PRINCPIOS DE NEFROLOGIA

E
DISTRBIOS HIDROELETROLTICOS

Miguel Carlos Riella

Professor Titular de Clnica Mdica da Pontifcia Universidade Catlica do Paran.
Professor Titular de Clnica Mdica e Diagnstico da Faculdade Evanglica de Medicina do Paran.
Diretor do Servio de Nefrologia do Hospital Universitrio Evanglico de Curitiba.
Ex-Research Fellow em Nefrologia na University of Washington (Seattle, U.S.A.).
Doutor em Medicina pela UNIFESP

QUARTA EDIO
 CONTEDO

26 Nefropatia do Refluxo, 507

I. ESTRUTURA E FUNO RENAL
27 Doenas Vasculares dos Rins, 519
1 Anatomia Renal, 1 28 Nefropatia e Gestao, 537
2 Circulao Renal, 20 29 Hipertenso na Mulher, 546
3 Filtrao Glomerular, 30 30 Tubulopatias Hereditrias, 557
4 Funo Tubular, 37 31 Doenas Csticas Renais, 580
5 Mecanismos de Acidificao Urinria, 49 32 Nefropatia Diabtica, 597
6 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria, 58 33 Nefrolitase, 609
7 Peptdeos Vasoativos e o Rim, 69 34 Uropatia Obstrutiva, 620
35 Tumores Renais, 631

II. DISTRBIOS HIDROELETROLTICOS

8 Compartimentos Lquidos do Organismo, 90
9 Metabolismo da gua, 100
10 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema, 132
11 Metabolismo cido-Bsico, 162
12 Metabolismo do Potssio, 189
13 Metabolismo do Clcio, Fsforo e Magnsio, 213
14 Metabolismo do cido rico, 238
15 Terapia Parenteral. Reposio Hidroeletroltica, 254
III. PATOGENIA DAS NEFROPATIAS
16 Avaliao Clnica e Laboratorial da Funo Renal, 267
17 Investigao por Imagem do Aparelho Urinrio no
Adulto, 294
I. Introduo aos Mtodos de Diagnstico por Imagem
da Doena Renal, 294
II. Radiologia do Aparelho Urinrio no Adulto, 295
18 Ultra-sonografia Renal e Imagem Renal por Ressonncia
Magntica, 315
I. Ultra-sonografia Renal, 315
II. Imagem Renal por Ressonncia Magntica, 326
19 Investigao por Imagem do Trato Urinrio na Criana, 336
20 Radioistopos em Nefrourologia, 372
21 Insuficincia Renal Aguda, 388
22 Glomerulonefrites Primrias, 402
23 Glomerulopatias Secundrias, 424
24 Nefropatia Txica e Tubulointersticial, 450
25 Infeco do Trato Urinrio, 490
IV. FISIOPATOLOGIA DAS NEFROPATIAS
36 Insuficincia Renal Crnica (IRC), 649
37 Insuficincia Renal Crnica: Fisiopatologia da Uremia, 661
38 Conseqncias Hematolgicas da Uremia, 691
39 O Sistema Nervoso na Insuficincia Renal, 705
40 Fisiopatologia, Clnica e Tratamento da
Osteodistrofia Renal, 717
41 Hipertenso Arterial Primria, 730
42 Hipertenso Renovascular, 757
43 Hipertenso Arterial e Doena Renal Parenquimatosa, 769
V. MANEJO CLNICO DO PACIENTE
COM INSUFICINCIA RENAL
44 Diurticos. Mecanismo de Ao e Uso Clnico, 775
45 Drogas Anti-hipertensivas, 787
46 Uso de Medicamentos em Insuficincia Renal, 799
47 Manejo e Terapia Nutricional do Urmico, 843
48 Nutrio Parenteral Intradialtica, 861
49 Hemodilise, 869
50 Mtodos Hemodialticos Contnuos para Tratamento da
Insuficincia Renal Aguda, 908
51 Dilise Peritoneal, 919
52 Imunologia do Transplante Renal, 929
53 Manejo Clnico do Transplante Renal, 944
54 Infeces em Transplante Renal, 974
ndice Alfabtico, 988
 Captulo
Anatomia Renal
1 Leonardo Vidal Riella, Luiz Antonio Ribeiro de Moura e Miguel Carlos Riella
MACROSCOPIA
VASCULARIZAO
CIRCULAO LINFTICA
INERVAO
EMBRIOLOGIA
Anomalias do desenvolvimento
O NFRON
Glomrulo
Clulas endoteliais
Clulas mesangiais
MACROSCOPIA
Os rins, em nmero de dois, so rgos que lembram a
forma de um gro de feijo, de colorao marrom-averme-
lhada, situados no espao retroperitoneal, um de cada lado
da coluna vertebral, de tal forma que seu eixo longitudi-
nal corre paralelamente ao msculo psoas maior.
Na posio ortosttica, sua margem superior encontra-
se ao nvel da primeira vrtebra lombar e a inferior, da
quarta vrtebra lombar. Em decbito dorsal, as margens
superior e inferior dos rins elevam-se ao nvel do bordo
superior da 12- vrtebra torcica e da terceira vrtebra lom-
bar, respectivamente.1 Com a respirao os rins podem des-
locar-se cerca de 1,9 cm, chegando a 4,1 cm na inspirao
profunda. Normalmente, o rim direito um centmetro me-
nor e encontra-se ligeiramente mais caudal em relao ao
esquerdo (Fig. 1.1).
O rim de um indivduo adulto mede de 11 a 13 cm de
comprimento, 5 a 7,5 cm de largura e 2,5 a 3 cm de espessu-
ra, pesando entre 125 e 170 gramas, no homem, e 115 e 155
gramas, na mulher. Com o envelhecimento, h uma dimi-
nuio do peso renal.6 Em recm-nascidos este peso varia
Clulas epiteliais viscerais
Clulas epiteliais parietais
Aparelho justaglomerular
Clulas peripolares
Tbulo proximal
Ala de Henle
Tbulo distal
Ducto coletor
INTERSTCIO RENAL
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
de 13 a 44 gramas.7 A variao do tamanho e do peso dos
rins na populao demonstrou estar mais relacionada com
a superfcie corporal do indivduo, no sendo influenciada
por sexo, idade ou raa, quando se leva em considerao o
tipo de constituio corporal. Outros estudos demonstraram
tambm que o nvel de hidratao do organismo e a pres-
so arterial provocam variaes no tamanho do rim.8
Na parte medial cncava de cada rim, localiza-se o hilo
renal, local onde se encontram a artria e a veia renal, vasos
linfticos, plexos nervosos e o ureter, que se expande den-
tro do seio renal, formando a pelve. O rim envolvido em
toda sua superfcie por membrana fibroelstica muito fina
e brilhante, denominada cpsula renal. Esta adere pelve e
aos vasos sanguneos na regio do hilo. No rim sadio, con-
segue-se destacar facilmente a cpsula renal do restante do
rgo, sendo que o mesmo no acontece no rim doente.
Ao redor dos rins, no espao retroperitoneal, tem-se uma
condensao de tecido conjuntivo, que representa a fscia
de Gerota ou fscia renal. Ela divide-se em fscias renais
anterior e posterior, envolvendo um tecido adiposo, deno-
minado gordura perirrenal, que contorna o rim e a gln-
dula adrenal de cada lado, constituindo o espao perirre-
nal. Essa gordura a responsvel pela visualizao radio-
2 Anatomia Renal

Msculo grande Pleura (recesso costodiafragmtico)

dorsal
Ligamento lombocostal
Msculo serrtil
posterior inferior Msculo quadrado lombar
(seccionado)
Msculo oblquo externo Diafragma
do abdome
Nervo subcostal
Aponeurose do msculo
transverso do abdome Rim direito

Msculo oblquo Colo ascendente

interno do abdome
Msculo transverso
Fscia toracolombar do abdome
(lmina posterior) Nervo lio-hipogstrico
Crista ilaca Nervo lio-inguinal
Msculo eretor
da espinha Msculo quadrado
lombar (seccionado)
Fscia (aponeurose Msculo psoas maior
gltea) sobre o msculo
glteo mdio Ligamento iliolombar
Msculo glteo
mximo

Fig. 1.1 Relaes anatmicas dos rins com a estrutura msculo-esqueltica em uma viso posterior da regio lombar. (Obtido de
Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)

lgica da silhueta renal, devido sua maior radiotranspa-
rncia. A fscia renal tem a tendncia de limitar a dissemi-
nao de infeces renais, hemorragias ou extravasamen-
to de urina1 e determina a diviso do retroperitnio em trs
compartimentos: espaos pararrenal anterior, perirrenal e
pararrenal posterior.
Ao corte, o parnquima renal apresenta uma poro
cortical de cor avermelhada e uma poro medular de cor
amarelo-plida. Na regio medular, observam-se vrias
projees cnicas ou piramidais, de aspecto estriado, cu-
jas bases esto voltadas para o crtex, enquanto seus pi-
ces se dirigem ao hilo renal e se projetam na pelve renal. O
conjunto, pirmide renal e seu crtex associado, denomi-
na-se lobo renal. A parte do crtex que encobre a base de-
nomina-se crtex centrolobar, e a parte localizada lateral-
mente pirmide renal o septo renal. A unio de septos
renais adjacentes constitui a formao das colunas renais
ou de Bertin, que separam uma pirmide da outra (Fig. 1.2).
Segundo Lfgren, o rim humano contm, em mdia, 14
lobos, sendo seis no plo renal superior, quatro no plo
mdio e quatro no plo inferior. Outro estudo, feito por Inke,
prope que o rim se forma a partir de quatro protolobos, que
se dividem de maneira desigual, resultando num nmero
varivel de lobos, sendo geralmente oito.9,10
A medula constituda somente por tbulos e divide-
se em duas regies. A zona medular interna contm os
ductos coletores, as partes ascendente e descendente dos
segmentos delgados das alas de Henle e os vasa recta. A
zona medular externa formada por duas faixas: a exter-
na, composta pela poro terminal reta dos tbulos con-
tornados proximais, segmentos espessos da ala de Henle
e ductos coletores, e a interna, contendo os ramos ascen-
dentes espessos e descendentes delgados das alas de
Henle e os ductos coletores (Fig. 1.3).
O crtex, com cerca de um centmetro de espessura,
contm tbulos e glomrulos. Nele observam-se, a inter-

Cpsula fibrosa

Crtex renal Clices renais menores

Medula renal Vasos sangneos entrando

(com pirmide) no parnquima renal

Papila renal Seio renal

Coluna renal Clices renais maiores

(de Bertin) Pelve renal
Radiaes medulares Gordura no seio renal
(parte radiada)
Clices renais menores Fig. 1.2 Rim direito seccionado em planos, mos-
Base da pirmide trando o parnquima e a pelve renal. (Obtido de
Ureter
Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia.
Rim direito seccionado em
vrios planos, expondo o Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol.
parnquima e a pelve renal 6, 1973.4)
 captulo 1
Fig. 1.3 Relaes entre os vrios segmentos do nfron e o crtex e
medula renal. (Obtido de Netter, F.H. Anatomia, estrutura e em-
briologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)
valos regulares, estriaes denominadas raios medulares.
Estes raios originam-se das bases das pirmides e contm
tbulos coletores, ramos ascendentes da ala de Henle e as
pores retas terminais dos tbulos contornados proxi-
mais, cuja disposio em paralelo responsvel pelo as-
pecto estriado das pirmides (Fig. 1.2).
Cada raio medular ocupa o centro de um lbulo renal, uma
pequena e cilndrica rea de crtex, delimitada por artrias
interlobulares. O termo lbulo renal, apesar de descrito, no
muito empregado, uma vez que no se consegue definir
uma importncia anatomofuncional para o mesmo.
Alguns dos tbulos se unem para formar ductos coleto-
res. Os ductos coletores maiores, ou ductos de Bellini, abrem-
se no pice da pirmide, na papila renal, regio que contm
a rea crivosa com cerca de 10 a 25 perfuraes. A urina, que
da drena, cai num receptculo chamado clice menor.
At a 28- semana de gestao existem 14 clices, de tal
maneira que cada clice se associa apenas a uma papila.
Aps este perodo, d-se incio a um processo de fuso
lobar, que pode prolongar-se at aps o nascimento, e que
determina a diminuio do nmero de clices e de papilas
renais. O grau de fuso calicial maior que o de fuso pa-
pilar, o que determina o aparecimento de clices compos-
tos, ou seja, clices que recebem mais que uma papila.
Aparecem tambm papilas compostas, que drenam mais
de um lobo. Este processo mostra-se mais evidente nos
plos superior e inferior do rim, sendo que na regio cen-
tral predominam os clices e papilas simples.9
As papilas simples possuem extremidades convexas,
enquanto as compostas, dependendo do nmero de fuses,
3
apresentam formato circular, rgido, achatado, ou at mes-
mo cncavo, predispondo ao surgimento do fenmeno do
refluxo intra-renal, relacionado na etiologia da pielonefri-
te crnica e da nefropatia do refluxo. Seqelas de pielone-
frite so mais observadas nos plos renais, locais de maior
ocorrncia de papilas compostas.11
A poro do clice menor que se projeta para cima, ao
redor da papila, chamada de frnix e importante por-
que os primeiros sinais de infeco ou obstruo ocorrem
a este nvel (v. Fig. 1.2).
Os clices menores unem-se para formar os clices mai-
ores, que so em nmero de dois a quatro. Comumente,
apenas trs clices so vistos no urograma excretor (v. Cap.
17). Os clices maiores, por sua vez, unem-se para formar
um funil curvo, chamado pelve renal, que se curva no sen-
tido medial e caudal, para tornar-se o ureter a um ponto
denominado juno ureteroplvica.
Pontos-chave:
rgo retroperitoneal localizado entre as
vrtebras L1 e L4, apresenta
aproximadamente 12 cm de comprimento.
Seu peso mdio de 150 g. A diminuio do
tamanho renal est principalmente
associada nefropatia crnica
Macroscopicamente, pode ser dividido em
crtex e medula. O crtex se constitui de
glomrulos, tbulos contorcidos proximais
e distais; j a medula contm as alas de
Henle e os tbulos coletores, os quais se
abrem nas papilas dos clices menores
A gordura perirrenal, localizada entre o rim
e a fscia renal, a responsvel pela
visualizao radiolgica da silhueta renal
Clculos renais obstruem os ureteres
principalmente em trs regies: juno
ureteropilica, poro anterior bifurcao
da artria ilaca comum e juno
ureterovesical
Na cirurgia de histerectomia, especial
ateno deve ser tomada na hora de ligar a
artria uterina, devido sua relao ntima
com o ureter, o qual passa posteriormente
O ureter um tubo muscular que se estende da pelve
renal bexiga urinria. Localiza-se no compartimento re-
troperitoneal e descende anteriormente ao msculo psoas.
Em seu trajeto apresenta algumas relaes importantes
com outras estruturas: cruzado anteriormente pelos va-
sos gonadais; passa anteriormente bifurcao da artria
ilaca comum na entrada da pelve, e se situa posteriormente
4 Anatomia Renal

