se ao nvel da primeira vrtebra lombar e a inferior, da linfticos, plexos nervosos e o ureter, que se expande den-
quarta vrtebra lombar. Em decbito dorsal, as margens tro do seio renal, formando a pelve. O rim envolvido em
superior e inferior dos rins elevam-se ao nvel do bordo toda sua superfcie por membrana fibroelstica muito fina
superior da 12- vrtebra torcica e da terceira vrtebra lom- e brilhante, denominada cpsula renal. Esta adere pelve e
bar, respectivamente.1 Com a respirao os rins podem des- aos vasos sanguneos na regio do hilo. No rim sadio, con-
locar-se cerca de 1,9 cm, chegando a 4,1 cm na inspirao segue-se destacar facilmente a cpsula renal do restante do
profunda. Normalmente, o rim direito um centmetro me- rgo, sendo que o mesmo no acontece no rim doente.
nor e encontra-se ligeiramente mais caudal em relao ao Ao redor dos rins, no espao retroperitoneal, tem-se uma
esquerdo (Fig. 1.1). condensao de tecido conjuntivo, que representa a fscia
O rim de um indivduo adulto mede de 11 a 13 cm de de Gerota ou fscia renal. Ela divide-se em fscias renais
comprimento, 5 a 7,5 cm de largura e 2,5 a 3 cm de espessu- anterior e posterior, envolvendo um tecido adiposo, deno-
ra, pesando entre 125 e 170 gramas, no homem, e 115 e 155 minado gordura perirrenal, que contorna o rim e a gln-
gramas, na mulher. Com o envelhecimento, h uma dimi- dula adrenal de cada lado, constituindo o espao perirre-
nuio do peso renal.6 Em recm-nascidos este peso varia nal. Essa gordura a responsvel pela visualizao radio-
2 Anatomia Renal

Msculo grande Pleura (recesso costodiafragmtico)


dorsal
Ligamento lombocostal
Msculo serrtil
posterior inferior Msculo quadrado lombar
(seccionado)
Msculo oblquo externo Diafragma
do abdome
Nervo subcostal
Aponeurose do msculo
transverso do abdome Rim direito

Msculo oblquo Colo ascendente


interno do abdome
Msculo transverso
Fscia toracolombar do abdome
(lmina posterior) Nervo lio-hipogstrico
Crista ilaca Nervo lio-inguinal
Msculo eretor
da espinha Msculo quadrado
lombar (seccionado)
Fscia (aponeurose Msculo psoas maior
gltea) sobre o msculo
glteo mdio Ligamento iliolombar
Msculo glteo
mximo

Fig. 1.1 Relaes anatmicas dos rins com a estrutura msculo-esqueltica em uma viso posterior da regio lombar. (Obtido de
Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)

lgica da silhueta renal, devido sua maior radiotranspa- Segundo Lfgren, o rim humano contm, em mdia, 14
rncia. A fscia renal tem a tendncia de limitar a dissemi- lobos, sendo seis no plo renal superior, quatro no plo
nao de infeces renais, hemorragias ou extravasamen- mdio e quatro no plo inferior. Outro estudo, feito por Inke,
to de urina1 e determina a diviso do retroperitnio em trs prope que o rim se forma a partir de quatro protolobos, que
compartimentos: espaos pararrenal anterior, perirrenal e se dividem de maneira desigual, resultando num nmero
pararrenal posterior. varivel de lobos, sendo geralmente oito.9,10
Ao corte, o parnquima renal apresenta uma poro A medula constituda somente por tbulos e divide-
cortical de cor avermelhada e uma poro medular de cor se em duas regies. A zona medular interna contm os
amarelo-plida. Na regio medular, observam-se vrias ductos coletores, as partes ascendente e descendente dos
projees cnicas ou piramidais, de aspecto estriado, cu- segmentos delgados das alas de Henle e os vasa recta. A
jas bases esto voltadas para o crtex, enquanto seus pi- zona medular externa formada por duas faixas: a exter-
ces se dirigem ao hilo renal e se projetam na pelve renal. O na, composta pela poro terminal reta dos tbulos con-
conjunto, pirmide renal e seu crtex associado, denomi- tornados proximais, segmentos espessos da ala de Henle
na-se lobo renal. A parte do crtex que encobre a base de- e ductos coletores, e a interna, contendo os ramos ascen-
nomina-se crtex centrolobar, e a parte localizada lateral- dentes espessos e descendentes delgados das alas de
mente pirmide renal o septo renal. A unio de septos Henle e os ductos coletores (Fig. 1.3).
renais adjacentes constitui a formao das colunas renais O crtex, com cerca de um centmetro de espessura,
ou de Bertin, que separam uma pirmide da outra (Fig. 1.2). contm tbulos e glomrulos. Nele observam-se, a inter-

Cpsula fibrosa

Crtex renal Clices renais menores

Medula renal Vasos sangneos entrando


(com pirmide) no parnquima renal

Papila renal Seio renal

Coluna renal Clices renais maiores


(de Bertin) Pelve renal
Radiaes medulares Gordura no seio renal
(parte radiada)
Clices renais menores Fig. 1.2 Rim direito seccionado em planos, mos-
Base da pirmide trando o parnquima e a pelve renal. (Obtido de
Ureter
Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia.
Rim direito seccionado em
vrios planos, expondo o Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol.
parnquima e a pelve renal 6, 1973.4)
captulo 1 3

apresentam formato circular, rgido, achatado, ou at mes-


mo cncavo, predispondo ao surgimento do fenmeno do
refluxo intra-renal, relacionado na etiologia da pielonefri-
te crnica e da nefropatia do refluxo. Seqelas de pielone-
frite so mais observadas nos plos renais, locais de maior
ocorrncia de papilas compostas.11
A poro do clice menor que se projeta para cima, ao
redor da papila, chamada de frnix e importante por-
que os primeiros sinais de infeco ou obstruo ocorrem
a este nvel (v. Fig. 1.2).
Os clices menores unem-se para formar os clices mai-
ores, que so em nmero de dois a quatro. Comumente,
apenas trs clices so vistos no urograma excretor (v. Cap.
17). Os clices maiores, por sua vez, unem-se para formar
um funil curvo, chamado pelve renal, que se curva no sen-
tido medial e caudal, para tornar-se o ureter a um ponto
denominado juno ureteroplvica.

Pontos-chave:
rgo retroperitoneal localizado entre as
Fig. 1.3 Relaes entre os vrios segmentos do nfron e o crtex e vrtebras L1 e L4, apresenta
medula renal. (Obtido de Netter, F.H. Anatomia, estrutura e em-
briologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4) aproximadamente 12 cm de comprimento.
Seu peso mdio de 150 g. A diminuio do
tamanho renal est principalmente
valos regulares, estriaes denominadas raios medulares. associada nefropatia crnica
Estes raios originam-se das bases das pirmides e contm Macroscopicamente, pode ser dividido em
tbulos coletores, ramos ascendentes da ala de Henle e as
crtex e medula. O crtex se constitui de
pores retas terminais dos tbulos contornados proxi-
mais, cuja disposio em paralelo responsvel pelo as- glomrulos, tbulos contorcidos proximais
pecto estriado das pirmides (Fig. 1.2). e distais; j a medula contm as alas de
Cada raio medular ocupa o centro de um lbulo renal, uma Henle e os tbulos coletores, os quais se
pequena e cilndrica rea de crtex, delimitada por artrias abrem nas papilas dos clices menores
interlobulares. O termo lbulo renal, apesar de descrito, no A gordura perirrenal, localizada entre o rim
muito empregado, uma vez que no se consegue definir e a fscia renal, a responsvel pela
uma importncia anatomofuncional para o mesmo. visualizao radiolgica da silhueta renal
Alguns dos tbulos se unem para formar ductos coleto-
Clculos renais obstruem os ureteres
res. Os ductos coletores maiores, ou ductos de Bellini, abrem-
se no pice da pirmide, na papila renal, regio que contm principalmente em trs regies: juno
a rea crivosa com cerca de 10 a 25 perfuraes. A urina, que ureteropilica, poro anterior bifurcao
da drena, cai num receptculo chamado clice menor. da artria ilaca comum e juno
At a 28- semana de gestao existem 14 clices, de tal ureterovesical
maneira que cada clice se associa apenas a uma papila. Na cirurgia de histerectomia, especial
Aps este perodo, d-se incio a um processo de fuso ateno deve ser tomada na hora de ligar a
lobar, que pode prolongar-se at aps o nascimento, e que artria uterina, devido sua relao ntima
determina a diminuio do nmero de clices e de papilas
com o ureter, o qual passa posteriormente
renais. O grau de fuso calicial maior que o de fuso pa-
pilar, o que determina o aparecimento de clices compos-
tos, ou seja, clices que recebem mais que uma papila. O ureter um tubo muscular que se estende da pelve
Aparecem tambm papilas compostas, que drenam mais renal bexiga urinria. Localiza-se no compartimento re-
de um lobo. Este processo mostra-se mais evidente nos troperitoneal e descende anteriormente ao msculo psoas.
plos superior e inferior do rim, sendo que na regio cen- Em seu trajeto apresenta algumas relaes importantes
tral predominam os clices e papilas simples.9 com outras estruturas: cruzado anteriormente pelos va-
As papilas simples possuem extremidades convexas, sos gonadais; passa anteriormente bifurcao da artria
enquanto as compostas, dependendo do nmero de fuses, ilaca comum na entrada da pelve, e se situa posteriormente
4 Anatomia Renal

ao ducto deferente no homem e posteriormente artria ados, que correm ao longo da base da pirmide medular e
renal na mulher. Esta ltima relao especialmente im- do origem s artrias interlobulares. Essas artrias interlo-
portante nas cirurgias de histerectomia, em que o ureter bulares dirigem-se perpendicularmente em direo cp-
pode ser inadvertidamente ligado ou clampeado junto com sula do rim, e delas originam-se as arterolas aferentes que
a artria uterina. O ureter apresenta trs segmentos onde nutrem um ou mais glomrulos (Fig. 1.5).
a impactao de um clculo mais freqente: na juno As arterolas aferentes dividem-se dentro de cada glo-
ureteropilica, na poro ureteral anterior bifurcao das mrulo formando uma rede capilar. Em seguida, conflu-
artrias ilacas comuns e na juno ureterovesical. em-se e emergem do tufo capilar para formar as artero-
las eferentes que deixam o glomrulo e formam os capi-
lares peritubulares, no caso dos nfrons corticais, ou as
VASCULARIZAO arterolas retas (vasa recta), no caso dos nfrons justame-
dulares. As arterolas retas so vasos paralelos, relativa-
Cada rim recebe uma artria renal principal, que se ori- mente sem ramos colaterais, que se estendem at a me-
gina da aorta ao nvel da primeira ou da segunda vrtebra dula renal, onde originam os plexos capilares. Anatomi-
lombar (v. tambm Cap. 2). A artria renal direita geralmente
se origina da aorta a um nvel mais inferior em relao Nefro cortical

esquerda e passa posteriormente veia cava inferior. Em 20


a 30% dos casos, podemos ter artrias renais acessrias que, Arterola
aferente
Arterola
usualmente, nutrem os plos inferiores dos rins. De um eferente Nefro
justamedular
modo geral, a artria renal divide-se, no hilo, em um ramo
Artria
anterior que passa diante da pelve e em um ramo posterior
Crtex

e veia
interlobular
que passa por trs. Estes ramos anterior e posterior externa
Faixa

dividem-se por sua vez em vrias artrias segmentares, que


Zona externa

nutriro os vrios segmentos do rim (Fig. 1.4). O ramo ante-


Faixa interna

rior divide-se em quatro artrias segmentares, que irrigaro Artria


e veia
Vasa Ala de
recta Henle
o pice do rim, os segmentos superior e mdio da superf- interlobular espessa

cie anterior e todo o plo inferior, respectivamente. O ramo Ducto


Medula

posterior nutre o restante do rgo. Estas artrias segmen- coletor

Ala de
tares so artrias terminais, pois no h anastomoses entre Henle
Zona interna

delgada
seus ramos. Os ramos anteriores no se comunicam com os
posteriores, oferecendo ao cirurgio uma linha de inciso no
rim que sangra muito pouco. As artrias segmentares sofrem
nova diviso, originando as artrias interlobares. As artri- Ductos de
Bellini
as interlobares correm ao lado das pirmides medulares e
dentro das colunas renais. Na juno crtico-medular, os Fig. 1.5 Diagrama ilustrando a circulao renal. (Obtido de Pitts,
vasos interlobares dividem-se para formar os vasos arque- R.F.3)

Artria do segmento superior Seco frontal do rim esquerdo:


Artria do segmento vista anterior
ntero-superior
Ramos capsular e
perirrenal Artrias
interlobares
Artria supra-renal inferior

Ramo (diviso) anterior Artrias


da artria renal arqueadas
Artria renal
Ramo (diviso) posterior da artria
renal (artria do segmento posterior) Artrias
interlobulares
Ramos plvico e uretrico
Artria do segmento Ramo
ntero-inferior capsular
Artrias dos segmentos posteriores perfurante

Artria do segmento inferior Fig. 1.4 Corte longitudinal mostrando a vasculariza-


o arterial renal em vista anterior. (Obtido de Net-
ter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo
I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)
captulo 1 5

camente, a circulao venosa costuma seguir paralela-


mente o trajeto do sistema arterial. As veias so forma- Pontos-chave:
das perto da superfcie do rim por confluncia dos capi- A circulao renal apresenta uma
lares do crtex. Elas drenam nas veias interlobulares e caracterstica nica: duas redes capilares se
tornam-se veias arqueadas na juno do crtex com a
encontram em srie em um mesmo rgo
medula (v. Fig. 1.5). As vnulas retas na medula tambm
drenam nas veias arqueadas, que ento formam as veias
rede capilar e peritubular
interlobares. Estas veias interlobares drenam em veias A artria renal se divide em ramo anterior e
segmentares, as quais, eventualmente, formam as veias ramo posterior. Algumas vezes possvel
renais. A veia renal esquerda recebe a veia adrenal esquer- encontrar artrias acessrias renais, as quais
da e a veia gonadal esquerda e passa inferiormente ar- apresentam importncia cirrgica, por
tria mesentrica superior antes de entrar na veia cava exemplo na nefrectomia
inferior. As veias adrenal e gonadal direita entram dire- A inervao simptica renal atua
tamente na veia cava inferior. A veia renal direita me- principalmente nas arterolas aferentes e
nor e situa-se dorsalmente ao duodeno.
eferentes e no aparelho justaglomerular.
Devido migrao dos rins durante seu desenvolvimen-
Nesta estimula a secreo de renina e
to, a vascularizao renal tambm apresenta um processo
de transformao no qual as artrias mais inferiores regri- naquela atua na musculatura lisa
dem e novas artrias mais superiores surgem, acompa- A inervao aferente da dor tambm
nhando o trajeto renal. Quando as artrias inferiores no apresenta papel importante, pois pode
regridem, os rins podem apresentar artrias acessrias, as ajudar a localizar a altura de um clculo em
quais devem ser identificadas pela arteriografia antes de migrao. O rim distendido estimula as
um procedimento cirrgico renal. terminaes nervosas da cpsula renal e
provoca dor em regio lombar agravada
punho-percusso. J a dilatao ureteral por
CIRCULAO LINFTICA clculo causa dor que segue o trajeto do
ureter medida que o clculo desce, com
Aparentemente, nos animais estudados, os linfticos
intra-renais distribuem-se, primariamente, ao longo das irradiao para a genitlia quando localizado
artrias interlobulares e arqueadas, no penetrando no principalmente no segmento inferior ureteral
parnquima propriamente. Os linfticos corticais origi-
nam-se ao nvel do tecido conjuntivo que envolve as art-
rias interlobulares, drenam nos linfticos arqueados na
juno crtico-medular e atingem os linfticos do hilo atra-
EMBRIOLOGIA
vs dos linfticos interlobares. H tambm uma rede lin-
O desenvolvimento do sistema urinrio est intimamente
ftica no interior e sob a cpsula renal, comunicando-se
relacionado com o do sistema genital, sendo estes os ltimos
com os linfticos intra-renais.5
sistemas a se desenvolverem durante a embriognese. Ambos
tm origem mesodrmica, e seus canais excretores penetram
inicialmente numa cavidade comum denominada cloaca.
INERVAO Durante o desenvolvimento embrionrio, identificam-se trs
sistemas de excreo: pronefro, mesonefro, que so transit-
Origina-se basicamente do plexo celaco. H, no entan-
rios, e metanefro, ou rim permanente. Estes sistemas originam-
to, contribuies do plexo hipogstrico superficial e de
se do mesoderma intermedirio ou cordo nefrognico.
nervos intermesentricos, esplncnicos superiores e tor-
cicos. A distribuio das fibras nervosas segue os vasos
arteriais atravs do crtex e medula externa. Parece no Pronefro
haver inervao nos tbulos renais (com exceo do apa- A sua formao se inicia por volta da terceira semana de
relho justaglomerular) e tampouco terminaes nervosas vida. Cada pronefro composto de aproximadamente sete
nos glomrulos. No entanto, uma extensa inervao dos tbulos. A poro ceflica degenera-se e forma nefrostomas
vasos arteriolares eferentes foi descrita. H evidncia da que se abrem na cavidade celmica (Fig. 1.6 A). A poro
presena, no parnquima renal, de fibras nervosas colinr- caudal funde-se com a do lado oposto, formando o ducto
gicas e adrenrgicas. As fibras para a sensibilidade dolo- pronfrico (mesonefro), que se abre na cloaca.
rosa, principalmente a partir da pelve renal e da parte su- Na maioria dos vertebrados adultos, o pronefro vesti-
perior do ureter, penetram na medula espinhal atravs dos gial ou nem sempre existe, embora na lampreia, o mais in-
nervos esplncnicos.12 ferior dos vertebrados, funcione como um rim permanente.
6 Anatomia Renal

Mesonefro posio justamedular, enquanto os ltimos encontram-se


Desenvolve-se a partir da quarta semana, numa posio mais externamente no crtex.
caudal do pronefro. Cada tbulo mesonfrico possui uma Embora os nfrons do metanefro comecem a funcionar em
estrutura glomerular proximal, um segmento tubular pro- torno da 11- e 12- semanas de vida, a maturao renal conti-
ximal e um distal, que se abre no ducto mesonfrico (Fig. nua aps o nascimento. Alguns autores sugerem que o cor-
1.6 B). Nos peixes superiores e nos anfbios, o mesonefro psculo renal pode aumentar por 20 anos e os tbulos con-
o rgo excretor final. Nos rpteis, aves e mamferos, o tornados proximal e distal chegam a atingir um comprimen-
mesonefro tambm degenera, formando o metanefro em to 10 vezes maior, desde o nascimento at a vida adulta.
posio mais caudal. Naturalmente, o que foi descrito uma explicao sim-
No homem, os tbulos e ductos mesonfricos originam plificada do desenvolvimento do rim, e no envolve as v-
vrios componentes do sistema reprodutor masculino: epi- rias teorias e fatores existentes para explicar este complexo
ddimo, ducto deferente e vesculas seminais. Na mulher os processo. No foram enfatizados aqui os mecanismos celu-
mesonefros degeneram e os ductos de Mller, que aparecem lares e moleculares da formao renal. Segundo Clapp e
na oitava semana, originaro o tero, a vagina e as trompas. Abrahamson, estes parecem estar relacionados tambm com
as desordens genticas primrias do rim, com o tipo de res-
Metanefro posta e com a recuperao renal frente s doenas, o que
Representa o desenvolvimento final do rim do mam- torna o seu entendimento de grande importncia.15
fero. Sua formao resulta da interao entre o broto ure-
teral, que surge a partir do ducto metanfrico por volta da
quarta e da quinta semana, com o blastema metanfrico,
Anomalias do Desenvolvimento
derivado da parte caudal do mesoderma intermedirio Podemos observar ausncia congnita ou agenesia de um
(Fig. 1.6 A). Estudos atribuem ao broto ureteral um papel ou ambos os rins, assim como hipoplasia renal. Agenesia bi-
importante como indutor da gnese renal, uma vez que na lateral, quando presente, freqentemente observada em
ausncia ou no distrbio de sua interao com a massa
metanfrica o metanefro no se forma, constituindo os
casos de agenesia renal. Pontos-chave:
Aps se dilatar e se subdividir em clices primrios e
secundrios, seguindo um padro muito bem estudado por O sistema urinrio tem origem na
Osathanondh e Potter, o broto ureteral formar o sistema mesoderma intermediria. Durante a
coletor do rim: pelve, clices e os ductos coletores; enquan- embriognese, ocorre regresso de algumas
to o blastema formar o sistema excretor: corpsculo re- estruturas, sendo que so os metanefros os
nal, tbulos proximais e distais e ala de Henle.13,14 responsveis pela formao do rim adulto
O blastema metanefrognico origina-se de pequenos focos A agenesia renal bilateral no compatvel
de mesnquima condensado, localizados ao lado do broto com a vida e deve ser suspeitada na
ureteral. As clulas do mesoderma metanefrognico, estimu-
presena de oligoidrmnio por volta da 14-
ladas pelo epitlio da extremidade cega dilatada de cada
semana de gestao
ducto coletor, agregam-se ao redor desta (Fig. 1.6 C), sofrem
diversas mitoses e estgios de diferenciao, formando inici- A doena policstica da infncia outra
almente uma vescula que se alonga e se une luz do ducto grave enfermidade que leva a insuficincia
coletor. Esta vescula alongada tem a forma de um S; uma renal e morte, caso um transplante renal no
depresso na extremidade do S o local do futuro glomru- seja realizado. uma doena autossmica
lo. Nesta depresso aparecem clulas mesenquimais e, a se- recessiva, diferente da forma do adulto, a
guir, forma-se uma membrana basal ao redor da estrutura em qual autossmica dominante
S (Fig. 1.6 D). Algumas clulas tubulares da estrutura em S A migrao deficiente do rim pode levar a
formaro as clulas epiteliais ou podcitos, e as clulas me-
localizao plvica renal, a qual apresenta
senquimais daro origem s clulas endoteliais e mesangiais.
principal importncia no diagnstico
Outras clulas mesenquimais se diferenciam em clulas mus-
culares lisas das arterolas aferentes e eferentes (Fig. 1.6 E). diferencial de massa plvica
Portanto, esta vescula alongada em S origina, na sua O rim em ferradura uma anormalidade
poro inferior, o corpsculo renal, e na outra poro ori- relativamente comum causada pela fuso
gina os tbulos proximal e distal da ala de Henle. dos plos inferiores dos rins. O rim se situa
Com o crescimento do sistema coletor e a induo do em regio lombar baixa devido
blastema metanfrico simultaneamente, tem-se um padro incapacidade de migrao superiormente
de crescimento centrfugo ao longo do crtex renal, de tal raiz da artria mesentrica inferior
maneira que os primeiros nfrons passam a ocupar uma
captulo 1 7

Blastema
metanefrognico
Tbulos pronfricos Cpsula
em degenerao
Intestino anterior Pelve
Ducto mesonfrico
Intestino posterior (ducto pronfrico) Clice
Tbulos mesonfricos primrio
Alantide no tecido nefrognico Clice
secundrio
Membrana cloacal Brotamento uretrico
Cloaca (ducto metanfrico) Ductos
coletores
Blastema
metanefrognico

Somito

Aorta dorsal

Glomrulo

Veia
cardinal
posterior

Ducto
mesonfrico
Tbulo
mesonfrico
Crista genital

Celoma

Intestino

Fig. 1.6 A. Representao esquemtica do embrio humano mostrando a topografia do pronefro, mesonefro e metanefro. B. Corte
atravs do mesonefro. Observem que ramos da aorta dorsal alcanam as extremidades cegas dos tbulos e formam os glomrulos.
Embora os tbulos e glomrulos tenham uma funo excretora pela sexta semana de vida intra-uterina, ambos comeam a degene-
rar logo em seguida. C. Agregao de clulas do mesoderma metanefrognico ao redor da extremidade cega dilatada de cada ducto
coletor. D. Aps a fuso da vescula metanfrica alongada (em forma de S) com o ducto coletor, aparecem clulas dentro de uma inva-
ginao da estrutura em S e forma-se a membrana basal. E. As clulas da invaginao diferenciam-se em clulas endoteliais, mesangi-
ais, musculares lisas e justaglomerulares. As clulas tubulares de estrutura em S originam as clulas epiteliais ou podcitos. (Baseada
na representao de Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)

fetos natimortos. A agenesia unilateral uma anomalia con- dente. Rins supranumerrios so geralmente ectpicos e
gnita, no muito rara, com uma incidncia de 1/1.000. Hi- menores. Uma das malformaes renais mais comuns a
poplasia renal verdadeira uma condio bastante rara e de fuso dos plos inferiores dos rins, formando o rim em ferra-
difcil diagnstico. O rim Ask-Upmark uma forma rara de dura. Ela ocorre em 0,25% da populao em geral. Estes rins
hipoplasia renal caracterizada pela parada de desenvolvimen- tm um risco elevado de infeco e so sujeitos formao
to de um ou mais lbulos renais e ectasia do clice correspon- de clculos, principalmente devido distoro ureteral.
8 Anatomia Renal

sistema multiplicador, acredita-se numa relao direta entre


O NFRON a capacidade mxima de concentrao urinria e o compri-
mento da medula renal.17
A unidade funcional do rim o nfron, formado pelos se-
guintes elementos: o corpsculo renal, representado pelo glo-
mrulo e pela cpsula de Bowman; o tbulo proximal; a ala Glomrulo
de Henle; o tbulo distal e uma poro do ducto coletor (v. Esta poro do nfron responsvel pela produo de um
Fig. 1.3). H aproximadamente 700.000 a 1,2 milho de nfrons ultrafiltrado a partir do plasma. Est formada por uma rede
em cada rim.16 Os nfrons podem ser classificados como su- de capilares especializados (tufo glomerular) nutridos pela
perficiais, corticais e justamedulares. Existe uma segunda clas- arterola aferente e drenados pela arterola eferente. Esta rede
sificao que os divide segundo o comprimento da ala de capilar projeta-se dentro de uma cmara que est delimita-
Henle, existindo nfrons com ala curta e nfrons com ala da por uma cpsula (cpsula de Bowman) que, por sua vez,
longa. A maior parte dos nfrons so corticais e possuem uma possui uma abertura comunicando a cmara diretamente
ala de Henle curta, com o ramo delgado curto ou praticamen- com o tbulo contornado proximal. No hilo do glomrulo
te no-existente. Apenas um oitavo dos nfrons justaglome- passa a arterola aferente que se divide em quatro a oito l-
rular, com os glomrulos na juno crtico-medular, e tm bulos, formando o tufo glomerular. Aparentemente, existem
longas alas de Henle, as quais possuem longos ramos delga- anastomoses entre os capilares de um lbulo, mas no entre
dos (v. Fig. 1.3). A ala de Henle formada pela poro reta lbulos (Fig. 1.7). Os capilares se renem para formar a arte-
do tbulo proximal (pars recta), segmento delgado e poro reta rola eferente, que deixa o glomrulo atravs do mesmo hilo.
do tbulo distal. Em funo das partes especficas do nfron O glomrulo possui cerca de 200 nm de dimetro, sen-
localizadas em vrios nveis da medula, possvel, como j do que os glomrulos justamedulares possuem um dime-
indicamos, dividir a medula em zona interna e zona externa, tro 20% maior em relao aos demais. Tm uma rea de
esta ltima ainda dividida em faixa interna e externa. Estas filtrao ao redor de 0,136 milmetro quadrado. Entram na
divises tm importncia quando se relaciona a estrutura re- sua composio as clulas epiteliais dos folhetos parietal e
nal com a capacidade do rim em concentrar o mximo de uri- visceral da cpsula de Bowman e as respectivas membra-
na. Acredita-se que a capacidade mxima de concentrao nas basais, uma rede capilar com clulas endoteliais e uma
urinria est relacionada ao comprimento do sistema multi- regio central de clulas mesangiais circundadas por um
plicador. Como no mamfero as alas de Henle atuam como material denominado matriz mesangial (Fig. 1.8).

Fig. 1.7 Estrutura do glomrulo e cpsula de Bowman que o envolve. A cpsula de Bowman se constitui de dois folhetos: o visceral
(formado pelos podcitos terceira camada da barreira de filtrao) e o parietal (delimitador do espao capsular receptor do
ultrafiltrado glomerular). Na mesma figura ainda se observa o aparelho justaglomerular, composto pela mcula densa (tbulo dis-
tal) e pelas clulas justaglomerulares localizadas na arterola aferente. (Obtido de Kumar, V., Cotran, R., Robbins, S. Basic Pathology,
6th Edition, W. B. Saunders Company, 1997.70)
captulo 1 9

2. Uma membrana basal contnua que constitui a camada


Arterola Mcula densa mdia;
aferente
Arterola 3. Uma camada mais externa, formada de clulas epiteli-
Clulas eferente
justaglomerulares ais (podcitos), que constitui o folheto visceral da cp-
Plo vascular
sula de Bowman (Figs. 1.7 e 1.9).
Folheto visceral A membrana basal do capilar glomerular est forma-
(podcitos) da por uma regio central densa, denominada lmina
densa, e por duas camadas mais finas, menos densas, de-
nominadas lminas raras interna e externa (Fig. 1.9). A
Folheto parietal
ou externo
espessura total da membrana basal est em torno de 310
nm.19 Num estudo recente verificou-se, em rins doados
para transplante, uma espessura de 373 nm para membra-
Espao
capsular nas basais glomerulares nos rins de homens e de 326 nm
Plo urinrio nos de mulheres.20 No h evidncia morfolgica de que
existam poros na membrana basal. Ela est constituda
Tbulo contorcido basicamente por duas substncias: colgeno e glicopro-
proximal
tena.
O principal componente da membrana basal uma
molcula apolar do tipo procolgeno associada a glicopro-
Fig. 1.8 Representao esquemtica de um corte transversal ao
tenas, sendo a molcula procolgeno composta de cadei-
nvel central do glomrulo. (Obtido de Junqueira, L. C., Car- as alfa ricas em hidroxiprolina, hidroxilisina e glicina. Um
neiro, J. Histologia Bsica, 8 Edio, Guanabara Koogan, segundo componente seria uma frao no-colgena, po-
1995.71). lar, representada por unidades de polissacardeos ligados
asparagina.
O colgeno tipo IV representa o principal constituinte
da frao colgena da membrana basal. Sua molcula, de
A parede do capilar glomerular est formada por trs
aspecto helicoidal, forma-se pela unio de trs cadeias alfa,
camadas:
sendo duas delas idnticas entre si. Esta unio inicia-se nas
1. Clulas endoteliais que formam a poro mais interna pores carboxiterminais dessas cadeias atravs de pontes
e representam uma continuao direta do endotlio da dissulfeto, onde no se tem o aspecto helicoidal, e conti-
arterola aferente. Este prolongamento tambm de- nua em direo s pores aminoterminais num formato
nominado lmina fenestrada, pela caracterstica pecu- de tripla hlice.22 Uma vez formado, o colgeno tipo IV
liar dos citoplasmas das clulas endoteliais (Figs. 1.8 e secretado e incorporado matriz extracelular, envolven-
1.9); do as clulas.

Fig. 1.9 Micrografia eletrnica da barrei-


ra de filtrao glomerular. So mostra-
dos o espao urinrio (US), as projees
dos podcitos (PE), a membrana basal
(BL) e o endotlio capilar (E). Ainda se
podem observar as fendas de filtrao
(FS) e as trs camadas que constituem a
membrana basal: as lminas rara inter-
na e externa (LRI e LRE) e a lmina den-
sa (LD). (Obtido de Berman, I. Color
Atlas of Basic Histology, 2nd Edition,
Appleton & Lange, 1998.69)
10 Anatomia Renal

J foram identificados tipos diferentes de cadeias alfa da por soro nefrotxico.38 Evidenciou-se que nessa situao
formadoras de colgeno tipo IV. A cadeia alfa-1, codifica- experimental h perda ou diminuio do contedo poliani-
da pelo gene COL4A1, e a cadeia alfa-2,23 codificada pelo nico da membrana basal, explicando um aumento na filtra-
gene COL4A2, ambos situados no cromossomo 13, apare- o de polinions circulantes, incluindo a albumina. Outros
cem no mesngio, na membrana basal glomerular (suben- experimentos evidenciaram, tambm, que a perda de cargas
dotelial), na cpsula de Bowman, em toda membrana ba- negativas pode influenciar na localizao e na magnitude da
sal tubular e vasos. A cadeia alfa-3,24 codificada pelo gene deposio de imunocomplexos, bem como na deposio de
COL4A3, a cadeia alfa-4,25 codificada pelo gene COL4A4, agregados circulantes no-imunes no mesngio e na parede
localizado no cromossomo 2, e a cadeia alfa-5, codificada glomerular.39 Esses agregados levam a um estmulo contnuo
pelo gene COL4A5, situado no brao longo do cromosso- produo de matriz mesangial, que, quando se estende por
mo X,26 aparecem na membrana basal glomerular (lmina muito tempo, pode levar esclerose nodular.
densa), na cpsula de Bowman e na membrana basal do
tbulo distal. CLULAS ENDOTELIAIS
Alteraes nessas cadeias podem levar ao surgimento Revestem o lmen dos capilares glomerulares. O ncleo
de alteraes estruturais com conseqncias mrbidas, e a maior parte do citoplasma esto no lado mesangial do
como a sndrome de Alport, onde foi detectada ausncia capilar, sendo que uma estreita faixa do citoplasma esten-
das cadeias alfa-3 e alfa-4 na membrana basal glomerular,27 de-se ao longo da parede capilar (Fig. 1.13). Esta faixa de
em funo de uma mutao do gene da cadeia alfa-5.28 Esta citoplasma contnua, mas apresenta vrias fenestras ou
mutao impede a formao do colgeno tipo IV, uma vez poros, cujo dimetro aproximado de 70 a 100 nm (Fig. 1.9).
que as cadeias alfa-3 e alfa-4 necessitam da cadeia alfa-5 Membranas delgadas, ou diafragmas, foram observadas
para formar a tripla hlice. Como conseqncia, observam- entre poros (Fig. 1.12). Alguns acreditam que estes diafrag-
se graus variados de malformao estrutural da membra- mas so altamente permeveis e no constituem barreira
na basal, com repercusses na filtrao e seletividade da passagem de molculas maiores.
mesma ao longo do tempo. Estas clulas possuem uma superfcie carregada nega-
Ao contrrio dos outros tipos de colgeno, o colgeno tivamente devido presena de glicoprotenas polianini-
tipo IV apresenta nas suas cadeias numerosas seqncias cas, como a podocalixina.40 Na sua membrana so apresen-
Gly-X-Y, onde X e Y representam outros tipos de amino- tados antgenos como os de grupo sanguneo ABO e HLA
cidos, aumentando a flexibilidade da molcula.29 Alm de tipos I e II.
disso, o colgeno tipo IV no perde sua poro carboxiter-
minal aps ser secretado pela clula, o que possibilita trs CLULAS MESANGIAIS
tipos diferentes de interaes entre as molculas: poro Muitos acreditam serem de origem mesenquimal, pois
carboxiterminal de uma molcula com poro carboxiter- apresentam certas propriedades caractersticas das clulas
minal de outra (head-to-head); poro carboxiterminal de do msculo liso. As clulas tm forma irregular, com vri-
uma com poro lateral da tripla hlice de outra;30 e, final- os processos citoplasmticos estendendo-se do corpo da
mente, poro aminoterminal de uma com poro amino- clula. Na regio paramesangial e ao longo dos processos
terminal de outras trs molculas (tail-to-tail). Com isso, citoplasmticos mesangiais justamedulares, foi evidenci-
temos a formao de uma rede poligonal, no-fibrilar e fle- ada uma extensa rede de microfilamentos compostos pelo
xvel que servir de arcabouo para o depsito de glicopro- menos em parte por actina, alfa-actina e miosina.41 Sua
tenas e para a fixao das clulas.31 membrana plasmtica apresenta receptores de B1-integri-
Colgeno tipo V,32 laminina, fibronectina33 e entactina/ na para fibronectina e, talvez, tambm para laminina.42
nidgeno34 tambm foram identificados na membrana basal. O material que as circunda, aparentemente sintetizado
Dados recentes indicam que a membrana basal do glo- pelas prprias clulas, chama-se matriz mesangial. Nela se
mrulo possui locais fixos de cargas negativas capazes de encontram glicosaminoglicanos sulfatados, laminina e fi-
influenciar a filtrao de macromolculas.35 Ela seria a prin- bronectina.43 similar na aparncia mas no idntica
cipal responsvel pela seletividade da filtrao glomeru- membrana basal do glomrulo.
lar, permitindo ou no a passagem de molculas, de acor- Ao conjunto clula mesangial e matriz d-se o nome de
do com a carga eltrica e com o tamanho destas. Num ex- mesngio. Este est separado da luz capilar pelo endotlio.
perimento, empregando-se o processo de digesto enzim- A funo da clula mesangial no est bem definida,
tica, retiraram-se os glicosaminoglicanos ricos em heparan mas, alm da funo de suporte estrutural, ela provavel-
sulfato, presentes no lado aninico da membrana basal, e mente participa de mecanismos de fagocitose e da modu-
notou-se um aumento da permeabilidade ferritina36 e lao da filtrao glomerular, regulando o fluxo sanguneo
albumina srica em bovinos.37 nos capilares glomerulares atravs de suas propriedades
Os efeitos de danos glomerulares, alterando a seletivida- musculares de contrao e relaxamento. A clula mesan-
de e a permeabilidade da membrana basal, foram estuda- gial tambm produz muitos agentes vasoativos, sintetiza
dos utilizando-se o modelo experimental de nefrite causa- e degrada vrias substncias do tufo glomerular.44
captulo 1 11

Segundo Schlondorff, substncias como vasopressina, an- varia de 25 a 60 nm, ao nvel da membrana basal. Este es-
giotensina II, fator de ativao plaquetria, tromboxane, leu- pao tambm referido como fenda de filtrao ou, impro-
cotrienos e fator de crescimento derivado de plaqueta atuam priamente, poro (Fig. 1.12). Aqui tambm h uma membra-
na induo da contrao da clula mesangial.44 A produo na delgada ou diafragma entre os ps dos podcitos. Nela
local de prostaglandina E2, pela prpria clula mesangial, faria encontrou-se, por estudos imuno-histoqumicos,46 a prote-
o papel contrrio dos vasoconstritores anteriormente citados. na ZO-1, especfica dos complexos unitivos intercelulares
Acredita-se, no entanto, que esse mecanismo de contra- (tight junctions). Uma densidade central com um dimetro
o seria mais para prevenir a distenso da parede capilar de 11 nm observada neste diafragma. Esta densidade
e para elevar a presso hidrosttica intracapilar45 e no tan- representa um filamento central contnuo conectado
to para ser o controle da filtrao glomerular. membrana plasmtica do pedicelo adjacente por pontes
H evidncias de que clulas mesangiais tenham proprie- espaadas regularmente com 7 nm de dimetro e 14 nm de
dades de endocitose de imunocomplexos, fagocitose, de pro- comprimento, dando uma configurao semelhante a um
duzir e de ser alvo de substncias reguladoras de crescimento zper.47 Discute-se se esta estrutura tambm entra na de-
celular, alm de atuarem na modulao de dano celular glo- terminao da seletividade da barreira de filtrao.
merular.44 A produo de prostaglandinas influencia a proli- Na superfcie das clulas epiteliais viscerais notou-se o
ferao celular local, a produo de citocinas, a produo e a receptor C3b em glomrulos humanos,48 bem como o ant-
destruio de matriz mesangial e de membrana basal. A inte- geno de Heymann, gp 330.49 A superfcie negativa que co-
rao entre clulas mesangiais, prostaglandinas e citocinas bre os pedicelos rica em cido silico. Encontrou-se tam-
deve fornecer pistas importantes para a compreenso da le- bm podoxilina na superfcie urinria, mas no na super-
so glomerular presente nos processos patolgicos. fcie basal, dos podcitos.50
Alm do mais, provvel que a clula mesangial possa Em vrias nefropatias associadas com proteinria, os ps
transformar-se em clula endotelial quando houver neces- dos podcitos so substitudos por uma faixa contnua de
sidade da expanso da rede capilar. citoplasma adjacente lmina rara externa. Este aspecto tem
sido denominado fuso dos ps dos podcitos. uma ex-
CLULAS EPITELIAIS VISCERAIS presso errnea porque no se sabe se realmente h uma
Conhecidas tambm como podcitos, so as maiores fuso, e tudo indica que alguns ps na verdade se retraem e
clulas do glomrulo. Possuem lisossomos proeminentes, os que permanecem expandem-se. A fuso dos ps dos
um aparelho de Golgi bem desenvolvido e muitos filamen- podcitos resulta, pelo menos em parte, da perda de foras
tos de actina. Do corpo da clula, estendem-se trabculas eletrostticas repulsoras normais entre os processos adjacen-
alongadas, das quais se originam processos denominados tes, devido neutralizao (ou perda) de sua cobertura ani-
pedicelos ou ps dos podcitos, que ficam em contato com nica. Em estudos experimentais, com a perfuso de rins de
a lmina rara externa da membrana basal do glomrulo rato com neuroaminidase, que remove cido silico, obser-
(Figs. 1.7 e 1.10). A distncia entre os ps dos podcitos vou-se que tanto as clulas viscerais quanto as epiteliais

Fig. 1.10 Imagem de microscopia eletrnica das clulas viscerais da cpsula de Bowman (podcitos). So visualizados os corpos
celulares dos podcitos (CB) e as projees citoplasmticas primrias (PB) e secundrias (SB). (Obtido de Berman, I. Color Atlas of
Basic Histology, 2nd Edition, Appleton & Lange, 1998.69)
12 Anatomia Renal

descolam-se da membrana basal glomerular.51 Portanto, CLULAS EPITELIAIS PARIETAIS


sugere-se que os campos de carga negativa da membrana So clulas escamosas que revestem a parede externa da
destas clulas sejam muito importantes na manuteno da cpsula de Bowman (v. Fig. 1.7). Possuem esparsas orga-
estrutura e da funo da barreira de filtrao. nelas, pequenas mitocndrias e numerosas vesculas, de 40
Acredita-se que a clula epitelial visceral seja capaz de a 90. Apresentam microvilosidades de at 600 nm de com-
fazer endocitose, capturando protenas e outros componen- primento na superfcie livre e, freqentemente, em cada
tes do ultrafiltrado, e que ela tambm seja responsvel, pelo clula encontra-se um longo clio. Estas clulas so respon-
menos em parte, pela sntese e manuteno da membrana sveis pela manuteno da integridade da cpsula. Em
basal do glomrulo,52 embora ainda se conhea pouco so- algumas nefropatias, como na glomerulonefrite rapida-
bre a dinmica desse processo. mente progressiva, estas clulas parietais podem vir a pro-
liferar, vindo a constituir um dos elementos das semiluas
ou crescentes. O estmulo para esta proliferao parece ser
Pontos-chave:
a presena de fibrina ou material proteinceo e hemcias
O nfron a unidade funcional do rim e no espao urinrio.
constitudo pelo corpsculo renal
(glomrulo cpsula de Bowman), tbulo Aparelho Justaglomerular
contorcido proximal, ala de Henle, tbulo
contorcido distal e ducto coletor Est situado no hilo do glomrulo e formado pelos
A barreira de filtrao glomerular seguintes elementos:
constituda por trs camadas: 1. poro terminal da arterola aferente;
-Endotlio fenestrado do capilar glomerular 2. mcula densa;
-Membrana basal 3. uma regio mesangial extraglomerular;
-Clulas epiteliais especializadas (podcitos), 4. a arterola eferente.
as quais circunscrevem os capilares com suas A regio mesangial extraglomerular est localizada en-
projees citoplasmticas, formando tre a mcula densa e as clulas mesangiais do tufo glome-
inmeras fendas de filtrao rular (Figs. 1.7 e 1.11). Nesta regio, encontram-se dois ti-
pos de clulas: agranulares e granulares.
Esta complexa barreira permite a passagem
As clulas agranulares ocupam o centro dessa regio e
seletiva de gua e pequenos solutos.
so as mais abundantes. As clulas granulares ou mioepi-
Molculas de carga negativa apresentam uma teliais (pois parecem representar clulas especializadas do
menor taxa de filtrao em relao a ctions msculo liso) esto localizadas principalmente no interior
devido negatividade da barreira glomerular das paredes das arterolas glomerulares aferentes e eferen-
Alteraes estruturais na barreira podem tes. Os grnulos representam o hormnio renina ou o seu
levar a uma srie de doenas renais, dentre precursor. Durante o desenvolvimento renal a expresso
elas as glomerulonefrites primrias da renina aparece ao longo de todas as arterolas do glo-
A fuso dos ps dos podcitos est presente mrulo em formao. Especula-se que a alta expresso de
renina esteja relacionada proliferao vascular.53
na nefrose lipodica e na glomeruloesclerose
focal e segmentar, levando a um quadro de
sndrome nefrtica com proteinria macia Clulas agranulares
As glomerulonefrites rapidamente
progressivas apresentam microscopia
ptica uma proliferao anormal das clulas
epiteliais parietais associada infiltrao de
moncitos e macrfagos, formando as
Clulas
crescentes glomerulares granulares

A nefropatia por IgA uma doena


glomerular extremamente comum
t e
en

Art
er

caracterizada por hematria recorrente,


er
af
ria

ola

freqentemente seguindo um quadro Mcula densa


t
Ar

efe

infeccioso. As imunoglobulinas A so
ren
te

depositadas no mesngio glomerular


Fig. 1.11 Diagrama do aparelho justaglomerular.
captulo 1 13

A mcula densa deriva de clulas epiteliais da borda justaglomerular e especula-se que a liberao de seus fa-
superior da fissura vascular, que se estabelecem no seg- tores no espao de Bowman afete o transporte de elemen-
mento ascendente espesso da ala de Henle, parte do t- tos distalmente do corpsculo renal.
bulo distal. O tbulo distal est em extenso contato com a
arterola eferente e com a regio mesangial extraglomerular
e possui um contato menos extenso com a arterola aferen- Tbulo Proximal
te. O corte transversal do tbulo distal, a este nvel, mos- Com cerca de 14 nm de comprimento, inicia-se no plo
tra que as clulas adjacentes do hilo so distintas das de- urinrio do glomrulo, forma vrios contornos prximos ao
mais: so colunares, com um ncleo apical (v. Fig. 1.11). A glomrulo de origem e depois desce, sob a forma de segmen-
microscopia eletrnica mostra interdigitaes entre a base to reto, em direo medula. O segmento inicial geralmen-
da clula e as clulas mesangiais extraglomerulares. O te denominado pars convoluta e o mais distal, pars recta, sen-
aparelho justaglomerular a estrutura mais importante do do que estes ltimos constituem parte dos raios medulares.
sistema renina-angiotensina. Ele parece participar do me- As clulas da pars convoluta so colunares e possuem um
canismo de feedback entre o tbulo distal e as arterolas afe- bordo em escova, devido s projees da membrana plas-
rentes e eferentes, atuando ativamente na regulao da mtica, denominadas microvilos (Figs. 1.12 e 1.13).
excreo de sdio pelo organismo (v. Cap. 10). H duas H numerosas mitocndrias alongadas, estendendo-se da
teorias para explicar o mecanismo de liberao de renina base ao pice da clula, possuindo ramificaes e anastomo-
pelo aparelho justaglomerular: a da mcula densa e a do ses entre elas.61 Essas clulas tambm possuem numerosos
receptor de volume. processos interdigitais laterais de outras clulas, o que au-
A primeira infere que a concentrao de sdio na m- menta o espao intercelular. A microscopia eletrnica reve-
cula densa controla a liberao de renina;54 a segunda, que la numerosas mitocndrias de forma alongada, situadas
alteraes no volume da arterola aferente seriam respon- dentro desses compartimentos formados pelos processos
sveis pelo fato.55 interdigitais entre clulas adjacentes. Como resultado des-
Posteriormente, as duas teorias foram integradas na sa extensa interdigitao lateral entre clulas adjacentes,
explicao deste mecanismo, que se baseia no seguinte forma-se um complexo compartimento extracelular, deno-
princpio: quanto maior for o contato entre o tbulo e os minado espao intercelular lateral. Este espao intercelular
componentes vasculares do aparelho justaglomerular,
menor quantidade de renina secretada; quanto menor for
este contato, maior ser a secreo da substncia. Assim,
pela teoria da mcula densa, quanto menos sdio atingir
o tbulo distal, menor o dimetro do tbulo e, portanto,
menor o contato com os componentes vasculares, haven-
do, ento, um aumento da secreo de renina. O inverso Tbulo contorcido
proximal
ocorre quando muito sdio chega ao tbulo distal. Pela
outra teoria, um aumento do volume arteriolar aumenta o
contato dos componentes vasculares com o tbulo distal,
e logo menos renina liberada. Havendo um volume arte-
riolar reduzido, ocorrer o contrrio.56
Atualmente, sabe-se que o sistema simptico tambm Tbulo contorcido distal
e parte espessa da ala
capaz de estimular a secreo de renina. de Henle

Clulas Peripolares
Parte delgada da
ala de Henle
Acredita-se que sejam um componente adicional do
aparelho justaglomerular. Encontram-se interpostas entre
clulas epiteliais parietais e viscerais na origem do tufo
glomerular da cpsula de Bowman, estando comumente
separadas da arterola aferente pela membrana basal da
cpsula. Tm seu lado oposto voltado para o espao uri-
Tubo coletor
nrio ou espao de Bowman.
Estas clulas possuem grnulos eletrondensos que se
acredita serem do tipo secretrio. Evidenciaram-se Fig. 1.12 Representao esquemtica da ultra-estrutura celular
dos vrios segmentos do nfron. Apesar da semelhana das c-
exocitoses desse material granular em rins de ovelhas lulas da parte espessa da ala de Henle e as do tbulo distal, suas
depletadas de sdio. Acredita-se que as clulas peripolares funes so diferentes. (Obtido de Junqueira, L.C. , Carneiro, J.
estejam envolvidas no controle da funo do aparelho Histologia Bsica, 8 Edio, Guanabara Koogan, 1995.71)
14 Anatomia Renal

Fig. 1.13 Microscopia eletrnica do tbulo proximal mostrando os inmeros microvilos que constituem o caracterstico bordo em
escova da microscopia ptica. Ainda se observam mitocndrias (M) responsveis pela energia para o transporte ativo; lisossomos
(L) e vesculas pinocticas (V), e os complexos juncionais prximos superfcie luminal (J). (Obtido de Burkitt, H.G., YOUNG, B.,
HELATH, J.W. Weathers Functional Histology, 3rd Edition, Churchill Livingston, 1993.68)

est separado do lmen tubular por uma estrutura especi- so seletivo determinado pela carga eltrica e pela distribui-
alizada, localizada na parte superior do espao e denomi- o desta carga na molcula, alm do tamanho e configu-
nada tight junction ou zonula occludens (Fig. 1.13). A impor- rao moleculares da protena.
tncia deste espao intercelular est na sua participao ati- H evidncias tambm de endocitose mediada por re-
va na reabsoro de gua e de solutos no tbulo proximal, ceptor nessas clulas.
assunto particularmente abordado no Cap. 10. Alm disso, O tbulo proximal importante na formao de am-
a pars convoluta reabsorve vrias substncias proticas (p. ex., nia e na secreo de ons de hidrognio.
albumina) e no-proticas (p. ex., carboidratos). Foi bem estabelecido que bases fracas, como cloreto de
O epitlio da pars recta geralmente cubide. A super- amnio e cloroquina, acumulam-se nos compartimentos
fcie apical da clula convexa e recoberta de microvilos. acdicos intracelulares, incluindo endossomos e lisosso-
uma clula mais simples, com menos vesculas, vaco- mos. Este mecanismo talvez explique o acmulo de dro-
los, mitocndrias e interdigitaes entre as clulas. Esta gas catinicas anfiflicas, como a cloroquina, os antidepres-
reduo de complexidade morfolgica sugere que esta re- sivos tricclicos e os antibiticos aminoglicosdeos. Metais
gio est menos envolvida no transporte ativo de sdio e pesados tambm se acumulam nos lisossomos, provavel-
gua quando comparada com a pars convoluta. Essa impres- mente porque esto ligados a protenas.
so corroborada por estudos experimentais. Por muitos anos sabe-se que a pars recta do tbulo pro-
O tbulo proximal promove uma reabsoro, quase isos- ximal est envolvida na secreo de cidos e bases orgni-
mtica, de 2/3 do ultrafiltrado, acoplada a transporte ati- cas. Assim, essa poro freqentemente lesada por com-
vo de sdio. Qualquer doena que afete essa regio causa postos nefrotxicos, incluindo vrias drogas e metais pe-
um desequilbrio hidroeletroltico mais importante. As sados, secretados por essa via de transporte.
clulas do tbulo contornado proximal possuem um sis-
tema vacolo-lisossomal muito bem desenvolvido. Assim,
uma importante funo da pars convoluta e, em menor grau,
Ala de Henle
da pars recta a reabsoro e a degradao de vrias ma- A transio entre o tbulo contornado proximal e o seg-
cromolculas, inclusive a albumina e protenas de baixo mento delgado da ala de Henle abrupta e marca a divi-
peso molecular do filtrado glomerular. As protenas so so entre a faixa externa e a faixa interna da zona externa da
reabsorvidas, levadas ao lisossomo e degradadas. A reab- medula. As clulas do segmento delgado ascendente tm
soro d-se juntamente com o transporte ativo de sdio, aspecto morfolgico distinto das clulas do segmento del-
constituindo um transporte ativo secundrio. um proces- gado descendente (Fig. 1.12). Estas ltimas so mais com-
captulo 1 15

plexas, irregulares na configurao e apresentam extensas mcula densa e h tambm evidncia anatmica para a
interdigitaes entre si. Este segmento delgado da ala de presena de uma regio de conexo ou transio entre a
Henle possui grande importncia no mecanismo de concen- pars convoluta do tbulo distal e o ducto coletor. Desta
trao da urina, participando do mecanismo de contracor- maneira, o tbulo distal pode ser formado por quatro ti-
rente e gerando um interstcio medular hipertnico (v. Cap. pos diferentes de epitlio.
6). O segmento ascendente relativamente impermevel Em geral, a poro inicial do tbulo distal correspon-
gua, mas bastante permevel a sdio e cloro, enquanto, no de ao tbulo contornado distal ou pars convoluta do ana-
segmento descendente, a gua passa passivamente para o tomista. Este possui a maior atividade sdio/potssio
interstcio hipertnico e sdio e cloro praticamente no pas- ATPase, comparando-se com os demais segmentos. Pos-
sam. No h evidncias de que nesses segmentos delgados sui tambm muitas mitocndrias e est associada reab-
haja um transporte ativo de sdio e cloro. Estudos recentes soro de clcio e magnsio, apresentando, em estudos
indicam que a concentrao de urina na medula interna histoqumicos, uma elevada reatividade imunolgica
um processo puramente passivo, embora o debate ainda para uma protena carreadora de clcio, vitamina D-de-
persista. Verificou-se que a sada de sdio e cloro do segmen- pendente. A poro mais distal do tbulo distal est re-
to ascendente maior que a entrada de uria, o que ajuda presentada pelo tbulo conector e a primeira poro do
na formao do gradiente osmtico da medula interna. ducto coletor, habitualmente referido como tbulo cole-
tor inicial (v. Cap. 4).
O tbulo conector uma regio de transio e parece estar
Tbulo Distal envolvido com a secreo de potssio, pelo menos em parte,
Constitui-se atravs do segmento ascendente espesso da regulada por mineralocorticides, e na secreo de ons H.
ala de Henle (pars recta), da mcula densa e do tbulo
contornado distal (pars convoluta).
A pars recta atravessa a medula externa e sobe no raio Ducto Coletor
medular do crtex at ficar em contato com o seu prprio Deriva-se do broto ureteral. De acordo com a localiza-
glomrulo. Esta poro tubular contgua ao glomrulo for- o no rim, costuma-se dividir o ducto coletor (DC) em trs
ma a mcula densa. As clulas neste segmento aumentam segmentos: segmento coletor cortical, segmento medular
de altura, tornando-se cubides na parte mdia do segmen- interno e externo. O segmento coletor cortical est forma-
to (Fig. 1.11). A transio entre o segmento ascendente do no comeo pelo tbulo coletor inicial e, depois, conti-
delgado e o segmento espesso marca a diviso entre zona nua com uma poro arqueada e medular. O segmento
externa e zona interna da medula. medular interno termina na papila.5
A pars recta possui um alto metabolismo, sendo especi-
almente sensvel isquemia.62 Nos processos laterais de
suas clulas e prximas membrana basal aparecem mui-
tas mitocndrias alongadas, contendo vrios tipos de fila-
mentos e incluses cristalinas. A principal funo da pars
recta encontra-se no transporte de cloreto de sdio (trans-
porte ativo de sdio, ATPase sdio/potssio, e passivo de
cloro) para o interstcio, funo muito importante para o
mecanismo contracorrente58 (v. Cap. 10). A pars recta tem
sua atividade influenciada por hormnios, como parator-
mnio (PTH), vasopressina, calcitonina e glucagon, atra-
vs da ativao do sistema adenilato ciclase. O PTH esti-
mula a reabsoro de clcio e magnsio no segmento as-
cendente, parte cortical.
A pars convoluta estende-se da mcula densa ao incio do
ducto coletor. As clulas desse segmento so muito seme-
lhantes s da pars recta.
A relao entre a estrutura e a funo neste segmento
do nfron um pouco complicada, pela diferente termino-
logia usada por anatomistas e fisiologistas. Para os fisiolo-
gistas dedicados micropuno, o tbulo distal defini-
do como aquela regio do nfron que se inicia aps a m-
Fig. 1.14 Microscopia ptica do ducto coletor (CD), segmento
cula densa e se estende at a juno com outro tbulo dis- delgado da ala de Henle (TL) e algumas arterolas retas (V).
tal (TD). Mas em muitas ocasies o segmento cortical do (Obtido de Berman, I. Color Atlas of Basic Histology, 2nd Edition,
ramo ascendente da ala de Henle se estende alm da Appleton & Lange, 1998.69)
16 Anatomia Renal

A clula mais abundante no ducto coletor uma clula


clara, contendo um ncleo central cercado por um citoplas- INTERSTCIO RENAL
ma claro e um pequeno nmero de mitocndrias (Fig. 1.14).
Um outro tipo de clula encontrado uma clula escu- O interstcio renal engloba tudo o que se encontra no
ra ou intercalada: citoplasma escuro com numerosas mi- espao extravascular e intertubular do rim, estando limi-
tocndrias. Estudos imuno-histoqumicos demonstraram tado pelas membranas basais dos vasos e tbulos. Segun-
altos nveis de atividade da anidrase carbnica nessas c- do Lemley e Kriz,63 o interstcio no se constitui de um sim-
lulas, sugerindo que elas estejam envolvidas no processo ples espao com elementos celulares e uma matriz extra-
de acidificao da urina. celular que envolve as estruturas funcionais dos rins,
As funes do ducto coletor so muitas, embora s ve- nfrons e tbulos. H evidncias de que ele no s fornece
zes seja difcil separ-las das funes do tbulo contorna- suporte estrutural, mas tambm funciona como mediador,
do distal. Juntos, ducto coletor e tbulo contornado distal ou mais exatamente como modulador de quase todas as
formam o nfron distal, onde vrios processos fisiolgicos trocas que ocorrem ao longo dos vasos capilares e tbulos
ocorrem: reabsoro de bicarbonato, secreo de hidrog- do parnquima renal. Considera-se provvel sua influn-
nio, reabsoro e secreo de potssio, secreo de am- cia na filtrao glomerular, atravs de seus efeitos no feed-
nia, reabsoro de gua, etc. Evidncia experimental do- back tbulo-glomerular. Ele tambm tem muita importn-
cumenta nitidamente que todo ducto coletor reabsorve cia no crescimento e na diferenciao das clulas do parn-
gua sob a influncia de vasopressina (Fig. 1.15). quima renal, bem como na determinao da distribuio
Na presena de vasopressina, sendo a gua reabsorvi- da microvasculatura peritubular e na circulao linftica.
da do interior do ducto coletor, h uma maior concentra- Alm disso, produz fatores autacides e hormnios de ao
o de uria no interior do ducto coletor, cujos segmentos local, como a adenosina e a prostaglandina, e sistmica,
cortical e medular so impermeveis uria. Os segmen- como a eritropoetina. Alteraes no interstcio renal con-
tos medular interno e papilar so permeveis uria, faci- tribuem para as manifestaes clnicas da doena renal.
litando a passagem desta para o interstcio medular, fato O interstcio renal divide-se nos compartimentos corti-
muito importante no mecanismo de concentrao de uri- cal e medular, que por sua vez tm suas subdivises. No
na (v. Cap. 9). Alm disso, h evidncia de que o DC par- crtex tm-se as partes peritubular, periarterial e especial,
ticipa da reabsoro de cloreto de sdio, secreo ou reab- formada pelo mesngio glomerular e extraglomerular. Na
soro de potssio, secreo de ons hidrognio e do pro- medula observam-se as faixas externa e interna da medu-
cesso de acidificao urinria, como j foi citado. lar externa e a medular interna. Na regio periarterial do
interstcio cortical encontram-se os vasos linfticos renais,
particularmente abundantes ao redor das artrias arquea-
Tbulo contornado distal das e corticais radiais ou interlobulares. Eles possuem um
Tbulo coletor
endotlio perfurado e sem membrana basal. No existem
vasos linfticos na medula renal.
Isotnico
O volume do interstcio em relao ao parnquima vai
aumentando em direo papila renal, a partir do crtex.
Assim, temos um volume relativo intersticial de 30 a 40%
na medula interna de rins de animais de laboratrio, en-
Hipertnico quanto a parte intersticial cortical tem apenas 7 a 9%. Em
rins de adultos jovens normais o volume relativo do inters-
tcio varia de 5 a 10% no crtex e aumenta com a idade.64
No crtex, identificam-se basicamente dois tipos de c-
lulas intersticiais. O tipo mais freqente assemelha-se a fi-
broblastos, e o outro lembra clulas mononucleares (macr-
fagos). A produo de adenosina por clulas semelhantes a
Epitlio permevel gua fibroblastos da parte cortical inibe a liberao de renina e
diminui a reabsoro de sdio, tendo-se revelado parte do
Epitlio impermevel gua
mecanismo de proteo renal frente a situaes de hipxia.
Epitlio permevel gua
somente em presena de HAD Durante a hipxia, h evidncias de aumento de adenosina
e de eritropoetina. Sugere-se que a sntese desta ltima
Fig. 1.15 Representao esquemtica do nefro procurando sali- estimulada pela adenosina, representando a resposta celu-
entar as diferenas morfolgicas e funcionais da poro inicial e
lar a um sinal de diminuio do O2 disponvel.
distal do tbulo distal. Observem que o tbulo contornado dis-
tal impermevel gua, como o ramo ascendente da ala de Na medula, especialmente na medula interna, as clu-
Henle. A poro distal do TD (tbulo coletor) responde ao HAD, las intersticiais so numerosas e vrios tipos foram identi-
como todo o ducto coletor. ficados. Atravs de microscopia eletrnica identificaram-
captulo 1 17

se, inclusive, partculas de gordura em determinadas c-


Pontos-chave: lulas, muito abundantes nessa regio. Por meio de reaes
O aparelho justaglomerular histoqumicas, revelou-se que estas partculas so compos-
tas de cidos graxos saturados e insaturados. Esses cidos
principalmente formado pelas clulas
so precursores de prostaglandinas, formando assim a
granulares da arterola aferente (secretoras evidncia de que essas clulas intersticiais medulares es-
da renina) e pela mcula densa tejam envolvidas na sntese de prostaglandinas renais, sen-
(diferenciao celular do tbulo distal). Esta do a medula o principal stio de produo. Evidenciou-se
estrutura a principal responsvel pelo tambm que elas participam da sntese de glicosaminogli-
controle do sistema renina-angiotensina- canos presentes na matriz do interstcio e que tm uma
aldosterona (SRAA), o qual tem como funo endcrina anti-hipertensiva.65
funo a regulao do metabolismo de As clulas mononucleares tm a capacidade de fagoci-
sdio tose e esto freqentemente associadas s clulas dendr-
ticas intersticiais, que no se diferenciam claramente das
A estenose de artria renal diminui o fluxo
clulas semelhantes a fibroblastos e funcionam como ex-
glomerular, atuando diretamente no
celentes apresentadoras de antgenos, como se observou
aparelho justaglomerular. Ocorre, ento, em trabalhos experimentais.66 Em humanos, as clulas
uma estimulao do SRAA, o qual leva a homlogas a essas clulas dendrticas intersticiais encon-
um quadro de hipertenso arterial sistmica tram-se mais no parnquima, como clulas endoteliais, e
de causa renovascular expressam o antgeno comum leucocitrio CD45.67
O tbulo proximal responsvel pela
reabsoro da maioria dos pequenos
solutos filtrados, e dentre eles temos os REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Captulo
Circulao Renal

2 Jos Luiz Monteiro e Claudia Maria de Barros Helou

INTRODUO Mtodo das microesferas marcadas com istopos


ANATOMIA VASCULAR RENAL radioativos
MEDIDAS DO FLUXO SANGUNEO RENAL Fluxo sanguneo medular
Fluxo sanguneo renal total Doppler
Mtodos de medida do fluxo sanguneo renal REGULAO DA CIRCULAO RENAL
Mtodo das microesferas radioativas Inervao renal
Fluxmetro eletromagntico Auto-regulao do fluxo sanguneo renal
Tcnicas de processamento de imagem Teoria miognica
DISTRIBUIO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUNEO Teoria do feedback tbulo-glomerular
Fluxo sanguneo cortical Regulao parcrina da microcirculao renal
Tcnica dos gases inertes Mecanismos de ativao em resposta a estmulo
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

pulaes de nfrons superficiais e profundos (justamedu-


INTRODUO lares), tanto quanto ao fluxo sanguneo como taxa de fil-
trao glomerular.
Os rins humanos pesam cerca de 300 g, representando Com os avanos recentes atravs de tcnicas de micro-
aproximadamente 0,5% do peso corpreo. Apesar deste disseco, conseguiu-se isolar heterogneas arterolas afe-
baixo peso, recebem de 20 a 25% do dbito cardaco, cor- rentes e eferentes, como ser descrito adiante.
respondendo a 400 ml de fluxo por 100 g de tecido renal As clulas endoteliais eram consideradas no passado
por minuto, 5 a 50 vezes maior que o de outros rgos tam- como simples membranas semipermeveis, que impediam
bm importantes, corao, crebro e fgado. Devido sua a passagem principalmente de protenas. Atualmente, atu-
baixa resistncia vascular, associada grande capacidade am como verdadeiros rgos, dotados de propriedades
filtrante, possui, portanto, a maior taxa de perfuso entre metablicas autcrinas e parcrinas, isto , com sntese de
todos os tecidos dos mamferos. fatores vasomotores agindo nas prprias clulas ou nos
A circulao renal apresenta certas caractersticas inte- tecidos adjacentes. Para que ocorra um verdadeiro equil-
ressantes: ocorre uma baixa diferena arteriovenosa de oxi- brio na regulao da circulao renal, so evidenciados
gnio, indicando que o alto fluxo sanguneo muito mai- vasodilatadores representados pelo xido ntrico, pelas
or que sua necessidade metablica. Por outro lado, em es- prostaglandinas e pelo fator hiperpolarizante derivado do
tado de choque circulatrio sistmico, uma freqente com- endotlio (EDHF) e os vasoconstritores, endotelina e trom-
plicao a ocorrncia de insuficincia renal aguda, mui- boxane. Estes agonistas, uma vez liberados pelo endotlio,
to mais comum que leses no corao, crebro e fgado. exercem a sua funo na musculatura lisa das arterolas
Outra peculiaridade do rim refere-se s diferentes po- renais.
captulo 2 21

queadas. A partir destas, formam-se as artrias radiais corti-


Pontos-chave: cais, que se dirigem perpendicularmente ao crtex super-
Os rins so rgos de baixa resistncia ficial, dividindo-o em lbulos, e por isso eram antigamen-
vascular cujo fluxo sanguneo corrigido por te denominadas de artrias interlobulares.
Das artrias radiais corticais originam-se as arterolas afe-
grama de tecido o maior do organismo.
rentes, cuja poro distal penetra na cpsula de Bowman
A circulao renal no homognea.
ramificando-se em mltiplos capilares que convergem e
As clulas endoteliais sintetizam e/ou formam as arterolas eferentes (Fig. 2.1). Estas arterolas so
liberam agonistas que modulam a importantes na regulao da resistncia vascular glomeru-
tonicidade da musculatura lisa das lar por apresentarem estruturas esfinctricas modulando,
arterolas renais. ento, a hemodinmica renal e a filtrao glomerular.
Essa rede capilar formada no interior da cpsula de
Bowman tem o endotlio envolvido por prolongamentos
ANATOMIA VASCULAR RENAL das clulas epiteliais da cpsula, os podcitos. Alm das
clulas endoteliais e epiteliais, h um terceiro tipo de clu-
As artrias renais usualmente so nicas, dividindo-se las que so responsveis pela matriz e denominadas de
junto ao hilo em um ramo anterior e outro posterior. O ramo clulas mesangiais. As clulas mesangiais, alm da impor-
anterior se divide em quatro artrias segmentares respon- tante participao no arcabouo glomerular, tambm de-
sveis pela irrigao de todo o plo inferior, do pice e dos sempenham papel na regulao da filtrao glomerular
segmentos superior e mdio da face anterior renal. Os seg- devido presena de elementos contrteis que induzem
mentos restantes so irrigados pelo ramo posterior. No variaes das reas filtrantes. A esse conjunto de estrutu-
existem anastomoses entre estes ramos iniciais da artria ras vasculares, epiteliais e mesangiais dado o nome de
renal, subentendendo-se da que a obstruo de qualquer glomrulo.
deles levar isquemia de todo o tecido para o qual o flu- Os dimetros glomerulares so heterogneos ao longo
xo sanguneo se distribui. do crtex renal, sendo maiores os justamedulares em rela-
Essas artrias segmentares dividem-se em vrias outras o aos superficiais, correspondendo tambm a uma mai-
que se dirigem at a juno crtico-medular, delimitando or filtrao por cada unidade funcional renal, o nfron.
espaos denominados de lobos, e por isso elas recebem o As arterolas aferentes, que so os vasos pr-glomerula-
nome de artrias interlobares. res, caracterizam-se por apresentarem parede espessa e
Na regio crtico-medular, as artrias interlobares assu- regular devido distribuio homognea das fibras circu-
mem forma encurvada, originando-se ento as artrias ar- lares de msculo liso independentemente de sua localiza-

Fig. 2.1 Fotomicrografia dos vasos do crtex renal humano, fixados com silicone. As flechas indicam as artrias radiais corticais (in-
terlobulares), perpendiculares superfcie renal, e os glomrulos so visveis como pequenos objetos arredondados. (Obtido de
Brenner, B.M. et al. The renal circulations. In: Brenner, B.M. and Rector, F.C., Jr. (eds). The Kidney, 4th ed. W.B. Saunders Company,
Philadelphia, 1991, p. 165.)
22 Circulao Renal

o cortical. O citoplasma da clula muscular possui dois rentes so tambm responsveis pela irrigao da medula
prolongamentos laterais simtricos que envolvem o tubo renal, que realizada por longas arterolas, localizadas no
endotelial formando um anel de cada lado. interessante crtex justamedular. Estas, ao penetrarem na medula ex-
salientar que, se de um lado a espiral formada no senti- terna, formam os vasa recta atravs de suas mltiplas divi-
do horrio, no outro o sentido anti-horrio (Fig. 2.2). ses. Dessa maneira, as arterolas eferentes desempenham
Dessa maneira, a contrao da clula muscular induz re- importante funo na reabsoro de gua e eletrlitos, alm
duo do dimetro luminal sem haver toro do vaso. Pr- de sua participao na filtrao glomerular j referida an-
ximo ao glomrulo, dois tipos distintos de clulas com- teriormente.
pem a parede das arterolas aferentes: as clulas musculares De modo geral, as arterolas eferentes so mais finas que
lisas j descritas e as justaglomerulares, que se caracterizam as respectivas aferentes e apresentam parede irregular de-
por serem do tipo mioepitelial com a funo de secretar vido distribuio descontnua de clulas de musculatu-
renina. Estas clulas so mais abundantes nas arterolas afe- ra lisa. Alis, a clula muscular das arterolas eferentes tem
rentes do crtex superficial em relao s do crtex justa- forma totalmente irregular, no permitindo o envolvimen-
medular. to total da camada endotelial e deixando fenestraes. Essa
As arterolas eferentes, por sua vez, so heterogneas ao descrio vlida para todas as arterolas eferentes, exceto
longo do crtex renal. Elas se caracterizam por apresenta- para o grupo de localizao justamedular responsvel pela
rem ramificaes laterais que vo formar um plexo capi- formao dos vasa recta. Neste grupo observa-se que as
lar para envolver o tbulo contornado proximal. Alis, essa arterolas eferentes apresentam dimetro igual ou at maior
rede capilar no necessariamente envolve o tbulo de cujo que sua respectiva aferente. A parede regular e uniforme
glomrulo a arterola eferente se originou. As arterolas efe- na microscopia ptica devido camada contnua de mus-

IV
III III IV
aferente eferente
aferente IV
I eferente
I

A B

CRTEX
MEDU-
LA
IV aferente IV
III eferente
aferente eferente aferente II
I IV
eferente III
I
I
II
II
C
D E

III III

III

Tipos de clulas musculares


IV
I III

IV

II IV
IV IV

Fig. 2.2 Esquema que demonstra a heterogeneidade morfolgica das arterolas eferentes. No crtex superficial encontram-se dois
tipos de arterolas eferentes, que podem ser denominadas de eferentes superficiais finas, cujas ramificaes podem ocorrer prximo
(A) ou longe do glomrulo (B). No crtex justamedular se observam trs tipos de arterolas eferentes: eferente justamedular fina (C),
eferente justamedular espessa muscular (D), responsvel pela formao dos vasa recta, e eferente justamedular intermediria (E). A
heterogeneidade morfolgica das arterolas eferentes devida aos diferentes tipos de clula muscular lisa que compem a tnica
mdia dos microvasos renais. Enquanto as arterolas aferentes se caracterizam por apresentar parede muscular espessa custa da
distribuio homognea de clulas que possuem citoplasma largo e prolongamentos laterais (I) que envolvem o tubo endotelial, as
arterolas eferentes apresentam parede constituda por clulas musculares cujo citoplasma totalmente irregular (II), resultando em
ocasionais junes entre as clulas. As arterolas eferentes finas, como tambm as pores distais das arterolas eferentes espessas
musculares, so formadas por clulas de morfologia mais irregular e so denominadas de pericitos (III). Estes podem ser tambm do
tipo delgado (IV), sendo observados principalmente nas ramificaes e na formao dos capilares peritubulares.
captulo 2 23

culatura lisa e somente pela presena de ramificaes que so finas e de parede irregular, mas elas so extremamen-
se permite distingui-las das aferentes. Entretanto, na mi- te curtas devido s mltiplas ramificaes para formar o
croscopia eletrnica tambm se observam fenestraes na plexo capilar que envolve o tbulo contornado proximal.
parede muscular, uma vez que a irregularidade dos pro- Esta rede vascular to complexa que impede distinguir
longamentos laterais dessas clulas no permite a forma- o caminho individual de um capilar.
o de um anel contnuo muscular sobre o tubo endotelial No crtex profundo ou justamedular, tambm se obser-
(Fig. 2.2). vam arterolas eferentes finas com parede irregular e rami-
No crtex superficial as arterolas eferentes so sempre fi- ficaes laterais situadas longe do glomrulo e portanto
nas (16 a 18 m de dimetro no rim do rato) e de parede ir-
regular. Entretanto, elas podem mostrar padro heterog-
neo quanto ao local da ramificao. Algumas se ramificam
bem prximas ao glomrulo e em outras as ramificaes s
ocorrero a partir de 100 a 200 m. Ao local onde ocorrem
as ramificaes dado o nome de welling point, ou vaso
estrelado, como preferiam os micropuncionadores.
No crtex intermedirio, as arterolas eferentes tambm