ao ducto deferente no homem e posteriormente artria
renal na mulher. Esta ltima relao especialmente im-
portante nas cirurgias de histerectomia, em que o ureter
pode ser inadvertidamente ligado ou clampeado junto com
a artria uterina. O ureter apresenta trs segmentos onde
a impactao de um clculo mais freqente: na juno
ureteropilica, na poro ureteral anterior bifurcao das
artrias ilacas comuns e na juno ureterovesical.
VASCULARIZAO
Cada rim recebe uma artria renal principal, que se ori-
gina da aorta ao nvel da primeira ou da segunda vrtebra
lombar (v. tambm Cap. 2). A artria renal direita geralmente
se origina da aorta a um nvel mais inferior em relao
ados, que correm ao longo da base da pirmide medular e
do origem s artrias interlobulares. Essas artrias interlo-
bulares dirigem-se perpendicularmente em direo cp-
sula do rim, e delas originam-se as arterolas aferentes que
nutrem um ou mais glomrulos (Fig. 1.5).
As arterolas aferentes dividem-se dentro de cada glo-
mrulo formando uma rede capilar. Em seguida, conflu-
em-se e emergem do tufo capilar para formar as artero-
las eferentes que deixam o glomrulo e formam os capi-
lares peritubulares, no caso dos nfrons corticais, ou as
arterolas retas (vasa recta), no caso dos nfrons justame-
dulares. As arterolas retas so vasos paralelos, relativa-
mente sem ramos colaterais, que se estendem at a me-
dula renal, onde originam os plexos capilares. Anatomi-
Nefro cortical

esquerda e passa posteriormente veia cava inferior. Em 20

a 30% dos casos, podemos ter artrias renais acessrias que, Arterola
aferente
Arterola
usualmente, nutrem os plos inferiores dos rins. De um eferente Nefro
justamedular
modo geral, a artria renal divide-se, no hilo, em um ramo
Artria
anterior que passa diante da pelve e em um ramo posterior
Crtex

e veia
interlobular
que passa por trs. Estes ramos anterior e posterior externa
Faixa

dividem-se por sua vez em vrias artrias segmentares, que

Zona externa

nutriro os vrios segmentos do rim (Fig. 1.4). O ramo ante-

Faixa interna

rior divide-se em quatro artrias segmentares, que irrigaro Artria

e veia
Vasa Ala de
recta Henle
o pice do rim, os segmentos superior e mdio da superf- interlobular espessa

cie anterior e todo o plo inferior, respectivamente. O ramo Ducto

Medula

posterior nutre o restante do rgo. Estas artrias segmen- coletor

Ala de
tares so artrias terminais, pois no h anastomoses entre Henle
Zona interna

delgada
seus ramos. Os ramos anteriores no se comunicam com os
posteriores, oferecendo ao cirurgio uma linha de inciso no
rim que sangra muito pouco. As artrias segmentares sofrem
nova diviso, originando as artrias interlobares. As artri- Ductos de
Bellini
as interlobares correm ao lado das pirmides medulares e
dentro das colunas renais. Na juno crtico-medular, os Fig. 1.5 Diagrama ilustrando a circulao renal. (Obtido de Pitts,
vasos interlobares dividem-se para formar os vasos arque- R.F.3)

Artria do segmento superior Seco frontal do rim esquerdo:

Artria do segmento vista anterior
ntero-superior
Ramos capsular e
perirrenal Artrias
interlobares
Artria supra-renal inferior

Ramo (diviso) anterior Artrias

da artria renal arqueadas
Artria renal
Ramo (diviso) posterior da artria
renal (artria do segmento posterior) Artrias
interlobulares
Ramos plvico e uretrico
Artria do segmento Ramo
ntero-inferior capsular
Artrias dos segmentos posteriores perfurante

Artria do segmento inferior Fig. 1.4 Corte longitudinal mostrando a vasculariza-

o arterial renal em vista anterior. (Obtido de Net-
ter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo
I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)
 captulo 1
camente, a circulao venosa costuma seguir paralela-
mente o trajeto do sistema arterial. As veias so forma-
das perto da superfcie do rim por confluncia dos capi-
lares do crtex. Elas drenam nas veias interlobulares e
tornam-se veias arqueadas na juno do crtex com a
medula (v. Fig. 1.5). As vnulas retas na medula tambm
drenam nas veias arqueadas, que ento formam as veias
interlobares. Estas veias interlobares drenam em veias
segmentares, as quais, eventualmente, formam as veias
renais. A veia renal esquerda recebe a veia adrenal esquer-
da e a veia gonadal esquerda e passa inferiormente ar-
tria mesentrica superior antes de entrar na veia cava
inferior. As veias adrenal e gonadal direita entram dire-
tamente na veia cava inferior. A veia renal direita me-
nor e situa-se dorsalmente ao duodeno.
Devido migrao dos rins durante seu desenvolvimen-
to, a vascularizao renal tambm apresenta um processo
de transformao no qual as artrias mais inferiores regri-
dem e novas artrias mais superiores surgem, acompa-
nhando o trajeto renal. Quando as artrias inferiores no
regridem, os rins podem apresentar artrias acessrias, as
quais devem ser identificadas pela arteriografia antes de
um procedimento cirrgico renal.
CIRCULAO LINFTICA
Aparentemente, nos animais estudados, os linfticos
intra-renais distribuem-se, primariamente, ao longo das
artrias interlobulares e arqueadas, no penetrando no
parnquima propriamente. Os linfticos corticais origi-
nam-se ao nvel do tecido conjuntivo que envolve as art-
rias interlobulares, drenam nos linfticos arqueados na
juno crtico-medular e atingem os linfticos do hilo atra-
vs dos linfticos interlobares. H tambm uma rede lin-
ftica no interior e sob a cpsula renal, comunicando-se
com os linfticos intra-renais.5
INERVAO
Origina-se basicamente do plexo celaco. H, no entan-
to, contribuies do plexo hipogstrico superficial e de
nervos intermesentricos, esplncnicos superiores e tor-
cicos. A distribuio das fibras nervosas segue os vasos
arteriais atravs do crtex e medula externa. Parece no
haver inervao nos tbulos renais (com exceo do apa-
relho justaglomerular) e tampouco terminaes nervosas
nos glomrulos. No entanto, uma extensa inervao dos
vasos arteriolares eferentes foi descrita. H evidncia da
presena, no parnquima renal, de fibras nervosas colinr-
gicas e adrenrgicas. As fibras para a sensibilidade dolo-
rosa, principalmente a partir da pelve renal e da parte su-
perior do ureter, penetram na medula espinhal atravs dos
nervos esplncnicos.12
5
Pontos-chave:
A circulao renal apresenta uma
caracterstica nica: duas redes capilares se
encontram em srie em um mesmo rgo
rede capilar e peritubular
A artria renal se divide em ramo anterior e
ramo posterior. Algumas vezes possvel
encontrar artrias acessrias renais, as quais
apresentam importncia cirrgica, por
exemplo na nefrectomia
A inervao simptica renal atua
principalmente nas arterolas aferentes e
eferentes e no aparelho justaglomerular.
Nesta estimula a secreo de renina e
naquela atua na musculatura lisa
A inervao aferente da dor tambm
apresenta papel importante, pois pode
ajudar a localizar a altura de um clculo em
migrao. O rim distendido estimula as
terminaes nervosas da cpsula renal e
provoca dor em regio lombar agravada
punho-percusso. J a dilatao ureteral por
clculo causa dor que segue o trajeto do
ureter medida que o clculo desce, com
irradiao para a genitlia quando localizado
principalmente no segmento inferior ureteral
EMBRIOLOGIA
O desenvolvimento do sistema urinrio est intimamente
relacionado com o do sistema genital, sendo estes os ltimos
sistemas a se desenvolverem durante a embriognese. Ambos
tm origem mesodrmica, e seus canais excretores penetram
inicialmente numa cavidade comum denominada cloaca.
Durante o desenvolvimento embrionrio, identificam-se trs
sistemas de excreo: pronefro, mesonefro, que so transit-
rios, e metanefro, ou rim permanente. Estes sistemas originam-
se do mesoderma intermedirio ou cordo nefrognico.
Pronefro
A sua formao se inicia por volta da terceira semana de
vida. Cada pronefro composto de aproximadamente sete
tbulos. A poro ceflica degenera-se e forma nefrostomas
que se abrem na cavidade celmica (Fig. 1.6 A). A poro
caudal funde-se com a do lado oposto, formando o ducto
pronfrico (mesonefro), que se abre na cloaca.
Na maioria dos vertebrados adultos, o pronefro vesti-
gial ou nem sempre existe, embora na lampreia, o mais in-
ferior dos vertebrados, funcione como um rim permanente.
6 Anatomia Renal
Mesonefro
Desenvolve-se a partir da quarta semana, numa posio
caudal do pronefro. Cada tbulo mesonfrico possui uma
estrutura glomerular proximal, um segmento tubular pro-
ximal e um distal, que se abre no ducto mesonfrico (Fig.
1.6 B). Nos peixes superiores e nos anfbios, o mesonefro
o rgo excretor final. Nos rpteis, aves e mamferos, o
mesonefro tambm degenera, formando o metanefro em
posio mais caudal.
No homem, os tbulos e ductos mesonfricos originam
vrios componentes do sistema reprodutor masculino: epi-
ddimo, ducto deferente e vesculas seminais. Na mulher os
mesonefros degeneram e os ductos de Mller, que aparecem
na oitava semana, originaro o tero, a vagina e as trompas.
Metanefro
Representa o desenvolvimento final do rim do mam-
fero. Sua formao resulta da interao entre o broto ure-
teral, que surge a partir do ducto metanfrico por volta da
quarta e da quinta semana, com o blastema metanfrico,
derivado da parte caudal do mesoderma intermedirio
(Fig. 1.6 A). Estudos atribuem ao broto ureteral um papel
importante como indutor da gnese renal, uma vez que na
ausncia ou no distrbio de sua interao com a massa
metanfrica o metanefro no se forma, constituindo os
casos de agenesia renal.
Aps se dilatar e se subdividir em clices primrios e
secundrios, seguindo um padro muito bem estudado por
Osathanondh e Potter, o broto ureteral formar o sistema
coletor do rim: pelve, clices e os ductos coletores; enquan-
to o blastema formar o sistema excretor: corpsculo re-
nal, tbulos proximais e distais e ala de Henle.13,14
O blastema metanefrognico origina-se de pequenos focos
de mesnquima condensado, localizados ao lado do broto
ureteral. As clulas do mesoderma metanefrognico, estimu-
ladas pelo epitlio da extremidade cega dilatada de cada
ducto coletor, agregam-se ao redor desta (Fig. 1.6 C), sofrem
diversas mitoses e estgios de diferenciao, formando inici-
almente uma vescula que se alonga e se une luz do ducto
coletor. Esta vescula alongada tem a forma de um S; uma
depresso na extremidade do S o local do futuro glomru-
lo. Nesta depresso aparecem clulas mesenquimais e, a se-
guir, forma-se uma membrana basal ao redor da estrutura em
S (Fig. 1.6 D). Algumas clulas tubulares da estrutura em S
formaro as clulas epiteliais ou podcitos, e as clulas me-
senquimais daro origem s clulas endoteliais e mesangiais.
Outras clulas mesenquimais se diferenciam em clulas mus-
culares lisas das arterolas aferentes e eferentes (Fig. 1.6 E).
Portanto, esta vescula alongada em S origina, na sua
poro inferior, o corpsculo renal, e na outra poro ori-
gina os tbulos proximal e distal da ala de Henle.
Com o crescimento do sistema coletor e a induo do
blastema metanfrico simultaneamente, tem-se um padro
de crescimento centrfugo ao longo do crtex renal, de tal
maneira que os primeiros nfrons passam a ocupar uma
posio justamedular, enquanto os ltimos encontram-se
mais externamente no crtex.
Embora os nfrons do metanefro comecem a funcionar em
torno da 11- e 12- semanas de vida, a maturao renal conti-
nua aps o nascimento. Alguns autores sugerem que o cor-
psculo renal pode aumentar por 20 anos e os tbulos con-
tornados proximal e distal chegam a atingir um comprimen-
to 10 vezes maior, desde o nascimento at a vida adulta.
Naturalmente, o que foi descrito uma explicao sim-
plificada do desenvolvimento do rim, e no envolve as v-
rias teorias e fatores existentes para explicar este complexo
processo. No foram enfatizados aqui os mecanismos celu-
lares e moleculares da formao renal. Segundo Clapp e
Abrahamson, estes parecem estar relacionados tambm com
as desordens genticas primrias do rim, com o tipo de res-
posta e com a recuperao renal frente s doenas, o que
torna o seu entendimento de grande importncia.15
Anomalias do Desenvolvimento
Podemos observar ausncia congnita ou agenesia de um
ou ambos os rins, assim como hipoplasia renal. Agenesia bi-
lateral, quando presente, freqentemente observada em
Pontos-chave:
O sistema urinrio tem origem na
mesoderma intermediria. Durante a
embriognese, ocorre regresso de algumas
estruturas, sendo que so os metanefros os
responsveis pela formao do rim adulto
A agenesia renal bilateral no compatvel
com a vida e deve ser suspeitada na
presena de oligoidrmnio por volta da 14-
semana de gestao
A doena policstica da infncia outra
grave enfermidade que leva a insuficincia
renal e morte, caso um transplante renal no
seja realizado. uma doena autossmica
recessiva, diferente da forma do adulto, a
qual autossmica dominante
A migrao deficiente do rim pode levar a
localizao plvica renal, a qual apresenta
principal importncia no diagnstico
diferencial de massa plvica
O rim em ferradura uma anormalidade
relativamente comum causada pela fuso
dos plos inferiores dos rins. O rim se situa
em regio lombar baixa devido
incapacidade de migrao superiormente
raiz da artria mesentrica inferior
 captulo 1 7

Blastema
metanefrognico
Tbulos pronfricos Cpsula
em degenerao
Intestino anterior Pelve
Ducto mesonfrico
Intestino posterior (ducto pronfrico) Clice
Tbulos mesonfricos primrio
Alantide no tecido nefrognico Clice
secundrio
Membrana cloacal Brotamento uretrico
Cloaca (ducto metanfrico) Ductos
coletores
Blastema
metanefrognico