Pontos-chave:
As artrias renais so nicas e se dividem
sucessivamente at a formao do
glomrulo (a. renal a. segmentar a.
interlobar a. arqueada a. radial cortical
arterola aferente)
Devido ausncia de anastomoses entre as
mltiplas divises da artria renal, a
obstruo de uma dessas divises ocasiona
isquemia parcial do rgo
As arterolas aferentes apresentam o mesmo
padro morfolgico por todo o crtex renal
As arterolas eferentes apresentam
heterogeneidade morfolgica e
caracterizam-se pela presena de
ramificaes laterais que formam os plexos
capilares que envolvem os tbulos. No Fig. 2.3 Representao esquemtica da organizao microvascu-
lar e tubular do rim de co. Notam-se trs tipos de nfrons com
crtex justamedular, as a. eferentes espessas seus glomrulos situados no crtex externo, mdio e interno.
musculares penetram na medula e formam direita, h a diviso do crtex (C), medula externa (OM) e medu-
os vasa recta atravs de mltiplas divises la interna (IM). esquerda, notam-se o glomrulo (G), arterolas
aferentes (AA) e os vasos eferentes (EV), dos quais formam-se os
longitudinais capilares peritubulares. Na superfcie renal, os tbulos contorna-
As arterolas eferentes participam do dos proximais (PCT) so vistos ao lado de densa rede capilar
controle da filtrao glomerular, da peritubular (retngulo 1). No crtex mdio e interno, os tbulos
proximais localizam-se ao lado de artrias interlobulares e rede
irrigao medular e da reabsoro de gua e capilar adjacentes (retngulos 2 e 4). Vem-se tambm ductos
eletrlitos atravs da formao dos plexos coletores (CD), entre vasos interlobulares e alas de Henle. Os
capilares e dos vasa recta capilares peritubulares desta regio, derivados de arterolas efe-
rentes do crtex mdio, orientam-se paralelamente s estruturas
O sangue retorna circulao atravs dos tubulares do raio medular (retngulo 3). No crtex interno ou
vasa recta ascendentes, de anastomoses justamedular, os glomrulos tm arterolas eferentes que se diri-
venosas entre os capilares peritubulares e as gem para baixo, dividindo-se para formar uma extensa rede vas-
cular da medula externa. Em direo medular interna, h a for-
veias na regio cortical que drena para v. mao dos vasa recta, ao lado de alas de Henle e ductos coleto-
interlobulares v. interlobares v. renal res. (Obtido de Beeuwkes, R. e Bonventre, J.V. Tubular organi-
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24 Circulao Renal

com aspecto morfolgico semelhante ao daquelas do cr- onde Ux  concentrao do indicador x na urina; Vu 
tex superficial. Como j foi referido em pargrafos anteri- fluxo urinrio; Ax e Vx  concentrao do indicador na
ores, nesta regio se localizam as arterolas eferentes espes- artria e veia renal, respectivamente; e FPR  fluxo plas-
sas musculares (dimetro de 23,0  1,5 m em ratos) que mtico renal. Portanto:
se dirigem medula para formar os vasa recta. Alm disso,
nesta regio tambm se reconhece um outro tipo de arter- Ux  Vu
FPR  (2)
ola eferente de dimetro (19,3  0,5 m) e morfologia inter- Ax 2 Vx
medirios entre as eferentes finas e as espessas musculares. Esta remoo da substncia do sangue arterial renal
Do plexo capilar oriundo dos vasa recta descendentes
designada de extrao renal do referido indicador. O mais
formam-se a circulao venosa e os vasa recta ascendentes.
utilizado o cido paraminoiprico (PAH), o qual ativa-
Esses capilares, alm de suprirem as necessidades meta-
mente secretado pelos tbulos proximais. Sua extrao
blicas locais, so tambm responsveis pela captao e
cerca de 0,7 a 0,9 em humanos. Com infuso constante
remoo de gua extrada dos ductos coletores durante o exgena do PAH, em clnica assume-se este valor igual a 1
processo de formao da urina. Para manter a tonicidade e, nestas condies, a equao (2) representaria o clearance
do interstcio, o fluxo sanguneo medular desempenha
de PAH. importante salientar que este mtodo somente
importante funo na formao de gradiente de solutos. A
vlido quando a substncia administrada continuamen-
representao esquemtica desta microcirculao mos-
te, mantido um bom fluxo urinrio, e a mesma no seja
trada na Fig. 2.3.
sintetizada nem metabolizada pelos rins.
Anastomoses venosas entre capilares peritubulares e O fluxo sanguneo renal (FSR) pode ser calculado atra-
veias so encontradas na regio cortical. A circulao ve- vs da correo pelo hematcrito (Ht):
nosa inicia-se ento atravs das veias corticais superficiais
que formam as veias interlobulares. Estas, na regio crtico- FSR  FPR/1  Ht
medular, originam as veias arqueadas, saindo destas as vei-
as interlobares, que vo formar finalmente a veia renal prin- MTODO DAS MICROESFERAS RADIOATIVAS
cipal, saindo do hilo renal em direo veia cava inferior. utilizado especificamente para condies experimen-
tais.
Microesferas so partculas plsticas de dimenses uni-
MEDIDAS DO FLUXO formes de 15  5 m de dimetro, com propriedades qu-
micas inertes e densidade especfica muito prxima do
SANGUNEO RENAL sangue. Possuem a vantagem de poderem ser marcadas
com istopos radioativos e ser extradas pelo leito capilar
Fluxo Sanguneo Renal Total de um rgo, distribuindo-se de acordo com o fluxo san-
guneo do mesmo. No rim, so captadas pelas arterolas ou
Como foi dito anteriormente, o fluxo sanguneo renal capilares glomerulares, sem alterar a hemodinmica local.
corresponde a 1/4 do dbito cardaco, ou seja, em torno de Quando injetadas no ventrculo esquerdo ou aorta, dis-
1.200 ml/min no homem adulto. um pouco maior no sexo tribuem-se homogeneamente por toda a circulao. A
masculino, e em crianas de at um ano de idade corres- quantidade de microesferas que atinge o rim, ou seja, a
ponde metade dos valores do adulto, ndice que alcana medida da radioatividade renal total (Qt), proporcional
ao redor dos trs anos de vida. A partir da terceira dcada ao fluxo sanguneo renal total (FSR), assim como a radioa-
comea a decrescer, chegando metade dos valores nor- tividade por minuto de amostra de sangue coletada por
mais aos 80 anos. Baseado no peso renal, o fluxo sangu- aspirao na artria femoral durante a administrao das
neo renal total aproximadamente de 4 ml/min/g de te- microesferas (qt) proporcional ao fluxo sanguneo (ml/
cido. O fluxo cortical cerca de duas vezes e meia maior min) na artria femoral (Ff) coletado por bomba de aspira-
em relao ao medular. o contnua. Assim:
FSR  Qt  Ff/qt
Mtodos de Medida do Fluxo
Sanguneo Renal FLUXMETRO ELETROMAGNTICO
Para medidas diretas do fluxo sanguneo renal total, este
O mtodo mais utilizado em clnica baseia-se na aplica- mtodo oferece a vantagem de monitorizao contnua da
o do princpio de Fick. Se uma substncia no sinteti- taxa de perfuso do rim. Baseia-se na implantao de ele-
zada nem metabolizada dentro do rim, a sua passagem trodos circulares ao redor da artria renal, sendo captadas
pelo rgo e posterior aparecimento na urina poder ser ondas magnticas oriundas do volume lquido em movi-
calculada atravs da equao: mento nas mesmas, registrando-se os valores em velocida-
Ux  Vu  (Ax  Vx)  FPR (1) de do fluxo sanguneo renal. Pode ser utilizado em condi-
captulo 2 25

es experimentais e mesmo no homem, quando em cirur- hilar. Devido a vrias dificuldades tcnicas relacionadas a
gias com acesso s artrias renais. este mtodo, como distribuio do gs no tecido renal e o
fato de a medida do fluxo ser dada por volume, pratica-
TCNICAS DE PROCESSAMENTO DE IMAGEM mente no est mais sendo utilizado.
Baseiam-se no mtodo de processamento eletrnico da
imagem microscpica capilar, com a determinao da ve- MTODO DAS MICROESFERAS MARCADAS
locidade do eritrcito e o tempo necessrio para percorrer COM ISTOPOS RADIOATIVOS
uma distncia conhecida. Medidas simultneas do dime- o mtodo mais utilizado experimentalmente. As
tro do vaso e o hematcrito determinam o fluxo sanguneo microesferas marcadas com istopos so injetadas direta-
neste vaso. Atravs de filmagem de vdeo, as imagens mente no ventrculo esquerdo ou aorta, distribuindo-se
podem ser transferidas para um sistema com avaliao em para todos os rgos de forma homognea, sendo propor-
maior grau do fluxo arterial e, por conseguinte, o fluxo cional ao fluxo sanguneo de cada um. No rim ficam im-
sanguneo renal. A regio medular mais bem examina- pactadas nas arterolas ou capilares glomerulares.
da por este mtodo. A principal crtica a esta tcnica refe- A medida do fluxo sanguneo para diferentes regies do
re-se distribuio preferencialmente axial das hemcias, rim pode ser determinada atravs de cortes paralelos, no
ocorrendo, portanto, superestimao do fluxo sanguneo sentido horizontal da superfcie para o crtex mais inter-
capilar. no. Com a retirada de um fragmento do crtex, seccionan-
do-se trs fatias paralelas, da superfcie externa para a in-
terna, de igual espessura, designamos, respectivamente,
Pontos-chave:
zona 1 o crtex externo, zona 2 o crtex mdio e zona 3 o
Diversos mtodos vm sendo utilizados crtex interno. Determinando-se a radioatividade e o peso
para medida do fluxo sanguneo renal total de cada zona, a porcentagem de fluxo sanguneo de cada
em pesquisa clnica e/ou experimental zona (Pz) calculada pela frmula:
O mtodo do clearance de PAH permite Pz  qz/qt
estimar o fluxo sanguneo renal total em
humanos onde qz a radioatividade (contagens) por minuto por
grama de uma determinada zona do crtex renal e qt a
radioatividade das trs zonas (qz1  qz2  qz3).
As crticas a este mtodo relacionam-se, na distribuio
DISTRIBUIO INTRA-RENAL axial das microesferas, semelhana das hemcias. Desta
DO FLUXO SANGUNEO maneira, em vasos menores, tipo artria interlobular, sua
concentrao mediana poderia estar superestimando o flu-
xo sanguneo cortical superficial, local de maior popula-
Fluxo Sanguneo Cortical o destas artrias e das arterolas aferentes.
A distribuio intra-renal do fluxo sanguneo e a fun-
o renal parecem no se correlacionar com os mtodos de
estudo at o momento realizados. Exemplo neste sentido
Fluxo Sanguneo Medular
so os resultados, principalmente aps trauma e hemorra- A circulao medular provm das arterolas ps-glome-
gia, com as diferentes taxas de perfuso nas regies inter- rulares dos nfrons justamedulares.
nas do rim. Como foi dito anteriormente, existem hetero- O fluxo medular, mesmo sendo menor que o cortical,
gneas populaes de nfrons, no s quanto sua anato- assemelha-se ao de outros rgos. Caracterstica importan-
mia microvascular, como tambm quanto funo e taxa te a baixa presso parcial de oxignio nesta regio, em
de perfuso de cada uma. torno de 10 a 20 mmHg, ao contrrio da cortical, cerca de
50 mmHg. Esta hipxia medular considerada como ten-
TCNICA DOS GASES INERTES do papel fisiolgico para que ocorra uma eficiente concen-
Baseia-se na administrao endovenosa ou diretamen- trao urinria. Se o fluxo sanguneo for excessivo, rompe
te em artria renal de um marcador (criptnio ou xennio) o gradiente osmolar do interstcio, alterando o mecanismo
com captao externa em regio lombar com detector de contracorrente multiplicador. Se for baixo, ocorre leso
cintilogrfico da passagem pelo rim deste marcador. Ten- isqumica das clulas tubulares. Pr-requisito crtico para
ta correlacionar os vrios componentes de uma curva que a urina se concentre devidamente uma exata perfu-
multiexponencial, obtida com o detector, com as diversas so de oxignio e a demanda, atravs de um preciso equi-
regies crtico-medulares, baseado em comparaes auto- lbrio entre a regulao do fluxo sanguneo medular e o
radiogrficas. So descritos quatro componentes: cortical, trabalho tubular.
medular externo, medular interno e perirrenal e gordura As tcnicas de medida do fluxo sanguneo medular ne-
26 Circulao Renal

cessitam de estudos em conjunto, ou seja, avaliao do flu- estimulao do nervo renal, ocorre imediatamente
xo dos nfrons justamedulares combinados com estudos contrao da musculatura lisa dos vasos, com conseqen-
anatmicos detalhados da regio medular. Os mais utili- te queda do fluxo sanguneo. Este efeito pode ser minimi-
zados so os realizados atravs de indicadores no-difus- zado com pequenas doses de noradrenalina e totalmente
veis, tais como albumina marcada com 131I, eritrcitos mar- abolido com agentes bloqueadores alfa-adrenrgicos. So
cados com 32P e rubdio radioativo. encontrados tambm receptores beta-adrenrgicos e dopa-
minrgicos.
DOPPLER O efeito da estimulao do nervo renal sobre a micro-
O princpio do Doppler utilizado na transmisso do som circulao renal mostra um aumento na resistncia arteri-
do sangue fluindo atravs dos vasos numa freqncia que olar aferente e eferente, com grande reduo do fluxo san-
captada por um transdutor. As imagens detectadas guneo glomerular, com semelhantes alteraes no coefi-
quantificam o fluxo sanguneo correspondente ao vaso es- ciente de ultrafiltrao do capilar glomerular e vasos peri-
pecfico, indicando tambm a direo do respectivo fluxo. tubulares.
A maior importncia deste mtodo aplica-se nos estu-
dos de anastomoses de vasos em transplante renal, tanto
artrias como veias, identificando-se possveis estenoses ou
Auto-Regulao do Fluxo
ocluses. Sanguneo Renal
A maioria dos rgos so capazes de manter o seu flu-
Pontos-chave: xo sanguneo quando ocorrem alteraes da presso de
perfuso.
A distribuio do fluxo sanguneo O fenmeno da auto-regulao no rim demonstrado
heterognea no rim, sendo que 80% deste com variaes da presso arterial entre 80 e 180 mmHg. Um
fluxo destina-se regio cortical aumento da presso de perfuso acompanhado por um
A medula renal apresenta baixa presso equivalente aumento da resistncia vascular, tornando-se
parcial de oxignio inalterado o fluxo sanguneo renal total.
A auto-regulao persiste mesmo aps denervao re-
nal, em rim isolado e perfundido in vitro com plasma e aps
retirada da medula adrenal (que previne a produo de
REGULAO DA catecolaminas). Portanto, auto-regulao um fenmeno
CIRCULAO RENAL intrnseco que ocorre dentro do rim e s no est presente

Os vasos renais possuem musculatura lisa em vrias


camadas, porm a partir das arterolas aferentes elas se RESISTNCIA NAS ARTEROLAS FSR TFG
restringem a uma nica camada.
CONTROLE
A vasoconstrio ou dilatao arteriolar manifesta-se
dependendo de fatores fsicos intra-renais, humorais e
Af Ef
neurognicos agindo na arterola aferente e/ou eferente.
Este aumento ou diminuio da resistncia vascular alte- REDUO NA
ra tanto a filtrao glomerular como o fluxo sanguneo re- AFERENTE
nal, desde que a presso de perfuso no se altere.
A Fig. 2.4 ilustra as vrias mudanas que ocorrem no
AUMENTO NA
fluxo sanguneo e na filtrao glomerular quando a resis- AFERENTE
tncia alterada.

REDUO NA
Inervao Renal EFERENTE

No rim so encontradas terminaes nervosas simpti-


cas ao longo das arterolas aferentes e eferentes at o com-
AUMENTO NA
plexo justaglomerular. Atravs de microscopia eletrnica, EFERENTE
revelou-se a presena de vesculas granulares em nervos
renais, que so tpicas de fibras adrenrgicas, e vesiculares
agranulares, provavelmente de natureza colinrgica. Entre Fig. 2.4 Efeito das alteraes da resistncia das arterolas aferen-
os tbulos renais, existem tambm ocasionalmente nervos, te e eferente sobre o fluxo sanguneo renal (FSR) e filtrao glo-
que podem influenciar os processos de reabsoro tubular. merular (TFG), mantendo-se constante a presso de perfuso.
captulo 2 27

quando existem grandes alteraes da presso de perfu- renal e da presso hidrulica do capilar glomerular. Estas
so arterial. alteraes causam um aumento na taxa de filtrao glome-
importante salientar que a auto-regulao tambm se rular, elevando-se o fluxo de fluido ao tbulo distal. O
aplica taxa de filtrao glomerular, de tal maneira que no aumento de oferta de fluido a este segmento sensibilizaria
caso de alteraes mais profundas da presso de perfuso, a mcula densa, que ativaria mecanismos efetores, aumen-
por exemplo quando da administrao do vasodilatador tando a resistncia pr-glomerular, reduzindo o fluxo san-
papaverina, ocorre abolio do efeito da auto-regulao guneo renal, a presso glomerular e, por conseguinte, a
tanto do fluxo como da filtrao. taxa de filtrao glomerular.
As teorias envolvidas, muito provavelmente em com- O principal soluto envolvido nesta resposta da mcula
binao, no processo da auto-regulao so: miognica e densa alterando o tnus da musculatura lisa das artero-
feedback tbulo-glomerular. las aferentes talvez seja o cloreto de sdio. Algumas evi-
dncias experimentais foram demonstradas, principalmen-
TEORIA MIOGNICA te aps perfuso intratubular em velocidades crescentes de
Segundo esta teoria, a musculatura lisa arterial contrai- NaCl. Entretanto, o verdadeiro mecanismo efetor no est
se e relaxa-se em resposta a um aumento ou reduo da esclarecido, podendo ser atravs da ativao do sistema
tenso na parede vascular, respectivamente. Perante uma renina-angiotensina, da adenosina, do ATP ou de algum
elevao abrupta da presso de perfuso, h um aumento prostanide no-ciclooxigenase.
do raio do vaso. Entretanto, quase imediatamente, a mus- Convm salientar que tanto a resposta miognica como
culatura lisa se contrai, permitindo que o fluxo sanguneo o feedback tbulo-glomerular so indispensveis para que
se mantenha constante. O contrrio existe quando h uma ocorra a auto-regulao renal. Estes dois mecanismos no
queda da presso de perfuso. Cr-se atualmente que o so apenas aditivos, pois existe uma interao complexa
mediador deste processo de relaxamento e constrio vas- para que a auto-regulao ocorra em sua eficincia mxima.
cular seja a entrada de clcio nas clulas musculares lisas
dos vasos. Nas situaes de aumento de presso intravas-
cular, o estmulo mecnico exercido na parede do vaso
Regulao Parcrina da
deflagra a despolarizao da membrana da clula muscu- Microcirculao Renal
lar lisa. Os canais de clcio operados por voltagem (VOCC)
Alm da ao dos hormnios circulantes, a microcircu-
se abrem, permitindo a entrada de clcio do extracelular
lao renal pode ser controlada nfron a nfron atravs de
para o intracelular. A elevao deste on no citosol deflagra
agonistas liberados pelo endotlio, pelo epitlio ou pelo
a fosforilao das pontes de miosina, resultando na con-
interstcio. Esta regulao local recebe o nome de regula-
trao da clula muscular.
o parcrina. Entre os vrios sistemas que exercem esta
O mecanismo miognico baseia-se na lei de Laplace,
funo, podemos citar: 1) sistema renina-angiotensina in-
pela equao:
tra-renal, 2) mediadores purinrgicos, 3) metablitos do
T  R/(Pi  Pe) cido araquidnico, 4) agonistas liberados ou sintetizados
pelo endotlio (endotelina, xido ntrico, fator hiperpola-
onde T a tenso na parede do vaso, R o seu raio inter-
rizante derivado do endotlio).
no, Pi a presso hidrosttica intravascular e Pe a pres-
Atualmente, reconhecem-se dois sistemas renina-angi-
so hidrosttica extravascular. O gradiente de presso
otensina, que podem ser denominados como circulante e
transmural (Pi  Pe) reduzindo-se, diminuiria a tenso na
intra-renal. No primeiro, a sntese de angiotensina II re-
parede e a resistncia vascular. Quando a presso de per-
alizada pela ao integrada do rim, fgado e endotlio pul-
fuso renal cai, reduz-se tambm a presso transmural e a
monar. No segundo, a angiotensina II formada localmen-
tenso na parede do vaso, e a resistncia na arterola afe-
te no rim. Em ambas as situaes a angiotensina II exerce
rente diminui igualmente para manter relativamente cons-
ao de constrico dos vasos pr- e ps-glomerulares. H
tante o fluxo sanguneo renal.
indcios de que esta ao seja preferencial nas arterolas
Convm tambm lembrar que a regulao miognica s
aferentes em relao s eferentes no crtex superficial. Por
ocorre nos vasos pr-glomerulares, ou seja, ao nvel da
outro lado, estudos vm demonstrando ao semelhante
artria interlobular e principalmente da arterola aferente.
entre as arterolas aferentes e eferentes no crtex justame-
dular. Assim, a regulao da microcirculao renal feita
Teoria do Feedback Tbulo-Glomerular pela angiotensina II no homognea, como se pensou
durante tantos anos. E o conhecimento da regulao par-
O mecanismo tbulo-glomerular na auto-regulao do crina permite compreender melhor a heterogeneidade que
fluxo sanguneo renal envolve tambm a taxa de filtrao existe na microcirculao renal.
glomerular. Sugere-se que, quando ocorre uma elevao Os compostos purinrgicos, em especial o ATP, vm
da presso arterial, h um aumento do fluxo sanguneo sendo citados como importantes reguladores parcrinos.
28 Circulao Renal

A ao do ATP ou da adenosina seria atravs da ativao te pela abertura dos VOCC presentes na membrana da
dos receptores P2 presentes apenas nas arterolas aferen- musculatura lisa. Entretanto, outros mecanismos como a
tes induzindo a vasoconstrio. A hiptese aventada de liberao do clcio estocado nas organelas tambm contri-
que grandes quantidades de ATP seriam liberadas pela buem para elevao da [Ca2]i. As arterolas eferentes do
mcula densa em resposta a um aumento do aporte de crtex superficial no possuem VOCC e a sinalizao via
NaCl aos segmentos distais do nfron. Assim, o ATP seria clcio feita preferencialmente por outros mecanismos de
o mediador parcrino do feedback tbulo-glomerular. Um entrada deste ction do extracelular para o intracelular,
dos argumentos para esta hiptese devido ao fato de as como tambm pela liberao deste on estocado nas orga-
clulas da mcula densa serem ricas em mitocndrias e de nelas citoplasmticas. No crtex justamedular, os canais de
a atividade da Na-K-ATPase ser baixa em relao quan- clcio operados por voltagem esto presentes tanto nas
tidade de ATP que gerada nestas clulas. arterolas aferentes como tambm nas arterolas eferentes
Importante ao parcrina exercida pelos metablitos espessas musculares que so responsveis pela formao
do cido araquidnico que so tambm conhecidos como dos vasa recta. Ento, a regulao da microcirculao renal
eicosanides. Estes metablitos apresentam importante deve ser heterognea, ou seja, os fatores que influenciam
ao reguladora principalmente ao nvel da arterola afe- o crtex superficial no necessariamente influenciam a re-
rente mediando tanto a vasoconstrio quanto a vasodila- gio medular e vice-versa.
tao. Atualmente so reconhecidas trs vias enzimticas:
a da ciclooxigenase (COX), a da lipooxigenase e a do cito-
Pontos-chave:
cromo P-450 (CYP450). Os eicosanides podem ser origi-
nrios das clulas endoteliais, epiteliais ou intersticiais. A circulao renal regulada pelas
Entre os mediadores da vasoconstrio podemos citar o terminaes simpticas presentes nas
tromboxane, os leucotrienes e os cidos hidroxieicosatetra- arterolas glomerulares e pela ao de
enicos (HETEs). Na vasodilatao geralmente so descri-
agonistas circulantes ou sintetizados
tas as aes das prostaglandinas PGE2 e PGI2, como tam-
localmente pelo endotlio, pelo epitlio ou
bm as dos cidos epoxieicotrienicos (11,12-EET).
E por fim, outro importante sistema na regulao par-
pelo interstcio (regulao parcrina)
crina representado pelos agonistas e/ou metablitos que O rim possui um sistema de auto-regulao
so gerados ou liberados pelo endotlio. Na vasoconstri- de fluxo sanguneo a fim de que este
o, as endotelinas exercem importante ao tanto nas ar- permanea constante independente da
terolas aferentes quanto nas eferentes. Na vasodilatao, variao da presso arterial. A auto-
o xido ntrico, a bradicinina e o fator hiperpolarizante regulao renal ocorre quando a presso
derivado do endotlio (EDHF) so os mediadores. A ao arterial est entre 80 e 180 mmHg
do xido ntrico evidente nas arterolas aferentes mas A resposta miognica exercida pelos vasos
discutvel nas eferentes. Provavelmente, o no-reconheci- pr-glomerulares e o feedback tbulo-
mento de que grupo morfolgico a arterola eferente estu-
glomerular so os fatores determinantes
dada pertena seja responsvel pelos resultados contradi-
para que ocorra a auto-regulao do fluxo
trios. Assim, o xido ntrico exerce possivelmente ao
vasodilatadora nas arterolas eferentes que formam os vasa sanguneo renal
recta e no tem ao nos outros grupos morfolgicos. Mais A microcirculao renal pode ser regulada
uma vez, o conhecimento da regulao parcrina permite localmente, nfron a nfron, atravs de
compreender melhor a heterogeneidade que existe na mi- agonistas parcrinos: a) sistema renina-
crocirculao renal. angiotensina, b) mediadores purinrgicos,
c) metablitos do cido araquidnico, d)
agonistas liberados ou sintetizados pelo
Mecanismos de Ativao em endotlio (endotelina, xido ntrico, fator
Resposta a Estmulo hiperpolarizante derivado do endotlio)
Alm da j mencionada heterogeneidade morfolgica
existente entre as arterolas glomerulares, a microcircula-
o renal dotada de distintos mecanismos de ativao em BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
resposta a estmulo mecnico ou induzido por agonistas.
Assim, no crtex superficial, canais de clcio operados ARENDSHORST, W.J. and NAVAR, L.G. Renal Circulation and Glomeru-
lar Hemodynamics. In: Schrier, R.W. and Gottschalck C.W. (eds). Disea-
por voltagem (VOCC) participam dos mecanismos para a
ses of the Kidney, 6th ed. Little, Brown and Company, pp. 59-106, 1996.
resposta vascular apenas nas arterolas aferentes. Ento, o BREZIS, M. and ROSEN, S. Hypoxia of the renal medulla Its implica-
aumento do clcio citoslico ([Ca2]i) ocorre principalmen- tions for disease. The New England Journal of Medicine, 332:647-655, 1995.
captulo 2 29

DWORKIN, L.D., SUN A.M. and BRENNER, B.M. The renal circulations. NAVAR, LG. Integrating multiple paracrine regulators of renal micro-
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efferent arterioles of the rabbit. American Journal of Physiology, 247:F219-
F228, 1984.
Captulo
Filtrao Glomerular

3 Antonio Carlos Seguro e Luis Yu

DETERMINANTES DA FILTRAO GLOMERULAR HIPERFILTRAO GLOMERULAR


FILTRAO GLOMERULAR POR NEFRO MEDIDA DA FILTRACO GLOMERULAR
REGULAO HORMONAL DA FILTRAO GLOMERULAR BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
PERMEABILIDADE SELETIVA GLOMERULAR ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET

Os rins recebem normalmente 20% do dbito cardaco, onde K o coeficiente de permeabilidade hidrulica do
o que representa um fluxo sanguneo de 1.000 a 1.200 ml/ capilar glomerular; P a diferena entre a presso hidros-
min para um homem de 70-75 kg. Este alto fluxo ainda ttica do capilar glomerular (Pcg) e a presso hidrosttica
mais significativo se considerado pelo peso dos rins, cerca do fluido da cpsula de Bowman, que igual presso
de 300 gramas. Assim, o fluxo sanguneo por grama de rim intratubular (PT);  a diferena entre a presso oncti-
de cerca de 4 ml/min, um fluxo 5 a 50 vezes maior que ca do capilar glomerular (cg), que uma fora que se ope
em outros rgos. Este sangue que atinge o rim passa ini- ultrafiltrao, e a presso onctica do fluido da cpsula
cialmente pelos glomrulos, onde cerca de 20% do plasma de Bowman, esta ltima igual a zero, uma vez que este flui-
filtrado, totalizando uma taxa de filtrao glomerular de do um ultrafiltrado, portanto, isento de protenas. Assim,
120 ml/min ou 170 litros/dia. Os estudos de micropuno a equao pode ser estendida para:
mostraram que o lquido filtrado tem composio inica e
Jv  K (Pcg  PT  cg),
de substncias cristalides (glicose, aminocidos etc.) idn-
tica ao plasma, porm sem a presena de elementos figu- onde Pcg  PT  cg igual presso de ultrafiltrao
rados do sangue (hemcias, leuccitos, plaquetas) e com (Puf).
quantidades mnimas de protenas e macromolculas, Com a descoberta de uma raa mutante de ratos Wistar
constituindo-se, portanto, em um ultrafiltrado do plasma. (ratos Wistar de Munique), que apresentam glomrulos na
superfcie renal, portanto, acessveis micropuno, foi
possvel fazer medidas diretas da presso capilar glome-
DETERMINANTES DA rular e estimar todos os determinantes da ultrafiltrao.
Desta forma, a presso capilar glomerular, em condi-
FILTRAO GLOMERULAR es de hidropenia, tem um valor de 45 mmHg e se man-
tm praticamente constante ao longo do capilar glomeru-
A passagem de gua e molculas atravs do capilar glo-
lar. A presso intratubular em torno de 10 mmHg. A
merular governada pelas mesmas foras que atuam em
presso onctica no incio do capilar glomerular de 20
qualquer outro capilar do organismo.
mmHg, sendo igual presso onctica da artria renal.
Tomando-se um determinado ponto do capilar glome-
medida que vai havendo sada de gua ao longo do capi-
rular, o ritmo de ultrafiltrao (Jv) neste local dado pela
lar glomerular, aumenta a concentrao de protena intra-
equao:
capilar, traduzindo-se por uma presso onctica mais ele-
Jv  K (P  ) vada (Fig. 3.1). A determinao direta da presso oncti-
captulo 3 31

intermedirio do capilar glomerular. A Fig. 3.2 mostra duas


das infinitas possibilidades de valores da Puf na condio
de equilbrio.

Pontos-chave:
A presso capilar glomerular uma fora
que favorece a filtrao glomerular
A presso intratubular e a presso onctica
do capilar glomerular so foras que se
opem filtrao
A filtrao glomerular depende da
permeabilidade do capilar glomerular

Fig. 3.1 Determinantes da presso de ultrafiltrao. Representa- FILTRAO GLOMERULAR


o esquemtica de um capilar glomerular. Pcg a presso hi-
drosttica do capilar glomerular, constante ao longo de toda sua
POR NEFRO
extenso. Pt a presso intratubular e cg a presso onctica
das protenas do capilar glomerular, que aumenta progressiva- Considerando-se a filtrao glomerular de um nico
mente ao longo do capilar, medida que a gua vai sendo filtra- glomrulo (RFGn), pode-se escrever:
da, concentrando-se as protenas.
RFGn  Kf  Puf
onde Kf, o coeficiente de permeabilidade glomerular, igual
ca do capilar glomerular ao nvel da arterola eferente, ao produto de k e S, sendo k o coeficiente de permeabilida-
atravs de ultramicromtodo, revela uma presso em tor- de hidrulica do capilar glomerular, anteriormente descri-
no de 35 mmHg. to, e S a rea, ou superfcie filtrante de todo o glomrulo.
A presso de ultrafiltrao pode, ento, ser calculada em Vrios estudos mostraram que a filtrao glomerular
dois pontos: por nefro nos ratos Wistar altamente dependente do flu-
Puf no incio do capilar glomerular  45 mmHg  xo plasmtico glomerular, isto , o aumento do fluxo plas-
10 mmHg  20 mmHg  15 mmHg. mtico glomerular leva ao aumento da filtrao glomeru-
lar por aumento da presso de ultrafiltrao, deslocando
Puf no fim do capilar glomerular  45 mmHg  10
o ponto de equilbrio para mais prximo do fim do capilar
mmHg  35 mmHg  0 mmHg.
glomerular, como, por exemplo, na Fig. 3.2, levando da
A esta condio observada em ratos e macacos, em que condio A para a condio B.
a presso de ultrafiltrao chega a zero no fim do capilar Atravs de infuses endovenosas isoncticas de plasma
glomerular, chama-se de equilbrio de presso de filtrao. em ratos, pode-se aumentar o fluxo plasmtico glomeru-
A presso de filtrao, nesta condio de equilbrio, no lar a nveis trs vezes maiores que o normal, at um ponto
pode ser calculada, pois poderia ser 0 em qualquer ponto em que a presso onctica no se iguala presso hidros-

Fig. 3.2 Equilbrio da presso de filtrao. Em abscissa est representada a distncia do capilar glomerular. Zero corresponde ao
incio do capilar, e 1, ao fim. Em ordenadas, os valores de presso em mmHg. A diferena de presso hidrosttica (p) praticamen-
te constante ao longo do capilar. A diferena de presso onctica () aumenta progressivamente. A presso de ultrafiltrao (Puf)
representada pela rea entre as duas curvas. Os grficos A e B representam duas das infinitas possibilidades de valores de Puf em
condio de equilbrio de filtrao. Em ambas (A e B),  se iguala a P antes do fim do capilar glomerular.
32 Filtrao Glomerular

o ou relaxamento, ocasionando modificaes do dime-


tro dos vasos e da resistncia vascular. Toda a vasculatura
est alinhada sobre uma camada contnua de clulas en-
doteliais que previnem a ocorrncia de trombose intravas-
cular e atuam como barreira na difuso de solutos e flui-
dos atravs dos capilares. As clulas endoteliais so uni-
dades metablicas dinmicas que possuem receptores e
enzimas acopladas s suas membranas. Estas enzimas for-
mam ou degradam substncias vasoativas circulantes
como a angiotensina II (enzima de converso), bradicini-
na (cininase II), adeninonucleotdeos (nucleotidases) e en-
dotelina (metalopeptidase). Estas clulas participam dire-
tamente dos mecanismos contrteis e dilatadores atravs
Fig. 3.3 Desequilbrio da presso de filtrao. Nesta condio,
como vemos,  no se iguala a P no fim do capilar glomeru- da resposta a vrios estmulos, e tambm formando e libe-
lar, podendo-se calcular um nico valor da presso de ultrafil- rando substncias vasoativas. Entre os fatores relaxadores
trao (Puf), correspondente rea entre as duas curvas. encontram-se o fator relaxador do endotlio (EDRF), iden-
tificado como o xido ntrico e a prostaciclina; e entre os
fatores contrteis, destacam-se a endotelina, tromboxane,
ttica no fim do capilar glomerular, como pode ser visto angiotensina II e os radicais livres de oxignio.
na Fig. 3.3. Alm dos efeitos vasculares, a angiotensina II e o hor-
Nesta condio, denominada de desequilbrio de pres- mnio antidiurtico, in vitro, ligam-se s clulas mesangi-
so de filtrao, induzida no rato, porm encontrada nor- ais, causando contrao destas clulas, pois elas possuem
malmente no co, pode-se calcular a Puf e, conseqente- microfilamentos intracelulares contrteis. possvel que
mente, o Kf. estes hormnios, in vivo, provoquem contrao das clu-
Valores calculados de Kf so da ordem de 0,08 nl/s  las mesangiais, causando diminuio da superfcie glome-
mmHg. Tomando-se uma superfcie mdia (S) de 0,0019 cm2 rular filtrante (S) e conseqente reduo do Kf e da pr-
do glomrulo do rato, obtm-se um coeficiente de permea- pria filtrao glomerular.
bilidade hidrulica (k) em torno de 42,1 nl/(s  mmHg  cm2) Outros hormnios, como o hormnio da paratireide e
para o capilar glomerular, coeficiente este 10 a 100 vezes a prostaglandina E2, no agem diretamente sobre a clula
maior que qualquer outro capilar do organismo, o que per- mesangial, porm aumentam, via AMP cclico, a sntese
mite ao capilar glomerular manter um alto ritmo de filtra- local de angiotensina II. Desta forma, o paratormnio pode
o, apesar de uma presso de ultrafiltrao baixa. reduzir a filtrao glomerular por diminuio do Kf. A
prostaglandina E2, apesar de aumentar o fluxo plasmtico
glomerular, no altera a filtrao glomerular devido di-
Pontos-chave:
minuio do Kf, efeito este devido liberao local de an-
A filtrao glomerular depende do giotensina II induzida pela prostaglandina.
coeficiente de permeabilidade glomerular Os hormnios glicocorticides no homem aumentam a
(k), da superfcie da membrana filtrante e filtrao glomerular. Estudos em ratos Wistar mostraram
da presso de ultrafiltrao que esta ao dos glicocorticides se faz seletivamente por
aumento do fluxo plasmtico renal. O fator atrial natriur-
O Kf o produto do coeficiente de
tico promove vasodilatao renal com aumento do fluxo
permeabilidade glomerular e a rea filtrante plasmtico glomerular e conseqente aumento da filtrao
A permeabilidade do capilar glomerular glomerular.
10 a 100 vezes maior do que a de qualquer O xido ntrico produzido pelas clulas mesangiais e
outro capilar do organismo importante na manuteno do fluxo plasmtico renal e da
A filtrao glomerular por nefro depende filtrao glomerular. O bloqueio da sntese de xido ntrico
diretamente do fluxo plasmtico glomerular aumenta a resistncia das arterolas aferente e eferente e
diminui o Kf, causando queda da filtrao glomerular. A
filtrao glomerular diminui com a infuso de endotelina-
1. A endotelina-1 contrai a clula mesangial, diminuindo o
REGULAO HORMONAL DA Kf, e aumenta proporcionalmente as resistncias das arter-
FILTRAO GLOMERULAR olas aferente e eferente, reduzindo o fluxo plasmtico renal
sem alterar a presso capilar glomerular.
Alteraes da perfuso vascular so em ltima anlise Existem, portanto, vrias evidncias de que os horm-
mediadas pelas clulas musculares lisas atravs de contra- nios tm um papel importante na regulao da filtrao
captulo 3 33

glomerular e podem tambm estar envolvidos nas altera- de de contrao, com conseqente reduo da rea filtran-
es da filtrao glomerular, observados em condies te (S) e do Kf. Estes mecanismos reguladores podem estar
patolgicas ou induzidas por drogas. afetados e contribuir para a queda da filtrao glomerular
O uso crnico da gentamicina induz queda da filtrao observada em doenas renais.
glomerular. Estudos com ratos Wistar mostraram que esta
queda ocorre principalmente devido reduo do Kf, efeito
este que pode ser atenuado por ingesto de dieta rica em PERMEABILIDADE SELETIVA
sal, ou pela administrao crnica de captopril, situaes
estas que diminuem a gerao de angiotensina II, sugerin- GLOMERULAR
do um papel deste hormnio na insuficincia renal aguda
nefrotxica causada por aminoglicosdeos. A ciclosporina Os capilares glomerulares permitem a passagem livre
diminui a filtrao glomerular por nefro devido ao aumen- de pequenas molculas como a gua, uria, sdio, clore-
to das resistncias das arterolas aferente e eferente com tos e glicose; mas no permitem a passagem de molculas
diminuio do fluxo plasmtico glomerular e do Kf. maiores como eritrcitos ou protenas plasmticas. O ca-
Em modelos experimentais de obstruo renal parcial, pilar glomerular comporta-se como uma membrana filtran-
demonstrou-se que a filtrao glomerular por nefro pou- te contendo canais aquosos localizados entre as clulas e a
co se altera, embora ocorra queda do Kf, e esta contraba- membrana basal do capilar glomerular. Alm destes com-
lanada por aumento do gradiente de presso hidrostti- ponentes, as clulas epiteliais com seus podcitos tambm
ca (P). Entretanto, se a sntese de prostaglandina for ini- fazem parte desta barreira filtrante. Estima-se que o di-
bida pela indometacina, os valores da filtrao glomeru- metro desses canais varie entre 75 e 100 devido per-
lar por nefro no rim parcialmente obstrudo caem intensa- meabilidade seletiva que eles apresentam.
mente, sugerindo que durante a obstruo ureteral parci- Vrios estudos foram feitos, tanto no homem como em
al o efeito vasodilatador da prostaglandina antagoniza o animais, para se estudar a permeabilidade seletiva do ca-
efeito vasoconstritor simultneo, provavelmente da angi- pilar glomerular. A maioria destes estudos foram feitos
otensina II. utilizando-se macromolculas, como o dextran, uma subs-
Experimentalmente, tem sido demonstrado que nas le- tncia homognea quanto estrutura qumica e forma
ses glomerulares primrias h mediao da angiotensi- molecular, porm encontrado em tamanhos diferentes, os
na II. O aminonucleosdeo puromicina, quando adminis- quais podem ser utilizados para o estudo da permeabili-
trado em ratos, causa proteinria, acompanhada por que- dade glomerular.
da da filtrao glomerular devido principalmente dimi- O dextran, uma vez filtrado, no reabsorvido nem se-
nuio do Kf, que pode ser parcialmente revertida pela cretado pelos tbulos renais. Pode-se comparar o clearan-
infuso de um antagonista da angiotensina II (saralasina). ce do dextran com o clearance de inulina, molcula peque-
Em resumo, a filtrao glomerular regulada por uma na que filtrada pelo rim, cuja concentrao no fluido da
srie de substncias vasoativas sistmicas ou localmente cpsula de Bowman a mesma do plasma, e tambm no
sintetizadas pelas clulas glomerulares, incluindo-se as reabsorvida nem secretada pelos tbulos. Desta forma, a
clulas endoteliais e musculares lisas. A clula mesangial razo entre o clearance do dextran e o clearance de inulina
pode ser o alvo destas substncias devido sua capacida- uma medida indireta da permeabilidade seletiva. Esta ra-
zo pode variar de 0 (zero), quando determinada molcu-
la de dextran no filtrada pelo rim, at 1 (um), quando a
molcula atravessa livremente o filtro glomerular, como a
Pontos-chave: inulina.
A angiotensina II e o hormnio A Fig. 3.4 mostra a variao do clearance fracional de
antidiurtico promovem contrao das dextran em funo do raio da molcula.
clulas mesangiais e reduo do Kf Verifica-se que no ocorre qualquer restrio passa-
gem de dextran com raio molecular at 20 (clearance fra-
A endotelina-1 e o bloqueio do xido ntrico
cional igual a 1). A partir deste valor, medida que se au-
diminuem o Kf menta o raio molecular, a molcula vai sendo menos fil-
O fator atrial natriurtico aumenta o fluxo trada pelo rim at se tornar impermevel (raio de 42 ).
plasmtico glomerular Estes dados no explicam por que uma molcula como
Os glicocorticides aumentam o fluxo a albumina, de raio molecular de aproximadamente 36 ,
plasmtico glomerular no filtrada pelo rim, visto que uma molcula de dextran
A gentamicina diminui o Kf de mesmo raio ainda atravessa o filtro glomerular.
A ciclosporina diminui o fluxo plasmtico Outros estudos mostraram que a permeabilidade glo-
glomerular e o Kf merular no depende s do tamanho da molcula, mas
tambm da forma, flexibilidade, e especialmente da carga
34 Filtrao Glomerular

Fig. 3.4 Em abscissa est representado o raio mo-


lecular e em ordenada o clearance fracional de dex-
tran neutro (sem cargas eltricas). Como vemos,
no existe qualquer restrio filtrao de mol-
culas com menos de 20 de raio. medida que
aumenta o tamanho da molcula, esta vai sendo
menos filtrada at se tornar impermevel com 42
de raio. Por esta figura, vemos que molculas
de raio de 36 ainda seriam parcialmente filtra-
das (clearance fracional  0,2). (Adaptado de
Brenner, B.M.)

eltrica. A Fig. 3.5 mostra as medidas do clearance fracio- filtrada, j que se trata de uma molcula aninica, isto ,
nal de dextran sulfato, portanto, com cargas negativas, em carregada com cargas negativas como o dextran sulfato.
animais normais. Verifica-se que para molculas de 18 Esta maior barreira s molculas aninicas ocorre devi-
de raio molecular ocorre certa restrio filtrao, que do presena de glicoprotenas carregadas negativamen-
aumenta mais acentuadamente do que demonstrado na te, as sialoprotenas, que revestem todos os componentes
figura anterior, tornando-se impermevel para molculas do capilar glomerular, especialmente o endotlio, membra-
de 36 . Entende-se, ento, o fato de a albumina ser pouco na basal e os podcitos.
Este conhecimento de grande importncia na compre-
enso da proteinria macia, que ocorre na sndrome ne-
frtica. Vrios estudos mostraram que a perda das cargas
negativas da membrana glomerular pode ser a causa da
proteinria em algumas formas de glomerulonefrites.
Na mesma Fig. 3.5, observando-se a curva do clearance
fracional de dextran sulfato em ratos com nefrite por soro
nefrotxico, constata-se maior clearance fracional de dex-
tran sulfato para qualquer raio molecular nos animais
nefrticos quando comparados aos normais, sugerindo que
as cargas negativas do filtro glomerular nos animais
nefrticos podem estar diminudas.
Alm disto, ctions polivalentes, como as protaminas,
podem produzir alteraes estruturais nos podcitos, se-
melhantes s observadas na sndrome nefrtica de leses
mnimas. interessante notar que estas alteraes produ-
zidas pelas protaminas podem ser revertidas ou normali-
zadas experimentalmente pela administrao de um ni-
on polivalente, como a heparina.
Fig. 3.5 Nesta figura est representado o clearance fracional de Embora no haja um modelo definitivo quanto natu-
dextran sulfato (carregado com cargas negativas) em funo do reza da barreira filtrante glomerular, muitos admitem que
raio molecular, em ratos normais () e ratos com nefrite por soro o endotlio atua como um filtro grosseiro que separa as
nefrotxico NSN (). Como vemos, nos ratos normais exis- clulas e controla o acesso ao filtro principal, a membrana
te uma maior restrio filtrao de molculas aninicas, quan-
basal. O epitlio se constitui em uma barreira adicional
do comparados ao dextran neutro (Fig. 3.4). Os animais com ne-
frite por soro nefrotxico apresentam um maior clearance fracio- importante, podendo fagocitar macromolculas que ultra-
nal de dextran aninico do que os normais para qualquer raio mo- passarem a membrana basal. E finalmente, as clulas me-
lecular. (Adaptado de Brenner, B.M.) sangiais que envolvem as alas capilares podem influen-
captulo 3 35

ciar o fluxo plasmtico e conseqentemente a filtrao glo- Tem sido demonstrado que a reduo da ingesta pro-
merular devido s suas propriedades contrteis. tica retarda a deteriorao da funo renal nestas condi-
es, assim como a hiperfiltrao do diabetes pode ser
normalizada com um tratamento adequado com insulina.
Pontos-chave:
A permeabilidade seletiva da barreira Pontos-chave:
glomerular depende do tamanho, da forma
e especialmente da carga da molcula Na reduo de massa renal, no diabetes
A albumina tem raio molecular de 32 e mellitus e no aumento da ingesto protica
muito pouco filtrada por se tratar de ocorre hiperfiltrao glomerular
molcula aninica O aumento do fluxo plasmtico glomerular
Nas glomerulonefrites a perda das cargas e da presso capilar glomerular so os
negativas da membrana glomerular responsveis pelo aumento da filtrao
aumenta a filtrao de protenas glomerular por nefro

HIPERFILTRAO MEDIDA DA FILTRAO


GLOMERULAR GLOMERULAR
A reduo da massa renal, cirrgica ou por leso do A quantidade de plasma filtrado por minuto pode ser
parnquima renal, induz aumento da filtrao glomerular determinada pela depurao plasmtica de alguma subs-
dos nefros remanescentes, principalmente devido ao au- tncia livre no plasma, que no esteja ligada s protenas
mento do fluxo plasmtico glomerular e do gradiente de plasmticas, com dimetro menor que 75 , sem cargas
presso hidrosttica (P). O aumento da filtrao glome- eltricas e que passe prontamente pela membrana capilar
rular por nefro tanto maior, quanto maior a reduo da glomerular. Alm disso, no deve ser reabsorvida, secre-
massa renal. tada ou metabolizada pelos tbulos renais. Uma destas
A hiperfiltrao glomerular tambm observada em substncias a inulina, que possui um dimetro aproxima-
crianas e adultos jovens com diabetes mellitus e parece con- do de 30 . Assim, a filtrao glomerular pode ser avalia-
tribuir com o incio e a manuteno da glomerulopatia fre- da pela medida da depurao ou clearance da inulina. Esta
qentemente encontrada na doena. Estudos em ratos com medida feita aps infuso endovenosa contnua de inu-
diabetes induzido pela administrao de estreptozocin lina, envolvendo as seguintes etapas, conforme o exemplo
mostraram que estes animais apresentam aumento da fil- abaixo em seres humanos:
trao glomerular devido ao aumento do fluxo plasmti- 1) Medida do fluxo urinrio (V) em ml/min: 1,0 ml/min
co e da presso capilar glomerular. 2) Medida da concentrao urinria de inulina (Uin): 60 mg/
Outro fator que pode levar ao aumento da filtrao glo- ml
merular a ingesto protica. Ratos mantidos em dieta com 3) Clculo da quantidade de inulina excretada por mi-
35% de protenas apresentam filtrao glomerular 70% nuto:
maior que animais mantidos com apenas 6% de protenas Uin  V  60 mg/ml  1,0 ml/min  60 mg/min
na dieta. Este efeito parece ser devido vasodilatao re-
nal induzida pelas protenas ou aminocidos. H evidn- Uma vez que toda a inulina alcanou os rins por filtra-
cias recentes sugerindo que este efeito seja mediado via o e no foi secretada, reabsorvida ou metabolizada pe-
liberao de xido ntrico. los tbulos renais e a concentrao plasmtica de inulina
Vrios estudos sugerem que a hiperfiltrao leva, ao (Pin) medida foi de 0,5 mg/ml, pode-se afirmar que 120
longo do tempo, leso glomerular com aumento da per- ml de plasma foram filtrados por minuto para haver uma
meabilidade glomerular s macromolculas aninicas, re- excreo urinria (Uin  V) de 60 mg/min, ou seja:
sultando no aparecimento de proteinria. Este aumento de 60 mg/min  5 mg/ml  60 mg/min  1 ml/0,5 mg 
protenas no mesngio serve como estmulo para a proli- 120 ml/min
ferao das clulas mesangiais e maior produo de ma-
Desta forma, em 1 minuto, 120 ml de plasma e os solu-
triz mesangial, causando a glomeruloesclerose. A esclero-
tos foram separados por ultrafiltrao do sangue e das
se glomerular reduz ainda mais o nmero de nefros funci-
protenas plasmticas. Esta medida da filtrao glomeru-
onantes, com conseqente maior reduo de massa renal,
lar o clearance de inulina, cuja frmula esta:
conduzindo a uma progresso inexorvel para a insufici-
ncia renal crnica terminal. Cin  Uin  V/Pin
36 Filtrao Glomerular

O resultado expresso em ml/min/1,73 m2 de superf- tada pelos tbulos. Os nveis plasmticos da cistatina C
cie corprea, significando o volume de plasma no qual toda j aumentam quando a filtrao glomerular cai para 88
a inulina retirada em 1 minuto. ml/min/1,73 m2, sugerindo que a medida da cistatina C
O clearance de inulina muito utilizado para estudos srica pode ser importante na clnica para se detectar a
experimentais e clnicos, porm pouco utilizado na pr- insuficincia renal inicial que acontece em uma srie de
tica mdica diria devido necessidade de infuso plas- doenas renais para as quais um tratamento precoce
mtica contnua da inulina. Por esta razo, geralmente uti- crtico.
liza-se o clearance de creatinina, que uma substncia en-
dgena e no necessita de infuso venosa, para avaliao
rotineira da filtrao glomerular. BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
A creatinina no um marcador ideal da filtrao glo-
merular, pois existe uma pequena secreo tubular desta BOIM, M.A.; TEIXEIRA, V.P.C.; SCHOR, N. Rim e compostos vasoati-
substncia. Como outras substncias endgenas do plas- vos. In: Zatz, R. Fisiopatologia Renal. Atheneu 2000, p. 21-39.
ma interferem com a dosagem srica de creatinina supe- BRENNER, B.M. The Kidney., 6th ed. W.B. Saunders Company, 2000.
COLL, E.; BOTEY, A.; ALVAREZ, L. et al. Serum cystatin C a new
restimando sua concentrao plasmtica, estes dois efeitos marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and
contrrios acabam se compensando, o que faz com que o as a marker for early renal impairment. Am. J. Kidney Dis., 36:29-34,
clearance de creatinina seja uma medida bastante razovel 2000.
da filtrao glomerular na clnica, exceto em pacientes com STANTON, B.A.; KOEPPEN, B.M. Elements of renal function. In: Berne,
R.M.; Levy, M.N. Physiology, 4th ed. Mosby, 1998, p. 677-698.
filtrao glomerular muito baixa, situao na qual a secre-
VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and
o tubular de creatinina aumenta muito. Company, 1995, p. 41.
Mais recentemente um outro composto endgeno, a ZATZ, R. Distrbios da filtrao glomerular. In: Zatz, R. Fisiopatologia
cistatina C, tem-se mostrado promissor como marcador Renal. Atheneu, 2000, p. 1-20.
ZATZ, R. Proteinria. In: Zatz, R. Fisiopatologia Renal. Atheneu, 2000, p.
da filtrao glomerular. A cistatina C produzida por
41-55.
todas as clulas nucleadas e seu ritmo de produo cons-
tante. A cistatina C livremente filtrada pelo glomrulo
ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET
e primariamente catabolizada pelos tbulos, de tal forma
que como molcula intacta no reabsorvida nem secre- www.renalnet.org
Captulo
Funo Tubular

4 Antonio Carlos Seguro, Lcia H. Kudo e Claudia M. de B. Helou

INTRODUO Tbulo contornado distal


TRANSPORTE ATRAVS DA MEMBRANA EPITELIAL Tbulo de conexo
PROCESSOS REGULADORES DE TRANSPORTE Ducto coletor
TRANSPORTE AO LONGO DO NFRON BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
Tbulo proximal ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Ala de Henle

caractersticas de transporte de suas duas membranas:


INTRODUO apical e basolateral (Fig. 4.2).
A membrana apical ou luminal, que est em contato
O nfron a unidade funcional do rim e constitudo direto com o fluido tubular, apresenta diferentes canais
pelo glomrulo e 14 segmentos tubulares. O trabalho de inicos, carregadores, trocadores e co-transportadores, de
milhes de nfrons resulta na formao da urina. Cerca de acordo com as necessidades de transporte do segmento,
25% do plasma que atinge o rim so ultrafiltrados pelos glo- alm de bombas de transporte ativo, como a H-ATPase.
mrulos, levando formao de 100 a 120 ml/min de A membrana basolateral a que est em contato com o
ultrafiltrado em mdia no homem. Entretanto, apenas 1,2% espao intercelular e o capilar peritubular. Alm de canais
desse volume eliminado, e o restante reabsorvido da luz e outros tipos de transportes facilitados, a membrana ba-
tubular para o espao peritubular (Fig. 4.1). solateral apresenta uma densidade varivel de bombas,
Ao lado deste intenso processo de reabsoro temos que utilizam a energia liberada pela hidrlise do ATP para
outro, no menos importante, o de secreo tubular. Este se transportar ativamente o Na para fora e o K para o inte-
caracteriza pelo transporte de substncias do espao peri- rior da clula (Fig. 4.3). Essas bombas so na verdade en-
tubular (vasos e interstcio) para a luz tubular. Este pro- zimas transportadoras e so denominadas de Na,K -
cesso permite a excreo pela urina de substncias que no ATPases. Em condies normais as Na,K-ATPases distri-
passaram pela barreira dos capilares glomerulares, como buem-se apenas na face basolateral das clulas tubulares
macromolculas ou partculas ligadas a protenas. renais. Como esta enzima necessita de ATP, a sua distri-
Portanto, a formao da urina resulta de trs processos: buio nos segmentos do nfron diretamente proporcio-
nal aos segmentos que possuem maior quantidade de mi-
1. Filtrao glomerular
tocndrias. Portanto, o tbulo contornado proximal e a
2. Reabsoro tubular
poro espessa ascendente da ala de Henle so os segmen-
3. Secreo tubular
tos do nfron que apresentam maior distribuio quanti-
O tbulo renal formado por uma parede de epitlio tativa da Na,K-ATPase.
simples, ou seja, uma nica camada de clulas que repou- A maior parte do transporte de solutos e de gua no
sa sobre a membrana basal birrefringente. As clulas epi- epitlio renal realizada pela via transcelular, ou seja, atra-
teliais renais so ditas polarizadas devido s diferentes vs da clula. Mas o fluido e os solutos podem atingir o
38 Funo Tubular

TBULO PROXIMAL
TBULO DISTAL E COLETOR
ARTRIA
EFERENTE
60%-80%
3%-5%
G
L
O
M 14-20 mM/min
NaCl
R 1-2 kg/dia
U
L
O
20%-25%
ARTRIA
AFERENTE

Fig. 4.1 Filtrao glomerular e


reabsoro tubular de NaCl ao
ALA DE HENLE 1-10 g longo do nfron. Observe que
0,1%-1% apenas 0,1% da carga filtrada
NaCl de NaCl eliminada na urina.

PROTENAS
PLASMTICAS
CLULA INICIAL Na
70 mV
ATP
Na+ K+

GLICOSE GLICOSE

Na+

H+ + OH HOH
+ CO2 A.C. HCO3 ENDOTLIO

Na
TIGHT JUNCTION Cl
H2O
Na+
Cl ATP
NION K+

Cl

H+

Na+

CLULA FINAL CAPILAR PERITUBULAR


MEMBRANA MEMBRANA
APICAL BASAL

Fig. 4.2 Clula do incio e do final do tbulo proximal demonstrando o transporte de Na, Cl e H2O atravs das vias transcelular e
paracelular.
captulo 4 39

2K+ baixa condutncia dos complexos juncionais que se deter-


A Ouabana mina a resistncia ao movimento molecular pela via para-

celular em muitas clulas. Pode-se citar como exemplo o
3 tbulo contornado proximal, que considerado como seg-
2
mento do nfron cujo epitlio de vazamento devido alta
condutncia do complexo juncional (Fig. 4.2). O contrrio
Citoplasma
1  observado no ducto coletor medular interno, onde as
4 5 clulas epiteliais so fortemente aderidas devido presena
3 Na+ de complexos juncionais de baixa condutncia, alm de
desmossomos.
Mg ATP Mg ADP + Pi

B subunidade  subunidade 
C TRANSPORTE ATRAVS DA
c C ? MEMBRANA EPITELIAL
b
2
a 3
O transporte de uma substncia atravs de uma mem-
brana epitelial pode ser feito por:
1. Mecanismo passivo
N N 2. Mecanismo ativo
1 C ?
Nos processos de transporte passivo, o movimento
4 5
transepitelial (reabsoro ou secreo) se faz sem gasto de
Fig. 4.3 Estrutura da Na-K-ATPase. (A) A bomba pode ser um
energia, obedecendo s foras fsicas como gradiente qu-
heterodmero , . A subunidade  contm os stios de ligao mico (reabsoro de uria), presso hidrosttica (filtrao
para Na (1), para ATP (4), para fosforilao (5), para K (2) e para glomerular), gradiente eltrico (reabsoro de cloretos no
ouabana (3). (B) O painel inferior mostra a subunidade  atra- tbulo proximal) ou pela diferena de potencial eletroqu-
vessando a membrana sete a oito vezes. A subunidade , que mico ocorrido pelo transporte de algum on, ou ento pela
glicosilada em sua poro extracelular, atravessa somente uma
vez a membrana. A funo da subunidade  no conhecida, mas fora fsica resultante do movimento do arrasto do solvente
ela indispensvel para o completo funcionamento da Na-K- (solvent drag). O transporte passivo pode ser ento por sim-
ATPase. ples difuso ou por difuso facilitada atravs de poros, carre-
gadores ou canais existentes na membrana.
O processo de difuso simples atravs do epitlio ocor-
capilar pela via paracelular, que atravs das junes estrei- re com muitas substncias ao longo do nfron, caracteri-
tas (tight junctions) e do espao intercelular, portanto, o zando-se pela migrao transmembrana de uma substn-
movimento realizado pela face lateral das clulas. As cia apenas sob a ao do gradiente qumico, eltrico ou
junes estreitas variam de morfologia e de componentes ento de pH. Neste caso a quantidade transportada depen-
dependendo do segmento, e por isso so denominadas der apenas do gradiente existente e da maior ou menor
atualmente de complexos juncionais. atravs da alta ou da permeabilidade da membrana em relao substncia a ser
transportada.
Com relao ao solvente como a gua, que tambm
Pontos-chave: reabsorvida em muitos segmentos do nfron, a difuso
passiva se d no tbulo renal por osmose, isto , a gua se
A formao da urina se deve filtrao
movimenta do meio menos concentrado (com menor os-
glomerular e ao trabalho do epitlio tubular
molalidade) para o mais concentrado (com maior osmola-
em processos de reabsoro e secreo lidade). O coeficiente de reflexo do soluto, que pode va-
O transporte tubular se faz pelas vias riar de zero a um, que determina o movimento da gua
transcelular e paracelular atravs dos atravs da membrana. Quanto maior o coeficiente de re-
complexos juncionais flexo, maior a capacidade do soluto de produzir um mo-
O gradiente eletroqumico gerado pela vimento de gua atravs da membrana. Isto , o soluto que
Na,K-ATPase inserida na membrana possui alto coeficiente de reflexo exerce maior presso
basolateral o responsvel por diversos osmtica para um mesmo gradiente de concentrao. A
transportes que ocorrem na membrana osmose determina a reabsoro de 99% da gua filtrada
pelo glomrulo, e este tipo de transporte que permite a
luminal
formao de urina concentrada (alta osmolalidade).
40 Funo Tubular

O gradiente gerado por pH tambm pode induzir difu- Os transportadores que utilizam diretamente a energia
so passiva de uma substncia pela membrana epitelial. liberada pela hidrlise do ATP so considerados como ele-
Provavelmente devido natureza hidrofbica da membra- mentos de transporte ativo primrio e so chamados de bom-
na celular, formas no-ionizadas de cidos e bases fracas bas. Na verdade, as bombas so enzimas que possuem um
penetram mais rapidamente do que formas ionizadas. stio de ligao para o ATP e por isso so tambm conheci-
Considerando que em muitos segmentos do nfron o pH das como ATPases. A fosforilao destas enzimas permite
do fluido tubular difere do existente no espao peritubu- que ons sejam transportados contra gradientes qumicos
lar, a gerao de um gradiente de pH favorece a difuso e/ou eltricos (Fig. 4.3). Um bom exemplo a Ca-ATPa-
de cidos e bases fracas pelo epitlio. Se o pH do fluido se, que ativamente transporta o Ca do intracelular, cuja
tubular for mais cido, como ocorre normalmente, o gra- concentrao de 100 a 150 nM, para o interstcio, onde a
diente resultante favorecer a reabsoro de cidos fracos concentrao deste on aproximadamente 6.000 a 10.000
do lmen para o espao peritubular. Mesmo que a concen- vezes maior (1 mM).
trao do cido fraco seja idntica nos dois lados do epit- A energia liberada por uma ATPase para o transporte
lio, o baixo pH luminal favorecer a no-dissociao do de um on pode induzir um gradiente eletroqumico que
cido e portanto a sua difuso do espao luminal para o facilita o movimento desse on a favor do gradiente gera-
peritubular. Entretanto, se o pH luminal for mais elevado do. A este transporte inico pode-se acoplar um outro so-
que o do espao peritubular, a dissociao do cido ser luto que poder ser na mesma direo, co-transporte, ou em
favorecida, resultando em menor reabsoro, por ser esta sentido oposto, antiporte. Por isso, este transporte acopla-
forma menos permevel (Fig. 4.4). do tido como transporte secundariamente ativo (Fig. 4.2).
O inverso ocorre com bases fracas. A acidificao do flui- Como exemplo de co-transporte secundariamente ati-
do tubular aumenta a dissociao de bases fracas, dificul- vo podemos citar o de Na-glicose que existe na face lu-
tando ento a sua difuso do lmen para o espao peritu- minal das clulas do tbulo proximal. As Na,K-ATPases
bular (Fig. 4.4). presentes na face basolateral dessas clulas geram um gra-
Em resumo, a evidncia de transporte passivo origina- diente eletroqumico que facilita a entrada de Na pela face
se de duas observaes bsicas: 1a) desaparecimento do luminal (Fig. 4.2). Esta entrada pode ser atravs de uma
transporte quando se abole ou anula o gradiente eltrico protena transportadora que possui stios especficos para
e/ou qumico; 2a) quando o uso de inibidores metablicos Na e para glicose (Fig. 4.5). Primeiro, o Na se liga ao seu
no altera o transporte da substncia em estudo. respectivo stio e produz uma alterao na conformao
No caso de transporte ativo, a reabsoro ou a secreo protica do carregador, expondo o stio para a ligao da
de uma determinada substncia se faz contra gradiente glicose. Essa segunda ligao (glicose e receptor) provoca
eltrico, qumico ou ambos, e por conseguinte feita custa uma nova alterao na estrutura da protena, permitindo
de energia. No transporte ativo temos uma dependncia que tanto o Na quanto a glicose atravessem a membrana.
imediata do metabolismo celular, e a inibio deste deter- Portanto, Na e glicose passam pela membrana lipoproti-
mina a parada do transporte. ca utilizando a energia liberada pela Na,K-ATPase. A
florizina pode inibir este co-transporte, competindo com
a glicose pelo mesmo stio de ligao no carregador. A li-
A B gao da florizina ao stio no promove a segunda altera-
o na protena carregadora, impedindo ento o co-trans-
porte Na-glicose (Fig. 4.5).
HA
Em muitos segmentos do nfron a secreo de H ocor-
HA H A
re atravs do transportador Na-H. Este sistema trocador de
H
ons tambm secundariamente ativo, pois a secreo de
H para a luz tubular feita acoplada a um movimento
A
contrrio de Na. O Na movimenta-se da luz para o in-
B
OH 
BOH BOH tracelular a favor de gradiente eletroqumico gerado pela
atividade da Na,K-ATPase (Fig. 4.2).
B
Convm tambm citar um tipo especial de transporte
pH 5,5 pH 7,4
PERITUBULAR
pH 8,5 OH ativo, que a endocitose. Macromolculas so reabsorvidas
LUZ TUBULAR LUZ TUBULAR
pH 7,4
PERITUBULAR
atravs do seu envolvimento pela membrana apical, resul-
tando em invaginaes e formao de vacolos. Quando
Fig. 4.4 Difuso transtubular custa de um gradiente de pH. o contedo dos vacolos de substncias slidas, esse
Esquema A: reabsoro de um cido fraco (HA) e ausncia de
processo recebe o nome de fagocitose, e quando o vacolo
reabsoro de base fraca (BOH) em virtude de o pH do fluido
tubular ser inferior ao peritubular. Esquema B: reabsoro de uma formado por fluido, a denominao de pinocitose. No
base fraca (BOH) e no-reabsoro de cido fraco decorrente de citoplasma, o material fagocitado pode sofrer aes de di-
um pH urinrio alcalino. gesto. A extruso do contedo vacuolar para o extracelu-
captulo 4 41

GLICOSE GLICOSE

Na Na

GLICOSE OU
FLORIZINA
Na LISINA
TIRO-
SINA

FLORIZINA FLORIZINA

Na Na

Fig. 4.5 Representao esquemtica do co-transporte Na-glicose. Os stios de ligao de sdio e glicose na protena transportadora
localizam-se no lado externo da membrana celular. A ligao do sdio causa alterao estrutural na enzima transportadora, resul-
tando na exposio do stio de ligao glicose. A interao glicose e receptor induz uma segunda alterao estrutural que permite
a passagem do Na e da glicose para o interior da clula. A florizina pode competir com a glicose pelo receptor. Entretanto, a ligao
florizina-receptor no induz alterao estrutural, impedindo ento que tanto florizina quanto Na sejam transportados para o intra-
celular.

lar recebe o nome de exocitose e consiste na fuso da mem- substncia pode ser saturvel ou insaturvel, independente
brana vacuolar membrana basolateral da clula e conse- de ele ser ativo ou passivo.
qente extruso do contedo do vacolo para o espao Um transporte classificado como saturvel quando a
extracelular. quantidade da substncia transportada na unidade de tem-
Nos tbulos renais o transporte de macromolculas po aumenta at um certo limite, acima do qual o aumento
representado principalmente pela reabsoro de protenas da substncia a ser transportada no mais incrementa o
filtradas pelo glomrulo, que ocorre logo no primeiro seg- transporte, pois alcanou o transporte mximo, Tm. Portan-
mento do nfron, tbulo contornado proximal. to, quando se atinge o Tm de uma substncia, nem a adi-
o de energia, no caso de transporte ativo, nem o aumen-
to do gradiente qumico e/ou eltrico, no caso de transpor-
Pontos-chave: te passivo, aumenta o transporte.
Transporte passivo: difuso, difuso A existncia de um transporte mximo saturvel pode
facilitada, solvent-drag ser decorrente de vrios mecanismos:
O transporte ativo realizado por ATPases, 1. Existncia de um carregador auxiliando no transporte.
enzimas que hidrolisam o ATP Ento, o Tm da substncia a ser transportada deter-
O gradiente eletroqumico gerado pelas minado pela quantidade de carregadores existentes, ou,
ATPases pode permitir o transporte ento, se o stio de ligao a uma determinada substn-
cia apresenta afinidade a uma outra, resultando em um
secundrio de outros ons
processo de competio. A galactose por exemplo com-
pete com a glicose pelos mesmos receptores da prote-
na carregadora presente no tbulo contornado proxi-
PROCESSOS REGULADORES DE mal.
TRANSPORTE 2. Limite de energia para transporte ativo. Por exemplo, o
Tm de glicose pode ser diminudo pela presena de
Didaticamente podemos dividir os processos regulado- transporte de fosfato que compete pela energia libera-
res de transporte em: fatores cinticos, endocitoses- da pela Na,K-ATPase.
exocitoses e segundos mensageiros. 3. Limite do gradiente eletroqumico gerado pelo transpor-
Os fatores cinticos modulam a velocidade de transporte te ativo. Assim, uma substncia ou on sendo transpor-
alterando a concentrao de solutos. O transporte de uma tado da luz tubular para o espao peritubular por um
42 Funo Tubular

mecanismo ativo diminuiria progressivamente sua con- o e a ativao desta bomba na membrana basolateral. A
centrao luminal, aumentando-a no espao peritubu- capacidade metablica da clula tambm influenciada
lar se esses fluidos no fossem removidos. Este aumen- pela mediao da aldosterona a nvel de mitocndria e
to de concentrao no espao peritubular e o gradiente portanto pela produo de ATP (Fig. 4.3). Assim, a aldos-
eltrico criado pelo transporte favorecem a volta deste terona um agonista que participa da adaptao da clula
on ou da substncia para a luz tubular, anulando o tra- do ducto coletor para aumentar o transporte de Na neste
balho ativo efetuado. segmento do nfron.
O processo de endocitose-exocitose considerado como
regulador de transporte, pois em condies de repouso os
transportadores podem estar seqestrados em vesculas TRANSPORTE AO LONGO DO
logo abaixo da membrana apical. necessrio um estmu- NFRON
lo apropriado para que ocorra a insero dessas protenas
formando evaginaes na face luminal da membrana. O
aumento de inseres dessas protenas favorece o transpor-
Tbulo Proximal
te da substncia em questo. Como exemplos podemos O tbulo proximal, segmento que segue imediatamen-
citar a secreo de H e o fluxo de gua induzido pela va- te o glomrulo, responsvel pela reabsoro da maior
sopressina. No caso da secreo de H, a acidificao da parte das substncias que so filtradas pelo glomrulo. Por
clula o estmulo para a insero na borda luminal das isso, este segmento do nfron desempenha importante
vesculas que contm as H-ATPases. No caso do transpor- papel no controle da eliminao de diversas substncias.
te de gua estimulado pela vasopressina, os canais de gua Assim, pequenas alteraes na intensidade de reabsoro
(aquaporinas) so ancorados membrana atravs da ge- ao nvel do tbulo proximal podem causar variaes sig-
rao de AMP cclico e portanto com a utilizao de um nificantes na excreo urinria de uma dada substncia.
segundo mensageiro. A exocitose por sua vez requer a ao O tbulo proximal constitudo por trs segmentos. Os
integrada do citoesqueleto celular. Assim, um estmulo in- dois primeiros, que so denominados de S1 e S2, correspon-
duz o aumento de circulao de vesculas ativando tanto dem parte convoluta do tbulo e a eles se segue uma
a endocitose quanto a exocitose. poro retificada, S3, conhecida tambm como pars recta. A
A regulao de transporte atravs da ao de segundos maior parte de gua, sdio e cloro filtrados pelo glomru-
mensageiros vem sendo amplamente estudada, principal- lo (60% a 70% da carga filtrada) reabsorvida pelo tbulo
mente nos ltimos anos. Entre eles podemos citar a gera- proximal (Fig. 4.1).
o do AMP e GMP cclicos e a variao da concentrao A anlise da composio qumica do fluido obtido do
do Ca livre intracelular ([Cai]), que podem modular tbulo proximal mostra que a concentrao de Na perma-
diretamente as protenas transportadoras ou afetar a aber- nece idntica do plasma (140 mEq/L), assim como a
tura de um canal inico. osmolaridade. Estes dados indicam, ento, que a reabsor-
Na regulao de transporte existe ainda o fenmeno de o do Na nesta regio do nfron acompanhada pela
adaptao ao longo do tempo. O melhor exemplo o da esti- mesma proporo de gua, portanto, uma reabsoro isot-
mulao da reabsoro de Na no ducto coletor induzido nica.
pela aldosterona. Este hormnio estimula a produo de Como j foi referido em pargrafos anteriores, a entra-
protenas que ativam os canais de Na+ existentes na mem- da do Na pela membrana apical das clulas do tbulo
brana luminal, como tambm aumenta a sntese de Na,K- proximal ocorre atravs de mecanismos passivos a favor
ATPase. Este mineralocorticide tambm favorece a inser- de um gradiente eletroqumico gerado pelas Na,K-
ATPases presentes na membrana basolateral. Na verdade,
esses mecanismos so secundariamente ativos, pois utili-
Pontos-chave: zam a energia liberada pela quebra do ATP. A entrada de
sdio na clula se faz atravs de dois mecanismos:
Certos transportadores como o da glicose
1. co-transporte que pode ser com a glicose, com o fosfato
so saturveis. Portanto, atingem um inorgnico, com os aminocidos, com os sulfatos ou
transporte mximo (Tm) ento com os outros cidos orgnicos (Fig. 4.2). Este sis-
O processo de endocitose permite estocar tema ocorre principalmente nos segmentos S1 e S2 e
dentro das clulas ATPases e outras atravs de um processo de difuso facilitada que essas
protenas, como por exemplo as substncias saem passivamente da clula pela membra-
aquaporinas. O inverso, a exocitose, permite na basolateral;
a insero dessas protenas na membrana 2. trocador Na-H. Atravs da quebra da molcula da
celular em condies de estmulo gua o on H+ liberado e secretado para a luz tubular
atravs de uma troca com o Na. A hidroxila, por sua
captulo 4 43

vez, em presena da anidrase carbnica, reage com o lular e mecanismos passivos. O fato de a gua ser ampla-
CO2 formando o HCO3 que sai da clula pela membra- mente reabsorvida ao longo do nfron induz um aumento
na basolateral por um co-transporte ligado ao Na na na concentrao de potssio na luz tubular, criando-se en-
proporo de 1 ction para 3 nions (Fig. 4.2). to um gradiente qumico que facilita a sua reabsoro.
No incio do tbulo proximal, o gradiente eltrico entre Alm desse mecanismo, tambm se tem sugerido a possi-
a luz tubular e o espao peritubular da ordem de 2 a bilidade de o K ser reabsorvido neste segmento por um
4 mV, lmen negativo (Fig. 4.6). Estes dados sugerem que transporte ativo. Experimentos inibindo a reabsoro de
a reabsoro de Na se faz contra gradiente eltrico. O Na com acetazolamida (inibidor da anidrase carbnica)
movimento de cargas positivas devido ao das Na,K- mostraram que a concentrao de potssio no fluido tubu-
ATPases existentes na face basolateral das clulas seria lar diminui, atingindo valores inferiores aos observados no
responsvel por essa diferena de potencial transtubular. espao peritubular e plasma, indicando que a reabsoro
Entretanto, nos segmentos finais do tbulo proximal onde de potssio no tbulo contornado proximal envolve tam-
praticamente toda a glicose, o fosfato e os aminocidos bm um mecanismo ativo de transporte.
foram reabsorvidos, a diferena de potencial transtubular O transporte de gua atravs do tbulo proximal se faz
passa a ser de 1 a 2 mV, lmen positivo (Fig. 4.6). Isto tanto pela via transcelular quanto paracelular devido ao
explicado pela difuso de ons cloro, cuja concentrao gradiente de presso osmtica existente entre o fluido tu-
aumenta progressivamente ao longo do tbulo proximal. bular e o espao peritubular. Apesar do baixo gradiente
No incio do tbulo proximal, a reabsoro de sdio pre- osmtico, de 2 a 5 mOsm/kg H2O, ele suficiente para
ferencialmente acompanhada pela reabsoro do bicarbo- induzir a reabsoro da gua, uma vez que as membranas
nato. Dessa maneira, a concentrao de cloro na luz tubu- apical, basolateral e complexo juncional das clulas do t-
lar aumenta progressivamente ao longo deste tbulo, atin- bulo proximal so muito permeveis a este solvente. Por
gindo a concentrao de 135 mEq/L no segmento S3, valor isso, como j foi referido anteriormente, este epitlio con-
este superior do plasma e do espao peritubular, que siderado como de vazamento.
de 105 a 110 mEq/L, como est ilustrado na Fig. 4.6. Nas pores iniciais do tbulo proximal essa ligeira hi-
A reabsoro de cloro se faz tanto pela via paracelular pertonicidade do fluido peritubular em relao ao lmen
quanto pela transcelular. Neste ltimo caso, o cloro entra induzida pela reabsoro de Na acoplada ao HCO3 ou
pela membrana apical atravs de um trocador de Cl aco- ao co-transporte com outros solutos como a glicose. Na
plado a outro nion, e atravs de gradiente eletroqumico metade final deste tbulo, embora a concentrao luminal
favorvel, o cloro se difunde pela membrana basolateral de Cl (135 mEq/L) seja maior que a do espao peritu-
da clula. Em conseqncia difuso passiva dos ons Cl, bular, a reabsoro da gua tambm feita por osmose,
o gradiente eltrico gerado com lmen positivo, favore- uma vez que o sdio, o bicarbonato e os outros solutos que
cendo portanto a reabsoro passiva de ctions como Na, foram reabsorvidos na poro inicial geram um gradiente
K e Ca neste segmento do nfron. osmtico maior que o Cl.
Outro importante on reabsorvido pelo tbulo proximal A intensa reabsoro de Na e gua ao longo do tbulo
o potssio. Este on utiliza principalmente a via parace- contornado proximal forma o gradiente qumico que fa-

TBULO CONTORNADO PROXIMAL


A. EFERENTE

CAPILAR
PERITUBULAR
INICIAL FINAL

Cl 110 Cl 135

GLOMRULO 4 mV + 1,0 mV

Na+
HCO3 Cl
FOSFATO Na+
A. AFERENTE GLICOSE H2O
AMINOCIDOS Ca2+

Fig. 4.6 Transporte de gua e solutos ao longo do tbulo contornado proximal.


44 Funo Tubular

vorece a reabsoro passiva de outras substncias perme- Quanto s protenas, que eventualmente escapam no
veis a este epitlio, como a uria, o cido rico e os ons processo de ultrafiltrao glomerular, so reabsorvidas atra-
K e Cl. Desta maneira, a diminuio na reabsoro pro- vs de mecanismo de endocitose j descrito anteriormente.
ximal de Na acarreta tambm a diminuio da reabsor- A pars recta ou segmento S3 do tbulo proximal se inicia
o desses outros solutos. O transporte de Ca e Mg no crtex renal a partir da ltima ala da parte convoluta e
modulado por fatores hormonais, mas existem evidncias se dirige em linha reta para a medula terminando ao nvel
de que tambm est relacionado com o transporte ativo de de medula externa. Na microscopia ptica as clulas des-
Na. O fosfato tambm intensamente reabsorvido, prin- se segmento so semelhantes s da parte convoluta. Entre-
cipalmente nas pores iniciais do tbulo contornado pro- tanto, os estudos de microscopia eletrnica revelam que a
ximal. Este transporte diminui com a reduo na quanti- pars recta constituda por clulas epiteliais retangulares
dade de Na reabsorvida e com o aumento da concentra- com grande quantidade de mitocndrias junto membra-
o de paratormnio atravs do estmulo da adenilciclase. na peritubular, mas com menor nmero de invaginaes
Ainda em relao ao transporte de Na no tbulo pro- na membrana basolateral.
ximal, importante descrever a teoria do balano glomru- Quanto fisiologia da pars recta, a reabsoro de sdio
lo-tubular. Verifica-se que frente a variaes fisiolgicas da tambm se faz custa da gerao de gradiente eletroqumi-
filtrao glomerular ocorrem alteraes paralelas da reab- co induzido pelas Na-K-ATPases presentes na membra-
soro de Na no tbulo proximal, de modo que perma- na basolateral. O gradiente eltrico e qumico criado pelo
nece constante a quantidade do on reabsorvido em rela- transporte de Na que determina a reabsoro passiva de
o sua carga filtrada, ou seja, a frao de reabsoro de Na Cl, cuja concentrao elevada neste segmento. A reabsor-
mantm-se inalterada. O balano glomrulo-tubular de- o de Na tambm do tipo isotnica, pois a mesma quan-
corrente pelo menos em grande parte das variaes da tidade de gua acompanha este ction (Fig. 4.8).
concentrao de protenas nos capilares, presso onctica, Apesar de a pars recta dos nfrons superficiais possuir
que ocorre durante as alteraes da filtrao glomerular, um comprimento de 5 mm, a quantidade reabsorvida de
como mostra a Fig. 4.7. Quanto finalidade da existncia NaCl e gua apenas em torno de 5 a 10% da carga fil-
do balano glomrulo-tubular, acredita-se que esse proces- trada, e portanto significativamente menor do que nas
so, juntamente com o feedback tbulo-glomerular, que ser pores convolutas.
descrito adiante, constituem os dois mecanismos pelos Entretanto, analisando a capacidade de secreo de ci-
quais o rim impede a perda de sdio durante variaes fi- dos orgnicos, verifica-se que a pars recta tem maior capa-
siolgicas da carga filtrada de sdio devido a alteraes da cidade em secretar cido rico, para-amino-hipurato e
filtrao glomerular. outros cidos que os segmentos S1 e S2. O transporte des-

BALANO
GLOMRULO-TUBULAR
TE
70% EN
ER T.C. Proximal
AF
A.
GLOMRULO

14 mEq/min Na+Cl
H 2O
Na+
P
c. Orgnicos
E A
ENT R
2,8 ER min S K+
mEq/min AF Eq/
A. m 3-5%
+ 0,9 R Uria
Na E Na+Cl
A
CUL C H2O
M S A T
DEN A
c. Orgnicos
Cl 15%
10%

FEEDBACK
TBULO-GLOMERULAR
Fig. 4.7 Mecanismos que impediriam a perda de NaCl: balano Fig. 4.8 Processos de reabsoro e secreo na pars recta do tbu-
glomrulo-tubular e feedback tbulo-glomerular. lo proximal.
captulo 4 45

ses cidos orgnicos mediado por carregadores e portanto PORO ESPESSA ASCENDENTE DA ALA DE HENLE
por mecanismo saturvel. Do ponto de vista clnico e far-
macolgico, a alta capacidade do segmento S3 em secretar LMEN CLULA PERITUBULAR
cidos orgnicos constitui uma via importante de excreo +3 a +10 mV 70 mV 0 mV
de muitos medicamentos como a aspirina, antibiticos e
diurticos.
Uma outra funo muito importante atribuda ao seg- 1 Na+ Na+
mento S3 a sua capacidade de secretar K e uria. Portan- 2 Cl ATP

to, a pars recta participa dos mecanismos de concentrao K+


1 K+
urinria como elemento integrante no sistema de contra- Na+ K+
corrente. +
H + OH HOH Cl
A.C.
+ CO2 HCO3
K+
Pontos-chave:
O tbulo proximal responsvel pela Na+ e
reabsoro isotnica de 60 a 70% da carga OUTROS
filtrada de NaCl e gua CTIONS
O sdio reabsorvido na membrana
Fig. 4.9 Clula da poro espessa ascendente da ala de Henle
luminal atravs de diferentes mecanismos: mostrando o co-transporte Na-K-2Cl e o contratransporte
trocador Na-H, co-transporte com glicose, Na-H na membrana luminal. Os ons Na so ativamente trans-
fosfato e aminocido portados atravs da membrana basal pela Na-K-ATPase e os
ons K e Cl saem passivamente da clula atravs de canais.
O bicarbonato preferencialmente Outro dado importante a assinalar o potencial positivo do flui-
reabsorvido nos segmentos S1 e S2 do tubular em relao ao peritubular.
Na pars recta (segmento S3) ocorre
reabsoro preferencial de Cl e secreo de
cidos orgnicos dem resultando em alteraes na estrutura do co-transpor-
tador para poder permitir as unies seguintes. Primeiro
o Na que se liga, seguindo-se um on Cl e em terceiro
Ala de Henle lugar o K, e s ento que se liga o segundo Cl. A furo-
semida e a bumetanida podem inibir este sistema de co-
A ala de Henle dividida em poro fina descendente,
transporte ao se ligarem no lugar do segundo Cl na lti-
poro fina ascendente, poro espessa ascendente medular e
ma etapa.
poro espessa ascendente cortical.
Uma vez no intracelular, o Na ativamente transporta-
A poro fina descendente altamente permevel
do para o interstcio atravs da ao da Na-K-ATPase na
gua e pouco permevel a solutos. Aproximadamente 20%
membrana basal, mas o K e o Cl so transportados passi-
da gua filtrada reabsorvida neste segmento. A diferen-
a de potencial transtubular prxima a zero com lmen
negativo (2 a 4 mV).
Pontos-chave:
O segmento que se segue poro fina descendente da
ala de Henle a curvatura. Esta poro do nfron mui- A poro fina descendente permevel
to utilizada pelos micropuncionadores para o estudo da gua e muito pouco a solutos
funo dos nfrons justamedulares. 25% da carga filtrada de NaCl
A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta reabsorvida nas pores ascendentes da ala
como caracterstica ser impermevel gua mas perme-
de Henle
vel a Cl e a Na, que so reabsorvidos por um processo
Presena do co-transportador Na-K-2Cl,
passivo na sua maior parte.
A poro espessa ascendente da ala de Henle que tam- sensvel ao furosemide, na membrana
bm impermevel gua responsvel pela reabsoro luminal da poro espessa ascendente. Este
de 25% da carga filtrada de sdio. A Na, K-ATPase pre- co-transportador elemento muito
sente na membrana basolateral gera um gradiente eletro- importante nos mecanismos de
qumico que favorece a entrada do Na pela membrana concentrao e diluio urinrias
apical atravs de um co-transporte Na-K-2Cl (Fig. 4.9). Ca2 e Mg2 so reabsorvidos pela via
Existem indcios de que o co-transporte Na-K-2Cl paracelular
obedece a uma seqncia de ligaes inicas que se suce-
46 Funo Tubular

vamente. O K retorna ao lmen atravs de um canal espe- e a regulao da filtrao glomerular. De acordo com esta
cfico (pertencente famlia ROMK) na membrana apical e teoria, a quantidade de Na ao atingir o incio do tbulo
o Cl sai da clula pela membrana basal atravs de um ca- distal sensibiliza a mcula densa, que por sua vez ativa
nal especfico a este nion. A sada de carga positiva para o mecanismos efetores que iro modular a resistncia dos
lmen e de uma carga negativa para o interstcio gera um vasos pr-glomerulares. Portanto, se grande quantidade de
potencial positivo luminal de cerca de 7 mV. Esta diferen- Na atinge o incio do tbulo distal, a renina liberada,
a de potencial permite que o Na+ e outros ctions como o induzindo vasoconstrio da arterola aferente com con-
prprio K, Ca e Mg sejam reabsorvidos passivamente seqente reduo do fluxo sanguneo renal, presso glo-
pelos espaos intercelulares laterais, como ilustra a Fig. 4.9. merular e filtrao glomerular (Fig. 4.7).
No segmento cortical da poro espessa ascendente da
ala de Henle descrita tambm a secreo de H atravs
Ponto-chave:
do trocador Na-H presente na membrana luminal; cer-
ca de 10% da carga filtrada de bicarbonato so reabsorvi- Presena do co-transportador Na-Cl
dos neste segmento. sensvel a tiazdicos na membrana luminal

Tbulo Contornado Distal Tbulo de Conexo


O tbulo contornado distal a continuidade do segmen- A regio de transio entre o tbulo contornado distal
to cortical da poro espessa ascendente da ala de Henle e o ducto coletor pode ser abrupta ou gradual, e como neste
se estendendo da mcula densa at a regio de transio local vrios tbulos distais se renem para formar o ducto
com o ducto coletor. Este segmento do nfron tambm coletor, esse segmento do nfron recebe ento o nome de
impermevel gua e apresenta caractersticas especiais tbulo de conexo. Ele constitudo por dois tipos de clu-
quanto ao transporte de sdio e cloro. Atravs de um co- las: as do tbulo de conexo e as intercaladas. As clulas
transporte com o Cl, o Na transportado pela membra- do tbulo de conexo apresentam caractersticas morfol-
na luminal de maneira passiva. Este co-transporte pode ser gicas compatveis com a transio entre as clulas do dis-
inibido por tiazdicos e secundariamente ativo ao da tal e as principais do ducto coletor. A principal funo
Na-K-ATPase que transporta ativamente o Na+ pela dessas clulas est relacionada secreo de potssio, que
membrana basal, mas o Cl sai do interior da clula atra- em parte regulada por mineralocorticides. As clulas
vs de mecanismo passivo por canal especfico (Fig. 4.10). intercaladas, por sua vez, desempenham importante papel
A teoria do feedback tbulo-glomerular relaciona a quan- nos mecanismos de secreo de H, que ser descrito em
tidade de Na que chega aos segmentos distais do nfron detalhes no pargrafo referente ao tbulo coletor.
Neste segmento do nfron, o sdio pode ser reabsorvi-
TBULO DISTAL INICIAL do atravs de um co-transporte acoplado ao Cl semelhan-
te ao acima descrito nas clulas do tbulo contornado dis-
tal. Alis, estudos em coelhos onde o tbulo de conexo
LMEN CLULA PERITUBULAR
NEGATIVO 70 mV 0 mV bem evidente sugerem que o co-transporte Na-Cl sens-
vel a tiazdico ocorre apenas neste segmento. O Na pode
tambm ser transportado para o intracelular atravs de
Na+ canais sensveis ao amiloride e do trocador Na-H aco-
Na+ plado a um trocador Cl-HCO3. A ao ativa da Na,K-
Cl ATP
ATPase presente na membrana basal tambm respon-
K+
INIBIO svel pela sada do Na da clula (Fig. 4.11).
PELO Cl importante ressaltar que o tbulo de conexo e o cole-
TIAZDICO
tor cortical so os nicos segmentos do nfron onde o bicar-

Pontos-chave:
Constitudo por clulas de transio entre as
do tbulo distal e do ducto coletor
Presena do trocador Cl-HCO3 na
Fig. 4.10 Clula do tbulo distal inicial mostrando o transporte membrana luminal pode permitir a secreo
de Na acoplado a Cl sensvel ao tiazdico na membrana lumi- de bicarbonato em certas condies de
nal secundariamente ativo ao de Na-K-ATPase da mem- alcalemia
brana basal.
captulo 4 47

TBULO DE CONEXO sdio da membrana apical, a densidade de Na,K-ATPa-


ses da membrana basal e por fim estimulam a produo de
LMEN CLULA PERITUBULAR
5 mV 0 mV ATP pelas mitocndrias, resultando em aumento na ativi-
85 mV
dade das Na,K-ATPases. A espironolactona interfere com
o stio citoplasmtico da aldosterona impedindo a produ-
Na+ o do RNAm, e dessa maneira a reabsoro de Na e a se-
Cl  Na+ creo de K ficam prejudicadas.
ATP
K+ As clulas intercaladas caracterizam-se por serem clu-
INIBIO Na+ las escuras devido presena de grnulos em seu citoplas-
PELO ma. So descritos atualmente dois tipos de clulas interca-
AMILORIDE Na+
KCl KCl ladas: as  e as . Elas esto relacionadas ao transporte ati-
+
H
HCO3 vo de H atravs de H-ATPases. Estas se localizam na
Cl
membrana luminal nas clulas do tipo  e na membrana
basal nas do tipo . No caso das clulas intercaladas do tipo
a secreo luminal de H est acoplada ao sistema troca-
dor Cl-HCO3 na membrana basal. O inverso observado
nas clulas intercaladas do tipo , onde o H transporta-
do pela H-ATPase agora localizada na membrana basal da
Fig. 4.11 Clula do tbulo de conexo mostrando na membrana
luminal os canais de Na sensveis ao amiloride, o co-transporte clula e o sistema trocador Cl-HCO3 tem localizao na
Na-Cl e os co-transportes Na-H e Cl-HCO3 secundariamen- membrana apical. Acredita-se que as condies cido-bsi-
te ativos Na-K-ATPase da membrana basal. cas determinam a quantidade de clulas  ou . Na acidose
predominam as clulas do tipo  e na alcalose, as do tipo .
Como j foi referido no tbulo de conexo, uma ATPa-
bonato pode ser secretado para a luz tubular utilizando para se relacionada reabsoro de K est presente nas clu-
tal o trocador Cl-HCO3 presente na membrana apical. las intercaladas do ducto coletor. A H,K-ATPase mais
Tambm descrita a presena de uma ATPase na face abundante nos segmentos corticais e diminui medida que
luminal das clulas intercaladas neste segmento, denomi- se aproxima da papila. Ainda controverso na literatura
nada H,K-ATPase. Esta enzima seria estimulada pela se alteraes cido-bsicas modulam a atividade dessa
depleo de K. enzima. H indcios de que no ducto coletor medular in-
terno outros ctions possam ocupar o lugar do H na
Ducto Coletor H,K-ATPase, e por isso ela tem sido denominada como
X,K-ATPase, como o amnio (NH4).
O ducto coletor dividido em cortical, medular exter- O ducto coletor medular interno dividido em trs seg-
no e medular interno, apresentando dois tipos de clulas: mentos devido sua heterogeneidade morfolgica e fun-
as principais e as intercaladas. cional: IMCD1, IMCD2 e IMCD3. As clulas que compem
As clulas principais caracterizam-se na microscopia ele- o IMCD1 so muito semelhantes s do ducto coletor me-
trnica por apresentarem um clio central. O sdio reabsor- dular externo, estando presentes as clulas do tipo princi-
vido nestas clulas por mecanismo passivo atravs de canais pal e cerca de 10% de intercaladas. Entretanto, as pores
na membrana luminal sensveis ao amiloride ou trianterene, IMCD2 e IMCD3 parecem representar um segmento distin-
denominados ENaC. tambm atravs da Na,K-ATPase to. Estudos recentes tm considerado que o ducto coletor
que o transporte ativo de Na gera potencial negativo no medular interno apresenta dois segmentos funcionalmente
lmen na ordem de 30 mV no coletor cortical (Fig. 4.12). distintos: a poro inicial que corresponde ao IMCD1 e a
A concentrao de K no intracelular das clulas princi- poro distal com os segmentos IMCD2 e IMCD3.
pais do ducto coletor elevada devido alta atividade das Este ltimo segmento do nfron tem importante papel
Na,K-ATPases presentes na membrana basal. atravs de na regulao final da composio da urina pelo ajuste da
canais especficos (ROMK) tanto na membrana apical quan- reabsoro de sdio, potssio, uria e gua. Convm sali-
to na basolateral que o K transportado passivamente para entar que o ducto coletor medular interno o nico seg-
fora da clula (Fig. 4.12). A secreo de K est diretamente mento do nfron que possui stio de ao aos peptdios
relacionada diferena de potencial gerada pela quantida- atriais natriurticos, e tambm existem evidncias da pre-
de de Na reabsorvida. sena do co-transporte Na-K-2Cl.
Tanto a reabsoro de sdio quanto a secreo de pots- O transporte de gua no tbulo distal final e ducto co-
sio nas clulas principais do ducto coletor so moduladas letor varia com a concentrao plasmtica do hormnio an-
pela aldosterona. Este mineralocorticide entra no citoplas- tidiurtico, HAD, que altera a permeabilidade destes seg-
ma da clula induzindo atravs de RNAm a sntese de pro- mentos gua. A ao do hormnio antidiurtico torna
tenas pelo ncleo, que aumentam o nmero de canais de tambm o epitlio do coletor medular permevel uria.
48 Funo Tubular

CLULA  CLULA  CLULA PRINCIPAL


Cl

PERITUBULAR PERITUBULAR PERITUBULAR


HCO3 K+ K+

Cl ATP H+ Na +
Cl Cl Na+
H+ ATP Cl ATP

HCO 3 K+
Cl
K+ Cl Cl

LUMINAL LUMINAL LUMINAL

Fig. 4.12 Representao dos trs tipos de clulas do ducto coletor: intercalada , intercalada  e principal. Observa-se que na inter-
calada a insero da H-ATPase na membrana luminal, e do contratransporte Cl-HCO3 , na membrana basolateral, o que favo-
rece a secreo de cidos. O inverso observado nas clulas intercaladas . Na face luminal das clulas principais o Na reabsor-
vido atravs de canais sensveis ao amiloride. O K secretado passivamente para a luz tubular. Ambos os transportes so decor-
rentes do gradiente eletroqumico gerado pela Na-K-ATPase na membrana basal.

Esta permeabilidade aumenta em direo papila, promo- tubular que permite a manuteno do balano de sdio,
vendo a hipertonicidade do interstcio. Esta propriedade, potssio, hidrognio e gua; entretanto, o rim tem outras
que importante na determinao da osmolaridade da importantes funes do ponto de vista metablico, como,
urina, ser discutida com mais detalhes em outro captulo por exemplo: no metabolismo de hidratos de carbono pela
referente a mecanismos de concentrao urinria. sntese de glicose que ocorre no crtex renal e pela inativa-
Antes de finalizar este captulo sobre a funo tubular, o de insulina e glucagon, diminuindo a meia-vida desses
importante salientar dois aspectos da funo renal: hormnios; no metabolismo sseo pela regulao da excre-
1.) A descrio da funo tubular foi feita considerando o de clcio, fsforo, ativao de vitamina D e inativao
o rim como constitudo por uma populao homognea de de paratormnio. No devemos esquecer tambm o impor-
nfrons; entretanto, sabemos que existem diferenas mor- tante papel do rim na regulao da presso arterial.
folgicas e funcionais entre os nfrons justamedulares (cr-
tex profundo) e os nfrons superficiais. Entre as diferenas
deve-se destacar a maior capacidade dos nfrons justame-
dulares de variar a excreo de NaCl frente a variaes
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
do volume extracelular. Em condies de depleo intensa KRIZ, W. and BANKIR, L. A standard nomenclature for structures of the
do volume extracelular, observa-se uma maior reabsoro kidney. American Journal of Physiology, 254(23):F1-F8, 1988.
de NaCl pelos nfrons justamedulares e, em condies de MOE, O.W.; BERRY, C.A. and RECTOR JR, F.C. Renal transport of
expanso, tambm so os nfrons profundos os que apre- glucose, amino acids, sodium, chloride, and water. In: Brenner, B.M.
and Rector, F.C., Jr. (eds.) The Kidney, 6th ed. W.B. Saunders Company,
sentam a maior capacidade de excreo de NaCl. Philadelphia, pp. 375-415, 2000.
2.) A funo renal foi apresentada como simplesmente SEGURO, A.C.; MAGALDI, A.J.B.; HELOU, C.M.B.; MALNIC, G. e ZATZ,
um processo de filtrao glomerular, reabsoro e secreo R. Processamento de gua e eletrlitos pelos tbulos renais. In Zatz, R.
(ed.) Fisiopatologia Renal, 1. edio, Atheneu, pp. 71-96, 2000.
STOKES, J.B. Principles of epithelial transport. In: Narins, R.G. (ed.)
Maxwel & Kleemans Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabo-
Pontos-chave: lism, 5th ed. McGraw-Hill, Inc. New York, pp. 21-44, 1994.
VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Tubular reabsorption. In: Valtin, H. and
As clulas principais so responsveis pela Schafer, J.A. (eds.) Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and Company,
pp. 62-82, 1995.
reabsoro de sdio e secreo de potssio, VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Tubular secretion. In: Valtin, H. and
sendo estes processos modulados pela Schafer, J.A. (eds.) Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and Company,
aldosterona pp. 84-93, 1995.
As clulas intercaladas so clulas escuras
responsveis pela acidificao urinria ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
O ducto coletor medular interno a poro http://www.hdcn.com
final do nfron, onde ocorrem os ajustes http://www.nephron.com
finais para a formao da urina http://www.renalnet.org
Captulo
Mecanismos de Acidificao Urinria

5 Alexander J. Rouch

INTRODUO SNTESE E EXCREO RENAL DE AMNIA


SECREO DE H E REABSORO DE HCO

3

NO REGULAO DA ACIDIFICAO URINRIA
TBULO PROXIMAL FUTUROS ESTUDOS
SECREO DE H E REABSORO DE HCO

3

NO RESUMO
TBULO DISTAL REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
FORMAO E EXCREO DE CIDO TITULVEL ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET

HCO3 para substituir aquele que foi usado para tampo-


INTRODUO nar o cido no-voltil.

O rim, para cumprir o seu papel na manuteno do ba-


lano cido-bsico, deve excretar cido no-voltil numa Pontos-chave:
proporo igual sua produo metablica, que sob as
condies de dieta normal cerca de 1,0 mEq/kg por dia. O principal papel do rim no balano
Portanto, a excreo de cido (EA) para um indivduo que cido-bsico de todo o organismo
pesa 70 kg deve ser de aproximadamente 70 mEq/dia. A O rim acidifica a urina a fim de excretar
excreo renal de cido (EA) pode ser determinada atra- cido no-voltil e manter normal a
vs da seguinte equao: concentrao plasmtica de bicarbonato
EA  U NH 4 V UTAV  UHCO3V [HCO3]

Esta equao mostra que a excreo de cido, EA, igual


taxa de excreo de amnia (U NH 4 V) mais a taxa de ex- Investigaes sobre os mecanismos de acidificao uri-
creo de cido titulvel (UTAV) menos a taxa de excreo nria tm enfocado o transporte celular da secreo renal
de bicarbonato (UHCO3V). de H e a reabsoro de HCO3. Neste captulo, discutire-
Para excretar esse cido, o rim deve acidificar a urina. mos primeiro estes mecanismos de transporte celular no
Mecanismos de acidificao urinria envolvem secreo de tbulo proximal e no tbulo distal. A importncia da ani-
H ao longo do nfron, particularmente no tbulo contor- drase carbnica (AC) ser enfatizada. Os fatores determi-
nado proximal e no ducto coletor. importante observar nantes da excreo de cido titulvel sero ento apresen-
que a taxa de secreo de H foi projetada para manter tados seguidos por uma discusso sobre a sntese e a ex-
normal a concentrao plasmtica de [HCO3]. Isto requer creo renal de amnia e, finalmente, a regulao da aci-
que o rim reabsorva todo o HCO3 filtrado e gere novo dificao urinria.
50 Mecanismos de Acidificao Urinria

Na/H na membrana apical, embora haja tambm a par-


Pontos-chave: ticipao da H-ATPase. O primeiro processo est ligado
EA  (UNH4V)  (UTAV) (UHCO3V) entrada passiva de Na para o interior da clula e o lti-
EA  produo de cido no-voltil mo um mecanismo de transporte primariamente ativo.
O H secretado combina-se com o HCO3 filtrado para
Mecanismos de ao celular
formar H2CO3, que convertido em CO2 e H2O no lmen.
Tbulo proximal
O CO2 difunde para o interior da clula, onde a reao
Tbulo distal qumica revertida e ento formando ons H para poste-
Excreo de cido titulvel rior secreo de ons HCO3, que deixa a clula pelo lado
Sntese e excreo de amnia basolateral e entra para o fluido peritubular. A anidrase
Regulao de acidificao urinria carbnica (AC) estimula a reao qumica tanto no lmen
quanto no citoplasma celular e mantm alta a taxa de se-
creo de H (ver adiante). O transporte de HCO3 para
fora da clula pela membrana basolateral ocorre passiva-
SECREO DE H E mente atravs de dois principais processos: cotransporte
REABSORO DE HCO3 NO Na/3HCO3 e troca HCO3/Cl. Algumas discusses
sobre esses transportadores esto em ordem.
TBULO PROXIMAL
O tbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3 Pontos-chave:
filtrado.
Pesquisadores acreditam que a reabsoro de HCO3 O tbulo proximal reabsorve cerca de 80%
pode ocorrer atravs de dois mecanismos: 1) secreo de do HCO3 filtrado
prton pela clula para o lmen; ou 2) transporte direto do Secreo de H o mecanismo responsvel
HCO3 filtrado atravs da membrana apical. Estudos uti- pela acidificao do fluido luminal e pela
lizando diferentes tipos de eletrodos sensveis ao pH e me- reabsoro de HCO3 no tbulo proximal e
dindo o pH intracelular na presena e na ausncia de ini- no o transporte direto de HCO3
bio da anidrase carbnica (AC) demonstraram que a se-
A secreo de H ocorre primariamente
creo de H o mecanismo responsvel pela acidificao
do fluido luminal e pela reabsoro de HCO3 no tbulo atravs da troca Na/H na membrana
proximal, e no o transporte direto de HCO3. O leitor pode apical, embora haja tambm a participao
obter mais detalhes desta tcnica nos trabalhos indicados da H-ATPase
nas referncias 1 a 3.
A Fig. 5.1 ilustra os mecanismos fundamentais da secre-
Troca Na/H. Vrios estudos tm sido realizados para
o de H e da reabsoro de HCO3 no tbulo proximal.
examinar as caractersticas funcionais e moleculares do
A secreo de H ocorre primariamente atravs da troca
antiporte Na/H na membrana apical do tbulo proximal
(ver Cap. 4). A troca Na/H foi primeiro demonstrada nas
vesculas de membrana da borda em escova do crtex re-
nal de ratos. 4 Outros trabalhos demonstraram que o
antiporte apresenta uma saturao cintica de Michaelis-
Menten e que pode ser inibida pelo amiloride.5,6 Estudos
utilizando medidas de pH intracelular no tbulo proximal
e tcnicas de substituio de Na confirmaram a existn-
cia de um transportador Na/H na membrana apical do
tbulo proximal.7-9 Alm disso, este transportador dife-
rente do chamado housekeeping trocador Na/H, que
ajuda a controlar o pH e o volume celular.10
Foram identificados cinco isoformas de trocador Na/H,
(NHE 1-5) atravs de estudos em ratos e coelhos, e NHE-1 a
NHE-4 foram identificados no rim.11,12 Pesquisas empregan-
do tcnicas de imuno-histoqumica, expresso molecular de
RNAm e mtodos de knockout de gens confirmam que a
isoforma NHE-3 a protena da membrana apical do tbulo
Fig. 5.1 Mecanismos de secreo e reabsoro de HCO3 no t- proximal responsvel pela secreo de H.13,14 Esta isoforma
bulo proximal. sensvel ao amiloride e apresenta um peso molecular apa-
captulo 5 51

rente de 92.997, e assim como as outras NHEs ela possui s-


tios de fosforilao para protena-quinase. SECREO DE H E REABSORO
A maior parte da secreo de H no tbulo proximal DE HCO3 NO TBULO DISTAL
ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na. O restan-
te, via H-ATPase, independente de Na. Isso tem sido de- O nfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado
monstrado nas vesculas de membrana da borda em esco- atravs de mecanismos que secretam H. A secreo de H
va e tbulo proximal de ratos.15,16 Existem evidncias que no nfron distal tambm resulta em titulao de nions
demonstram que as clulas do tbulo proximal podem tampes, primariamente fosfato, e em amnia impulsio-
defender o pH intracelular em presena de uma carga de nando dois processos necessrios para a formao de novo
cido na ausncia de Na extracelular, e este mecanismo bicarbonato (discutidos adiante). A pequena quantidade
eletrognico, criando uma voltagem luminal positiva sob do HCO3 filtrado liberada para o ducto coletor e reab-
condies apropriadas.17,18 sorvida da mesma forma bsica que foi descrita no tbulo
Quando a clula secreta H para o interior do lmen, uma proximal. Isto , o on H secretado combina-se com o on
base equivalente formada e esta deve ser transportada. HCO3 e forma CO2 e H2O no lmen. O CO2 ento se di-
Existem dois mecanismos aparentes para a sada da base funde para o interior da clula e convertido em HCO3,
atravs da membrana basolateral: transporte eletrognico que deixa a clula atravs da membrana basolateral.
Na/3HCO3 e troca Cl/HCO3. Pesquisas mostram que O nfron distal apresenta uma considervel heterogenei-
a maior parte do transporte de HCO3 ocorre via transpor- dade em relao morfologia e funo celular. Segmen-
tador Na/3HCO3. Tcnicas eletrofisiolgicas bem como tos distais que precedem o ducto coletor parecem acidificar
termodinmicas foram usadas para determinar a estequio- o lmen via membrana apical pela troca Na/H mediada
metria de trs HCO3 para um Na no efluxo de HCO3 atra- pela NHE-2.25,26 O tbulo coletor cortical (TCC) e o ducto
vs da membrana basolateral.19,20 Alm disso, tem sido mos- coletor da medula externa (DCME) acidificam o lmen por
trado que a absoro de HCO3 no tbulo proximal muito uma via eletrognica, mecanismo independente de Na que
mais dependente de Na do que de Cl.21 Estudos empregan- tem sido atribudo ao H-ATPase na membrana apical das
do tcnicas de cloning sobre esse transporte certamente for- clulas intercaladas.27,28 Tcnicas de imuno-histoqumica tm
necero mais detalhes para melhor entendimento da regu- sido empregadas para identificar H-ATPase na membra-
lao da absoro de HCO3.22 na apical e na basolateral do tbulo coletor cortical e na mem-
brana apical do ducto coletor da medula externa.15 Estes re-
sultados so consistentes com o modelo atual de transporte
Pontos-chave: funcional das clulas intercaladas do tbulo distal. Estas c-
lulas podem ser divididas em tipo alfa e tipo beta (IC e IC).
Mecanismos de secreo de H e absoro
O mecanismo bsico destas clulas ilustrado na Fig 5.2. A
de HCO3 no tbulo proximal IC secreta H e absorve HCO3, enquanto a IC secreta
A maior parte da secreo de H no tbulo HCO3 e absorve H. Pesquisas tm mostrado que no TCC
proximal ocorre via trocador NHE-3 a absoro de HCO3 predomina durante as condies de
dependente de Na acidose, enquanto a secreo de HCO3 predomina duran-
Secreo de H atravs da membrana apical te as condies de alcalose.29
NHE-3 e H-ATPase
A absoro de HCO3 no tbulo proximal Pontos-chave:
muito mais dependente de Na do que de A ala de Henle reabsorve cerca de 10 a 15%
Cl do HCO3 filtrado
Transporte de HCO3 atravs da membrana O nfron distal reabsorve o restante do
basolateral HCO3 filtrado atravs de mecanismos que
Na/3HCO3 Cl/HCO3 secretam H
A secreo de H no nfron distal tambm
Poro espessa ascendente. Na ala de Henle, particu- resulta em titulao de nions tampes,
larmente na poro espessa ascendente, a secreo de H primariamente fosfato, e em amnia,
e a reabsoro de HCO3 ocorrem atravs de mecanismos impulsionando dois processos necessrios
semelhantes que ocorrem no tbulo proximal. 23,24 A secre- para a formao de novo bicarbonato
o de H sensvel ao amiloride e mediada pelo antiporte No TCC, a absoro de HCO3 predomina
NHE-3, e a absoro de HCO3 ocorre via cotransporte durante as condies de acidose, enquanto a
Na/3HCO3. A ala de Henle reabsorve cerca de 10 a 15% secreo de HCO3 predomina durante as
do HCO3 filtrado. Portanto, apenas 5 a 10% do HCO3 fil- condies de alcalose
trado liberado para o tbulo distal e ducto coletor.
52 Mecanismos de Acidificao Urinria

Evidncias tambm indicam que H/K-ATPase no


ducto coletor funciona para promover a absoro de K e
secreo de H.30 A depleo de K estimula a H/K-
ATPase no ducto coletor.31,32 A significncia deste transpor-
tador sobre regulao global da acidificao urinria no
est ainda esclarecida, e a H-ATPase o mtodo predo-
minante para secreo de H no tbulo distal.
Assim como no tbulo proximal, a secreo de um pr-
ton atravs da membrana apical do nfron distal obriga a
sada de uma base equivalente atravs da membrana ba-
solateral. Evidncias indicam que no tbulo distal o troca-
dor Cl/HCO3 na membrana basolateral o mediador
neste mecanismo.33 O on Cl que entrou na clula via este
trocador deixa a clula atravs da membrana basolateral
via canal condutor de Cl. 34

Pontos-chave:
Mecanismos de secreo de H1 e absoro de
HCO3 no tbulo distal
IC
Membrana apical H-ATPase, H/K-
ATPase
Membrana basolateral troca H/HCO3
IC
Membrana apical trocador Cl/HCO3
Membrana basolateral H-ATPase
Fig. 5.2 Transporte de H e HCO3 pelas clulas intercaladas (Cl
Importncia da anidrase carbnica. Esta enzima j foi e Cl).
mencionada anteriormente, sendo importante reconhecer
a sua funo na acidificao urinria. Ela catalisa a reao
entre CO2 e OH para formar HCO3.35 Sem a anidrase car- Pontos-chave:
bnica (AC), as reaes qumicas no lmen e na clula
ocorreriam num ritmo muito lento e a secreo de H e a Papel funcional da anidrase carbnica
reabsoro de HCO3 seriam significantemente reduzidas. Esta enzima catalisa a reao entre CO2 e
nions monovalentes e sulfonamidas inibem a AC.36 OH para formar HCO3
bem conhecido que a acetazolamida, inibidor da AC, re- CO2  OH HCO3
duz a secreo de H e a reabsoro de HCO3 e pode cau- Acelera a secreo de H e a absoro de
sar uma acidose metablica. HCO3
No organismo existem quatro isoformas de AC (I-IV) e
sua distribuio ao longo do nfron tem sido muito estu-
dada.37,38 A isoforma tipo II encontrada no citoplasma das
clulas renais, enquanto a do tipo IV encontrada na mem- FORMAO E EXCREO DE
brana plasmtica. Nas clulas do tbulo contornado pro- CIDO TITULVEL
ximal, a AC encontrada tanto no citoplasma quanto na
membrana apical e na basolateral. A atividade enzimtica Como j foi mencionado anteriormente, o organismo
aparentemente reduzida nos segmentos terminais do produz uma quantidade de cido fixo ou no-voltil atra-
tbulo proximal. A poro espessa ascendente da maioria vs do metabolismo de uma dieta normal. Estes cidos
das espcies estudadas mostrou uma atividade da AC no primariamente incluem cido sulfrico produzido a par-
citoplasma e nas membranas apical e basolateral, embora tir do metabolismo de aminocidos contendo enxofre, ci-
o segmento do coelho seja uma exceo. As clulas interca- do fosfrico produzido pelo metabolismo de fosfolpides
ladas no ducto coletor contm altos nveis de AC, que est e cido clordrico produzido pelo metabolismo de amino-
correlacionada com o seu papel na acidificao urinria. cidos catinicos. A produo de cido metablico par-
captulo 5 53

cialmente balanceada pela produo de HCO3 atravs do o menor pH urinrio obtido no ducto coletor, enquanto
metabolismo de aminocidos aninicos e cidos orgnicos. o pH no final do tbulo proximal cerca de 6,5.
Entretanto, o efeito global do metabolismo a produo Se mais fosfato puder ser liberado para o ducto coletor,
resultante de cido que entra na corrente sangunea e ento mais H2PO4 poder ser formado no lmen e mais
tamponado pelo HCO3 extracelular. Estes cidos so fil- HCO3 novo poder ser liberado para a corrente sangu-
trados no glomrulo e titulados pelo mecanismo de secre- nea. Outros cidos que so titulados so: citrato acetato e
o de H, descrito anteriormente. creatinina, mas eles contribuem muito pouco para a quan-
A Fig. 5.3 ilustra um exemplo de titulao de fosfato tidade total de cido titulvel comparado ao fosfato. Sim-
em que a quantidade de cido titulvel na urina pode ser plesmente no h cido titulvel suficiente para o rim re-
determinada medindo a quantidade de base forte neces- por completamente o HCO3 usado no tamponamento de
sria para trazer de volta o pH urinrio para o mesmo pH cidos no-volteis. Felizmente, o rim utiliza um outro
plasmtico, que em torno de 7,4. Quantitativamente, mecanismo para gerar novo HCO3, que a sntese e a
o cido titulvel mais importante. O H secretado com- excreo de amnia.
bina-se com o fosfato monoidrognico para formar o fos-
fato diidrognico que excretado pela urina final. O im-
portante evento neste processo que um novo on HCO3
Pontos-chave:
(isto , aquele que no foi filtrado) formado na clula e cido titulvel (AT)
absorvido para repor o HCO3 usado no tamponamento A quantidade de cido titulvel na urina
extracelular. pode ser determinada medindo a
Trs fatores determinam a eficcia da excreo de ci-
quantidade de base forte necessria para
do titulvel: 1) a quantidade total de cido fraco dispon-
vel para a titulao; 2) o pK do cido fraco; e 3) o limite de
trazer de volta o pH urinrio para o mesmo
capacidade do rim acidificar a urina (isto , o menor pH pH plasmtico, que em torno de 7,4
urinrio). A reao de equilbrio de fosfato um bom exem- Forma novo HCO3
plo: Fosfato o AT mais abundante
HPO4 2  H H2PO4  pK  6,8 Importantes fatores na excreo de AT
Quantidade total de AT
H2PO4   H H3PO4 pK  2,1 pK
O menor pH urinrio que o rim capaz de produzir pH urinrio
cerca de 4,5 ([H]  3,2  105 M). A este nvel, H-ATPa-
se no capaz de bombear ons H contra um gradiente
de concentrao (entre a clula e o lmen) to grande (mai- SNTESE E EXCREO RENAL
or que 1:1.000). A um pH de 4,5, virtualmente todo o fos-
fato est sob a forma de fosfato diidrognico (H2PO4). DE AMNIA
H3PO4 no pode ser formado em grande quantidade na
urina porque o baixo pK desta reao est fora da ampli- Amnia uma base fraca existente em equilbrio como
tude de variao do pH urinrio. Deve ser observado que amnia inica, NH4, e no-inica, NH3:
NH3  H NH4 pK  9,2
Tanto a amnia quanto o fosfato so tampes urinri-
os. Por definio, a amnia no um cido titulvel. Como
j foi mencionado anteriormente, o cido titulvel deter-
minado pela quantidade de base forte necessria para tra-
zer de volta o pH urinrio para 7,4. Como o pK da reao
da amnia 9,2 num pH de 7,4, a maior parte da amnia
permanece ainda como NH4 e no se dissocia at o pH al-
canar 8,0 a 8,5. Sob condies normais, a maioria do H
na urina final excretada como NH4 e a excreo renal de
NH4 aumenta significantemente durante condies de
acidose. Portanto, quantitativamente, embora o fosfato seja
o cido titulvel mais importante, a amnia o mais im-
portante tampo urinrio.
O mecanismo bsico da sntese renal de amnia ilus-
Fig. 5.3 Mecanismo de titulao do fosfato. trado na Fig. 5.4. NH4 produzido primariamente no t-
54 Mecanismos de Acidificao Urinria

para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorren-


te multiplicador.
O epitlio renal relativamente impermevel ao on
NH4 mas permevel ao NH3, no-inico, que se difun-
de passivamente para o lmen do ducto coletor onde ocor-
re a secreo de H pelas clulas intercaladas , formando
ento NH4. A NH4 assim captada no lmen e excreta-
da. Como o pK da amnia 9,2, sua maior parte est sob a
forma de NH4 na urina cida. Este mecanismo referido
como difuso-captao da amnia. Observe que, diferen-
te do fosfato que derivado somente da dieta, NH4 sin-
tetizada pelo rim e portanto est sujeita a regulao fisio-
lgica (ver adiante).

Pontos-chave:

Fig. 5.4 Mecanismo da sntese renal de amnia.


Significncia da sntese de amnia gera
novo HCO3
Tanto a amnia quanto o fosfato so
bulo proximal a partir do metabolismo de aminocido, tampes urinrios
glutamina, via enzima glutaminase I. A amnia pode tam- Quantitativamente, embora o fosfato seja o
bm ser sintetizada em outros segmentos do nfron, mas cido titulvel mais importante, a amnia
sua sntese mais abundante e fisiologicamente mais rele- o mais importante tampo urinrio
vante no tbulo contornado proximal.39,40 Sntese da amnia
A sntese envolve a entrada de glutamina nas clulas do
Metabolismo de glutamina no tbulo
tbulo proximal e uma srie de passos bioqumicos para
formar dois ons NH4 e dois ons HCO3. O NH4 secre-
proximal
tado no lmen pela substituio de H do trocador Na/ Manipulao renal de amnia
H na membrana apical. O HCO3 transportado para a Secreo de NH4 no tbulo proximal
corrente sangunea pelo mesmo mecanismo ilustrado na Absoro de NH4 na poro espessa
Fig. 5.1.
ascendente
A manipulao renal da amnia secretada ilustrada na
Difuso de NH4 para o tbulo distal
Fig. 5.5. Este mecanismo relativamente complexo e no
completamente conhecido. Uma parte da NH4 secretada Difuso-captao via secreo de H no
no tbulo proximal reabsorvida na poro espessa ascen- tbulo distal
dente pela substituio de on K do cotransportador Na/
K/2Cl na membrana apical. Uma parte da NH4 reab-
sorvida entra na poro fina descendente da ala de Hen- REGULAO DA ACIDIFICAO
le e portanto reciclada. Este processo produz um gradi-
ente crtico-medular para NH4 semelhante ao gradiente URINRIA
Existem vrios fatores que influenciam os mecanismos
de acidificao j descritos. Alguns desses fatores regulam
a quantidade e o ritmo de acidificao, enquanto outros
simplesmente afetam esses mecanismos.
Um fator importante que afeta a reabsoro de HCO3
a sua carga filtrada. O balano glomrulo-tubular para
HCO3 ocorre da mesma forma que ocorre para o Na,
onde a mudana na carga filtrada de HCO3 resulta numa
mudana apropriada na reabsoro de HCO3 no tbulo
proximal. Um aumento na carga filtrada resulta num au-
mento na reabsoro, prevenindo assim a bicarbonatria.
O mecanismo para esta resposta adaptativa ainda des-
conhecido. Aumentando a taxa de filtrao glomerular
Fig. 5.5 Manipulao renal do NH4 excretado. (RFG), aumenta o fluxo luminal no tbulo proximal, e isso
captulo 5 55

de alguma forma estimula a troca Na/H e/ou transpor- co para secreo de H. Isto representa um mecanismo
te Na/3HCO3.41 indireto da aldosterona na secreo de H no ducto cole-
Como a troca Na/H responsvel pela maior parte tor. H tambm evidncias que mostram que a aldostero-
da secreo de H no tbulo proximal, fatores que regu- na estimula diretamente a secreo de H e a troca Cl/
lam a reabsoro de Na afetaro tambm a secreo de H HCO3 no ducto coletor.43 Um outro mecanismo indireto
neste segmento do nfron. Obviamente, estes fatores tam- pelo qual a aldosterona afeta a acidificao urinria est
bm afetaro a reabsoro de HCO3 no tbulo proximal. relacionado com a sntese de amnia. Aldosterona estimula
Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular a secreo de K nas clulas principais e isto pode levar
(VEC). Quando o VEC se expande, a reabsoro de Na no hipocalemia, que aumenta a produo de amnia, como j
tbulo proximal diminui e portanto a reabsoro de HCO3 foi explicado. Com maior produo de amnia no tbulo
tambm diminui. Quando o VEC se contrai, aumenta a proximal, maior reabsoro de HCO3 pode ocorrer no
reabsoro de Na e de HCO3 no tbulo proximal. ducto coletor.
O status cido-base influencia a secreo de H. Tanto a Assim como a aldosterona, o PTH afeta a secreo de
acidose metablica quanto a respiratria estimulam a se- H de vrias formas. Evidncias mostram que o PTH esti-
creo de H no tbulo proximal, poro espessa ascenden- mula a adenil-ciclase no tbulo proximal, e o aumento de
te e ducto coletor. A acidose aumenta a secreo porque concentrao celular de AMPc inibe a troca Na/H. O
quando o fluido intracelular acidifica, o gradiente clula- PTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumen-
lmen torna-se favorvel para a secreo de H atravs de to de clcio intracelular e ativando a proteinoquinase C.
ambas as vias: troca Na/H e H-ATPase. Como era es- Estas vias celulares podem estar ligadas inibio da aci-
perado, a alcalose diminui a secreo de H. Existem evi- dificao. PTH tambm inibe a reabsoro de HCO3 na
dncias interessantes indicando que mudanas no pH pe- poro espessa ascendente. Evidncias tambm indicam
ritubular resultam na insero de novos transportadores que o PTH aumenta a secreo de H no ducto coletor,
de H na membrana apical do tbulo proximal e ducto aumentando a excreo de nions no-reabsorvveis e agin-
coletor.42 do como um tampo urinrio, tal como o fosfato. Isso pode
Acidose, tanto a crnica quanto a aguda, tambm esti- ser um mecanismo compensatrio para a inibio de secre-
mula a sntese renal de amnia, provavelmente ativando o de H induzido pelo PTH no tbulo proximal. As in-
enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Dimi- fluncias do PTH sobre a acidificao urinria continuam
nuio do pH intracelular aparentemente estimula a pro-
duo enzimtica da amnia e conseqentemente a pro-
duo de novos HCO3. A concentrao plasmtica de K Pontos-chave:
tambm influencia a sntese de amnia. O mecanismo para
este efeito no est totalmente esclarecido, entretanto, acre- Regulao da acidificao urinria
dita-se que est relacionado s mudanas na concentrao Carga filtrada de HCO3
intracelular de H. Hipercalemia diminui a concentrao Aumento da carga filtrada aumenta a
intracelular de H, assim inibindo a sntese de amnia, absoro e vice-versa
enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. Doucet Status cido-base
mostrou que a deficincia de K estimula a secreo de H
Acidose aumenta a secreo de H e a
via o aumento da expresso aparente de H/K-ATPase
na membrana apical do ducto coletor.31
alcalose diminui a secreo de H
Efeitos hormonais sobre a acidificao urinria. Vri- Status volume extracelular (VEC)
os hormnios afetam a secreo de H no nfron. Existem Expanso de VEC inibe a secreo de H
novamente questes como: se estes efeitos hormonais so e a contrao do VEC estimula a secreo
destinados a regular a acidificao urinria ou se eles so de H
simplesmente destinados a alterar a secreo de H. Dois Amoniagnese
hormnios que tm sido muito estudados so a aldostero- Acidose aumenta a sntese e a alcalose
na e o hormnio da paratireide, o paratormnio (PTH). diminui a sntese
Aldosterona estimula a secreo de H no ducto cole-
Hipocalemia aumenta a sntese, e a
tor atravs de diferentes mecanismos. Um pela estimu-
hipercalemia diminui a sntese
lao da reabsoro de Na nas clulas principais. Como
j foi dito anteriormente, o ducto coletor apresenta clulas Hormnios
principais e clulas intercaladas. As clulas principais reab- Aldosterona aumenta a secreo de H
sorvem o Na e secretam o K, e a aldosterona estimula direta e indiretamente
ambos os processos. A estimulao da reabsoro de Na PTH inibe a secreo de H no tbulo
no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagem proximal
negativa no lmen que aumenta o gradiente eletroqumi-
56 Mecanismos de Acidificao Urinria

controversas, e mais estudos so necessrios para melhor Para obter uma discusso mais completa e detalhada,
entendimento. aconselhamos o leitor a consultar a seguinte referncia:
Glicocorticides aumentam a troca Na/H no tbulo Alpern, R.J. Renal acidification mechanisms. Brenner, B.M.
proximal, aumentando a quantidade de protena NHE-3 e (Ed.) The Kidney, 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2000,
de RNAm.44 Outros hormnios que tambm aumentam a Captulo 11.
secreo de H e HCO3 so: adenosina, catecolaminas,
endotelinas e angiotensina II. Provavelmente existem ou-
tros envolvidos. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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esclarecido, e evidncias sobre a regulao destas prote- Physiol., 214: 710-718, 1968.
nas a este nvel certamente iro fornecer respostas s ques- 4. MURER, H.; HOPFER, U. and KINNE, R. Sodium/proton antiport
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nado a manter o balano cido-bsico que requer um pH 8. BORON, W.F. and BOULPAEP, E.L. Intracellular pH regulation in
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mtica de HCO3 (entre 23 e 25 mM). O rim deve reabsor-
9. SASAKI, S.; SHIIGAI, T. and TAKEUCHI, J. Intracellular pH in the
ver todo o HCO3 e fabricar novo HCO3 para substituir isolated perfused rabbit proximal straight tubule. Am. J. Physiol.,
aquele que foi usado para tamponar o cido no-voltil. O 249(Renal Fluid Electrolyte Physiol., 18):F417-F423, 1985.
rim reabsorve HCO3 atravs da secreo de H que ocorre 10. HAGGERTY, J.G.; AGARWAL, N. and REILLY, R.F. Pharmacolo-
gically different Na/H antiporters on the apical and basolateral
atravs de trs mecanismos primrios: troca Na/H, H-
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ATPase e troca K/H. O tbulo proximal e a poro espessa Sci., 85:6797-6801, 1988.
ascendente secretam H primariamente pela troca Na/H 11. ORLOWSKI, J.; KANDASAMY, R.A. and SHULL, G.E. Molecular
via protena NHE-3, e esses segmentos do nfron reabsor- cloning of putative members of Na/H exchanger gene family. J. Biol.
Chem., 267:9331-9339, 1992.
vem a maior parte da carga filtrada de HCO3. O tbulo
12. TSE, C.M.; BRANT, S.R.; WALKER, M.S.; POUYSSEGUR, J. and
distal e o ducto coletor secretam H primariamente pela H- DONOWITZ, M. Cloning and sequencing of a rabbit cDNA enco-
ATPase nas clulas intercaladas alfa (CI). Novo HCO3 ding an intestinal and kidney-specific Na/H exchanger isoform
gerado pela excreo de cido titulvel e sntese de amnia. (NHE-3). J. Biol. Chem., 267:9340-9346, 1992.
13. ORLOWSKI, J. Heterologous expression and functional properties
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atravs do metabolismo de glutamina no tbulo proximal. 14. TSE, C.M.; LEVINE, S.A.; YUN, C.H.C.; BRANT, S.R.; POUSYSSE-
A carga filtrada de HCO3 afeta a sua reabsoro no GUR, J.; MONTROSE, M.H. and DONOWITZ, M. Functional cha-
racteristics of a cloned epithelial Na/H exchanger (NHE3): resis-
tbulo proximal assim como o status de VEC, alterando a
tance to amiloride and inhibition by protein kinase C. Proc. Natl.
reabsoro de Na. Acidose estimula e alcalose inibe a se- Acad. Sci., 90:9110-9114, 1993.
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efeitos inibitrios. Aldosterona estimula a secreo de H
driven proton pump in brush-border membranes from rat renal
no ducto coletor atravs de um mecanismo indireto asso- cortex. J. Membrane Biol., 64:67-76, 1982.
ciado ao aumento de reabsoro de Na e um mecanismo 17. KURTZ, I. Apical Na/H antiporter and glycolysis-dependent H-
direto associado H-ATPase, e por um outro mecanismo ATPase regulate intracellular pH in the rabbit S3 proximal tubule. J.
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indireto associado hipocalemia e sntese de amnia.
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PTH inibe a troca Na/H no tbulo proximal estimulan- nic sodium-bicarbonate cotransport in the peritubular cell membra-
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captulo 5 57

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Captulo
Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

6 Antonio Jos Barros Magaldi

INTRODUO SECREO DE HAD


FORMAO DA MEDULA HIPERTNICA REGULAO DA INGESTA MECANISMO DA SEDE
AO DO HORMNIO ANTIDIURTICO BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
BALANO HDRICO ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET

INTRODUO FORMAO DA MEDULA


O estudo do mecanismo de concentrao e de diluio
HIPERTNICA
urinria constitui um dos captulos mais fascinantes da fi-
O estudo da medula renal de animais em estado de res-
siologia renal. Os recentes avanos na metodologia de pes-
trio aquosa mostra que a hipertonicidade a existente
quisa e as admirveis descobertas acerca da secreo e do
decorre, fundamentalmente, da acumulao de uria e
mecanismo de ao do hormnio antidiurtico mostram
solutos, principalmente NaCl. O mecanismo pelo qual es-
como o rim, com um mnimo gasto de energia, consegue
tes solutos se depositam no interstcio medular foi genial-
variar a osmolaridade da urina e a excreo de gua de
mente idealizado em 1942 por Werner e Kuhn, com a hi-
acordo com as necessidades do organismo.
ptese da existncia de um sistema de contracorrente
A eliminao de urina concentrada resulta da reabsor-
multiplicador nos ramos em U da ala de Henle. Este
o de gua no ducto coletor. Para que esta reabsoro
sistema produziria um aumento progressivo da osmolari-
acontea, dois fatos devem ocorrer: 1.) formao de me-
dade da medula renal do crtex em direo papila, com
dula hipertnica em relao ao fluido do ducto coletor e
pouco gasto de energia. Esse modelo foi baseado no siste-
2.) permeabilidade do ducto coletor gua aumentada
ma multiplicador de calor, utilizado na indstria, onde
pelo hormnio antidiurtico (HAD). Portanto, a anlise do
uma fonte constante de calor aquece o fluido em um pon-
mecanismo de concentrao e diluio urinria resume-se
to na ala de um tubo em forma de U, promovendo um
no estudo do processo pelo qual o rim acumula solutos no
aumento progressivo da temperatura desse fluido, sem
interstcio medular durante os estados hidropnicos e o
grande consumo de energia. Este tubo dobrado e justaposto
modo de ao do hormnio antidiurtico.
um ao lado do outro faz com que exista um fluxo do mes-
mo fluido em sentidos opostos proporcionando troca de
Pontos-chave: calor contnua a partir do ponto que recebe o calor, forman-
do um gradiente de temperatura (Fig. 6.1). Um sistema
Condies para a reabsoro de gua no semelhante existe nos membros inferiores das aves pernal-
ducto coletor medular tas que ficam com os ps mergulhados em guas de baixa
Formao de uma medula hipertnica temperatura, onde a artria descendente fica justaposta s
Ao do hormnio antidiurtico veias ascendentes, ajudando a aumentar gradualmente a
temperatura do sangue que se dirige dos ps ao corao.
captulo 6 59

Fluido tuados com a tcnica de microperfuso em pores isola-


30
das do nfron de coelhos, que permitiram a anlise direta
Fluido das caractersticas de permeabilidade e de transporte nos
30 40
segmentos medulares do nfron. Os estudos funcionais da
30 40 poro espessa da ala de Henle, tanto da regio medular
30 como da regio cortical (segmento diluidor), mostraram ser
Fonte 60 70 eles impermeveis gua, mesmo na presena de horm-
de nio antidiurtico.
Calor
Neste segmento, na membrana luminal ocorre uma re-
90 100 absoro de Na acoplado a Cl e K em um co-transporte
40
Na:K:2Cl, secundariamente ativo ao transporte de Na ati-
vo pela Na-K-ATPase na membrana basolateral. Este trans-
porte ativo propicia um gradiente eletroqumico favorvel
A B entrada de Na na clula. A passagem de Na da luz tubu-
40 Fonte de Calor lar para o interstcio, retirando Na do fluido filtrado e adi-
Fig. 6.1 Princpio da contracorrente. Tanto no sistema reto A quan- cionando-o ao interstcio, constitui o chamado efeito uni-
to no sistema dobrado B a fonte de calor produz a mesma quan-
tidade de calorias; no entanto, no sistema B ocorre a formao de
um gradiente de temperatura, em decorrncia da conformao
de dois tubos justapostos com fluxos inversos. Este modelo ex-
plica a formao de gradiente de osmolaridade que ocorre na
medula renal com a conformao idntica existente na ala de
Henle. Adaptado de Berliner, R.W., Lewinsky, N.G., Davidson,
D.G., Eden, M. Am. J. Med., 24:730-744, 1958.
CRTEX Uria

NaCl

No rim, este tubo dobrado corresponde s alas descenden- 1 2


H2O
NaCl
tes e ascendentes de Henle. Uria
HAD
NaCl NaCl H2O
H2O NaCl
O sistema de contracorrente multiplicador inicialmen- MEDULA NaCl
NaCl HAD
INTERNA NaCl Uria
te idealizado e aplicado medula renal apresentado na VASA H2O
NaCl 2
RECTA NaCl
1
Fig. 6.2. A energia inicial que movimentaria este sistema 3 HAD

H2O H2O H2O


seria dada pelo transporte ativo de NaCl da luz tubular Uria Uria

para o interstcio medular na poro ascendente da ala de Uria


H2O NaCl H2O
Henle. Este transporte de NaCl que, aumentando a os- 7 NaCl
6
HAD
molaridade do interstcio, promoveria a reabsoro de NaCl H2O Uria NaCl
Uria
H2O
2
gua no ramo descendente da ala, com conseqente au- 3
H2O
5
HAD
7 H2O Uria
mento progressivo da osmolaridade do seu fluido tubular Uria NaCl
6
HAD
H2O
em direo papila. Este efeito inicial seria multiplicado e MEDULA Uria
NaCl 2
H2O
NaCl
o gradiente osmtico ento criado determinaria maior re- EXTERNA 5
Uria
H2O
NaCl
absoro de gua no ducto coletor. 7 4
NaCl 6 HAD
Alguns estudos experimentais que se seguiram pro- Uria H2O
Uria
4
posta do sistema de contracorrente multiplicador na me-
dula renal foram compatveis com a sua existncia. Assim,
Fig. 6.2 Mecanismo de concentrao urinria. 1) Transporte ativo
observou-se que o fluido no incio do tbulo distal hipo- de cloreto de sdio no ramo ascendente espesso da ala de Henle
tnico (100 mOsm/kg H2O) em relao ao filtrado glome- efeito inicial aumentando a quantidade de sdio no interstcio.
rular (289 mOsm/kg H2O) e que est de acordo com a exis- 2) Reabsoro de gua no ducto coletor cortical, medular externo
tncia de uma reabsoro ativa de NaCl, na ausncia de e interno, na presena de HAD ocasionado pelo gradiente osmti-
transporte de gua no ramo ascendente da ala de Henle. co resultante do transporte ativo de NaCl na poro espessa ascen-
dente. 3) Reabsoro de gua na ala descendente de Henle frente
Observou-se, tambm, que o aumento da osmolaridade da ao gradiente osmtico entre a luz tubular e a medula. 4) Adio de
medula externa em direo papila diretamente propor- uria medula interna na presena de HAD. 5) Efluxo de NaCl da
cional ao comprimento da ala de Henle do animal em poro fina ascendente, na ausncia de transporte de gua, aumen-
estudo. So semelhantes as osmolaridades dos fluidos co- tando a osmolaridade medular e multiplicando o efeito inicial. 6)
lhidos dos vasa recta e da poro fina descendente da ala Aumento da reabsoro de gua no ducto coletor medular inter-
no, decorrente do aumento da tonicidade intersticial dado pelo sis-
de Henle. tema multiplicador. 7) Reabsoro de solutos e de gua pelos vasa
A maioria das proposies para explicar o mecanismo recta, fazendo a recirculao de uria e mantendo a medula hiper-
de contracorrente foram elucidadas atravs de estudos efe- tnica.
60 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

trio do mecanismo de contracorrente multiplicador. Este acmulo de NaCl e uria no interstcio papilar. Entretan-
co-transportador Na:K:2Cl j foi clonado e seqenciado to, como descrevemos no incio, a hipertonicidade medu-
pela tcnica de biologia molecular. A poro espessa ascen- lar se faz custa de NaCl e uria e, por conseguinte, preci-
dente da ala de Henle uma regio importante para o samos explicar como se forma o gradiente tbulo-intersti-
mecanismo de concentrao urinria e o local de ao dos cial desse soluto (uria). Como veremos a seguir, ele tam-
chamados diurticos de ala, como a furosemida e a bu- bm o resultado de diferenas nas caractersticas de per-
metanida, que se ligando ao stio do on Cl promovem a meabilidade dos vrios segmentos medulares e principal-
inibio do co-transportador Na:K:2Cl. mente das vrias pores do tbulo coletor.
Os ramos finos da ala de Henle, tanto ascendentes O papel importante da uria no mecanismo de concen-
como descendentes, so formados por um epitlio simples trao urinria j era conhecido de longa data pelas obser-
escamoso, que repousa sobre uma membrana basal, e o vaes de que animais submetidos a dieta pobre em pro-
citoplasma de suas clulas escasso em mitocndrias. Este tenas tinham menor capacidade de formar urina hipert-
padro morfolgico de um epitlio favorvel ao equil- nica. Contudo, foi s recentemente que as investigaes
brio osmtico entre o lmen e o interstcio, e no a um acerca do transporte de solutos nos vrios segmentos do
transporte ativo com gasto de energia. nfron trouxeram a explicao para esse fato.
O estudo funcional da poro fina descendente da ala O mecanismo de conservao de uria no rim dado por
de Henle mostra que este ramo altamente permevel vias de recirculao indicadas na Fig. 6.3. A uria filtrada
gua e pouco permevel ao sdio e a outros solutos, suge- pelo glomrulo e no reabsorvida pelo tbulo contornado
rindo que o equilbrio osmtico com o interstcio medular proximal junta-se secretada pela pars recta antes de atin-
ocorra custa da reabsoro de gua, com conseqente gir a poro fina descendente da ala de Henle. Nesse seg-
aumento da concentrao de cloreto de sdio, uria e ou- mento, o equilbrio osmtico com o interstcio se faz prin-
tros solutos no fluido tubular, em direo papila renal, cipalmente custa da sada de gua e aumento da concen-
como est apresentado na Fig. 6.2. trao de solutos do fluido tubular. No rato a permeabili-
A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta dade uria a existente permite que, em parte, ocorra in-
caractersticas opostas s descritas acima para o ramo des- fluxo desse soluto, elevando ainda mais a concentrao
cendente. Observa-se que a poro ascendente imperme- luminal. A seguir, no ramo fino ascendente, relativamen-
vel gua e altamente permevel a Na e Cl, sendo que te permevel uria, impermevel gua e altamente per-
o movimento transtubular de cloretos deve ocorrer por um mevel a Na e Cl, o equilbrio osmtico com o interst-
mecanismo passivo facilitado. cio se faz custa de sada rpida de NaCl e entrada lenta
Nestas condies, a mudana de caractersticas de per- de uria. Vemos, portanto, que na poro fina ascendente
meabilidade gua e solutos nos ramos finos descenden- da ala de Henle ocorre adio de uria ao fluido tubular.
tes e ascendentes permite que o acmulo de NaCl que Por outro lado, no ramo espesso ascendente, tbulo distal
ocorre na poro descendente da ala de Henle por reab- e tbulo coletor cortical no temos nenhum movimento
soro de gua se desfaa, pelo menos em parte, na por-
o fina ascendente, como ilustra a Fig. 6.2. No entanto,
Nfrons Corticais e Rotas de Recirculao
neste segmento ascendente o equilbrio osmtico com o Justamedulares da Uria
interstcio medular d-se custa do efluxo de NaCl rpi-
do e influxo de uria mais lento, o que resulta na forma-
Crtex
o de um fluido tubular com menor concentrao de
NaCl que o interstcio. Este fluido, agora atingindo a por- zona
o espessa ascendente onde ocorre grande reabsoro de externa
Medula
NaCl ativamente, ficar cada vez mais hipotnico, sendo Externa

que a sua osmolaridade pode atingir valores inferiores a zona
interna
100 mOsm/kg H2O no incio do tbulo distal. Assim, por

este fato, este segmento chamado de segmento diluidor. Medula
V-se, portanto, que apenas as caractersticas opostas de Interna

permeabilidade dos ramos finos, descendentes e ascen-
dentes, proporcionam um meio genial de adicionar solu-
to (NaCl) ao nvel da regio medular interna e de formar Fig. 6.3 Recirculao da uria. Mecanismo pelo qual alta concen-
um fluido hipotnico custa, unicamente, da reabsoro trao de uria mantida na medula (1) custa da sua difuso
ativa de NaCl da regio medular externa, como est da luz do ducto coletor medular interno para a papila e reabsor-
esquematizado na Fig. 6.2. o ao nvel da poro fina ascendente da ala de Henle (etapas 1
a 7) e (2) custa da sua retirada do interstcio pelos vasa recta,
Esses dados sobre as caractersticas de transporte de sendo novamente filtrada e lanada na luz tubular. Adaptado de
Na, Cl, H2O e uria nas vrias pores da ala de Henle Valtin, H. e Schafer, J.A. Renal Function, Little, Brown and Com-
so capazes de explicar, pelo menos qualitativamente, o pany, 1995.
captulo 6 61

transtubular de uria. No tbulo coletor distal, a reabsor- lar no comeo do ducto coletor medular externo, isto , en-
o de gua em presena de hormnio antidiurtico deter- tra 10 vezes mais plasma que fluido tubular numa mesma
mina elevao na concentrao luminal de uria at atin- regio da medula. A alta permeabilidade gua e a solutos
gir o coletor papilar. Nesta poro final do coletor existe de suas paredes, associada sua disposio em forma de
permeabilidade transtubular uria que permite que este hairpin, como a ala de Henle, permite que seja possvel a
soluto mais concentrado na luz tubular eflua para o inters- remoo de gua e solutos do interstcio medular tambm
tcio papilar. Esta uria adicionada ao interstcio medular atravs de um mecanismo de troca em contracorrente sem
promover maior reabsoro de gua no ramo fino descen- alterar a formao do gradiente de concentrao medular e
dente da ala de Henle, acionando, ainda mais, o mecanis- auxiliando diretamente o mecanismo de contracorrente
mo de contracorrente multiplicador passivo. O equilbrio multiplicador que ocorre na luz tubular. Trabalhos publi-
osmtico medular conseguido pela circulao sangunea cados recentemente evidenciaram nestes vasos a existncia
lenta e pela entrada de uria, novamente, para a ala fina de receptores do tipo V1 e V2 da vasopressina, mostrando
ascendente, conservando-a dentro do nfron. que este hormnio tambm pode regular o fluxo medular
Segundo alguns autores, o epitlio que separa a papila a estimulao do receptor V1 diminui o fluxo medular,
renal da pelve constitudo por clulas relativamente per- enquanto a estimulao do receptor V2 aumentaria este flu-
meveis uria, que permitiriam que uma parte desse so- xo e evidenciaram tambm canais de gua do tipo
luto eliminado pela urina se retrodifunda para a papila aquaporin 1 nos vasa recta descendentes.
renal, constituindo outro mecanismo para conservao de Vemos, portanto, que esquematicamente a formao de
soluto dentro da medula renal. uma medula hipertnica consta de duas partes: A) uma
No processo de formao da medula hipertnica os vasa relacionada com as diferenas de permeabilidade a NaCl
recta possuem um papel importante, pois deve existir uma e gua nos ramos finos da ala de Henle, que leva adio
troca intensa entre o interstcio medular e a luz dos vasos de NaCl ao interstcio papilar a partir da reabsoro de
que penetram neste interstcio para que se mantenha o gra- NaCl na poro espessa ascendente, e B) outra que deter-
diente de concentrao medular (Fig. 6.4). Cerca de 5% do mina a adio de uria ao interstcio papilar, resultante das
fluxo renal plasmtico so dirigidos para os vasos da me- diferenas de permeabilidade uria entre o tbulo cole-
dula externa e interna, e como o fluxo plasmtico renal alto, tor cortical e o ducto coletor papilar. Esta uria adiciona-
o fluxo plasmtico nos vasa recta descendente e ascendente da papila constitui uma segunda fora que promove a
cerca de 10 vezes mais intenso que o fluxo do fluido tubu- reabsoro de gua no ramo fino descendente da ala de
Henle, acelerando o mecanismo de contracorrente
Troca em contracorrente nos vasa recta
multiplicador passivo a localizado. Estas idias aqui apre-
sentadas com base nos estudos experimentais constituem
o modelo de contracorrente multiplicador atualmente acei-
to e que esquematizado na Fig. 6.2.
291 325 Crtex

400 400 Pontos-chave:


350 475
450 450 Medula Externa Heterogeneidade tubular
425 625
600 600 Efeito unitrio na poro espessa da ala de
575 775
750
750
Henle
900
725 925 Sistema de contracorrente multiplicador
900
1.050
875 1.075 Medula Interna Recirculao da uria
1.050
1.200 1.025 1.200
1.200
1.200 Papila

AO DO HORMNIO
Difuso passiva de solutos ANTIDIURTICO
Difuso passiva de gua
O conhecimento dos eventos celulares envolvidos na ao
Fig. 6.4 Contracorrente nos vasa recta. Os nmeros referem-se s do hormnio antidiurtico (HAD) expandiu-se considera-
osmolaridades (mOsm/kg) no sangue e no fluido intersticial. velmente nos ltimos anos. O HAD um hormnio capaz
Note-se que estes vasos propiciam a retirada da medula de parte de induzir alteraes estruturais na parede luminal das c-
dos solutos (principalmente NaCl e uria) e da gua, ajudando
na formao e na manuteno da medula hipertnica. Adaptado
lulas principais, determinando um aumento da permeabi-
de Berliner, R.W., Lewinsky, N.G., Davidson, D.G. and Eden, lidade gua e uria. O HAD, que evoca a resposta celu-
M.A. Am. J. Med., 24:730-744, 1958. lar, o primeiro mensageiro, e o seu efeito intracelular
62 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

mediado por um segundo mensageiro, que produzido uma estrutura complexa que tambm est inserida na
como resultado da interao do hormnio com o seu recep- membrana celular e contm doze domnios intramembra-
tor especfico. Os dois mais importantes sistemas de segun- nosos divididos em dois grupos de seis domnios, mais oito
dos mensageiros conhecidos so os sistemas da adenosina domnios extracelulares e oito domnios intracelulares. A
monofosfato cclico (AMPc) e o do Ca. O HAD exerce seu AC que atua na cascata do HAD a de nmero IV e per-
efeito hormonal estimulando dois tipos de receptores, cha- tence a uma famlia de nove componentes. A ao da AC
mados de V1 e V2, sendo que respectivamente utilizam o catalisar a passagem da adenosina trifosfato (ATP) para
Ca e o AMPc como segundos mensageiros. Estes recep- adenosina monofosfato cclico (AMPc, 3',5',AMPc), j re-
tores esto localizados na membrana basolateral da clula ferida acima como sendo o segundo mensageiro do HAD.
principal e quando estimulados determinam alteraes bio- A quantidade de AMPc intracelular regulada pela fosfo-
qumicas intracelulares que, por sua vez, acarretam modifi- diesterase, que uma enzima que o transforma em uma
caes na membrana luminal modulando ou regulando a forma inativa, o 3' AMPc. Prosseguindo na ativao da
permeabilidade gua, como mostra a Fig. 6.5. cascata do HAD, o AMPc vai estimular a proteinoquinase
O receptor V2 do HAD uma estrutura inserida na A (PKA), que uma protena multimrica que contm na
membrana e que contm sete domnios intramembranosos, sua forma inativa duas subunidades catalticas e duas su-
quatro extracelulares e quatro intracelulares formando bunidades reguladoras. A unidade reguladora compos-
quatro alas intracelulares. O receptor, uma vez estimula- ta por quatro tipos de protena ( I e II e  I e II), enquanto
do pela insero do HAD no seu locus especfico, promo- a unidade cataltica composta por trs tipos (,  e ).
ve o estmulo do complexo protena G, que contm trs Quando o AMPc se liga nas unidades reguladoras, estas
unidades: unidades ,  e , formando um complexo se dissociam das unidades catalticas, resultando na ativi-
heterotrimrico. Existe uma famlia de protenas G, e a dade quinsica das subunidades catalticas. A PKA vai
protena G acoplada ao receptor V2 do grupo s. Este com- ento fosforilar canais de gua que se encontram inseridos
plexo de protena-Gs, atravs da unidade , capaz de se na superfcie de microvesculas livres do citoplasma. Pro-
ligar na guanidina trifosfato (GTP) formando a Gs-GTP, tenas dos microtbulos (dinenas e dinactinas) e dos mi-
que, por sua vez, auxiliada pelas unidades , vo estimu- crofilamentos, que so sistemas motores citoslicos, e re-
lar uma enzima chamada de adenilciclase (AC). A AC ceptores localizados na superfcie destas vesculas (VAMP-

Fig. 6.5 Esquema mostrando uma clula principal do ducto coletor e a translocao das vesculas contendo AQP. A cascata do HAD
promove a formao de PKA que vai fosforilar a AQP contida nas vesculas. Protenas motoras dos microtbulos (dinenas e dinactinas)
e receptores localizados nas vesculas (Vamp-2, sintaxina-4 e NSF) participam da fixao das vesculas na membrana luminal. A
PKA, acredita-se, tambm agiria no ncleo celular fosforilando fatores nucleares (CREB-P e AP-1) e aumentando a transcrio g-
nica de AQP, resultando na sua sntese e na sua liberao para o citosol, e entrando no processo de traficking e docking. Adaptado de
Nielsen, S., Kwon, T.-H., Christensen, B.M., Promeneur D., Frkir, J., Marples, D. JASN, 10:647-663,1999.
captulo 6 63

2, sintaxina-4, NSF) participam do processo de trafficking e


Quadro 6.1 Eventos que envolvem a gerao
docking, isto , de translocao destas vesculas em direo
de AMPc
membrana celular e que termina com a sua insero na
membrana apical da clula, expondo finalmente os canais A nvel de receptor
de gua na superfcie luminal e aumentando a permeabi- Ocupao do receptor V2
lidade gua (Fig. 6.5). Agonistas DDAVP (desmopressina)
Antagonistas d (CH2) 5 Tyr (Et) VAVP etc.*
No modelo da Fig. 6.6 a AC estaria ligada a dois recep-
[Ca] srico
tores de naturezas opostas: um deles a estimularia (Rs), Ocupao do receptor V1 ativao da via do
enquanto o outro a inibiria (Ri), atravs das unidades re- fosfoinositol
guladoras da protena G, respectivamente Gs e Gi. Estes AVP
receptores ativariam (Gs) ou inibiriam (Gi) a adenilcicla- Agentes 1-adrenrgicos
Somatostatina
se, quando o receptor estimulador ou inibidor fossem ocu-
Acetilcolina
pados, respectivamente. O receptor do HAD o receptor Carbacol
estimulador (Rs), enquanto o receptor ocupado pelos agen-
tes -2 adrenrgicos seria inibidor (Ri), uma vez que estes Modulao do complexo adenilciclase
A nvel da protena reguladora
agentes inibem o transporte de gua. Este processo, no GTP
entanto, pode ser modulado intracelularmente, como j foi Toxina da clera (Ns)
dito acima, pela atividade da AMPc fosfodiesterase (que Toxina pertussis (Ni)
transformaria o AMPc na sua forma inativa, a 5adenosi- Prostaglandina (Ns)
na monofosfato, 5AMPc), bem como por autacides como Bradicinina (Ni)
Agentes 2-adrenrgicos
as prostaglandinas e por outras substncias como o Ca Ao nvel da unidade cataltica (adenilciclase)
e a proteinoquinase C (PKC). No Quadro 6.1 podemos ver Forskolin (Ni)
vrias substncias que esto envolvidas na gerao do Calmodulina (?)
AMPc e na sua modulao. Ao nvel ainda no determinado
Fator atrial natriurtico
*Atualmente so conhecidos inmeros agonistas e antagonistas do hor-
vasopressina mnio antidiurtico. Adaptado de Abramov. M. et al. Kidney Int., 32 Su-
ppl 21:S56-S66, 1987.