Somito

Aorta dorsal

Glomrulo

Veia
cardinal
posterior

Ducto
mesonfrico
Tbulo
mesonfrico
Crista genital

Celoma

Intestino

Fig. 1.6 A. Representao esquemtica do embrio humano mostrando a topografia do pronefro, mesonefro e metanefro. B. Corte
atravs do mesonefro. Observem que ramos da aorta dorsal alcanam as extremidades cegas dos tbulos e formam os glomrulos.
Embora os tbulos e glomrulos tenham uma funo excretora pela sexta semana de vida intra-uterina, ambos comeam a degene-
rar logo em seguida. C. Agregao de clulas do mesoderma metanefrognico ao redor da extremidade cega dilatada de cada ducto
coletor. D. Aps a fuso da vescula metanfrica alongada (em forma de S) com o ducto coletor, aparecem clulas dentro de uma inva-
ginao da estrutura em S e forma-se a membrana basal. E. As clulas da invaginao diferenciam-se em clulas endoteliais, mesangi-
ais, musculares lisas e justaglomerulares. As clulas tubulares de estrutura em S originam as clulas epiteliais ou podcitos. (Baseada
na representao de Netter, F.H. Anatomia, estrutura e embriologia. Seo I: rins, ureteres e bexiga. Ciba-Geigy, vol. 6, 1973.4)

fetos natimortos. A agenesia unilateral uma anomalia con-
gnita, no muito rara, com uma incidncia de 1/1.000. Hi-
poplasia renal verdadeira uma condio bastante rara e de
difcil diagnstico. O rim Ask-Upmark uma forma rara de
hipoplasia renal caracterizada pela parada de desenvolvimen-
to de um ou mais lbulos renais e ectasia do clice correspon-
dente. Rins supranumerrios so geralmente ectpicos e
menores. Uma das malformaes renais mais comuns a
fuso dos plos inferiores dos rins, formando o rim em ferra-
dura. Ela ocorre em 0,25% da populao em geral. Estes rins
tm um risco elevado de infeco e so sujeitos formao
de clculos, principalmente devido distoro ureteral.
8 Anatomia Renal

sistema multiplicador, acredita-se numa relao direta entre

O NFRON
A unidade funcional do rim o nfron, formado pelos se-
guintes elementos: o corpsculo renal, representado pelo glo-
mrulo e pela cpsula de Bowman; o tbulo proximal; a ala
de Henle; o tbulo distal e uma poro do ducto coletor (v.
Fig. 1.3). H aproximadamente 700.000 a 1,2 milho de nfrons
em cada rim.16 Os nfrons podem ser classificados como su-
perficiais, corticais e justamedulares. Existe uma segunda clas-
sificao que os divide segundo o comprimento da ala de
Henle, existindo nfrons com ala curta e nfrons com ala
longa. A maior parte dos nfrons so corticais e possuem uma
ala de Henle curta, com o ramo delgado curto ou praticamen-
te no-existente. Apenas um oitavo dos nfrons justaglome-
rular, com os glomrulos na juno crtico-medular, e tm
longas alas de Henle, as quais possuem longos ramos delga-
dos (v. Fig. 1.3). A ala de Henle formada pela poro reta
do tbulo proximal (pars recta), segmento delgado e poro reta
do tbulo distal. Em funo das partes especficas do nfron
localizadas em vrios nveis da medula, possvel, como j
indicamos, dividir a medula em zona interna e zona externa,
esta ltima ainda dividida em faixa interna e externa. Estas
divises tm importncia quando se relaciona a estrutura re-
nal com a capacidade do rim em concentrar o mximo de uri-
na. Acredita-se que a capacidade mxima de concentrao
urinria est relacionada ao comprimento do sistema multi-
plicador. Como no mamfero as alas de Henle atuam como
a capacidade mxima de concentrao urinria e o compri-
mento da medula renal.17
Glomrulo
Esta poro do nfron responsvel pela produo de um
ultrafiltrado a partir do plasma. Est formada por uma rede
de capilares especializados (tufo glomerular) nutridos pela
arterola aferente e drenados pela arterola eferente. Esta rede
capilar projeta-se dentro de uma cmara que est delimita-
da por uma cpsula (cpsula de Bowman) que, por sua vez,
possui uma abertura comunicando a cmara diretamente
com o tbulo contornado proximal. No hilo do glomrulo
passa a arterola aferente que se divide em quatro a oito l-
bulos, formando o tufo glomerular. Aparentemente, existem
anastomoses entre os capilares de um lbulo, mas no entre
lbulos (Fig. 1.7). Os capilares se renem para formar a arte-
rola eferente, que deixa o glomrulo atravs do mesmo hilo.
O glomrulo possui cerca de 200 nm de dimetro, sen-
do que os glomrulos justamedulares possuem um dime-
tro 20% maior em relao aos demais. Tm uma rea de
filtrao ao redor de 0,136 milmetro quadrado. Entram na
sua composio as clulas epiteliais dos folhetos parietal e
visceral da cpsula de Bowman e as respectivas membra-
nas basais, uma rede capilar com clulas endoteliais e uma
regio central de clulas mesangiais circundadas por um
material denominado matriz mesangial (Fig. 1.8).

Fig. 1.7 Estrutura do glomrulo e cpsula de Bowman que o envolve. A cpsula de Bowman se constitui de dois folhetos: o visceral
(formado pelos podcitos terceira camada da barreira de filtrao) e o parietal (delimitador do espao capsular receptor do
ultrafiltrado glomerular). Na mesma figura ainda se observa o aparelho justaglomerular, composto pela mcula densa (tbulo dis-
tal) e pelas clulas justaglomerulares localizadas na arterola aferente. (Obtido de Kumar, V., Cotran, R., Robbins, S. Basic Pathology,
6th Edition, W. B. Saunders Company, 1997.70)
 captulo 1 9

2. Uma membrana basal contnua que constitui a camada

Arterola Mcula densa mdia;
aferente
Arterola 3. Uma camada mais externa, formada de clulas epiteli-
Clulas eferente
justaglomerulares ais (podcitos), que constitui o folheto visceral da cp-
Plo vascular
sula de Bowman (Figs. 1.7 e 1.9).
Folheto visceral A membrana basal do capilar glomerular est forma-
(podcitos) da por uma regio central densa, denominada lmina
densa, e por duas camadas mais finas, menos densas, de-
nominadas lminas raras interna e externa (Fig. 1.9). A
Folheto parietal
ou externo
espessura total da membrana basal est em torno de 310
nm.19 Num estudo recente verificou-se, em rins doados
para transplante, uma espessura de 373 nm para membra-
Espao
capsular nas basais glomerulares nos rins de homens e de 326 nm
Plo urinrio nos de mulheres.20 No h evidncia morfolgica de que
existam poros na membrana basal. Ela est constituda
Tbulo contorcido basicamente por duas substncias: colgeno e glicopro-
proximal
tena.
O principal componente da membrana basal uma
molcula apolar do tipo procolgeno associada a glicopro-
Fig. 1.8 Representao esquemtica de um corte transversal ao
tenas, sendo a molcula procolgeno composta de cadei-
nvel central do glomrulo. (Obtido de Junqueira, L. C., Car- as alfa ricas em hidroxiprolina, hidroxilisina e glicina. Um
neiro, J. Histologia Bsica, 8 Edio, Guanabara Koogan, segundo componente seria uma frao no-colgena, po-
1995.71). lar, representada por unidades de polissacardeos ligados
asparagina.
O colgeno tipo IV representa o principal constituinte
da frao colgena da membrana basal. Sua molcula, de
A parede do capilar glomerular est formada por trs
aspecto helicoidal, forma-se pela unio de trs cadeias alfa,
camadas:
sendo duas delas idnticas entre si. Esta unio inicia-se nas
1. Clulas endoteliais que formam a poro mais interna pores carboxiterminais dessas cadeias atravs de pontes
e representam uma continuao direta do endotlio da dissulfeto, onde no se tem o aspecto helicoidal, e conti-
arterola aferente. Este prolongamento tambm de- nua em direo s pores aminoterminais num formato
nominado lmina fenestrada, pela caracterstica pecu- de tripla hlice.22 Uma vez formado, o colgeno tipo IV
liar dos citoplasmas das clulas endoteliais (Figs. 1.8 e secretado e incorporado matriz extracelular, envolven-
1.9); do as clulas.

Fig. 1.9 Micrografia eletrnica da barrei-

ra de filtrao glomerular. So mostra-
dos o espao urinrio (US), as projees
dos podcitos (PE), a membrana basal
(BL) e o endotlio capilar (E). Ainda se
podem observar as fendas de filtrao
(FS) e as trs camadas que constituem a
membrana basal: as lminas rara inter-
na e externa (LRI e LRE) e a lmina den-
sa (LD). (Obtido de Berman, I. Color
Atlas of Basic Histology, 2nd Edition,
Appleton & Lange, 1998.69)
10 Anatomia Renal
J foram identificados tipos diferentes de cadeias alfa
formadoras de colgeno tipo IV. A cadeia alfa-1, codifica-
da pelo gene COL4A1, e a cadeia alfa-2,23 codificada pelo
gene COL4A2, ambos situados no cromossomo 13, apare-
cem no mesngio, na membrana basal glomerular (suben-
dotelial), na cpsula de Bowman, em toda membrana ba-
sal tubular e vasos. A cadeia alfa-3,24 codificada pelo gene
COL4A3, a cadeia alfa-4,25 codificada pelo gene COL4A4,
localizado no cromossomo 2, e a cadeia alfa-5, codificada
pelo gene COL4A5, situado no brao longo do cromosso-
mo X,26 aparecem na membrana basal glomerular (lmina
densa), na cpsula de Bowman e na membrana basal do
tbulo distal.
Alteraes nessas cadeias podem levar ao surgimento
de alteraes estruturais com conseqncias mrbidas,
como a sndrome de Alport, onde foi detectada ausncia
das cadeias alfa-3 e alfa-4 na membrana basal glomerular,27
em funo de uma mutao do gene da cadeia alfa-5.28 Esta
mutao impede a formao do colgeno tipo IV, uma vez
que as cadeias alfa-3 e alfa-4 necessitam da cadeia alfa-5
para formar a tripla hlice. Como conseqncia, observam-
se graus variados de malformao estrutural da membra-
na basal, com repercusses na filtrao e seletividade da
mesma ao longo do tempo.
Ao contrrio dos outros tipos de colgeno, o colgeno
tipo IV apresenta nas suas cadeias numerosas seqncias
Gly-X-Y, onde X e Y representam outros tipos de amino-
cidos, aumentando a flexibilidade da molcula.29 Alm
disso, o colgeno tipo IV no perde sua poro carboxiter-
minal aps ser secretado pela clula, o que possibilita trs
tipos diferentes de interaes entre as molculas: poro
carboxiterminal de uma molcula com poro carboxiter-
minal de outra (head-to-head); poro carboxiterminal de
uma com poro lateral da tripla hlice de outra;30 e, final-
mente, poro aminoterminal de uma com poro amino-
terminal de outras trs molculas (tail-to-tail). Com isso,
temos a formao de uma rede poligonal, no-fibrilar e fle-
xvel que servir de arcabouo para o depsito de glicopro-
tenas e para a fixao das clulas.31
Colgeno tipo V,32 laminina, fibronectina33 e entactina/
nidgeno34 tambm foram identificados na membrana basal.
Dados recentes indicam que a membrana basal do glo-
mrulo possui locais fixos de cargas negativas capazes de
influenciar a filtrao de macromolculas.35 Ela seria a prin-
cipal responsvel pela seletividade da filtrao glomeru-
lar, permitindo ou no a passagem de molculas, de acor-
do com a carga eltrica e com o tamanho destas. Num ex-
perimento, empregando-se o processo de digesto enzim-
tica, retiraram-se os glicosaminoglicanos ricos em heparan
sulfato, presentes no lado aninico da membrana basal, e
notou-se um aumento da permeabilidade ferritina36 e
albumina srica em bovinos.37
Os efeitos de danos glomerulares, alterando a seletivida-
de e a permeabilidade da membrana basal, foram estuda-
dos utilizando-se o modelo experimental de nefrite causa-
da por soro nefrotxico.38 Evidenciou-se que nessa situao
experimental h perda ou diminuio do contedo poliani-
nico da membrana basal, explicando um aumento na filtra-
o de polinions circulantes, incluindo a albumina. Outros
experimentos evidenciaram, tambm, que a perda de cargas
negativas pode influenciar na localizao e na magnitude da
deposio de imunocomplexos, bem como na deposio de
agregados circulantes no-imunes no mesngio e na parede
glomerular.39 Esses agregados levam a um estmulo contnuo
produo de matriz mesangial, que, quando se estende por
muito tempo, pode levar esclerose nodular.
CLULAS ENDOTELIAIS
Revestem o lmen dos capilares glomerulares. O ncleo
e a maior parte do citoplasma esto no lado mesangial do
capilar, sendo que uma estreita faixa do citoplasma esten-
de-se ao longo da parede capilar (Fig. 1.13). Esta faixa de
citoplasma contnua, mas apresenta vrias fenestras ou
poros, cujo dimetro aproximado de 70 a 100 nm (Fig. 1.9).
Membranas delgadas, ou diafragmas, foram observadas
entre poros (Fig. 1.12). Alguns acreditam que estes diafrag-
mas so altamente permeveis e no constituem barreira
passagem de molculas maiores.
Estas clulas possuem uma superfcie carregada nega-
tivamente devido presena de glicoprotenas polianini-
cas, como a podocalixina.40 Na sua membrana so apresen-
tados antgenos como os de grupo sanguneo ABO e HLA
de tipos I e II.
CLULAS MESANGIAIS
Muitos acreditam serem de origem mesenquimal, pois
apresentam certas propriedades caractersticas das clulas
do msculo liso. As clulas tm forma irregular, com vri-
os processos citoplasmticos estendendo-se do corpo da
clula. Na regio paramesangial e ao longo dos processos
citoplasmticos mesangiais justamedulares, foi evidenci-
ada uma extensa rede de microfilamentos compostos pelo
menos em parte por actina, alfa-actina e miosina.41 Sua
membrana plasmtica apresenta receptores de B1-integri-
na para fibronectina e, talvez, tambm para laminina.42
O material que as circunda, aparentemente sintetizado
pelas prprias clulas, chama-se matriz mesangial. Nela se
encontram glicosaminoglicanos sulfatados, laminina e fi-
bronectina.43 similar na aparncia mas no idntica
membrana basal do glomrulo.
Ao conjunto clula mesangial e matriz d-se o nome de
mesngio. Este est separado da luz capilar pelo endotlio.
A funo da clula mesangial no est bem definida,
mas, alm da funo de suporte estrutural, ela provavel-
mente participa de mecanismos de fagocitose e da modu-
lao da filtrao glomerular, regulando o fluxo sanguneo
nos capilares glomerulares atravs de suas propriedades
musculares de contrao e relaxamento. A clula mesan-
gial tambm produz muitos agentes vasoativos, sintetiza
e degrada vrias substncias do tufo glomerular.44
 captulo 1 11

Segundo Schlondorff, substncias como vasopressina, an-
giotensina II, fator de ativao plaquetria, tromboxane, leu-
cotrienos e fator de crescimento derivado de plaqueta atuam
na induo da contrao da clula mesangial.44 A produo na delgada ou diafragma entre os ps dos podcitos. Nela
local de prostaglandina E2, pela prpria clula mesangial, faria
o papel contrrio dos vasoconstritores anteriormente citados.
Acredita-se, no entanto, que esse mecanismo de contra-
o seria mais para prevenir a distenso da parede capilar
e para elevar a presso hidrosttica intracapilar45 e no tan-
to para ser o controle da filtrao glomerular.
H evidncias de que clulas mesangiais tenham proprie-
dades de endocitose de imunocomplexos, fagocitose, de pro-
duzir e de ser alvo de substncias reguladoras de crescimento
celular, alm de atuarem na modulao de dano celular glo-
merular.44 A produo de prostaglandinas influencia a proli-
ferao celular local, a produo de citocinas, a produo e a
destruio de matriz mesangial e de membrana basal. A inte-
rao entre clulas mesangiais, prostaglandinas e citocinas
deve fornecer pistas importantes para a compreenso da le-
so glomerular presente nos processos patolgicos.
Alm do mais, provvel que a clula mesangial possa
transformar-se em clula endotelial quando houver neces-
sidade da expanso da rede capilar.
CLULAS EPITELIAIS VISCERAIS
Conhecidas tambm como podcitos, so as maiores
clulas do glomrulo. Possuem lisossomos proeminentes,
um aparelho de Golgi bem desenvolvido e muitos filamen-
tos de actina. Do corpo da clula, estendem-se trabculas
alongadas, das quais se originam processos denominados
pedicelos ou ps dos podcitos, que ficam em contato com
a lmina rara externa da membrana basal do glomrulo
(Figs. 1.7 e 1.10). A distncia entre os ps dos podcitos
varia de 25 a 60 nm, ao nvel da membrana basal. Este es-
pao tambm referido como fenda de filtrao ou, impro-
priamente, poro (Fig. 1.12). Aqui tambm h uma membra-
encontrou-se, por estudos imuno-histoqumicos,46 a prote-
na ZO-1, especfica dos complexos unitivos intercelulares
(tight junctions). Uma densidade central com um dimetro
de 11 nm observada neste diafragma. Esta densidade
representa um filamento central contnuo conectado
membrana plasmtica do pedicelo adjacente por pontes
espaadas regularmente com 7 nm de dimetro e 14 nm de
comprimento, dando uma configurao semelhante a um
zper.47 Discute-se se esta estrutura tambm entra na de-
terminao da seletividade da barreira de filtrao.
Na superfcie das clulas epiteliais viscerais notou-se o
receptor C3b em glomrulos humanos,48 bem como o ant-
geno de Heymann, gp 330.49 A superfcie negativa que co-
bre os pedicelos rica em cido silico. Encontrou-se tam-
bm podoxilina na superfcie urinria, mas no na super-
fcie basal, dos podcitos.50
Em vrias nefropatias associadas com proteinria, os ps
dos podcitos so substitudos por uma faixa contnua de
citoplasma adjacente lmina rara externa. Este aspecto tem
sido denominado fuso dos ps dos podcitos. uma ex-
presso errnea porque no se sabe se realmente h uma
fuso, e tudo indica que alguns ps na verdade se retraem e
os que permanecem expandem-se. A fuso dos ps dos
podcitos resulta, pelo menos em parte, da perda de foras
eletrostticas repulsoras normais entre os processos adjacen-
tes, devido neutralizao (ou perda) de sua cobertura ani-
nica. Em estudos experimentais, com a perfuso de rins de
rato com neuroaminidase, que remove cido silico, obser-
vou-se que tanto as clulas viscerais quanto as epiteliais