PGE2
EXTRA-
2-agonista CELULAR Recentemente foi descrita a presena de receptores do
MEMBRANA tipo V1 nas clulas principais dos tbulos distais (Fig. 6.5).
BASOLATERAL
Este receptor, quando ocupado pelo HAD, desencadearia
O2 V2
PGE2
V1 uma reao em cascata da seguinte forma: ativao de uma
Ri Rs fosfolipase C (PLC) de membrana que clivaria o fosfatidil-
MEMBRANA
CELULAR Gi Gs inositol-bifosfato (PIP2) em dois segundos mensageiros
PLA PLC o diacilglicerol (DAG) e o inositol-trifosfato (ITP). O DAG,
AC PGE2 junto com os Ca, ativaria uma proteinoquinase C (PKC),
CITOSOL PGE2 AA PL e o ITP estimularia a liberao de clcio das organelas para
ATP AMPc o citosol. O aumento do clcio intracelular mais a PKC re-
gulariam a atividade da adenilciclase, exercendo sobre ele
PIP2 ITP
PROTEINOQUINASE um efeito inibitrio.
Ca++
O HAD tambm estimula uma fosfolipase A de mem-
brana que, agindo sobre o cido araquidnico (AA), trans-
EFEITO V2
(SUPERFCIE APICAL) EFEITO V1 forma-o em prostaglandina (PGE2), que por sua vez tem
um efeito inibitrio sobre a adenilciclase, constituindo
Fig. 6.6 Representao esquemtica dos efeitos da vasopressina desta forma um sistema de feedback negativo modulando
nas clulas do DCMI. Abreviaes: V1 e V2 subtipo de recep-
tores; Rs e Ri receptores para agentes estimuladores e inibido- a ao do prprio HAD.
res, agindo sobre a adenilciclase; Gs e Gi unidades guanina re- Com a tcnica recente da biologia molecular, foi de-
guladoras, estimuladora e inibidora; AC unidade cataltica ade- monstrado que existem vrios tipos de canais de gua no
nilciclase; AMPc adenosina monofosfato cclica; ATP ade- reino animal. Muitos so protenas de baixo peso molecu-
nosina trifosfato; PGE2; PL pool de fosfolpides; AA cido lar (25.000 a 30.000 daltons) que pertencem a famlias de
araquidnico; PLA fosfolipase A; PLC fosfolipase C; PIP2
fosfatidilinositol-4-5-bifosfato; ITP inositol-trifosfato; Ca canais de gua chamadas MIP 26 (Membrane Integral Pro-
clcio citoslico livre. Adaptado de Kinter, L.B., Huffman, W.F., tein com PM 26.000 daltons). So encontrados em grande
Stassen, F.L. Am. J. Physiol., 254:F165-177, 1988. variedade em tecidos transportadores de fluidos, como o
64 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

plexo coride, o cristalino, os alvolos pulmonares, o rim,


bem como em leveduras e vegetais. O primeiro canal de
gua identificado foi no eritrcito e foi chamado de CHIP
28 (Channel-forming Integral Protein, com PM de 28.000
daltons). Este canal capaz de transportar uma grande
quantidade de gua e tem a denominao genrica de
aquaporinas (AQP). At o momento j foram identificados
nove tipos de AQP, sendo que as de nmero 1, 2, 3, 4, 6, 7
e 8 so expressas no rim. A AQP2 o canal de gua depen-
dente da ao do HAD.
A AQP uma estrutura de alta complexidade. Ela pos-
sui seis domnios intramembranosos, trs alas extracelu-
lares (A, C e E) e duas intracelulares (B e D). As alas B e E
contm uma seqncia de aminocidos NPA asparagi-
na-prolina-alanina que quando combinadas de modo
entrelaado formam o poro de gua. Esta disposio da
molcula conhecida pelo nome de ampulheta (hourglass
model, Fig. 6.7). Uma unidade de AQP2 (monmero) se as-
socia a mais trs formando um tetrmero com quatro ca-
nais conjuntos. Estudos recentes mostraram que a prosta-
glandina E2 tambm tem uma ao, atravs de um recep-
tor na membrana celular, sobre a sntese de AQP no n-
cleo celular (Fig. 6.5).
Como j foi dito, as clulas principais do ducto coletor
medular interno possuem a AQP2 na membrana basolate-
ral e possuem nas membranas basolaterais as AQP 3 e 4, que
so os canais responsveis pela sada de gua da clula para
o interstcio. Em outros segmentos do nfron a presena das
AQP 1, 3, 4, 6, 7 e 8 garante a passagem de gua sem a ne-
cessidade da ao do HAD e participam ativamente no
mecanismo de concentrao do fluido tubular.
O HAD tambm tem efeito sobre a permeabilidade
uria no ducto coletor medular interno, funo de extre-
ma importncia exercida pelo receptor V2. A uria um
elemento essencial na formao da hipertonicidade medu-
lar, que um dos dois fatores fundamentais para a reab-
soro de gua no ducto coletor. No mecanismo de con-
centrao urinria a uria reabsorvida no ducto coletor e
localizando-se no interstcio. Do interstcio, parte desta
uria retirada pelos vasa recta e eritrcitos e vai ser nova-
mente filtrada, voltando para os tbulos, e parte passa
diretamente para o lmen das alas de Henle descendente
e ascendente, aumentando a sua concentrao na luz tu-
bular (ver recirculao da uria, acima, e Fig. 6.3). A per- Fig. 6.7 Aquaporina-modelo hourglass (ampulheta). Acima: CHIP-
meabilidade do ducto coletor uria regulada pelo HAD AQP mostrando os domnios intramembranosos, intra- e extra-
atravs do receptor V2, que gerando PKA estimula trans- celulares e as seqncias NPA nas duas alas B e E. As setas ho-
rizontais indicam a direo do dobramento da molcula com
portadores de uria (UT) localizados na membrana apical
a justaposio dos terminais NH2 e COOH, resultando na estru-
da clula tubular determinando um transporte facilitado. tura em forma de ampulheta e na formao do poro para a pas-
Dois tipos de transportadores de uria j foram clonados sagem da gua entre as duas seqncias NPA entrelaadas. Abai-
e seqenciados. O UT-A expresso nos segmentos tubu- xo: Oligomerizao de quatro subunidades assimtricas forman-
lares e apresenta quatro isoformas: UT-A1, UT-A2, UT-A3 do um tetrmero contendo quatro poros aquosos. Adaptado de
Preston, G. M. and Agre, P. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:11110-
e UT-A4. O UT-B expresso nos eritrcitos e nas clulas
11114, 1991.
endoteliais dos vasa recta. O UT-A1 se expressa no ducto
coletor e regulado pelo HAD. O UT-A2 est presente na
ala fina descendente de Henle e os UT-A3 e UT-A4 no
captulo 6 65

tm ainda bem definidos os papis que efetuam, apesar de


serem expressos no ducto coletor.
A uria o produto final do metabolismo das protenas H2O
e o seu excesso deve ser eliminado pelo rim. Este processo
de secreo se d principalmente no tero final do DCMI e
no dependente da ao do HAD, envolvendo um me-
canismo de transporte secundariamente ativo acoplado ao
sdio, um contratransporte na membrana apical das clu-
las destes segmentos.

Pontos-chave:
Receptor V2-membrana basolateral
Gerao de AMPc-segundo mensageiro
Insero da aquaporina 2 na membrana
luminal
Fig. 6.8 Modelo esquemtico representando o CHIP-aquaporin
inserido na membrana de bicamada lipdica compreendendo um
complexo homotetramrico com uma subunidade de polilacto-
BALANO HDRICO saminoglicano e possveis canais de gua individuais dentro de
cada subunidade. Adaptado de Agre, P. et al. Am. J. Physiol.,
O balano de gua do organismo dado pela quantida- 265:F463-476, 1993.
de de gua que ingerida, comparada com a quantidade
de gua que excretada. Sob condies basais, as perdas
hdricas e a ingesta aquosa variam em torno de 2 a 2,5 li-
tros. Assim, o balano aquoso pode ser mantido por lon- peptdios na neuro-hipfise de vertebrados e mais de 200
gos perodos sem a interveno de mecanismos regulado- anlogos j foram sintetizados. O grande progresso obti-
res especficos. No entanto, esta condio ideal pode ser do na qumica desse hormnio trouxe a descoberta de com-
rompida pela atividade fsica, por alteraes climticas, por postos sintticos de varivel potncia, tempo de ao pro-
variao de dieta ou outras alteraes ambientais. Sempre longada, fcil absoro etc., o que de extrema importn-
que tais desvios ocorrem, um poderoso mecanismo home- cia no tratamento substitutivo nos casos de portadores de
osttico entra em ao, aumentando ou diminuindo a in- diabetes insipidus.
gesta ou a excreo de gua e solutos. Esta homeostase se O hormnio antidiurtico, ou arginina vasopressina nos
faz pela regulao da secreo de HAD (eliminao) e pela mamferos, secretado pelos corpos celulares dos neur-
regulao da sede (ingesto). nios existentes nos ncleos supra-pticos e paraventricu-
lares do hipotlamo em forma de grnulos. H uma estreita
correlao entre o nmero desses grnulos nas clulas ner-
Pontos-chave: vosas secretoras e o estado de hidratao do animal. O hor-
mnio antidiurtico est como que empacotado nesses
gua ingerida
grnulos que percorrem o axoplasma dos nervos em dire-
Perdas hdricas o glndula pituitria posterior (Fig. 6.9). Dentro des-
ses grnulos o hormnio antidiurtico est ligado a uma
protena especfica chamada neurofisina A ou neurofisina
SECREO DE HAD II, formando um complexo. Ambos, tanto o hormnio
como a neurofisina, podem originar-se de um mesmo pre-
O principal meio pelo qual o organismo elimina a gua cursor biolgico. As clulas secretoras da oxitocina na
sem movimento resultante de solutos ocorre no rim, pela neuro-hipfise tambm tm grnulos nos quais a oxitoci-
ao do hormnio antidiurtico nos tbulos renais, como na est ligada a uma outra protena carregadora, a neuro-
j foi mencionado anteriormente. fisina B ou neurofisina I. As neurofisinas so cadeias de
Quimicamente o hormnio antidiurtico, na maioria dos polipeptdios contendo 90 a 100 aminocidos de aproxima-
mamferos, a arginina vasopressina. Nos sunos cons- damente 10.000 daltons. Estudos com a tcnica de freeze-
titudo pela lisina vasopressina. Ambos so octapeptdios fracture e estudos eletromicroscpicos mostram que a se-
de aproximadamente 1.100 daltons. Nos animais vertebra- creo na neuro-hipfise ocorre por exocitose. Tem sido
dos mais inferiores, o hormnio antidiurtico a arginina sugerido que na neuro-hipfise existem dois pools de hor-
vasotocina. At o momento j foram identificados sete octa- mnio antidiurtico: um pronto para ser liberado e outro
66 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

npv polidipsia primria


normal
12
diabetes insipidus
nefrognico

Vasopressina plasmtica (pg/ml)


10

or 6

2
diabetes insipidus
nso 0 pituitrio

270 280 290 300 310 320


co ds
Osmolalidade plasmtica (mOsm/kg H2O)

nh Fig. 6.10 Relao entre nveis plasmticos de vasopressina e os-


ah molaridade do plasma em indivduos normais e em diferentes ti-
pos de poliria.
ap

nts
essa relao individualmente, que num mesmo animal po-
br de-se calcular a osmolaridade plasmtica a partir dos n-
veis de vasopressina com um erro menor que 1%.
Tanto a arginina como a lisina vasopressina existem no
Fig. 6.9 Esquema da neuro-hipfise e das suas relaes anatmi- plasma de forma livre no ligada a protenas, e devido ao
cas. Abreviaes: nh neuro-hipfise; ah adeno-hipfise; ds
seu baixo peso molecular elas so filtradas facilmente atra-
diafragma da sela; co quiasma ptico; nso ncleo supra-
ptico; npv ncleo paraventricular; or osmorreceptores; br vs dos capilares glomerulares. A extrao plasmtica des-
barorreceptores; nts ncleo do trato solitrio; ap rea ses hormnios feita principalmente pelo fgado e pelo rim,
postrema. Adaptado de Robertson, G.L. and Berl, T. In: Brener, mas outros tecidos como o crebro podem tambm que-
B.M. and Rector Jr., F.C. The Kidney W.B. Saunders Company. brar sua molcula. A excreo urinria o segundo mto-
do de eliminao e a sua concentrao urinria correlacio-
na-se perfeitamente com a sua concentrao plasmtica.
de estoque. Os grnulos prontos para serem liberados es- Em indivduos com diabetes insipidus nefrognico familial
tariam prximos membrana plasmtica das clulas. (nos quais o tbulo coletor incapaz de responder ao hor-
O estmulo para exocitose de grnulos depende em mnio antidiurtico) ocorre alta concentrao de vasopres-
parte de alteraes da membrana plasmtica pelo clcio. sina na urina. A destruio tecidual e a eliminao renal
Parece provvel que a estimulao das reas quimiossen- do um clearance de hormnio antidiurtico de 2 a 4 ml/
sitivas para produo de hormnio antidiurtico no hi- min, o que determina uma meia-vida curta para esse hor-
potlamo por fibras colinrgicas resulta numa excitao mnio (10 a 40 minutos). Esta observao indica que em
celular, despolarizao parcial e subseqente potencial de indivduos normais a supresso da secreo de hormnio
ao. Esta despolarizao da membrana aumentaria a per- antidiurtico resulta em alteraes detectveis na diurese
meabilidade ao clcio, o qual, por mecanismo no iden- em aproximadamente 20 a 30 minutos.
tificado, ativaria a exocitose dos grnulos neurossecreto- Como dissemos, a secreo de hormnio antidiurtico
res e a liberao de hormnio antidiurtico e neurofisina e conseqentemente seus nveis plasmticos so determi-
na circulao. nados por dois fatores:
A secreo de hormnio antidiurtico pelo hipotlamo 1. Fator osmtico tonicidade plasmtica. O aumento
determinada por dois fatores: tonicidade plasmtica e da osmolaridade plasmtica por solutos impermeveis
volemia. Em estado de hipovolemia ou hipertonicidade h clula determinam aumento na secreo de vasopressina.
estmulo para secreo do hormnio. A grande sensibili- Os osmorreceptores so: a) as prprias clulas do ncleo
dade na dosagem de arginina vasopressina pelo mtodo supra-ptico e paraventricular; b) os osmorreceptores in-
de radioimunoensaio permitiu correlacionar os nveis plas- tracardacos (localizados na artria cartida e aurculas)
mticos deste hormnio com a osmolaridade do sangue. que por via vagal estimulam os centros hipotalmicos.
Vemos na Fig. 6.10 que aps 280  65 mOsm/kg H2O (li- interessante notar que o aumento da osmolaridade por
miar osmtico) ocorre um aumento linear de vasopressi- solutos permeveis atravs das membranas celulares e
na plasmtica em relao osmolaridade e to constante portanto que penetram no interior das clulas dos ncleos
captulo 6 67

hipotalmicos no determinam aumento da secreo de enzima conversora e denominado de angiotensina 1-7 pos-
hormnio antidiurtico. Assim, por exemplo, tanto a infu- sui efeitos semelhantes ao do HAD, isto , capaz de au-
so de uria como o aumento da glicemia no diabetes melli- mentar a permeabilidade gua no ducto coletor medu-
tus (em ausncia de hipovolemia e desidratao), apesar lar interno.
de aumentarem a osmolaridade do plasma, no acarretam importante salientar que em certas condies patol-
aumento da secreo de hormnio antidiurtico. Ao con- gicas observa-se quadro de oligria (antidiurese) em pre-
trrio, a hiperglicemia (na ausncia de hipovolemia) deter- sena de hipotonicidade plasmtica, mesmo com volemia
mina uma diminuio na liberao de vasopressina, o que normal ou aumentada, como nos casos de:
indica ser a poliria do diabetes mellitus o resultado de, pelo
1. Sndrome de secreo inapropriada de hormnio anti-
menos, dois fatores: diurese osmtica  inibio do hor-
diurtico que ocorre associada a tumores, patologias
mnio antidiurtico, causando uma menor reabsoro de
pulmonares, leses cranianas etc.
gua no tbulo e ducto coletor.
2. Decorrente da administrao de drogas que estimulam
2. Fatores no-osmticos volemia. Em condies de
a produo de hormnio antidiurtico, como morfina,
depleo de volume, o fator volemia mais importante
barbitricos e clofibrato, ou mesmo de drogas que au-
como estmulo que a osmolaridade plasmtica. Assim, em
mentam a atividade do hormnio, como clorpropami-
condies de hipovolemia, mesmo com hipotonicidade do
da e carbamazepina (Tegretol).
plasma, observa-se um aumento na secreo de hormnio
3. Endocrinopatias, como o mixedema, no qual os fatores
antidiurtico. Ao contrrio, em condies de hipertonici-
responsveis pela incapacidade de eliminar urina dilu-
dade (osmolaridade plasmtica acima de 280 mOsm/kg
da permanecem ainda por serem esclarecidos, e na
H2O) o fator tonicidade predomina, observando-se au-
doena de Addison, onde se observa tambm uma in-
mento da secreo do hormnio mesmo em condies de
suficiente excreo de gua conseqente falta de gli-
expanso do volume extracelular. Os receptores de volu-
cocorticides.
me para secreo de hormnio antidiurtico podem ser di-
vididos em: de baixa presso (localizados no setor veno- A combinao da excreo de urina hipertnica associ-
so aurcula direita) e de alta presso (localizados no se- ada hipotonicidade do sangue ocorre em condies de
tor arterial aurcula esquerda, cartida etc.). A via afe- hipovolemia, depleo ou m distribuio de volume.
rente desses receptores o vago e glossofarngeo. O siste- Observamos, tambm, em condies de reduo da pres-
ma de baixa presso mais sensvel que o de alta presso, so na aurcula esquerda durante a comissurotomia mitral,
bastando ocorrer uma depleo de volume de 10%, mes- ventilao pulmonar prolongada, insuficincia cardaca
mo sem alteraes da presso arterial, para que se obser- grave e cirrose heptica avanada.
ve um aumento de 6 vezes na secreo de hormnio anti-
diurtico atravs de estmulos recebidos no sistema de
Pontos-chave:
baixa presso.
Alm desses fatores volmicos e osmticos, outros, Fator osmtico
como a ao de drogas vasoativas, levam a alteraes na Fator volmico
secreo desse hormnio. comum a observao de anti- Outros fatores secreo inapropriada de
diurese durante a infuso de isoproterenol em animais em HAD
diurese aquosa. Tambm a infuso de noradrenalina, em
pequenas doses, pode determinar aumento da diurese por
aumento da presso arterial ou menor reabsoro de gua
no tbulo coletor.
REGULAO DA INGESTA
Inmeros trabalhos tm chamado a ateno para a par- MECANISMO DA SEDE
ticipao do sistema renina-angiotensina na regulao da
excreo urinria de urina. Estudos tm demonstrado que A sede a maior defesa do organismo contra a deple-
a administrao sistmica ou intracerebral (liqurica) de o dos fluidos corporais e definida como a sensao que
angiotensina II determina aumento na secreo de hor- compele o indivduo a beber gua. estimulada pelas
mnio antidiurtico. Por outro lado, a administrao de mesmas variveis que estimulam o HAD, ou seja, o aumen-
HAD exgeno a ratos Brattleboro, que apresentam diabe- to da osmolaridade plasmtica ou a diminuio da vole-
tes insipidus hipotalmico hereditrio, produz diminuio mia, mas a hipertonicidade do plasma parece ser mais
da secreo renal e nveis plasmticos de renina. Foi ve- potente que a hipovolemia. No homem, um aumento de
rificado, tambm, que o sistema renina-angiotensina pode apenas 2% a 3% acima do nvel basal produz um desejo
desempenhar um papel importante no centro regulador intenso de ingesto de gua. O nvel efetivo de osmolari-
da sede. dade plasmtica que provoca um desejo urgente consciente
Recentemente foi descrito que um heptapeptdio forma- de ingesto de gua chamado de limiar da sede e ligei-
do diretamente da angiotensina I sem a participao da ramente diferente de indivduo para indivduo e varia em
68 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

torno de 295 mOsm/kg. O limiar para o estmulo da sede


est ligeiramente abaixo do limiar para o estmulo de libe- BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
rao do HAD. As vias neuronais que medeiam a dipso-
AGRE, P. et al. Aquaporin CHIP: the archetypal molecular water channel.
gnese osmtica no esto ainda bem definidas, mas pa- Am. J. Physiol., 265:F463, 1993.
rece que envolvem osmorreceptores localizados na rea BRENNER, B.M. and RECTOR Jr., F.C. (eds) The Kidney, 6th edition. W.
ventromedial do hipotlamo prximo quelas que regulam B. Saunders Company, Phil., 2000.
KINTER, L.B. et al. Antagonist of the antidiuretic activity of vasopressin.
a secreo de HAD e devem ter uma representao no cr-
Am. J. Physiol., 254:F165, 1988.
tex cerebral, a fim de permitir que o indivduo tenha cons- KOVCS, L. and LICHARDUS, B. Vasopressin Disturbed Secretion and
cincia da necessidade de ingerir lquidos. Alm dos fato- its Effects, 1. ed., Kluwer Academic Publishers, 1989.
res j descritos, o sistema renina-angiotensina e mesmo o NIELSEN, S. et al. Aquaporins in the kidney: from molecules to medici-
ne. Physiol. Ver., 82:205, 2002.
prprio HAD exercem uma mediao parcial sobre a dip- NIELSEN, S. et al. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins.
sognese. JASN, 10:647, 1999.
SANDS, J.M. Regulation of urea transporters. JASN, 10:635, 1999.
SANDS, J.M. et al. Urea transporters in the kidney and erythrocytes. Am.
Pontos-chave: J. Physiol., 273:F321, 1997.

Fator osmtico ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET


Fator volmico
http://www.ndif.org
Captulo
Peptdeos Vasoativos e o Rim

7 Irene L. Noronha e Miguel Luis Graciano

INTRODUO Receptores para cininas


SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Localizao renal dos componentes do sistema
Componentes do SRA calicrena-cinina
Angiotensinognio Aes do sistema calicrena-cinina no rim
Renina Efeitos na hemodinmica renal
Biossntese da Renina Efeitos na excreo de sdio e gua
ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR Inter-relaes entre sistema calicrena-cinina e outros
CONTROLE DA SECREO DE RENINA sistemas
QUANTIFICAO DA ATIVIDADE DA RENINA Sistema renina-angiotensina
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Eicosanides
Propriedades bioqumicas Peptdeo natriurtico atrial (ANP)
Distribuio tecidual xido ntrico
ANGIOTENSINA II SISTEMA CALICRENA-CININA EM SITUAES
Aes na vasculatura FISIOPATOLGICAS
Aes renais Cirrose heptica
Aes na supra-renal Hipertenso arterial
Aes no sistema nervoso central Fibrose miointimal
Aes da Ang II no crescimento celular Infarto do miocrdio
Receptores para Ang II e mecanismo de ao celular PEPTDEOS NATRIURTICOS
ANGIOTENSINASES Peptdeo natriurtico atrial (ANP)
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAES Sntese e estrutura
FISIOPATOLGICAS Regulao da secreo do ANP
Hipertenso arterial Receptores para ANP
Nefropatia diabtica Aes do ANP
Nefropatias crnicas Efeitos na hemodinmica renal e efeitos na induo de
PEPTDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS natriurese
Ang-(I-7) Efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona,
Ang III vasopressina e endotelina
Ang IV Efeitos na vasculatura
SISTEMA RENAL CALICRENA-CININA ANP em situaes fisiopatolgicas
Componentes do sistema renal calicrena-cinina Insuficincia cardaca congestiva
Cininognios Taquicardia supraventricular
Calicrenas Hipertenso arterial
Cininas Cirrose heptica
Cininases Doena renal
70 Peptdeos Vasoativos e o Rim

PEPTDEO NATRIURTICO CEREBRAL (BNP) Hipertenso arterial


Peptdeo natriurtico do tipo C (CNP) Ciclosporina A
URODILATINA Doenas glomerulares
ENDOTELINA Fibrose renal e insuficincia renal crnica
Biossntese e estrutura ADRENOMEDULINA
Receptores para endotelina e mecanismo de ao celular REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Aes da endotelina no rim ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Endotelina em situaes fisiopatolgicas
Insuficincia renal aguda

mantm uma adequada perfuso capilar principalmente


INTRODUO quando ocorrem alteraes do volume de gua corporal.
A atividade do SRA regulada pela renina, que pro-
Existe no rim um importante balano entre agentes va- duzida e armazenada no aparelho justaglomerular renal
soconstritores e vasodilatadores, responsvel pela regula- e liberada em resposta a uma srie de sinais. A renina
o da filtrao glomerular. Dentre os agentes vasocons- uma enzima proteoltica que quebra o angiotensinognio
tritores devem ser ressaltados: peptdeos como a angioten- existente no plasma, formando o decapeptdeo angioten-
sina (Ang II) e endotelina, alm de outras substncias como sina I (Fig. 7.1). Este peptdeo, biologicamente inativo,
adenosina, PAF (fator ativador de plaquetas) e metabli- convertido pela enzima conversora formando o hormnio
tos do cido araquidnico (PGF2a, tromboxane A2 e leu- ativo Ang II. A Ang II clivada por aminopeptidases for-
cotrienos). Os agentes vasodilatadores incluem: peptde- mando a angiotensina III, que subseqentemente que-
os como bradicinina e peptdeos natriurticos, alm de brada em fragmentos inativos.1,2,3 Atualmente tem sido
outras substncias como xido ntrico, PGE2, PGI2 e do- cada vez mais conhecido o papel fisiolgico de metabli-
pamina. No presente captulo, sero abordados alguns dos
mais relevantes peptdeos vasoativos que desempenham
papel fundamental na regulao da hemodinmica renal. ANGIOTENSINOGNIO
pr-renina

Pontos-chave: renina
Principais peptdeos vasoconstritores
Angiotensina II
Endotelina ANGIOTENSINA I

Principais peptdeos vasodilatadores


Bradicinina
enzima conversora
Peptdeo atrial natriurtico

ANGIOTENSINA II
SISTEMA RENINA-
presso de perfuso
ANGIOTENSINA (SRA)
O sistema renina-angiotensina (SRA) tem como impor-
tante funo a regulao da presso arterial e do volume VASOCONSTRIO sntese de
ALDOSTERONA
intravascular. Este controle possvel graas ao da an-
giotensina II (Ang II), que promove uma potente vasocons-
trio na musculatura lisa dos vasos (e assim aumenta a reabsoro de
Na e H2O
resistncia vascular perifrica), alm de diminuir a excreo
renal de sdio (mediado pela aldosterona). Deste modo, Fig. 7.1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
captulo 7 71

tos das angiotensinas, como por exemplo a ao vasodi- que correspondem ao mRNA para renina, localizados no
latadora da Ang-(1-7).4 hilo renal (Fig. 7.2). Tal localizao corresponde topogra-
fia das arterolas aferentes, o que confirmado pelo exame
da imuno-histoqumica (Fig. 7.3). A mcula densa a parte
Componentes do SRA da ala ascendente espessa de Henle que se encontra prxi-
ANGIOTENSINOGNIO ma regio da arterola aferente.
O angiotensinognio plasmtico uma glicoprotena de
peso molecular que varia de 52 a 60 kDa, produzido pri- Pontos-chave:
mariamente no fgado. No entanto, RNAm para angioten-
sinognio tambm foi encontrado no crebro, rim, supra- Principais componentes do sistema renina-
renal, corao, pulmo, vasos e trato gastrintestinal,5 de- angiotensina
monstrando que o angiotensinognio pode ser produzido Renina
em diversos tecidos extra-hepticos. O stio de produo Angiotensinognio
do angiotensinognio pode ter relevncia fisiopatolgica, Enzima conversora da angiotensina II
uma vez que pode contribuir para a formao local de Ang Angiotensina II
II, que por sua vez pode ser importante na regulao local Aldosterona
de diversas funes nos tecidos.
Receptores AT1 e AT2 da angiotensina II
RENINA
Biossntese da Renina CONTROLE DA SECREO DE
Renina foi o nome dado em 1898 por Tigerstedt e
Bergamann6 substncia com capacidade pressora extra- RENINA
da de rins de coelhos. A renina uma protease que quebra
Inmeros fatores esto envolvidos no controle da secre-
especificamente a ligao LEU-VAL da regio aminotermi-
o da renina (Quadro 7.1). Os estmulos primrios para a
nal do angiotensinognio, formando a Ang I.
liberao de renina renal dependem, basicamente, da re-
O gene da renina humana (localizado no cromossoma
duo da presso de perfuso renal e da restrio da in-
1) codifica uma protena precursora de 45 kDa chamada
gesta de sdio ou perda de sdio. O grau de estimulao
de PR-PR-renina, que rapidamente quebrada forman-
do eixo renina-angiotensina depende do grau de depleo
do a PR-renina. Tanto a PR-PR-renina como a PR-reni-
de volume.1,3
na so completamente inativas. A PR-renina clivada
A diminuio da presso de perfuso renal pode ser
formando a enzima ativa de 40 kDa denominada renina.
decorrente de hemorragia aguda, estenose crnica de ar-
Apesar de o rim ser a principal fonte da produo de
tria renal ou depleo do fluido de volume extracelular
renina, existem diversos rgos que tm a capacidade de
(resultado da restrio de sdio ou da administrao de
sintetizar renina: fgado, crebro, prstata, testculo, bao,
timo e pulmo.5

ESTRUTURA DO APARELHO
JUSTAGLOMERULAR
O aparelho justaglomerular, situado no hilo glomerular,
formado pelas clulas justaglomerulares, pela mcula den-
sa e por um tecido interposto entre eles, o mesngio extra-
glomerular, que um prolongamento do mesngio glome-
rular. As clulas justaglomerulares so clulas modificadas
da musculatura lisa encontradas na parede da arterola afe-
rente. A renina produzida e armazenada nas clulas jus-
taglomerulares, que aparecem microscopia eletrnica
como grnulos eletrodensos, sendo secretada por exocito-
se. Utilizando-se imuno-histoqumica, foi possvel demons- Fig. 7.2 Expresso de mRNA para renina utilizando-se hibridi-
zao in situ em rim de rato submetido a restrio de sdio na
trar que os grnulos intracelulares contm renina e Ang II.7,8,9 dieta associado ao uso de diurtico de ala (furosemida). Note a
Estudos utilizando-se hibridizao in situ demonstraram grande concentrao de grnulos negros, que correspondem ao
claramente uma grande concentrao de grnulos negros, mRNA para renina, localizados no hilo renal.
72 Peptdeos Vasoativos e o Rim

Quadro 7.1 Condies que alteram nveis de renina


Estimula Secreo Inibe Secreo
de RENINA de RENINA

 presso de perfuso renal  presso de


perfuso renal

restrio na ingesta de Na dieta rica em Na


perda de Na (uso de diurticos) expanso de volume
depleo de volume
hipovolemia funcional
(ICC, cirrose heptica com
ascite, sndrome nefrtica)

estmulo adrenrgico (epinefrina, deficincia de


norepinefrina, dopamina) catecolamina
Fig. 7.3 Expresso de renina em arterola aferente. Imuno-histo- inibio de AII AII
qumica. Note a arterola marcada em vermelho. (Ver o Cd-ROM.)
ons ons
 Ca intracelular  Ca intracelular
diurticos). Alm disso, situaes clnicas que cursam com (quelao de Ca com
EDTA, bloqueador de
baixa perfuso renal, como o caso da insuficincia carda-
canais de Ca)
ca congestiva descompensada e cirrose heptica, esto fre-  Mg  K
qentemente associadas ao aumento da liberao renal  K
de renina. Ao contrrio, a expanso de volume e a dieta rica
prostaglandinas inibio de
em sdio levam supresso da liberao de renina.6,10 (PGE2 e PGI2) prostaglandinas
Assim, a liberao de renina responde inversamente a
alteraes da perfuso renal. Esta resposta parece ser me- adenosina ADH
diada por mecanismo barorreceptor renal localizado nas Fatores de crescimento Fatores de
clulas justaglomerulares da arterola aferente, sensveis a TNF, IL-1 crescimento
pequenas alteraes de presso transmural e de estiramen- IGF EGF
to da parede da arterola. O aumento da presso de perfu- TGF-
so estira a parede da arterola aferente induzindo dimi- tumor secretor de renina
nuio da secreo de renina, enquanto a reduo da pres-
so de perfuso renal aumenta a secreo de renina.
Existe tambm uma relao inversa entre a ingesto de
sdio e a atividade da renina. Devido disposio anat- comportamento do transportador sensvel furosemida
mica especial da ala de Henle (no local da mcula densa) (Na-K-2 Cl). Na verdade as clulas da mcula densa so
com as clulas justaglomerulares produtoras de renina (na clulas da ala de Henle e o fato de ser o canal Na-K-2 Cl o
arterola aferente), a concentrao de cloreto de sdio do mediador do sinal para a secreo de renina explica por que
fluido tubular detectada pela mcula densa, regulando a o uso de furosemida aumenta em grande monta a secre-
secreo de renina. Dieta rica em sdio e expanso do vo- o deste hormnio. Isto ocorre porque quanto menor o
lume esto associadas com baixos nveis plasmticos de transporte de NaCl na mcula densa, maior a liberao
renina, enquanto dieta pobre em sal e depleo de volume de renina pelas clulas justaglomerulares.11
so acompanhadas por baixos nveis de sdio e cloro no O estmulo adrenrgico desempenha um papel relevan-
fluido tubular distal, que estimula renina.6,10 te na regulao da secreo de renina. As clulas justaglo-
Foi objeto de grande discusso se era o contedo de merulares so inervadas por fibras simpticas e apresentam
sdio ou de cloro do fluido tubular o responsvel pela sen- receptores -adrenrgicos. Diversos estudos demonstraram
sibilizao da mcula densa. A favor da possibilidade do que a estimulao eltrica dos nervos renais12 ou infuses
cloro como principal modulador da secreo de renina, os de concentraes farmacolgicas de epinefrina e norepine-
estudos de Hackenthall e cols demonstraram que a infu- frina13 estimulam diretamente a secreo de renina, sem al-
so de sais de sdio (outros que no o cloreto de sdio) no terar o fluxo sanguneo renal nem a excreo de sdio. A
consegue diminuir a liberao de renina, enquanto a infu- dopamina tambm influencia a secreo de renina, uma vez
so de variadas concentraes de cloro produz alteraes que existe inervao dopaminrgica especfica no aparelho
da secreo de renina.10 No entanto, importante observar justaglomerular. Infuso intra-renal de dopamina produz
que este padro de resposta idntico ao que se observa um aumento da secreo de renina que dose-dependente
na ala ascendente espessa de Henle quando se estuda o e bloqueada por drogas bloqueadoras dopaminrgicas.
captulo 7 73

A secreo de renina pode ser influenciada de maneira dores do crescimento 1 e 2 (TGF-1 e TGF-2) estimu-
significativa por substncias circulantes e por substncias lam a renina e aparentemente seus efeitos so mediados
produzidas localmente. Neste contexto, destaca-se a parti- via prostaglandinas. A privao de gua aumenta a expres-
cipao da Ang II, que inibe diretamente a liberao de re- so de TGF- com aumento da atividade da renina plas-
nina.10 Assim, a inibio de Ang II por qualquer modalida- mtica. Ao contrrio, o fator de crescimento epidrmico
de (por exemplo, inibidores da enzima de converso) um (EGF) (que apresenta muitas propriedades em comum com
potente estmulo para a liberao de renina. Prostaglandi- Ang II) mais potente inibidor de renina que de Ang II.
nas, tais como PGE2 ou PGI2, estimulam a secreo de reni-
na,14 e a inibio da sntese de prostaglandinas bloqueia a
liberao de renina. As cininas so vasodilatadores que tam-
Pontos-chave:
bm estimulam a liberao de renina. O hormnio antidiur- Principais estmulos para secreo de renina
tico (ADH) inibe a liberao de renina estimulada, porm Diminuio da volemia
no est claro se esta inibio devida a uma ao direta nas Hipoperfuso renal
clulas justaglomerulares ou expanso do volume plasm-
tico. A ao do peptdeo atrial natriurtico (ANP) na secre- Principais estmulos para diminuio da
o de renina controversa. Na maioria dos estudos o ANP secreo de renina
diminui a atividade da renina plasmtica. Aumento da volemia
O xido ntrico pode tanto inibir quanto estimular a
Aumento da perfuso dos rins
secreo de renina.15 Como a mcula densa tem grande
quantidade de sintetase do xido ntrico do tipo b (bNOS),
que uma das enzimas que sintetizam xido ntrico,
bastante provvel que o xido ntrico participe do sinal QUANTIFICAO DA
para produo de renina gerado na mcula densa. ATIVIDADE DA RENINA
Alteraes nas concentraes extracelulares de diversos
ons podem tambm alterar a liberao de renina. O clcio A renina plasmtica circulante constituda por sua
tem um papel central no controle da secreo de renina: di- forma precursora inativa (PR-renina) e sua forma ativa
minuio do clcio citoslico estimula a secreo de renina, (renina). A atividade da renina plasmtica determinada
enquanto aumento do clcio intracelular est associado com atravs da medida da taxa de gerao de Ang I a partir do
diminuio da liberao de renina.10 Tanto a quelao do angiotensinognio plasmtico endgeno. A quantidade de
clcio com EDTA quanto o uso de bloqueadores de canais Ang I produzida durante um determinado perodo me-
de clcio estimulam a secreo de renina. O aumento da con- dida por radioimunoensaio e expressa em unidade de
centrao de magnsio estimula a secreo de renina prova- nanogramas por ml/min.
velmente por hiperpolarizao da membrana celular, que A coleta de sangue de veia renal para dosagem de reni-
inibe o influxo de clcio. Existe uma correlao entre pots- na realizada para auxiliar o diagnstico de estenose de
sio e liberao de renina. Aumento de potssio despolariza artria renal unilateral (hipertenso arterial renovascular).
a membrana celular, aumenta a permeabilidade da clula ao Nos pacientes com suspeita de estenose de artria renal a
clcio e assim permite um aumento do influxo de clcio. administrao de inibidores de enzima de converso res-
A adenosina parece ser um sinal adicional inibindo a salta a secreo de renina no rim afetado.
liberao de renina. A adenosina exgena, in vivo, leva a A medida da atividade da renina perifrica pode ser um
uma vasoconstrio renal passageira, com reduo da taxa importante parmetro para avaliao da participao do
de filtrao glomerular e inibio da secreo de renina. SRA em determinadas situaes fisiopatolgicas. Uma vez
Estudos com bloqueadores do receptor da adenosina mos- que a secreo de renina altamente influenciada pela in-
traram que a adenosina um mediador parcial da libera- gesta de sdio na dieta e pelo estado do volume extracelu-
o de renina dependente da mcula densa.16 Assim, seus lar, a determinao de renina plasmtica deve estar corre-
efeitos na secreo de renina podem tambm ser secund- lacionada ao balano de sdio.
rios s alteraes na hemodinmica renal.
Mais recentemente, tem sido analisado o papel dos fa-
tores de crescimento na hemodinmica renal e sistmica.
O fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1) ENZIMA CONVERSORA DE
so potentes indutores da secreo de renina mas inibem ANGIOTENSINA (ECA)
a secreo de aldosterona. Estas citocinas foram implica-
das na sndrome do hipoaldosteronismo hiper-reninmico Propriedades Bioqumicas
observado em pacientes graves. Concentraes fisiolgicas
de insulina e fator de crescimento semelhante insulina A enzima conversora de angiotensina (ECA) uma car-
(IGF) tambm estimulam a renina. Os fatores transforma- boxipeptidase com peso molecular de 120-180 kDa que
74 Peptdeos Vasoativos e o Rim

converte Ang I para Ang II e, adicionalmente, inativa a em-se sob a ao da Ang II.22 Entretanto, existe uma maior
bradicinina. sensibilidade na arterola eferente. O xido ntrico pode
modular a ao vasoconstritora da Ang II na arterola afe-
rente mas no na eferente. Ang II induz ainda a contrao
Distribuio Tecidual de clulas mesangiais e com isso leva reduo da super-
A ECA encontra-se totalmente distribuda no organis- fcie de filtrao glomerular, reduzindo o coeficiente de
mo e mais abundantemente no endotlio, mas tambm na filtrao glomerular (Kf). A Ang II afeta ainda o tamanho
borda em escova (p. ex.: rim, duodeno e leo) e em rgos do poro da membrana basal glomerular e assim influen-
slidos como tero e corao. Alm disso a ECA tambm cia a proteinria: aumento do tamanho do poro induzido
est presente no sistema nervoso central e em clulas mo- por aumento dos nveis locais de Ang II resulta em protei-
nonucleares.17 Originalmente o endotlio pulmonar foi nria. Por outro lado, inibidores de Ang II diminuem a pro-
responsabilizado como principal local da converso de teinria na sndrome nefrtica. No tbulo proximal, a Ang
Ang I para Ang II. No entanto, a formao de Ang II em II estimula a reabsoro de sdio, gua e bicarbonato.
tecidos perifricos pode ser igualmente importante. No
rim, a ECA est localizada nas clulas endoteliais e na bor- Aes na Supra-renal
da em escova do tbulo proximal.18 Uma vez que o tbulo
proximal capaz de produzir Ang II isoladamente,19 a ECA Ang II estimula a sntese de aldosterona na zona glome-
produzida pelas clulas da borda em escova nestes tbu- rulosa do crtex supra-renal. Desta maneira, o SRA man-
los deve participar da ativao local do SRA, importante tm a homeostase de sdio, gua e potssio.
na regulao da reabsoro do fluido tubular proximal.

Aes no Sistema Nervoso Central


ANGIOTENSINA II A Ang II age aumentando a sede e o apetite ao sal, con-
tribuindo assim para o aumento do volume extracelular.
A Ang II um peptdeo que tem um papel chave na
regulao da presso arterial e no balano de sdio e gua
em resposta a alteraes do volume extracelular ou da pres- Aes da Ang II no Crescimento Celular
so sangunea sistmica. Estas aes so resultado de uma
A Ang II pode promover crescimento e hipertrofia ce-
ao direta no rim, na vasculatura extra-renal e nos tbu-
lular. A Ang II induz uma resposta hipertrfica em clu-
los renais e indiretamente atravs dos efeitos na supra-re-
las mesangiais em cultura, alm de induzir a produo de
nal e no sistema nervoso central.1,2,3
fatores de crescimento, tais como fator de crescimento de-
rivado de plaqueta (PDGF) e TGF-, levando ao aumento
Aes na Vasculatura da produo de matriz extracelular.23
A Ang II modula tambm o crescimento celular das c-
A Ang II um potente vasoconstritor, fundamental para lulas da musculatura lisa dos vasos e dos micitos carda-
manter a homeostase da presso sangunea. A infuso de cos e assim deve ter participao no desenvolvimento da
Ang II aumenta a resistncia perifrica total, principalmen- hipertrofia cardaca que acompanha algumas formas de
te na circulao renal, mesentrica e da pele, mas no em hipertenso arterial.24
msculo esqueltico.20 O sistema nervoso central respon-
de Ang II aumentando a descarga simptica e diminuin-
do o tnus vagal. Pontos-chave:
A angiotensina II mantm a volemia
Aes Renais conservando sal e gua e promovendo
vasoconstrio perifrica (ao sistmica)
No rim existe um SRA completo que gera Ang II local-
A angiotensina II um agente proliferativo
mente. Assim, as aes da Ang II no rim podem ser deri-
vadas de Ang II da circulao ou da produo local. A Ang e fibrognico (ao local)
II tem aes importantes no rim que incluem modificaes
da resistncia vascular com conseqente alterao da fun-
o glomerular, alm de influir de maneira marcante na Receptores para Ang II e
reabsoro de sdio. Mecanismo de Ao Celular
A Ang II diminui o fluxo sanguneo renal e a taxa de
filtrao glomerular devido ao aumento da resistncia vas- As clulas respondem Ang II atravs de receptores
cular.21 Tanto a arterola aferente como a eferente contra- altamente especficos presentes na membrana celular.25
captulo 7 75

Duas classes principais de receptores para a Ang II foram vidade do SRA. J nas formas de hipertenso arterial es-
identificadas: AT1 e AT2. O receptor AT1 o mediador de sencial, os nveis de renina se encontram dentro da faixa
quase todas as funes fisiolgicas conhecidas da Ang II de normalidade em 60% dos casos, enquanto que em 15%
(vasoconstrio, secreo de aldosterona, sede, crescimento dos casos os nveis esto elevados.
e reabsoro tubular de sdio). O Losartan um antago- As principais formas de inibir o SRA so atravs da uti-
nista do receptor AT1 e o PD-123177 o antagonista do re- lizao de inibidores da ECA, que bloqueiam a formao
ceptor AT2. de Ang II, e dos antagonistas dos receptores AT1, que im-
Os receptores para Ang II, particularmente AT1, foram pedem a ao da Ang II. So drogas usadas na teraputica
demonstrados no sistema nervoso central, nos vasos, fga- da hipertenso arterial e da insuficincia cardaca conges-
do, supra-renal, rim, ovrio, bao, pulmo e corao. Os tiva, situaes nas quais h excessiva reteno de sal.
receptores vasculares para Ang II se concentram nas clu- A inibio da ECA est associada ao aumento das cini-
las da musculatura lisa dos vasos. No rim, receptores para nas, que tambm contribuem para o efeito teraputico
Ang II esto localizados nos vasos, glomrulos, tbulos (como ser discutido ainda neste captulo). Por outro lado,
proximais e distais, mcula densa e na medula renal.26,27 so responsveis pelo aparecimento da tosse seca como
Aps a interao da Ang II com seus receptores ocorre efeito colateral. Os antagonistas dos receptores AT1 dimi-
ativao de uma cascata de eventos regulada principalmen- nuem a presso arterial e inibem os efeitos mitognicos
te pelas protenas G associadas ao receptor. Estas prote- mediados por Ang II.
nas reguladoras ativam (fosfolipase C) ou inibem (adenil-
ciclase) enzimas presentes na membrana celular, levando
alterao da concentrao de componentes intracelula- Nefropatia Diabtica
res (segundos mensageiros) como o aumento do inosi- No diabetes, associado ou no com hipertenso arteri-
tol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e a diminuio dos al, os nveis de renina encontram-se diminudos, provavel-
nveis de AMP cclico (AMPc). O IP3 liga-se a receptores mente como resultado da expanso de volume, funo
no retculo endoplasmtico, liberando clcio ionizado de anormal do sistema nervoso autnomo e baixa produo
organelas no-mitocondriais e assim aumenta o clcio renal de PGI2. Como conseqncia, h baixa produo de
intracitoplasmtico. O DAG, na presena do aumento do aldosterona, levando hiperpotassemia.
clcio livre citoslico, une-se e ativa a protena cinase C. Curiosamente, apesar de a atividade do SRA ser baixa
Este mecanismo de ativao promove a contrao das c- no diabetes, a Ang II um importante mediador das alte-
lulas da musculatura lisa dos vasos, como tambm a con- raes fisiopatolgicas da nefropatia diabtica. A Ang II
trao de clulas mesangiais, alm de agir como estmulo leva ao aumento da presso intraglomerular (por vasocons-
mitognico.28 trio da arterola eferente) e induz hipertrofia da clula
mesangial com aumento da produo de matriz. O uso de
inibidores da ECA (e mais recentemente antagonista do
ANGIOTENSINASES receptor AT1) diminui a proteinria assim como retarda a
progresso da nefropatia diabtica, tanto em modelos ex-
A inativao da Ang II e da Ang III ocorre por hidrlise perimentais como em humanos.
causada por angiotensinases no-especficas que esto pre-
sentes no sangue e tecidos. A degradao da angiotensina
ocorre nos diferentes rgos, incluindo o rim. Nefropatias Crnicas
Em diversas nefropatias foi demonstrada a atividade do
SRA, que por mecanismos mediados via Ang II pode le-
SISTEMA RENINA- var ao aumento da presso capilar intraglomerular e pro-
ANGIOTENSINA EM SITUAES teinria. Assim, inibidores da ECA tm sido utilizados
FISIOPATOLGICAS
Pontos-chave:
Hipertenso Arterial Patologias tratveis pela inibio do sistema
No h dvida de que a infuso de Ang II leva hiper- renina-angiotensina
tenso arterial por induzir vasoconstrio, alm de aumen- Hipertenso arterial
tar o volume intravascular mediado pela aldosterona. Hipertrofia do ventrculo esquerdo
Existem formas de hipertenso arterial que so classi- Insuficincia cardaca congestiva
camente renina-dependentes, como o caso da estenose de Nefropatia diabtica
artria renal e tumor secretor de renina. No entanto, a hi-
Insuficincia renal crnica (inicial)
pertenso maligna tambm est associada com hiperati-
76 Peptdeos Vasoativos e o Rim

como agentes antiproteinricos e nefroprotetores. No en- deriva tanto do bloqueio da degradao do heptapeptdeo
tanto, o efeito antiproteinrico varivel: a resposta pare- quanto do acmulo de substrato (Ang I). Alm disso, o uso
ce melhor em pacientes normotensos e quando se associa de bloqueador de receptor AT1 tambm pode levar ao ac-
a restrio de sal na dieta. Alm desses efeitos o bloqueio mulo de Ang-(1-7).4
do SRA pode ser nefroprotetor por inibir a formao de fi- A Ang-(1-7) potencializa os efeitos hipotensores da bra-
brose intersticial. dicinina. O mecanismo envolvido complexo e inclui fa-
cilitao da liberao de xido ntrico, prostaglandinas,
fator hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF) e
PEPTDEOS DERIVADOS DAS inibio da quebra de bradicinina (BK) via ECA. No entan-
to, a Ang-(1-7) tambm pode agir tendo a BK como medi-
ANGIOTENSINAS ador, pois a Ang-(1-7) capaz de se ligar ao receptor AT2
e a ativao deste estimula a sntese de bradicinina.29
Alguns peptdeos derivados da degradao das angio-
No rim a Ang-(1-7) produz diurese e natriurese. Estes
tensinas no so biologicamente inertes. Os mais conheci-
efeitos so bloqueveis por losartan, mas no so devidos
dos so Ang-(1-7), Ang-(2-8) ou Ang III e Ang-(3-8) ou Ang
ao do receptor AT1 e sim a um outro receptor sensvel
IV. Estes peptdeos so gerados atravs da ao de
a losartan, denominado receptor AT1-smile. A Ang-(1-7)
angiotensinases, conforme mostrado na Fig. 7.4.
tambm afeta o transporte de gua no tbulo renal, e como
este efeito bloquevel por PD 123319, deve ser mediado
Ang-(1-7) por AT2. Parte dos efeitos da Ang-(1-7) no rim tambm
pode ser mediada pelo receptor da Ang IV, uma vez que a
A Ang-(1-7) um derivado da angiotensina que tem Ang-(1-7) pode ser convertida em Ang-(3-7) que, por sua
aes fisiolgicas, na maior parte das vezes, antagnicas vez, capaz de ativar o receptor da Ang IV.
s da Ang II. O heptapeptdeo produzido pela ao de
peptidases teciduais sobre a angiotensina e rapidamente
hidrolisado depois de formado, principalmente atravs da Ang III
ao da enzima conversora da angiotensina. Desta forma,
com o uso dos inibidores da ECA ocorre acmulo de Ang- A Ang III determina os mesmos efeitos da ativao do
(1-7). Neste caso, o aumento da concentrao de Ang-(1-7) receptor AT1 da Ang II, tendo j sido inclusive questiona-
do se os efeitos fisiolgicos da Ang II no seriam media-
dos por Ang III. Destes efeitos, parece que a Ang III real-
mente a responsvel pela liberao de vasopressina, uma
vez que quando se bloqueia a converso Ang IIAng III o
Angiotensinognio
efeito no mais observvel. Alm disso, a Ang III pode
ter um papel importante na inflamao e fibrose glomeru-
lares.30

Ang I (1-10) Ang IV


A Ang IV est envolvida nos mecanismos de recorda-
o de memria, vasodilatao enceflica e crescimento
celular da adeno-hipfise. O receptor da Ang IV est dis-
Ang II (1-8) Ang-(1-7) tribudo em vrios stios anatmicos do sistema nervoso
central, mas tambm est presente em outros rgos e te-
cidos como corao, supra-renais e msculo liso vascular.
Sua ao nestes alvos ainda est sob investigao.31

Ang III (2-8) Ang IV (3-8)


Pontos-chave:
Efeitos dos metablitos da angiotensina II
Ang-(1-7): vasodilatao e antiproliferao
Ang-(3-7) Ang III: vasoconstrio e proliferao
celular
Fig. 7.4 Catabolismo das angiotensinas. representa ACE, * en- Ang IV: efeitos no sistema nervoso central
dopeptidases neutras, # aminopeptidases e carboxipeptidases.
captulo 7 77

xo peso molecular LMW (50-68 kDa). Na circulao sis-


SISTEMA RENAL tmica a calicrena quebra o cininognio de alto peso mo-
CALICRENA-CININA lecular e nos tecidos a calicrena age sobre os dois tipos de
cininognio. Os cininognios esto tambm presentes na
As cininas so peptdeos vasodilatadores, sendo que o membrana das plaquetas, nos neutrfilos e no endotlio
mais conhecido, a bradicinina, foi descoberta por um cien- vascular. No rim, LMW-cininognio (o substrato preferi-
tista brasileiro, o Professor Rocha e Silva.32 A participao do para calicrena tissular renal) detectado tanto no cr-
do sistema calicrena-cinina na funo renal, com aes tex como na medula renal.
primordialmente vasodilatadoras, continua pouco defini-
da. No entanto, existem fortes evidncias de que estas subs- CALICRENAS
tncias atuem na regulao do fluxo sanguneo renal e no As calicrenas so proteases que existem em duas gran-
controle da excreo renal de sdio e gua.2,3,33 des formas, a plasmtica e a tissular, e que diferem entre
si estrutural e funcionalmente. A calicrena plasmtica (100
Componentes do Sistema Renal kDa) participa da cascata de coagulao e libera cininas
(principalmente bradicinina) do cininognio de alto peso
Calicrena-cinina molecular mas no do LMW-cininognio. A calicrena plas-
Assim como existe um sistema vasoconstritor (sistema mtica no encontrada no rim e pouco provvel que
renina-angiotensina) cujo elemento ativo um peptdeo afete a funo renal. No entanto, pela liberao de bradici-
(Ang II, com oito aminocidos), existe um sistema vasodi- nina, um potente vasodilatador, podem ocorrer efeitos
latador cujo agonista ativo mais comum outro peptdeo vasculares perifricos. A calicrena tissular (24-45 kDa),
(bradicinina, com nove aminocidos). Da mesma forma tambm chamada calicrena glandular, est presente em
que o SRA, o sistema calicrena-cinina tem um zimognio glndulas endcrinas e excrinas e no rim. Diversas
precursor (cininognio) que quebrado para gerar os pep- proteinases so capazes de ativar a PR-calicrena. Uma vez
tdeos ativos atravs da ao de uma enzima ativadora (ca- ativada, a calicrena renal quebra usualmente o LMW-ci-
licrena). Alm disso, os peptdeos so degradados por ninognio liberando a lisil-bradicinina (calidina).
enzimas proteolticas (cininases).34 A bradicinina gerada A atividade enzimtica das calicrenas tissulares pode
na circulao, mas nos tecidos produzido um decapept- ser inibida pela aprotinina (6,5 kDa). A aprotinina est dis-
deo chamado calidina, que uma molcula de bradicini- ponvel comercialmente e amplamente empregada como
na acrescida de uma lisina em sua poro amino-terminal, inibidor tissular de calicrena, ainda que no seja especfi-
portanto uma lisil-bradicinina. Uma pequena quantida- ca para este fim.
de da calidina pode ser convertida a bradicinina por uma O gene humano da calicrena renal localiza-se no cro-
aminopeptidase (Fig. 7.5). mossoma 19 (q13.2-13.4) e denominado hKLK1. Foi ob-
servado que existe homologia, tanto no nvel genmico
CININOGNIOS DNA como no nvel protico, entre a calicrena tissular e o
Os cininognios so glicoprotenas de cadeia simples hKLK3, que codifica o antgeno prosttico especfico (PSA).
sintetizados primariamente no fgado e depois secretados O PSA est presente na prstata e relevante na deteco
e transportados no plasma. O gene do cininognio huma- do carcinoma de prstata. Na verdade, o PSA pertence, do
no (localizado no cromossoma 3q26) codifica a produo ponto de vista estrutural, famlia das calicrenas, embo-
de dois cininognios: um cininognio de alto peso mole- ra no tenha funo correlata s mesmas. Outras protenas
cular HMW (88-120 kDa) e outro cininognio de bai- tambm tm esta caracterstica, como a tonina, que, embora
seja assemelhada s cininas, gera angiotensina II a partir
de angiotensinognio.
Cininognio de baixo Cininognio de alto
peso molecular peso molecular
CININAS
As cininas tm uma meia-vida extremamente curta de 10
a 30 segundos, o que dificulta e limita o estudo destas subs-
tncias. A concentrao de cininas em fluidos biolgicos
tambm muito baixa, da ordem de pg/ml. A cinina for-
mada no rim detectada na urina, no fluido intersticial re-
nal e, em algumas circunstncias, no sangue venoso renal.
Calidina Bradicinina
CININASES
Fig. 7.5 Componentes do sistema calicrenas-cininas. * represen- As cininas so rapidamente inativadas por cininases
ta calicrena tissular, # calicrena plasmtica e aminopeptidase. (cininases I e II) e pelas endopeptidases neutras (EPN),
78 Peptdeos Vasoativos e o Rim

todas presentes no sangue e nos tecidos.35 A cininase I na extra-renal filtrada no alcana este local porque ocor-
uma carboxipeptidase especfica que remove o aminoci- re degradao no nfron proximal.
do carboxiterminal das cininas (arginina). A cininase II e a A cininase II est localizada nas clulas endoteliais, c-
endopeptidase neutra EPN 24-11 quebram a ligao Pro- lulas epiteliais do tbulo proximal (borda em escova) e do
Phe da bradicinina.36 A cininase II tambm quebra a liga- tbulo distal e no glomrulo. A endopeptidase neutra est
o His-Leu da Ang I, levando formao da Ang II, sen- localizada na borda em escova do tbulo proximal. Assim,
do tambm conhecida como enzima conversora da angio- os rins so muito ativos em degradar. As cininas circulan-
tensina I. Os rins so muito ativos em degradar cininas, pois tes filtradas pelo rim so degradadas rapidamente pela
90% do hormnio inativado e 1% excretado na urina.37 cininase II na borda em escova do tbulo proximal,33 e se
elas entram na circulao ps-glomerular so inativadas
pela cininase II das clulas endoteliais ou ento degrada-
Receptores para Cininas das no pulmo. Uma vez que a atividade das cininases
As cininas agem nas clulas-alvo atravs de receptores, to abundante no tbulo proximal e na vasculatura, pou-
denominados BK1 e BK2.38 Os receptores BK2 so os prin- co provvel que cininas circulantes sejam capazes de mo-
dular a funo renal. Por isso, a gerao endgena parece
cipais mediadores das cininas. Os receptores BK1 so me-
ser necessria para a ativao da cinina in vivo.33
nos proeminentes que os BK2 e exercem efeitos quando
Receptores para bradicinina esto presentes em alta
induzidos por inflamao, como no choque endotxico
densidade nos tbulos coletores corticais e medulares e em
induzido por endotoxina de E. coli, situao na qual ocor-
re uma marcante vasodilatao e hipotenso. clulas intersticiais, e mais recentemente foram detectados
tambm em clulas mesangiais em cultura.42
Em resumo, a localizao de cininognio, calicrena e
Pontos-chave: locais especficos de ligao para cininas no nfron distal
sugere que esta regio seja o principal local de produo e
Componentes do sistema calicrena-cininas de ao das cininas renais.
Cininognio (tissular ou plasmtico)
Calicrena
Bradicinina ou calidina Aes do Sistema
Receptores BK1 e BK2 Calicrena-cinina no Rim
Cininase II (ECA)
Desde 1909, quando foram constatadas as propriedades
hipotensoras da urina (agora reconhecidas como sendo de-
vido excreo renal de calicrena), discute-se o papel do
Localizao Renal dos Componentes do sistema calicrena-cinina na funo renal, no controle da
presso arterial e na regulao da excreo de sdio e gua.
Sistema Calicrena-cinina No entanto, at hoje a contribuio isolada do sistema cali-
Utilizando tcnicas de imuno-histoqumica39 e de hibri- crena-cinina isoladamente ainda no foi estabelecida. Os
dizao in situ,40 foi possvel localizar os componentes do dados demonstrando um alto turnover dirio da taxa de
sistema calicrena-cinina ao longo do nfron. LMW-cinino- calicrena renal em humanos, alm da presena de altas con-
gnio foi identificado no nfron distal, particularmente nos centraes de cininases renais e da identificao de recep-
tbulos distais medulares e corticais e nos ductos coleto- tores para cininas em tbulos, clulas intersticiais e clulas
res.39 mesangiais, falam a favor da ao local deste sistema. Por
Imunorreatividade para calicrena e atividade enzim- outro lado, estudos mais recentes indicam que o sistema
tica foram demonstradas predominantemente no tbulo de calicrena-cinina parece agir como parte de um complexo
conexo no crtex renal.39,41 Tcnicas de imunocitoqumi- sistema de regulao que envolve tambm as prostaglandi-
ca sugerem que a calicrena encontrada predominante- nas, a renina, a Ang II e outros peptdeos vasoativos.
mente na membrana plasmtica e sua reatividade maior
do lado luminal. A calicrena secretada para a luz do t- EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL
bulo distal, e parte vai para o espao peritubular, onde Os primeiros estudos sobre a ao das cininas na fun-
pode agir no cininognio plasmtico e formar bradicinina. o renal foram realizados em 1964 por Webster43 e cols e
A calicrena urinria consiste predominantemente em ca- em 1965 por Gill e cols.44 Foi demonstrado que a infuso
licrena secretada pelo rim, embora uma pequena parte aguda de doses farmacologicamente ativas de cininas in-
possa ser resultado de calicrena filtrada. duzia um importante efeito de vasodilatao renal, com
Tanto a calidina como a bradicinina so excretadas na aumento do fluxo sanguneo renal e aumento da excreo
urina. provvel que os tbulos coletores sejam o princi- de sdio e gua. Estes resultados sugerem que as cininas
pal stio de produo de cinina e de sua ao. A bradicini- sejam fatores capazes de regular o fluxo sanguneo renal.
captulo 7 79

J a administrao crnica de bradicinina na artria re- papilar, a diurese e a excreo de sdio. Neste modelo, o
nal mostrou que, embora a vasodilatao renal permane- uso de bloqueadores especficos de receptores de cininas
a, o aumento na excreo de sdio e gua no se mantm BK2 consegue atenuar ou mesmo abolir estes efeitos. As-
ao longo do tempo.45 Estes achados falam contra a possi- sim, fica claro que cinina produzida endogenamente afeta
bilidade de as cininas terem um papel natriurtico croni- de forma significativa a hemodinmica renal e a funo
camente. Todos estes resultados devem ser analisados cri- excretora.33
teriosamente, pois infuses destes peptdeos podem no
refletir verdadeiramente os efeitos da bradicinina gerada
endogenamente. pouco provvel que in vivo as cininas Inter-relaes entre Sistema
circulantes modulem a funo renal, pois, como j discuti- Calicrena-cinina e outros Sistemas
do acima, devido abundante atividade das cininases nos
vasos e no tbulo proximal, estas substncias so rapida- provvel que as cininas exeram seus efeitos modula-
mente degradadas. Assim, a gerao endgena parece ser dores na funo renal por interao com outros hormni-
necessria para a ao de cinina in vivo. os vasoativos, incluindo o sistema renina-angiotensina,
A bradicinina tem um potente efeito relaxante na arte- prostaglandinas e vasopressina.33
rola glomerular, promovendo vasodilatao tanto da ar-
terola aferente como da eferente.46 Entretanto, a arterola SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
eferente dilata em resposta bradicinina de uma maneira A inter-relao entre o sistema calicrena-cinina e o sis-
dose-dependente.46 tema renina-angiotensina complexa e no compreendi-
da completamente. No entanto, alguns aspectos tm sido
bem reconhecidos. H evidncias de que a bradicinina
EFEITOS NA EXCREO DE SDIO E GUA
pode estimular diretamente a liberao de renina no glo-
As cininas induzem o aumento da excreo de sdio e
mrulo.48 Por outro lado, a enzima conversora de angioten-
gua, porm o exato mecanismo deste efeito continua con-
sina eficiente em inativar cininas. Por este motivo, parte
troverso. Muitos autores correlacionam a natriurese aos do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA pode ser
efeitos vasodilatadores das cininas. Desde os experimen- uma conseqncia da diminuio da destruio de cinina,
tos de Webster e Granger tem sido documentado que in- mantendo os seus efeitos vasodilatadores. possvel que
fuso de bradicinina na artria renal induz natriurese sem o uso de bloqueadores do receptor AT1 da Ang II condu-
alterar a taxa de filtrao glomerular,43,45 sugerindo efeito za a efeitos semelhantes, pois com o bloqueio destes recep-
direto no transporte tubular de sdio. tores h aumento da concentrao de Ang II e conseqen-
A favor desta possibilidade esto os estudos de micro- temente maior ativao dos receptores AT2. Existe a sus-
perfuso de pores distais do tbulo proximal com solu- peita de que os receptores AT2 possam ativar o sistema
es suprafisiolgicas de bradicinina, nos quais h aumen- calicrena-cininas.38
to da excreo de sdio, provavelmente por ao direta no interessante que em algumas situaes os dois siste-
epitlio urinrio.35,47 mas parecem ter comportamentos opostos e paradoxais.
A inibio do eixo calicrena-bradicinina endgeno Por exemplo, dietas pobres em sdio e outras alteraes
usando anticorpos especficos antibradicinina ou utilizan- sistmicas, como depleo de volume, estimulam a snte-
do-se aprotinina acaba com o efeito natriurtico e diurti- se de renina e aumentam os nveis de Ang II e aldostero-
co da infuso salina.35 Estes resultados indicam que as ci- na, com objetivo de reter sdio e gua e aumentar a pres-
ninas endgenas podem agir como substncias natriurti- so arterial em defesa da homeostase circulatria. Por ou-
cas. tro lado, estes mesmos estmulos aumentam a calicrena
A cinina produzida endogenamente, quer seja pelo uso renal e a produo de cinina, que tm aes vasodilatado-
de inibidores de cininases renais (captopril) ou pelo trata- ras e objetivam uma defesa local do fluxo sanguneo renal
mento crnico com desoxicorticosterona (que aumenta os e da taxa de filtrao glomerular.
nveis de cininas endgenas), aumenta o fluxo sanguneo
EICOSANIDES
Pontos-chave: O sistema calicrena-cinina ativa a sntese de eicosani-
des no rim. Diversos estudos demonstram que a cinina
Principais efeitos das cininas estimula a liberao do cido araquidnico e subseqente
Diminuio da presso arterial sntese de eicosanides na vasculatura renal, clulas inters-
Vasodilatao sistmica ticiais e clulas epiteliais. Isto tudo parece ocorrer via ati-
Vasodilatao renal vao de receptor BK2 e liberao de cido araquidnico
Natriurese mediado por fosfolipase A2.
A estimulao da produo de PGE2 ocorre em respos-
Diurese
ta cinina em clulas dos ductos coletores assim como em
80 Peptdeos Vasoativos e o Rim

arterolas glomerulares e clulas mesangiais. A sntese de dores da enzima de converso diminui a destruio das
PGI2 vascular poderosamente estimulada pela cinina, cininas, o que provavelmente desempenha papel signifi-
assim como a sntese de tromboxane A2. cante na sua eficincia anti-hipertensiva.
A vasopressina estimula a liberao de calicrena renal
e a produo de cininas, mas as cininas inibem a reabsor-
o de sdio e gua induzida por vasopressina nos ductos Fibrose Miointimal
coletores, provavelmente via produo de PGE2 neste lo- Os inibidores da ECA so capazes de prevenir a fibrose
cal. Assim, possvel que existam alas de feedback negati- miointimal que ocorre em artrias lesadas. Estudos mais
vo local entre cininas, eicosanides e vasopressina no n- aprofundados mostraram que tanto a Ang II quanto as ci-
fron distal. ninas desempenham um papel na formao/preveno da
fibrose miointimal. O efeito das cininas , provavelmente,
PEPTDEO NATRIURTICO ATRIAL (ANP) mediado pela gerao de xido ntrico.41
A calicrena tissular capaz de formar ANP a partir de
seu precursor e catabolizar a atividade dos eupeptdeos in
vitro. A administrao de ANP afeta a excreo urinria de Infarto do Miocrdio
calicrena. A endopeptidase neutra NEP 24.11 degrada tan- Os inibidores da ECA, quando usados no infarto agu-
to as cininas quanto os peptdeos natriurticos, assim os do do miocrdio, so capazes de melhorar a funo card-
efeitos farmacolgicos de sua ao so inespecficos. Fato aca, diminuir a mortalidade e a taxa de reinfarto. A maior
semelhante ocorre com o bloqueio da ECA, que tanto im- quantidade de cininas presentes na circulao coronria
pede a formao de Ang II quanto impede a degradao poderia, neste caso, gerar maior quantidade de PGI2 e NO,
das cininas. que so importantes inibidores da agregao plaquetria.
Alm disso, as cininas so estimuladores potentes da libe-
XIDO NTRICO rao de tPA (ativador tissular de plasminognio), que
O xido ntrico um mediador implicado na vasodila- pode, por sua vez, ativar a plasmina e induzir fibrinlise.41
tao induzida por cinina. A vasodilatao produzida pela
administrao de bradicinina significativamente, mas no
totalmente, dependente da sntese de xido ntrico e pode Pontos-chave:
ser marcadamente atenuada por inibidores da xido ntri- Patologias associadas depleo de cininas
co sintetase. (ou que poderiam se beneficiar do aumento
de cininas)
Sndrome hepatorrenal
SISTEMA CALICRENA-CININA Fibrose miointimal
EM SITUAES Infarto do miocrdio
FISIOPATOLGICAS Hipertenso arterial

Cirrose Heptica
Pacientes com cirrose heptica apresentam aumento da
PEPTDEOS NATRIURTICOS
excreo urinria de calicrena. Quando estes pacientes
Existe uma famlia de peptdeos natriurticos conheci-
evoluem para a sndrome hepatorrenal ocorre uma dimi-
dos, todos com frmula estrutural semelhante, consistin-
nuio drstica desta excreo, sugerindo que a incapaci-
do em um anel de 17 aminocidos ligados por uma ponte
dade de produzir cininas possa contribuir para a gnese
de dissulfeto. No momento, quatro destes peptdeos foram
da insuficincia renal aguda na sndrome hepatorrenal.
razoavelmente estudados, ANP, BNP, CNP e urodilatina.
O ANP e a urodilatina so codificados pelo mesmo gene e
Hipertenso Arterial o BNP e o CNP so codificados cada um por seu prprio
gene.
Em hipertenso arterial clnica e experimental foi de-
monstrada uma diminuio da excreo urinria de cali-
crena e que esta reduo correlaciona-se com a gravidade Peptdeo Natriurtico Atrial (ANP)
da hipertenso. A diminuio da atividade do sistema ca-
licrena-cinina renal pode ser responsvel, em parte, pela O peptdeo natriurtico atrial (ANP), que foi o primei-
reteno de sdio e assim participar da fisiopatologia da ro peptdeo natriurtico descrito, um potente hormnio
hipertenso arterial. Alm disso, a teraputica com inibi- natriurtico produzido principalmente pelos micitos do
captulo 7 81

trio cardaco em resposta distenso local da parede atri-


Quadro 7.2 Situaes que estimulam a secreo
al. Desta maneira, uma substncia que tem uma partici-
de ANP
pao importante na regulao da homeostase de volume
do organismo. DeBold e cols49 foram os primeiros a de- estiramento cardaco e aumento da presso intra-
monstrar que a injeo intravenosa de extratos de trio em atrial
ratos produzia um efeito potente e imediato de aumentar sobrecarga de sal
sobrecarga aguda e crnica de volume
a excreo renal de sdio e de gua. Sua infuso leva con- insuficincia cardaca congestiva
comitantemente a uma diminuio da presso arterial. Sub- insuficincia renal aguda
seqentemente, foi demonstrado que os grnulos localiza- insuficincia renal crnica
dos no trio armazenavam uma substncia natriurtica. aldosteronismo primrio
sndrome da produo inapropriada do hormnio
Este peptdeo foi inicialmente chamado de fator natriur-
antidiurtico
tico atrial. endotelina
O ANP age principalmente nos rins, na vasculatura e nas acetilcolina
glndulas supra-renais atravs de receptores especficos. epinefrina
Os principais efeitos do ANP incluem inibio do transpor- vasopressina
glicocorticides
te de sdio e supresso da liberao de renina e aldostero-
na, alm do relaxamento da musculatura lisa dos vasos. Por
estes mecanismos leva natriurese, diurese e diminuio
da presso arterial, com conseqente diminuio do volu- inapropriada do hormnio antidiurtico. Finalmente, en-
me extravascular.50,51 dotelina, acetilcolina, epinefrina, vasopressina e glicocor-
ticides aumentam a secreo de ANP50,51,53 (Quadro 7.2).
SNTESE E ESTRUTURA A secreo do ANP pode ser controlada basicamente
O gene humano que codifica o PR-PR-ANP est loca- pelos seguintes mecanismos: primeiro, a converso de PR-
lizado no brao curto do cromossoma 1 e contm 3 exons ANP em ANP (e liberao de ANP armazenado) e aumento
(Fig. 7.4). O produto do gene o PR-PR-ANP formado por da sntese de mRNA (levando ao aumento de PR-ANP e
151 aminocidos. A quebra da molcula resulta em PR- ANP). O primeiro mecanismo est principalmente envol-
ANP, que a principal forma de armazenamento como vido na liberao de ANP quando ocorrem estmulos agu-
grnulos nos micitos cardacos. No momento da libera- dos de aumento da presso intra-atrial. J estmulos cr-
o do trio cardaco, o PR-ANP convertido no pept- nicos promovem a secreo de ANP, via aumento da sn-
deo ativo ANP (composto por 28 aminocidos), que a tese.2,54
forma do hormnio que se encontra na circulao com
importantes funes fisiolgicas.50,51 RECEPTORES PARA ANP
Utilizando-se anticorpos especficos anti-PR-PR-ANP Para exercer seus efeitos fisiolgicos, o ANP tem que se
foi possvel localizar imunorreatividade nos grnulos se- ligar a receptores especficos presentes na membrana das
cretrios do trio cardaco.52 Uma pequena quantidade do clulas alvo.51 Os receptores esto presentes no rim, supra-
pr-hormnio tambm produzida no ventrculo esquer- renal, crebro e vasculatura. No rim, localizam-se princi-
do e esta produo est muito aumentada na hipertrofia palmente nos vasos renais, no glomrulo e na medula e
do ventrculo esquerdo. A expresso de mRNA para ANP papila renal. H trs tipos de receptores para ANP: GC-A
tambm foi encontrada em crebro, pituitria, hipotlamo, (guanilato-ciclase A), GC-B (guanilato-ciclase B) e CR (cle-
arco artico, pulmo, medula adrenal e rim, confirmando arance receptor, ou receptor catablico).
a produo deste peptdeo em outros tecidos. No entan- Os receptores GC-A e GC-B so biologicamente ativos,
to, a quantidade de ANP sintetizada nestes locais bem so os mediadores das aes do ANP e dos outros pept-
menor que a encontrada em trio e aparentemente no deos natriurticos e apresentam um domnio citoslico
contribui de maneira significativa para o hormnio circu- com atividade enzimtica associada protena G. O ANP
lante. age via receptor GC-A. Quando o hormnio se liga ao re-
ceptor na superfcie da membrana celular, a atividade da
REGULAO DA SECREO DO ANP guanilato ciclase estimulada e desta maneira sinteti-
O estmulo mais importante para liberao de ANP o zado cGMP (que o mediador dos efeitos do ANP). Os
estiramento cardaco,53 que pode ser resultado de vrios receptores CR no apresentam atividade enzimtica e so
fatores, dentre eles: sobrecarga de sal, sobrecarga aguda e receptores de clearance que servem para depurar o ANP
crnica de volume, estados clnicos associados com o au- da circulao e regular desta maneira o nvel circulante de
mento da presso intra-atrial (insuficincia cardaca con- ANP.2 O ANP tem uma outra importante via de catabo-
gestiva, insuficincia renal aguda e insuficincia renal cr- lismo que ocorre pela ao da endopeptidase neutra NEP
nica), aldosteronismo primrio e sndrome da produo 24.11.
82 Peptdeos Vasoativos e o Rim