Fig. 1.10 Imagem de microscopia eletrnica das clulas viscerais da cpsula de Bowman (podcitos). So visualizados os corpos
celulares dos podcitos (CB) e as projees citoplasmticas primrias (PB) e secundrias (SB). (Obtido de Berman, I. Color Atlas of
Basic Histology, 2nd Edition, Appleton & Lange, 1998.69)
12
descolam-se da membrana basal glomerular.51 Portanto,
sugere-se que os campos de carga negativa da membrana
destas clulas sejam muito importantes na manuteno da
estrutura e da funo da barreira de filtrao.
Acredita-se que a clula epitelial visceral seja capaz de
fazer endocitose, capturando protenas e outros componen-
tes do ultrafiltrado, e que ela tambm seja responsvel, pelo
menos em parte, pela sntese e manuteno da membrana
basal do glomrulo,52 embora ainda se conhea pouco so-
bre a dinmica desse processo.
Pontos-chave:
O nfron a unidade funcional do rim e
constitudo pelo corpsculo renal
(glomrulo cpsula de Bowman), tbulo
contorcido proximal, ala de Henle, tbulo
contorcido distal e ducto coletor
A barreira de filtrao glomerular
constituda por trs camadas:
-Endotlio fenestrado do capilar glomerular
-Membrana basal
-Clulas epiteliais especializadas (podcitos),
as quais circunscrevem os capilares com suas
projees citoplasmticas, formando
inmeras fendas de filtrao
Esta complexa barreira permite a passagem
seletiva de gua e pequenos solutos.
Molculas de carga negativa apresentam uma
menor taxa de filtrao em relao a ctions
devido negatividade da barreira glomerular
Alteraes estruturais na barreira podem
levar a uma srie de doenas renais, dentre
elas as glomerulonefrites primrias
A fuso dos ps dos podcitos est presente
na nefrose lipodica e na glomeruloesclerose
focal e segmentar, levando a um quadro de
sndrome nefrtica com proteinria macia
As glomerulonefrites rapidamente
progressivas apresentam microscopia
ptica uma proliferao anormal das clulas
epiteliais parietais associada infiltrao de
moncitos e macrfagos, formando as
crescentes glomerulares
A nefropatia por IgA uma doena
glomerular extremamente comum
caracterizada por hematria recorrente,
freqentemente seguindo um quadro
infeccioso. As imunoglobulinas A so
depositadas no mesngio glomerular
Anatomia Renal
CLULAS EPITELIAIS PARIETAIS
So clulas escamosas que revestem a parede externa da
cpsula de Bowman (v. Fig. 1.7). Possuem esparsas orga-
nelas, pequenas mitocndrias e numerosas vesculas, de 40
a 90. Apresentam microvilosidades de at 600 nm de com-
primento na superfcie livre e, freqentemente, em cada
clula encontra-se um longo clio. Estas clulas so respon-
sveis pela manuteno da integridade da cpsula. Em
algumas nefropatias, como na glomerulonefrite rapida-
mente progressiva, estas clulas parietais podem vir a pro-
liferar, vindo a constituir um dos elementos das semiluas
ou crescentes. O estmulo para esta proliferao parece ser
a presena de fibrina ou material proteinceo e hemcias
no espao urinrio.
Aparelho Justaglomerular
Est situado no hilo do glomrulo e formado pelos
seguintes elementos:
1. poro terminal da arterola aferente;
2. mcula densa;
3. uma regio mesangial extraglomerular;
4. a arterola eferente.
A regio mesangial extraglomerular est localizada en-
tre a mcula densa e as clulas mesangiais do tufo glome-
rular (Figs. 1.7 e 1.11). Nesta regio, encontram-se dois ti-
pos de clulas: agranulares e granulares.
As clulas agranulares ocupam o centro dessa regio e
so as mais abundantes. As clulas granulares ou mioepi-
teliais (pois parecem representar clulas especializadas do
msculo liso) esto localizadas principalmente no interior
das paredes das arterolas glomerulares aferentes e eferen-
tes. Os grnulos representam o hormnio renina ou o seu
precursor. Durante o desenvolvimento renal a expresso
da renina aparece ao longo de todas as arterolas do glo-
mrulo em formao. Especula-se que a alta expresso de
renina esteja relacionada proliferao vascular.53
Clulas agranulares
Clulas
granulares
t e
en
Art
er
er
af
ria
ola
Mcula densa
t
Ar
efe
ren
te
Fig. 1.11 Diagrama do aparelho justaglomerular.
 captulo 1
A mcula densa deriva de clulas epiteliais da borda
superior da fissura vascular, que se estabelecem no seg-
mento ascendente espesso da ala de Henle, parte do t-
bulo distal. O tbulo distal est em extenso contato com a
arterola eferente e com a regio mesangial extraglomerular
e possui um contato menos extenso com a arterola aferen-
te. O corte transversal do tbulo distal, a este nvel, mos-
tra que as clulas adjacentes do hilo so distintas das de-
mais: so colunares, com um ncleo apical (v. Fig. 1.11). A
microscopia eletrnica mostra interdigitaes entre a base
da clula e as clulas mesangiais extraglomerulares. O
aparelho justaglomerular a estrutura mais importante do
sistema renina-angiotensina. Ele parece participar do me-
canismo de feedback entre o tbulo distal e as arterolas afe-
rentes e eferentes, atuando ativamente na regulao da
excreo de sdio pelo organismo (v. Cap. 10). H duas
teorias para explicar o mecanismo de liberao de renina
pelo aparelho justaglomerular: a da mcula densa e a do
receptor de volume.
A primeira infere que a concentrao de sdio na m-
cula densa controla a liberao de renina;54 a segunda, que
alteraes no volume da arterola aferente seriam respon-
sveis pelo fato.55
Posteriormente, as duas teorias foram integradas na
explicao deste mecanismo, que se baseia no seguinte
princpio: quanto maior for o contato entre o tbulo e os
componentes vasculares do aparelho justaglomerular,
menor quantidade de renina secretada; quanto menor for
este contato, maior ser a secreo da substncia. Assim,
pela teoria da mcula densa, quanto menos sdio atingir
o tbulo distal, menor o dimetro do tbulo e, portanto,
menor o contato com os componentes vasculares, haven-
do, ento, um aumento da secreo de renina. O inverso
ocorre quando muito sdio chega ao tbulo distal. Pela
outra teoria, um aumento do volume arteriolar aumenta o
contato dos componentes vasculares com o tbulo distal,
e logo menos renina liberada. Havendo um volume arte-
riolar reduzido, ocorrer o contrrio.56
Atualmente, sabe-se que o sistema simptico tambm
capaz de estimular a secreo de renina.
Clulas Peripolares
Acredita-se que sejam um componente adicional do
aparelho justaglomerular. Encontram-se interpostas entre
clulas epiteliais parietais e viscerais na origem do tufo
glomerular da cpsula de Bowman, estando comumente
separadas da arterola aferente pela membrana basal da
cpsula. Tm seu lado oposto voltado para o espao uri-
nrio ou espao de Bowman.
Estas clulas possuem grnulos eletrondensos que se
acredita serem do tipo secretrio. Evidenciaram-se
exocitoses desse material granular em rins de ovelhas
depletadas de sdio. Acredita-se que as clulas peripolares
estejam envolvidas no controle da funo do aparelho
13
justaglomerular e especula-se que a liberao de seus fa-
tores no espao de Bowman afete o transporte de elemen-
tos distalmente do corpsculo renal.
Tbulo Proximal
Com cerca de 14 nm de comprimento, inicia-se no plo
urinrio do glomrulo, forma vrios contornos prximos ao
glomrulo de origem e depois desce, sob a forma de segmen-
to reto, em direo medula. O segmento inicial geralmen-
te denominado pars convoluta e o mais distal, pars recta, sen-
do que estes ltimos constituem parte dos raios medulares.
As clulas da pars convoluta so colunares e possuem um
bordo em escova, devido s projees da membrana plas-
mtica, denominadas microvilos (Figs. 1.12 e 1.13).
H numerosas mitocndrias alongadas, estendendo-se da
base ao pice da clula, possuindo ramificaes e anastomo-
ses entre elas.61 Essas clulas tambm possuem numerosos
processos interdigitais laterais de outras clulas, o que au-
menta o espao intercelular. A microscopia eletrnica reve-
la numerosas mitocndrias de forma alongada, situadas
dentro desses compartimentos formados pelos processos
interdigitais entre clulas adjacentes. Como resultado des-
sa extensa interdigitao lateral entre clulas adjacentes,
forma-se um complexo compartimento extracelular, deno-
minado espao intercelular lateral. Este espao intercelular
Tbulo contorcido
proximal
Tbulo contorcido distal
e parte espessa da ala
de Henle
Parte delgada da
ala de Henle
Tubo coletor
Fig. 1.12 Representao esquemtica da ultra-estrutura celular
dos vrios segmentos do nfron. Apesar da semelhana das c-
lulas da parte espessa da ala de Henle e as do tbulo distal, suas
funes so diferentes. (Obtido de Junqueira, L.C. , Carneiro, J.
Histologia Bsica, 8 Edio, Guanabara Koogan, 1995.71)
14 Anatomia Renal

Fig. 1.13 Microscopia eletrnica do tbulo proximal mostrando os inmeros microvilos que constituem o caracterstico bordo em
escova da microscopia ptica. Ainda se observam mitocndrias (M) responsveis pela energia para o transporte ativo; lisossomos
(L) e vesculas pinocticas (V), e os complexos juncionais prximos superfcie luminal (J). (Obtido de Burkitt, H.G., YOUNG, B.,
HELATH, J.W. Weathers Functional Histology, 3rd Edition, Churchill Livingston, 1993.68)

est separado do lmen tubular por uma estrutura especi-
alizada, localizada na parte superior do espao e denomi-
nada tight junction ou zonula occludens (Fig. 1.13). A impor-
tncia deste espao intercelular est na sua participao ati-
va na reabsoro de gua e de solutos no tbulo proximal,
assunto particularmente abordado no Cap. 10. Alm disso,
a pars convoluta reabsorve vrias substncias proticas (p. ex.,
albumina) e no-proticas (p. ex., carboidratos).
O epitlio da pars recta geralmente cubide. A super-
fcie apical da clula convexa e recoberta de microvilos.
uma clula mais simples, com menos vesculas, vaco-
los, mitocndrias e interdigitaes entre as clulas. Esta
reduo de complexidade morfolgica sugere que esta re-
gio est menos envolvida no transporte ativo de sdio e
gua quando comparada com a pars convoluta. Essa impres-
so corroborada por estudos experimentais.
O tbulo proximal promove uma reabsoro, quase isos-
mtica, de 2/3 do ultrafiltrado, acoplada a transporte ati-
vo de sdio. Qualquer doena que afete essa regio causa
um desequilbrio hidroeletroltico mais importante. As
clulas do tbulo contornado proximal possuem um sis-
tema vacolo-lisossomal muito bem desenvolvido. Assim,
uma importante funo da pars convoluta e, em menor grau,
da pars recta a reabsoro e a degradao de vrias ma-
cromolculas, inclusive a albumina e protenas de baixo
peso molecular do filtrado glomerular. As protenas so
reabsorvidas, levadas ao lisossomo e degradadas. A reab-
soro d-se juntamente com o transporte ativo de sdio,
constituindo um transporte ativo secundrio. um proces-
so seletivo determinado pela carga eltrica e pela distribui-
o desta carga na molcula, alm do tamanho e configu-
rao moleculares da protena.
H evidncias tambm de endocitose mediada por re-
ceptor nessas clulas.
O tbulo proximal importante na formao de am-
nia e na secreo de ons de hidrognio.
Foi bem estabelecido que bases fracas, como cloreto de
amnio e cloroquina, acumulam-se nos compartimentos
acdicos intracelulares, incluindo endossomos e lisosso-
mos. Este mecanismo talvez explique o acmulo de dro-
gas catinicas anfiflicas, como a cloroquina, os antidepres-
sivos tricclicos e os antibiticos aminoglicosdeos. Metais
pesados tambm se acumulam nos lisossomos, provavel-
mente porque esto ligados a protenas.
Por muitos anos sabe-se que a pars recta do tbulo pro-
ximal est envolvida na secreo de cidos e bases orgni-
cas. Assim, essa poro freqentemente lesada por com-
postos nefrotxicos, incluindo vrias drogas e metais pe-
sados, secretados por essa via de transporte.
Ala de Henle
A transio entre o tbulo contornado proximal e o seg-
mento delgado da ala de Henle abrupta e marca a divi-
so entre a faixa externa e a faixa interna da zona externa da
medula. As clulas do segmento delgado ascendente tm
aspecto morfolgico distinto das clulas do segmento del-
gado descendente (Fig. 1.12). Estas ltimas so mais com-
 captulo 1 15