AES DO ANP diminuio do dbito cardaco, reduo da resistncia vas-


A ao do ANP imediata e de curta durao. A meia- cular perifrica e diminuio do volume intravascular, o que
vida do ANP exgeno injetado endovenoso de 2 a 4 mi- ocorre tanto devido diurese/natriurese como por transfe-
nutos.55,56 A administrao endovenosa de ANP ou a inje- rncia de lquido do interior dos vasos para o interstcio.
o em artria renal produz imediata diurese e natriurese,
porm de durao muito curta.49 O aumento da excreo
de sdio e gua acompanhado por aumento importante
Pontos-chave:
da excreo de clcio, magnsio e cloro.2 Principal estmulo para secreo de peptdeo
natriurtico atrial
EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL E Aumento da volemia
EFEITOS NA INDUO DE NATRIURESE
O exato mecanismo pelo qual o ANP induz natriurese Principais efeitos do peptdeo natriurtico
multifatorial. No rim, o ANP aumenta a taxa de filtrao atrial
glomerular.57 Estudos de micropuno demonstraram que Diurese
o ANP dilata a arterola aferente e leva vasoconstrio Natriurese
da arterola eferente, resultando em aumento da presso Vasodilatao sistmica
hidrulica do capilar glomerular. Outros estudos mostra- Diminuio da produo de
ram que o Kf aumenta significantemente aps infuso de
vasoconstritores (Ang II, endotelina e
ANP.58 Efetivamente, o aumento da filtrao glomerular
vasopressina)
pode levar ao aumento da natriurese.50,51 A diminuio da
hipertonicidade medular tambm contribui para o efeito
natriurtico.50,51
Apesar de estas aes hemodinmicas serem importan- ANP em Situaes Fisiopatolgicas
tes, aparentemente a principal ao natriurtica do ANP
o efeito direto nos tbulos, inibindo o transporte de sdio INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA
nos ductos coletores.50,51,59 O principal local de ao do ANP Uma vez que ANP secretado em resposta ao estira-
so as clulas do ducto coletor da medula interna. O ANP mento atrial, no causam surpresa os achados de nveis
estimula a produo de cGMP nestas clulas e estudos de plasmticos elevados de ANP em pacientes com insufici-
microperfuso in vitro demonstraram que a reabsoro de ncia cardaca congestiva. Na insuficincia cardaca con-
sdio inibida pelo ANP neste segmento. gestiva com hipertrofia ventricular foi detectada sntese au-
mentada de ANP tambm pelos ventrculos.50
EFEITOS NO SISTEMA RENINA- H correlao entre os nveis plasmticos de ANP com
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA, a gravidade da insuficincia cardaca congestiva, e o tra-
VASOPRESSINA E ENDOTELINA tamento da insuficincia cardaca se acompanha por dimi-
nuio de ANP. No entanto, em fases avanadas de des-
A infuso de ANP diminui significativamente a secre-
compensao cardaca, os efeitos do sistema nervoso sim-
o de renina e aldosterona.60,61 A inibio da secreo de
renina pode ser devida ao aumento da carga filtrada de ptico e do sistema renina-angiotensina-aldosterona pas-
cloreto de sdio que alcana a mcula densa, que respon- sam a dominar, levando a um estado refratrio ao ANP,
contribuindo com a reteno de sal e gua.
de diminuindo a secreo de renina.62 Existe tambm um
O PR-ANP est presente no sangue de pacientes com
efeito inibitrio direto do ANP na secreo de renina.63 O
insuficincia cardaca congestiva classe I (assintomtica),
ANP inibe a secreo de aldosterona, indiretamente pela
e o peptdeo natriurtico cerebral (BNP) (ver adiante) se
diminuio da secreo de renina e diretamente afetando
as clulas da camada glomerulosa do crtex adrenal, que correlaciona com o grau de disfuno miocrdica avalia-
secretam a aldosterona.64 ANP inibe a liberao de vaso- do pelo ecocardiograma. Assim, os peptdeos natriurticos
so marcadores da disfuno cardaca.54,65
pressina,50,51 levando ao aumento do clearance de gua li-
vre. O ANP tambm diminui a liberao de endotelina, um
peptdeo vasoconstritor.65 TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR
Na taquicardia supraventricular pode haver diurese/
EFEITOS NA VASCULATURA natriurese induzidas pela liberao anmala de ANP de-
ANP causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos sencadeada pela estimulao eltrica das fibras atriais.65
levando vasodilatao. Infuso de doses farmacolgicas
de ANP em indivduos normais e hipertensos induz uma HIPERTENSO ARTERIAL
rpida e mantida diminuio da PA mdia. Os mecanismos O ANP reduz a presso arterial porque, alm dos efei-
pelos quais o ANP diminui a presso sangunea incluem tos natriurtico, diurtico e vasodilatador, suprime a libe-
captulo 7 83

rao de renina e aldosterona. Os nveis de ANP em paci- Em pacientes em hemodilise, os nveis de ANP pr-dili-
entes portadores de hipertenso arterial essencial so muito se encontram-se muito elevados, sendo que aps a dilise
variveis. h reduo de ANP circulante.
A administrao de ANP em pacientes hipertensos re- Finalmente, em casos de obstruo ureteral bilateral, o
sulta em diminuio da presso arterial. No entanto, o uso ANP pode estar envolvido na resposta diurtica e natriur-
de ANP como um agente anti-hipertensivo limitado de- tica que ocorre aps a desobstruo.
vido falta de apresentao via oral desta substncia. O
uso de preparaes de ANP intranasal mostrou ser de di-
fcil manuseio: pequenas doses tm pouco efeito e doses PEPTDEO NATRIURTICO
um pouco maiores causam hipotenso grave.66,67
CEREBRAL (BNP)
CIRROSE HEPTICA Este peptdeo foi inicialmente detectado em crebro de
Na cirrose heptica avanada ocorre reteno de sdio porco (da o nome em ingls, brain natriuretic peptide). No
e gua, situao na qual existe a possibilidade do envolvi- entanto, seu principal stio de produo no ventrculo car-
mento do ANP. Em pacientes com ascite, os nveis plas- daco, sendo secretado de forma constitutiva e no regu-
mticos de ANP encontram-se elevados. Entretanto, como lada.
na insuficincia cardaca congestiva, parece existir uma O BNP tem 32 aminocidos e estruturalmente seme-
falta de resposta do rim ao ANP, provavelmente por pre- lhante ao ANP, pois tambm tem um anel de 17 aminoci-
domnio do estado de vasoconstrio induzido por ativa- dos ligados por ponte de dissulfeto. A seqncia est lo-
o do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sis- calizada na parte carboxiterminal de um transcrito de 134
tema nervoso simptico, impedindo a ao do ANP em aminocidos (PR-PR-BNP). Aps a remoo de 26 ami-
induzir diurese e natriurese. nocidos obtm-se uma molcula de 108 aminocidos, o
A infuso de ANP em pacientes cirrticos com ascite PR-BNP, e deste formado o peptdeo ativo, aps cliva-
resultou em modesta e transiente natriurese e diurese. gem proteoltica.
Adicionalmente causou como efeito colateral hipotenso A secreo de BNP aumenta enormemente na hipertro-
arterial grave. fia do ventrculo esquerdo. Nesta condio, o pr-horm-
nio tambm liberado na circulao, mas no est prova-
DOENA RENAL do que este pr-hormnio circulante possa funcionar como
Os nveis de ANP na sndrome nefrtica esto geralmente uma reserva perifrica de BNP.
diminudos, apesar do aumento do sdio e da gua corpo- Os efeitos biolgicos do BNP so os mesmos do ANP:
ral total, sugerindo que nesta situao existe uma diminui- natriurese e diurese, hipotenso arterial e diminuio do
o do volume sanguneo efetivo, o que realmente acontece volume intravascular e diminuio de renina e aldostero-
em alguns tipos de sndrome nefrtica. A administrao de na. Tal panorama espervel, uma vez que os dois pept-
ANP no se acompanha por aumento da excreo renal de deos agem atravs do mesmo receptor, isto , via GC-A.
sdio e gua, demonstrando um estado de falta de resposta Como descrito anteriormente, o ANP no tem um efei-
ao ANP na sndrome nefrtica.68 No entanto, este estado de to diurtico importante na insuficincia cardaca. Entretan-
refratariedade ao ANP no foi observado em humanos.69 to, o BNP mantm seu efeito natriurtico mesmo na insu-
Na insuficincia renal crnica, os nveis de ANP esto ficincia cardaca congestiva. Isto se deve ao fato de que o
diretamente relacionados ao grau de expanso do volume. BNP tem menos afinidade pelas vias de degradao dos
peptdeos natriurticos, seja pelos CR, seja pela endopep-
tidase neutra NEP 24.11, e portanto tem uma meia-vida
Pontos-chave: maior. A meia-vida do BNP de 8 a 22 minutos, compara-
Patologias que cursam com aumento de ANP da aos 1 a 4 minutos do ANP.54,65
Insuficincia renal com hipervolemia
Ascite Peptdeo Natriurtico do Tipo C (CNP)
Insuficincia cardaca
Obstruo ureteral Este peptdeo tem 22 aminocidos e foi inicialmente iso-
lado de crebro de porco. Parece estar restrito ao crebro,
Taquicardia supraventricular
mais exatamente ao tlamo, cerebelo e hipotlamo. O CNP
Patologias que cursam com diminuio de se liga ao receptor GC-B, cuja sinalizao intracelular e efei-
ANP tos biolgicos desencadeados so diferentes do receptor
Sndrome nefrtica (com diminuio do que liga os peptdeos ANP e BNP.
A injeo sistmica de CNP provoca hipotenso arterial
volume efetivo)
e diminuio do dbito cardaco; no entretanto o peptdeo
84 Peptdeos Vasoativos e o Rim

completamente desprovido de efeitos renais. Alm disso, medular interno, local onde se d a regulao fina da ex-
o CNP antimitognico para vasos estimulados por diver- creo de sdio. Deve ser ressaltado que muito pouco do
sos fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF) e pode estar que filtrado de peptdeos natriurticos alcana o ducto
envolvido no controle da fibrose vascular induzida por hi- coletor medular interno pela luz tubular, uma vez que h
pertenso arterial. Uma analogia pode ser traada aqui com uma grande quantidade de endopeptidases neutras no
o sistema renina-angiotensina. Um dos motivos pelos quais tbulo contorcido proximal. Estas endopeptidases virtu-
o bloqueio do SRA se mostrou superior terapeuticamente almente extinguem qualquer trao de peptdeos natriur-
quando comparado, por exemplo, com a hidralazina o fato ticos no fluido tubular. Assim, a urodilatina o peptdeo
de que aquele tratamento inibe a proliferao e a fibrose capaz de impedir a absoro de sdio agindo na superf-
induzidas por Ang II. De modo semelhante, o CNP (ou pos- cie luminal do ducto coletor medular interno, onde h de
sveis agonistas do receptor GC-B) tem vantagem terapu- fato receptores para o peptdeo. A urodilatina age neste
tica terica, ainda no comprovada, sobre os peptdeos que stio, bloqueando a absoro de sdio via canal de sdio
agem no receptor GC-A,65 pois inibiriam a proliferao in- sensvel ao amiloride.71 Entretanto, os outros peptdeos na-
duzida por fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF). triurticos tambm podem estimular as clulas do ducto
coletor medular interno, mas atingindo o rim por via sis-
tmica, ativando receptores na superfcie basolateral.
URODILATINA A urodilatina tem variao circadiana concomitante-
mente excreo de sdio, donde se infere sua importn-
Em 1988 foi identificado um peptdeo natriurtico na cia na regulao fisiolgica na excreo deste on. Outro
urina humana que era praticamente idntico ao ANP, ex- papel importante da urodilatina o fato de que ela o prin-
ceto pela adio de quatro aminocidos suplementares cipal modulador da natriurese que ocorre aps infuso
extremidade amino-terminal. Na verdade este peptdeo salina. Estas funes permanecem ativas mesmo na dener-
codificado pelo mesmo gene do ANP e produzido atra- vao do corao e podem ocorrer independentemente da
vs da clivagem da molcula precursora em um stio dife- secreo de ANP.
rente do stio de clivagem do ANP. Tal peptdeo foi deno- Os efeitos biolgicos da urodilatina, assim como os do
minado urodilatina (Fig. 7.6).70 ANP, so mediados por receptores GC-A, mas a urodila-
A urodilatina produzida no crtex renal no nfron dis- tina um natriurtico mais potente que o ANP, mesmo
tal (tbulo contorcido distal, tbulo de conexo e tbulo quando os dois peptdeos agem sob uma mesma presso
coletor cortical) e age preferencialmente no ducto coletor de perfuso.

ANP BNP

CNP URODILATINA

Fig. 7.6 Estrutura dos peptdeos natriurticos. Os aminocidos conservados esto em azul-escuro e os variantes esto em amarelo.
Observar que a urodilatina idntica ao ANP exceto pela adio de quatro aminocidos extremidade aminoterminal (parte supe-
rior dos desenhos).
captulo 7 85

Embora a urodilatina no esteja aumentada na insufici- Receptores para Endotelina e


ncia cardaca congestiva, ela pode ser benfica nesta pa-
tologia, uma vez que sua infuso em pacientes com esta Mecanismo de Ao Celular
sndrome leva natriurese e diurese, efeitos estes que no Receptores especficos para endotelina foram identifi-
so vistos na infuso de ANP. O mesmo pode ocorrer na cados em diversos tecidos.77 Existem dois subtipos de re-
insuficincia renal aguda.70,71 ceptores para endotelina, receptor tipo A (ET-RA) e recep-
tor tipo B (ET-RB), que apresentam afinidades diferentes
para as vrias isoformas de endotelina. ET-1 age principal-
Pontos-chave:
mente no ET-RA. A afinidade para ET-RA das diferentes
Efeitos do BNP endotelinas : ET-1ET-2ET-3. J o ET-RB tem afinida-
Natriurese e diurese de semelhante para as trs isoformas.
Vasodilatao e hipotenso O ET-RA est expresso nas clulas da musculatura lisa
dos vasos. O ET-RB est presente nas clulas endoteliais e
Diminuio da secreo de vasoconstritores
parece ser o responsvel pela liberao de prostaciclina e
Efeitos do CNP xido ntrico. A este respeito curioso notar que na infu-
Vasodilatao e hipotenso so de endotelina inicialmente ocorre uma vasodilatao
Antimitognese fugaz seguida de vasoconstrio sustentada.
A ligao da ET com seu receptor leva ativao da via
Efeitos da urodilatina do fosfatidil inositol,77 com estimulao da fosfolipase C,
Natriurese e diurese que aumenta o clcio intracelular pelo aumento do influ-
xo de clcio atravs dos canais de clcio. A ET leva libe-
rao de cido araquidnico por ativao da fosfolipase A2.
Alm disso, a ET age despolarizando o potencial de mem-
ENDOTELINA brana e aumentando a bomba de Na/H, e assim alcali-
niza o interior da clula e inibe a Na+/K+-ATPase.
A endotelina (ET) uma substncia produzida pelo No rim, receptores para endotelina foram identificados
endotlio vascular que apresenta um potente efeito vaso- principalmente na vasculatura renal, incluindo as alas ca-
constritor.72 A famlia das endotelinas composta por trs pilares glomerulares, capilares peritubulares, vasa recta, e
peptdeos de 21 AA: endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET- no endotlio das artrias e veias arqueadas, assim como nas
2) e endotelina-3 (ET-3). A expresso das trs endotelinas arterolas renais. Em menor intensidade nas clulas mesan-
diferente nos diversos tecidos. A ET-1 a nica endoteli- giais, nos tbulos proximais e nos ductos coletores.76,77
na expressa pelas clulas do endotlio vascular e foi tam-
bm detectada em crebro, rim e pulmo. ET-1 a forma
clssica de endotelina e a nica forma do peptdeo iden- Aes da Endotelina no Rim
tificada na circulao humana. ET2 e ET3 so produzidos
A ET um vasoconstritor renal potente, 30 vezes mais
no crebro, rim, supra-renal e intestino. Todas as isoformas
potente que a AII.76 A injeo de endotelina endovenosa
de endotelina so potentes vasoconstritores.
leva a uma resposta pressora bifsica caracterizada inici-
almente por uma resposta vasodilatadora perifrica e di-
Biossntese e Estrutura minuio da presso sangunea de curta durao, prova-
velmente devido liberao de xido ntrico e prostacicli-
Trs genes para endotelina humana foram identificados, na e diminuio de liberao de norepinefrina. Em segui-
cada um deles codificando um produto diferente.73 A ET- da, ocorre uma resposta de vasoconstrio que leva ao
1 humana derivada de PR-PR-endotelina, um precur- aumento da presso arterial sistmica.
sor de 210 resduos.74 A PR-PR-endotelina-1 convertida No rim, ET-1 produz vasoconstrio renal tambm pre-
em pr-endotelina intermediria, tambm chamada de cedida de uma resposta vasodilatadora de curta durao.
ET-1 grande. A ET-1 grande convertida em ET-1 ati- Em resposta ao ET-1, ocorre vasoconstrio tanto nas arte-
va atravs da enzima conversora de endotelina. rolas aferentes como nas eferentes. Infuses de ET direta-
A secreo de ET-1 por clulas endoteliais controlada mente na artria renal causam primariamente constrio
em nvel transcripcional, e estas clulas no armazenam da arterola aferente, enquanto a administrao endoveno-
ET-1 para liberao. A expresso de mRNA da PR-PR- sa de doses maiores causa um maior efeito no vaso eferen-
endotelina aumenta induzida por trombina, epinefrina, te.76 A infuso endovenosa de ET-1 em humanos resulta em
estresse na parede do vaso, TGF-b, IL-1 e AII.75,76 No rim, a diminuio do fluxo sanguneo renal (dose-dependente)
endotelina produzida pelas clulas endoteliais renais, com diminuio da taxa de filtrao glomerular. A ET cau-
glomrulo e tambm pelas clulas tubulares renais.75 sa uma diminuio do Kf, o qual pode ser explicado, pelo
86 Peptdeos Vasoativos e o Rim

cDNA EXON 1 EXON 2 EXON 3 o in situ, foi possvel detectar aumento do mRNA para
ET-1 no glomrulo e nos ductos coletores 12 horas aps
isquemia com normalizao 48 horas aps. Concomitan-
151 AA
temente, o mRNApara ET-RB est aumentado nestas regi-
Met Pr-Pr-ANP es. O uso de antagonista de receptor de endotelina, assim
como o uso de anticorpos antiendotelina, tem efeito pro-
126 AA tetor.78
Pr-ANP
HIPERTENSO ARTERIAL
28 AA
O papel da ET na hipertenso arterial tem sido ampla-
mente discutido, uma vez que esta substncia causa poten-
ANP COOH
te vasoconstrio. Em ratos hipertensos, a administrao
Fig. 7.7 Biossntese do ANP. de fosfaramidone, que bloqueia a ao de enzima conver-
sora da endotelina, reduz a presso arterial.
Os nveis circulantes de endotelina no esto aumenta-
menos em parte, pela contrao da clula mesangial indu- dos em diversas formas de hipertenso arterial. No entan-
zida pela ET-1. to, pacientes hipertensos com insuficincia renal crnica
Em doses que no diminuem a taxa de filtrao glome- apresentam nveis de ET maiores que os de indivduos
rular, o ET natriurtico.74 Este efeito abolido se a pres- normotensos.
so de perfuso renal for mantida constante, o que sugere
que a natriurese pelo menos em parte relacionada pres- CICLOSPORINA A
so. Entretanto, tambm h evidncias de um efeito tubu- A ciclosporina leva a alteraes da hemodinmica renal
lar direto.74 discutvel se a liberao de ANP induzida por caracterizadas por vasoconstrio com aumento da resis-
ET participe da resposta natriurtica. tncia vascular renal e diminuio da taxa de filtrao glo-
A ET tem outros efeitos que podem ser importantes na merular. Foi demonstrado que a ciclosporina aumenta a
homeostase do fluido e de eletrlitos. ET-1 estimula a li- liberao de ET de clulas endoteliais em cultura. Alm
berao adrenal de catecolaminas e aldosterona. Apesar de disso, pacientes em uso de ciclosporina apresentam aumen-
inibir a liberao de renina das clulas justaglomerulares to dos nveis sanguneos de ET. Anticorpos antiendotelina
in vitro, a ET, quando administrada por via sistmica, au- e antagonistas do receptor de endotelina abolem a vaso-
menta a atividade da renina plasmtica.74,78 Os nveis plas- constrio induzida por ciclosporina. Assim, a endotelina
mticos de ANP aumentam com a infuso de ET-1. pode ser a responsvel pela diminuio do fluxo sangu-
A ET pode ter um papel na inflamao glomerular atra- neo renal durante a administrao de ciclosporina e possi-
vs do efeito mitognico. A ET tem ao mitognica nas velmente por sua nefrotoxicidade.
clulas da musculatura lisa dos vasos, clulas mesangiais
e fibroblastos. As clulas mesangiais humanas em cultura DOENAS GLOMERULARES
expressam mRNA para ET-1 e a expresso do gene de ET- sabido que a ET um potente mitgeno e que pode
1 aumentada com a incubao com certos mediadores in- mediar os efeitos proliferativos de vrias citocinas e que,
flamatrios.79 portanto, pode participar da patognese de doenas infla-
matrias. A produo renal de ET est aumentada na glo-
merulonefrite humana e experimental e h maior expres-
Pontos-chave: so do receptor ETB na glomerulonefrite (GN) em ratos.
Efeitos da endotelina Alm disso, a ET est aumentada no plasma de pacientes
Vasoconstrio sistmica com doenas glomerulares. O uso de antagonista de recep-
tor de ET diminui a proliferao mesangial na glomerulo-
Aumento da presso arterial
nefrite experimental e diminuiu a leso renal no lpus
Mitognese
murino.

Endotelina em Situaes Fisiopatolgicas FIBROSE RENAL E INSUFICINCIA


RENAL CRNICA
INSUFICINCIA RENAL AGUDA A ET-1 induz acmulo de matriz e conseqentemente
A ET regula a hemodinmica sistmica e renal e tem leva fibrose. A ET age na produo de componentes da
papel na reperfuso aps a injria induzida por isquemia matriz (fibronectina e colgeno), na inibio de sua degra-
renal. Cinco minutos aps a isquemia, os nveis de ET-1 dao (metaloproteases) e na liberao de citocinas fibro-
esto significativamente elevados. Utilizando-se hibridiza- gnicas (TGF-). O uso de um antagonista de receptor de
captulo 7 87

ET diminui o acmulo de matriz em modelos experimen- angiotensin system in human tissues. Quantitative analysis by the
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Captulo
Compartimentos Lquidos do Organismo

8 Miguel Carlos Riella, Maria Aparecida Pachaly e Leonardo Vidal Riella

UNIDADES DE MEDIDA DE GUA E DE ELETRLITOS Plasma


Peso atmico Volume intersticial-linftico
Peso molecular Volume dos lquidos transcelulares
Equivalente eletroqumico Determinao do volume intracelular (VIC)
Presso osmtica, osmol e miliosmol COMPOSIO ELETROLTICA DOS COMPARTIMENTOS
Concentrao molar ou molaridade (M) LQUIDOS
Concentrao molal ou molalidade (m) DISTRIBUIO DA GUA ENTRE COMPARTIMENTOS
DIFUSO E OSMOSE Adio de gua ou soluo hipotnica
OSMOLALIDADE E TONICIDADE Adio de soluo hipertnica de NaCl
Solues isotnicas, hipertnicas e hipotnicas Adio de soluo isotnica de NaCl
Solues isosmticas, hiperosmticas e hiposmticas TROCAS LQUIDAS ENTRE PLASMA E INTERSTCIO
GUA TOTAL DO ORGANISMO EXERCCIOS
Determinao da gua corporal total REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
COMPARTIMENTOS LQUIDOS ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Determinao do volume extracelular (VEC) RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
Determinao do volume dos subcompartimentos
extracelulares

A gua o principal constituinte do corpo humano e


de todos os organismos vivos. O prprio organismo uma UNIDADES DE MEDIDA DE GUA
soluo aquosa na qual esto dissolvidos vrios ons e E DE ELETRLITOS
molculas. Em circunstncias normais, mesmo havendo
variaes na dieta, o contedo de gua e eletrlitos man- O corpo humano formado por uma soluo aquosa
tido estvel au6vs de modificaes na excreo urin- que representa 45 a 60% do peso corporal.2 Nesta soluo,
ria.1 o solvente a gua e o soluto est representado por subs-
A distribuio desta soluo aquosa e de seus vrios tncias orgnicas e inorgnicas. Para melhor compreenso
constituintes no organismo objeto de discusso nas p- das unidades que expressam a concentrao dos solutos,
ginas seguintes. os seguintes conceitos so importantes:
captulo 8 91

Peso Atmico 2). Por exemplo, no cloreto de clcio 1 mol de Ca com-
bina-se com 2 moles de Cl e igual a 2 equivalentes.1
Peso atmico o peso total de um tomo ou a mdia das
1 mol Ca (40 g)  2 mol Cl (71g)
massas dos istopos naturais de um elemento qumico. O
peso de 1 tomo de oxignio 16 e serve como referncia 1 mol CaCl2 (111 g)
para o peso atmico de todas as substncias. Assim, o peso Por sua pequena concentrao no organismo, os eletr-
atmico do potssio 39, em relao ao peso atmico do litos so comumente expressos em miliequivalentes (mEq).
oxignio.1 Um miliequivalente igual a 103 equivalentes.

Peso Molecular Presso Osmtica, Osmol e Miliosmol


a soma dos pesos atmicos de todos os elementos Outra maneira de expressar o nmero de partculas de
encontrados na frmula de uma substncia. O peso mole- soluto presentes atravs da presso osmtica, que deter-
cular expresso em gramas igual a mol (M) e, em miligra- mina a distribuio de gua entre os compartimentos. A
mas, igual a milimol (mM).1 Exemplo: presso osmtica proporcional ao nmero de partculas
por unidade do solvente e no se relaciona valncia ou
SUBSTNCIA FRMULA PESO MOLECULAR MOL (M) MILIMOL peso das partculas.1 As unidades utilizadas so o osmol
(mM) (Osm) e o miliosmol (mOsm). Um osmol o nmero de ons
Cloreto de KCl 39  35,5  74,5 74,5 g 74,5 mg por mol ou a quantidade de substncia que se dissocia em
Potssio soluo para formar um mol de partculas osmoticamente
ativas. Por exemplo, 1 mol de NaCl tem 2 osmis de solu-
to, pois se dissocia em Na e Cl. Um mol de glicose contm
Equivalente Eletroqumico apenas 1 osmol de soluto, pois a glicose no ionizvel.
A presso osmtica determina a distribuio de gua
Partculas com carga positiva so chamadas ctions (por entre os espao intra- e extracelular, como ser discutido
exemplo, Na e K) e partculas com carga negativa so ao se abordar tonicidade (v. a seguir).
chamadas nions (Cl e HCO3). Quando ctions e nions
se combinam, eles o fazem de acordo com sua carga inica
(valncia) e no de acordo com seu peso.1 Concentrao Molar ou Molaridade (M)
Equivalncia eletroqumica se refere ao poder de com-
o nmero de moles do soluto por litro de soluo, a
binao de um on. Um equivalente definido como o peso
uma dada temperatura.
em gramas de um elemento que se combina com ou subs-
titui 1 g de on hidrognio (H). Tambm se obtm o equi-
valente de uma determinada substncia dividindo-se o Concentrao Molal ou Molalidade (m)
peso molecular por sua valncia.1 Para ons monovalentes,
1 mol igual a 1 equivalente. Para ons divalentes, 1 mol o nmero de moles do soluto por 1.000 gramas do
igual a 2 equivalentes. solvente.

peso molecular
1 Eq 
valncia inica
DIFUSO E OSMOSE
Como 1 g de H igual a 1 mol de H (contendo apro-
ximadamente 6,02  1023 partculas), um mol de qualquer A difuso dividida em dois subtipos: a difuso sim-
nion monovalente (carga 1) se combinar como H e ser ples e a difuso facilitada. Na difuso simples, a passagem
igual a um equivalente (eq). de ons ou molculas atravs de uma membrana ocorre
devido ao movimento cintico aleatrio destas partculas,
1 mol H (1 g)  1 mol Cl (35,5 g) sem a necessidade de ligao com protenas de transpor-
1 mol HCl (36,5 g) te. A taxa de difuso simples depende da quantidade de
substncia disponvel, velocidade de movimento cintico
Da mesma forma, 1 mol de um ction monovalente (car-
e nmero de aberturas na membrana celular atravs das
ga 1) tambm igual a 1 equivalente, pois pode substituir quais as molculas ou ons podem se mover. Na difuso
o H e combinar-se com 1 equivalente de algum nion. facilitada, h necessidade de interao com uma protena
1 mol Na(23 g)  1 mol Cl (35,5 g) transportadora, a qual se liga quimicamente s molculas
e facilita sua passagem atravs da membrana.5
1 mol NaCl (58,5 g)
A osmose ocorre quando duas solues de concentra-
J o clcio ionizado (Ca) um ction divalente (carga es diferentes encontram-se separadas por uma membra-
92 Compartimentos Lquidos do Organismo

na semipermevel. H ento um movimento de gua da


soluo menos concentrada para a mais concentrada, a qual
sofre uma diluio progressiva, at que as duas solues
atinjam um equilbrio.

A B C
OSMOLALIDADE E Fig. 8.1 Efeito do contato de diferentes solues com hemcias:
TONICIDADE soluo isotnica (A); soluo hipertnica (B); e soluo hipot-
nica (C).

importante diferenciar os conceitos de osmolalidade


e tonicidade. A osmolalidade determinada pela concen-
trao total de solutos numa determinada soluo ou com- o inferior a 0,9%. A Fig. 8.1 exemplifica os efeitos des-
partimento. Tonicidade a capacidade que os solutos tm critos.
de gerar uma fora osmtica que provoca o movimento de
gua de um compartimento para outro.3,4 Para que ocorra
aumento da tonicidade no espao extracelular, por exem-
Solues Isosmticas, Hiperosmticas e
plo, necessrio que solutos permaneam confinados neste Hiposmticas
espao sem atravessar livremente as membranas celulares
A osmolalidade de uma soluo determinada pela
e sem migrar para os demais compartimentos. Isto provo-
quantidade total de partculas dissolvidas, incluindo os
car o movimento de gua do compartimento intracelular
solutos que atravessam as membranas celulares. Os termos
para o extracelular (osmose) para estabelecer um equilbrio
isosmtico, hiperosmtico e hiposmtico se referem a uma
osmtico, gerando tambm diminuio do volume das
comparao com o fluido extracelular normal. Por exem-
clulas. Alguns dos solutos capazes de produzir este mo-
plo, a soluo salina a 0,9% ao mesmo tempo isotnica
vimento de gua (osmis efetivos) so: sdio, glicose, ma-
(no provoca movimento de gua) e isosmtica (apresen-
nitol e sorbitol. O sdio permanece no espao extracelular
ta o mesmo nmero de partculas de soluto) em relao ao
sem movimentar-se para outros compartimentos devido
espao extracelular.
ao da bomba sdio-potssio ATPase, que continuamen-
te bombeia o sdio para fora das clulas.
A glicose um osmol efetivo, mas normalmente me- Pontos-chave:
tabolizada no interior das clulas, e desta forma no con-
tribui significativamente para a tonicidade sob circunstn- A osmolalidade depende do nmero total
cias normais. No diabetes mellitus descontrolado, a concen- de solutos numa soluo ou compartimento
trao elevada de glicose no plasma pode levar a um au- Tonicidade a capacidade que os solutos
mento significativo da osmolalidade e da tonicidade, cau- tm de provocar movimento de gua de um
sando movimento de gua para dentro do espao extrace- compartimento para outro. Esta propriedade
lular. A uria contribui para a osmolalidade, mas atraves- define o que so solues isotnicas,
sa livremente as membranas e no influi no movimento de hipotnicas e hipertnicas
gua entre compartimentos.3,4

Solues Isotnicas, Hipertnicas e GUA TOTAL DO ORGANISMO


Hipotnicas A gua total do organismo varia entre 45 e 60% do peso
As solues isotnicas apresentam a mesma tonicidade corporal, de acordo com a idade, o sexo e a composio
que o plasma, e conseqentemente no induzem movimen- corporal do indivduo.3,7 Esta proporo varivel devido
to de gua atravs das membranas celulares e no provo- s diferentes quantidades de gordura presentes no orga-
cam variao do volume celular. Exemplo de soluo iso- nismo, pois em gordura neutra quase no existe gua.
tnica: soluo salina a 0,9%; soluo glicosada a 5%. Assim, indivduos obesos, embora mais pesados, possuem
Solues hipertnicas geram o movimento de gua em menos gua no organismo. Da mesma forma, por possu-
direo ao espao extracelular, provocando diminuio do rem maior quantidade de gordura no organismo, as mu-
volume celular. Exemplo: soluo salina em concentrao lheres tm menor proporo de gua corporal (50%). J os
superior a 0,9%. idosos, por apresentarem menor massa muscular, tm um
As solues hipotnicas provocam o movimento de menor contedo de gua.3 Nas crianas, a gua corporal
gua em direo ao compartimento intracelular, provocan- total equivale a cerca de 70%-80% do peso, pois apresen-
do edema celular.5 Exemplo: soluo salina em concentra- tam menor contedo de tecido adiposo.
captulo 8 93

Para efeitos prticos de clculo, consideraremos a gua


total como sendo 60% do peso corporal, independentemen- COMPARTIMENTOS LQUIDOS
te das variaes anteriormente mencionadas. A gua do organismo se distribui em compartimentos,
em parte devido a diferentes composies inicas (Fig. 8.2).
Determinao da No entanto, estes compartimentos no so estanques, ha-
vendo um constante intercmbio hidroeletroltico. Basica-
gua Corporal Total mente, identificam-se dois grandes compartimentos: intra-
celular e extracelular.
O mtodo laboratorial que determina a gua total do
O compartimento intracelular composto pela gua
organismo baseia-se na tcnica de diluio,5,8 fundamenta-
existente no citoplasma de todas as clulas. J o comparti-
da no seguinte princpio: quando se adiciona uma quan-
mento extracelular, como o prprio termo indica, refere-
tidade conhecida de soluto a um volume desconhecido de
se a toda a gua externa s clulas e possui subcomparti-
solvente, e dosa-se a concentrao final da substncia,
mentos: plasma, lquido intersticial e linfa, gua dos ossos
possvel calcular o volume do solvente. Por exemplo, adi-
e lquidos transcelulares (Fig. 8.2).
cionando 1 kg (1.000 mg) de uma substncia a um volu-
Os lquidos transcelulares representam colees de l-
me de solvente, e obtendo-se uma concentrao final de
quidos que no so simples transudatos, mas so lquidos
100 mg/litro, chega-se concluso de que o volume do
secretados e incluem: secrees das glndulas salivares,
solvente igual a 10 litros. Acompanhe com a frmula
pncreas, fgado e rvore biliar, alm dos lquidos nas ca-
abaixo:
vidades pleurais, oculares, peritoneal, no lmen do trato
Ci/Vf  Cf e Vf  Ci/Cf gastrintestinal e lquido cefalorraquidiano.4
Onde: Terceiro espao um termo proposto por Randall, em
1952, para descrever a situao na qual o lquido extrace-
Ci: concentrao (quantidade) inicial da substncia lular perdido ou seqestrado numa rea do corpo onde
adicionada; no participa das trocas, e conseqentemente no satisfaz
Cf: concentrao final da substncia adicionada; s necessidades hdricas do paciente. Exemplos: lquido
Vf: volume final da soluo. no intestino na presena de leo, lquido peritoneal na pe-
1.000 mg/Vf  100 mg/litro ritonite, lquido peripancretico na pancreatite aguda e o
edema do queimado. Por exemplo, no paciente com obs-
Vf  1.000/100  10 litros
truo intestinal ou leo intenso, vrios litros de fluidos
A determinao da quantidade de gua do organismo ricos em eletrlitos podem estar confinados ao intestino,
in vivo s foi possvel aps o emprego de istopos da gua: sem que o paciente possa utiliz-los, mesmo que esteja hi-
estveis (deutrio) ou radioativos (trtio). Um destes com- povolmico.
postos injetado na circulao e aguarda-se um determi-
nado perodo para que haja equilbrio no plasma. Natural-
mente, a quantidade da substncia que metabolizada e Determinao do Volume Extracelular
excretada durante este perodo de equilbrio deve ser con-
(VEC)
siderada. A antipirina foi tambm uma substncia bastan-
te utilizada na determinao da gua total do organismo. O mtodo utilizado tambm se baseia no princpio da tc-
nica de diluio, preferindo-se uma substncia que seja ex-
cluda das clulas e permanea no espao extracelular. V-
rias substncias tm sido utilizadas: 36Cl, sulfato, tiossulfato
e tiocianato, alm de certos sacardeos (manitol, inulina e
sucrose).8 Nenhuma destas substncias considerada ideal.
Elas variam na sua capacidade de penetrao nas clulas e
os resultados da determinao do VEC so, portanto, diver-
sos, variando de 16 a 28%. Na prtica, considera-se que o
volume extracelular corresponde a 20% do peso corporal.5

Determinao do Volume dos


Subcompartimentos Extracelulares
PLASMA
Fig. 8.2 Compartimentos lquidos do organismo (percentual do O volume plasmtico determinado empregando-se
peso corporal). substncias que ficam confinadas ao leito vascular. A al-
94 Compartimentos Lquidos do Organismo

bumina ou eritrcitos podem ser utilizados. A albumina


marcada com 131I a mais empregada, e o volume de dis- Pontos-chave:
tribuio determinado est em torno de 4,5% do peso cor- Regra 60:40:20
poral. Entretanto, alguma 131I-albumina escapa do leito gua corporal total  60% do peso
vascular para o interstcio. Quando se empregam eritr-
corporal.
citos, eles so previamente marcados com crmio-51
Compartimentos:
(51Cr).
Intracelular  40% do peso corporal
VOLUME INTERSTICIAL-LINFTICO Extracelular  20% do peso corporal
calculado indiretamente, subtraindo-se o volume plas-
mtico do volume extracelular, e aproxima-se de 20% da
gua total ou 12% do peso corporal. COMPOSIO ELETROLTICA
VOLUME DOS LQUIDOS DOS COMPARTIMENTOS
TRANSCELULARES LQUIDOS
calculado pela soma das vrias secrees e aproxima-
se de 1,5% do peso corporal ou 2,5% da gua total (Qua- A composio eletroltica do plasma e dos lquidos in-
dro 8.1). tersticial e intracelular pode ser apreciada no Quadro 8.2.
No lquido extracelular o ction mais abundante o
sdio, e o cloro seu principal nion. Em menor concen-
Determinao do Volume Intracelular trao no lquido extracelular, observamos K, Ca e Mg
(VIC) e os nions HPO4  , H 2 PO4 e SO4 . Alm disso, muitos
cidos orgnicos (lctico, pirvico, ctrico) existem no lqui-
O volume intracelular no pode ser determinado dire- do extracelular como nions e podem estar elevados em
tamente e calculado subtraindo-se o volume extracelu- diversas enfermidades.5 O sdio no lquido extracelular
lar da gua corporal total. Na prtica, considerando-se a representa a metade de sua osmolalidade.
gua total do organismo como sendo 60% do peso corpo- No lquido intracelular o ction mais abundante o
ral e o volume extracelular 20%, conclui-se que o volume potssio, e os nions prevalentes so compostos orgnicos
intracelular de 40% do peso total.5 como os fosfatos, sulfatos e protenas. Observam-se ainda
Mg, Ca e os nions inorgnicos Cl e HCO3. Note que
o total de ons intracelulares excede o do plasma e, no en-
tanto, a osmolalidade intra- e extracelular a mesma. Acre-
Quadro 8.1 Distribuio da gua total num
adulto jovem* dita-se que alguns destes ons intracelulares sejam osmo-
ticamente inativos, isto , ligados a protenas e a outros
% do Peso % da gua constituintes celulares. Metade da osmolalidade do lqui-
Compartimento Corporal Total do intracelular dada pelo K.
Plasma 4,5 7,5
A determinao de eletrlitos no interior das clulas
tecnicamente difcil, alm de variar de acordo com a ori-
Lquido intersticial linftico 12,0 20,0 gem do tecido estudado. Por exemplo, apesar da possibi-
lidade de acesso s hemcias do sangue perifrico, a dosa-
Tecido conjuntivo denso e gem dos eletrlitos nestas clulas, que no possuem ncle-
cartilagem 4,5 7,5
os e mitocndrias, pode no refletir o que ocorre no tecido
gua do osso (inacessvel) 4,5 7,5 muscular.6
O lquido intersticial um ultrafiltrado do plasma. Sen-
Transcelular 1,5 2,5 do assim, no contm os elementos celulares (hemcias, leu-
ccitos, plaquetas), e sim um lquido ultrafiltrado que pra-
Extracelular total 27,0 45,0
ticamente no contm protenas. Note-se que a soma total
Extracelular funcional** 21,0 de ons no plasma maior que a do lquido intersticial. A
explicao est na distribuio de Gibbs-Donnan5,7,9 (Fig. 8.3):
gua total 60,0 100,0
a) quando h um nion pouco difusvel num dos lados da
gua intracelular 33,0 55,0 membrana (no caso, as protenas no lado vascular), a
concentrao de um on positivo difusvel ser maior
*Modificado de Edelman, I. S. e Leibman, J.11
**O lquido extracelular funcional representa o extracelular total menos neste lado, e a concentrao de um nion difusvel ser
a gua do osso e do lquido transcelular. menor;
captulo 8 95

Quadro 8.2 Composio inica do plasma, lquido intersticial e intracelular


Lquido Lquido
Plasma Intersticial Intracelular
ons mEq/L mEq/kg/H2O mEq/L mEq/kg/H2O

Ctions
Sdio (Na) 142,0 151,0 144,0  10,0
Potssio (K) 4,0 4,3 4,0 156,0
Clcio (Ca) 5,0 5,4 2,5  3,3
Magnsio (Mg) 3,0 3,2 1,5 26,0

Total 154,0 163,9 152,0 195,3

nions
Cloro (Cl) 103,0 109,7 114,0  2,0
Bicarbonato
(HCO3) 27,0 28,7 30,0  8,0
Fosfato (HPO4) 2,0 2,1 2,0 95,0
Sulfato (SO4) 1,0 1,1 1,0 20,0
cidos orgnicos 5,0 5,3 5,0
Protenas 16,0 17,0 0,0 55,0

Total 154,0 163,9 152,0 180,0

las e de uma eliminao ativa de outros ons do interior da


clula. Assim, a concentrao de sdio no lquido extrace-
lular alta e no interior das clulas baixa, porque o sdio
ativamente eliminado das clulas por meio de bombas
inicas.

Pontos-chave:
Os solutos dissolvidos na gua no se
Fig. 8.3 Equilbrio de Gibbs-Donnan. No diagrama, os comparti- distribuem igualmente no intracelular e no
mentos A e B esto separados por uma membrana permevel ao extracelular, devido ao de bombas
Na e Cl, mas impermevel protena. Aps o equilbrio final, inicas
observa-se que:
1.) O produto da concentrao de ons difusveis num compar- Partculas restritas a um compartimento
timento igual ao produto dos mesmos ons no outro comparti- determinam seu volume. Exemplo: o sdio,
mento (94 no compartimento A e 66 no compartimento B); restrito ao espao extracelular por meio de
2.) Em cada compartimento, a soma dos ctions deve ser igual
soma dos nions (9 Na e 4 Cl  5 Pr no compartimento A; 6
bombas inicas, determina o volume deste
Na e 6 Cl no compartimento B); espao. O mesmo vale para o potssio em
3.) A concentrao de ctions difusveis ser maior no compar- relao ao espao intracelular
timento que contm a protena (carga negativa) no difusvel que
no outro compartimento, e a concentrao de nions difusveis
ser menor no compartimento A que no B;
4.) A osmolalidade maior no compartimento A, que contm a DISTRIBUIO DA GUA ENTRE
protena. (Obtido de Valtin, H.9)
COMPARTIMENTOS
As membranas celulares permitem o livre movimento
b) o nmero total de ons difusveis ser maior no lado que
de gua em qualquer direo. Este movimento depende da
contiver o nion pouco difusvel.
distribuio dos ons. a quantidade de soluto e no de
A diferente concentrao inica nos diversos comparti- solvente que define o volume do compartimento. Cada
mentos no devido a uma impermeabilidade inica en- compartimento lquido no organismo tem um soluto que,
tre um compartimento e outro. A diferena o resultado devido a seu confinamento quele espao, determina o
de uma acumulao ativa de certos ons dentro das clu- volume do compartimento: protenas sricas para o volu-
96 Compartimentos Lquidos do Organismo

me intravascular, sdio para o compartimento extracelu- por uma camada de clulas e uma membrana pouco per-
lar e potssio para o intracelular. A rpida distribuio mevel gua. Desta forma, secrees gastrintestinais e o
proporcional de gua entre os compartimentos assegura suor so hiposmticos.
uma concentrao osmolar intra- e extracelular essencial- Como a osmolalidade a mesma dentro e fora das c-
mente idntica. lulas, a passagem de gua do interior para fora das clu-
A osmolalidade plasmtica de um indivduo normal las, ou vice-versa, s ocorre se houver mudana de osmo-
est em torno de 289 mOsm/kg H2O, atribuda principal- lalidade e tonicidade. As seguintes circunstncias, ilustra-
mente ao sdio e aos nions uria e glicose. A osmolalida- das na Fig. 8.4 e baseadas na discusso de Robert Pitts, tra-
de plasmtica igual a duas vezes a concentrao plasm- duzem situaes em que se alteram a osmolalidade e o
tica do sdio, mais a osmolalidade da uria, mais a osmo- volume dos compartimentos extra- e intracelular.10
lalidade da glicose. A osmolalidade plasmtica poder ser
deduzida, considerando-se as seguintes concentraes Pontos-chave:
normais: sdio plasmtico 140 mEq/L; uria plasmti-
ca 30 mg/100 ml, e glicemia 90 mg/100 ml. Osmolalidade plasmtica  (Na  2) 
Osmolalidade plasmtica 
( Uria  10) ( Glic  10)
60 180
Uria Glic
(Na  2)  (  10)  (  10) Osmolalidade plasmtica normal 290
60 180
mOsm/kg H2O
Na  2  140 mEq/L  280 mOsm/kg H2O

Uria:
30 mg / 100 ml
 10  5 mOsm/kg H2O Adio de gua ou Soluo Hipotnica
60
Se administrarmos gua ou soluo hipotnica a um
90 mg / 100 ml indivduo, seja por via oral ou endovenosa, e se conside-
Glicemia:  10  5 mOsm/kg H2O
180 rarmos que no haver diurese durante o perodo do es-
tudo, a gua distribui-se rpida e proporcionalmente en-
Ento, a osmolalidade plasmtica estimada com os da- tre os dois compartimentos. Observa-se uma reduo uni-
dos acima de 290 mOsm/kg H2O. forme na osmolalidade e um aumento no volume dos dois
Para o clculo da contribuio da uria para a osmola- compartimentos (aumento maior no intracelular por ser
lidade, dividimos a concentrao plasmtica da uria por maior que o extracelular)5,7 (Fig. 8.4).
60, que seu peso molecular. Da mesma forma, dividimos
a glicose por seu peso molecular, que 180. Multiplicamos
ambos os clculos por 10, a fim de convertermos mg/100 Adio de Soluo
ml em mg/L. Quando no se dispe das concentraes de Hipertnica de NaCl
uria e glicose, a osmolalidade do plasma pode ser estima-
da multiplicando-se a concentrao de sdio por dois. A infuso endovenosa de uma soluo hipertnica de
Alguns lquidos transcelulares tm uma osmolalidade NaCl expande o compartimento extracelular e provoca
muito diferente dos outros compartimentos. Isto se deve um movimento passivo de gua do compartimento in-
ao fato de estarem separados dos outros compartimentos tracelular (osmolalidade menor) para o extracelular (os-

Fig. 8.4 Alteraes no volume e na osmolalidade dos compartimentos intra- e extracelulares, quando se adiciona: A) apenas gua ao
organismo; B) uma soluo salina hipertnica; C) uma soluo salina isotnica. O estado inicial dos compartimentos intracelular (I)
e extracelular (E) est representado pelas linhas contnuas e no final est representado por linhas interrompidas. A altura do com-
partimento representa a osmolalidade, e a largura, o volume. (Modificado de Pitts, R.10)
captulo 8 97

molalidade maior devido soluo adicionada), at que


ambos os compartimentos se equilibrem e se tornem isos- TROCAS LQUIDAS ENTRE
mticos. A sada de gua reduz o volume do comparti- PLASMA E INTERSTCIO
mento intracelular e, conseqentemente, aumenta a osmo-
lalidade deste compartimento. No final, ambos os compar- A nutrio das clulas e a remoo dos produtos do
timentos tero uma osmolalidade maior que a inicial5,7 metabolismo celular somente so possveis devido exis-
(Fig. 8.4). tncia de uma circulao capilar. Ela permite uma rpida
troca de nutrientes entre a circulao e as clulas atravs
do lquido intersticial. O transporte dos nutrientes e cata-
Adio de Soluo Isotnica de NaCl blitos pelo sangue depende da adequao da funo cir-
Como o sdio permanece principalmente no comparti- culatria e do volume lquido circulante. Portanto, man-
mento extracelular, h uma expanso do volume deste ter o volume plasmtico essencial.
compartimento, mas no ocorre alterao na osmolalida- A presso hidrosttica determinada pela bomba card-
de intra- e extracelular e, tampouco, no volume intracelu- aca num compartimento (vascular) altamente permevel
lar5,7 (Fig. 8.4). gua e aos solutos poderia determinar a passagem de
todo o lquido intravascular rapidamente para o interst-
cio. Isto no ocorre porque a esta presso hidrosttica se
Pontos-chave: ope uma outra presso a presso osmtica determina-
Solues de diferentes tonicidades da pelas protenas, principalmente albumina, tambm co-
provocam variaes no volume dos nhecida como presso coloidosmtica ou presso oncti-
ca. A presso onctica est em torno de 25 mmHg. J o l-
compartimentos intra- e extracelular
quido intersticial tem pouca protena, tendo uma presso
Solues isotnicas de sdio aumentam o
onctica em torno de 5 mmHg.2 A diferena, portanto, en-
extracelular, pois o sdio se mantm neste tre a presso osmtica do plasma e a do interstcio de 20
compartimento mmHg e esta fora se ope presso hidrosttica.5,7
Solues hipotnicas e gua se distribuem Foi Starling quem primeiro formulou o mecanismo de
no intra- e extracelular (maior proporo no distribuio de lquido entre os compartimentos vascular
intracelular) e intersticial (Fig. 8.5). Segundo ele, o sangue chega aos
Solues hipertnicas causam movimento capilares com uma certa fora (presso hidrosttica), capaz
de gua do intra- para o extracelular, de determinar o retorno venoso ao corao. A presso hi-
diminuindo o primeiro e aumentando o drosttica determinada pela presso mecnica gerada
segundo pelo corao. A presso mdia nas grandes artrias de 95
mmHg, mas, quando o sangue chega ao leito capilar, a

Fig. 8.5 Hiptese de Starling para troca de lquido entre plasma e interstcio. Os fatores que determinam esta troca so denominados
foras de Starling. (Obtido de Valtin, H.9)
98 Compartimentos Lquidos do Organismo

presso hidrosttica cai para 40-45 mmHg. Esta presso trapassada a capacidade de remoo pelos linfticos, ha-
hidrosttica de 40-45 mmHg determina a passagem de l- ver edema.
quido intravascular para o interstcio e a ela se opem a
presso onctica das protenas, em torno de 25-30 mmHg,
e uma presso do turgor intersticial de 2-5 mmHg. Desta
forma, o balano dessas foras resulta numa presso de EXERCCIOS
filtrao positiva, em torno de 10-15 mmHg.5
(Respostas no final do captulo.)
Uma pequena quantidade de protenas atravessa os ca-
pilares, mas quase tudo retorna circulao atravs do sis- 1) Adulto jovem de 70 kg. Calcular a gua corporal total, espao ex-
tracelular, volume plasmtico e volume intracelular.
tema linftico. No entanto, uma frao permanece no inters- 2) Em relao proporo de gua corporal total, que diferenas exis-
tcio e responsvel pela presso onctica intersticial de 3 tem em pacientes obesos, mulheres, crianas e idosos?
mmHg. Quando a coluna de sangue atinge o lado venoso 3) Qual a osmolalidade plasmtica de um paciente que apresenta as
do capilar, a presso hidrosttica est reduzida a 10-15 seguintes dosagens plasmticas: uria  240 mg/dl; glicose  360
mg/dl; sdio  133 mEq/litro.
mmHg e o balano das foras negativo, determinando a 4) Frente osmolalidade encontrada na questo anterior, o que ocorre
reabsoro do lquido filtrado no lado venoso capilar.5 com os compartimentos intra- e extracelular?
Acredita-se que o principal mecanismo que altera a pres- 5) O que ocorre com as foras de Starling em presena de hipoalbu-
so hidrosttica intracapilar no a resistncia ao longo do minemia?
6) Cite um exemplo de soluo endovenosa que deve ser adminis-
capilar e sim a atividade de esfncteres pr-capilares (Fig.
trada quando se deseja aumentar o volume do espao extracelu-
8.5). Quando h um relaxamento do esfncter, a presso hi- lar.
drosttica intracapilar aumenta, favorecendo a filtrao ao 7) Cite um exemplo de soluo endovenosa que se administra para
longo do capilar; quando o esfncter se contrai, a presso expandir o espao extracelular e contrair o espao intracelular.
hidrosttica cai, e talvez s ocorra reabsoro ao longo do
capilar. Tambm importante a rea de superfcie dos ca-
pilares. Quando o esfncter se contrai, muitos capilares so
desviados da circulao arterial, reduzindo a rea de super-
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
fcie capilar; quando o esfncter se relaxa, ocorre o inverso. 1. ROSE, B.; POST, T.W. Units of solute measurement. Up to Date, vol.
Alm do mais, o ritmo de fluxo lquido atravs do capi- 9, n. 1, Cap. 1B. 2000.
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Year Book Medical Publishers Inc., 3rd edition, 1974.
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fora da luz do capilar
A presso coloidosmtica ou onctica
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
(determinada principalmente pela
albumina) a principal fora que se ope Qumica e solues
hidrosttica e provoca o movimento de http://dbhs.wvusd.k12.ca.us
lquido para dentro da luz do capilar Foras de Starling
sanguneo www.liv.ac.uk/petesmif/teaching/1bds - mb/notes/fluid/
text.htm
captulo 8 99

Outros Osmolalidade plasmtica  (133  2)  (240/60  10)  (360/180


www.physio.mcgill.ca/209A/Body - fluids/Body - fl3.htm  10)  326 mOsm/kg H2O
www.umds.ac.uk/physiology/rbm/bodyflu
4) No exemplo acima, com o aumento da osmolalidade e tonicidade
do plasma (a osmolalidade normal oscila entre 280 e 290 mOsm/
kg H2O), ocorre a passagem de gua do espao intracelular para o
RESPOSTAS DOS EXERCCIOS extracelular at haver um equilbrio osmtico entre os dois com-
partimentos. Como resultado final, o volume do espao intrace-
lular sofre reduo (pela perda de gua) e o extracelular sofre o
1) Num adulto jovem de 70 kg: acrscimo de gua, inclusive diluindo o sdio do intravascular.
a. gua corporal total  60% de 70 kg  42 litros
b. Volume do espao extracelular  20% de 70 kg  14 litros 5) Em presena de hipoalbuminemia, existe reduo da presso on-
c. Volume plasmtico  4,5% de 70 kg  3,15 litros ctica, o que favorece a filtrao de lquido para o interstcio no
d. Volume do espao intracelular  40% de 70 kg  28 litros lado venoso do capilar e dificulta a reabsoro de lquido intersti-
cial no lado venoso do capilar; caso seja ultrapassada a capacida-
2) A gua corporal total encontra-se diminuda (menos que 60% do de de absoro pelos linfticos, isto resultar em edema.
peso corporal) em pacientes obesos e mulheres, devido ao maior
contedo de gordura que apresentam. Os idosos apresentam me- 6) Soluo salina a 0,9% (chamada soluo salina isotnica).
nor massa muscular, e conseqentemente menor proporo de
gua em relao ao peso. As crianas apresentam contedo de 7) Soluo salina hipertnica (concentrao maior que 0,9%).
gordura reduzido, e ento a proporo de gua corporal total
maior em relao ao peso.

Uria Glic
3) Osmolalidade plasmtica  (Na  2)  (  10)  (  10),
ento: 60 180
Captulo
Metabolismo da gua

9 Miguel Carlos Riella e Maria Aparecida Pachaly

MECANISMO DA SEDE Manejo do paciente com hipernatremia


VASOPRESSINA (HORMNIO ANTIDIURTICO) Linhas gerais
Mecanismo de ao do hormnio antidiurtico (HAD) Clculo do dficit de gua
aquaporinas Tipo de fluido
OUTROS HORMNIOS Ritmo de correo
Catecolaminas Evoluo
Hormnio tireoidiano EXCESSO DE GUA HIPONATREMIA ESTADO
Hormnios adrenocorticais HIPOSMOLAR
Sistema renina-angiotensina Causas de hiponatremia
MECANISMO RENAL DE REGULAO DA GUA Pseudo-hiponatremia
Consideraes anatmicas Redistribuio de gua
Vascularizao da medula renal Intoxicao aguda pela gua
Concentrao da urina mecanismo de contracorrente Hiponatremia crnica
Fluxo sanguneo medular MANIFESTAES CLNICAS DE HIPONATREMIA
Papel da uria no mecanismo de concentrao Diagnstico
urinria TRATAMENTO DA HIPONATREMIA
Recirculao medular da uria Linhas gerais
Diluio da urina Clculo do excesso de gua
DISTRBIOS CLNICOS DO METABOLISMO DA GUA Tratamento da hiponatremia sintomtica
DFICIT DE GUA HIPERNATREMIA ESTADO Ritmo de correo
HIPEROSMOLAR Complicaes do tratamento
Causas de hipernatremia e estado hiperosmolar EXERCCIOS
Hipernatremia com hipovolemia REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Hipernatremia com hipervolemia ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Hipernatremia com volemia aparentemente normal RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
Manifestaes clnicas de hipernatremia

No dia-a-dia, a ingesta de lquidos deve igualar-se s corporal, sendo a maior parte localizada no espao intra-
perdas atravs da respirao, suor, trato gastrintestinal e celular.
diurese.*1 Nos adultos, a gua corresponde a 60% do peso Para evitar que haja variaes na osmolalidade plasm-
tica, a qual determinada principalmente pela concentra-
o plasmtica de sdio, devem ser feitos ajustes adequa-
*O termo diurese refere-se a um fluxo de urina maior do que o normal,
isto , superior a 1 ml/min no adulto; antidiurese refere-se a um fluxo dos na ingesta e excreo de gua. Estes ajustes so reali-
urinrio reduzido, geralmente inferior a 0,5 ml/min no adulto. zados de forma mais significativa sobre o controle da sede,
captulo 9 101

secreo do hormnio antidiurtico (HAD) e mecanismos desencadeia a sensao de sede. Nesta situao, a inges-
renais de conservao ou eliminao de gua.1 to de gua pode provocar alvio imediato da sede, mes-
Quando existe dficit de gua no organismo, os rins mo antes de ter havido absoro da gua no trato gastrin-
participam de um sistema de retroalimentao com osmor- testinal ou qualquer modificao na osmolaridade do plas-
receptores e hormnio antidiurtico, minimizando a per- ma. Porm este alvio da sede de curta durao, e o dese-
da de gua. J quando existe excesso de gua no organis- jo de ingerir gua s efetivamente interrompido quando
mo, estes mecanismos se dirigem a uma maior excreo de a osmolaridade plasmtica ou o volume extracelular retor-
gua pelos rins. 2 narem ao normal. De modo geral, a gua absorvida e
distribuda no organismo cerca de 30-60 minutos aps a
ingesto. O alvio imediato da sede, apesar de temporrio,
MECANISMO DA SEDE um mecanismo que impede que a ingesto de gua pros-
siga indefinidamente, o que levaria ao excesso de gua e
Para equilibrar as perdas dirias de gua, necessrio diluio excessiva dos fluidos corporais. 2
haver ingesta de lquido, que regulada pelo mecanismo Estudos experimentais demonstram que os animais no
da sede. Sede definida como o desejo consciente de inge- ingerem quantidades de gua superiores s necessrias
rir gua.2 para restaurar a osmolaridade plasmtica e volemia ao nor-
Acredita-se que os estmulos para a sede se originam mal.2 J em humanos, a quantidade de gua ingerida va-
tanto no compartimento intracelular como no extracelular. ria de acordo com a dieta e a atividade do indivduo, e em
A sensao de sede origina-se no centro da sede, localizado geral excessiva em relao s necessidades dirias. Esta
nas pores anterior e ventromedial do hipotlamo. Na ingesto excessiva, que no induzida por um dficit de
verdade, os neurnios que compem o centro da sede so gua e cujo mecanismo desconhecido, extremamente
especializados na percepo de variaes de presso osm- importante, pois assegura as necessidades futuras do in-
tica do plasma, e por isso recebem a denominao de os- divduo.
morreceptores. Um dos mais importantes estmulos para a Habitualmente, a sede e a ingesta lquida representam
sede o aumento da osmolaridade do lquido extracelu- uma resposta normal a um dficit de gua. Isto o que
lar, e o limiar para o surgimento da sede em torno de ocorre nos exemplos j mencionados, de vmitos, diarria,
290 mOsm/L. Nesta situao, os osmorreceptores sofrem diabetes insipidus, diabetes mellitus, hipocalemia, hipercalce-
certo grau de desidratao, gerando impulsos que so con- mia etc. No entanto, em algumas situaes, o paciente tem
duzidos por neurnios especializados at centros corticais sede, mas no h um dficit de gua. Este estado patolgi-
superiores, onde ento a sede se torna consciente.2,3 Este co pode ser devido irritao contnua dos neurnios da
mecanismo ativado nas situaes em que h aumento da sede por tumor, trauma ou inflamao, ingesto compul-
osmolalidade do plasma, como no dficit de gua e na siva de gua, hiper-reninemia etc.
administrao de solues hipertnicas cujos solutos no Hipodipsia (diminuio ou ausncia de sede) usual-
penetram nas clulas. mente causada por tumor (p.ex., craniofaringioma, glioma,
Por sua vez, dficits no volume extracelular e na pres- pinealoma ectpico etc.) ou trauma. Alm de afetarem o
so arterial tambm desencadeiam a sede, por vias inde- centro da sede, estes exemplos podem tambm ocasionar
pendentes das estimuladas pelo aumento da osmolarida- leso do sistema supra-ptico-hipofisrio, causando diabe-
de do plasma. Por exemplo, depleo do espao extrace- tes insipidus, o que agrava o dficit de gua e dificulta o
lular (diarria, vmitos) e a perda de sangue por hemorra- manejo clnico.
gia estimulam a sede mesmo sem haver modificao na
osmolaridade do plasma. O mecanismo para que isto ocor-
ra est relacionado ao estmulo de barorreceptores, que so
receptores de presso existentes na circulao torcica.2 Um
VASOPRESSINA (HORMNIO
terceiro importante estmulo sede a angiotensina II. ANTIDIURTICO)
Fitzsimons acredita que a angiotensina e outras substn-
cias vasoativas atuem em estruturas vasculares periventri- O hormnio antidiurtico (HAD) interage com pores
culares (seriam receptores mecnicos da sede no crebro), terminais do nefro, aumentando a permeabilidade destes
reduzindo o volume vascular a esse nvel e causando sede.4 segmentos gua, desta forma aumentando a conservao
Como a angiotensina II tambm estimulada pela hipo- da gua e a concentrao urinria.
volemia e baixa presso arterial, seu efeito sobre a sede Alm do aumento da permeabilidade gua nos tbu-
auxilia na restaurao do volume sanguneo e presso ar- los coletores, o HAD tem uma importante participao na
terial, juntamente com as aes renais da angiotensina II, recirculao da uria entre o ducto papilar e a poro fina
reduzindo a excreo de fluidos.2 ascendente da ala de Henle, pois aumenta a permeabili-
Alguns outros fatores influenciam a ingesta de gua. Por dade do ducto coletor uria, e este mecanismo auxilia na
exemplo, a falta de umidade da mucosa oral e do esfago manuteno da hipertonicidade da medula renal.5
102 Metabolismo da gua

O HAD um hormnio sintetizado no hipotlamo por ingesta lquida e mantendo, assim, a gua total constante.
grupos de neurnios que formam os ncleos supra-ptico Desta forma, a tonicidade da gua total do organismo
e paraventricular, prximos ao centro da sede. Aps a sn- preservada dentro de uma estreita margem, cujo limite
tese, este decapeptdio (arginina-vasopressina em huma- superior regulado pelo osmorreceptor da sede, e o infe-
nos) armazenado em grnulos e transportado ao longo rior, pelo osmorreceptor do HAD. Dentro destes limites
dos axnios, em direo neuro-hipfise (lobo posterior (280-294 mOsm/kg), a tonicidade da gua total ainda
da hipfise). No interior dos grnulos, o hormnio forma regulada por ajustes na excreo de gua livre (v. a seguir)
um complexo com uma protena chamada neurofisina A ou controlada pelo HAD.
neurofisina II. Parte destes grnulos pode ser liberada rapi- A liberao de ADH pode ser desencadeada por estmu-
damente, atravs de exocitose, enquanto os demais servi- los no-osmticos, entre os quais destacamos: diminuio
riam de estoque.3 da presso arterial; diminuio da tenso da parede do
A liberao deste hormnio est condicionada a estmu- trio esquerdo e das veias pulmonares; dor, nusea, hip-
los, que podem ser osmticos ou no-osmticos. xia, hipercapnia, hipoglicemia, ao da angiotensina, es-
O estmulo osmtico refere-se a uma alterao da osmo- tresse emocional; aumento da temperatura do sangue que
lalidade. Quando ocorre dficit de gua no organismo, h perfunde o hipotlamo e drogas: colinrgicas e betadre-
um aumento na osmolalidade, reduzindo o volume das
clulas por desidratao celular* (inclusive das clulas dos
ncleos supra-ptico e paraventricular), estimulando as-
sim a liberao do HAD. necessrio ressaltar que os os-
morreceptores so estimulados apenas por variaes reais
da tonicidade plasmtica, isto , por solutos que no atra-
vessam as membranas. Solutos que atravessam as mem-
branas celulares, como a uria (e glicose nas clulas cere-
brais), no aumentam a secreo de HAD.5,6
Por outro lado, quando h excesso de gua no organis-
mo, a hiposmolalidade que se estabelece inibe a liberao
do hormnio antidiurtico. Tudo indica que a alterao do
volume celular altera a atividade eltrica dos neurnios dos
ncleos hipotalmicos, afetando assim a liberao de va-
sopressina.
A sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode
ser apreciada na Fig. 9.1. Observem que, medida que
aumenta a osmolalidade plasmtica, aumenta a concentra-
o plasmtica de HAD (Fig. 9.1 A). Com presses
osmticas plasmticas superiores a 280 mOsm/L (limiar
osmtico) a concentrao plasmtica de HAD aumenta de
modo linear com a presso osmtica. Mesmo com varia-
o de 1 mOsm ou menos, a secreo de HAD varia.3,7 A
sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode ser
ainda melhor avaliada quando se examina a relao entre
o HAD plasmtico e a osmolalidade urinria. Observem
na Fig. 9.1 B que, para cada aumento de uma unidade na
concentrao plasmtica de HAD, a osmolalidade urin-
ria aumenta em mdia 25 mOsm/kg. Isto significa que
pequenas alteraes na osmolalidade plasmtica so rapi-
damente seguidas por grandes alteraes na osmolalida-
de urinria. Assim sendo, uma alterao na osmolalidade
plasmtica de 1 mOsm/kg normalmente acarreta uma al-
terao na osmolalidade urinria de 95 mOsm/kg. Isto
muito importante, permitindo que o organismo altere ra-
pidamente o volume urinrio, compensando a variao na
Fig. 9.1 A. Representao esquemtica dos efeitos de pequenas
alteraes na osmolalidade plasmtica sobre os nveis plasmti-
*O termo desidratao empregado aqui para indicar um dficit isolado cos de vasopressina. B. Repercusses de alteraes na vasopres-
de gua. V. Cap. 10 para miores detalhes sobre a conotao genrica do sina plasmtica sobre a osmolalidade urinria. Ver texto para
termo desidratao. interpretao da figura. (Obtido de Robertson, B.L. e col.6)
captulo 9 103

nrgicas (acetilcolina e isoproterenol, respectivamente), O HAD o principal hormnio atuante na regulao da


morfina, nicotina, ciclofosfamida, barbitricos etc.2,7 Entre excreo de gua. No entanto, outros hormnios afetam a
os estmulos no-osmticos para a liberao do HAD, es- excreo de gua, como veremos na seo seguinte.
to os provenientes de reas onde se encontram receptores
de presso (barorreceptores): seio carotdeo, trio esquerdo
e veias pulmonares. Eles respondem a variaes da presso Pontos-chave:
sobre a parede do rgo receptor, emitindo impulsos ner- A sede e a liberao de HAD so
vosos que modulam a liberao hipotalmica de HAD. desencadeadas por um aumento da
Quando h uma menor tenso na parede do rgo, h trans- osmolalidade plasmtica e tm por objetivo
misso de estmulos para a liberao central de HAD. Isto manter a osmolalidade estvel
pode ocorrer, por exemplo, na contrao do volume extra- No rim, o HAD ativa a fuso de canais de
celular ou volume circulante efetivo e hipotenso arterial.8
gua (aquaporina 2) com a membrana
Ao contrrio, uma inibio no-osmtica da liberao de
ADH ocorre quando h: aumento da presso arterial, au-
luminal dos tbulos coletores, permitindo a
mento da tenso da parede do trio esquerdo e das veias reabsoro de gua
pulmonares, diminuio da temperatura do sangue que
perfunde o hipotlamo e uso de algumas drogas (norepi-
nefrina, clonidina, haloperidol, difenil-hidantona, lcool).2 OUTROS HORMNIOS

Mecanismo de Ao do Hormnio Catecolaminas


Antidiurtico (HAD) Aquaporinas As catecolaminas afetam a excreo de gua atravs de
um mecanismo intra-renal e outro extra-renal. No meca-
O HAD modifica a membrana luminal das clulas prin- nismo intra-renal, os agentes adrenrgicos alteram a res-
cipais dos tbulos distal final e coletor, causando aumento posta da membrana tubular renal ao HAD. Assim, os ago-
da permeabilidade gua. O HAD interage com receptores nistas alfadrenrgicos tipo norepinefrina causam aumen-
especficos da superfcie (receptores V1 e V2), localizados na to do volume urinrio, por diminurem o efeito do HAD
membrana basolateral. Esta interao produz efeitos sobre sobre a permeabilidade da membrana tubular renal
o clcio e o AMPc intracelulares, que por sua vez modifi- gua. J a estimulao betadrenrgica aumenta a perme-
cam a permeabilidade da membrana luminal gua. O re- abilidade tubular gua, causando diminuio do volu-
ceptor V1 existe tambm no msculo liso vascular, sendo me urinrio.12
responsvel pelo efeito vasoconstritor do HAD, que por isto No mecanismo extra-renal, a ao das catecolaminas
tambm recebe o nome de vasopressina.5,7 se faz atravs de alteraes na liberao de HAD, como
Recentemente, foi evidenciada a existncia de uma fa- j mencionado. Vrias outras substncias vasoativas (an-
mlia de protenas de membrana que exercem a funo de
giotensina II, prostaglandina E1, nicotina) tm efeitos
canais de gua em tecidos transportadores de fluidos (por
sobre os barorreceptores atriais, alterando a liberao de
exemplo, no cristalino, nos tbulos renais, etc).3,9 Estes ca-
HAD.
nais de gua so hoje conhecidos como aquaporinas. At o
momento, j foram identificadas cinco aquaporinas que se
expressam nos rins (AQP 1, 2, 3, 4 e 6).10 Nas clulas prin- Hormnio Tireoidiano
cipais dos tbulos distais e ductos coletores, est presente
a aquaporina 2, que um canal de gua sensvel ao HAD. Sabe-se que pacientes hipotireideos tm comprometi-
Na presena de HAD, o receptor V2 estimulado e ativa a da a sua capacidade de excretar uma carga de gua. Por
adenil ciclase e o AMP cclico. Com isto, vesculas espec- outro lado, so desconhecidos os mecanismos pelos quais
ficas no citoplasma se movem e se fundem com a membra- o hormnio tireoidiano facilita a excreo de gua. Uma
na apical (luminal). Estas vesculas contm a aquaporina das hipteses a de que o hormnio tireoidiano altera a
2, que, uma vez inserida na membrana luminal das clu- sensibilidade do tbulo renal ao HAD. H evidncia de que
las principais dos tbulos distais e coletores, permite a a maioria dos pacientes com hipotireoidismo e hiponatre-
passagem de gua para dentro da clula.11 No bordo baso- mia tm elevada concentrao plasmtica de HAD. Como
lateral das clulas principais, esto presentes as aquapori- o hipotireoidismo cursa com dbito cardaco habitualmen-
nas 3 e 4, que permitem o transporte de gua de dentro da te diminudo,13 nestes casos a liberao de HAD pode es-
clula para o interstcio, porm neste ponto sem a partici- tar sendo estimulada pela reduo associada do volume ar-
pao do HAD.5 As aquaporinas 1 e 6 esto relacionadas terial efetivo. Tambm se encontrou queda da taxa de fil-
absoro de gua, mas em outros segmentos tubulares, trao glomerular nestes pacientes, o que revertido com
tambm sem dependncia do HAD.10 a terapia hormonal apropriada.14
104 Metabolismo da gua

Hormnios Adrenocorticais Para melhor compreenso dos mecanismos de concen-


trao e diluio da urina, vale a pena relembrar alguns
Na insuficincia adrenal, pode ser observado um com- conceitos anatmicos.
prometimento na excreo de gua, cuja causa no est
esclarecida. Alguns autores acreditam que a deficincia de
glicocorticides seja responsvel pela deficiente excreo Consideraes Anatmicas
de gua. Segundo eles, a deficincia de glicocorticides
Como sabemos, cada nefro (unidade funcional bsica
produziria alguns efeitos hemodinmicos sistmicos (ta-
do rim) constitudo pelo glomrulo e por uma forma-
quicardia, diminuio do volume sistlico), e estas altera-
es estimulariam o mecanismo barorreceptor de estmu- o tubular longa, onde os sucessivos segmentos apresen-
lo ao HAD, causando reteno de gua. tam diferentes caractersticas quanto a estrutura e funo.
Tambm tem sido investigada a participao da deficin- Em sua maior parte, os nefros so superficiais, contendo
cia dos mineralocorticides na diminuio da excreo de gua alas de Henle curtas e sem ramo ascendente delgado. Os
existente na insuficincia adrenal. Acredita-se que os minera- nefros restantes so justamedulares, e seus glomrulos
locorticides influenciam a secreo de HAD indiretamente, esto situados prximo juno corticomedular, possu-
pois ao manter o volume extracelular evitam a liberao no- indo longas alas de Henle com ramo ascendente delga-
osmtica de HAD observada na depleo de volume. do (Fig. 9.2).
Os trabalhos experimentais mostraram que o transpor-
te de gua e solutos no nefro distal ocorre em pelo menos
Sistema Renina-Angiotensina cinco segmentos morfologicamente distintos: a) Ramo as-
O sistema renina-angiotensina tambm participa no cendente espesso da ala de Henle; b) Mcula densa; c)
controle da secreo de HAD, principalmente quando a Tbulo contornado distal; d) Ductos coletores corticais e
osmolalidade plasmtica est aumentada. A angiotensina e) Ductos coletores papilares.
estimula a liberao de HAD e aumenta a sensibilidade do O ramo ascendente espesso da ala de Henle estende-
sistema de osmorregulao.8 se da medula externa at a mcula densa. Este segmento
reabsorve NaCl atravs de uma membrana impermevel
gua, elaborando, portanto, um lquido hipotnico.
MECANISMO RENAL DE A mcula densa um segmento mais curto, cujas clu-
las parecem agir como sensoras no mecanismo regulador
REGULAO DA GUA do feedback tbulo-glomerular (v. Cap. 10).
Na mcula densa, inicia-se o tbulo contornado distal.
O tremendo progresso nesse campo deve-se basicamen-
O tbulo distal clssico sempre foi considerado como o seg-
te aplicao de tcnicas de micropuntura in vivo no rim de
mento que se estende da mcula densa at a juno com
mamferos, principalmente o rato, e mais recentemente pelo
avano da biologia molecular.
Para que seja mantida a homeostase do organismo,
necessrio que o rim apresente a capacidade de variar o
volume urinrio de modo a reter ou eliminar gua, ou seja,
concentrar ou diluir a urina.
Diariamente o organismo humano necessita eliminar pro-
dutos txicos resultantes do metabolismo (p.ex., uria, cidos
orgnicos) e solutos em excesso (sdio, potssio, clcio, mag-
nsio). A mdia diria a ser eliminada de cerca de 750
mOsm/dia. Com a ingesto usual de gua (2-2,5 L/dia), a
osmolaridade urinria encontra-se entre 400 e 450 mOsm/L,
o que requer um volume urinrio de 1,5 litro/dia. Caso a in-
gesto de gua seja deficiente, a osmolaridade da urina pode
subir at 1.300 mOsm/L, e ento o volume urinrio vai variar
correspondentemente, da seguinte forma: 750 mOsm a serem
eliminados  osmolaridade de 1.300  volume urinrio de 0,6
litro.3 Esta variao decorre do efeito do HAD, conforme j
discutido, causando a reabsoro de gua no ducto coletor.
Da mesma forma, a capacidade de diluir a urina im-
portante para que o organismo elimine excessos de gua.
Isto obtido atravs da reduo da osmolaridade da uri- Fig. 9.2 Relao dos vrios segmentos do nefro com o crtex e a
na at valores como 50 mOsm/L.3 medula renal.
captulo 9 105

outro tbulo distal. Recentemente, foi mostrado que este


segmento, na verdade, est formado por dois segmentos
distintos: segmento proximal, cujo epitlio similar ao do
ramo ascendente espesso, e segmento distal (tambm deno-
minado tbulo coletor), cujo epitlio similar ao do ducto
coletor cortical15 (v. tambm Cap. 1).
O segmento distal (tbulo coletor) do tbulo contorna-
do distal s responde ao do hormnio antidiurtico em
algumas espcies de animais. J o segmento cortical do ducto
coletor tem uma permeabilidade alta gua na presena de
HAD e uma permeabilidade baixa na ausncia deste.
A permeabilidade uria do segmento cortical do duc-
to coletor baixa, mesmo na presena de HAD. O segmento
medular interno-papilar do ducto coletor tem uma perme-
abilidade uria mais alta que a do segmento cortical e,
na presena de HAD, ela aumenta mais. A permeabilida-
de deste segmento medular interno-papilar gua alta
na presena de HAD e baixa na ausncia deste.

Vascularizao da Medula Renal


A medula renal pode ser dividida em: a) Medula exter-
na, com uma faixa externa e outra interna (a faixa externa
tambm conhecida como zona subcortical), e b) Medula Fig. 9.3 Esquema da estrutura da medula renal no rato (zona in-
interna (v. Fig. 9.2). terna e zona externa). VRA = vasa recta arteriais; VRV  vasa recta
venosos; RD  ramo descendente da ala de Henle; RA  ramo
O sangue chega medula renal atravs das arterolas ascendente da ala de Henle; DC  ducto coletor. (Modificado
eferentes de glomrulos justamedulares. Estes vasos divi- de Kriz, W. e Lever, A.F.16)
dem-se na zona subcortical para formarem os vasa recta
arteriais, que atravessam a medula em feixes em forma de
cone e, s vezes, deixam estes feixes para suprirem um
significa que, num adulto, aproximadamente 100 ml de fil-
plexo capilar adjacente. Os plexos capilares so drenados
trado glomerular chegam aos tbulos proximais a cada mi-
por vasa recta venosos que entram num destes feixes e as-
nuto. A maior parte da gua filtrada (60 a 70%) reabsorvida
cendem at a base do cone, na zona subcortical (Fig. 9.3).
no tbulo contornado proximal, acompanhando a reabsor-
No rato, uma seco transversal da medula externa
o de NaCl. Portanto, neste segmento a absoro de gua
mostra trs zonas concntricas: a) rea central, contendo
passiva. Cerca de 10% so reabsorvidos na pars recta do t-
vasa recta arterial e venoso; b) anel perifrico, contendo vasa
bulo proximal pelo mesmo mecanismo. No ramo descendente
recta venosos e a maioria dos ramos descendentes das al-
delgado da ala de Henle, ocorre a reabsoro (10 a 15%) de
as de Henle, e c) por fora do anel, o ramo ascendente da
gua livre (sem soluto), devido ao gradiente osmtico exis-
ala de Henle, ducto coletor e plexo capilar.16
tente entre o tbulo e o interstcio medular. Este gradiente
Acredita-se que os vasa recta tm a funo de remover o
osmtico se estabelece graas a um sistema de contracorren-
lquido absorvido dos ductos coletores e segmento descen-
dente da ala de Henle. O fluxo de plasma na parte terminal te multiplicador (v. a seguir). O restante reabsorvido nos
dos vasa recta ascendentes maior que o fluxo de plasma na ductos coletores, sob a influncia do hormnio antidiurtico.
entrada dos vasa recta descendentes, e esta diferena igual O lquido que atinge o tbulo contornado distal sempre
ao ritmo de absoro de lquido do segmento descendente da hipotnico e a eliminao de urina concentrada ou diluda
ala de Henle e do ducto coletor. Isto necessrio, pois no depende da reabsoro de gua nos ductos coletores.
se conhece nenhuma outra via pela qual a gua reabsorvida Foi observado inicialmente, em vrios mamferos, que
possa chegar da medula circulao sistmica. o grau de concentrao urinria por eles alcanado estava
relacionado com o comprimento do segmento delgado das
alas de Henle. Posteriormente, comprovou-se que apenas
Concentrao da Urina Mecanismo mamferos e alguns pssaros podiam elevar a concentra-
o de urina acima da do plasma e que estes animais pos-
de Contracorrente
suam alas de Henle medulares (portanto, longas). Este
Recorde-se que so 180 litros de lquido filtrados pelos rins fato sugeriu que a concentrao de urina deveria ocorrer
diariamente e que apenas 1,5 litro excretado na urina. Isto no interior das alas de Henle.
106 Metabolismo da gua

A hiptese do sistema de contracorrente multiplicador para Na presena destes elementos, o lquido tubular seria
explicar a concentrao de urina ao longo dos tbulos foi concentrado da seguinte maneira (Fig. 9.4):
sugerida em 1942 por Werner Kuhn, baseada na configu-
rao em U da ala de Henle. Ele observou que, devido a 1. No segmento espesso ascendente da ala de Henle, h
esta configurao, o lquido tubular fluiria em ramos ad- uma reabsoro ativa de cloro. Esta reabsoro ativa cria
jacentes, mas em direes opostas. Sendo um fsico-qumi- uma diferena transtubular de potencial eltrico, que
co familiarizado com termodinmica, ele sabia que um flu- responsvel pela remoo passiva de sdio.
xo contracorrente poderia estabelecer grandes gradientes 2. O segmento ascendente espesso tem uma baixa perme-
de temperatura ao longo do eixo longitudinal de canais abilidade gua, o que permite que o fluido tubular
adjacentes, enquanto so pequenos os gradientes de tem- neste segmento se torne hiposmtico em relao ao do
peratura entre canais transversais (v. Fig. 9.5).17 Transpor- interstcio. No entanto, a uria permanece no interior do
tando estes princpios para a presso osmtica, ele imagi- tbulo, pois este segmento tem uma permeabilidade
nou que pequenas diferenas na concentrao de solutos baixa uria.
entre os dois ramos da ala de Henle poderiam resultar em 3. No ducto coletor cortical j existe ao do HAD, e, na
grandes diferenas de concentrao ao longo dos tbulos. presena deste, a gua reabsorvida, tornando o lqui-
Alm do mais, ele achou que estas grandes diferenas de do tubular isosmtico com o sangue. A permeabilida-
concentrao poderiam ser transmitidas ao interstcio que de deste segmento uria baixa, e, com a perda de
cerca os tbulos, criando assim um aumento progressivo gua, a concentrao intraluminal de uria aumenta
na concentrao de soluto, paralelo aos tbulos. ainda mais.
Haveria necessidade, no entanto, de trs fatores bsicos 4. Na medula externa, o interstcio hiperosmolar (osmo-
para que o sistema de contracorrente multiplicador funci- lalidade determinada em parte pela reabsoro de NaCl
onasse: a) fluxo contracorrente (proporcionado pela ala de no segmento ascendente espesso) retira mais gua do
Henle); b) diferenas de permeabilidade entre os tbulos lquido tubular, aumentando ainda mais a concentrao
(o ramo ascendente praticamente impermevel gua), de uria.
e c) uma fonte de energia (atualmente atribuda ao trans- 5. Na medula interna, tanto a gua como a uria so reab-
porte ativo de cloro no ramo ascendente espesso). sorvidas do ducto coletor na presena do HAD. Este

Fig. 9.4 Sistema de contracorrente multiplicador.* O diagrama mostra os ramos descendente e ascendente da ala de Henle, o tbulo distal
e o ducto coletor. O contorno mais espesso do ramo ascendente da ala de Henle indica que este ramo impermevel gua. 1. Reabsoro
ativa de cloro e passiva de sdio, mecanismo que dilui o lquido tubular e torna o interstcio medular hiperosmtico. 2. No segmento distal
(tbulo coletor) do tbulo distal (em algumas espcies de animais) e no ducto coletor, ocorre reabsoro de gua atravs de um gradi-
ente osmtico. A presena de HAD (v. texto) facilita este transporte passivo. Com a reabsoro de gua, ocorre concentrao intratubular
da uria. Na medula interna, a gua e a uria so reabsorvidas. 3. O acmulo da uria no interstcio medular cria o gradiente osmtico para
a reabsoro passiva de gua no ramo descendente da ala de Henle e, assim, concentra o NaCl no ramo descendente da ala de Henle.
O tamanho das letras dos solutos indica-lhes a concentrao relativa.
*Baseado na hiptese de Stephenson19 e Kokko e Rector.20
captulo 9 107

segmento (medular interno do ducto coletor) tem uma Stephenson,19 e ainda de Kokko e Rector.20,21 A descrio
permeabilidade mais alta uria do que o segmento utilizada acima para o mecanismo de concentrao do l-
cortical do ducto coletor; esta permeabilidade aumenta quido tubular baseou-se no modelo de Kokko e Rector, que
mais na presena de HAD. Este segmento apresenta parte do pressuposto que no h um transporte ativo na
uma permeabilidade alta gua na presena de HAD e medula interna (segmento delgado ascendente), no que diz
baixa na sua ausncia. respeito ao mecanismo de concentrao.
6. O cloreto de sdio e a uria no interstcio exercem uma
fora osmtica para retirar gua do segmento delgado FLUXO SANGUNEO MEDULAR
descendente da ala de Henle. Este segmento relati- Como j mencionamos, acredita-se que os vasa recta tm
vamente impermevel a uria e NaCl. Esta perda de a funo de remover o lquido absorvido nos ductos cole-
gua faz aumentar a concentrao de NaCl no ramo tores e segmento descendente da ala de Henle. Natural-
descendente delgado, de tal forma que, na curva da ala, mente, o fluxo sanguneo medular deve ser de tal ordem
a concentrao de NaCl ser maior no interior do tbu- que os solutos do interstcio no sejam excessivamente
lo do que no interstcio. No entanto, o lquido tubular a removidos, o que eliminaria o gradiente osmtico medu-
esse nvel isosmtico com o interstcio papilar, cuja lar, to importante na concentrao urinria. Sabe-se, pois,
concentrao total de soluto est na maior parte consti- que a concentrao osmolar na ponta da papila inversa-
tuda pela uria. mente proporcional ao fluxo sanguneo para esta rea.
7. Quando lquido tubular atingir o ramo ascendente del- A manuteno deste interstcio hiperosmolar deve-se:
gado da ala de Henle (segmento impermevel e per- a) a um baixo fluxo sanguneo medular (apenas 5% do flu-
mevel ao NaCl), o NaCl passar passivamente para o xo plasmtico renal passam pela rea medular e papilar);
interstcio (devido ao gradiente de concentrao). Como b) presena dos vasa recta, responsveis por um sistema
a permeabilidade deste segmento mais alta para o de contracorrente trocador. A disposio anatmica da cir-
NaCl do que para a uria, o NaCl sai do tbulo para o culao capilar na medula tem todas as caractersticas de
interstcio mais rapidamente que a uria quando esta um sistema de contracorrente trocador.
passa do interstcio para o interior do tbulo. Com o O princpio deste sistema, conhecido em termodinmi-
aumento da concentrao de NaCl no interstcio, have- ca, tem sido aplicado a sistemas biolgicos e est ilustrado
r maior absoro de gua na poro fina descendente na Fig. 9.5. Suponhamos um tubo ao qual fornecemos gua
da ala, com conseqente maior hipertonicidade do flui- a 30C e a um fluxo de 10 ml/min (Fig. 9.5 A). Esta gua
do tubular, o que gera um maior fluxo de Na e Cl no passa por uma fonte de calor e recebe 100 calorias por mi-
ramo fino ascendente da ala de Henle, constituindo nuto. Logo, a gua que sai do tubo est a uma temperatu-
assim um sistema de contracorrente multiplicador, apa- ra de 40C. A seguir, dobramos o tubo, introduzindo, por-
rentemente passivo na medula interna, que foi iniciado tanto, um fluxo contracorrente no sistema e mantendo a
e mantido pelo transporte de Na e Cl na poro es- fonte de calor no mesmo local (Fig. 9.5 B). O sistema
pessa da ala na regio medular externa. montado de tal maneira que o fluxo de sada passa prxi-
8. O ramo espesso ascendente recebe, portanto, um flui- mo do fluxo de entrada, propiciando a troca de calor entre
do diludo, que se tornar ainda mais diludo em virtu- os dois fluxos (entrada e sada). Desta forma, a gua aque-
de da reabsoro de NaCl neste segmento. cida (que est saindo) encontra a gua fria (que est entran-
A urina final pode alcanar uma concentrao prxima, do) e perde calor para ela. Portanto, a temperatura da gua
mas no exceder a concentrao do interstcio medular. No que entra se eleva antes de atingir a fonte de calor. O pro-
homem, em condies de antidiurese, a concentrao uri- cesso continua at que se atinja um estado de equilbrio. A
nria mxima alcanada de aproximadamente 1.200-1.300 temperatura mxima alcanada no sistema de contracor-
mOsm/kg, ou seja, quatro vezes a osmolalidade do plasma. rente maior que no fluxo retilneo.
Apesar do progresso alcanado nos ltimos anos em As mesmas consideraes so vlidas para a adio de
relao aos mecanismos de concentrao da urina, muitos soluto em vez de calor (Fig. 9.5 C). O soluto (NaCl) adi-
aspectos ainda permanecem sem soluo. Atualmente, cionado ao interstcio e o equilbrio entre os capilares se faz
aceita-se que a ala de Henle o elemento multiplicador atravs do interstcio. A finalidade deste sistema facili-
no sistema de contracorrente e que o segmento delgado da tar ao mximo a transferncia de uma molcula perme-
ala o multiplicador na medula interna.18 Pouca dvida vel entre canais adjacentes, evitando o movimento das
resta tambm de que o segmento delgado ascendente da molculas ao longo desses canais.
ala a fonte de NaCl responsvel pelo aumento na con- A arquitetura vascular da medula renal facilita a troca
centrao de NaCl desde a base da medula interna at a de gua e solutos entre os vasa recta ascendentes e descen-
papila.18 A incerteza permanece em relao ao mecanismo dentes, minimizando a entrada de gua e sada de soluto
de reabsoro do NaCl no segmento delgado ascendente: da medula renal da seguinte maneira22 (v. Fig. 9.6).
se ativo ou passivo. Nos ltimos anos, vrios modelos ex- 1. O sangue circula pelos vasa recta atravs do interstcio
perimentais tentaram solucionar o problema, como os de medular, progressivamente mais hiperosmolar em dire-
108 Metabolismo da gua

Fig. 9.5 Princpios do sistema de contracorrente trocador. Observem que a temperatura mxima obtida no sistema de contracorrente
(B) maior que a obtida no sistema de fluxo linear (A). Em (C), representamos uma ala capilar em contato com o lquido intersticial.
Notem que, no incio (flechas), os sais de sdio penetram no capilar e, no final, retornam para o interstcio (v. texto para uma expli-
cao mais detalhada). (Modificado de Berliner R.W. e col.17)

o papila. A presso hidroststica transcapilar favore- 2. Como a concentrao dos solutos no interstcio mai-
ce a sada de lquido do capilar, e a presso onctica trans- or, a presso osmtica transcapilar favorece a sada de
capilar favorece a entrada de lquido para o capilar. Como gua do capilar descendente, aumentando a concentra-
o sangue circula rapidamente, no h tempo para um o das protenas plasmticas.
equilbrio osmtico entre o capilar e o interstcio. 3. Como os capilares so permeveis a NaCl e uria, e a
concentrao destes no interstcio maior que no capi-
lar, eles entram no capilar descendente.
4. Quando o sangue atinge o capilar ascendente, a concen-
trao de solutos no plasma excede a do interstcio (que
se torna progressivamente menos hiperosmolar em di-
reo ao crtex), e os solutos, ento, deixam o capilar.
5. Da mesma forma, a presso onctica (determinada pe-
las protenas plasmticas) est elevada quando o san-
gue atinge o capilar ascendente. A soma da presso
onctica e da presso osmtica (determinada pelos so-
lutos no-proticos) determina a entrada de lquido no
capilar.
6. A quantidade de lquido que entra no capilar ascendente
maior que a quantidade de lquido removida do capi-
lar descendente, e a diferena igual ao volume de l-
quido reabsorvido no ramo descendente da ala de
Henle e nos ductos coletores.
7. Em resumo, os vasa recta preservam os solutos e remo-
vem a gua, mantendo a hiperosmolalidade da medula
renal.

PAPEL DA URIA NO MECANISMO DE


CONCENTRAO URINRIA
A uria o produto final do metabolismo protico nos
mamferos, sendo excretada quase unicamente pelos rins.
Fig. 9.6 Sistema de contracorrente trocador pelos vasa recta. Pr  Alm da gua e dos gases sanguneos, a uria a substn-
protena plasmtica. O tamanho das letras dos solutos indica a
concentrao relativa de cada soluto com relao sua localiza- cia mais difusvel no organismo.
o na medula (v. texto para detalhes de funcionamento do sis- Investigaes passadas j haviam demonstrado que a
tema). Obtido de Jamison, R.L. e Maffly, R.H.22 presena de uria era essencial para a obteno de uma
captulo 9 109

osmolalidade urinria mxima. Se um animal deficiente em Devido ausncia de HAD, a permeabilidade uria
protenas recebia uria, a capacidade de concentrao uri- do segmento medular interno-papilar do ducto coletor
nria aumentava. diminui; logo, a reabsoro de uria tambm diminui.
Alm disso, como h reduo geral na reabsoro de gua,
RECIRCULAO MEDULAR DA URIA o gradiente transtubular de uria tambm diminui (recor-
de-se que a reabsoro de gua dos segmentos pouco
1. Uma quantidade mais ou menos constante de uria permeveis uria que determina o aumento de sua con-
reabsorvida no tbulo proximal, independentemente do centrao intratubular), e logo se reduz a recirculao
balano de gua. medular do sistema coletor para a ala de Henle. E, como
2. No ducto coletor cortical (e, em algumas espcies, no j foi exposto, a uria exerce um papel fundamental no sis-
tbulo coletor), sob a influncia do hormnio antidiur- tema de contracorrente.
tico, a gua reabsorvida, o que determina um aumen- A capacidade de um indivduo ingerir grande quantida-
to da concentrao intraluminal de uria (Fig. 9.4). de de gua, sem desenvolver um excesso de gua, traduz a
3. No segmento medular interno-papilar do ducto coletor, capacidade renal de excretar grande quantidade de urina
a permeabilidade uria aumenta mesmo na ausncia diluda. A osmolalidade mnima que pode ser alcanada
do HAD, o qual, quando presente, parece aumentar ain- pelo rim humano de aproximadamente 50 a 60 mOsm/
da mais esta permeabilidade. Desta forma, devido kg, permitindo volumes de urina de 15 a 20 litros por dia.
diferena transtubular da concentrao de uria, esta se necessrio frisar alguns pontos importantes no meca-
difunde para o interstcio medular. nismo de diluio da urina e expor os conceitos de clearan-
4. A uria, ento, torna a entrar no tbulo renal na pars recta ce osmolar e clearance de gua livre.
do tbulo proximal ou ramo descendente de nefros su- Baseando-se no que j foi exposto nas pginas preceden-
perficiais e justamedulares. Como a ala delgada justa- tes, conclui-se que a formao e a excreo de uma urina
medular est numa regio contendo uma alta concen- diluda dependem de trs fatores bsicos: a) oferta adequa-
trao de uria no interstcio, mais uria entra no nefro da de lquido tubular ao segmento diluidor do nefro; b) re-
justamedular do que no superficial. Portanto, o fluxo de absoro adequada de soluto no segmento diluidor do nefro;
uria que deixa o tbulo distal justamedular maior do c) impermeabilidade do segmento diluidor do nefro gua.
que o que deixa o nefro superficial. Se analisarmos a urina, veremos que ela est constitu-
da por uma fase aquosa na qual vrios solutos esto dis-
Pontos-chave: solvidos. Os solutos so nions e ctions no-volteis e os
produtos do metabolismo nitrogenado. Se relacionarmos
Quando existe dficit de gua, os rins a concentrao destes solutos na urina (ou seja, a osmola-
reabsorvem mais gua pelo mecanismo de lidade urinria) com a osmolalidade plasmtica, podere-
concentrao urinria, estimulado pelo mos ter trs tipos de tonicidade urinria: urina isotnica,
HAD hipotnica e hipertnica em relao ao plasma (v. Fig. 9.7).
A concentrao urinria depende da Foi Homer Smith quem originalmente considerou a urina
manuteno de uma medula renal como contendo dois volumes virtuais: um volume conten-
do uma quantidade de soluto excretado numa concentra-
hipertnica pelo mecanismo de
o igual do plasma (isotnica) e um outro volume con-
contracorrente e recirculao de uria
tendo gua sem soluto.23
Quando se considera o fluxo urinrio (ml de urina por
Diluio da Urina minuto), o volume de urina que contm os solutos numa
concentrao igual do plasma denominado de clearan-
No importa se a urina final ser hiper- ou hipotnica: ce osmolar e o volume de urina sem solutos refere-se ao cle-
o lquido tubular que chega ao tbulo contornado distal arance de gua livre. O termo clearance de gua livre err-
ser sempre hipotnico. Os ductos coletores (segmento cor- neo, pois, na verdade, no indica a depurao de uma subs-
tical e medular interno-papilar) e o segmento distal do tncia e no calculado pela frmula clssica U  V/P, e
tbulo contornado distal so segmentos sensveis ao sim pela frmula:
do HAD. Quando h uma reduo ou cessao na libera-
o de HAD, estes segmentos tornam-se relativamente CH2O  V  Cosm
impermeveis gua. Em conseqncia, no sistema cole-
tor o lquido hipotnico permanece hiposmtico em rela- Onde:
o ao plasma. No segmento medular interno-papilar do
ducto coletor, ocorre reabsoro de gua, pois o segmento CH2O  clearance de gua livre
ainda permevel gua (embora menos) na ausncia de V  volume de urina (fluxo urinrio em ml/min)
HAD. Cosm  clearance osmolar
110 Metabolismo da gua

Fig. 9.7 Relao do clearance de gua livre com a tonicidade da urina (v. texto). (Modificado de Hays, R.M. e Levine, S.D.33)

Considerando de outra maneira, podemos dizer que o cle- 2. Calcular o clearance de gua livre de um paciente cuja
arance de gua livre refere-se quantidade de gua livre (gua urina apresenta osmolalidade de 600 mOsm/L, osmo-
sem solutos) que precisa ser adicionada ou retirada da urina lalidade plasmtica de 300 mOsm/L e fluxo urinrio de
para que a urina se torne isosmtica com o plasma. 1 ml/min:
Observem na Fig. 9.7 B que, quando a urina isotnica,
isto , tem a mesma concentrao osmolar que o plasma, o 600  1
CH O  1  1
clearance de gua livre zero. J na urina hipotnica, o clea- 2 300
rance de gua livre positivo e, na hipertnica, negativo. (significa urina hipertnica)
Costuma-se empregar a expresso TCH2O quando o clearance
de gua livre for negativo. A letra C indica que a reabsoro Interpretao do clearance osmolar e do clearance de
ocorre nos ductos coletores. Portanto, TCH2O  CH2O. gua livre
O clearance osmolar, que se refere ao volume de urina bvio que variaes na ingesta e na excreo osmolar
necessrio para excretar todos os solutos urinrios numa no causaro alteraes na osmolalidade plasmtica (pois
proporo isosmtica, calculado atravs da frmula cls- a frao osmolar sempre isosmtica). No entanto, para
sica do clearance: que a osmolalidade seja mantida, a frao de gua livre
ingerida dever ser igual ao clearance de gua livre. Se a
Uosm  V ingesto de gua livre exceder o clearance de gua livre,
Cosm 
Posm haver uma diminuio da osmolalidade plasmtica. Fica
Onde: claro, portanto, a importncia do mecanismo renal de di-
luio da urina (excreo de gua livre) na preservao da
Cosm  osmolalidade urinria (mOsm/L) osmolalidade plasmtica.
V  fluxo urinrio (ml/min)
Posm  osmolalidade plasmtica (mOsm/L)
Pontos-chave:
Vejamos, nos dois exemplos seguintes, o clculo do cle- A diluio urinria resultado da
arance osmolar e do clearance de gua livre. impermeabilidade dos tbulos coletores
1. Calcular o Cosm de um paciente que apresenta osmolali-
gua na ausncia de HAD
dade plasmtica de 300 mOsm/L, osmolalidade urin-
A excreo dos excessos de gua realizada
ria de 100 mOsm/L e fluxo urinrio de 5 ml/min:
atravs da elaborao de urina final
100  5 diluda
Cosm   1,66 ml/min
300
captulo 9 111

trutura e a funo da clula, especialmente no crebro. Os


DISTRBIOS CLNICOS DO sintomas de hiperosmolaridade aparecem quando estes
METABOLISMO DA GUA mecanismos de adaptao so ultrapassados.27
A membrana celular de modo geral altamente perme-
A integrao do sistema sede-HAD-rim permite que mes- vel gua, o que torna o volume intracelular muito sus-
mo com grandes variaes na ingesta lquida a osmolalidade cetvel s variaes da osmolaridade do extracelular. A
no organismo seja mantida mais ou menos constante. Quan- hiperosmolalidade induz um movimento de gua do in-
do h dficit de gua, ocorre aumento da osmolalidade no tracelular para o extracelular, reduzindo o volume celular.
organismo, a qual estimula a sede e a liberao de HAD; esta Esta alterao no volume celular leva a mudanas no vo-
altera a permeabilidade do epitlio do ducto coletor, permi- lume e funo celulares.
tindo maior conservao de gua. Na presena de excesso de Por razes anatmicas, o crebro especialmente vulne-
gua, ocorre o inverso: hiposmolalidade, ausncia de sede e rvel s alteraes no volume celular. Redues agudas no
menor liberao de HAD e conseqente menor permeabilida- volume cerebral podem levar a uma separao entre o cre-
de gua no ducto coletor, causando, portanto, maior diure- bro, as meninges e o crnio, com ruptura de vasos sangune-
se. Da se deduz que alteraes no mecanismo de concentra- os e hemorragia. Porm, no crebro, os astrcitos so capa-
o e diluio da urina provocam distrbios no metabolismo zes de restaurar o volume cerebral ao normal aps transtor-
da gua, que so a hipernatremia e a hiponatremia. nos osmticos. No caso da hipernatremia, aps algum tem-
importante tambm relembrar que os distrbios do po estas clulas respondem com um aumento na concentra-
metabolismo da gua esto relacionados a alteraes na o intracelular de vrios solutos osmoticamente ativos, in-
osmolalidade plasmtica e so evidenciados pela dosagem cluindo o sdio, o potssio, o cloro. Alm destes, progressi-
do sdio plasmtico, o qual estar concentrado ou diludo vamente h acmulo tambm dos chamados osmis idiogni-
no plasma, de acordo com a gua corporal total do indiv- cos, que incluem aminocidos (glutamato, glutamina, tauri-
duo. J os distrbios do metabolismo do sdio so verifi- na, cido gama-aminobutrico), creatina, fosfocreatina,
cados pela avaliao do estado do espao extracelular, atra- mioinositol e glicerofosforilcolina. Na hipernatremia aguda,
vs do exame fsico (v. Caps. 8 e 10).24 por no ter havido tempo suficiente para o acmulo destas
O termo desidratao refere-se perda de gua que leva substncias, que manteriam o volume celular, mais prov-
a uma elevao do sdio plasmtico e a um dficit de gua vel ocorrer variao do volume celular cerebral, com mani-
intracelular devido ao movimento de gua das clulas para festaes clnicas importantes. Na hipernatremia crnica, es-
o lquido extracelular. J o termo depleo de volume se tes osmis acumulados no interior das clulas levam ma-
refere diminuio do espao extracelular devido perda nuteno do volume celular, com menor sintomatologia.27
de sdio e gua, como ocorre, por exemplo, nas diarrias.24,25 Os outros mecanismos de adaptao hipernatremia
so a liberao de HAD e a ativao do mecanismo da
sede.27 Normalmente, o centro da sede muito sensvel
DFICIT DE GUA mesmo a pequenos aumentos da osmolalidade, da ordem
de 1 a 2%. Porm, mesmo que o mecanismo da sede seja
HIPERNATREMIA ativado, muitos pacientes podem no expressar a sede
ESTADO HIPEROSMOLAR adequadamente ou no ter acesso gua. Isto observa-
do em crianas pequenas e adultos com alteraes do n-
Hipernatremia ocorre quando a concentrao plasm- vel de conscincia, principalmente idosos. Alm disso, a
tica de sdio encontra-se acima de 145 mEq/L. A hiperna- capacidade de concentrao urinria e conservao de gua
tremia um dos distrbios eletrolticos mais comuns em diminuem com a idade, e, nos idosos, a osmolalidade uri-
pacientes hospitalizados. Chega a ser preocupante que, nria mxima pode ser de apenas 500-700 mOsm/kg.28-30
nesta populao, uma importante causa de hipernatremia Ento, vrios fatores tornam estes indivduos mais propen-
a iatrogenia, por reposio inadequada das perdas em sos ao desenvolvimento de hipernatremia significativa.
pacientes com acesso restrito gua.26
Um dficit de gua no organismo acompanhado por
um aumento na concentrao plasmtica de sdio. Como Pontos-chave:
j foi abordado no Cap. 8, o sdio o principal on deter-
minante da osmolalidade no compartimento extracelular, Hipernatremia diagnosticada com
de forma que a hipernatremia tem grande importncia cl- concentrao plasmtica de sdio maior que
nica, por sua associao com hiperosmolaridade e conse- 145 mEq/L
qentes efeitos sobre o contedo celular de gua. A hiper- Hipernatremia produz hiperosmolalidade,
natremia a principal causa de hiperosmolaridade. uma vez que o sdio o principal
Uma srie de adaptaes ocorre em todo o organismo determinante da osmolalidade plasmtica
para minimizar o efeito da hiperosmolaridade sobre a es-
112 Metabolismo da gua

Fig. 9.8 Relao entre a osmolalidade plasmtica e a ingesta e excreta osmolar e de gua livre. Como a frao osmolar sempre uma
frao isotnica, no h alteraes na osmolalidade plasmtica quando se modifica a ingesta ou excreta da frao osmolar. No en-
tanto, variaes na ingesta ou excreta de gua livre modificam a osmolalidade plasmtica. (Baseado no diagrama de Hays, R.M. e
Levine, S.D.33)

Causas de Hipernatremia e renais de fluidos hipotnicos.31 H uma perda concomitan-


te de gua e sdio, embora haja proporcionalmente uma
Estado Hiperosmolar maior perda de gua. Clinicamente, observam-se sinais de
No Quadro 9.1 podem ser observadas as principais cau- contrao de volume: veias jugulares invisveis, hipoten-
sas de hipernatremia. Uma abordagem tambm bastante so ortosttica, taquicardia, pobre turgor da pele e muco-
didtica se baseia na determinao do estado do espao sas secas. Devido hemoconcentrao, o hematcrito e as
extracelular nos pacientes com hipernatremia, agrupando protenas plasmticas esto elevados.
as causas mais provveis do distrbio de acordo com a Perdas extra-renais podem ser decorrentes de sudorese
volemia do paciente e o sdio urinrio31 (v. Quadro 9.10). excessiva ou diarria, particularmente em crianas. Em
A hipernatremia uma das causas de estado hiperos- alguns tipos de diarria, principalmente nas osmticas,
molar, o qual pode tambm ser ocasionado por uria, gli- ocorre perda de fluido hipotnico em relao ao plasma,
cose e etanol. provocando aumento na concentrao plasmtica de sdio.
Isto pode ser observado tambm em crianas em que o flui-
do de reposio hipertnico. Como resposta s perdas,
HIPERNATREMIA COM HIPOVOLEMIA os rins so estimulados a conservar gua e sdio, a urina
Hipernatremia com depleo do espao extracelular e mostra-se hipertnica e a concentrao urinria de sdio
hipovolemia pode ser decorrente de perdas extra-renais ou baixa, menor que 20 mEq/L.31
Por sua vez, perda de fluidos hipotnicos pelos rins
pode ser observada durante a diurese osmtica, como ocor-
Quadro 9.1 Causas de hipernatremia re na administrao de manitol e no paciente diabtico
descompensado, com glicosria. A glicosria a principal
Perda de gua causa de diurese osmtica em pacientes ambulatoriais.
Perdas insensveis (respirao e sudorese) No se evidencia conservao renal de gua e sdio, pois
Hipodipsia
a urina justamente a fonte de perda. A urina pode ser iso-
Diabetes insipidus central
Diabetes insipidus nefrognico ou hipotnica e o sdio urinrio maior que 20 mEq/L.
Em pacientes hospitalizados, outras causas de diurese os-
Perda de fluido hipotnico
mtica so encontradas: alimentao hiperprotica (a uria
Perdas renais
Diurese osmtica age como agente osmtico); expanso do volume por so-
Diurticos de ala luo salina e liberao de obstruo urinria bilateral. A
Fase polirica de NTA osmolalidade urinria nestas situaes est geralmente
Diurese ps-obstrutiva acima de 300 mOsm/kg, ao contrrio da urina diluda da
Perdas gastrintestinais diurese aquosa. Alm do mais, a excreo de solutos (pro-
Vmitos, sondagem nasogstrica
Diarria duto da urina de 24 h  volume  osmolalidade) nor-
Catrticos osmticos mal na diurese aquosa (600-900 mOsm/kg/dia) e aumen-
Perdas cutneas tada na diurese osmtica.
Queimaduras
Sobrecarga de sdio HIPERNATREMIA COM HIPERVOLEMIA
Administrao de solues hipertnicas de sdio Esta categoria de hipernatremia pouco freqente. Ge-
Enemas ricos em sdio
ralmente ocorre em pacientes que receberam grandes
Hiperaldosteronismo primrio
S. de Cushing quantidades de cloreto ou bicarbonato de sdio hipert-
nico. Ao exame fsico h sinais do excesso de extracelular,
captulo 9 113

como congesto pulmonar e ingurgitamento dos vasos do


pescoo.31 Quadro 9.2 Causas de diabetes insipidus pituitrio

Ps-hipofisectomia
HIPERNATREMIA COM VOLEMIA Idioptico
APARENTEMENTE NORMAL Ps-traumtico
Tumores supra- e intra-selares metasttico (pp. mama)
Este o tipo mais freqente de hipernatremia, e se deve craniofaringioma
a perdas de gua sem eletrlitos. Ao exame, o espao ex- pinealoma
tracelular pode ser considerado normal. Devido per- Cistos
meabilidade das membranas celulares gua, um tero Histiocitose
da gua perdida provm do extracelular, e dois teros, do Granulomas tuberculose, sarcoidose
Vasculares aneurismas, trombose, sndrome de
intracelular. por isso que a principal conseqncia da Sheehan
perda de gua a hipernatremia, e no a depleo do ex- Infecciosas e imunolgicas meningite, encefalite
tracelular.31 sndrome de Guillain-Barr
Hipernatremia com volemia normal pode ser decorrente
de perdas insensveis pelo suor e respirao, que, se no
forem apropriadamente repostas, elevam a concentrao
plasmtica de sdio. Estas perdas em geral somam 0,6 ml/ crebro, que envolvam a regio pituitrio-hipotalmica,
kg/hora, mas aumentam muito nas queimaduras, febre, podem cursar com DI central. Isto ocorre mais freqente-
taquipnia e exerccios intensos.32 mente com metstases de cncer de pulmo, leucemia ou
causada principalmente por distrbios que prejudi- linfoma. A incidncia de DI varia com a extenso da leso:
cam os mecanismos normais de conservao renal de gua, 10-20% na remoo transesfenoidal de adenoma hipofis-
por baixa concentrao plasmtica de hormnio antidiur- rio restrito cela e at 60-80% nos casos de grandes tumo-
tico (diabetes insipidus pituitrio ou central) ou por compro- res que requerem hipofisectomia total. Alguns pacientes
metimento da resposta renal a nveis mximos de HAD apresentam um padro trifsico de polidipsia-poliria no
(diabetes insipidus nefrognico). ps-operatrio: na primeira fase, imediata cirurgia, os pa-
Se a perda lquida for atravs da pele e do trato respira- cientes apresentam polidipsia-poliria; segue-se a segun-
trio, a urina ser hipertnica. A quantidade de sdio uri- da fase, caracterizada por quatro a cinco dias de antidiu-
nrio varivel e reflete a ingesta diria. Se a perda lqui- rese; e, aps vrios dias, uma terceira fase, na qual a poli-
da for de origem renal (diabetes insipidus central ou nefro- ria reaparece. Acredita-se que, na primeira fase, ocorra
gnico), a urina ser hipotnica, e a quantidade de sdio uma leso aguda dos ncleos hipotalmicos e que, portan-
urinrio, tambm varivel. to, no haja sntese e liberao de vasopressina. J a segun-
da fase ocorreria devido liberao de vasopressina pelo
tecido neuro-hipofisrio necrosado. Nesta fase, entre os
Ponto-chave: dias 6 e 11, ingesto excessiva de gua pode causar hipona-
Hipernatremia pode cursar com espao tremia. Pacientes com leses menos graves podem ter um
extracelular normal, diminudo ou DI central transitrio que comea 24-48 horas depois da ci-
rurgia e melhora em uma semana. Alm disto, nem todos
aumentado
os pacientes passam pelas trs fases. importante frisar que
a maioria dos casos de poliria aps neurocirurgia no so
Diabetes insipidus (DI) pituitrio ou central decorrentes de DI central, mas devidos a um excesso de l-
Caracteriza-se por uma alterao central na sntese ou quidos durante a cirurgia e diurese osmtica pelo uso de
secreo de HAD, limitando a capacidade renal de concen- manitol e corticosterides para minimizar o edema cerebral
trar a urina e causando graus variados de poliria e poli- (que podem causar hiperglicemia e glicosria). A diferenci-
dipsia. A falta de HAD pode ser induzida por distrbios ao pode ser feita pela osmolalidade urinria, resposta
em um ou mais locais de secreo do HAD: osmorrecep- restrio de gua e administrao exgena de HAD.
tores hipotalmicos, ncleos supra-ticos ou paraventricu- Aproximadamente 30% dos casos de DI central so de
lares; ou a poro superior do trato supra-tico hipofis- natureza idioptica, por um processo auto-imune com in-
rio. Por outro lado, leso do trato abaixo da eminncia flamao linfoctica da haste hipofisria e da parte poste-
mdia ou da parte posterior da hipfise produz apenas rior. Uma causa mais rara o diabetes insipidus central fa-
uma poliria transitria. Nestes casos, o HAD produzido miliar, habitualmente transmitido como um trao autoss-
no hipotlamo ainda pode ser secretado na circulao sis- mico dominante. O DI central familiar parece estar associ-
tmica atravs dos capilares portais da eminncia mdia. ado a uma mutao do gene que controla a sntese de HAD:
CAUSAS. As cirurgias de hipfise, tumores supra-se- preprovasopressina-neurofisina II. O precursor no cli-
lares e traumatismo craniano so causas de DI central33 (v. vado em HAD, acumulando-se localmente e causando a
Quadro 9.2). As neoplasias primrias ou secundrias do morte de clulas produtoras de HAD.
114 Metabolismo da gua

A encefalopatia hipxica (ou isquemia grave, como ocor-


re na parada cardiocirculatria ou choque) causa uma di- Quadro 9.4 Causas de diabetes insipidus nefrognico
minuio da liberao de HAD. A gravidade do defeito Congnito
pode ser varivel, desde uma discreta e assintomtica po-
liria at uma forma mais evidente. Exemplo: sndrome de Adquirido
Nefropatia crnica
Sheehan, onde a secreo de HAD subnormal, mas a
Doena policstica
manifestao clnica discreta. Doena cstica medular
Aps um quadro de taquicardia supraventricular pode Amiloidose
ocorrer poliria transitria devido liberao aumentada Pielonefrite
do fator atrial natriurtico e secreo diminuda de HAD. Uropatia obstrutiva
Anemia de clulas falciformes
As alteraes hormonais parecem ocorrer devido ativa-
Distrbios eletrolticos (hipercalcemia, hipocalemia)
o de receptores locais de volume devido ao aumento da Alteraes na dieta reduo na ingesta de
presso no trio esquerdo e da presso sistmica. protena e sdio
Na anorexia nervosa a liberao de HAD subnormal ingesto crnica excessiva
ou errtica, talvez devido disfuno cerebral. um de- de gua
Agentes farmacolgicos: ltio, metoxiflurano,
feito geralmente discreto, e quando ocorre poliria, esta
demeclociclina etc.
decorrente do aumento na sede.

Diabetes insipidus nefrognico


Refere-se diminuio da capacidade de concentrao soconstrio e aumento da liberao de prostaglandinas,
urinria que resulta da resistncia ao do HAD. Isto enquanto receptores V2 se relacionam a resposta antidiur-
pode refletir uma resistncia no local de ao do HAD nos tica, vasodilatao perifrica e liberao do fator VIII e fa-
ductos coletores ou interferncia com o mecanismo contra- tor de von Willebrand das clulas endoteliais. A transmis-
corrente devido leso medular ou diminuio na reab- so ligada ao sexo (X-linked). Como a mutao no re-
soro de NaCl no segmento medular espesso ascendente ceptor V2, esto comprometidas as respostas antidiurti-
da ala de Henle. cas, vasodilatadoras e do fator de coagulao, enquanto os
CAUSAS. As principais causas de DI nefrognico esto efeitos vasoconstritores e nas prostaglandinas esto intac-
agrupadas no Quadro 9.4. tos. A herana ligada ao sexo significa que os homens tm
O diabetes insipidus nefrognico hereditrio um distr- marcada poliria e as mulheres variam de um estado por-
bio infreqente que resulta em graus variados de resistn- tador a uma importante poliria. Recentemente uma for-
cia ao HAD. H dois receptores diferentes para o HAD: os ma autossmica recessiva foi descrita na qual o receptor
receptores V1 e V2. Ativao dos receptores V1 induz va- V2 est intacto, assim como as respostas sobre a vasodila-
tao e a coagulao; o defeito est nos canais de gua
coletores (chamados aquaporina-2). Estes canais normal-
mente armazenados no citosol, sob influncia do HAD,
Quadro 9.3 Diferenciao de distrbios poliricos movem-se e se fundem com a membrana luminal, permi-
por desidratao e administrao exgena de
tindo a reabsoro de gua.
vasopressina
O diabetes insipidus nefrognico adquirido mais comum
Uosm Uosm que o congnito e tambm menos grave, porque a capaci-
antes* depois** dade renal de concentrar a urina at a osmolalidade do
plasma est preservada. Assim, a polidipsia e a poliria so
Normal 1,067 68,7 987,0 79,4
(N = 9) moderadas: 3-5 litros por dia. As principais causas de DI
Diabetes insipidus 168 13,0 445,0 52,0 nefrognico so abordadas a seguir.
(N = 18) As nefropatias crnicas podem causar DI nefrognico,
Diabetes insipidus 437 33,6 548,0 28,2 com comprometimento da capacidade renal de concentra-
incompleto o mxima da urina (geralmente quando a TFG for me-
(N = 12)
Polidipsia 738 52,9 779,8 73,1 nor que 60 ml/min). Embora se possa encontrar hiposte-
primria nria (osmolalidade urinria menor que a plasmtica) em
(N = 7) nefropatias crnicas avanadas, uma poliria sintomtica
rara. No entanto, a evidncia mais precoce e mais grave
Modificado de Berl, T. e cols.29 aps adaptao do trabalho de Miller, M.
e cols.38 deste comprometimento na concentrao urinria ocorre
N indica o nmero de casos estudados em cada grupo. em enfermidades que afetam a regio medular e papilar
Uosm  osmolalidade urinria. do rim, tais como: doena policstica, doena cstica medu-
*antes ao trmino do perodo de privao lquida e antes de receber
vasopressina. lar, amiloidose, pielonefrite, uropatia obstrutiva, anemia
**depois aps a administrao de vasopressina. de clulas falciformes, etc. As causas deste defeito na con-
captulo 9 115

centrao urinria so mltiplas: destruio na medula vasopressina na formao de adenosina-monofosfato ccli-


renal das inter-relaes anatmicas entre a ala de Henle, co (cAMP) e induz poliria reversvel.35 Pacientes com acne
vasa recta e ducto coletor; talvez a presena de toxinas ur- tratados com doses altas de dimetilclortetraciclina (deme-
micas na circulao, que antagonizam a ao da vasopres- clociclina) podem apresentar poliria e polidipsia.36 Esta
sina, e a diurese osmtica a que so submetidos os nefros droga inibe a ao da vasopressina, possivelmente atravs
remanescentes. de uma interferncia na gerao e ao de cAMP. Ela tam-
Alteraes na dieta podem causar diabetes insipidus ne- bm se liga a uma protena especfica da clula epitelial,
frognico. Em redues crnicas na ingesta protica, a con- que importante na ao do HAD. O metoxifluorano um
centrao mxima da urina est comprometida, e isto pa- agente anestsico que pode causar diabetes insipidus nefro-
rece estar relacionado com a menor formao de uria, que gnico por induzir reduo da permeabilidade do ducto
representa mais ou menos 50% da tonicidade do interst- coletor ou diminuio da tonicidade do interstcio medu-
cio medular. Da mesma forma, a restrio de sdio com- lar.37
promete o mecanismo de concentrao, pois o primeiro MANIFESTAES CLNICAS DO DI CENTRAL E
passo no mecanismo de contracorrente multiplicador a NEFROGNICO. Alm da poliria, noctria e da polidip-
reabsoro ativa de cloro (e passiva de sdio) no segmen- sia que pode chegar a 15 litros ao dia, a maior parte dos
to espesso ascendente da ala de Henle. A restrio de clo- pacientes portadores de DI central apresenta nveis de s-
reto de sdio resulta num aumento da reabsoro proxi- dio plasmtico normal ou pouco aumentado, uma vez que
mal destes ons, e, portanto, a quantidade que chega ala o mecanismo da sede est intacto, repondo pelo menos
de Henle menor. Por fim, a ingesto crnica de excessos parcialmente a perda de gua. Porm, pode ocorrer hiper-
de gua, como ocorre nos bebedores compulsivos de gua natremia no DI central em que o paciente no tenha aces-
(polidipsia primria), reduz a tonicidade do interstcio so gua ou que tenha seu mecanismo da sede alterado.
medular e compromete a capacidade de concentrao Com o tempo, pode ocorrer grande dilatao vesical e dos
mxima da urina 34 (v. Quadro 9.4). ureteres, a ponto de no haver mais noctria. Alm disso,
Alguns distrbios eletrolticos tambm so causa de di- outras manifestaes decorrem da doena de base.
abetes insipidus nefrognico. Entre eles, a hipercalcemia e
a hipocalemia. O mecanismo pelo qual a hipercalcemia
compromete a concentrao urinria ainda no est escla- Pontos-chave:
recido. A deposio de clcio na medula renal e a contra- Diabetes insipidus central causado por
o de volume que geralmente acompanha a hipercalce- alterao da produo e/ou liberao do
mia so fatores a considerar. Uma ao direta a nvel celu-
HAD
lar alterando o equilbrio osmtico tambm tem sido con-
Diabetes insipidus nefrognico decorre da
siderada. O defeito na concentrao torna-se clinicamente
aparente quando a concentrao plasmtica de clcio est insensibilidade renal ao HAD
persistentemente acima de 11 mg/dl. Com concentrao
plasmtica de potssio persistentemente abaixo de 3 mEq/L, DIAGNSTICO DO DI CENTRAL, NEFROGNICO
h indcios de que ocorre reduo da reabsoro de NaCl E OUTRAS FORMAS DE POLIRIA. Alm da poliria,
no segmento ascendente espesso da ala de Henle e uma polidipsia e hipernatremia com volemia normal, no diabe-
menor resposta do tbulo coletor ao HAD. Tanto na hiper- tes insipidus central a densidade da urina bastante baixa
calcemia como na hipocalemia, o defeito no mecanismo de (1,001-1,005), embora formas parciais de DI, na vigncia de
concentrao discreto, e, para explicarem a ingesta lqui- desidratao intensa, possam formar urina hipertnica. H
da superior s vezes a 3-5 litros, alguns autores sugerem alguns testes para o diagnstico de DI, como a restrio de
um efeito destes eletrlitos no mecanismo da sede. gua, administrao de soluo salina hipertnica e admi-
Uma outra causa de DI nefrognico a anemia de clu- nistrao exgena de hormnio antidiurtico, como vere-
las falciformes, em que h uma tendncia das hemcias em mos a seguir.
adquirir a forma de foice no ambiente hipertnico e de A restrio simples de gua o teste mais utilizado e
baixa tenso de oxignio na medula renal. Esta alterao determina a capacidade de o paciente elaborar HAD em
na forma das hemcias compromete a circulao dos vasa resposta hipertonicidade do plasma. O paciente pesa-
recta e causa edema e infartos da papila renal, ocasionan- do e, a seguir, restringe-se a gua por 12-16 horas ou at
do a incapacidade de concentrar adequadamente a urina. que ele perca 3-5% do peso corporal. Cada amostra de uri-
Existem drogas que interferem com a ao renal do na coletada para determinao do volume e densidade
HAD, prejudicando a reabsoro de gua. Entre estas dro- urinria e/ou osmolalidade. Um indivduo normal reduz
gas, destacamos o ltio, a dimetilclortetraciclina, o o volume urinrio para menos de 0,5 ml/min e aumenta a
metoxifluorano e as sulfonilurias. O ltio uma droga osmolalidade urinria (superior a 800 mOsm/kg). O paci-
muito usada em psiquiatria no manejo de psicose mana- ente com DI mantm um alto volume urinrio e uma os-
co-depressiva. Aparentemente esta droga inibe a ao da molalidade urinria em torno de 200 mOsm/kg. Alguns
116 Metabolismo da gua

autores preferem um teste mais curto (6-8 horas) e compa- pela medida da excreo urinria de aquaporina-2, que
ram a osmolalidade srica e urinria inicial com a final. Um o canal de gua do tbulo coletor. A excreo de
longo perodo de restrio lquida deve ser evitado devi- aquaporina-2 aumenta muito aps a administrao de
do ao risco de depleo de volume e hipernatremia, e al- HAD em indivduos normais e naqueles com DI central,
guns autores sugerem perodos de restrio de gua de podendo ser usada como um ndice da ao deste horm-
apenas 2-3 horas. O volume e a osmolalidade urinria so nio no rim.39,40
determinados a cada hora, e o sdio plasmtico, a cada 2
horas.
Com a administrao de soluo salina hipertnica (300
Ponto-chave:
ml de NaCl a 5%), ocorre aumento da osmolalidade plas- diagnstico diferencial entre diabetes
mtica e, nos indivduos normais, h uma liberao de insipidus central, nefrognico e outras
HAD e conseqente reduo do volume urinrio. Este teste formas de poliria realizado atravs da
no tem sido utilizado de rotina.
histria clnica e dos testes de restrio de
O aumento da osmolalidade plasmtica em indivduos
normais conduz a uma elevao progressiva da liberao
gua, infuso de salina hipertnica e
do HAD e, portanto, da osmolalidade urinria. Quando a administrao de HAD
osmolalidade plasmtica atinge 295-300 mOsm/kg (nor-
mal 275-290 mOsm/kg), a ao endgena do HAD no rim TRATAMENTO DO DI CENTRAL. O tratamento do
mxima. Neste ponto, administrar HAD no eleva a os- DI central visa a diminuio do dbito urinrio, atravs do
molalidade urinria, a menos que haja um problema cen- aumento na atividade do HAD e reposio adequada das
tral na liberao de HAD, ou seja, DI central. O teste de perdas lquidas. O DI central tratado com a administra-
restrio da gua continua at que a osmolalidade urin- o do hormnio antidiurtico (HAD) ou com o uso de
ria atinja um nvel normal (acima de 600 mOsm/kg), indi- outros medicamentos no-hormonais.41
cando liberao e ao intactas do HAD, a osmolalidade Atualmente, est disponvel a desmopressina (DDA-
urinria fique estvel em duas medidas consecutivas, ape- VP), que tem efeito antidiurtico potente, sem efeito
sar de um aumento na osmolalidade plasmtica, ou se a vasopressor. A desmopressina apresentada na forma l-
osmolalidade plasmtica exceder 295-300 mOsm/kg. Nes- quida e pode ser utilizada pela via intranasal, aplicada atra-
tas duas ltimas situaes, administra-se HAD exgeno (10 vs de um pequeno tubo plstico ou na forma de spray.
mg de DDAVP por spray nasal). Monitora-se o volume e a Inicia-se com dose de 5 g noite; dependendo dos efei-
osmolalidade urinria. Os padres de resposta restrio tos sobre a noctria, a dose pode ser aumentada em 5 g e
de gua e administrao de DDAVP so distintos, depen- depois acrescentadas doses diurnas. Nos EUA est dispo-
dendo da causa do DI.29,38 nvel uma apresentao oral de DDAVP, mas que tem
No DI central, que geralmente parcial, a liberao de potncia de apenas 10-20% da forma nasal.41 O risco da
HAD e a osmolalidade urinria podem aumentar com o administrao do DDAVP a reteno de gua e hipona-
aumento da osmolalidade plasmtica. Porm, como a libe- tremia, j que, sob o efeito desta droga, o paciente inca-
rao de HAD inadequada, a concentrao urinria ob- paz de excretar normalmente a gua ingerida.
tida no mxima, e neste caso o HAD exgeno leva a um Para os pacientes que tm resposta incompleta desmo-
aumento da osmolalidade urinria e queda no dbito uri- pressina, pode ser necessrio acrescentar drogas que au-
nrio. mentem a liberao de ADH, aumentem o efeito do ADH
No DI nefrognico a restrio de gua causa elevao no rim (em DI central parcial) ou diminuam o dbito uri-
submxima na osmolalidade urinria. O aumento da os- nrio de maneira independente do HAD. Entre estas dro-
molalidade plasmtica estimula a liberao de HAD, mas gas, podem ser utilizadas a clorpropamida, clofibrato, ace-
como os pacientes com DI nefrognico de modo geral so taminofen e tegretol, diurticos tiazdicos e antiinflamat-
parcialmente resistentes ao HAD, pode haver um aumen- rios no-hormonais.
to pequeno na osmolalidade urinria. A administrao de A clorpropamida uma droga utilizada no manejo de
HAD exgeno tambm pode aumentar a osmolalidade diabetes mellitus, mas tambm eficaz no tratamento do DI
urinria. central. Esta droga capaz de reduzir o volume urinrio e
Na polidipsia primria, a restrio de gua aumenta a elevar a osmolalidade urinria em pacientes portadores de
osmolalidade urinria. Como a liberao de HAD est DI central. Acredita-se que potencialize os efeitos do HAD
normal, no h resposta ao HAD exgeno. A capacidade circulante, talvez sensibilizando o tbulo renal ao da
de concentrao urinria est diminuda, pois a poliria e HAD. Ainda no est esclarecido se a clorpropamida tem
a polidipsia crnicas retiram solutos da medula renal, di- uma ao central (estimulando a liberao de HAD). Aps
minuindo o gradiente intersticial medular.39 o diagnstico, administram-se 250 mg de clorpropamida
Talvez no futuro os resultados do teste de restrio uma ou duas vezes ao dia, e o efeito ser observado entre
gua e administrao de HAD possam ser confirmados o terceiro e o stimo dia aps a administrao. Ela no
captulo 9 117

efetiva na forma nefrognica do DI e menos efetiva quan- mentar a resposta renal a este hormnio. Dessa forma, a
to mais grave for o DI. O maior problema a hipoglicemia desmopressina pode ser utilizada em pacientes com poli-
que causa, sobretudo em crianas. ria persistente aps a utilizao das outras medidas.
O clofibrato (droga usada no tratamento de dislipide-
mias) parece aumentar a secreo pituitria de vasopres-
sina e no possuir nenhuma ao sensibilizante ao nvel de
Pontos-chave:
tbulo renal. Por no ter efeitos colaterais (como a hipo- princpio do tratamento do diabetes
glicemia da clorpropamida), pode ser utilizado no manejo insipidus central a utilizao de anlogos
do DI parcial. A dose de 500 mg cada 6 horas pode reduzir do HAD (DDAVP). Tambm so teis:
a poliria em DI central. A carbamazepina (usada no tra-
clorpropamida, clofibrato, acetaminofen,
tamento da epilepsia) parece aumentar a resposta tubular
ao HAD. A carbamazepina utilizada numa dose de 100 a
carbamazepina, tiazdicos e
300 mg duas vezes ao dia. A clorpropamida, clofibrato e antiinflamatrios no-hormonais
carbamazepina podem reduzir o dbito urinrio no DI No diabetes insipidus nefrognico,
central em at 50%.41 recomenda-se dieta com baixo teor de sal e
A induo de discreta depleo de volume com uma protenas, e o uso de tiazdicos e
dieta baixa em sdio e diurticos tiazdicos (hidroclorotia- antiinflamatrios no-hormonais
zida, 25 mg uma ou duas vezes ao dia) so medidas efica-
zes no tratamento do DI, reduzindo o dbito urinrio em
cerca de 50%. A hipovolemia induzida aumenta a reabsor- Manifestaes Clnicas de Hipernatremia
o proximal de gua e sdio, reduzindo assim a oferta de
gua aos locais HAD-sensveis dos ductos coletores.41 As manifestaes clnicas de um estado hiperosmolar
Os antiinflamatrios no-hormonais (principalmente o dependem da existncia ou no de alteraes no volume
ibuprofeno) causam inibio da sntese de prostaglandinas dos compartimentos lquidos. Isto, por outro lado, depen-
renais, e isto aumenta a capacidade de concentrao uri- de de a substncia que determina o estado hiperosmolar
nria, j que as prostaglandinas normalmente antagonizam ter livre acesso gua intracelular. O estado hiperosmolar
a ao do HAD. Podem reduzir o dbito urinrio em 25- pode ser classificado em dois grupos: devido substncia
50%.41 com fcil acesso gua intracelular (uria, etanol) e devi-
TRATAMENTO DO DI NEFROGNICO. O tratamen- do ao acmulo de solutos habitualmente excludos do com-
to se dirige correo da doena de base e diminuio da partimento intracelular (glicose, sdio).43 Como j menci-
poliria. Os pacientes com DI nefrognico no se benefici- onamos, a hipernatremia uma das causas mais importan-
am da administrao de HAD ou drogas que aumentem sua tes de estado hiperosmolar.
secreo ou resposta renal, pois o defeito justamente uma Como a uria altamente difusvel, alteraes na con-
resistncia renal (parcial ou completa) ao HAD. Ao invs centrao plasmtica de uria no so acompanhadas de
disso, apresentam efeitos favorveis no tratamento do DI mudanas no volume dos compartimentos lquidos. Ape-
nefrognico: diurticos tiazdicos, antiinflamatrios no- nas quando administrada rapidamente e em grandes
hormonais e dieta hipossdica e baixa em protenas. doses, a uria pode causar um gradiente osmtico trans-
Como j mencionado, os diurticos tiazdicos induzem celular e produzir mudanas nos compartimentos lquidos.
uma depleo do extracelular, aumentando a reabsoro A ingesto de etanol uma causa comum de hiperosmo-
proximal de sdio e gua, com isso diminuindo a oferta de lalidade, mas, da mesma forma que a uria, tem fcil aces-
gua aos locais sensveis ao HAD nos tbulos coletores. so gua intracelular e, portanto, no causa mudanas no
Esta resposta potencializada com o uso concomitante de volume dos compartimentos lquidos. Apenas o lcool et-
amiloride ou outro diurtico poupador de potssio. Os lico pode causar um aumento da osmolalidade de signifi-
diurticos de ala induzem uma resistncia relativa ao cao clnica, pois cada 100 mg/100 ml elevam a osmolali-
ADH e no devem ser usados.42 dade em 22 mOsm/L.
Os antiinflamatrios no-hormonais apresentam no DI A glicose, por sua vez, uma substncia osmoticamente
nefrognico os mesmos efeitos j discutidos com relao ativa, pois atravessa as membranas celulares muito lenta-
ao tratamento do DI central. mente. Diabetes mellitus e dilise peritoneal com glicose
O dbito urinrio no DI nefrognico pode ainda ser re- hipertnica so situaes clnicas comuns de hiperosmo-
duzido com a utilizao de uma dieta com pouco sal e lalidade plasmtica. Durante a fase inicial de descompen-
pouca protena, que induz uma diminuio na excreo de sao do diabetes mellitus, ocorre hiperglicemia sem glicos-
solutos (sal e uria) e no volume de gua necessrio para ria, enquanto o limiar renal de excreo da glicose no foi
excret-los. excedido. Esta hiperglicemia inicial causa um aumento da
Para os pacientes com DI nefrognico parcial, talvez a osmolalidade plasmtica, e o desvio da gua do comparti-
utilizao de nveis suprafisiolgicos de HAD possa au- mento intracelular para o extracelular torna os dois com-
118 Metabolismo da gua

partimentos isosmticos. O resultado final um aumento


da osmolalidade nos dois compartimentos, aumento do Quadro 9.5 Mecanismos renais necessrios para o
clearance de gua
volume do compartimento extracelular e hiponatremia
devido diluio do sdio no extracelular pela gua pro- A. Produo de um gradiente osmtico
veniente do compartimento intracelular. Na segunda fase de 1. Nmero suficiente de nefros funcionantes
descompensao do diabetes mellitus, a hiperglicemia exce- 2. Oferta suficiente de NaCl aos segmentos medulares
de o limiar de excreo renal e aparece a glicosria. Nesta 3. Transporte suficiente de NaCl nos segmentos
medulares
fase ocorre uma diurese osmtica, com grandes perdas 4. Conservao suficiente de uria na medula renal
urinrias de gua e cloreto de sdio e conseqente contra-
o do volume plasmtico. No coma diabtico hiperglic- B. Utilizao do gradiente osmtico
mico no-cettico, a depleo de gua pode ser to grande 1. Fluxo sanguneo renal apropriado
que, apesar da hiperglicemia (1.000 mg/100 ml), o sdio 2. Ao apropriada da vasopressina nos ductos
coletores
plasmtico est normal ou elevado. O organismo reage 3. Resposta apropriada da vasopressina pelos ductos
contrao do volume plasmtico, desviando lquido do coletores
interstcio e, mais importante, desviando lquido das clu- 4. Fluxo urinrio apropriado
las para expandir o compartimento extracelular. A gua
intracelular sai, acompanhada de eletrlitos (K, Cl ,
HPO4), para que a isosmolalidade transcelular seja man-
tida. O manejo desses pacientes requer, alm da adminis- ciente receba sobrecarga de sdio ou reidratao muito in-
trao de insulina, a administrao de lquidos e eletrli- tensa.
tos. Se a osmolalidade inicial no for muito elevada, admi- Entre os pacientes hospitalizados, as manifestaes po-
nistra-se soluo salina isotnica, a fim de restaurar o vo- dem no ser to ntidas, pois muitos deles apresentam
lume plasmtico. Particular ateno deve ser dada repo- doena neurolgica preexistente. Na maioria das vezes, h
sio de potssio, pois, mesmo na presena de hipercale- alteraes sensoriais, como confuso mental, estupor e,
mia, a administrao de insulina e lquido seguida de eventualmente, coma. Pode haver hipotenso, taquicardia
rpida queda na concentrao plasmtica de potssio. e at hipertermia. O volume urinrio pequeno, a menos
Quando a osmolalidade plasmtica inicial for muito ele- que haja uma diurese osmtica ou uma sndrome poliri-
vada, recomenda-se a administrao de uma soluo sali- ca. A concentrao plasmtica das protenas est elevada
na hipotnica (NaCl a 0,45%). e, se houver um dficit de sdio associado, verifica-se uma
O sdio tem um acesso limitado ao compartimento in- elevao da hemoglobina e do hematcrito. O lquido ce-
tracelular, e o estado hiperosmolar que acompanha a hi- falorraquidiano pode ser xantocrmico ou sanguinolento,
pernatremia reflete um dficit de gua total, sobretudo da graas a um aumento da permeabilidade ou mesmo rup-
gua intracelular. Este dficit de gua pode ser acompa- tura dos capilares cerebrais devido reduo de volume
nhado de um dficit de sdio, mas sempre em menor quan- do crebro.
tidade que a perda de gua29 (v. Quadros 9.6 e 9.10). Alm
da associao com hipovolemia, tambm possvel encon- Pontos-chave:
trar hipernatremia com volemia normal ou aumentada.
necessrio avaliar o espao extracelular atravs de um cui- As principais manifestaes da
dadoso exame fsico, conforme ser abordado no Cap. 10. hipernatremia se relacionam ao sistema
Entre as manifestaes clnicas da prpria hipernatre- nervoso central e dependem da idade do
mia, predominam aquelas que refletem disfuno do sis- paciente e da rapidez de instalao
tema nervoso central, principalmente se o aumento na con- Os sintomas so mais intensos na
centrao do sdio se fez de forma rpida, ao longo de al- hipernatremia aguda que na crnica, pois o
gumas horas. A maior parte dos pacientes no internados mecanismo de compensao (ganho
que apresentam hipernatremia muito jovem ou idosa.
intracelular de osmis) no est ativado
Estes grupos etrios apresentam alteraes do mecanismo
da sede, reduo da capacidade de concentrao mxima
da urina e falha na resposta normal ao ADH.44 Manejo do Paciente com Hipernatremia
Em crianas, so comuns a hiperpnia, fraqueza mus-
cular, inquietude, choro, insnia, letargia e at mesmo LINHAS GERAIS
coma. As crianas geralmente no apresentam sintomas at O tratamento da hipernatremia depende de dois fato-
que a concentrao plasmtica de sdio exceda 160 mEq/L. res importantes: volume do compartimento extracelular e
Se o paciente est consciente, a sede pode ser intensa. O ritmo de aparecimento da hipernatremia.
nvel de conscincia se correlaciona com a gravidade da hi- Na hipernatremia associada depleo do volume ex-
pernatremia. Convulses no ocorrem, a menos que o pa- tracelular, o primeiro objetivo restaurar a volemia com
captulo 9 119

Quadro 9.6 Interpretao e manejo da hipernatremia*

Distrbio Sdio total Causas clnicas Osmolalidade Tratamento


bsico do organismo urinria e NaU**

Perda de Sdio total Perdas renais: Urina iso - ou hipo- Soluo salina
gua e sdio reduzido (diurese osmtica) tnica; NaU isotnica
 20 mEq/L
Perdas extra-renais: Urina hipertnica
sudorese NaU  10 mEq/L
Perda de Sdio total Perdas renais: Urina iso-, hipo- ou gua ou soro
gua normal diabetes insipidus, hipertnica glicosado a 5%
central ou nefrognico Na varivel
Perdas extra-renais: Urina hipertnica
pele e trato respiratrio Na varivel
Adio Excesso de Hiperaldosteronismo Urina iso - ou hiper- gua ou soro
de sdio sdio total primrio; sndrome de tnica NaU glicosado a 5%
Cushing; dilise  20 mEq/L  diurticos
hipertnica; bicarbonato
de sdio hipertnico

*Modificado de Berl, T. e cols.8


**Na indica a concentrao urinria de sdio.

soro fisiolgico. Se houver sinais de colapso circulatrio sendo menor em pacientes hipernatrmicos e que esto
pela contrao de volume, a soluo salina isotnica deve com dficit de gua; logo usam, em vez de 60% e 50%,
ser administrada at que a instabilidade hemodinmica valores de 50% e 40% para homens e mulheres, respecti-
seja corrigida. Posteriormente, podem ser utilizados o soro vamente).
glicosado a 5% ou uma soluo hipotnica (0,45%) de clo- 2. passo: Calcular a quantidade de gua total que este
reto de sdio. Se no houver instabilidade hemodinmica paciente possui com o sdio em 155 mEq/L.
inicial, inicia-se a administrao simultnea de soro glico-
sado a 5% e soluo salina isotnica. Quando se dispuser gua normal  Sdio normal 42  140
de uma soluo salina hipotnica (NaCl 0,45%), esta ser gua atual   38 litros
Sdio atual 155
preferida.
O manejo dos pacientes com hipernatremia associada a 3. passo: Calcular o dficit de gua: gua atual  gua
um excesso de volume extracelular baseia-se na reposio normal  38  42  4 litros de dficit de gua. Esta a
de gua por via oral ou parenteral e na remoo do sdio quantidade de fluido hipotnico que o paciente necessi-
com diurticos de ala. Na presena de insuficincia renal, ta receber para que seu sdio plasmtico retorne a 140
hipernatremia e excesso de volume so manejados atravs mEq/L.
de dilise.
Finalmente, naqueles pacientes com hipernatremia e TIPO DE FLUIDO
volemia normal o manejo baseia-se na interrupo da per- A escolha do fluido a ser infundido para a correo da
da continuada de lquido e na administrao de gua sob hipernatremia depende da via de administrao e da ne-
a forma de soro glicosado a 5%. A administrao de lqui- cessidade de corrigir outro distrbio hidroeletroltico coe-
do pode ser feita por via oral, via sonda nasogstrica ou xistente. Para uso enteral, podem ser utilizadas a gua
via parenteral.46 destilada ou solues eletrolticas hipotnicas.27
Para reposio endovenosa, o fluido ideal aquele que
CLCULO DO DFICIT DE GUA no contm osmis efetivos e ao mesmo tempo no ocasi-
Considere um paciente com peso usual de 70 kg, apre- one o risco de hemlise por exposio dos eritrcitos a um
sentando sdio plasmtico atual de 155 mEq/L e sdio fluido excessivamente hipotnico. Alguns autores sugerem
normal de 140 mEq/L: que a correo com soluo contendo glicose est associa-
1. passo: Calcular a gua total normal deste paciente: da a acidose lctica intracelular cerebral, devendo por isto
70 kg x 60%  42 litros (alguns autores consideram a gua ser evitada.27
total do homem como 60% do peso corporal, e 50% nas Em alguns casos, a soluo salina a 0,9%, contendo 154
mulheres, por possurem mais tecido adiposo e, logo, me- mEq de sdio por litro, pode ser til. Isto verdadeiro
nos gua. Alm disso, consideram a gua total atual como quando coexiste depleo do espao extracelular com a
120 Metabolismo da gua

hipernatremia. Esta soluo (154 mEq/L) ter ainda um ena de base. Muitos dos pacientes que sobrevivem desen-
certo efeito diluidor sobre o plasma em condies de hi- volvem algum grau de dano cerebral permanente.27
pernatremia muito intensa. Na maioria das vezes, entre- Alm disso, alguns autores relatam a possibilidade de
tanto, a correo de hipernatremia somente com soluo a hipernatremia crnica acionar um processo catablico
salina isotnica um procedimento inadequado. prefe- sistmico. A hiptese que a diminuio do volume das
rvel repor uma soluo salina a 0,45%, o que pode ser clulas hepticas e musculares pela hipernatremia desen-
obtido pela infuso simultnea de volumes iguais de SG cadearia um processo de catabolismo protico, caquexia e
5% (ou gua destilada) e soluo salina isotnica (a 0,9%).27 degradao tecidual.27
H autores que recomendam que a soluo glicosada a
5% seja utilizada nas situaes em que existe a possibili-
dade de sobrecarga de volume com a infuso de fluidos Pontos-chave:
contendo sdio, como na insuficincia cardaca.27 tratamento da hipernatremia feito com
solues hipotnicas
RITMO DE CORREO Para evitar edema cerebral, a correo dos
Uma correo rpida da hipernatremia perigosa. Com nveis plasmticos de sdio no deve
a hipernatremia ocorre sada de lquido das clulas cere-
exceder 0,5 mEq/L por hora
brais. Dentro de 1-3 dias o volume cerebral restaurado
por lquido cefalorraquidiano (aumentando o volume in-
tersticial) e pela entrada de solutos nas clulas (atraindo
gua para o interior das clulas e logo restaurando o volu- EXCESSO DE GUA
me). Em casos de hipernatremia aguda, que se desenvol-
ve em algumas horas, a correo rpida relativamente
HIPONATREMIA ESTADO
segura e eficaz. HIPOSMOLAR
Porm, nas hipernatremias que se instalam ao longo de
vrias horas ou dias, necessria uma abordagem mais Em condies normais, a concentrao plasmtica de s-
cautelosa. Nesta situao crnica, uma correo rpida dio mantida dentro de limites estreitos, 135 a 145 mEq/L,
causa movimento osmtico de gua para dentro do cre- devido regulao da sede e adequada secreo e ao do
bro, aumentando o seu volume.27 Este edema cerebral pode HAD. A capacidade de o rim excretar gua sem solutos
causar convulses, leso neurolgica irreversvel e morte. (controlada pelo HAD) um ponto fundamental no con-
H evidncia de que existe segurana com um ritmo de trole da tonicidade do organismo.45 A osmolalidade efeti-
correo entre 0,5-0,7 mEq/L por hora, acima do qual rea- va ou tonicidade se refere contribuio de solutos que no
es adversas ocorrem.47 Nenhuma reao adversa ocorre podem atravessar livremente todas as membranas celula-
quando o ritmo de correo no excede 0,5 mEq/L por res (como o sdio e a glicose), induzindo assim desvios
hora. Assim, se o sdio plasmtico for de 168 mEq/L, o transcelulares de gua (v. Cap. 8).48
excesso de 28 mEq/L (168-140) deve ser corrigido em 56 A dificuldade na excreo de gua livre uma das cau-
horas (28 divididos por 0,5 mEq).27 sas mais comuns de hiponatremia ou estado hiposmolar
Algumas vezes, a taxa de correo no se iguala quela encontrado no paciente hospitalizado, correspondendo a
que foi calculada. Isto provavelmente se deve a perdas 1-2% dos pacientes admitidos por doena aguda ou crni-
continuadas de fluidos hipotnicos. Nestas circunstnci- ca.45 Os idosos apresentam diminuio da capacidade de
as, o tratamento da doena de base deve ser revisado e eliminao de uma carga de gua, o que pode explicar em
todas as perdas fluidas devem ser reavaliadas e acrescen- parte a suscetibilidade deste grupo ao desenvolvimento de
tadas reposio j calculada. Idealmente, deve ser feita hiponatremia.44
uma monitorizao laboratorial a cada 4-6 horas para ava- As principais situaes clnicas associadas hiponatre-
liar a eficcia do tratamento.27 mia esto agrupadas no Quadro 9.7. A hiponatremia pode
A piora do quadro neurolgico durante a reposio de resultar de liberao excessiva de HAD, anormalidades na
fluido hipotnico pode significar o desenvolvimento de diluio urinria e/ou desordens do mecanismo da sede.45
edema cerebral e requer reavaliao imediata e interrup- Enquanto a hipernatremia sempre implica hipertonici-
o temporria da reposio.44 dade e hiperosmolalidade, a hiponatremia pode cursar
com tonicidade baixa, normal ou aumentada.48
EVOLUO A hiponatremia dilucional ou hipotnica (tambm chama-
Aparentemente, a morbidade e a mortalidade pela hi- da de hiponatremia real), que a forma mais comum de
pernatremia se relacionam principalmente com a rapidez hiponatremia, causada por reteno de gua e cursa com
de instalao do distrbio, e no com sua intensidade. osmolalidade plasmtica menor que 275 mOsm/kg. Se a
Mesmo com o tratamento, a mortalidade em adultos ultra- ingesta ou aporte de gua superior capacidade de ex-
passa 40%, o que em parte pode ser conseqncia da do- creo renal, ocorrer diluio dos solutos do organismo,
captulo 9 121