plexas, irregulares na configurao e apresentam extensas mcula densa e h tambm evidncia anatmica para a
interdigitaes entre si. Este segmento delgado da ala de presena de uma regio de conexo ou transio entre a
Henle possui grande importncia no mecanismo de concen- pars convoluta do tbulo distal e o ducto coletor. Desta
trao da urina, participando do mecanismo de contracor- maneira, o tbulo distal pode ser formado por quatro ti-
rente e gerando um interstcio medular hipertnico (v. Cap. pos diferentes de epitlio.
6). O segmento ascendente relativamente impermevel Em geral, a poro inicial do tbulo distal correspon-
gua, mas bastante permevel a sdio e cloro, enquanto, no de ao tbulo contornado distal ou pars convoluta do ana-
segmento descendente, a gua passa passivamente para o tomista. Este possui a maior atividade sdio/potssio
interstcio hipertnico e sdio e cloro praticamente no pas- ATPase, comparando-se com os demais segmentos. Pos-
sam. No h evidncias de que nesses segmentos delgados sui tambm muitas mitocndrias e est associada reab-
haja um transporte ativo de sdio e cloro. Estudos recentes soro de clcio e magnsio, apresentando, em estudos
indicam que a concentrao de urina na medula interna histoqumicos, uma elevada reatividade imunolgica
um processo puramente passivo, embora o debate ainda para uma protena carreadora de clcio, vitamina D-de-
persista. Verificou-se que a sada de sdio e cloro do segmen- pendente. A poro mais distal do tbulo distal est re-
to ascendente maior que a entrada de uria, o que ajuda presentada pelo tbulo conector e a primeira poro do
na formao do gradiente osmtico da medula interna. ducto coletor, habitualmente referido como tbulo cole-
tor inicial (v. Cap. 4).
O tbulo conector uma regio de transio e parece estar
Tbulo Distal envolvido com a secreo de potssio, pelo menos em parte,
Constitui-se atravs do segmento ascendente espesso da regulada por mineralocorticides, e na secreo de ons H.
ala de Henle (pars recta), da mcula densa e do tbulo
contornado distal (pars convoluta).
A pars recta atravessa a medula externa e sobe no raio Ducto Coletor
medular do crtex at ficar em contato com o seu prprio Deriva-se do broto ureteral. De acordo com a localiza-
glomrulo. Esta poro tubular contgua ao glomrulo for- o no rim, costuma-se dividir o ducto coletor (DC) em trs
ma a mcula densa. As clulas neste segmento aumentam segmentos: segmento coletor cortical, segmento medular
de altura, tornando-se cubides na parte mdia do segmen- interno e externo. O segmento coletor cortical est forma-
to (Fig. 1.11). A transio entre o segmento ascendente do no comeo pelo tbulo coletor inicial e, depois, conti-
delgado e o segmento espesso marca a diviso entre zona nua com uma poro arqueada e medular. O segmento
externa e zona interna da medula. medular interno termina na papila.5
A pars recta possui um alto metabolismo, sendo especi-
almente sensvel isquemia.62 Nos processos laterais de
suas clulas e prximas membrana basal aparecem mui-
tas mitocndrias alongadas, contendo vrios tipos de fila-
mentos e incluses cristalinas. A principal funo da pars
recta encontra-se no transporte de cloreto de sdio (trans-
porte ativo de sdio, ATPase sdio/potssio, e passivo de
cloro) para o interstcio, funo muito importante para o
mecanismo contracorrente58 (v. Cap. 10). A pars recta tem
sua atividade influenciada por hormnios, como parator-
mnio (PTH), vasopressina, calcitonina e glucagon, atra-
vs da ativao do sistema adenilato ciclase. O PTH esti-
mula a reabsoro de clcio e magnsio no segmento as-
cendente, parte cortical.
A pars convoluta estende-se da mcula densa ao incio do
ducto coletor. As clulas desse segmento so muito seme-
lhantes s da pars recta.
A relao entre a estrutura e a funo neste segmento
do nfron um pouco complicada, pela diferente termino-
logia usada por anatomistas e fisiologistas. Para os fisiolo-
gistas dedicados micropuno, o tbulo distal defini-
do como aquela regio do nfron que se inicia aps a m-
Fig. 1.14 Microscopia ptica do ducto coletor (CD), segmento
cula densa e se estende at a juno com outro tbulo dis- delgado da ala de Henle (TL) e algumas arterolas retas (V).
tal (TD). Mas em muitas ocasies o segmento cortical do (Obtido de Berman, I. Color Atlas of Basic Histology, 2nd Edition,
ramo ascendente da ala de Henle se estende alm da Appleton & Lange, 1998.69)
16
A clula mais abundante no ducto coletor uma clula
clara, contendo um ncleo central cercado por um citoplas-
ma claro e um pequeno nmero de mitocndrias (Fig. 1.14).
Um outro tipo de clula encontrado uma clula escu-
ra ou intercalada: citoplasma escuro com numerosas mi-
tocndrias. Estudos imuno-histoqumicos demonstraram
altos nveis de atividade da anidrase carbnica nessas c-
lulas, sugerindo que elas estejam envolvidas no processo
de acidificao da urina.
As funes do ducto coletor so muitas, embora s ve-
zes seja difcil separ-las das funes do tbulo contorna-
do distal. Juntos, ducto coletor e tbulo contornado distal
formam o nfron distal, onde vrios processos fisiolgicos
ocorrem: reabsoro de bicarbonato, secreo de hidrog-
nio, reabsoro e secreo de potssio, secreo de am-
nia, reabsoro de gua, etc. Evidncia experimental do-
cumenta nitidamente que todo ducto coletor reabsorve
gua sob a influncia de vasopressina (Fig. 1.15).
Na presena de vasopressina, sendo a gua reabsorvi-
da do interior do ducto coletor, h uma maior concentra-
o de uria no interior do ducto coletor, cujos segmentos
cortical e medular so impermeveis uria. Os segmen-
tos medular interno e papilar so permeveis uria, faci-
litando a passagem desta para o interstcio medular, fato
muito importante no mecanismo de concentrao de uri-
na (v. Cap. 9). Alm disso, h evidncia de que o DC par-
ticipa da reabsoro de cloreto de sdio, secreo ou reab-
soro de potssio, secreo de ons hidrognio e do pro-
cesso de acidificao urinria, como j foi citado.
Tbulo contornado distal
Tbulo coletor
Isotnico
Hipertnico
Epitlio permevel gua
Epitlio impermevel gua
Epitlio permevel gua
somente em presena de HAD
Fig. 1.15 Representao esquemtica do nefro procurando sali-
entar as diferenas morfolgicas e funcionais da poro inicial e
distal do tbulo distal. Observem que o tbulo contornado dis-
tal impermevel gua, como o ramo ascendente da ala de
Henle. A poro distal do TD (tbulo coletor) responde ao HAD,
como todo o ducto coletor.
Anatomia Renal
INTERSTCIO RENAL
O interstcio renal engloba tudo o que se encontra no
espao extravascular e intertubular do rim, estando limi-
tado pelas membranas basais dos vasos e tbulos. Segun-
do Lemley e Kriz,63 o interstcio no se constitui de um sim-
ples espao com elementos celulares e uma matriz extra-
celular que envolve as estruturas funcionais dos rins,
nfrons e tbulos. H evidncias de que ele no s fornece
suporte estrutural, mas tambm funciona como mediador,
ou mais exatamente como modulador de quase todas as
trocas que ocorrem ao longo dos vasos capilares e tbulos
do parnquima renal. Considera-se provvel sua influn-
cia na filtrao glomerular, atravs de seus efeitos no feed-
back tbulo-glomerular. Ele tambm tem muita importn-
cia no crescimento e na diferenciao das clulas do parn-
quima renal, bem como na determinao da distribuio
da microvasculatura peritubular e na circulao linftica.
Alm disso, produz fatores autacides e hormnios de ao
local, como a adenosina e a prostaglandina, e sistmica,
como a eritropoetina. Alteraes no interstcio renal con-
tribuem para as manifestaes clnicas da doena renal.
O interstcio renal divide-se nos compartimentos corti-
cal e medular, que por sua vez tm suas subdivises. No
crtex tm-se as partes peritubular, periarterial e especial,
formada pelo mesngio glomerular e extraglomerular. Na
medula observam-se as faixas externa e interna da medu-
lar externa e a medular interna. Na regio periarterial do
interstcio cortical encontram-se os vasos linfticos renais,
particularmente abundantes ao redor das artrias arquea-
das e corticais radiais ou interlobulares. Eles possuem um
endotlio perfurado e sem membrana basal. No existem
vasos linfticos na medula renal.
O volume do interstcio em relao ao parnquima vai
aumentando em direo papila renal, a partir do crtex.
Assim, temos um volume relativo intersticial de 30 a 40%
na medula interna de rins de animais de laboratrio, en-
quanto a parte intersticial cortical tem apenas 7 a 9%. Em
rins de adultos jovens normais o volume relativo do inters-
tcio varia de 5 a 10% no crtex e aumenta com a idade.64
No crtex, identificam-se basicamente dois tipos de c-
lulas intersticiais. O tipo mais freqente assemelha-se a fi-
broblastos, e o outro lembra clulas mononucleares (macr-
fagos). A produo de adenosina por clulas semelhantes a
fibroblastos da parte cortical inibe a liberao de renina e
diminui a reabsoro de sdio, tendo-se revelado parte do
mecanismo de proteo renal frente a situaes de hipxia.
Durante a hipxia, h evidncias de aumento de adenosina
e de eritropoetina. Sugere-se que a sntese desta ltima
estimulada pela adenosina, representando a resposta celu-
lar a um sinal de diminuio do O2 disponvel.
Na medula, especialmente na medula interna, as clu-
las intersticiais so numerosas e vrios tipos foram identi-
ficados. Atravs de microscopia eletrnica identificaram-

Pontos-chave:
O aparelho justaglomerular
principalmente formado pelas clulas
granulares da arterola aferente (secretoras
da renina) e pela mcula densa
(diferenciao celular do tbulo distal). Esta
estrutura a principal responsvel pelo
controle do sistema renina-angiotensina-
aldosterona (SRAA), o qual tem como
funo a regulao do metabolismo de
sdio
A estenose de artria renal diminui o fluxo
glomerular, atuando diretamente no
aparelho justaglomerular. Ocorre, ento,
uma estimulao do SRAA, o qual leva a
um quadro de hipertenso arterial sistmica
de causa renovascular
O tbulo proximal responsvel pela
reabsoro da maioria dos pequenos
solutos filtrados, e dentre eles temos os
ons sdio, cloreto, potssio, clcio e
bicarbonato, assim como molculas de
aminocidos e glucose. A gua
permevel neste segmento, sendo
reabsorvida passivamente. Uma disfuno
hereditria ou adquirida no tbulo
proximal leva sndrome de Fanconi
A ala de Henle possui grande importncia
na concentrao da urina, participando na
criao do mecanismo de contracorrente
atravs da criao de um interstcio
medular hipertnico
Os tbulos distais, junto com os ductos
coletores, formam os nfrons distais.
Nestes segmentos agem a aldosterona
(reabsoro de sdio e secreo de
potssio), o hormnio antidiurtico
(reabsoro de gua) e o fator natriurtico
atrial (inibe reabsoro de sdio). Alm
disto, o ducto coletor tem papel importante
na secreo de cido atravs do amnio e
no mecanismo de contracorrente com a
uria
A nefrite intersticial um quadro de
inflamao aguda do interstcio renal
provocada principalmente por drogas,
como derivados da penicilina e
antiinflamatrios no-esteroidais
captulo 1 17
se, inclusive, partculas de gordura em determinadas c-
lulas, muito abundantes nessa regio. Por meio de reaes
histoqumicas, revelou-se que estas partculas so compos-
tas de cidos graxos saturados e insaturados. Esses cidos
so precursores de prostaglandinas, formando assim a
evidncia de que essas clulas intersticiais medulares es-
tejam envolvidas na sntese de prostaglandinas renais, sen-
do a medula o principal stio de produo. Evidenciou-se
tambm que elas participam da sntese de glicosaminogli-
canos presentes na matriz do interstcio e que tm uma
funo endcrina anti-hipertensiva.65
As clulas mononucleares tm a capacidade de fagoci-
tose e esto freqentemente associadas s clulas dendr-
ticas intersticiais, que no se diferenciam claramente das
clulas semelhantes a fibroblastos e funcionam como ex-
celentes apresentadoras de antgenos, como se observou
em trabalhos experimentais.66 Em humanos, as clulas
homlogas a essas clulas dendrticas intersticiais encon-
tram-se mais no parnquima, como clulas endoteliais, e
expressam o antgeno comum leucocitrio CD45.67
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ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/aboutmedli-
neplus.html site do MEDLINEplus, uma mina de ouro
de informaes na rea da sade da maior biblioteca m-
dica do mundo, a National Library of Medicine.
http://www.e-kidneys.net/ site do ALtruis Biomedi-
cal Network, uma coleco de websites com foco na pesqui-
sa mdica e cuidado da sade.
http://www.mhhe.com/biosci/ap/saladin2e/student/
adam/aoa.mhtml acesso a Anatomia e Fisiologia de
Kenneth Saladin.
http://www.gradesummit.com/studentinfo-q1.htm
um instrumento de auto-avaliaco e preparao para exa-
mes. H uma seo de anatomia e fisiologia.
http://www.abdn.ac.uk/~phy050/kidney.htm um
programa tutorial desenvolvido com Asymetrix Toolbook
e serve como uma introduo e reviso tutorial para estu-
dantes de medicina do primeiro ano. Introduz o estudan-
te na anatomia e histologia do rim e complementa as au-
las.
 Captulo
Circulao Renal
2 Jos Luiz Monteiro e Claudia Maria de Barros Helou
INTRODUO
ANATOMIA VASCULAR RENAL
MEDIDAS DO FLUXO SANGUNEO RENAL
Fluxo sanguneo renal total
Mtodos de medida do fluxo sanguneo renal
Mtodo das microesferas radioativas
Fluxmetro eletromagntico
Tcnicas de processamento de imagem
DISTRIBUIO INTRA-RENAL DO FLUXO SANGUNEO
Fluxo sanguneo cortical
Tcnica dos gases inertes
INTRODUO
Os rins humanos pesam cerca de 300 g, representando
aproximadamente 0,5% do peso corpreo. Apesar deste
baixo peso, recebem de 20 a 25% do dbito cardaco, cor-
respondendo a 400 ml de fluxo por 100 g de tecido renal
por minuto, 5 a 50 vezes maior que o de outros rgos tam-
bm importantes, corao, crebro e fgado. Devido sua a passagem principalmente de protenas. Atualmente, atu-
baixa resistncia vascular, associada grande capacidade
filtrante, possui, portanto, a maior taxa de perfuso entre
todos os tecidos dos mamferos.
A circulao renal apresenta certas caractersticas inte-
ressantes: ocorre uma baixa diferena arteriovenosa de oxi-
gnio, indicando que o alto fluxo sanguneo muito mai-
or que sua necessidade metablica. Por outro lado, em es-
tado de choque circulatrio sistmico, uma freqente com-
plicao a ocorrncia de insuficincia renal aguda, mui-
to mais comum que leses no corao, crebro e fgado.
Outra peculiaridade do rim refere-se s diferentes po-
Mtodo das microesferas marcadas com istopos
radioativos
Fluxo sanguneo medular
Doppler
REGULAO DA CIRCULAO RENAL
Inervao renal
Auto-regulao do fluxo sanguneo renal
Teoria miognica
Teoria do feedback tbulo-glomerular
Regulao parcrina da microcirculao renal
Mecanismos de ativao em resposta a estmulo
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
pulaes de nfrons superficiais e profundos (justamedu-
lares), tanto quanto ao fluxo sanguneo como taxa de fil-
trao glomerular.
Com os avanos recentes atravs de tcnicas de micro-
disseco, conseguiu-se isolar heterogneas arterolas afe-
rentes e eferentes, como ser descrito adiante.
As clulas endoteliais eram consideradas no passado
como simples membranas semipermeveis, que impediam
am como verdadeiros rgos, dotados de propriedades
metablicas autcrinas e parcrinas, isto , com sntese de
fatores vasomotores agindo nas prprias clulas ou nos
tecidos adjacentes. Para que ocorra um verdadeiro equil-
brio na regulao da circulao renal, so evidenciados
vasodilatadores representados pelo xido ntrico, pelas
prostaglandinas e pelo fator hiperpolarizante derivado do
endotlio (EDHF) e os vasoconstritores, endotelina e trom-
boxane. Estes agonistas, uma vez liberados pelo endotlio,
exercem a sua funo na musculatura lisa das arterolas
renais.

Pontos-chave:
Os rins so rgos de baixa resistncia
vascular cujo fluxo sanguneo corrigido por
grama de tecido o maior do organismo.
A circulao renal no homognea.
As clulas endoteliais sintetizam e/ou
liberam agonistas que modulam a
tonicidade da musculatura lisa das
arterolas renais.
ANATOMIA VASCULAR RENAL
As artrias renais usualmente so nicas, dividindo-se
junto ao hilo em um ramo anterior e outro posterior. O ramo
anterior se divide em quatro artrias segmentares respon-
sveis pela irrigao de todo o plo inferior, do pice e dos
segmentos superior e mdio da face anterior renal. Os seg-
mentos restantes so irrigados pelo ramo posterior. No
existem anastomoses entre estes ramos iniciais da artria
renal, subentendendo-se da que a obstruo de qualquer
deles levar isquemia de todo o tecido para o qual o flu-
xo sanguneo se distribui.
Essas artrias segmentares dividem-se em vrias outras
que se dirigem at a juno crtico-medular, delimitando
espaos denominados de lobos, e por isso elas recebem o
nome de artrias interlobares.
Na regio crtico-medular, as artrias interlobares assu-
mem forma encurvada, originando-se ento as artrias ar-
Fig. 2.1 Fotomicrografia dos vasos do crtex renal humano, fixados com silicone. As flechas indicam as artrias radiais corticais (in-
terlobulares), perpendiculares superfcie renal, e os glomrulos so visveis como pequenos objetos arredondados. (Obtido de
Brenner, B.M. et al. The renal circulations. In: Brenner, B.M. and Rector, F.C., Jr. (eds). The Kidney, 4th ed. W.B. Saunders Company,
Philadelphia, 1991, p. 165.)
captulo 2 21
queadas. A partir destas, formam-se as artrias radiais corti-
cais, que se dirigem perpendicularmente ao crtex super-
ficial, dividindo-o em lbulos, e por isso eram antigamen-
te denominadas de artrias interlobulares.
Das artrias radiais corticais originam-se as arterolas afe-
rentes, cuja poro distal penetra na cpsula de Bowman
ramificando-se em mltiplos capilares que convergem e
formam as arterolas eferentes (Fig. 2.1). Estas arterolas so
importantes na regulao da resistncia vascular glomeru-
lar por apresentarem estruturas esfinctricas modulando,
ento, a hemodinmica renal e a filtrao glomerular.
Essa rede capilar formada no interior da cpsula de
Bowman tem o endotlio envolvido por prolongamentos
das clulas epiteliais da cpsula, os podcitos. Alm das
clulas endoteliais e epiteliais, h um terceiro tipo de clu-
las que so responsveis pela matriz e denominadas de
clulas mesangiais. As clulas mesangiais, alm da impor-
tante participao no arcabouo glomerular, tambm de-
sempenham papel na regulao da filtrao glomerular
devido presena de elementos contrteis que induzem
variaes das reas filtrantes. A esse conjunto de estrutu-
ras vasculares, epiteliais e mesangiais dado o nome de
glomrulo.
Os dimetros glomerulares so heterogneos ao longo
do crtex renal, sendo maiores os justamedulares em rela-
o aos superficiais, correspondendo tambm a uma mai-
or filtrao por cada unidade funcional renal, o nfron.
As arterolas aferentes, que so os vasos pr-glomerula-
res, caracterizam-se por apresentarem parede espessa e
regular devido distribuio homognea das fibras circu-
lares de msculo liso independentemente de sua localiza-
22 Circulao Renal

o cortical. O citoplasma da clula muscular possui dois
prolongamentos laterais simtricos que envolvem o tubo
endotelial formando um anel de cada lado. interessante
salientar que, se de um lado a espiral formada no senti-
do horrio, no outro o sentido anti-horrio (Fig. 2.2).
Dessa maneira, a contrao da clula muscular induz re-
duo do dimetro luminal sem haver toro do vaso. Pr-
ximo ao glomrulo, dois tipos distintos de clulas com-
pem a parede das arterolas aferentes: as clulas musculares
lisas j descritas e as justaglomerulares, que se caracterizam
por serem do tipo mioepitelial com a funo de secretar
renina. Estas clulas so mais abundantes nas arterolas afe-
rentes do crtex superficial em relao s do crtex justa-
medular.
As arterolas eferentes, por sua vez, so heterogneas ao
longo do crtex renal. Elas se caracterizam por apresenta-
rem ramificaes laterais que vo formar um plexo capi-
lar para envolver o tbulo contornado proximal. Alis, essa
rede capilar no necessariamente envolve o tbulo de cujo
glomrulo a arterola eferente se originou. As arterolas efe-
rentes so tambm responsveis pela irrigao da medula
renal, que realizada por longas arterolas, localizadas no
crtex justamedular. Estas, ao penetrarem na medula ex-
terna, formam os vasa recta atravs de suas mltiplas divi-
ses. Dessa maneira, as arterolas eferentes desempenham
importante funo na reabsoro de gua e eletrlitos, alm
de sua participao na filtrao glomerular j referida an-
teriormente.
De modo geral, as arterolas eferentes so mais finas que
as respectivas aferentes e apresentam parede irregular de-
vido distribuio descontnua de clulas de musculatu-
ra lisa. Alis, a clula muscular das arterolas eferentes tem
forma totalmente irregular, no permitindo o envolvimen-
to total da camada endotelial e deixando fenestraes. Essa
descrio vlida para todas as arterolas eferentes, exceto
para o grupo de localizao justamedular responsvel pela
formao dos vasa recta. Neste grupo observa-se que as
arterolas eferentes apresentam dimetro igual ou at maior
que sua respectiva aferente. A parede regular e uniforme
na microscopia ptica devido camada contnua de mus-

IV
III III IV
aferente eferente
aferente IV
I eferente
I

A B

CRTEX
MEDU-
LA
IV aferente IV
III eferente
aferente eferente aferente II
I IV
eferente III
I
I
II
II
C
D E

III III

III

Tipos de clulas musculares

IV
I III

IV

II IV
IV IV

Fig. 2.2 Esquema que demonstra a heterogeneidade morfolgica das arterolas eferentes. No crtex superficial encontram-se dois
tipos de arterolas eferentes, que podem ser denominadas de eferentes superficiais finas, cujas ramificaes podem ocorrer prximo
(A) ou longe do glomrulo (B). No crtex justamedular se observam trs tipos de arterolas eferentes: eferente justamedular fina (C),
eferente justamedular espessa muscular (D), responsvel pela formao dos vasa recta, e eferente justamedular intermediria (E). A
heterogeneidade morfolgica das arterolas eferentes devida aos diferentes tipos de clula muscular lisa que compem a tnica
mdia dos microvasos renais. Enquanto as arterolas aferentes se caracterizam por apresentar parede muscular espessa custa da
distribuio homognea de clulas que possuem citoplasma largo e prolongamentos laterais (I) que envolvem o tubo endotelial, as
arterolas eferentes apresentam parede constituda por clulas musculares cujo citoplasma totalmente irregular (II), resultando em
ocasionais junes entre as clulas. As arterolas eferentes finas, como tambm as pores distais das arterolas eferentes espessas
musculares, so formadas por clulas de morfologia mais irregular e so denominadas de pericitos (III). Estes podem ser tambm do
tipo delgado (IV), sendo observados principalmente nas ramificaes e na formao dos capilares peritubulares.
 captulo 2 23

culatura lisa e somente pela presena de ramificaes que so finas e de parede irregular, mas elas so extremamen-
se permite distingui-las das aferentes. Entretanto, na mi- te curtas devido s mltiplas ramificaes para formar o
croscopia eletrnica tambm se observam fenestraes na plexo capilar que envolve o tbulo contornado proximal.
parede muscular, uma vez que a irregularidade dos pro- Esta rede vascular to complexa que impede distinguir
longamentos laterais dessas clulas no permite a forma- o caminho individual de um capilar.
o de um anel contnuo muscular sobre o tubo endotelial No crtex profundo ou justamedular, tambm se obser-
(Fig. 2.2). vam arterolas eferentes finas com parede irregular e rami-
No crtex superficial as arterolas eferentes so sempre fi- ficaes laterais situadas longe do glomrulo e portanto
nas (16 a 18 m de dimetro no rim do rato) e de parede ir-
regular. Entretanto, elas podem mostrar padro heterog-
neo quanto ao local da ramificao. Algumas se ramificam
bem prximas ao glomrulo e em outras as ramificaes s
ocorrero a partir de 100 a 200
m. Ao local onde ocorrem
as ramificaes dado o nome de welling point, ou vaso
estrelado, como preferiam os micropuncionadores.
No crtex intermedirio, as arterolas eferentes tambm

Pontos-chave:
As artrias renais so nicas e se dividem
sucessivamente at a formao do
glomrulo (a. renal a. segmentar a.
interlobar a. arqueada a. radial cortical
arterola aferente)
Devido ausncia de anastomoses entre as
mltiplas divises da artria renal, a
obstruo de uma dessas divises ocasiona
isquemia parcial do rgo
As arterolas aferentes apresentam o mesmo
padro morfolgico por todo o crtex renal
As arterolas eferentes apresentam
heterogeneidade morfolgica e
caracterizam-se pela presena de
ramificaes laterais que formam os plexos
capilares que envolvem os tbulos. No Fig. 2.3 Representao esquemtica da organizao microvascu-
lar e tubular do rim de co. Notam-se trs tipos de nfrons com
crtex justamedular, as a. eferentes espessas seus glomrulos situados no crtex externo, mdio e interno.
musculares penetram na medula e formam direita, h a diviso do crtex (C), medula externa (OM) e medu-
os vasa recta atravs de mltiplas divises la interna (IM). esquerda, notam-se o glomrulo (G), arterolas
aferentes (AA) e os vasos eferentes (EV), dos quais formam-se os
longitudinais capilares peritubulares. Na superfcie renal, os tbulos contorna-
As arterolas eferentes participam do dos proximais (PCT) so vistos ao lado de densa rede capilar
controle da filtrao glomerular, da peritubular (retngulo 1). No crtex mdio e interno, os tbulos
proximais localizam-se ao lado de artrias interlobulares e rede
irrigao medular e da reabsoro de gua e capilar adjacentes (retngulos 2 e 4). Vem-se tambm ductos
eletrlitos atravs da formao dos plexos coletores (CD), entre vasos interlobulares e alas de Henle. Os
capilares e dos vasa recta capilares peritubulares desta regio, derivados de arterolas efe-
rentes do crtex mdio, orientam-se paralelamente s estruturas
O sangue retorna circulao atravs dos tubulares do raio medular (retngulo 3). No crtex interno ou
vasa recta ascendentes, de anastomoses justamedular, os glomrulos tm arterolas eferentes que se diri-
venosas entre os capilares peritubulares e as gem para baixo, dividindo-se para formar uma extensa rede vas-
cular da medula externa. Em direo medular interna, h a for-
veias na regio cortical que drena para v. mao dos vasa recta, ao lado de alas de Henle e ductos coleto-
interlobulares v. interlobares v. renal res. (Obtido de Beeuwkes, R. e Bonventre, J.V. Tubular organi-
v. cava inferior zation and vascular tubular relations in the dog kidney. Am. J. Phy-
siol., 229:695, 1975.)
24 Circulao Renal
com aspecto morfolgico semelhante ao daquelas do cr-
tex superficial. Como j foi referido em pargrafos anteri-
ores, nesta regio se localizam as arterolas eferentes espes-
sas musculares (dimetro de 23,0  1,5
m em ratos) que
se dirigem medula para formar os vasa recta. Alm disso,
nesta regio tambm se reconhece um outro tipo de arter-
ola eferente de dimetro (19,3  0,5
m) e morfologia inter-
medirios entre as eferentes finas e as espessas musculares.
Do plexo capilar oriundo dos vasa recta descendentes
formam-se a circulao venosa e os vasa recta ascendentes.
Esses capilares, alm de suprirem as necessidades meta-
blicas locais, so tambm responsveis pela captao e
remoo de gua extrada dos ductos coletores durante o
processo de formao da urina. Para manter a tonicidade
do interstcio, o fluxo sanguneo medular desempenha
importante funo na formao de gradiente de solutos. A
representao esquemtica desta microcirculao mos-
trada na Fig. 2.3.
Anastomoses venosas entre capilares peritubulares e
veias so encontradas na regio cortical. A circulao ve-
nosa inicia-se ento atravs das veias corticais superficiais
que formam as veias interlobulares. Estas, na regio crtico-
medular, originam as veias arqueadas, saindo destas as vei-
as interlobares, que vo formar finalmente a veia renal prin-
cipal, saindo do hilo renal em direo veia cava inferior.
MEDIDAS DO FLUXO
SANGUNEO RENAL
Fluxo Sanguneo Renal Total
Como foi dito anteriormente, o fluxo sanguneo renal
corresponde a 1/4 do dbito cardaco, ou seja, em torno de
1.200 ml/min no homem adulto. um pouco maior no sexo
masculino, e em crianas de at um ano de idade corres-
ponde metade dos valores do adulto, ndice que alcana
ao redor dos trs anos de vida. A partir da terceira dcada
comea a decrescer, chegando metade dos valores nor-
mais aos 80 anos. Baseado no peso renal, o fluxo sangu-
neo renal total aproximadamente de 4 ml/min/g de te-
cido. O fluxo cortical cerca de duas vezes e meia maior
em relao ao medular.
Mtodos de Medida do Fluxo
Sanguneo Renal
O mtodo mais utilizado em clnica baseia-se na aplica-
o do princpio de Fick. Se uma substncia no sinteti- taxa de perfuso do rim. Baseia-se na implantao de ele-
zada nem metabolizada dentro do rim, a sua passagem
pelo rgo e posterior aparecimento na urina poder ser
calculada atravs da equao:
Ux  Vu  (Ax  Vx)  FPR (1)
onde Ux  concentrao do indicador x na urina; Vu 
fluxo urinrio; Ax e Vx  concentrao do indicador na
artria e veia renal, respectivamente; e FPR  fluxo plas-
mtico renal. Portanto:
Ux  Vu
FPR  (2)
Ax 2 Vx
Esta remoo da substncia do sangue arterial renal
designada de extrao renal do referido indicador. O mais
utilizado o cido paraminoiprico (PAH), o qual ativa-
mente secretado pelos tbulos proximais. Sua extrao
cerca de 0,7 a 0,9 em humanos. Com infuso constante
exgena do PAH, em clnica assume-se este valor igual a 1
e, nestas condies, a equao (2) representaria o clearance
de PAH. importante salientar que este mtodo somente
vlido quando a substncia administrada continuamen-
te, mantido um bom fluxo urinrio, e a mesma no seja
sintetizada nem metabolizada pelos rins.
O fluxo sanguneo renal (FSR) pode ser calculado atra-
vs da correo pelo hematcrito (Ht):
FSR  FPR/1  Ht
MTODO DAS MICROESFERAS RADIOATIVAS
utilizado especificamente para condies experimen-
tais.
Microesferas so partculas plsticas de dimenses uni-
formes de 15  5
m de dimetro, com propriedades qu-
micas inertes e densidade especfica muito prxima do
sangue. Possuem a vantagem de poderem ser marcadas
com istopos radioativos e ser extradas pelo leito capilar
de um rgo, distribuindo-se de acordo com o fluxo san-
guneo do mesmo. No rim, so captadas pelas arterolas ou
capilares glomerulares, sem alterar a hemodinmica local.
Quando injetadas no ventrculo esquerdo ou aorta, dis-
tribuem-se homogeneamente por toda a circulao. A
quantidade de microesferas que atinge o rim, ou seja, a
medida da radioatividade renal total (Qt), proporcional
ao fluxo sanguneo renal total (FSR), assim como a radioa-
tividade por minuto de amostra de sangue coletada por
aspirao na artria femoral durante a administrao das
microesferas (qt) proporcional ao fluxo sanguneo (ml/
min) na artria femoral (Ff) coletado por bomba de aspira-
o contnua. Assim:
FSR  Qt  Ff/qt
FLUXMETRO ELETROMAGNTICO
Para medidas diretas do fluxo sanguneo renal total, este
mtodo oferece a vantagem de monitorizao contnua da
trodos circulares ao redor da artria renal, sendo captadas
ondas magnticas oriundas do volume lquido em movi-
mento nas mesmas, registrando-se os valores em velocida-
de do fluxo sanguneo renal. Pode ser utilizado em condi-