A reduo na dosagem de sdio causada por hipertri-


Quadro 9.7 Situaes clnicas associadas com gliceridemia pode ser calculada multiplicando-se a concen-
hiponatremia*
trao plasmtica dos triglicrides (mg/dl) por 0,002. Por
1. Pseudo-hiponatremia exemplo, para uma concentrao de triglicrides de 5.000
2. Insuficincia cardaca congestiva mg/dl, a concentrao de sdio diminuiria de 144 para 134
3. Cirrose heptica avanada mEq/L.45 Para pacientes com hiperproteinemia, calcula-se
4. Sndrome nefrtica a repercusso sobre a dosagem plasmtica de sdio multi-
5. Insuficincia renal crnica
6. Contrao de volume intravascular ou extravascular
plicando-se a quantidade de elevao da protena total
7. Estresse emocional e fsico acima de 8 g/dl por 0,25. Por exemplo, para uma concen-
8. Distrbios endcrinos trao plasmtica de protena de 17 g/dl, a concentrao
9. Agentes farmacolgicos de sdio diminui apenas 2,25 mEq/L. A pseudo-hipona-
10. Sndrome de secreo inapropriada de vasopressina tremia tratada com a correo da doena que ocasiona o
*Obtido de Berl, T. e col.8 distrbio.45
Em todo caso, para uma concluso correta sobre uma
baixa concentrao de sdio, prudente verificar que m-
todo est sendo utilizado pelo laboratrio para a dosagem
resultando em hiposmolalidade e hipotonicidade. So cau-
deste on.
sas deste tipo de hiponatremia: insuficincia cardaca, se-
creo inapropriada de HAD e depleo do espao extra-
celular.48-50 A hiponatremia hiperosmolar ou hipertnica ocor- REDISTRIBUIO DE GUA
re na hiperglicemia e infuso de manitol e cursa com os- Outra causa de hiponatremia em que a diminuio na
molalidade plasmtica habitualmente superior a 290 concentrao de sdio no est associada com uma dimi-
mOsm/kg.48,50 Por fim, a hiponatremia isosmolar ou isot- nuio na osmolalidade plasmtica tambm merece um
nica a causada por hiperproteinemia ou hiperlipidemia comentrio especial. Quando est presente no plasma gran-
graves (pseudo-hiponatremia) e cursa com osmolalidade de quantidade de um soluto (que no o sdio) que no se
plasmtica normal, de 275-290 mOsm/kg.49 difunde livremente atravs das membranas celulares, cria-
A hiponatremia tambm pode ser classificada de acor- se um gradiente osmtico que favorece o movimento de
do com sua durao, sendo chamada de aguda, quando gua do intracelular para o extracelular, resultando em
dura menos que 48 horas, e crnica, quando ultrapassa este hiponatremia com hipertonicidade.
perodo.51 A causa mais comum deste tipo de hiponatremia a
hiperglicemia, mas tambm tem sido relatada durante te-
rapia com manitol hipertnico. Ao contrrio do que ocor-
Causas de Hiponatremia re com a hiperlipidemia e hiperproteinemia, a baixa con-
centrao de sdio nestas circunstncias um reflexo real
PSEUDO-HIPONATREMIA da concentrao de sdio no espao extracelular. O que
Tanto a hiperproteinemia (por exemplo, no mieloma ml- ocorre a passagem de gua do intracelular para o extra-
tiplo) como a hiperlipidemia podem resultar em dosagens celular, diluindo o sdio do plasma. O tratamento deste
aparentemente baixas de sdio, devido ao espao que estas tipo de hiponatremia deve ser dirigido correo das con-
substncias ocupam na fase aquosa de uma amostra de san- centraes elevadas de glicose ou manitol, o que resultar
gue.45,52 Se grandes quantidades de macromolculas ou li- no movimento de gua para o intracelular, com restaura-
pdios esto presentes, a quantidade de gua por unidade o da concentrao do sdio plasmtico ao normal.45
de volume de plasma est diminuda. Os laboratrios apre- Outra causa a irrigao durante cirurgia de prstata,
sentam os resultados da dosagem de sdio por unidade de com grandes volumes de manitol, sorbitol, glicina ou gua
volume de plasma. Entretanto, a concentrao real de sdio destilada, que acabam sendo absorvidos atravs do leito
a quantidade (mEq) em uma unidade de volume (1 litro) cirrgico cruento. Inicialmente, o soluto absorvido fica
de plasma dividida pela percentagem de gua no plasma confinado ao espao extracelular, trazendo gua do intra-
(cerca de 93%). Os 7% restantes do plasma correspondem celular, a qual dilui o sdio plasmtico, resultando num
s protenas e lipdios. Uma vez que os ons sdio esto dis- estado de hiponatremia isotnica. O manitol imediata-
solvidos somente na fase aquosa do plasma, uma concen- mente excretado na urina, mas o sorbitol e a glicina so
trao de sdio de 143 mEq/L no plasma total equivale a metabolizados, causando severa hipotonicidade e desvio
uma concentrao de 154 mEq/L na gua do plasma (143 de gua para o intracelular. Sintomas neurolgicos graves
 0,93). Para evitar avaliaes errneas, o plasma pode ser podem ocorrer, especialmente com a glicina, devido neu-
centrifugado para separar e remover as protenas e os lip- rotoxicidade direta do aminocido e nveis elevados de
dios, ou a dosagem pode ser feita diretamente com eletro- amnio gerados durante seu metabolismo.45
dos sensveis a ons, que somente reconhecem a quantida- Para calcular a contribuio da glicose ou do manitol
de de sdio dissolvido na gua do plasma.45 para a osmolalidade plasmtica, basta dividir a concentra-
122 Metabolismo da gua

o plasmtica (mg/100 ml) pelo peso molecular da subs- cilmente exceder a capacidade do rim de excretar uma car-
tncia (glicose e manitol tm peso molecular de 180). Mul- ga de gua, mesmo que o mecanismo de diluio esteja
tiplica-se a concentrao plasmtica da substncia por 10 intacto.45
para transformar mg/100 ml em mg/L. Exemplo: se a con-
centrao plasmtica da glicose for 180 mg/100 ml, a con- HIPONATREMIA CRNICA
tribuio para a osmolalidade ser: 180  10  180  10 A abordagem racional ao paciente com hiponatremia
mOsm/L. envolve uma avaliao correta do sdio corporal total e
Pode-se tambm considerar que para cada 100 mg/dl espao extracelular (atravs do exame fsico),31 osmolali-
de elevao na glicemia acima de 200 mg/dl, h uma re- dade urinria e sdio urinrio (v. Quadros 9.11 e 9.12). A
duo de 1,6 mEq/L no sdio plasmtico. Exemplo: a gli- avaliao e a classificao do paciente hiponatrmico com
cemia passou de 200 a 1.200 mg/dl. A concentrao de base na volemia tm sido utilizadas desde a dcada de
sdio plasmtico deve cair de 140 para 124 mEq/L sem 1960.
alterao no contedo total de gua ou de eletrlitos, mas
apenas com desvio de gua do intracelular para o extrace-
Hiponatremia com Sdio Corporal Total Aumentado
lular (1,6 mEq/L  10  16 mEq).
Hiponatremia com um aumento no sdio corporal
observada em trs situaes: cirrose, sndrome nefrtica e
INTOXICAO AGUDA PELA GUA insuficincia cardaca congestiva. O exame fsico destes
Hiponatremia pode desenvolver-se agudamente em pacientes demonstra sinais de sobrecarga e excesso do
pacientes que ingerem grandes quantidades de fluido hi- extracelular (v. Cap. 10). O denominador comum entre
potnico. Isto ocorre em trs situaes: pacientes com taxa estas condies um volume circulante efetivo diminu-
de filtrao glomerular (TFG) normal que ingerem gran- do, ao qual o rim responde como se estivesse sendo
des quantidades de gua (polidipsia psicognica); pacien- hipoperfundido, com menor TFG e retendo sdio proxi-
tes com TFG muito reduzida que ingerem quantidades malmente. Esta diminuio do volume circulante efetivo
moderadas de gua; e pacientes bebedores de cerveja.45 ativa a liberao no-osmtica de HAD, o sistema renina-
A polidipsia psicognica ou ingesto compulsiva de
angiotensina-aldosterona e o sistema simptico. A concen-
gua relatada em pacientes psiquitricos, sendo que parte
trao urinria encontra-se aumentada, como resultado da
deles desenvolve hiponatremia sintomtica. A ingesta agu-
secreo excessiva de HAD e pelo menor fluxo urinrio,
da de lquidos pode exceder 15-20 litros ao dia, superando
que tem maior tempo de contato com o epitlio do ducto
a capacidade mxima do rim em eliminar a sobrecarga de
coletor, permitindo maior retrodifuso passiva de gua
gua. De modo geral, a interrupo da ingesta excessiva e
para o interstcio. Com aumento da gravidade da cirrose,
uma diurese volumosa so suficientes para a correo da
sndrome nefrtica ou insuficincia cardaca congestiva,
hiponatremia; estes pacientes raramente desenvolvem sin-
perde-se a capacidade de concentrar a urina, e uma urina
tomas. Porm, um grupo de pacientes psiquitricos desen-
isotnica com o plasma, e com alto teor de sdio, elabo-
volve hiponatremia sintomtica. Nestes, estudos demons-
rada. Deve-se tomar cuidado ao avaliar a dosagem de s-
traram sensibilidade aumentada ao HAD, defeito na dilui-
dio urinrio nos pacientes que recebem diurticos, parti-
o urinria independente do HAD ou mesmo nveis ele-
cularmente os diurticos de ala, pois tambm produzem
vados de HAD. Alguns fatores, tais como a prpria psico-
se, nuseas, nicotina e vrias drogas psicotrpicas, estimu- urina hipotnica e com sdio alto.45
lam a secreo de HAD.45
Hiponatremia bem descrita em indivduos que inge- Hiponatremia com Sdio Corporal Total Diminudo
rem grandes quantidades de cerveja, sem aporte nutricio- Hiponatremia associada com diminuio do espao
nal adequado. Nesta situao, h reduo da quantidade extracelular pode ocorrer por perdas renais ou no-renais.
de urina diluda que pode ser formada, pois h poucos A semiologia evidencia sinais de contrao do espao ex-
solutos na urina. tracelular (v. Cap. 10).
Na insuficincia renal, a diluio urinria no est com- As perdas no-renais incluem as perdas gastrintestinais
prometida, mas a quantidade total de urina que pode ser (diarria e vmitos), perdas cutneas excessivas (queima-
excretada est muito reduzida devido ao comprometimen- duras, raramente sudorese) ou acmulo de terceiro espa-
to da TFG. Por exemplo, num paciente com TFG de 5 li- o (pancreatite, peritonite, queimaduras, esmagamento
tros ao dia, apenas 30% do filtrado glomerular alcanam muscular). Em todas estas situaes, a reduo do espao
os segmentos diluidores do nefro, resultando em 1,5 litro extracelular resulta em hipoperfuso renal e diminuio da
de urina ao dia. Mesmo que os nveis de HAD estivessem TFG. Isto provoca aumento da reabsoro de sdio no t-
completamente suprimidos, e que os 5 litros de filtrado bulo proximal, com menos sdio disponvel para os seg-
alcanassem o segmento diluidor, o volume urinrio no mentos diluidores distais. Tambm existe um estmulo ao
poderia exceder 5 litros. Ento, no paciente com insufici- HAD, com maior reabsoro de gua. Recentemente tem
ncia renal severa, a ingesto excessiva de gua pode fa- sido descrita a sndrome de hiponatremia dos maratonis-
captulo 9 123

tas, em que os atletas perdem grandes quantidades de s-


dio pelo suor e de modo geral ingerem fluidos de reposi- Quadro 9.8 Situaes clnicas associadas com
SIHAD*
o que contm gua, glicose e pouco sdio.45,53,54
Perdas renais de sdio so observadas com o uso de 1. Produo excessiva de HAD por tumor
diurticos, doena renal intersticial crnica e deficincia Pulmo, gastrintestinal, timo, prstata, linfoma
de aldosterona. Todos os diurticos, independentemen-
2. Aumento da liberao hipotlamo-hipofisria de
te de seu local de ao, induzem um balano negativo de HAD
sdio. Esta depleo de sdio, por sua vez, desencadeia a) Doena pulmonar
a liberao no-osmtica de HAD. Na nefrite intersticial Tuberculose, pneumonia, abcesso
crnica, h leso direta das clulas tubulares nos segmen- b) Doenas do sistema nervoso central
Trauma, convulses, meningite, encefalite,
tos diluidores distais e alterao da arquitetura renal nor-
abcesso
mal. Disso resultam uma perda renal de sdio e diminui- Tumor
o do clearance de gua livre. Por fim, na deficincia de Hemorragia subdural, subaracnide, aneurisma
aldosterona, o defeito na diluio urinria est relaciona- Acidente vascular enceflico
do ao balano negativo de sdio, que resulta em diminui- c) Doenas endcrinas
Deficincia de glicocorticides
o do sdio que chega aos segmentos diluidores distais,
Mixedema
e liberao no-osmtica de HAD induzida pela deple- d) Drogas
o do EEC.45 Opiceos e barbitricos
Ecstasy
Hiponatremia com Sdio Corporal Sulfonilurias (clorpropamida, tolbutamida)
Nicotina
Aparentemente Normal Clofibrato
Hiponatremia em um paciente com o espao extracelu- Antidepressivos tricclicos
lar aparentemente normal pode resultar de secreo ina- Inibidores seletivos da recaptao de serotonina
propriada de HAD (SIHAD) ou de um reajuste de (fluoxetina, sertralina)
Carbamazepina
osmostato.45 Drogas antineoplsicas (vincristina, vinblastina)
A SIHAD foi inicialmente descrita em 1957.55 assim Tiazdicos
chamada, pois a secreo de HAD no se deve a um est- e) AIDS
mulo osmtico ou no-osmtico. Tem como caractersticas 3. Administrao exgena de HAD
a hiponatremia, hipotonicidade, urina inapropriadamen-
te concentrada, sdio urinrio elevado e, freqentemente, 4. Drogas que potencializam o efeito do HAD ou tm
efeito HAD-smile
cido rico plasmtico em nveis baixos.56 As causas desta Clorpropamida
sndrome podem ser observadas no Quadro 9.8. O meca- Ciclofosfamida64
nismo bsico da SIHAD atividade HAD ou HAD-smile Ocitocina
excessiva, causando aumento da reabsoro de gua no
*SIHAD = Sndrome da secreo inapropriada de HAD.
ducto coletor, resultando em expanso do espao extrace-
lular. Como apenas um tero da gua retida distribuda
no espao extracelular, sinais de hipervolemia, como ede-
ma ou ingurgitamento das veias do pescoo, no esto ria podem causar depleo de volume circulante efetivo,
presentes. Porm, uma discreta expanso do intravascular ativando a liberao de HAD pelos mecanismos j descri-
resulta em aumento do fluxo plasmtico renal e TFG e di- tos. Uma causa menos comum de hiponatremia em aidti-
minuio da reabsoro proximal de sdio. Como a secre- cos a insuficincia de adrenais, relacionada com infeco
o de aldosterona normal ou tende a ser suprimida pela por citomegalovrus, micobactrias, pelo prprio HIV ou
expanso crnica de volume, uma quantidade significati- ainda por infiltrao e hemorragia por sarcoma de Kaposi.58
va de sdio deixa de ser reabsorvida na ala de Henle e Os pacientes com um quadro compatvel com reajuste
tbulo distal. Conseqentemente, quantidades aumenta- do osmostato possuem um limiar de osmorregulao em
das de sdio chegam ao tbulo coletor, que possui capaci- torno de uma hiposmolalidade plasmtica. Estes pacien-
dade limitada de absorver sdio, e a excreo de sdio est tes conseguem suprimir o HAD adequadamente quando
aumentada.45 A hipouricemia encontrada na SIHAD se a osmolalidade plasmtica est baixa e a diluio urinria
deve a uma menor reabsoro proximal de cido rico.57 adequada. Em situao de hipertonicidade, h aumento
Cabe aqui um comentrio a respeito da hiponatremia em apropriado na secreo de HAD e concentrao urinria.
pacientes com SIDA (sndrome da imunodeficincia adqui- O reajuste de osmostato pode ser encontrado em qualquer
rida). A hiponatremia encontrada em 35-55% dos paci- uma das causas de SIHAD, estados hipovolmicos, qua-
entes aidticos internados e geralmente causada por driplegia, psicose, desnutrio e tuberculose.45,59 A hipona-
SIHAD relacionada a pneumonia, neoplasia ou infeco do tremia no progressiva e melhora espontaneamente com
sistema nervoso central. Eventualmente perdas por diar- a resoluo da doena bsica.45
124 Metabolismo da gua

potssio plasmtico e gasometria so de utilidade no diag-


Pontos-chave: nstico diferencial das hiponatremias.
diagnstico de hiponatremia feito com A osmolalidade plasmtica encontra-se diminuda na
concentraes plasmticas de sdio  135 maior parte dos pacientes hiponatrmicos, uma vez que
basicamente determinada pela concentrao plasmtica de
mEq/L
sdio. Mas, em alguns casos, a osmolalidade (e no a tonici-
Hiponatremia pode cursar com volemia dade) do plasma est normal (como na hiperlipidemia e na
normal, aumentada ou diminuda hiperproteinemia) ou elevada (hiperglicemia, administrao
de manitol). Quando h osmolalidade plasmtica elevada,
ocorre movimento osmtico de gua para fora das clulas, e
MANIFESTAES CLNICAS DE a concentrao de sdio no plasma diminui por diluio.57
A resposta renal apropriada em presena de um exces-
HIPONATREMIA so de gua excretar urina maximamente diluda. Quan-
do isto no ocorre, deve-se suspeitar de que exista ao do
O nvel de hiponatremia que pode causar sinais e sinto-
ADH ou anormalidade renal.61 Na urina, a osmolalidade
mas varia com o ritmo de queda do sdio plasmtico e com
auxilia a diferenciar entre uma alterao na capacidade de
a idade do paciente. Em geral, um paciente mais jovem
excretar urina diluda (presente na maior parte dos casos)
tolera melhor um determinado nvel de hiponatremia que
e a polidipsia primria, na qual a excreo de gua nor-
um mais idoso. Entretanto, hiponatremia aguda pode de-
mal, mas a ingesta to volumosa que ultrapassa a capa-
terminar importantes sinais e sintomas do sistema nervo-
cidade de excreo. Na polidipsia primria, a resposta
so central: depresso do nvel de conscincia, convulses
hiponatremia a supresso do HAD, resultando numa
e morte, mesmo com nveis de sdio plasmtico entre 125
urina com osmolalidade abaixo de 100 mOsm/kg e densi-
e 130 mEq/L. Estas manifestaes so atribudas principal-
dade menor que 1,003. No restante dos casos, a secreo
mente a um edema cerebral, causado pela rpida reduo
de HAD continua apesar da hiponatremia, prejudicando
na concentrao plasmtica de sdio.60 Isto ocorre porque
a diluio urinria e mantendo a osmolalidade urinria
no h tempo para as clulas cerebrais eliminarem part-
culas osmoticamente ativas do seu interior, reduzindo as- maior ou igual a 300 mOsm/kg.57
sim o edema celular. Por outro lado, este mecanismo prote- Concentraes urinrias de sdio menores que 25 mEq/L
tor contra o edema cerebral muito efetivo na hiponatre- sugerem a participao de perdas no-renais de sdio na
mia crnica, de forma que um paciente pode estar assinto- gnese da hiponatremia, enquanto concentraes superi-
mtico com um sdio plasmtico inferior a 110 mEq/L. ores a 40 mEq/L sugerem secreo inapropriada de HAD.57
Os sinais e sintomas se correlacionam com o grau de A dosagem do potssio e a verificao do estado cido-
edema cerebral. Nuseas e mal-estar so sintomas preco- bsico podem auxiliar a diferenciar algumas situaes: por
ces e podem ser observados quando a concentrao plas- exemplo, alcalose metablica e hipocalemia indicam uso
mtica de sdio cai para 125-130 mEq/L. Na seqncia de diurticos ou vmitos; acidose metablica e hipocale-
ocorrem cefalia, letargia, obnubilao e eventualmente mia sugerem diarria ou uso de laxantes, e acidose meta-
convulses, coma e parada respiratria, caso o sdio caia blica e hipercalemia sugerem insuficincia adrenal.57
para 115-120 mEq/L.60 Outros sinais e sintomas incluem
cimbras e anorexia, diminuio dos reflexos tendinosos
profundos, reflexos patolgicos, hipotermia e paralisia TRATAMENTO DA
pseudobulbar. So particularmente suscetveis ao edema HIPONATREMIA
cerebral mulheres jovens em ps-operatrio, mulheres ido-
sas usando diurticos tiazdicos, crianas e pacientes hipo-
xmicos.51 Linhas Gerais
Esto presentes tambm os sinais e sintomas relaciona- Com exceo da pseudo-hiponatremia e da hiperglice-
dos doena de base que ocasionou a hiponatremia.45 mia, a hiponatremia implica um desvio de gua para den-
tro das clulas e edema das clulas. Este desvio particu-
Diagnstico larmente importante no sistema nervoso central, uma vez
que o crebro est alojado no espao inextensvel da caixa
Na avaliao de um paciente hiponatrmico, a histria craniana e o edema cerebral causa sintomas graves.61
clnica de grande importncia, assim como a verificao A idade do paciente, rapidez de instalao da hipona-
do balano hdrico, perdas e aporte de fluidos nos dias tremia, avaliao do volume do compartimento extracelu-
precedentes.50 lar e a concentrao do sdio urinrio so muito importan-
Alm da dosagem do sdio plasmtico e do sdio uri- tes no planejamento teraputico dos pacientes com hipo-
nrio, a osmolalidade plasmtica, osmolalidade urinria, natremia (Quadros 9.9 e 9.11).45 A doena bsica deve ser
captulo 9 125

Quadro 9.9 Interpretao e manejo da hiponatremia*

Concentrao
Distrbio Compartimento urinria de
bsico extracelular Causas clnicas sdio (NaU)** Tratamento

Dficit de gua Depleo do Perdas renais: Na > 20 mEq/L Soluo salina


total e dficit volume extra- excesso de isotnica
maior de sdio celular diurticos;
total Deficincia de
mineralocorticide;
Nefrite perdedora
de sal;
Acidose tubular
renal com
bicarbonatria
Perdas extra-renais: Na  10 mEq/L
vmitos, diarrias,
terceiro espao;
queimaduras,
pancreatite
Excesso de Discreto excesso de Defic. de glicocorticide; Na  20 mEq/L Restrio de gua
gua total volume extrace- Hipotireoidismo;
lular (sem edema) Dor, emoo, drogas;
Sndrome de secreo
inapropriada de HAD

Excesso de Excesso do Sndrome nefrtica; Na  10 mEq/L Restrio de gua


sdio total volume extra- Insuf. cardaca;
e maior celular (edema) Cirrose heptica
excesso de
gua total Insuf. renal aguda Na  20 mEq/L
e crnica

*Modificado de Berl, T. e cols.8


**Na indica a concentrao urinria de sdio.

avaliada e tratada adequadamente. Deve ser interrompi- para a liberao de HAD, permitindo que a gua em ex-
do o uso de qualquer agente farmacolgico que interfira cesso seja eliminada. Alm disso, a soluo salina tambm
com o manejo renal da gua.45 auxilia na correo da hiponatremia por possuir uma con-
A maior parte dos pacientes hiponatrmicos so assin- centrao de sdio mais elevada (154 mEq/L) que o plas-
tomticos e apresentam concentrao plasmtica de sdio ma hiponatrmico.62
maior que 120 mEq/L. Nestes, a correo da hiponatremia Se o paciente apresenta excesso do extracelular conco-
pode ser feita de modo mais lento e gradual, atravs da mitantemente, ou se o paciente estiver perdendo o sdio
restrio de gua livre,62 e o tratamento com soluo sali- infundido atravs da urina, pode ser administrado diur-
na hipertnica no indicado.45 Com a restrio de gua tico de ala juntamente com a salina hipertnica. Nesta
livre para menos de 1 litro ao dia, ocorre balano negativo situao, necessrio avaliar a dosagem do sdio na uri-
de gua, e o sdio plasmtico corrigido lentamente. Em na aps incio do tratamento, para que este sdio seja re-
pacientes que se alimentam normalmente por via oral, a posto, ao menos parcialmente. Se a correo do sdio plas-
taxa de correo do sdio com a restrio de gua raramen- mtico for menor que a esperada, a infuso deve ser rea-
te excede 1,5 mEq/dia. J nos que no esto recebendo justada. 45
nutrio via oral, e so mantidos apenas com fluidos in- Na hiponatremia que ocorre no diabetes, a correo
travenosos, o balano entre as perdas insensveis e a repo- da hiperglicemia far a gua retornar para o interior das
sio pode estar prximo de zero, e ser ainda mais difcil clulas, normalizando a concentrao plasmtica de s-
obter um balano negativo de gua.45 dio.
Em um paciente hiponatrmico com depleo do extra- A hiponatremia associada a um excesso de sdio total
celular concomitante, a soluo salina isotnica (154 mEq no organismo ocorre na insuficincia cardaca, insuficin-
de sdio por litro) a soluo escolhida. A soluo salina cia renal, cirrose ou sndrome nefrtica. O manejo destes
causa repleo do extracelular, interrompendo o estmulo pacientes com excesso de gua e sal baseia-se na restrio
126 Metabolismo da gua

Quadro 9.10 Diagnstico diferencial da hipernatremia

HIPERNATREMIA

AVALIAR
VOLEMIA

HIPOVOLEMIA NORMOVOLEMIA HIPERVOLEMIA


gua corporal total gua corporal total gua corporal total
Sdio corporal total Sdio corporal total Sdio corporal total

NaU  20 NaU  20 NaU varivel NaU 20

Perda Renal Perda Perda Perda Extra-renal Ganho de Sdio


de H2O  Na Extra-renal Renal de H2O Primrio
Diurtico de H2O  Na de H2O Perda insensvel Hiperaldosteronismo
osmtico Sudorese D insipidus Pele S. Cushing
de ala excessiva Hipodipsia Respiratria Dilise hipertnica
Ps- Queimaduras Bic. sdio hipertnico
desobstruo Diarria Comprimidos de NaCl
Doena renal Fstulas

Adaptado de Schrier, R.W.31


NaU  sdio urinrio (mEq/L).

Quadro 9.11 Diagnstico diferencial da hiponatremia

HIPONATREMIA

AVALIAR
VOLEMIA

HIPOVOLEMIA EUVOLEMIA HIPERVOLEMIA


gua corporal total gua corporal total gua corporal total
Sdio total Sdio total Sdio total

NaU  20 NaU  20 NaU  20 NaU  20 NaU  20

Perda Renal Perda Deficincia de Insufic. Sndrome


Diurticos Extra-renal glicocorticide renal nefrtica
Deficincia de Vmitos Hipotireoidismo aguda Cirrose
mineralocorticide Diarria Drogas ou Insufic.
Nefrite intersticial Terceiro Estresse crnica cardaca
crnica espao SIHAD
Diurese osmtica

Adaptado de Schrier, R.W.31


Na  sdio urinrio (mEq/L).
captulo 9 127

de gua e sal e no uso apropriado de diurticos. Conside- 2. passo: Calcular a quantidade de gua total que este pa-
rar hemodilise nos casos de concomitante insuficincia ciente possui com o sdio em 120 mEq/L.
cardaca congestiva ou sndrome nefrtica.
gua normal  Sdio normal 42  140
O manejo dos pacientes com hiponatremia e depleo gua atual    49 litros
Sdio atual 120
do volume extracelular baseia-se na expanso do volume
circulante com soluo salina isotnica. Os diurticos, se
3. passo: Excesso de gua: gua atual  gua normal
em uso, devero ser suspensos, e potssio dever ser ad-
 49  42  7 litros de excesso de gua.
ministrado, se houver hipocalemia. No caso da insufici-
ncia de adrenal, deve ser feita a adequada reposio hor-
monal. Tratamento da Hiponatremia Sintomtica
Nos pacientes com hiponatremia e sem sinais de altera-
o do sdio total do organismo, como ocorre na SIHAD e A hiponatremia sintomtica uma emergncia mdica,
reajuste do osmostato, o manejo bsico a restrio lqui- e muitas vezes os pacientes necessitam de suporte avan-
da, que geralmente normaliza a concentrao plasmtica ado de vida, dada a intensidade do edema cerebral. Os
do sdio. Apenas quando h sintomas de intoxicao aquo- sinais neurolgicos e sintomas j foram descritos. Esta sn-
sa, h necessidade de uma correo mais rpida (estupor, drome pode ocorrer em qualquer estado hiposmolar, in-
coma, convulses). Em caso de necessidade de uso de so- dependente do volume extracelular do paciente. Mesmo
luo contendo sdio, considerar que o manejo renal do pacientes com hiponatremia e grave depleo de volume
sdio na SIHAD est intacto, ao contrrio da depleo do podem desenvolver edema cerebral.
extracelular, em que o sdio retido. Isto significa que o Nestas circunstncias, necessria correo mais gil do
sdio administrado ser eliminado na urina, e para isso distrbio (v. Quadro 9.12). Por isso, a restrio de gua no
necessitar de um volume de gua. Por exemplo, ao se considerada terapia adequada para a hiponatremia sin-
administrar 1 litro de soluo salina isotnica (300 mOsm), tomtica, uma vez que promove correo lenta do sdio
o sdio ser eliminado juntamente com cerca de 500 ml de plasmtico.45 Nos indivduos com hiponatremia sintom-
gua. Os 500 ml restantes terminaro por diluir ainda mais tica, o tratamento de escolha a administrao de soluo
o plasma hiponatrmico. Se for administrada uma soluo salina hipertnica (a 3%).
hipertnica a 3% (1.026 mOsm/L), o sdio ser eliminado O clculo da quantidade de sdio necessria para ele-
pela urina, mas para isso necessitando de um volume maior var a concentrao plasmtica a um determinado valor
de gua, o que produz um balano negativo de gua, cola- feito com a frmula a seguir:
borando para a correo da hiponatremia. Concluindo, na Na necessrio (mEq)  gua corporal normal  (Na
hiponatremia sintomtica da SIHAD a osmolalidade do desejado  Na atual)
fluido administrado deve exceder a osmolalidade da uri-
na (que nesta sndrome geralmente superior a 300 Por exemplo, quantos mEq de sdio so necessrios para
mOsm/L). Portanto, a soluo salina de pouca utilidade elevar o sdio plasmtico de 110 para 120 mEq/L num
nesta situao. Pode haver benefcio tambm na adminis- paciente de 70 kg? Na necessrio (mEq)  42 L  (120 
trao de diurtico de ala, o qual inibe a reabsoro de 110)  420 mEq
cloro no ramo ascendente espesso da ala de Henle, o que Ento, so necessrios 420 mEq de sdio.
interfere com o mecanismo de contracorrente e induz um Uma vez que a soluo salina a 3% contm aproxima-
estado de resistncia ao ADH. A demeclociclina e o ltio damente 514 mEq de sdio por litro, sero necessrios cerca
diminuem a responsividade do tbulo coletor ao HAD e de 800 ml desta soluo para atingir o objetivo, o que pode
aumentam a excreo de gua.62 causar sobrecarga de volume, principalmente nos pacien-
Para os pacientes hiponatrmicos com insuficincia car- tes com baixa reserva cardaca. Quando a soluo salina a
daca, cirrose ou SIHAD, uma perspectiva para o futuro 3% no estiver disponvel, pode ser preparada a partir da
a utilizao de um antagonista seletivo dos receptores V2 soluo salina isotnica a 0,9%, acrescentando 10 ml de clo-
(antidiurticos) do HAD, atualmente em fase de testes. Este reto de sdio a 20% para cada 100 ml de salina isotnica.
agente produziria um balano negativo de gua sem pro- Observe que, no exemplo acima, a correo de 10 mEq es-
duzir mudanas na excreo de sdio e potssio.62,63 taria dentro do limite de segurana para as 24 horas, mas,
na presena de sintomas, a correo inicial pode chegar a
1,5-2 mEq nas primeiras 3-4 horas, at a melhora dos mes-
Clculo do Excesso de gua mos (v. Quadro 9.12).
Este modo de correo no deve ser usado para restaurar o
Calcular qual o excesso de gua em um paciente de 70
sdio plasmtico a nveis normais! A utilizao da salina hiper-
kg, com sdio plasmtico de 120 mEq/L.
tnica visa a melhora dos sintomas neurolgicos mais graves.
1. passo: Calcular qual seria a gua total normal deste pa- Durante o intervalo em que a correo da hiponatremia
ciente: 70 kg  60%  42 litros. sintomtica estiver sendo feita, devem ser monitorados os
128 Metabolismo da gua

Quadro 9.12 Tratamento da hiponatremia, com base na durao e nos sintomas

HIPONATREMIA

SINTOMTICA ASSINTOMTICA

AGUDA CRNICA AGUDA CRNICA

Soluo salina Soluo salina Restrio No


hipertnica hipertnica de necessria
1-2 ml/kg/h 1-2 ml/kg/h gua livre correo
  imediata
Furosemide Furosemide
A correo no A correo no
deve ultrapassar 2 deve ultrapassar
mEq/L por hora 10-12 mEq/dia

Baseado em Berl, T.51

eletrlitos plasmticos, at que o paciente esteja neurolo- dagem ocorre se o tratamento for iniciado antes do apare-
gicamente estvel.45 Alm disso, h necessidade de se cimento de sintomas neurolgicos, ou seja, nas primeiras
monitorar a volemia, se possvel com medida da presso 24 horas. No h benefcio se a desmielinizao j se insta-
central venosa (considerando suas limitaes potenciais) lou.62
ou presso em capilar pulmonar com o cateter de Swan-
Ganz.
Em 1973, Hantman e colaboradores propuseram o em-
Ritmo de Correo
prego de furosemida no manejo da hiponatremia.64 Isto se No se sabe ao certo com que rapidez se deve corrigir
aplica sobretudo aos pacientes que no podem tolerar uma uma hiponatremia grave. Em pacientes assintomticos,
expanso do compartimento extracelular. A administrao considera-se adequado corrigir cerca de 10-12 mEq/dia (0,5
endovenosa de furosemida induz um balano negativo de mEq/hora).
gua, quando ao mesmo tempo se repem as perdas ele- J os pacientes sintomticos necessitam de uma corre-
trolticas (sdio e potssio) atravs de uma soluo mais o mais rpida, com outra estratgia, mas mantendo os
concentrada. Os autores propem a administrao inicial limites de segurana. Nos pacientes sintomticos, com con-
de 1 mg/kg de furosemida. A concentrao urinria de vulses ou outros sintomas graves, recomenda-se uma
sdio e potssio determinada a cada hora, e a quantida- correo inicial mais rpida, cerca de 1,5-2 mEq/hora, nas
de excretada reposta atravs de uma soluo salina hi- primeiras 3-4 horas, ou at melhora dos sintomas neuro-
pertnica (3%) com a quantidade apropriada de potssio. lgicos. A correo no primeiro dia tambm no deve ul-
Nesta circunstncia, a infuso de salina hipertnica deve trapassar 12 mEq.
ser igual s perdas de sdio, potssio e cloro. O balano
negativo de gua assim obtido a diferena entre o fluxo
urinrio e a quantidade de soluo hipertnica adminis-
Complicaes do Tratamento
trada. Doses subseqentes de furosemida so administra- A adaptao que preserva o volume cerebral na hipo-
das para manter o balano lquido negativo. natremia crnica protege contra o aparecimento de edema
No caso de uma correo muito rpida ocorrer e ser cerebral, mas cria problemas no momento do tratamento,
prontamente reconhecida, deve-se suspender temporari- pois um aumento rpido na concentrao de sdio no plas-
amente a correo da hiponatremia e administrar DDAVP ma durante a correo pode levar mielinlise pontina
para os pacientes com osmolalidade urinria baixa, pois o central (ou desmielinizao osmtica).
ADH suprimido pela hiponatremia. No caso da SIHAD, O termo mielinlise pontina central pode no ser o mais
suspender a salina hipertnica. Os dados obtidos experi- adequado, uma vez que a desmielinizao geralmente
mentalmente sugerem que o benefcio deste tipo de abor- mais difusa e muitas vezes no envolve a ponte. Estas al-
captulo 9 129

teraes podem ocasionar graves repercusses neurolgi-


cas que permanecem transitria ou definitivamente aps EXERCCIOS
o tratamento. 1) Um paciente de 35 anos sofreu trauma cranioenceflico grave e foi in-
Na hiponatremia crnica (desenvolve-se em mais de ternado em coma, escala de Glasgow 5, evoluindo para Glasgow 3. Seu
48 horas) h perda de osmis intracelulares como prote- dbito urinrio nos primeiros dois dias foi de aproximadamente 7 li-
o contra o edema cerebral. Porm, estes osmis no tros/dia. Alm de receber 2 litros de soluo salina isotnica e 1 litro
de soluo glicosada a 5% a cada dia, manitol era administrado na dose
podem ser rapidamente repostos quando o crebro dimi- de 70 ml a cada 8 horas. Seus exames atuais demonstraram: Na  165
nui de volume durante a elevao do nvel de sdio no mEq/litro. Responda:
sangue. Como resultado, o volume do crebro diminui a) Existe distrbio hidroeletroltico? Qual?
durante a correo rpida da hiponatremia. nas reas b) Qual a causa mais provvel para o mesmo?
c) Como voc corrigiria este distrbio?
onde o reacmulo de osmis mais lento que as leses
de mielinlise so mais intensas. Um mecanismo poss- 2) Para um sdio plasmtico de 150 mEq/litro, num paciente de 70 anos
vel que a diminuio de volume dos axnios induzida de idade, com 60 kg e assintomtico, calcule:
a) Qual a gua normal?
pela variao osmtica produza a desmielinizao pela b) Qual a gua atual?
ruptura de conexes dos axnios com sua bainha de mi- c) Como corrigir este distrbio?
elina.60
3) Mulher de 55 anos, usuria de fluoxetina, internada por broncopneu-
De maneira geral, as manifestaes clnicas de desmi- monia. Na admisso, espao extracelular aparentemente normal,
elinizao osmtica ocorrem 2-6 dias aps a correo dos contactuando adequadamente. Na  128 mEq/litro. Durante a in-
nveis de sdio. Os sintomas incluem disartria, disfagia, ternao atual, tornou-se confusa e progressivamente sonolenta. Na
letargia, paraparesia ou quadriparesia e at coma. Estes  117 mEq/litro. Peso = 55 kg.
a) Existe distrbio hidroeletroltico? Qual?
sintomas podem no ser reversveis.62 Evidncias de- b) Qual a causa mais provvel?
monstram que a rapidez de correo nas primeiras 24 c) Como tratar?
horas que determina a ocorrncia de leses desmielini-
4) Homem portador de sndrome nefrtica, em anasarca, internado por
zantes. Estas leses so mais freqentes quando a corre- tromboflebite em membro inferior. Sem outros sintomas. Peso = 72
o ultrapassa 20 mEq/dia ou quando o sdio se eleva kg. Na  125 mEq/L.
para mais de 140 mEq/L, e mais raras com correes a) Qual a gua normal?
abaixo de 0,5 mEq/hora ou 10-12 mEq/dia. Leses des- b) Qual a gua atual?
c) Qual o tratamento?
mielinizantes no so vistas quando a correo mais
lenta.62
A tomografia computadorizada e a ressonncia magn-
tica detectam as leses de desmielinizao, sendo este l- REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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captulo 9 131

http://www.curriculum.som.vcu.edu/m2/renal/ppt/ 2) 70 anos de idade, 60 kg, sdio  150 mEq/litro.


Homeostasis/ Grupo de slides sobre distrbios do a) gua normal  60% do peso  60  0,6  36 litros
metabolismo do sdio e da gua. b) Sdio atual  gua atual  sdio normal  gua normal
gua atual  140  36/150  33,6 litros
http://www.ndif.org/Translation/jtran-160.html Dficit de gua  33,6  36  2,4 litros
Resumo de um artigo da Medical Clinics of North c) Deve ser administrada soluo salina hipotnica (2,4 litros) em
America de maio de 1997, pela Nephrogenic Diabetes 20 horas (a dosagem de sdio est 10 mEq/litro acima do nor-
Insipidus Foundation. mal; 10 divididos pela taxa de 0,5  20 horas).
3) 55 anos, broncopneumonia. Sdio  117 mEq/litro.
a) Trata-se de hiponatremia.
b) Existem algumas possibilidades: a primeira que a paciente
RESPOSTAS DOS EXERCCIOS tenha uma SIHAD pela broncopneumonia, da a impossibili-
dade de eliminar urina diluda. Em segundo lugar, est em uso
OBS.: Nestes exerccios utilizaremos 60% como a percentagem de gua de fluoxetina, que pode induzir aumento na liberao de HAD.
em relao ao peso corporal, para homens e mulheres. Neste caso, deveria ser cuidadosamente verificado o balano
de fluidos dos dias antecedentes, para excluir a participao
1) 35 anos, trauma cranioenceflico, sdio  165 mEq/litro. de uma reposio excessiva de soro glicosado a 5%.
a) Existe distrbio hidroeletroltico? Sim. Qual? Hipernatremia. c) Como a paciente tornou-se agudamente sintomtica, deve re-
b) Qual a causa mais provvel? Este paciente apresenta pelo me- ceber soluo salina hipertnica (3%). A quantidade de sdio
nos trs causas em potencial para o desenvolvimento de hiper- necessria para elevar o sdio plasmtico para 125 mEq :
natremia. A primeira o trauma cranioenceflico, que pode Sdio necessrio  gua corporal normal  (sdio desejado  atual)
causar dano secreo ou liberao de HAD, tornando o paci- Sdio necessrio  (55  60%)  (125  117)  33  8  264 mEq
ente incapaz de concentrar a urina, o que explicaria a poliria Sabendo que a soluo salina hipertnica tem 514 mEq/litro, sero
apresentada. Em segundo lugar, a administrao de manitol necessrios aproximadamente 500 ml desta soluo. Nas primeiras 3-4
induz produo de urina hipotnica. E por ltimo, as perdas horas, o ritmo de correo pode ser mais rpido (1,5-2 mEq/hora), e de-
de gua livre atravs da respirao e pela urina no esto sen- pois manter 0,5 mEq/hora.
do adequadamente repostas. Observe que em 264 ml desta soluo h tanto sdio como em 1.700
c) Para corrigir esta hipernatremia, deveria ser reposta uma solu- ml de salina isotnica. Alm de corrigir a hiponatremia sintomtica, este
o hipotnica. O dficit de gua que o paciente apresenta de: sdio tambm estar provocando expanso do extracelular, com o risco
de congesto circulatria.
Sdio atual  gua atual  sdio normal  gua normal
gua atual  140  (70  0,6)/165  35,6 litros 4) Paciente com sndrome nefrtica, em anasarca. Sdio  125 mEq/
Dficit de gua  gua atual  gua normal  35,6  42  6,36 litros litro.
Portanto, para que o sdio retorne ao normal (140 mEq/litro), ne- a) gua normal  (72  0,6)  43 litros.
cessrio administrar 6,36 litros de soluo salina hipotnica ou SG 5%. A b) gua atual  43  140/125  48 litros.
correo no deve ultrapassar 0,5 mEq/litro/hora, em pelo menos 50 c) Este paciente apresenta excesso de 5 litros de gua e est as-
horas (a dosagem de sdio est 25 mEq/litro acima do normal; 25 dividi- sintomtico. Deve ser restrita a ingesto de gua e administra-
dos pela taxa de 0,5  50 horas). do diurtico, pois apresenta extracelular aumentado.
Captulo
Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

10 Miguel Carlos Riella, Maria Aparecida Pachaly e Leonardo Vidal Riella

INTRODUO Fatores derivados do endotlio


Balano do sdio Prostaglandinas
RESPOSTA DO RIM S ALTERAES NA INGESTA DE Sistema nervoso simptico
SDIO Diurese pressrica
QUEM PERCEBE E REGULA AS ALTERAES DO DISTRBIOS CLNICOS DO METABOLISMO DO SDIO
VOLUME EXTRACELULAR? Depleo de sdio ou do volume extracelular
REGULAO INTRA-RENAL DA EXCREO DE SDIO Dados laboratoriais
Auto-regulao renal Conseqncias da depleo do volume extracelular
Filtrao glomerular balano glomrulo-tubular Tratamento da depleo
Reabsoro e propriedades fsicas no capilar peritubular Tipo de soluo
Presso onctica peritubular Velocidade de administrao
Presso hidrosttica no capilar peritubular Volume a ser infundido (grau de depleo)
Balano glomrulo-tubular e fatores humorais intra-renais Monitorizao do tratamento
Reabsoro dependente da velocidade do fluxo de EXCESSO DE VOLUME EXTRACELULAREDEMA
lquido tubular Fisiopatologia do edema
Reabsoro dependente do volume do tbulo proximal Edema localizado
TIPOS DE TRANSPORTE DE SDIO Edema generalizado
REABSORO NOS DIFERENTES SEGMENTOS DO Fisiopatologia do edema em situaes clnicas especficas
NEFRO Insuficincia cardaca congestiva (ICC)
Tbulo contornado proximal (TCP) Cirrose heptica
Segmentos delgados da ala de Henle Sndrome nefrtica
Segmento ascendente espesso da ala de Henle Glomerulonefrite aguda
(segmento diluidor) Edema observado em mulheres
Tbulo contornado distal (TCD) Causas diversas de edema
Ducto coletor Princpios gerais no tratamento do edema
OUTROS FATORES QUE REGULAM A EXCREO DE Tratamento da doena bsica
SDIO Adequao da ingesta de sal e gua
Redistribuio do filtrado glomerular Mobilizao do edema
Angiotensina II Induo de balano negativo de sdio
Aldosterona EXERCCIOS
Fatores fsicos e volume do espao extracelular REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Hormnio natriurtico ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Fator natriurtico atrial (FNA) RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
captulo 10 133

do compartimento extracelular determina aumento na


INTRODUO excreo de sdio.
Se determinarmos a osmolalidade plasmtica ou srica,
O sdio o on mais abundante do compartimento ex- teremos a relao da soma dos solutos osmoticamente ati-
tracelular, e a quantidade de sdio neste compartimento vos (intra e extracelulares) com o volume de gua nestes
que determina o seu volume. O sdio e seus dois princi- compartimentos. Como o sdio o principal soluto no l-
pais nions, o cloro e o bicarbonato, constituem 90% ou quido extracelular, a concentrao do sdio no plasma ou
mais da quantidade de soluto no lquido extracelular. Por soro indica a relao existente entre a quantidade total de
outro lado, a quantidade de sdio no lquido intracelular soluto e gua no organismo.
pequena, devido a mecanismos que ativamente eliminam Normalmente, a excreo de sdio na urina no depen-
o sdio das clulas. de da concentrao plasmtica de sdio, e vrios experi-
A concentrao de solutos a mesma nos compartimen- mentos demonstram isto. Por exemplo, quando se expan-
tos intra e extracelular devido livre movimentao da de o volume extracelular com soluo salina isotnica, a
gua pelas membranas celulares, em resposta a um gradi- excreo urinria de sdio aumenta. Da mesma forma, a
ente osmtico. Portanto, se h reteno de sdio no lqui- ingesto de gua, combinada administrao de vasopres-
do extracelular, a presso osmtica deste compartimento sina, causa reteno de gua que, eventualmente, acarreta
aumenta e a gua intracelular move-se para o comparti- expanso do volume extracelular. Com o volume extrace-
mento extracelular at que haja equilbrio osmtico. A hi- lular expandido, h aumento na excreo urinria de s-
perosmolalidade do lquido extracelular tambm pode dio, apesar da hiponatremia causada pela administrao
estimular a sede e a liberao do hormnio antidiurtico, simultnea de gua e vasopressina. Um outro exemplo a
ambos determinando um balano positivo de gua. Ento, situao em que o organismo s perde gua, o que causa
o resultado final de um aumento de sdio no lquido ex- diminuio do volume extracelular e, conseqentemente,
tracelular um aumento do volume extracelular. Da mes- diminuio da excreo urinria de sdio, apesar da hiper-
ma forma, uma diminuio da quantidade de sdio no l- natremia.
quido extracelular determina uma reduo do volume ex-
tracelular. Tudo indica, portanto, que o sistema que con-
trola o balano de sdio faz parte integrante do sistema que Balano do Sdio
controla o volume extracelular. A ingesto mdia de cloreto de sdio em um adulto
Tendo em vista que a maior parte do volume lquido normal de 7 g ou 150 mEq por dia.1 Para manter o equi-
extracelular corresponde gua, seria legtimo supor que lbrio, a mesma quantidade deve ser excretada.2 Ao con-
a regulao daquele volume fosse realizada por interm- trrio da gua, cuja ingesto controlada pela sede, no
dio dos mecanismos que controlam o balano de gua.1 No existe no ser humano um apetite especfico para sdio.
entanto, as alteraes na liberao de HAD e na excreo Uma vez absorvido, o on sdio distribui-se no orga-
de gua so mediadas principalmente pela tonicidade dos nismo da seguinte maneira: 45% para o lquido extrace-
lquidos no organismo, a qual controlada pelo sistema lular, 7% para o lquido intracelular e 48% para o esque-
osmorregulador e no pelo sistema de controle do volu- leto. O sdio do esqueleto se apresenta sob duas formas:
me extracelular. Desde que o balano de sdio preserva- permutvel (50%) e no-permutvel (50%). Esta diviso
do, o controle da tonicidade serve para manter o volume baseada na maior ou menor facilidade com que o sdio
de lquido extracelular constante. se liberta do osso para a circulao. O sdio no-permu-
Contudo, em algumas situaes, a excreo de gua tvel integra reas firmemente mineralizadas, sendo
regulada primariamente pelo volume e no pela tonicida- menos acessvel circulao e, portanto, dificilmente se
de. Isto ocorre, por exemplo, quando h uma intensa con- liberta do esqueleto. O sdio permutvel pode libertar-
trao do volume extracelular. Neste caso, a gua conti- se do osso em condies especiais como a acidose meta-
nuamente reabsorvida (apesar da hipotonicidade que se blica, onde o carbonato de sdio dos cristais deposita-
estabelece), na tentativa de restaurar o volume extracelu- dos na matriz ssea neutraliza o on H, trocando-o pelo
lar. Nesta situao, a regulao do volume tem prefern- sdio.1
cia sobre a osmorregulao. A concentrao plasmtica de sdio est entre 135 e 145
Num indivduo normal, o volume de lquido extracelu- mEq/L, sendo a concentrao intracelular em torno de 10%
lar e o balano de sdio variam dentro de limites estreitos, da concentrao plasmtica. O sdio eliminado do orga-
mesmo em face de grandes variaes na ingesta e excre- nismo na urina, fezes e suor. Para efeito de balano, o que
o renal de gua e sal. E o rim que mantm o volume importa a excreo urinria de sdio. A eliminao pelo
extracelular constante, modulando a excreo de sdio. suor adquire importncia somente em casos de sudorese
Assim, qualquer distrbio que reduza o volume do com- profusa, pois a concentrao de sdio no suor baixa. Da
partimento extracelular acompanhado por uma reduo mesma forma, diarrias graves podem determinar perdas
da excreo de sdio, enquanto um aumento de volume considerveis de sdio nas fezes.
134 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

RFG 125 ml/min = 180 L/DIA


RESPOSTA DO RIM S PNa 140 mEq/L

ALTERAES NA INGESTA DE
SDIO
Quando se altera a ingesta de sdio, a adaptao na
excreo renal de sdio lenta, podendo levar muitos dias
para que se iguale ingesta.3 Observem na Fig. 10.1 que,
quando a ingesto de NaCl aumenta, apenas uma parte
deste incremento eliminada no primeiro dia. O restante
retido, juntamente com gua, resultando numa expanso
do volume extracelular. A expanso do volume extracelu-
lar estimula progressivamente um aumento na excreo de
sdio, at que a quantidade excretada se iguale ingerida.
Por outro lado, se a ingesta de sdio for reduzida abrupta- UNa 100 mEq/L
mente, levar muitos dias para que a excreo de sdio seja
reduzida a uma quantidade igual ingesta.
O mecanismo pelo qual alteraes no volume extrace-
lular modificam a excreo de sdio no est totalmente
Fig. 10.2 Filtrao e excreo diria de sdio num adulto normal.
esclarecido e ser abordado a seguir. Normalmente, a
No diagrama, o nefro representa toda a populao de nefros de
quantidade de sdio excretado na urina est em torno de ambos os rins. Observe que cerca de 80% do sdio filtrado so re-
0,5% da quantidade filtrada pelo rim. Na Fig. 10.2, um absorvidos no nefro proximal e que no final apenas 0,6% da carga
nico nefro representa a funo total de ambos os rins. filtrada aparece na urina. Observe, tambm, que a quantidade ex-
Considerando uma filtrao glomerular de 125 ml/min e cretada mais ou menos igual quantidade ingerida, o que indica
que h um balano. (Baseado na concepo de Valtin, H. 53)
um sdio plasmtico de 140 mEq/L, o sdio total filtrado
por dia ser de 25.200 mEq. Aproximadamente 67% do
sdio filtrado so reabsorvidos no tbulo contornado pro- Considerando-se um fluxo urinrio normal de 1 ml por
ximal e 10% na parte reta do tbulo proximal. Isto signifi- minuto (1.440 minutos em 24 horas), o volume urinrio es-
ca que a reabsoro proximal de sdio est em torno de 80% tar em torno de 1.500 ml. Se a concentrao urinria de
da carga filtrada, enquanto 20% do sdio filtrado so reab- sdio for de 100 mEq/L, a excreo urinria diria de sdio
sorvidos em segmentos distais ao tbulo proximal. ser em torno de 150 mEq ou 0,6% do sdio total filtrado.

Fig. 10.1 Balano de sdio no homem. Observe que, quando a ingesta de sdio subitamente elevada, apenas cerca da metade do
incremento aparece na urina no primeiro dia. O restante do incremento fica retido no organismo e aumenta o volume de lquido
extracelular, que se traduz por um aumento do peso. Nos dias subseqentes, uma frao menor de sdio retida, e a excreo de
sdio aumenta progressivamente, at que em trs a cinco dias a excreo se iguala ingesto. O estmulo para o aumento na excre-
o de sdio se deve expanso do volume extracelular. Observe tambm que, quando se reduz abruptamente a ingesta, a diminui-
o na excreo de sdio tambm gradual e os mesmos mecanismos operam, s que de maneira inversa. (Obtido de Earley, L.E.3)
captulo 10 135

Pelo exposto, poderamos deduzir que uma alterao da p, a excreo de sdio diminui.3 Isto significa que a pos-
filtrao glomerular ou da reabsoro tubular de sdio tura influi sobre a excreo de sdio. Epstein e cols. verifi-
pode comprometer o balano de sdio e, conseqentemen- caram que, quando se comprimia externamente uma fs-
te, o volume dos compartimentos lquidos do organismo. tula arteriovenosa grande, a excreo de sdio na urina
aumentava.5 No caso da fstula arteriovenosa, a compres-
so externa impede a passagem do sangue arterial para o
Pontos-chave: sistema venoso, causando aumento do volume arterial efe-
A concentrao plasmtica de sdio de tivo. Isto sugere que o volume arterial efetivo exerce con-
135-145 mEq/L trole sobre o volume extracelular.
A adaptao renal s variaes na ingesta H receptores de volume no leito vascular venoso e
pulmonar (intratorcicos),6 capazes de perceber redues
de sdio lenta
no retorno venoso e ativar uma diminuio na excreo
A excreo urinria diria de sdio deve urinria de sal. Isto ocorre, por exemplo, quando o indiv-
equilibrar-se com a ingesta duo fica muito tempo em p, quando se aplicam tornique-
Apenas 0,6% de todo o sdio filtrado tes nas pernas ou em indivduos em ventilao com pres-
eliminado na urina so positiva. De modo inverso, o aumento do retorno ve-
noso torcico aumenta a excreo urinria de sdio, como
se observa em indivduos em decbito dorsal.
O tnus simptico e a secreo de adrenalina e noradre-
QUEM PERCEBE E REGULA AS
nalina so ativados quando existe queda no dbito carda-
ALTERAES DO co ou queda de presso arterial. Esta reduo na presso
VOLUME EXTRACELULAR? ativa os receptores cardacos e arteriais, aumentando as
descargas em tronco cerebral que aumentam o tnus sim-
A homeostase dos fluidos essencial para a manuten- ptico, iniciando eventos que levam normalizao da
o da estabilidade circulatria. Pequenas modificaes no perfuso, entre eles um aumento da reabsoro tubular de
volume extracelular devem ser prontamente identificadas sdio.7
e corrigidas, para que o equilbrio seja mantido.4 Existem Talvez a demonstrao mais convincente da influncia
estruturas no organismo que agem como receptores de da volemia intratorcica e receptores cardiopulmonares na
volume, e, atravs de mecanismos nervosos, humorais e natriurese derive de estudos com indivduos normais imer-
hormonais, provocam adaptaes funcionais em vrios sos em gua at o pescoo. A presso hidrosttica do lqui-
rgos e fornecem aos rins os elementos para correo dos do de imerso ocasiona a redistribuio do fluido intravas-
desvios no volume extracelular1 (Quadro 10.1). Por exem- cular e do interstcio dos membros inferiores para o trax.
plo, a expanso de volume ativa uma seqncia de sinais O conseqente aumento no volume circulante central pro-
provenientes de vrios destes receptores, aumentando a voca natriurese e aumento da diurese. Resposta similar
excreo de sdio. Ao contrrio, a resposta depleo de obtida em pacientes cirrticos, que excretam pouco sdio
volume a conservao renal de sal e gua.4 em condies basais.7
A redistribuio interna do volume intravascular, mes- Foram identificados receptores de volume localizados nos
mo sem mudana no volume circulante, provoca alterao trios, seio carotdeo e arco artico. Quando existe queda na
na excreo de sdio. Por exemplo, quando um indivduo presso arterial ou dbito cardaco, o tnus simptico e a
se deita, a excreo de sdio aumenta, e, quando fica de secreo de adrenalina e noradrenalina so ativados por
estes receptores, iniciando eventos que levam normaliza-
o da perfuso, entre eles aumento da reabsoro tubular
de sdio.7 Alm disso, estes receptores esto associados ao
Quadro 10.1 Receptores mecnicos sensveis a controle da liberao de HAD (v. Cap. 9).
alteraes regionais da volemia A liberao de HAD e a sede, mecanismos de restaura-
o do dficit de gua, podem tambm ser estimulados por
Receptores de volume intratorcicos aumento da osmolalidade plasmtica e pela contrao isos-
Aurculas mtica do volume extracelular (atravs do sistema renina-
Ventrculo direito
Capilares pulmonares
angiotensina).
Receptores de volume no sistema arterial O rim percebe alteraes no volume e na presso intra-
Artrias cartidas vascular atravs de um sistema barorreceptor localizado
Arco artico no aparelho justaglomerular da arterola aferente e clu-
Receptores de volume no rim las da mcula densa no tbulo distal (v. Cap. 7). Estes re-
Receptores de volume no sistema nervoso central
Receptores de volume no fgado
ceptores influenciam a atividade do sistema renina-angi-
otensina-aldosterona, endotelina e xido ntrico.7 Uma re-
136 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

duo na presso de perfuso renal promove liberao de nal, mantendo estveis o fluxo sanguneo renal, TFG e s-
renina do aparelho justaglomerular, com formao de an- dio filtrado.9
giotensina II, liberao de aldosterona e reteno de sdio. Porm, somente modificaes na TFG no so suficien-
A administrao de solues distintas causa diferentes tes para explicar os ajustes na excreo de sdio.4
taxas de excreo de sdio. Uma expanso do comparti-
mento intravascular com a administrao de plasma ou
sangue, por exemplo, causa natriurese menos significati- Filtrao Glomerular Balano
va do que a obtida com quantidades equivalentes de solu- Glomrulo-tubular
o salina isotnica. Todavia, a administrao de uma so-
luo hipertnica de albumina expande o intravascular e Observou-se que uma diminuio da filtrao glomeru-
contrai o compartimento intersticial, podendo no modi- lar, causada por hemorragia ou constrio da artria renal,
ficar a excreo de sdio. Isto indica que outros estmulos, diminua a excreo de sdio. J um aumento na filtrao
alm da expanso absoluta do volume extracelular, so glomerular causado pela administrao de soluo salina
importantes na excreo de sdio.3 era acompanhada por aumento na excreo de sdio. Por-
H sugestes de que o fgado tambm possua recepto- tanto, estes estudos demonstravam um paralelo entre fil-
res especiais e participe da regulao da excreo de gua trao glomerular e excreo de sdio.
e sal. Estudos demonstraram que a infuso de soluo sa- Entretanto, De Wardener10 e outros investigadores de-
lina isotnica ou hipertnica no sistema porta causa uma monstraram que o aumento na excreo de sdio que
natriurese mais significativa do que se a mesma soluo ocorre com a expanso do volume extracelular permane-
fosse infundida numa veia sistmica.8 ce mesmo quando se reduz a filtrao glomerular e con-
seqentemente a quantidade de sdio filtrada. Por outro
lado, ao se produzir um aumento na filtrao glomeru-
Pontos-chave:
lar, mas sem expandir o volume extracelular, a excreo
O sdio o principal ction do extracelular de sdio permanece inalterada ou aumenta muito pou-
A quantidade de sdio no organismo co. Isto tudo indica que as alteraes na filtrao glome-
determina o volume do espao extracelular rular no so essenciais para o rim regular o volume ex-
tracelular.6 O ponto principal na regulao do equilbrio
Para manter a estabilidade circulatria, o
de sdio o controle de sua reabsoro,2 como veremos a
volume extracelular deve ser
seguir.
adequadamente controlado Numerosas investigaes demonstraram que alteraes
Os sensores de volume e presso na filtrao glomerular so acompanhadas por alteraes
desencadeiam mecanismos de regulao do proporcionais na reabsoro de lquido no tbulo proxi-
extracelular, aumentando ou diminuindo a mal, de modo que a frao do volume filtrado que reab-
excreo de sdio sorvida pelo tbulo proximal permanece mais ou menos
constante.1 Normalmente, 80% do filtrado glomerular so
reabsorvidos pelo tbulo proximal.
O fenmeno pelo qual alteraes na taxa de filtrao
REGULAO INTRA-RENAL DA glomerular se acompanham de modificaes correspon-
EXCREO DE SDIO dentes na reabsoro tubular de sdio chamado de ba-
lano glomrulo-tubular (v. Quadro 10.2).1,2 Este balano
Num indivduo sadio a quantidade reabsorvida de s- evita alteraes excessivas na excreo de sdio quando a
dio superior a 99% da quantidade filtrada. Como a quan- filtrao abruptamente aumentada ou diminuda. Os
tidade filtrada excede em muito a excretada, torna-se cla- principais mecanismos responsveis pelo balano glom-
ro que o rim deve possuir um sistema de conservao de rulo-tubular so: presso onctica e hidrosttica peritubu-
sdio altamente desenvolvido.

Quadro 10.2 Balano glomrulo-tubular


Auto-regulao Renal
Filtrao Reabsoro Frao de Volume no
Vrios mecanismos mantm a quantidade de sdio fil- Glomerular Proximal Reabsoro Reabsorvido
trada relativamente constante. Os rins so capazes de man- (ml/min) (ml/min) (%) (ml/min)
ter a taxa de filtrao glomerular constante, mesmo que
haja amplas variaes da presso de perfuso renal. Este 150 120 80 30
fenmeno chamado auto-regulao renal. Respostas na 100 80 80 20
50 40 80 10
musculatura lisa das arterolas aferentes ocorrem em di-
reta proporo com mudanas na presso de perfuso re- Obtido de Malnic, G. e Marcondes, M.1
captulo 10 137

lares, fatores humorais intra-renais, velocidade do fluxo lar recebe sangue do glomrulo, a presso onctica plas-
tubular e volume do tbulo proximal.11 Estes mecanismos mtica alta no incio do capilar devido ao ultrafiltrado
so descritos a seguir. glomerular (lquido sem protena). Logo, quanto maior for
o ritmo de filtrao glomerular em relao ao fluxo plas-
mtico (frao de filtrao), maior ser a concentrao pro-
Reabsoro e Propriedades Fsicas no tica na arterola eferente. Assim sendo, ao contrrio do
Capilar Peritubular capilar perifrico e glomerular, o capilar peritubular ca-
racterizado por valores elevados de presso onctica que
PRESSO ONCTICA PERITUBULAR em muito excedem a presso hidrosttica, resultando em
Alteraes na concentrao de albumina e presso on- absoro de lquido. Apesar de a presso onctica no ca-
ctica nos capilares peritubulares afetam o movimento pilar peritubular diminuir ao longo do capilar, medida
transtubular de sdio. A concentrao de albumina no ca- que o lquido reabsorvido, esta presso permanece mai-
pilar peritubular determinada pela concentrao plasm- or que a presso hidrulica.
tica de albumina na arterola eferente e pela frao de fil-
trao (poro do fluxo plasmtico renal que filtrada). BALANO GLOMRULO-TUBULAR E
Portanto, um aumento no ritmo de filtrao glomerular FATORES HUMORAIS INTRA-RENAIS
aumenta a frao de filtrao, formando o ultrafiltrado A participao de um fator luminal na reabsoro de
(plasma sem protenas), retirando gua e eletrlitos do sdio foi sugerida por Leyssac.15 Segundo este autor, um
capilar glomerular e aumentando a concentrao relativa aumento na reabsoro tubular proximal reduz a presso
de albumina no capilar peritubular. Este aumento da pres- intraluminal e, conseqentemente, aumenta as foras que
so onctica favorece a reabsoro de sal e gua. A dimi- promovem a filtrao glomerular. Um maior ritmo de fil-
nuio da filtrao glomerular tem efeito oposto. trao glomerular aumenta a quantidade de lquido
Brenner e cols. demonstraram que a diminuio da reab- ofertado ao tbulo proximal, restaurando o balano glo-
soro de sdio no tbulo proximal, que ocorre durante a mrulo-tubular. Uma diminuio na reabsoro tubular
expanso do volume extracelular com soluo salina iso- aumentaria a presso intraluminal, a qual diminuiria a fil-
tnica, decorrente da diminuio da presso onctica do trao glomerular.
capilar peritubular. Quando os autores perfundiam o ca- Thuray e Schnermann, por sua vez, propuseram um
pilar peritubular com uma soluo de albumina, normali- mecanismo diferente para explicar a relao entre a filtra-
zando a presso onctica, a inibio da reabsoro de s- o glomerular e a reabsoro tubular de sdio.16 Segundo
dio era corrigida.12,13 estes autores, a quantidade de sdio que atinge a mcula
densa do nefro pode, por um mecanismo de feedback (con-
PRESSO HIDROSTTICA NO trole retrgrado), controlar a filtrao glomerular deste
CAPILAR PERITUBULAR nefro, atravs da liberao local de renina e gerao de
Earley e cols. sugeriram que alteraes na presso hidros- angiotensina II, que um potente constritor de msculo
ttica do capilar peritubular seriam responsveis por mo- liso.
dificaes na reabsoro de sal e gua.14 Um aumento da Um aumento na filtrao glomerular aumenta a quan-
presso capilar peritubular causaria natriurese, e a diminui- tidade de sal e gua que chega mcula densa. Isto pro-
o da presso capilar teria um efeito oposto. O mesmo gru- move a liberao de renina e formao de angiotensina II.
po de investigadores demonstrou que a natriurese induzi- A angiotensina II causa constrio da arterola aferente,
da por aumento na presso hidrosttica do capilar peritu- diminuindo a filtrao glomerular e restaurando, assim, o
bular poderia ser inibida por um aumento da presso onc- balano glomrulo-tubular. Uma reduo da filtrao glo-
tica do plasma. Estas observaes levaram o grupo a postu- merular resulta em diminuio da quantidade de sal e gua
lar que o ritmo de reabsoro de sdio pode ser influencia- que atinge a mcula densa, havendo ento reduo na li-
do pelo balano das foras de Starling (v. Cap. 8). berao de renina. Com isso, menos angiotensina II for-
Existem importantes diferenas no movimento transca- mada, resultando em vasodilatao da arterola aferente,
pilar de lquido entre os capilares perifricos, glomerula- o que causa aumento na filtrao glomerular. Posterior-
res e peritubulares. As foras de Starling que norteiam a mente, os mesmos autores concluram que no era a con-
troca de lquido no capilar perifrico j foram abordadas centrao de sdio intraluminal na mcula densa que da-
no Cap. 8, enquanto as foras que governam a filtrao ria o sinal para liberao de renina, e sim a quantidade de
glomerular foram abordadas no Cap. 3. sdio transportada pelas clulas da mcula densa e que
No capilar peritubular so muito distintas as foras res- entraria em operao somente quando houvesse aumento
ponsveis pela troca de lquido. A arterola eferente, fun- no transporte de sdio a esse nvel. No entanto, at o mo-
cionando como um vaso de resistncia, contribui para a mento esta teoria conflitante e talvez no tenha partici-
reduo da presso hidrosttica entre o glomrulo e o ca- pao na regulao da filtrao glomerular em condies
pilar peritubular. Alm do mais, como o capilar peritubu- fisiolgicas.
138 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

REABSORO DEPENDENTE DA VELOCIDADE filtrao glomerular. Se o volume extracelular no alte-


DO FLUXO DE LQUIDO TUBULAR rado, um aumento na filtrao glomerular acompanha-se
Alguns estudos mostram que a reabsoro de lquido de pouco ou nenhum aumento na excreo de sdio. Por
maior no segmento inicial do tbulo contornado proximal outro lado, uma expanso do volume extracelular sempre
do que nos segmentos mais distais. Postulou-se, ento, que causa aumento na excreo de sdio, mesmo que no se
o acmulo de um soluto pouco reabsorvvel nos segmen- reduza a filtrao glomerular.
tos iniciais do tbulo contornado proximal (acmulo de- Atualmente, vrios investigadores tm tentado esclare-
vido reabsoro de gua, que progressivamente concen- cer o papel destes fatores na reabsoro distal de sdio.
tra este soluto) inibiria a reabsoro de sal nos segmentos Alguns estudos sugerem que as alteraes nas foras de
mais distais. Entretanto, tbulos isolados e perfundidos in Starling so tambm capazes de alterar a reabsoro de
vitro no exibiram esta caracterstica de reabsoro aumen- sdio no nefro distal.
tada no segmento inicial do tbulo contornado proximal
(TCP). Mas, quando o lquido perfundido utilizado foi um
ultrafiltrado do plasma, esta relao entre fluxo e reabsor- TIPOS DE TRANSPORTE
o de sdio foi novamente detectada.17 A concluso de
que esta relao fluxo/reabsoro ainda padece de de- DE SDIO
monstrao mais convincente.
O transporte ativo de Na atravs de tecidos epiteliais
o processo fisiolgico primrio responsvel pela manu-
REABSORO DEPENDENTE DO VOLUME
teno do balano de sal em vertebrados.
DO TBULO PROXIMAL O conhecimento que se tem sobre o transporte tubular
Esta teoria prope que o ritmo de absoro de lquido de sdio deve-se ao estudo de segmentos isolados do nefro
do tbulo proximal diretamente proporcional ao volu- atravs da tcnica de micropuno em animais como o rato
me tubular. Segundo os proponentes desta teoria, a varia- (Quadro 10.3). Nesta tcnica, obtm-se amostras do lqui-
o do volume tubular importante, pois expe o filtrado do tubular atravs de micropipetas. Alm disto, os segmen-
glomerular a uma maior ou menor rea de reabsoro e tos do nefro podem ser isolados e perfundidos in vitro,
permite um maior tempo de contato do lquido intratubu- observando-se sua funo. Mais recentemente, a evoluo
lar com as paredes do tbulo proximal.18 Assim sendo, um das tcnicas de micropuno (patch-clamp) e a biologia
aumento na filtrao glomerular proporciona um volume molecular trouxeram grandes progressos no entendimen-
maior de filtrado e, conseqentemente, maior volume tu- to do transporte de ons e solutos atravs de membranas
bular, que se acompanha de aumento na sua capacidade biolgicas.
de reabsoro. Uma reduo da filtrao glomerular reduz Pela tcnica patch-clamp uma pipeta cheia de lquido
o volume de filtrado, e, portanto, o volume tubular, redu- colocada contra a superfcie da clula e leve suco apli-
zindo a capacidade reabsortiva. Em face de outras investi- cada, permitindo o estudo do movimento de ons pelos
gaes, que concluram que o volume tubular no fator canais existentes nesta rea. possvel at mesmo obter
importante no balano glomrulo-tubular, a hiptese ori- dados de um nico canal e saber quanto tempo permane-
ginal no por todos aceita. ce aberto ou fechado (gating).
Em resumo, pode-se afirmar que alteraes na filtrao Os mecanismos de entrada de sdio nas clulas tubula-
glomerular podem ou no ser acompanhadas de alteraes res so:
na excreo de sdio. Tudo depende de como se alterou a
a) Via canais de sdio: Esta entrada caracterstica do
tbulo distal (contornado) e ducto coletor, e ocorre pela
membrana apical. Estes canais so especificamente blo-
Pontos-chave: queados pelo diurtico amiloride.
b) Acoplada ao movimento de outros ons ou solutos:
O ponto principal na regulao do balano
Estes sistemas de co-transporte so encontrados em todo
do sdio o controle de sua reabsoro o nefro e so as vias predominantes de transporte api-
Balano glomrulo-tubular: um cal de Na no tbulo proximal e ramo espesso ascenden-
mecanismo de ajuste na reabsoro de sdio te da ala de Henle. Os sistemas de co-transporte so
pelos tbulos, de acordo com a filtrao classificados em symporters ou antiporters. Os symporters
glomerular operam o movimento de Na e o on ou soluto acopla-
Variaes nas presses onctica e do na mesma direo. Por exemplo, o transportador de
hidrosttica peritubulares, presso e volume Na/glicose, em que ambos so transportados para
tubulares e fatores hormonais afetam a dentro da clula. J os antiporters trocam o Na por ou-
tro on ou soluto. Um exemplo de sistema antiporter o
excreo de sdio
co-transporte de Na/H.
captulo 10 139

Quadro 10.3 Transporte de NaCl e permeabilidade de diferentes segmentos do nefro a H2O e NaCl

Permeabilidade
Absoro
Ativa H2O NaCl

PROXIMAL
Contornado Na
Pars recta Na
SEGMENTO DELGADO
ALA DE HENLE
Descendente Nenhuma
Ascendente Nenhuma
DISTAL
Segmento diluidor Cl
Contornado Na
SEGMENTO COLETOR
Ducto coletor Na HAD
Ducto papilar Na