es experimentais e mesmo no homem, quando em cirur-
gias com acesso s artrias renais.
TCNICAS DE PROCESSAMENTO DE IMAGEM
Baseiam-se no mtodo de processamento eletrnico da
imagem microscpica capilar, com a determinao da ve-
locidade do eritrcito e o tempo necessrio para percorrer
uma distncia conhecida. Medidas simultneas do dime-
tro do vaso e o hematcrito determinam o fluxo sanguneo
neste vaso. Atravs de filmagem de vdeo, as imagens
podem ser transferidas para um sistema com avaliao em
maior grau do fluxo arterial e, por conseguinte, o fluxo
sanguneo renal. A regio medular mais bem examina-
da por este mtodo. A principal crtica a esta tcnica refe-
re-se distribuio preferencialmente axial das hemcias,
ocorrendo, portanto, superestimao do fluxo sanguneo
capilar.
Pontos-chave:
Diversos mtodos vm sendo utilizados
para medida do fluxo sanguneo renal total
em pesquisa clnica e/ou experimental
O mtodo do clearance de PAH permite
estimar o fluxo sanguneo renal total em
humanos
DISTRIBUIO INTRA-RENAL
DO FLUXO SANGUNEO
Fluxo Sanguneo Cortical
A distribuio intra-renal do fluxo sanguneo e a fun-
o renal parecem no se correlacionar com os mtodos de
estudo at o momento realizados. Exemplo neste sentido
so os resultados, principalmente aps trauma e hemorra-
gia, com as diferentes taxas de perfuso nas regies inter-
nas do rim. Como foi dito anteriormente, existem hetero-
gneas populaes de nfrons, no s quanto sua anato- assemelha-se ao de outros rgos. Caracterstica importan-
mia microvascular, como tambm quanto funo e taxa
de perfuso de cada uma.
TCNICA DOS GASES INERTES
Baseia-se na administrao endovenosa ou diretamen-
te em artria renal de um marcador (criptnio ou xennio)
com captao externa em regio lombar com detector
cintilogrfico da passagem pelo rim deste marcador. Ten-
ta correlacionar os vrios componentes de uma curva
multiexponencial, obtida com o detector, com as diversas
regies crtico-medulares, baseado em comparaes auto-
radiogrficas. So descritos quatro componentes: cortical,
medular externo, medular interno e perirrenal e gordura
captulo 2 25
hilar. Devido a vrias dificuldades tcnicas relacionadas a
este mtodo, como distribuio do gs no tecido renal e o
fato de a medida do fluxo ser dada por volume, pratica-
mente no est mais sendo utilizado.
MTODO DAS MICROESFERAS MARCADAS
COM ISTOPOS RADIOATIVOS
o mtodo mais utilizado experimentalmente. As
microesferas marcadas com istopos so injetadas direta-
mente no ventrculo esquerdo ou aorta, distribuindo-se
para todos os rgos de forma homognea, sendo propor-
cional ao fluxo sanguneo de cada um. No rim ficam im-
pactadas nas arterolas ou capilares glomerulares.
A medida do fluxo sanguneo para diferentes regies do
rim pode ser determinada atravs de cortes paralelos, no
sentido horizontal da superfcie para o crtex mais inter-
no. Com a retirada de um fragmento do crtex, seccionan-
do-se trs fatias paralelas, da superfcie externa para a in-
terna, de igual espessura, designamos, respectivamente,
zona 1 o crtex externo, zona 2 o crtex mdio e zona 3 o
crtex interno. Determinando-se a radioatividade e o peso
de cada zona, a porcentagem de fluxo sanguneo de cada
zona (Pz) calculada pela frmula:
Pz  qz/qt
onde qz a radioatividade (contagens) por minuto por
grama de uma determinada zona do crtex renal e qt a
radioatividade das trs zonas (qz1  qz2  qz3).
As crticas a este mtodo relacionam-se, na distribuio
axial das microesferas, semelhana das hemcias. Desta
maneira, em vasos menores, tipo artria interlobular, sua
concentrao mediana poderia estar superestimando o flu-
xo sanguneo cortical superficial, local de maior popula-
o destas artrias e das arterolas aferentes.
Fluxo Sanguneo Medular
A circulao medular provm das arterolas ps-glome-
rulares dos nfrons justamedulares.
O fluxo medular, mesmo sendo menor que o cortical,
te a baixa presso parcial de oxignio nesta regio, em
torno de 10 a 20 mmHg, ao contrrio da cortical, cerca de
50 mmHg. Esta hipxia medular considerada como ten-
do papel fisiolgico para que ocorra uma eficiente concen-
trao urinria. Se o fluxo sanguneo for excessivo, rompe
o gradiente osmolar do interstcio, alterando o mecanismo
de contracorrente multiplicador. Se for baixo, ocorre leso
isqumica das clulas tubulares. Pr-requisito crtico para
que a urina se concentre devidamente uma exata perfu-
so de oxignio e a demanda, atravs de um preciso equi-
lbrio entre a regulao do fluxo sanguneo medular e o
trabalho tubular.
As tcnicas de medida do fluxo sanguneo medular ne-
26 Circulao Renal
cessitam de estudos em conjunto, ou seja, avaliao do flu-
xo dos nfrons justamedulares combinados com estudos
anatmicos detalhados da regio medular. Os mais utili-
zados so os realizados atravs de indicadores no-difus-
veis, tais como albumina marcada com 131I, eritrcitos mar-
cados com 32P e rubdio radioativo.
DOPPLER
O princpio do Doppler utilizado na transmisso do som
do sangue fluindo atravs dos vasos numa freqncia que
captada por um transdutor. As imagens detectadas
quantificam o fluxo sanguneo correspondente ao vaso es-
pecfico, indicando tambm a direo do respectivo fluxo.
A maior importncia deste mtodo aplica-se nos estu-
dos de anastomoses de vasos em transplante renal, tanto
artrias como veias, identificando-se possveis estenoses ou
ocluses.
Pontos-chave:
A distribuio do fluxo sanguneo
heterognea no rim, sendo que 80% deste
fluxo destina-se regio cortical
A medula renal apresenta baixa presso
parcial de oxignio
REGULAO DA
CIRCULAO RENAL
Os vasos renais possuem musculatura lisa em vrias
camadas, porm a partir das arterolas aferentes elas se
restringem a uma nica camada.
A vasoconstrio ou dilatao arteriolar manifesta-se
dependendo de fatores fsicos intra-renais, humorais e
neurognicos agindo na arterola aferente e/ou eferente.
Este aumento ou diminuio da resistncia vascular alte-
ra tanto a filtrao glomerular como o fluxo sanguneo re-
nal, desde que a presso de perfuso no se altere.
A Fig. 2.4 ilustra as vrias mudanas que ocorrem no
fluxo sanguneo e na filtrao glomerular quando a resis-
tncia alterada.
Inervao Renal
No rim so encontradas terminaes nervosas simpti-
cas ao longo das arterolas aferentes e eferentes at o com-
plexo justaglomerular. Atravs de microscopia eletrnica,
revelou-se a presena de vesculas granulares em nervos
renais, que so tpicas de fibras adrenrgicas, e vesiculares
agranulares, provavelmente de natureza colinrgica. Entre
os tbulos renais, existem tambm ocasionalmente nervos,
que podem influenciar os processos de reabsoro tubular.
estimulao do nervo renal, ocorre imediatamente
contrao da musculatura lisa dos vasos, com conseqen-
te queda do fluxo sanguneo. Este efeito pode ser minimi-
zado com pequenas doses de noradrenalina e totalmente
abolido com agentes bloqueadores alfa-adrenrgicos. So
encontrados tambm receptores beta-adrenrgicos e dopa-
minrgicos.
O efeito da estimulao do nervo renal sobre a micro-
circulao renal mostra um aumento na resistncia arteri-
olar aferente e eferente, com grande reduo do fluxo san-
guneo glomerular, com semelhantes alteraes no coefi-
ciente de ultrafiltrao do capilar glomerular e vasos peri-
tubulares.
Auto-Regulao do Fluxo
Sanguneo Renal
A maioria dos rgos so capazes de manter o seu flu-
xo sanguneo quando ocorrem alteraes da presso de
perfuso.
O fenmeno da auto-regulao no rim demonstrado
com variaes da presso arterial entre 80 e 180 mmHg. Um
aumento da presso de perfuso acompanhado por um
equivalente aumento da resistncia vascular, tornando-se
inalterado o fluxo sanguneo renal total.
A auto-regulao persiste mesmo aps denervao re-
nal, em rim isolado e perfundido in vitro com plasma e aps
retirada da medula adrenal (que previne a produo de
catecolaminas). Portanto, auto-regulao um fenmeno
intrnseco que ocorre dentro do rim e s no est presente
RESISTNCIA NAS ARTEROLAS FSR TFG
CONTROLE
Af Ef
REDUO NA
AFERENTE
AUMENTO NA
AFERENTE
REDUO NA
EFERENTE
AUMENTO NA
EFERENTE
Fig. 2.4 Efeito das alteraes da resistncia das arterolas aferen-
te e eferente sobre o fluxo sanguneo renal (FSR) e filtrao glo-
merular (TFG), mantendo-se constante a presso de perfuso.