Modificado de Burg, M.B.19

c) Transporte pela via paracelular: Alm dos mecanis- outro ction, a reabsoro de lquido cessa.19 O principal
mos acima, no tecido epitelial tubular h uma via adici- nion que acompanha a reabsoro do sdio neste segmen-
onal para o movimento de ons entre clulas atravs das to o bicarbonato. Alm do sdio e bicarbonato, a glicose,
tight junctions; esta via conhecida como via paracelular. aminocidos e outros substratos orgnicos como o lactato
O transporte paracelular passivo e depende da mag- so reabsorvidos neste segmento. Observa-se tambm aqui
nitude e direo de gradientes qumicos e eltricos que, se estes substratos so retirados do lquido tubular, a
transepiteliais. reabsoro diminui.19
Na poro inicial do tbulo proximal (S1) o sdio reab-
sorvido junto com o HCO3 e com vrios solutos orgni-
cos, como glicose e aminocidos. Como resultado desta
REABSORO NOS DIFERENTES reabsoro preferencial de nions no-cloro, a concentra-
SEGMENTOS DO NEFRO o luminal de cloro aumenta. Nas outras pores do t-
bulo proximal (S2 e S3) a reabsoro de Nae Cl acopla-
Tbulo Contornado Proximal (TCP) da. A membrana apical das clulas S1 contm um sistema
de co-transporte para acares acoplado ao sdio. O
O tbulo proximal constitudo por um segmento con- symporter Na/glicose transporta um Na junto com uma
tornado proximal e uma parte reta (pars recta). Cada clu- molcula de glicose. H tambm sistemas de transporte
la do tbulo proximal possui uma membrana luminal (api- acoplados ao Na para aminocidos, cidos orgnicos e
cal) e uma membrana peritubular (basolateral). As clulas ons inorgnicos, como fosfato e sulfato. Como j frisamos,
adjacentes esto ligadas no bordo apical por uma estrutu- uma grande parte do Na reabsorvida durante o proces-
ra denominada zonula occludens ou tight junction (Fig. 10.5) so de resgate do HCO3 filtrado. Isto ocorre devido
(v. Cap. 1). O transporte realizado atravs da membrana atividade do antiporter Na/H na membrana apical da
apical chamado de transcelular, e o realizado atravs da clula. A entrada de Na na clula, favorecida pelo gradi-
membrana basolateral chamado paracelular. ente eletroqumico, gera uma fora secundria para o trans-
A permeabilidade do tbulo proximal a gua, sdio e porte de H para o lmen (secreo), o qual vai titular o
cloro muito alta. Cerca de 67% do sdio filtrado so reab- HCO3, gerando CO2 e H2O.
sorvidos no tbulo contornado proximal e 10% na pars Esta interao entre os substratos orgnicos (glicose,
recta. A reabsoro de lquido no tbulo proximal isos- aminocidos) e o sdio tambm encontrada no intestino
mtica, isto , mesmo aps a reabsoro de 2/3 do lquido delgado, onde o transporte ativo destes substratos aumenta
filtrado, o lquido remanescente no lmen do tbulo pro- a entrada de sdio nas clulas absortivas do intestino. Com
ximal tem a mesma osmolalidade do plasma. Portanto, a o transporte de sdio, h um transporte adicional de ni-
concentrao do sdio em condies normais permanece ons e lquido. Este mecanismo tem sido aproveitado na
constante em toda a extenso do tbulo proximal. prtica no manejo de pacientes portadores de clera.20 Na
A reabsoro de lquido est acoplada ao transporte ati- clera, a diarria profusa, e grandes quantidades de l-
vo de sdio. Isto significa que, se o sdio substitudo por quidos e eletrlitos precisam ser administradas. Natural-
140 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

mente a via oral mais prtica e mais econmica. No en-


tanto, a administrao de uma soluo de gua e eletrli-
tos acompanha-se de uma reabsoro intestinal pequena,
insuficiente para corrigir as perdas. No entanto, se a solu-
o eletroltica contiver glicose, ocorre aumento na reab-
soro intestinal de sdio e, conseqentemente, de outros
nions e lquido.
Do total de NaCl reabsorvido, estima-se que 2/3 mo-
vem-se pela via transcelular e 1/3 pela via paracelular. Como
a concentrao intracelular de sdio baixa, a entrada de
sdio do lmen para a clula depende de um gradiente
eletroqumico. J a principal via de sada do Na da clula
pela membrana basolateral, atravs da Na,K-ATPase.
Alm disto, o Na sai atravs do symporter 1 Na/3HCO3.
O transporte de sdio para fora da clula ativo (Fig. 10.4).
O transporte paracelular de NaCl passivo. movido
por gradientes qumicos e eltricos transepiteliais (trans-
porte difuso) ou por fluxo de lquido atravs do epitlio
(transporte convectivo ou solvent drag effect efeito arras-
to). A via paracelular tem uma alta permeabilidade a NaCl
e gua. J mencionamos tambm que a composio do l-
quido tubular diferente nas pores iniciais e finais do
tbulo proximal. Assim, no segmento inicial do TP h uma
queda dramtica na concentrao de HCO3, glicose e
aminocidos, e um aumento concomitante no cloreto. Na
parte final do TP este cloreto se difunde para o interstcio
passivamente e a gerao de voltagem proporciona a for-
a para a reabsoro difusa de Na. Fig. 10.3 Repercusses sobre a excreo urinria de sdio quan-
A reabsoro de gua pelo TP proporciona um meca- do se aumenta o ritmo de filtrao glomerular, com ou sem ex-
nismo adicional para o transporte paracelular de NaCl. panso simultnea do volume extracelular, atravs de soluo
Com a reabsoro de solutos, o lquido luminal fica um salina isotnica e hormnio da paratireide (PTH), respectiva-
pouco hipotnico em relao ao interstcio. Este pequeno mente. Observe que, quando se administra PTH, a carga filtrada
de sdio (CFNa) aumenta aproximadamente 6.000 mEq/min, en-
gradiente osmtico suficiente para causar a reabsoro quanto a excreo de sdio (UNaV) aumenta somente 100 mEq/
de grande quantidade de gua e junto levar o NaCl pelo min. Durante a expanso do volume, a CFNa aumentou 1.200
efeito de arrasto. mEq/min com uma natriurese significativa (1.600 mEq/min).
O sdio parece entrar na clula passivamente, atravs (Obtido de Slatopolski, E. e col.54)
da membrana apical, e transportado para o espao in-
tercelular. Isto causa aumento na concentrao (osmola-
lidade) no espao intercelular, o que atrai gua passiva- o ambiente hiperosmolar do espao intercelular criado
mente devido ao gradiente osmtico. Com a chegada de pela reabsoro ativa de sdio atrai gua, tambm atrai
gua, a presso hidrosttica aumenta no espao interce- outros solutos. (efeito arrasto). Isto explica por que, quan-
lular e o lquido forado a sair atravs da membrana do se expande o volume extracelular e se reduz a reab-
basal (Fig. 10.5). Portanto, a presso hidrosttica elevada soro proximal de sal e gua, tambm se percebe dimi-
do espao intercelular cria um gradiente de presso en- nuio na reabsoro de potssio, cloro, bicarbonato, cl-
tre este espao e o interstcio, fazendo com que este lqui- cio e fosfato.
do passe para o interstcio. Da para o capilar, h um ou- O balano dos gradientes de presso onctica e hidros-
tro gradiente de presso determinado pela presso hi- ttica que determina a fora que move o lquido do in-
drosttica intracapilar (que favorece a sada de lquido) e terstcio para o capilar peritubular. Se a presso hidrost-
pela presso onctica do plasma (que se ope filtrao tica aumentar, ou a presso onctica diminuir, menos l-
do lquido). Os solutos orgnicos transportados para o quido passar do interstcio para o capilar. A presena de
espao intercelular aumentam a osmolalidade, explican- mais lquido no interstcio aumenta a presso hidrosttica
do em parte por que eles, quando presentes no lquido no local. Haver, ento, inverso do gradiente de presso
tubular, aumentam a reabsoro de lquido. Naturalmen- no espao intercelular e fluxo retrgrado de sal e gua para
te, o lquido tubular contm vrios ons e o movimento o lmen tubular. Alm disto, poder haver reduo no
de sdio altera o ritmo de absoro destes ons. Quando transporte ativo de sdio para o espao intercelular devi-
captulo 10 141

Fig. 10.4 Transporte de sdio atravs da clula tubular proximal. Observe que a entrada de sdio na clula passiva, devido ao
gradiente de potencial eletroqumico. Para sair da clula para o sangue, o sdio deve vencer um gradiente de potencial eletroqumi-
co e para isto precisa ser ativamente eliminado atravs de uma bomba de sdio. (Modificado de Burg, M.B.19)

Fig. 10.5 Mecanismo proposto para o transporte isosmtico de lquido atravs de membranas epiteliais. (Obtido de Valtin, H.53)

do ao movimento lento de lquido no espao, permitindo O processo ativo de transporte do sdio tambm envol-
aumento na concentrao de sdio. Esse aumento na con- ve alguma forma de troca com o on hidrognio.21 Afirma-
centrao de sdio limita o transporte de sdio das clu- se freqentemente que, ao longo do nefro e mais especial-
las, devido a um elevado gradiente de concentrao entre mente no tbulo proximal, o hidrognio secretado troca-
as clulas e o espao intercelular. do pelo sdio, implicando uma certa ligao direta no
Por outro lado, um aumento na presso onctica ou uma movimento destes dois ons. Mas no parece haver uma
diminuio na presso hidrosttica dos capilares peritubu- bomba que troque ativamente sdio e hidrognio. Aceita-
lares aumentam o transporte do lquido do interstcio para se, no entanto, que a passagem do hidrognio da clula
o capilar. para o lmen um processo ativo, mas a passagem do
Este modelo oferece a explicao provvel para algumas sdio do lmen para a clula um processo passivo. No
interaes importantes entre fluxos de diferentes solutos momento, acredita-se que o mecanismo de troca (Na/H)
atravs do tbulo proximal e a ligao com o transporte de no especfico e resulta da necessidade de manter uma
sdio. O espao intercelular o local provvel desta liga- neutralidade eltrica dentro do lmen tubular.21
o. Nos segmentos mais distais do tbulo contornado proxi-
142 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

mal, o transporte ativo de sdio ainda o processo bsico Segmento Ascendente Espesso da Ala
responsvel pela absoro de lquido. Como no segmento
proximal do TCP a reabsoro de bicarbonato foi mais r- de Henle (Segmento Diluidor)
pida que a de cloro (devido ao processo de acidificao), Este segmento estende-se do ramo ascendente delgado
neste segmento distal a concentrao de bicarbonato no mcula densa. A permeabilidade gua baixa e a reab-
lquido tubular menor e a do cloro maior, e possvel que soro de sal em excesso (em relao gua) gera um flui-
o transporte de cloro neste segmento seja passivo, devido do tubular diludo. No segmento espesso ascendente, a
ao gradiente de concentrao entre o lmen e o sangue. reabsoro ativa de cloro gera uma diferena de potencial
Alguns acreditam que a difuso do cloro, atravs deste capaz de reabsorver passivamente o sdio.
gradiente qumico, possa ser a fora primria na reabsor- O ritmo de reabsoro de NaCl no segmento diluidor
o de gua e sal nestes segmentos mais distais do TCP. depende da quantidade absoluta de NaCl que chega. Por
Devido extensa reabsoro no segmento inicial do TCP,
outro lado, o ritmo de transporte de NaCl no segmento
a concentrao de glicose, aminocidos e outros substra-
diluidor depende da concentrao de NaCl no lmen. Se
tos orgnicos diminui no segmento distal, e, conseqente-
aumenta a quantidade absoluta do NaCl que chega ao seg-
mente, o ritmo de absoro de lquido tambm diminui. A
mento diluidor, aumenta a concentrao de NaCl no seg-
pars recta relativamente inacessvel micropuntura, ra-
mento e, portanto, aumenta a reabsoro de NaCl. Se a
zo pela qual tem sido estudada em preparaes in vitro.
reabsoro de NaCl no tbulo proximal diminui, aumen-
O transporte de sdio ativo, e o de cloro, provavelmente
ta a quantidade de NaCl que chega ao segmento diluidor,
passivo.
e logo aumenta a reabsoro de NaCl, minimizando as al-
teraes na quantidade de NaCl ofertada ao tbulo con-
Segmentos Delgados da Ala de Henle tornado distal.
Este segmento normalmente absorve 20% da carga fil-
As caractersticas de permeabilidade dos segmentos trada de NaCl. A entrada de Na e Cl ocorre atravs da
delgados gua e solutos so bastante importantes para a membrana apical por um symporter eletroneutro: 1 Na:1
compreenso do transporte destes elementos.19 K:2 Cl. Os diurticos de ala so inibidores especficos
No segmento delgado descendente a permeabilidade deste transportador. O gradiente de Na do lmen para a
gua alta, enquanto no segmento delgado ascendente clula gera um grande componente da fora propulsora
baixa. A permeabilidade ao sdio e uria maior no seg- para reabsoro destes ons. O gradiente de Na manti-
mento delgado ascendente do que no descendente. No do pela Na,K-ATPase na membrana basolateral, que ati-
segmento ascendente a permeabilidade ao sdio excede a vamente elimina o Na do interior da clula. Alm da via
da uria. transcelular, o Na reabsorvido pela via paracelular. Como
A evidncia atual de que no h transporte ativo de durante o transporte transcelular se gera uma voltagem
NaCl nos segmentos delgados da ala de Henle, e as ca- transepitelial, a absoro de Na se faz pela via paracelu-
ractersticas de permeabilidade anteriormente descritas lar (aproximadamente 50% da reabsoro de Na).
explicam o transporte passivo de NaCl e uria nos segmen-
tos delgados da ala de Henle.
No segmento descendente ocorre concentrao de so- Tbulo Contornado Distal (TCD)
luto devido sada passiva de gua, determinada pelo
gradiente osmtico. Alguns autores sugeriram que o au- Aproximadamente 7% da carga filtrada de NaCl aqui
mento na concentrao de soluto tambm se d devido reabsorvida. Estende-se da mcula densa at a juno com
entrada de soluto do interstcio para o lmen tubular (de- outro tbulo contornado, formando, a partir de ento, o
vido ao gradiente osmtico), embora em menor proporo ducto coletor cortical.
que a sada de gua. Na curva da ala, o lquido hiperos- A reabsoro de sal continua neste segmento e a reab-
molar e tem a mesma osmolalidade que o interstcio, mas soro de gua depende da resposta deste segmento ao
a concentrao de NaCl superior do interstcio. A HAD. O lquido tubular que chega ao TCD hiposmtico
isosmolalidade dada pela uria, cuja concentrao no devido reabsoro de NaCl no segmento diluidor. Em
interstcio maior que a do lmen tubular. Devido a estas algumas espcies de animais, como o co e o macaco, o
caractersticas de concentrao e de permeabilidade do lquido permanece hiposmtico porque a parte distal do
segmento ascendente delgado, o NaCl difunde-se do l- TCD (tbulo coletor) no responde ao do HAD. Em
men para o interstcio. A uria no se difunde to rapida- outras espcies animais, a osmolalidade do lquido aumen-
mente do interstcio para o lmen, porque o segmento ta, e isto porque o segmento distal do TCD responde ao
mais permevel ao sdio do que uria. do HAD.
Desta forma, ocorre a reabsoro de NaCl e diluio do Acredita-se que Na e Cl entram na clula por um sis-
lquido tubular no segmento ascendente delgado da ala tema de transporte eletroneutro e a fora propulsora o
de Henle (v. Cap. 4). gradiente de Na do lmen para a clula. O gradiente
captulo 10 143

mantido pela atividade da Na,K-ATPase na membrana Redistribuio do Filtrado Glomerular


basolateral. A reabsoro de cloro ocorre de modo ativo e
passivo. O rim do mamfero formado por uma populao he-
terognea de nefros. Aproximadamente 85% dos nefros so
superficiais, localizados prximo ao crtex (nefros corti-
Ducto Coletor cais), e possuem alas de Henle curtas. Os nefros restan-
Normalmente este segmento reabsorve 3% da carga fil- tes, mais ou menos 15%, esto localizados na juno do
trada de sdio. Entretanto, nesta poro que existem os crtex com a medula (nefros justamedulares) e possuem
maiores gradientes de concentrao entre sangue e urina alas de Henle longas.
e onde so feitos os ajustes finais para a excreo de ons. A excreo renal de sdio pode ser influenciada por
Os ductos coletores vo desde o crtex externo at a uma redistribuio de filtrado glomerular entre os nefros
ponta da papila. So divididos em trs segmentos. O pri- corticais e justamedulares. Os nefros corticais (ala curta)
meiro segmento (ducto coletor cortical) se estende do cr- teriam mais chances de deixar o sdio escapar do que os
tex externo at a juno corticomedular. Contm dois ti- justamedulares (ala longa). Por outro lado, uma redistri-
pos de clulas: clula principal e clula intercalada. A c- buio do filtrado dos nefros corticais para os justamedu-
lula principal local de reabsoro de Na e K, e a clula lares facilitaria a reteno de sdio. Embora seja uma hi-
intercalada est envolvida na acidificao da urina. A reab- ptese atraente, ainda faltam dados mais convincentes
soro ativa de Na se faz pela atividade da Na,K-ATPase para aceit-la.
localizada na membrana basolateral. Com esta atividade,
estabelece-se um grande gradiente eletroqumico para a
entrada do Na na clula atravs de um canal seletivo de
Angiotensina II
Na, sensvel ao amiloride. O segundo segmento (ducto A angiotensina II produzida quando a renina libera-
coletor medular externo) vai da juno corticomedular at da pelo aparelho justaglomerular. A angiotensina integra
a juno da medula interna e externa. O transporte de Na o sistema renina-angiotensina-aldosterona (v. Cap. 7). Uma
parece ser o mesmo do ducto coletor cortical. O terceiro diminuio do volume circulante efetivo estmulo pro-
segmento (ducto coletor medular interno) um segmento duo de renina, que gera angiotensina; esta estimula a
muito ramificado com um nico tipo de clula. Pouco se secreo de aldosterona, que, por sua vez, aumenta a reab-
sabe sobre o transporte de ons neste segmento. soro tubular de sdio, tentando restaurar o volume cir-
culante.
Pontos-chave: O principal efeito renal da angiotensina II estimular a
reabsoro de NaHCO3 no tbulo contornado proximal.
O tbulo proximal (parte contornada e Como o fluido deve permanecer isosmtico neste local, a
parte reta) o principal local de reabsoro gua reabsorvida, e o cloro intraluminal aumenta. Este
do sdio filtrado cerca de 77% do sdio aumento cria uma diferena de concentrao que leva
filtrado so a reabsorvidos reabsoro passiva de cloro (arrastando sdio pela eletro-
O restante do sdio reabsorvido nos neutralidade e gua pela isosmolalidade). A angiotensi-
segmentos distais ao tbulo proximal na II tambm potente vasoconstritora seletiva de arter-
olas eferentes. Com isso, ocorre aumento na frao de fil-
trao, alterando a reabsoro proximal devido a fatores
fsicos.2
OUTROS FATORES QUE
REGULAM A EXCREO DE
Aldosterona
SDIO
um hormnio secretado pela zona glomerulosa das
A regulao da excreo de sdio depende em ltima glndulas adrenais. capaz de estimular o transporte de
anlise do controle da diferena entre a quantidade de s- eletrlitos por clulas epiteliais de glndulas salivares, trato
dio filtrada e a quantidade reabsorvida. Teoricamente, a gastrintestinal e tbulos renais. A aldosterona tem um
excreo de sdio pode ser regulada por alteraes na fil- papel importante na manuteno da homeostase do Na,
trao glomerular ou reabsoro tubular. Mas, como j foi e chega a ser responsvel por 5% da reabsoro total de
mencionado, a filtrao glomerular no pea crtica na sdio.
excreo de sdio, e, portanto, alteraes na excreo so A secreo de aldosterona estimulada pela angioten-
resultado de alteraes da reabsoro tubular. Os fatores sina, concentrao de potssio plasmtico e hormnio adre-
que parecem ter um papel importante na regulao da nocorticotrfico (ACTH). Aparentemente a aldosterona
excreo de sdio so apresentados a seguir.11 entra na clula por difuso, migra at o ncleo e induz a
144 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

sntese de protenas que aumentam a entrada de sdio do so do espao extracelular em um animal tambm ocorri-
meio externo para o interior da clula. am no segundo animal. A expanso do intravascular com
No epitlio tubular, a aldosterona induz aumento da soluo salina provocava diurese ativa, sem modificaes
permeabilidade da membrana apical ao sdio e, ao mes- na presso de perfuso renal, taxa de filtrao glomerular,
mo tempo, excreo de potssio. Aps ser absorvido, o ou atividade mineralocorticide. Presumiu-se que a natriu-
sdio ento removido para o capilar peritubular pela rese era devida a uma substncia circulante que exercia
bomba de sdio. O transporte ao nvel da bomba de sdio tam- seus efeitos diretamente nos processos de reabsoro tu-
bm est vinculado ao de potssio. medida que o sdio bular de sdio.
expulso da clula, aumenta a concentrao intracelular Experimentos posteriores confirmaram que extratos do
de potssio, o qual, devido ao gradiente qumico que se plasma, urina e certos tecidos eram natriurticos in vivo e
estabelece entre o meio intracelular e o meio extracelular, apresentavam um efeito direto no transporte transepiteli-
sai passivamente da clula1 (v. tambm Cap. 12). al do sdio. Entre os vrios fatores natriurticos isolados,
o fator isolado por Bricker e cols. parece apresentar a me-
lhor correlao com a manipulao renal de sdio. Este
Fatores Fsicos e Volume do fator foi encontrado tambm no sangue e na urina de pa-
Espao Extracelular cientes urmicos.23,24 Estas substncias possuem caracters-
ticas semelhantes aos digitlicos. A descoberta destas subs-
Como j abordamos, h evidncia de que fatores fsicos tncias nos tecidos dos mamferos e a existncia de isofor-
influenciam o ritmo de absoro de lquido do tbulo con- mas de Na,K-ATPase com diferentes afinidades pelos gli-
tornado proximal. Os principais fatores so: hematcrito, cosdeos cardacos sugerem que a bomba Na,K-ATPase
concentrao plasmtica de protenas e as presses hidros- endogenamente regulada por este composto. Porm, ain-
tticas na artria renal, veia renal e ureter.22 da no foi esclarecido se o hormnio natriurtico e o inibi-
O papel das presses onctica e hidrosttica do capilar dor digital-like da bomba Na,K-ATPase so a mesma mo-
peritubular j foi comentado. Com relao presso venosa lcula. Possivelmente o local de origem do hormnio na-
renal, demonstrou-se que um aumento desta presso di- triurtico o hipotlamo. Cogita-se que esta substncia se
minui a reabsoro de sdio no nefro proximal, desde que origina nas adrenais.25,26
no haja reduo da filtrao glomerular. Quando o volu- O hormnio natriurtico induz:
me do espao extracelular est reduzido, a urina elimina-
a) natriurese in vivo;
da contm quantidades muito pequenas de sdio. O inver-
b) inibio do transporte ativo de sdio in vitro;
so ocorre quando o espao extracelular encontra-se expan-
c) inibio da Na,K-ATPase;
dido. Nos indivduos euvolmicos, o rim excreta a carga
d) inotropismo positivo e
diria de NaCl. Ento, no se costumam definir valores
e) reatividade vascular aumentada (pode estar envolvido
normais de sdio na urina, pois os mesmos devem ser
na gnese da hipertenso essencial).
avaliados de acordo com o estado fisiolgico e a ingesta
pelo paciente.2 Recentemente a estrutura qumica do inibidor endge-
Quanto ao hematcrito, uma reduo deste causa au- no da Na,K-ATPase foi caracterizada como um ismero do
mento na excreo de sdio e reduo da frao de filtra- glicosdeo cardaco ouabana. possvel que mais de um
o e da resistncia vascular renal. Estes efeitos podem ser composto digital-like esteja presente em humanos.25
mediados pela alterao da viscosidade do sangue na cir- Outros hormnios conhecidos afetam a excreo de s-
culao ps-glomerular, a qual, alterando a frao de fil- dio. A ocitocina pode aumentar a excreo de sdio, mas
trao e a resistncia vascular renal, altera as presses no h evidncia de que normalmente participe da regu-
peritubulares onctica e hidrosttica, respectivamente. lao da excreo de sdio. A vasopressina, quando admi-
nistrada por muito tempo, pode aumentar a excreo de
sdio, parecendo isto ocorrer por expanso do volume
Hormnio Natriurtico extracelular, devido reteno de gua.
Observaes experimentais conduziram ao conceito da A angiotensina, quando administrada em doses capa-
existncia de um regulador da bomba Na,K-ATPase h zes de elevar a presso arterial, pode aumentar a excreo
mais de 30 anos.10 Foram as experincias de De Wardener de sdio, na ausncia de uma elevao da filtrao glome-
e cols. que demonstraram que a natriurese que ocorria com rular. O efeito parece ser devido a um aumento na presso
a infuso de soluo salina no dependia dos dois fatores hidrosttica do capilar peritubular.
at ento considerados importantes no controle da excre-
o de sdio, isto , ritmo de filtrao glomerular e aldos- Fator Natriurtico Atrial (FNA)
terona.10 Os experimentos iniciais foram feitos com circu-
lao cruzada entre animais, um dos quais tinha o volume Na dcada de 60, estudos demonstraram a presena de
extracelular expandido.10 Os efeitos natriurticos da expan- grnulos nos micitos atriais. Em 1981 confirmou-se que
captulo 10 145

estes grnulos produzem substncias que possuem impor- de sdio e sobrecarga de volume da insuficincia renal cr-
tante participao na regulao do volume extracelular. A nica.26,27
investigao inicial demonstrou que a administrao en-
dovenosa de um extrato atrial causava uma abrupta diu-
rese, natriurese, caliurese e uma diminuio da presso
Fatores Derivados do Endotlio
arterial. Mais recentemente verificou-se que este fator atrial O endotlio importante fonte de substncias capazes
natriurtico um peptdeo, cuja seqncia de aminocidos de regular o tnus vascular, tais como a endotelina, o xi-
j foi identificada e sintetizada. Em seres humanos este do ntrico (antes conhecido como fator de relaxamento
peptdeo provoca reduo da presso arterial mdia, ele- derivado do endotlio FRDE) e a prostaciclina. Estas
vao do ritmo de filtrao glomerular, do fluxo urinrio substncias esto envolvidas no equilbrio do sdio e gua,
e aumento da excreo de sdio e potssio. A elevao do pois tm propriedades vasodilatadoras e vasoconstritoras
ritmo de filtrao produzida se acompanhou de fluxo plas- que regulam a presso de perfuso dos rins, corao e vas-
mtico renal inalterado ou diminudo.26,27 culatura.4
O mecanismo pelo qual o fator atrial eleva a filtrao A endotelina tem efeitos vasoconstritores, com reduo
glomerular no est elucidado. possvel que exera efei- do fluxo sanguneo renal e TFG e reteno de sdio e gua.
to vasoconstritor aferente e eferente,26 elevando a presso O xido ntrico pode ser produzido na mcula densa e tem
capilar glomerular e, portanto, o ritmo de filtrao. Outras efeito vasodilatador aferente,28 com aumento da natriure-
hipteses seriam: redistribuio da filtrao glomerular se por inibio da Na,K-ATPase e aumento da diurese.4
para nefros mais profundos e elevao do coeficiente de
filtrao. O FNA tambm diminui a reabsoro de sdio
no tbulo proximal, atravs da liberao local de dopami- Prostaglandinas
na e inibio da liberao de renina pelo rim, inibio da As prostaglandinas tm efeitos sobre o fluxo sanguneo
liberao de aldosterona pelas adrenais e inibio da rea- renal e sobre o manejo tubular de gua e sal. Aparentemen-
bsoro proximal mediada pela angiotensina II.26,27 A re- te, os resultados finais da estimulao da sntese de pros-
duo da secreo de renina pode ser devida em parte a taglandinas pelo rim so: vasodilatao, aumento da per-
um aumento na carga de sdio para a mcula densa gera- fuso renal, natriurese e facilitao da excreo de gua.
da pela elevao do ritmo de filtrao glomerular. No ms- Quando se bloqueia a ciclo-oxigenase com antiinflamat-
culo liso de grandes artrias isoladas e pr-constritas, lei- rios no-hormonais, existe diminuio da excreo de s-
tos vasculares perifricos e msculo liso intestinal, o FNA dio, aumento da resposta vasoconstritora renal angioten-
produz relaxamento. sina II e queda da TFG.4
Aparentemente, o estiramento das paredes dos trios
cardacos o principal estmulo sntese do fator natriur-
tico atrial, como ocorre na sobrecarga de volume.25 Porm, Sistema Nervoso Simptico
as clulas ventriculares podem ser recrutadas para a sua
O tnus simptico aumenta a reabsoro de sdio pe-
produo.24 Em pacientes com doena cardaca ou pulmo-
los tbulos por um efeito direto e pela secreo de angio-
nar, o FNA pode ser utilizado como marcador de progns-
tensina II e aldosterona.7
tico, pois existe correlao entre os nveis de FNA circu-
lantes e as presses de trio direito e esquerdo.25
A principal forma circulante de FNA um peptdeo de Diurese Pressrica
28 aminocidos, consistindo nos aminocidos 99 a 126 da
extremidade C da pr-FNA. Alm desta forma, j foram Em indivduos normais, mesmo pequenas elevaes da
isolados e descritos outros tipos de agentes natriurticos, presso arterial so acompanhadas de um aumento na
que podem ter importncia similar ou superior ao FNA em excreo renal de sdio e gua, por diminuio da reab-
termos de natriurese.26 Estas substncias diferem do FNA soro no tbulo proximal e ala de Henle. Possivelmente
pela seqncia de aminocidos envolvida: alm de pelo o aumento da presso arterial sistmica seja transmitido ao
menos quatro subtipos de FNA, existem ainda o peptdeo interstcio, desencadeando estas alteraes. As prostaglan-
natriurtico cerebral (BNF) e o peptdeo atrial natriurtico dinas e o xido ntrico podem estar envolvidos.29
tipo C (CNF). O local de produo varia de um tipo para
outro, mas estas substncias mantm funes similares ao Ponto-chave:
FNA.26,27
Estes agentes natriurticos e diurticos, com certo efei- O aumento ou diminuio da excreo renal
to vasodilatador renal seletivo, tm potencial teraputico de sdio resulta de uma ampla rede de
em situaes clnicas tais como: insuficincia renal aguda, eventos, em que participam fatores fsicos,
sndrome hepatorrenal e insuficincia cardaca congesti- hemodinmicos, humorais e hormonais
va. Alm disso, podem ser teis no manejo da reteno
146 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

Habitualmente grande parte do volume secretado na luz


DISTRBIOS CLNICOS DO do trato gastrintestinal reabsorvida, resultando num
METABOLISMO DO SDIO volume fecal de cerca de 100-200 ml ao dia. Porm, em si-
tuaes em que a reabsoro se encontra diminuda, como
Distrbios do equilbrio do sdio so diagnosticados atra- nas diarrias e sondagem gstrica, perdas significativas de
vs de uma avaliao do volume extracelular. Um dficit de fluido extracelular podem ocorrer, resultando em deple-
sdio total no organismo causa depleo do volume extracelu- o.32
lar, e as manifestaes clnicas dependem da magnitude Os rins possuem um sistema de ajuste para equilibrar a
desta depleo. Um excesso de sdio total no organismo excreo com a ingesta. Mas se este sistema falha e a ex-
expande o volume extracelular e, se a expanso for consi- creo excessiva, a depleo pode instalar-se. So exem-
dervel, poder manifestar-se clinicamente por edema. plos disso situaes como o uso de diurticos, nefropatias
O termo desidratao, freqentemente empregado, perdedoras de sal e o hipoaldosteronismo.32
pode causar confuso. Partilhamos da opinio de outros, No existe nenhum mtodo laboratorial prtico para se
segundo os quais as expresses excesso ou depleo do volu- determinar o volume extracelular. O diagnstico se baseia
me extracelular refletem melhor a idia de que distrbios do na histria clnica, exame fsico e alguns exames laborato-
sdio so distrbios de volume e envolvem dficit ou ex- riais. O dado mais importante no diagnstico a histria
cesso de uma soluo isotnica de sdio, o que tem tam- de perda de lquido que contm sdio.
bm implicaes teraputicas.30 Os pacientes com depleo Na histria clnica, o paciente relata vmitos e/ou diar-
do extracelular perderam sal e gua, e a concentrao plas- ria, sudorese profusa, poliria etc. O diagnstico de de-
mtica de sdio de modo geral normal. pleo do volume extracelular, na ausncia de histria de
Ao contrrio, os distrbios do balano de gua so dis- perda de lquido que contm sdio, obriga-nos a questio-
trbios da osmolalidade plasmtica, traduzida por altera- nar e rever o diagnstico. Isto porque, se a ingesta de s-
es na concentrao de sdio plasmtico e indicados pela dio cessa, o mecanismo renal de conservao do sdio to
terminologia dficit ou excesso de gua. Talvez o termo de- eficiente que um dficit de sdio no se estabelecer.
sidratao seja melhor empregado em situaes em que O paciente pode inicialmente apresentar fraqueza, ano-
existe dficit de gua, como nas hipernatremias.31 preci- rexia, nuseas e, a seguir, tonturas, sncope e, finalmente,
so salientar que os distrbios do balano de gua depen- um estado de colapso circulatrio.
dem somente da quantidade relativa de gua (em relao Os sintomas resultam de inadequado volume circulante
quantidade de soluto), e no da quantidade absoluta de e dependem de quatro fatores principais: a) magnitude da
gua. Assim, um paciente com edema pode ter aumento perda de volume; b) velocidade na perda de volume; c)
na gua total do corpo, mas desde que o sdio e a gua natureza do fluido perdido, se somente gua, gua com
retidos no extracelular sejam isotnicos, no haver alte- sdio, ou sangue; e d) resposta vascular reduo de vo-
rao na gua intracelular e, portanto, no haver distr- lume.4
bio do balano de gua. Por exemplo, a perda aguda de 1 litro de sangue por
hemorragia gastrintestinal resulta em oligria e manuten-
Pontos-chave:
A avaliao e o diagnstico dos distrbios Quadro 10.4 Causas de depleo de sdio
clnicos do metabolismo do sdio e do 1. Perdas renais
espao extracelular so feitos atravs da A. Ausncia de doena renal
histria clnica e do exame fsico, a. Diurese osmtica (glicosria, manitol etc.)
b. Diurticos (tiazdicos, furosemida etc.)
detectando-se a depleo ou o excesso c. Insuficincia adrenal (primria)
(edema) d. Secreo inapropriada de HAD
O diagnstico de distrbios do metabolismo (primria)
B. Enfermidades renais
da gua feito atravs da dosagem do sdio a. Nefropatia crnica (particularmente doena
plasmtico medular cstica e nefrite intersticial)
b. Fase diurtica da necrose tubular aguda
c. Uropatia ps-obstruo
2. Perdas extra-renais
Depleo de Sdio ou do A. Gastrintestinal: vmitos, diarria, fstulas etc.
Volume Extracelular B. Pele: sudorese, queimaduras
C. Iatrognicas: paracentese, toracocentese
As causas de depleo do espao extracelular encon- D. Terceiro espao: pancreatite aguda, fraturas,
esmagamentos, leo
tram-se listadas no Quadro 10.4, sendo divididas basica-
mente em causas renais e no-renais. Modificado de Chapman, W.H. e col.30
captulo 10 147

o do hematcrito, com pouca contribuio do fluido in- jugulares so invisveis e, em outras, se apresentam cheias
tersticial em expandir o intravascular. A perda mais lenta por possurem vlvulas ou alteraes da elasticidade, sem
da mesma quantidade de sangue permite que haja trans- refletirem o volume circulante. Desta forma, em alguns
ferncia de fluido do intersticial para o intravascular, com casos, necessitamos da determinao direta da presso ve-
queda conseqente do hematcrito. Com a parcial restau- nosa central.
rao do volume sanguneo, o volume de urina e a respos- Quando a depleo de volume intensa, o dbito car-
ta hemodinmica contrao de volume podem estar pou- daco cai, o mesmo ocorrendo com a presso venosa sist-
co afetados.4 mica intratorcica. Portanto, a determinao da presso
Os achados clnicos tambm dependem do tipo de flui- venosa central (PVC) poderia ser um indicador sensvel de
do perdido. A perda de 1 litro de gua sem eletrlitos num reduo no retorno venoso e dbito cardaco. Entretanto,
paciente de 70 kg reduz o volume sanguneo em 2,5%, e a como os limites de normalidade so muito amplos em in-
hemodinmica renal e sistmica so pouco afetadas. A divduos diferentes, impossvel definir hipovolemia
perda de 1 litro de fluido extracelular reduz o volume de numa nica determinao. Por outro lado, uma nica de-
sangue em 6,6%, e instalam-se oligria e taquicardia dis- terminao do volume sanguneo no d idia do grau de
cretas com o paciente deitado. A perda de 1 litro de san- deficincia e de como o corao vai tolerar a restaurao
gue reduz o volume em 20%, resultando em oligria gra- do volume. Quando se correlacionaram o volume sangu-
ve e choque.4 neo e a PVC em pacientes em choque, observou-se que a
Entre os sinais mais sensveis no diagnstico de um ina- correlao era pobre33 (v. Fig. 10.6). Talvez o melhor guia
dequado volume circulante, destacamos as alteraes ortos- da adequao do volume sanguneo circulante no seja
tticas de presso arterial e a determinao simultnea do uma nica determinao da PVC ou do volume sanguneo,
pulso perifrico. Portanto, determinam-se a presso arteri- e, sim, a observao da resposta cardiovascular expan-
al e o pulso com o paciente deitado, sentado no leito, com so do volume (v. prxima seo). Para uma boa interpre-
os ps para fora da cama e de p, quando possvel. Fazer o tao da PVC, os seguintes princpios so importantes:33
paciente sentar-se no leito, sem que os ps fiquem penden-
1. Uma PVC reduzida no permite uma concluso eviden-
tes para fora da cama, pode no ser suficiente para produ- te de que o volume sanguneo est reduzido.
zir uma queda ortosttica da presso arterial. Normalmen- 2. Num paciente com insuficincia circulatria (choque),
te, quando o paciente muda da posio deitada para a sen- uma PVC baixa indica que uma expanso do volume
tada ou de p, a sua presso sistlica quase no se altera, e a
ser benfica. No entanto, uma PVC alta no contra-in-
presso diastlica aumenta 5 ou 10 mm Hg. Se h um ina-
dica uma expanso do volume sanguneo, mas deve
dequado volume circulante, as presses sistlica e diastli-
permanecer a mesma ou cair medida que o volume
ca caem 10 mm Hg ou mais, e nota-se aumento da freqn-
sanguneo aumenta. Por outro lado, se a PVC inicial
cia cardaca ou pulso perifrico. Uma queda ortosttica da elevada e continua a elevar-se medida que a expan-
presso arterial tambm pode ocorrer independente do vo- so de volume prossegue, a infuso deve ser suspensa.
lume circulante e estar relacionada com comprometimento
3. Uma elevao da PVC acima do normal, durante a ex-
do sistema nervoso autnomo perifrico, tal como ocorre no
panso, indica que a expanso est sendo excessiva.
diabetes mellitus, insuficincia renal crnica ou com o uso de
drogas, especialmente bloqueadores adrenrgicos. neces- preciso lembrar que o controle da PVC fornece-nos
srio salientar que presso arterial aparentemente normal uma idia mais ou menos precisa da presso de enchimento
pode ser encontrada em indivduos previamente hiperten- do ventrculo direito, mas no nos esclarece nada sobre a
sos que estejam depletados.32 funo do ventrculo esquerdo. Num indivduo normal, a
Os sinais chamados clssicos de depleo do volume expanso de volume eleva simetricamente as presses de
extracelular, como diminuio do turgor da pele, diminui- trio direito e esquerdo, o que no ocorre em indivduos
o do volume da lngua ou diminuio do tnus ocular, com insuficincia ventricular esquerda. A presso venosa
tm pouco valor clnico. Quando estes sinais so detect- intratorcica, normalmente, no deve exceder 8 cm de
veis, o grau de depleo do volume extracelular de tal gua, podendo ser determinada atravs de um cateter em
ordem que o paciente est quase em choque. Por outro veia cava superior e tomando-se o zero do manmetro na
lado, pessoas obesas, jovens ou com deplees leves podem altura da linha axilar mdia.
apresentar turgor de pele normal.32
Um outro sinal clnico bastante til a avaliao do en- DADOS LABORATORIAIS
chimento venoso no pescoo. Quando um paciente est em Entre os exames de laboratrio, a elevao do hemat-
decbito dorsal, as veias jugulares so visveis at quase o crito e da concentrao plasmtica das protenas acompa-
ngulo da mandbula. Se as veias jugulares no forem vi- nha a depleo do volume extracelular, pois ambos esto
sveis ou mostrarem pobre enchimento, suspeita-se de confinados ao espao intravascular. Uria e creatinina po-
depleo do volume extracelular. necessrio, no entan- dem estar elevadas, dependendo do grau de reduo da
to, salientar que, em algumas pessoas normais, as veias taxa de filtrao glomerular.32
148 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

Fig. 10.6 Comparao entre a presso venosa central (PVC) e o volume sanguneo em 46 pacientes em choque. Embora exista uma
correlao grosseira, observe que alguns pacientes com volume sanguneo baixo tm PVC elevada. (Obtida de Cohn, J.N.33)

A determinao urinria do sdio ou cloro tambm um o aumento do fluxo sanguneo medular, dissipa-se o gra-
guia til para as necessidades de sdio. Na presena de diente osmtico crtico-papilar. Como a concentrao uri-
funo renal normal e depleo do volume extracelular, a nria de sdio baixa, no explica a hipertonicidade da
concentrao urinria de sdio e cloro geralmente inferi- urina, que se deve concentrao urinria elevada de
or a 10 e 50 mEq/L, respectivamente. A densidade urin- uria.1
ria acima de 1.015 consistente com uma urina concen- Quando a depleo de volume significativa, o sistema
trada, encontrada nas situaes de depleo do espao nervoso simptico entra em atividade. Ocorre venocons-
extracelular. Alm disso, a urinlise praticamente nor- trio, mobilizando sangue da periferia para a circulao
mal.32 central, assegurando o enchimento cardaco. A estimula-
Dependendo da causa da depleo do espao extrace- o cardaca aumenta a freqncia e a fora de contrao
lular, podem ser encontradas anormalidades na concen- do miocrdio. A vasoconstrio arterial mantm a presso
trao plasmtica de potssio e sdio e no estado cido- arterial e a perfuso de reas crticas. A resposta final tra-
bsico.32 duz-se por taquicardia, oligria e vasoconstrio cutnea.

Conseqncias da Depleo do Tratamento da Depleo


Volume Extracelular TIPO DE SOLUO
Como conseqncia da depleo do espao extracelu- O tipo de soluo a ser administrado depende do tipo
lar, h queda do ritmo de filtrao glomerular, aumento de fluido que foi perdido e da existncia de outros distr-
moderado da frao de filtrao e diminuio proporcio- bios hidroeletrolticos34 (v. Cap. 15).
nal do fluxo sanguneo medular em relao ao cortical. Se O tratamento da depleo do espao extracelular deve
a depleo for grave, a frao de filtrao se reduz e o flu- ser feito com uma soluo que contenha sdio, preferenci-
xo sanguneo medular se eleva.1 almente a soluo salina isotnica (1 litro de soluo sali-
Observa-se aumento da reabsoro proximal de sdio, na a 0,9% contm 154 mEq de sdio e 154 mEq de cloro).
com a liberao de um menor volume de fluido isotnico Aps a administrao de 1 litro de soluo salina isotni-
para as pores distais do nefro. H tambm maior pro- ca, 300 ml permanecem no intravascular.4
duo de aldosterona e de HAD. Conseqentemente, h A repleo do espao extracelular tambm pode ser fei-
reduo da diurese e natriurese e a urina final hipert- ta com a soluo de Ringer lactato35 (1 litro contm 130 mEq
nica. de sdio, 109 mEq de cloro, 4 mEq de potssio, 3 mEq de
Mas se a depleo for intensa, a presso osmtica da clcio e 28 mEq de lactato). Em situaes em que a quanti-
urina se aproxima da plasmtica. Isto ocorre porque, com dade a ser reposta muito grande, esta soluo apresenta
captulo 10 149

benefcios, pois o lactato convertido a bicarbonato no f- Uma depleo leve (10-15% de reduo no EEC) no
gado e ameniza ou evita uma acidose dilucional. No deve cursa com sinais clnicos muito significativos, mas h his-
ser utilizada em pacientes hipercalmicos e com funo tria de perda. Uma depleo moderada est entre 20 e 30%
renal comprometida. de reduo no volume extracelular.37 O paciente pode apre-
As solues colides (plasma, albumina) expandem sentar, em decbito dorsal, presso arterial normal, mas ao
principalmente o intravascular, pois suas grandes molcu- mesmo tempo ter taquicardia, pobre perfuso capilar e
las no ultrapassam o endotlio capilar. Este tipo de flui- diminuio da temperatura da pele (devido vasoconstri-
do deve ser reservado para situaes graves, em que a ex- o). Uma determinao dos sinais vitais, na posio sen-
panso do intravascular necessita ser rpida e efetiva, co- tada ou em p, aumenta os sinais de insuficincia circula-
mo, por exemplo, em queimaduras extensas e choque. No tria. Considerando o paciente acima, o dficit seria de 2,8
se justifica a administrao destas solues em outras si- a 4,2 litros de soluo salina isotnica (v. Cap. 15 para
tuaes. Devem tambm ser levados em conta fatores como maiores detalhes sobre reposio hidroeletroltica).
o alto custo e a meia-vida curta destas solues.4 Mais re- Uma depleo intensa representa 40 a 50% de reduo
centemente, tem sido utilizado o amido hidroxietlico do volume extracelular.37 Clinicamente, o paciente apresen-
(hetastarch), cujas molculas tm cerca de 200.000 daltons ta hipotenso arterial mesmo em decbito dorsal, ou j est
e que permanece por at 24-36 horas no compartimento em choque. O dficit de volume extracelular ser, portan-
intravascular. No Brasil, esto disponveis as apresentaes to, de 5,6 a 7 litros. Alm disso, os pacientes em choque
a 6% e 10% (Haes-steril), que em 1 litro contm 60-100 g hipovolmico apresentam intensa ativao adrenrgica,
do amido e 154 mEq de sdio. caracterizada por taquicardia, extremidades frias com en-
Ao se administrar sangue, este permanece inteiramen- chimento capilar lento, cianose de extremidades, oligria
te no intravascular. Deve ser administrado quando hemor- e agitao e confuso mental, que se devem diminuio
ragia tiver sido a causa da depleo e das alteraes hemo- do fluxo sanguneo cerebral.32
dinmicas j mencionadas.4 O hematcrito no deve ser
elevado acima de 35%.36 MONITORIZAO DO TRATAMENTO
A administrao de soluo glicosada a 5% no ade- Em pacientes com reserva cardaca normal, o efeito de
quada no tratamento da depleo do extracelular, pois um desafio lquido pode ser monitorizado pela avaliao
equivale administrao de gua sem sdio, que se distri- do pulso, presso arterial e fluxo urinrio. Em pacientes
bui uniformemente na gua corporal total e no permane- com funo cardaca comprometida, a determinao seri-
ce em volume suficiente no intravascular. Por exemplo, ada da PVC ou preferencialmente da presso em capilar
aps a administrao de 1 litro de soluo glicosada a 5%, pulmonar (PCap) e dbito cardaco atravs de um cateter
permanecem no intravascular apenas 75-100 ml. de Swan-Ganz possibilitam o diagnstico precoce de so-
brecarga de volume secundria ao desafio hdrico. Estas
VELOCIDADE DE ADMINISTRAO medidas devem ser seriadas e sua avaliao dinmica, ou
A velocidade de administrao da soluo salina depen- seja, medida que se vai expandindo o volume circulante.
de da magnitude da insuficincia circulatria. Desde que Administra-se rapidamente um volume de 100 ml e obser-
no haja cardiopatia, pode-se administrar um litro de so- vam-se as mudanas na PVC e PCap. Durante a expanso
luo salina por hora ou at em menor intervalo, em casos de volume, a PVC ou a presso em capilar pulmonar po-
graves. No h necessidade de que todo o dficit de volu- dem inicialmente subir para depois cair. Esta elevao ini-
me seja corrigido em poucas horas. O importante que os cial se deve infuso de fluidos num leito vascular vaso-
sinais de hipovolemia grave desapaream. A partir de en-
to, a reposio de volume pode ser mais lenta.
Um dos elementos muito importantes no manejo clni- Pontos-chave:
co o controle dos fatores precipitantes: sangramento,
vmitos, diarria etc. No havendo mais perdas, uma So sinais sensveis para o diagnstico de
maior parcela do lquido administrado permanecer no depleo do espao extracelular: alteraes
espao extracelular, restaurando o seu volume. ortostticas da presso arterial e pulso,
enchimento das jugulares e dbito urinrio
VOLUME A SER INFUNDIDO A depleo pode ser classificada como leve,
(GRAU DE DEPLEO) moderada e intensa, dependendo das
O grau de depleo do volume extracelular pode ser alteraes encontradas no exame fsico
estabelecido pela histria clnica e achados de exame fsi- O tratamento geral da depleo do
co, sendo o clculo aproximado. Por exemplo: um indiv- extracelular consiste na administrao de
duo de 70 kg tem 14 litros, aproximadamente, de volume soluo isotnica contendo sdio
extracelular (20% do peso corporal).
150 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

constrito.4 Enquanto persistirem o choque, a hipotenso, ou Kf  coeficiente de filtrao (proporcional permeabi-


se a PVC no se elevar, a expanso do volume conside- lidade capilar e rea do leito capilar)
rada inadequada. Pc  presso hidrosttica intracapilar
Um outro dado til na avaliao da adequao do volu- Pt  presso do turgor tecidual
me sanguneo o volume urinrio horrio. Se, durante a repo- p  presso onctica do plasma
sio do volume, o volume urinrio aumentar de 0-10 ml/h t  presso onctica intersticial
para 50 ml/h ou mais, isto indica um adequado plano de re-
O edema localizado ocorre quando as alteraes nas for-
posio. Por outro lado, a queda do volume urinrio indica
as de Starling esto restritas a um rgo ou a um determi-
que a reposio no est sendo suficientemente rpida.
nado territrio vascular. Normalmente, o balano de foras
de Starling na poro arteriolar do capilar de tal ordem que
ocorre filtrao de lquido para o interstcio. Com isto ocor-
EXCESSO DE VOLUME re diminuio da presso hidrulica capilar e aumento da
EXTRACELULAR EDEMA presso coloidosmtica do plasma (v. tambm Cap. 8). De
acordo com a viso clssica de distribuio de lquido trans-
Um excesso de sdio total no organismo acompanha-se capilar, a reverso do balano das foras de Starling ocorria
de expanso do volume extracelular, que, se considervel, na poro terminal venosa do capilar, havendo ento reab-
se manifestar por edema. Edema o acmulo anormal de soro do lquido filtrado. Assim sendo, havendo equilbrio
fluido em qualquer parte do organismo. Geralmente isto entre o lquido filtrado e reabsorvido, apenas uma pequena
ocorre em pacientes com cardiopatia, nefropatia, hepato- quantidade deveria retornar ao sistema vascular via linfti-
patia ou hipoproteinemia. cos. No entanto, recentemente demonstrou-se que a pres-
so hidrulica transcapilar excede a presso coloidosmti-
ca do plasma em toda a extenso do capilar, de sorte que a
Fisiopatologia do Edema filtrao ocorre ao longo de todo o capilar.40 O lquido fil-
trado retorna circulao via linfticos. Desta forma a cir-
Edema significa um acmulo excessivo de lquido no
culao linftica passa a ter um papel importante no con-
compartimento intersticial, ou seja, na parte no-vascular
trole da formao do edema.
do compartimento lquido extracelular. A passagem para
Tambm existe vasodilatao que aumenta a sada de
o interstcio de fluido ultrafiltrado do plasma (sem prote- lquido do capilar principalmente atravs de aumento da
nas), decorrente da alterao das foras de Starling, de- presso hidrosttica intracapilar e do coeficiente de filtra-
nominada transudao.38 So exemplos deste mecanismo os
o. O aumento do Kf ocorre devido abertura de novos
edemas decorrentes de obstruo venosa, insuficincia
capilares, dilatao dos capilares e aumento da permeabi-
cardaca e edema pulmonar cardiognico.
lidade. Uma diminuio da p e um aumento da t tam-
Outro tipo de edema ocorre por aumento da permeabi-
bm contribuem para a sada de lquido do capilar (Qua-
lidade dos capilares a determinados solutos, tais como as dro 10.5).
protenas, num mecanismo de exsudao. 38 Este mecanis-
mo de formao de edema observado em queimaduras,
trauma, abcessos. Edema Generalizado
O edema pode ser bem localizado, como numa peque-
na inflamao, ou generalizado, como na insuficincia car- a principal manifestao clnica da expanso do vo-
daca. lume lquido do compartimento extracelular e est invari-
avelmente associado a uma reteno renal de sdio. uma
manifestao comum em situaes clnicas tais como: in-
EDEMA LOCALIZADO
suficincia cardaca, cirrose heptica e sndrome nefrtica,
O edema localizado resulta de fatores inflamatrios ou
onde a reteno renal de sdio apenas uma resposta re-
fsicos que aumentam a formao ou diminuem a remo-
nal a um distrbio hemodinmico determinado pela enfer-
o de lquido intersticial em uma regio do corpo.9 O
midade bsica (Quadro 10.6).
mecanismo de formao do edema localizado pode ser
A distribuio do edema generalizado afetada por fa-
adequadamente explicado com base numa alterao das
tores locais e gravitacionais. Assim sendo, o lquido inters-
foras de Starling que controlam a troca de lquido entre o
ticial em excesso pode acumular-se nos membros inferio-
plasma e o interstcio. Estas foras esto relacionadas na
res de pacientes ambulatoriais e na regio pr-sacra de
seguinte expresso: 39
pacientes acamados. A baixa presso do turgor tecidual nas
. regies periorbital e escrotal pode acentuar o edema nes-
q  Kf [(Pc  Pt) (p  t)
tas reas.9
.
onde: q ritmo do fluxo de lquido atravs da parede ca- O edema classifica-se em dois tipos: edema duro e ede-
pilar ma mole.42 O edema mole revela o sinal do cacifo quando a
captulo 10 151

Quadro 10.5 Fatores que contribuem para a Quadro 10.6 Causas de edema generalizado
formao do edema*
1. Enfermidades renais
1. Dilatao arteriolar A. Glomerulonefrite aguda
A. Inflamao B. Sndrome nefrtica
B. Calor C. Insuficincia renal aguda
C. Toxinas D. Insuficincia renal crnica
D. Excesso ou dficit neuro-humoral 2. Insuficincia cardaca
2. Reduo da presso osmtica A. Baixo dbito
A. Hipoproteinemia B. Alto dbito (anemia, beribri, tireotoxicose,
a. Desnutrio sepse etc.)
b. Cirrose heptica 3. Enfermidades hepticas
c. Sndrome nefrtica A. Cirrose
d. Gastroenteropatia perdedora de B. Obstruo da drenagem heptica venosa
protena 4. Enfermidades confinadas a mulheres
B. Aumento da permeabilidade capilar A. Gravidez
a. Inflamao B. Toxemia gravdica
b. Queimaduras
C. Sndrome da tenso pr-menstrual
c. Trauma
D. Edema cclico idioptico
d. Reao alrgica ou imunolgica
C. Obstruo linftica 5. Enfermidades vasculares
3. Aumento da presso venosa A. Fstulas arteriovenosas
A. Insuficincia cardaca congestiva B. Obstruo das veias do trax
B. Tromboflebite a. Veia cava inferior
C. Cirrose heptica b. Veia cava superior
4. Reteno de sdio 6. Distrbios endcrinos
A. Ingesta excessiva de sal A. Hipotireoidismo
B. Elevada reabsoro tubular renal de sdio B. Excesso de mineralocorticides
a. Reduo da perfuso renal C. Diabetes mellitus
b. Aumento da secreo de renina- 7. Drogas
angiotensina-aldosterona A. Estrognios, anticoncepcionais orais
B. Agentes anti-hipertensivos
*Baseado em Leaf, A. e Cotran, R.S.41 8. Miscelnea
A. Hipocalemia crnica
B. Anemia crnica
presso digital deixa uma depresso transitria na pele, C. Edema nutricional
D. Sndrome da permeabilidade capilar elevada
como ocorre por exemplo na insuficincia cardaca. O ede-
ma duro no revela o sinal do cacifo, pois a presso digital
no consegue mobilizar o lquido intersticial devido a obs-
truo linftica (linfedema), fibrose do tecido subcutneo,
como pode ocorrer na obstruo venosa crnica, ou aumen- Pontos-chave:
to da matriz intersticial, como no mixedema.43
Um dos principais sinais de excesso de
importante salientar que pode haver um acmulo de
4 a 5 litros de lquido no compartimento extracelular antes sdio no organismo o edema
que o paciente ou o mdico percebam o edema com sinal O edema pode ser localizado ou
do cacifo presente. H, no entanto, sinais e sintomas suges- generalizado, e forma-se por transudao ou
tivos do excesso de lquido no organismo: ganho de peso, exsudao
flutuaes dirias no peso (mais pesado noite), reduo
da diurese, noctria, tosse ou dispnia ao deitar-se e disp-
nia aos esforos. Fisiopatologia do Edema em Situaes
A intensidade do edema graduada em cruzes (, , Clnicas Especficas
 ou /4), dependendo da profundidade da
depresso criada com a compresso digital e tambm de INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA (ICC)
acordo com a extenso do edema. Por exemplo, um paci- A ICC ocorre quando o corao falha na sua funo de
ente com sndrome nefrtica com moderado edema de bomba e est habitualmente associada a uma reteno re-
membros inferiores at os joelhos tem um edema de / nal de sal e gua e com edema pulmonar ou perifrico. H
4. J um paciente com edema at a raiz das coxas, edema muito se discutem os fatores que estariam envolvidos na
de parede abdominal e sinais de ascite tem um edema de reteno renal de sdio na insuficincia cardaca. A teoria
/4 e anasarca.42 de insuficincia retrgrada prope que medida que o
A fisiopatogenia do edema em situaes clnicas diver- corao falha, as presses venosas perifricas e centrais
sas ser abordada na prxima seo. aumentam, elevando a presso hidrulica transcapilar e
152 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

conseqentemente promovendo a transudao de lquido A importncia do fluxo sanguneo no circuito arterial para
no espao intersticial, edema e contrao do volume cir- controle da volemia foi demonstrada pela resposta renal
culante. A teoria da insuficincia antergrada diz que, abertura e fechamento de uma fstula arteriovenosa.44 O fe-
com o comprometimento da funo cardaca e do ventr- chamento da fstula acarretava uma rpida natriurese sem
culo esquerdo, a periferia, incluindo o rim, passa a ser mal alterao no ritmo de filtrao glomerular, enquanto a aber-
perfundida, o que estimula mecanismos renais e intra-re- tura da fstula novamente reduzia a excreo de sdio. Nes-
nais para a reteno renal de sdio. provvel que haja tas circunstncias, as presses hidrulicas nos trios e cir-
uma interdependncia entre as duas teorias, e que o acon- culao pulmonar diminuam com o fechamento da fstula
tecimento bsico seria uma reteno renal de sdio, e a tran- e aumentavam com a abertura da fstula.
sudao transcapilar seria um evento secundrio. A percepo arterial ocorre em vrios locais do leito
Na insuficincia cardaca os rins esto funcionando ade- vascular arterial. Existem os barorreceptores carotdeos e
quadamente e retm sdio numa tentativa de restaurar o os barorreceptores intra-renais no aparelho justaglomeru-
volume circulante efetivo. Este mecanismo, denominado lar. Uma reduo da presso de perfuso renal estimula a
subpreenchimento (underfilling) tambm observado na liberao de renina do aparelho justaglomerular resultan-
cirrose heptica e sndrome nefrtica.38 do na formao de angiotensina II, aldosterona e reteno
de sdio (Fig. 10.7). Esta reteno de sdio na verdade
Volume Sanguneo Arterial Efetivo um mecanismo protetor para preservar a adequao do
Na insuficincia cardaca congestiva h um distrbio na volume circulante.
relao normal do volume intravascular (volume efetivo) e
a capacidade do leito vascular. H sugestes de que o au- Papel do Rim na Reteno de Sdio
mento da reabsoro tubular renal de sdio seja decorrente Na ICC h aumento do tnus simptico e das cate-
de alteraes circulatrias percebidas por sensores de volu- colaminas circulantes, responsveis por aumento da re-
me nos trios cardacos e grandes vasos torcicos. Como j sistncia vascular perifrica. No rim tambm ocorre au-
mencionado anteriormente, talvez os efeitos na excreo mento da resistncia vascular e freqentemente reduo
renal de sdio sejam oriundos da estimulao mecnica dos do ritmo de filtrao glomerular (RFG). Mas no a re-
trios cardacos, atravs da liberao de um peptdio atrial duo do RFG a responsvel pela reteno de sdio, pois
natriurtico e por reflexos neurais bem estabelecidos. esta ocorre mesmo na ausncia de qualquer alterao no

Fig. 10.7 Esquema dos mecanismos envolvidos na reteno de sdio e edema da insuficincia cardaca. (Baseado em Schrier, R.W.9)
captulo 10 153

Fig. 10.8 Controle peritubular da reabsoro de lquido do tbulo proximal.


p  presso hidrulica transcapilar
  presso onctica transcapilar
A elevao da resistncia vascular renal na ICC reduz a  . O aumento da frao de filtrao na ICC aumenta a . As alteraes
em ambas as presses aumentam a reabsoro proximal de sdio.

RFG. Na ICC os nefros apresentam elevada frao de fil- queio da sntese de prostaglandina reduz o fluxo sangu-
trao, decorrente de aumento da resistncia arteriolar neo renal e a filtrao glomerular. Da mesma maneira, a
eferente. Com a elevao da frao de filtrao h aumen- inibio da sntese de prostaglandina s reduz a excreo
to da presso onctica pericapilar tubular, alterando as de sdio se houver concomitante depleo de volume ou
foras peritubulares de Starling e acarretando aumento comprometimento intrnseco da funo renal.
da reabsoro de sdio a nvel de tbulo proximal (Fig. Em resumo, os nveis elevados de substncias vasocons-
10.8). tritoras, especialmente angiotensina II e catecolaminas, tm
Outras alteraes hemodinmicas intra-renais podem um importante papel na preservao de um adequado flu-
estar envolvidas: talvez o aumento do tnus simptico a xo sanguneo renal na ICC.
nvel renal cause uma redistribuio do fluxo sanguneo
para nefros justamedulares (alas de Henle longas) que Fator Natriurtico
podem reabsorver sdio mais avidamente que nefros cor- A infuso contnua deste fator atrial causa uma redu-
ticais. o da presso arterial mdia, com elevao do ritmo de
filtrao glomerular, do fluxo urinrio e da excreo de
Sistema Renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) sdio e potssio. A influncia do FNA na presso arterial
Como j frisamos, a diminuio da perfuso renal esti- relaciona-se sua capacidade de suprimir nveis plasm-
mula a liberao de renina com formao de angiotensina ticos de renina e em relaxar diretamente os vasos sangu-
I e II e aldosterona. A manuteno da presso arterial em neos. Como o FNA pode aumentar a filtrao glomerular
face de uma reduo do volume sanguneo arterial ex- em doses que diminuem a presso arterial e o fluxo san-
plicada pela elevao da angiotensina II. A reteno renal guneo renal, pode vir a ser til no tratamento agudo do
de sdio decorre da ao hemodinmica da angiotensina corao insuficiente.45
II (vasoconstrio da arterola glomerular eferente e au- Ao estudarem as anormalidades na excreo de sdio e
mento da frao de filtrao), da sua ao direta no tbulo gua na ICC, Mettaurer et al. verificaram que os principais
proximal e do hiperaldosteronismo. fatores determinantes na excreo de sdio eram a ativa-
o do sistema renina-angiotensina e a funo ventricular.46
Prostaglandinas Com relao excreo de gua, os fatores mais importan-
Mesmo que haja variao no volume plasmtico, a in- tes foram os nveis plasmticos de vasopressina e norepi-
terao entre angiotensina II e prostaglandinas mantm o nefrina, a funo renal e o grau de comprometimento da
fluxo sanguneo renal quase constante. A inibio da sn- funo ventricular esquerda. Um dos principais mecanis-
tese da prostaglandina em animais normovolmicos no mos de que o organismo lana mo para compensar a que-
compromete a filtrao glomerular, mas quando h deple- da do dbito cardaco a ativao de sistemas neuro-hu-
o de volume e nveis elevados de angiotensina II, o blo- morais. Na ICC, a secreo de vasopressina e a ativao
154 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

dos sistemas simptico e renina-angiotensina servem para forma de ascite, deve-se s alteraes localizadas das for-
otimizar a pr-carga e aumentar a contratilidade do mio- as de Starling, pela hipertenso portal. Aqueles autores
crdio. demonstraram aumento no volume efetivo de sangue nas
fases iniciais da cirrose. A reteno de sdio ocorreu inde-
CIRROSE HEPTICA pendentemente de dbito cardaco, presso arterial
As alteraes hepticas estruturais terminam por cau- mdia, fluxo sanguneo esplncnico e heptico, TFG, flu-
sar obstruo drenagem venosa heptica, hipertenso xo sanguneo renal, nveis de aldosterona, estrgenos e
portal e shunt sanguneo porta-sistmico. Alm destas al- progesterona ou atividade simptica.4
teraes hemodinmicas, a funo hepatocelular est com- H vrias outras influncias independentes do volu-
prometida, causando reduo na sntese de albumina e me sistmico que sustentam a hiptese de overflow. A per-
fatores de coagulao. H comprometimento na excreo cepo de uma obstruo da drenagem venosa heptica
de sal e gua e reduo do ritmo de filtrao glomerular e elevada presso heptica intra-sinusoidal atravs de
(RFG). De modo semelhante insuficincia cardaca, a re- uma via neural reflexa podem ser importantes mecanis-
teno renal de sdio e gua no se deve a uma anor- mos na reteno renal de sal e gua, efetivada atravs de
malidade intrnseca dos rins, mas a mecanismos extra-re- aumento na atividade simptica renal e cardiopulmonar
nais que regulam a excreo renal destes elementos. (Fig. 10.9).47
Alguns autores, como Levy, Wexler e Allotey propem Mesmo que o volume plasmtico total esteja elevado na
que um mecanismo de overflow esteja presente ao menos cirrose, o enchimento relativo do leito vascular arterial
nas fases iniciais da cirrose. De acordo com este conceito, estar reduzido devido reduo da resistncia vascular
uma reteno de sdio pelo rim, no dependente de volu- perifrica, inclusive com comprometimento dos reflexos
me, o distrbio primrio na homeostase do sdio em vasomotores autnomos e diminuio da resposta press-
pacientes com cirrose. Nesta teoria, a reteno de sdio e rica a angiotensina II e catecolaminas.48 Isto resulta num
expanso plasmtica resultam da ausncia do escape de leito vascular dilatado, hiporreativo a alteraes de vole-
mineralocorticides e antecedem o subpreenchimento. mia e comprometido na sua capacidade de regular o tnus
A predileo pelo acmulo de lquido no peritnio, sob e a capacidade. Assim sendo, pacientes cirrticos se tornam

Fig. 10.9 Esquema dos mecanismos envolvidos na reteno de sdio e edema na cirrose heptica. (Baseado em Schrier, R.W.9 e Seifter,
J.L. et al.47)
captulo 10 155

muito vulnerveis e sujeitos a um colapso hemodinmico qentemente aumento da reabsoro de sdio ao nvel do
quando sofrem uma perda de volume aguda, como numa tbulo proximal. O aldosteronismo secundrio ocorre de-
hemorragia ou diurese agressiva.47 A percepo por sen- vido elevao de angiotensina II, esta ltima procuran-
sores intratorcicos e arteriais da reduo do volume san- do preservar a presso arterial. Portanto, face a uma redu-
guneo arterial efetivo promove a reteno de sdio. A re- o do volume intravascular, a ativao do eixo renina-
duo da resistncia vascular perifrica observada em cir- angiotensina-aldosterona serve para preservar a presso
rose heptica avanada est relacionada, pelo menos em arterial numa situao em que a capacidade vascular est
parte, a shunts arteriovenosos, mas talvez um vasodilata- muito aumentada. Alm da estimulao da angiotensina
dor (produzido, ou no inativado pelo fgado) tenha algu- II sobre a produo de aldosterona, a reduo do fluxo
ma participao. A seqestrao venosa esplncnica que sanguneo heptico compromete a degradao da aldos-
ocorre secundria hipertenso portal tambm contribui terona e contribui ainda mais para a elevada atividade da
para a reduo da volemia. aldosterona na cirrose. Entretanto, como na insuficincia
Com a obstruo da drenagem heptica venosa, os si- cardaca, antagonistas da aldosterona no so efetivos em
nusides hepticos (altamente permeveis a protenas) aumentar a excreo de sdio no tratamento do edema e
permitem a passagem para o interstcio de um elevado flu- da ascite do cirrtico.9
xo de filtrado rico em protenas, resultando num aumento Na sndrome hepatorrenal existe caracteristicamente
da formao de linfa heptica, principal responsvel pela uma pronunciada reduo do fluxo sanguneo renal com
ascite em cirrticos. Quando o ritmo de formao da linfa isquemia cortical e elevada resistncia vascular renal,
heptica excede o ritmo de retorno do lquido extracelular provavelmente devido ao de substncias vasoconstri-
circulao via ducto torcico, ocorre diminuio do vo- toras como a angiotensina II e norepinefrina.
lume intravascular.47 O sucesso de procedimentos tais
como o shunt peritoniovenoso, nos cirrticos com ascite, Prostaglandinas
parece estar relacionado a uma rpida elevao do volu- A funo das prostaglandinas na cirrose descompensa-
me intravascular. Alm disso, a hipoalbuminemia freqen- da provavelmente a mesma de outros estados hipovol-
temente presente nos cirrticos e a resultante reduo da micos: manuteno do fluxo sanguneo renal e ritmo de
presso coloidosmtica do plasma contribuem para a tran- filtrao glomerular atravs do antagonismo aos efeitos
sudao de lquido no compartimento intersticial e cavi- pressricos da angiotensina II e outros vasoconstritores na
dade abdominal. microvasculatura renal.
Em conjunto, estes fatores levariam a um subpreenchi-
mento da rvore arterial levando ativao do sistema
SNDROME NEFRTICA
renina-angiotensina-aldosterona e do eixo simptico e li-
Pacientes com sndrome nefrtica apresentam protein-
berao de vasopressina. Estes eventos causariam a reten-
ria macia, hipoalbuminemia, edema perifrico ou gene-
o de sdio e gua pelo rim em fases mais avanadas da
ralizado (anasarca) e hipercolesterolemia.49 O fenmeno
cirrose heptica.4
primrio na sndrome nefrtica a perda macia de prote-
nas pelo rim.
Funo Renal na Cirrose Heptica Estudos iniciais revelam uma correlao entre a concen-
Os distrbios caractersticos de funo renal na cirrose trao srica de albumina e o grau de edema em pacientes
so a reteno de sdio e o comprometimento no clearance nefrticos. Em face destas observaes, achava-se que a
de gua livre.47 A reteno renal de sdio pode ocorrer na hipoalbuminemia, atravs da reduo da presso oncti-
cirrose na vigncia de um RFG normal. Com a reduo do ca do plasma, era responsvel pela sada de lquido do
volume intravascular efetivo, h um aumento na reabsor- compartimento intravascular para o intersticial. Entretan-
o tubular proximal de sdio e uma reduo da oferta de to, investigaes experimentais no corroboraram esta hi-
lquido aos tbulos distais, sendo esta ltima a causa da ptese: diminuies da concentrao plasmtica de prote-
reduo do clearance de gua livre. na no homem e em animais eram acompanhadas de vo-
lume plasmtico constante ou elevado. Logo, ponderou-
Renina-angiotensina-aldosterona se que ajustes nos mecanismos de troca transcapilar peri-
Embora as causas de diminuio do volume sanguneo frico deveriam ocorrer: queda da presso onctica do l-
arterial efetivo sejam distintas na cirrose e na insuficincia quido intersticial, aumento na presso hidrulica do lqui-
cardaca, so similares os eventos subseqentes que cau- do intersticial e aumento do fluxo linftico e proliferao
sam reteno renal de sdio e gua. A resistncia vascular linftica.50
renal est elevada nos cirrticos com ascite. A angiotensi- Outros estudos recentes demonstraram que a perme-
na II determina aumento da resistncia da arterola glome- abilidade do capilar perifrico albumina varia direta-
rular eferente, causando aumento da frao de filtrao, mente com as alteraes na concentrao srica de albu-
aumento da presso onctica pericapilar tubular e conse- mina e inversamente com as alteraes do volume plas-
156 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

riado de acordo com o volume plasmtico. Ativao do


Quadro 10.7 Mecanismos protetores contra a
eixo renina-angiotensina-aldosterona encontrada nos
formao do edema perifrico em estados
hipoalbuminmicos* casos de volume plasmtico reduzido e supresso do eixo
nos casos de volume plasmtico elevado. Logo, parece no
Elevada drenagem linftica haver um nico mecanismo para explicar a reteno renal
Vasoconstrio pr-capilar de sal na sndrome nefrtica.
Diluio da protena do lquido intersticial
Como na insuficincia cardaca e cirrose heptica, a ati-
Baixa complacncia do tecido intersticial
Ajustes da permeabilidade da parede capilar albumina vidade simptica e o nvel de catecolaminas circulantes
esto elevados, refletindo-se num aumento de resistncia
*Obtido de Skorecki, K.L. et al.50 vascular renal. Entretanto, o fluxo sanguneo renal e o RFG
no esto uniformemente diminudos na sndrome nefr-
tica e, em algumas circunstncias, o RFG est elevado. Esta
mtico.40,51 Portanto, h certos mecanismos protetores con- filtrao elevada devida hipoalbuminemia, que dimi-
tra a formao de edema em estados hipoproteinmicos nui a presso onctica do capilar glomerular e, portanto,
(Quadro 10.7). tende a aumentar a presso de filtrao glomerular. Por
Parece, ento, que o grau de edema no est to relaci- outro lado, em situaes de importante hipoalbuminemia,
onado com o grau de hipoalbuminemia per se, mas com a vasoconstrio da arterola aferente do glomrulo pode
alteraes de mecanismos renais de controle do volume diminuir a presso hidrosttica do capilar glomerular e
extracelular. Na sndrome nefrtica por leses mnimas na reduzir o aumento do RFG. Portanto, na sndrome nefr-
criana, a hipoalbuminemia tem um papel importantssi- tica, o RFG pode estar normal, elevado ou reduzido, de-
mo na formao do edema. Nestes casos a reduo do vo- pendendo do balano entre o efeito da reduo da presso
lume intravascular ativa a reteno renal de sdio (meca- onctica do plasma, a resistncia vascular renal e a pres-
nismo de underfilling). A seqncia de eventos que deter- so de filtrao glomerular.
minam aumento na reabsoro renal de sdio pode ser Outro aspecto do edema nefrtico quando comparado
apreciada na Fig. 10.10 e semelhante que ocorre na in- com o cirrtico ou cardaco o seguinte: h uma maior
suficincia cardaca e cirrose. diminuio na reabsoro tubular proximal de sdio e gua
Entretanto, convm salientar que muitos pacientes com devido reduo da presso onctica peritubular causa-
sndrome nefrtica podem ter volume plasmtico elevado. da pela hipoalbuminemia. Alm disso, quando se bloqueia
O perfil renina-angiotensina-aldosterona tambm tem va- a reabsoro distal de sdio com diurticos, os nefrticos
excretam uma frao maior da carga filtrada de sdio.
Logo, nefrticos podem responder melhor do que carda-
cos e cirrticos a diurticos que agem no nefro distal. Es-
tes achados sugerem que o principal local de reteno de
sdio na sndrome nefrtica est no nefro distal. No se
sabe se a elevada atividade da aldosterona explica este
achado.
Em certos casos de sndrome nefrtica causada por
glomerulonefrites do tipo membranosa e membranopro-
liferativa, pode existir leso renal que afete a capacidade
intrnseca do rim em excretar sdio, resultando na reten-
o lquida e edema pelo mecanismo de overflow.38

GLOMERULONEFRITE AGUDA
Glomerulonefrite proliferativa difusa aguda e outras
formas de leso glomerular aguda podem causar reteno
de sdio e gua e formao de edema sem muitas altera-
es na concentrao plasmtica de albumina. Este balan-
o positivo de sdio e gua aumenta o volume sanguneo
e a presso arterial. Se houver elevao tambm da pres-
so hidrulica capilar, h desequilbrio nas foras de
Starling, com passagem de fluido intravascular para o in-
terstcio. Se as defesas do interstcio forem vencidas (au-
mento do fluxo linftico, caractersticas fsicas do interst-
Fig. 10.10 Esquema dos mecanismos atuantes na reteno de s- cio), ocorre edema. Este mecanismo de reteno de lqui-
dio e edema da sndrome nefrtica. (Baseado em Schrier, R.W.9) do devido a uma incapacidade renal de excretar sdio e
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gua conhecido como transbordamento(overflow) e tida ao capilar peritubular, resulta numa reduo de reab-
tambm observado na insuficincia renal crnica.38 Os soro de lquido no tbulo proximal. H, no entanto, pou-
mecanismos envolvidos na reteno de sdio na glomeru- ca evidncia de que as alteraes na reabsoro proximal de
lonefrite aguda (Fig. 10.11) so discutidos a seguir. sdio sejam o principal mecanismo na reteno de sdio da
glomerulonefrite aguda. Existem evidncias de que o nefro
Comprometimento do Coeficiente de Ultrafiltrao distal participe ativamente na reabsoro de sdio da nefri-
A leso glomerular compromete o coeficiente de ultrafil- te aguda. Com a reduo do coeficiente de ultrafiltrao e
trao (Kf) causando reduo do ritmo de filtrao glome- do RFG, diminui a oferta distal de sdio e conseqentemente
rular (RFG), o qual causa reduo na excreo de sdio. cai a excreo absoluta e fracional de sdio.
Havendo manuteno da ingesto normal de sdio, have- A atividade plasmtica da renina est reduzida face
r balano positivo de sdio com expanso do volume ex- expanso do volume extracelular e a secreo de aldoste-
tracelular. Em condies normais esta expanso do volu- rona habitualmente no est elevada.
me extracelular acarretaria uma srie de reaes que alte-
rariam a reabsoro tubular de sdio, aumentando a ex- Insuficincia Cardaca
creo fracional de sdio e restaurando o balano. Por ra- A insuficincia cardaca que pode ocorrer na glomeru-
zes desconhecidas, na glomerulonefrite aguda estas adap- lonefrite aguda, tanto pela elevao da pr-carga (volume)
taes na reabsoro de sdio no ocorrem. como da ps-carga (hipertenso arterial), acaba sendo mais
um mecanismo que determina reteno de sdio.
Alteraes na Funo Tubular Renal O edema na glomerulonefrite aguda resulta de uma ex-
No surpresa que leses obstrutivas e inflamatrias panso do volume extracelular e elevao da presso intra-
dos capilares glomerulares resultem em alteraes signifi- capilar sistmica, a