quando existem grandes alteraes da presso de perfu-
so arterial.
importante salientar que a auto-regulao tambm se
aplica taxa de filtrao glomerular, de tal maneira que no
caso de alteraes mais profundas da presso de perfuso,
por exemplo quando da administrao do vasodilatador
papaverina, ocorre abolio do efeito da auto-regulao
tanto do fluxo como da filtrao.
As teorias envolvidas, muito provavelmente em com-
binao, no processo da auto-regulao so: miognica e
feedback tbulo-glomerular.
TEORIA MIOGNICA
Segundo esta teoria, a musculatura lisa arterial contrai-
se e relaxa-se em resposta a um aumento ou reduo da
tenso na parede vascular, respectivamente. Perante uma
elevao abrupta da presso de perfuso, h um aumento
do raio do vaso. Entretanto, quase imediatamente, a mus-
culatura lisa se contrai, permitindo que o fluxo sanguneo
se mantenha constante. O contrrio existe quando h uma
queda da presso de perfuso. Cr-se atualmente que o
mediador deste processo de relaxamento e constrio vas-
cular seja a entrada de clcio nas clulas musculares lisas
dos vasos. Nas situaes de aumento de presso intravas-
cular, o estmulo mecnico exercido na parede do vaso
deflagra a despolarizao da membrana da clula muscu-
lar lisa. Os canais de clcio operados por voltagem (VOCC)
se abrem, permitindo a entrada de clcio do extracelular
para o intracelular. A elevao deste on no citosol deflagra
a fosforilao das pontes de miosina, resultando na con-
trao da clula muscular.
O mecanismo miognico baseia-se na lei de Laplace,
pela equao:
T  R/(Pi  Pe)
onde T a tenso na parede do vaso, R o seu raio inter-
no, Pi a presso hidrosttica intravascular e Pe a pres-
so hidrosttica extravascular. O gradiente de presso
transmural (Pi  Pe) reduzindo-se, diminuiria a tenso na
parede e a resistncia vascular. Quando a presso de per-
fuso renal cai, reduz-se tambm a presso transmural e a
tenso na parede do vaso, e a resistncia na arterola afe-
rente diminui igualmente para manter relativamente cons-
tante o fluxo sanguneo renal.
Convm tambm lembrar que a regulao miognica s
ocorre nos vasos pr-glomerulares, ou seja, ao nvel da
artria interlobular e principalmente da arterola aferente.
Teoria do Feedback Tbulo-Glomerular
O mecanismo tbulo-glomerular na auto-regulao do
fluxo sanguneo renal envolve tambm a taxa de filtrao
glomerular. Sugere-se que, quando ocorre uma elevao
da presso arterial, h um aumento do fluxo sanguneo
captulo 2 27
renal e da presso hidrulica do capilar glomerular. Estas
alteraes causam um aumento na taxa de filtrao glome-
rular, elevando-se o fluxo de fluido ao tbulo distal. O
aumento de oferta de fluido a este segmento sensibilizaria
a mcula densa, que ativaria mecanismos efetores, aumen-
tando a resistncia pr-glomerular, reduzindo o fluxo san-
guneo renal, a presso glomerular e, por conseguinte, a
taxa de filtrao glomerular.
O principal soluto envolvido nesta resposta da mcula
densa alterando o tnus da musculatura lisa das artero-
las aferentes talvez seja o cloreto de sdio. Algumas evi-
dncias experimentais foram demonstradas, principalmen-
te aps perfuso intratubular em velocidades crescentes de
NaCl. Entretanto, o verdadeiro mecanismo efetor no est
esclarecido, podendo ser atravs da ativao do sistema
renina-angiotensina, da adenosina, do ATP ou de algum
prostanide no-ciclooxigenase.
Convm salientar que tanto a resposta miognica como
o feedback tbulo-glomerular so indispensveis para que
ocorra a auto-regulao renal. Estes dois mecanismos no
so apenas aditivos, pois existe uma interao complexa
para que a auto-regulao ocorra em sua eficincia mxima.
Regulao Parcrina da
Microcirculao Renal
Alm da ao dos hormnios circulantes, a microcircu-
lao renal pode ser controlada nfron a nfron atravs de
agonistas liberados pelo endotlio, pelo epitlio ou pelo
interstcio. Esta regulao local recebe o nome de regula-
o parcrina. Entre os vrios sistemas que exercem esta
funo, podemos citar: 1) sistema renina-angiotensina in-
tra-renal, 2) mediadores purinrgicos, 3) metablitos do
cido araquidnico, 4) agonistas liberados ou sintetizados
pelo endotlio (endotelina, xido ntrico, fator hiperpola-
rizante derivado do endotlio).
Atualmente, reconhecem-se dois sistemas renina-angi-
otensina, que podem ser denominados como circulante e
intra-renal. No primeiro, a sntese de angiotensina II re-
alizada pela ao integrada do rim, fgado e endotlio pul-
monar. No segundo, a angiotensina II formada localmen-
te no rim. Em ambas as situaes a angiotensina II exerce
ao de constrico dos vasos pr- e ps-glomerulares. H
indcios de que esta ao seja preferencial nas arterolas
aferentes em relao s eferentes no crtex superficial. Por
outro lado, estudos vm demonstrando ao semelhante
entre as arterolas aferentes e eferentes no crtex justame-
dular. Assim, a regulao da microcirculao renal feita
pela angiotensina II no homognea, como se pensou
durante tantos anos. E o conhecimento da regulao par-
crina permite compreender melhor a heterogeneidade que
existe na microcirculao renal.
Os compostos purinrgicos, em especial o ATP, vm
sendo citados como importantes reguladores parcrinos.
28 Circulao Renal
A ao do ATP ou da adenosina seria atravs da ativao
dos receptores P2 presentes apenas nas arterolas aferen-
tes induzindo a vasoconstrio. A hiptese aventada de
que grandes quantidades de ATP seriam liberadas pela
mcula densa em resposta a um aumento do aporte de
NaCl aos segmentos distais do nfron. Assim, o ATP seria
o mediador parcrino do feedback tbulo-glomerular. Um
dos argumentos para esta hiptese devido ao fato de as
clulas da mcula densa serem ricas em mitocndrias e de
a atividade da Na-K-ATPase ser baixa em relao quan-
tidade de ATP que gerada nestas clulas.
Importante ao parcrina exercida pelos metablitos
do cido araquidnico que so tambm conhecidos como
eicosanides. Estes metablitos apresentam importante
ao reguladora principalmente ao nvel da arterola afe-
rente mediando tanto a vasoconstrio quanto a vasodila-
tao. Atualmente so reconhecidas trs vias enzimticas:
a da ciclooxigenase (COX), a da lipooxigenase e a do cito-
cromo P-450 (CYP450). Os eicosanides podem ser origi-
nrios das clulas endoteliais, epiteliais ou intersticiais.
Entre os mediadores da vasoconstrio podemos citar o
tromboxane, os leucotrienes e os cidos hidroxieicosatetra-
enicos (HETEs). Na vasodilatao geralmente so descri-
tas as aes das prostaglandinas PGE2 e PGI2, como tam-
bm as dos cidos epoxieicotrienicos (11,12-EET).
E por fim, outro importante sistema na regulao par-
crina representado pelos agonistas e/ou metablitos que
so gerados ou liberados pelo endotlio. Na vasoconstri-
o, as endotelinas exercem importante ao tanto nas ar-
terolas aferentes quanto nas eferentes. Na vasodilatao,
o xido ntrico, a bradicinina e o fator hiperpolarizante
derivado do endotlio (EDHF) so os mediadores. A ao
do xido ntrico evidente nas arterolas aferentes mas
discutvel nas eferentes. Provavelmente, o no-reconheci-
mento de que grupo morfolgico a arterola eferente estu-
dada pertena seja responsvel pelos resultados contradi-
trios. Assim, o xido ntrico exerce possivelmente ao
vasodilatadora nas arterolas eferentes que formam os vasa
recta e no tem ao nos outros grupos morfolgicos. Mais
uma vez, o conhecimento da regulao parcrina permite
compreender melhor a heterogeneidade que existe na mi-
crocirculao renal.
Mecanismos de Ativao em
Resposta a Estmulo
Alm da j mencionada heterogeneidade morfolgica
existente entre as arterolas glomerulares, a microcircula-
o renal dotada de distintos mecanismos de ativao em
resposta a estmulo mecnico ou induzido por agonistas.
Assim, no crtex superficial, canais de clcio operados
por voltagem (VOCC) participam dos mecanismos para a
resposta vascular apenas nas arterolas aferentes. Ento, o
aumento do clcio citoslico ([Ca2]i) ocorre principalmen-
te pela abertura dos VOCC presentes na membrana da
musculatura lisa. Entretanto, outros mecanismos como a
liberao do clcio estocado nas organelas tambm contri-
buem para elevao da [Ca2]i. As arterolas eferentes do
crtex superficial no possuem VOCC e a sinalizao via
clcio feita preferencialmente por outros mecanismos de
entrada deste ction do extracelular para o intracelular,
como tambm pela liberao deste on estocado nas orga-
nelas citoplasmticas. No crtex justamedular, os canais de
clcio operados por voltagem esto presentes tanto nas
arterolas aferentes como tambm nas arterolas eferentes
espessas musculares que so responsveis pela formao
dos vasa recta. Ento, a regulao da microcirculao renal
deve ser heterognea, ou seja, os fatores que influenciam
o crtex superficial no necessariamente influenciam a re-
gio medular e vice-versa.
Pontos-chave:
A circulao renal regulada pelas
terminaes simpticas presentes nas
arterolas glomerulares e pela ao de
agonistas circulantes ou sintetizados
localmente pelo endotlio, pelo epitlio ou
pelo interstcio (regulao parcrina)
O rim possui um sistema de auto-regulao
de fluxo sanguneo a fim de que este
permanea constante independente da
variao da presso arterial. A auto-
regulao renal ocorre quando a presso
arterial est entre 80 e 180 mmHg
A resposta miognica exercida pelos vasos
pr-glomerulares e o feedback tbulo-
glomerular so os fatores determinantes
para que ocorra a auto-regulao do fluxo
sanguneo renal
A microcirculao renal pode ser regulada
localmente, nfron a nfron, atravs de
agonistas parcrinos: a) sistema renina-
angiotensina, b) mediadores purinrgicos,
c) metablitos do cido araquidnico, d)
agonistas liberados ou sintetizados pelo
endotlio (endotelina, xido ntrico, fator
hiperpolarizante derivado do endotlio)
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
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 captulo 2 29

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 Captulo
Filtrao Glomerular
3 Antonio Carlos Seguro e Luis Yu
DETERMINANTES DA FILTRAO GLOMERULAR
FILTRAO GLOMERULAR POR NEFRO
REGULAO HORMONAL DA FILTRAO GLOMERULAR
PERMEABILIDADE SELETIVA GLOMERULAR
Os rins recebem normalmente 20% do dbito cardaco,
o que representa um fluxo sanguneo de 1.000 a 1.200 ml/
min para um homem de 70-75 kg. Este alto fluxo ainda
mais significativo se considerado pelo peso dos rins, cerca
de 300 gramas. Assim, o fluxo sanguneo por grama de rim
de cerca de 4 ml/min, um fluxo 5 a 50 vezes maior que
em outros rgos. Este sangue que atinge o rim passa ini-
cialmente pelos glomrulos, onde cerca de 20% do plasma
filtrado, totalizando uma taxa de filtrao glomerular de
120 ml/min ou 170 litros/dia. Os estudos de micropuno
mostraram que o lquido filtrado tem composio inica e
de substncias cristalides (glicose, aminocidos etc.) idn-
tica ao plasma, porm sem a presena de elementos figu-
rados do sangue (hemcias, leuccitos, plaquetas) e com
quantidades mnimas de protenas e macromolculas,
constituindo-se, portanto, em um ultrafiltrado do plasma.
DETERMINANTES DA
FILTRAO GLOMERULAR
A passagem de gua e molculas atravs do capilar glo-
merular governada pelas mesmas foras que atuam em
qualquer outro capilar do organismo.
Tomando-se um determinado ponto do capilar glome-
rular, o ritmo de ultrafiltrao (Jv) neste local dado pela
equao:
Jv
K (P  )
HIPERFILTRAO GLOMERULAR
MEDIDA DA FILTRACO GLOMERULAR
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET
onde K o coeficiente de permeabilidade hidrulica do
capilar glomerular; P a diferena entre a presso hidros-
ttica do capilar glomerular (Pcg) e a presso hidrosttica
do fluido da cpsula de Bowman, que igual presso
intratubular (PT);  a diferena entre a presso oncti-
ca do capilar glomerular (cg), que uma fora que se ope
ultrafiltrao, e a presso onctica do fluido da cpsula
de Bowman, esta ltima igual a zero, uma vez que este flui-
do um ultrafiltrado, portanto, isento de protenas. Assim,
a equao pode ser estendida para:
Jv
K (Pcg  PT  cg),
onde Pcg  PT  cg igual presso de ultrafiltrao
(Puf).
Com a descoberta de uma raa mutante de ratos Wistar
(ratos Wistar de Munique), que apresentam glomrulos na
superfcie renal, portanto, acessveis micropuno, foi
possvel fazer medidas diretas da presso capilar glome-
rular e estimar todos os determinantes da ultrafiltrao.
Desta forma, a presso capilar glomerular, em condi-
es de hidropenia, tem um valor de 45 mmHg e se man-
tm praticamente constante ao longo do capilar glomeru-
lar. A presso intratubular em torno de 10 mmHg. A
presso onctica no incio do capilar glomerular de 20
mmHg, sendo igual presso onctica da artria renal.
medida que vai havendo sada de gua ao longo do capi-
lar glomerular, aumenta a concentrao de protena intra-
capilar, traduzindo-se por uma presso onctica mais ele-
vada (Fig. 3.1). A determinao direta da presso oncti-
 captulo 3 31

intermedirio do capilar glomerular. A Fig. 3.2 mostra duas

das infinitas possibilidades de valores da Puf na condio
de equilbrio.

Pontos-chave:
A presso capilar glomerular uma fora
que favorece a filtrao glomerular
A presso intratubular e a presso onctica
do capilar glomerular so foras que se
opem filtrao
A filtrao glomerular depende da
permeabilidade do capilar glomerular

Fig. 3.1 Determinantes da presso de ultrafiltrao. Representa- FILTRAO GLOMERULAR

o esquemtica de um capilar glomerular. Pcg a presso hi-
drosttica do capilar glomerular, constante ao longo de toda sua
extenso. Pt a presso intratubular e cg a presso onctica
das protenas do capilar glomerular, que aumenta progressiva-
mente ao longo do capilar, medida que a gua vai sendo filtra-
da, concentrando-se as protenas.
ca do capilar glomerular ao nvel da arterola eferente,
atravs de ultramicromtodo, revela uma presso em tor-
no de 35 mmHg.
A presso de ultrafiltrao pode, ento, ser calculada em
dois pontos:
Puf no incio do capilar glomerular
45 mmHg 
10 mmHg  20 mmHg
15 mmHg.
Puf no fim do capilar glomerular
45 mmHg  10
mmHg  35 mmHg
0 mmHg.
A esta condio observada em ratos e macacos, em que
a presso de ultrafiltrao chega a zero no fim do capilar
glomerular, chama-se de equilbrio de presso de filtrao.
A presso de filtrao, nesta condio de equilbrio, no lar a nveis trs vezes maiores que o normal, at um ponto
pode ser calculada, pois poderia ser 0 em qualquer ponto
POR NEFRO
Considerando-se a filtrao glomerular de um nico
glomrulo (RFGn), pode-se escrever:
RFGn
Kf  Puf
onde Kf, o coeficiente de permeabilidade glomerular, igual
ao produto de k e S, sendo k o coeficiente de permeabilida-
de hidrulica do capilar glomerular, anteriormente descri-
to, e S a rea, ou superfcie filtrante de todo o glomrulo.
Vrios estudos mostraram que a filtrao glomerular
por nefro nos ratos Wistar altamente dependente do flu-
xo plasmtico glomerular, isto , o aumento do fluxo plas-
mtico glomerular leva ao aumento da filtrao glomeru-
lar por aumento da presso de ultrafiltrao, deslocando
o ponto de equilbrio para mais prximo do fim do capilar
glomerular, como, por exemplo, na Fig. 3.2, levando da
condio A para a condio B.
Atravs de infuses endovenosas isoncticas de plasma
em ratos, pode-se aumentar o fluxo plasmtico glomeru-
em que a presso onctica no se iguala presso hidros-

Fig. 3.2 Equilbrio da presso de filtrao. Em abscissa est representada a distncia do capilar glomerular. Zero corresponde ao
incio do capilar, e 1, ao fim. Em ordenadas, os valores de presso em mmHg. A diferena de presso hidrosttica (p) praticamen-
te constante ao longo do capilar. A diferena de presso onctica () aumenta progressivamente. A presso de ultrafiltrao (Puf)
representada pela rea entre as duas curvas. Os grficos A e B representam duas das infinitas possibilidades de valores de Puf em
condio de equilbrio de filtrao. Em ambas (A e B),  se iguala a P antes do fim do capilar glomerular.
32 Filtrao Glomerular
Fig. 3.3 Desequilbrio da presso de filtrao. Nesta condio,
como vemos,  no se iguala a P no fim do capilar glomeru-
lar, podendo-se calcular um nico valor da presso de ultrafil-
trao (Puf), correspondente rea entre as duas curvas.
ttica no fim do capilar glomerular, como pode ser visto
na Fig. 3.3.
Nesta condio, denominada de desequilbrio de pres-
so de filtrao, induzida no rato, porm encontrada nor-
malmente no co, pode-se calcular a Puf e, conseqente-
mente, o Kf.
Valores calculados de Kf so da ordem de 0,08 nl/s 
mmHg. Tomando-se uma superfcie mdia (S) de 0,0019 cm2
do glomrulo do rato, obtm-se um coeficiente de permea-
bilidade hidrulica (k) em torno de 42,1 nl/(s  mmHg  cm2)
para o capilar glomerular, coeficiente este 10 a 100 vezes
maior que qualquer outro capilar do organismo, o que per-
mite ao capilar glomerular manter um alto ritmo de filtra-
o, apesar de uma presso de ultrafiltrao baixa.
Pontos-chave:
A filtrao glomerular depende do
coeficiente de permeabilidade glomerular
(k), da superfcie da membrana filtrante e
da presso de ultrafiltrao
O Kf o produto do coeficiente de
permeabilidade glomerular e a rea filtrante
A permeabilidade do capilar glomerular
10 a 100 vezes maior do que a de qualquer
outro capilar do organismo
A filtrao glomerular por nefro depende
diretamente do fluxo plasmtico glomerular
REGULAO HORMONAL DA
FILTRAO GLOMERULAR
Alteraes da perfuso vascular so em ltima anlise
mediadas pelas clulas musculares lisas atravs de contra-
o ou relaxamento, ocasionando modificaes do dime-
tro dos vasos e da resistncia vascular. Toda a vasculatura
est alinhada sobre uma camada contnua de clulas en-
doteliais que previnem a ocorrncia de trombose intravas-
cular e atuam como barreira na difuso de solutos e flui-
dos atravs dos capilares. As clulas endoteliais so uni-
dades metablicas dinmicas que possuem receptores e
enzimas acopladas s suas membranas. Estas enzimas for-
mam ou degradam substncias vasoativas circulantes
como a angiotensina II (enzima de converso), bradicini-
na (cininase II), adeninonucleotdeos (nucleotidases) e en-
dotelina (metalopeptidase). Estas clulas participam dire-
tamente dos mecanismos contrteis e dilatadores atravs
da resposta a vrios estmulos, e tambm formando e libe-
rando substncias vasoativas. Entre os fatores relaxadores
encontram-se o fator relaxador do endotlio (EDRF), iden-
tificado como o xido ntrico e a prostaciclina; e entre os
fatores contrteis, destacam-se a endotelina, tromboxane,
angiotensina II e os radicais livres de oxignio.
Alm dos efeitos vasculares, a angiotensina II e o hor-
mnio antidiurtico, in vitro, ligam-se s clulas mesangi-
ais, causando contrao destas clulas, pois elas possuem
microfilamentos intracelulares contrteis. possvel que
estes hormnios, in vivo, provoquem contrao das clu-
las mesangiais, causando diminuio da superfcie glome-
rular filtrante (S) e conseqente reduo do Kf e da pr-
pria filtrao glomerular.
Outros hormnios, como o hormnio da paratireide e
a prostaglandina E2, no agem diretamente sobre a clula
mesangial, porm aumentam, via AMP cclico, a sntese
local de angiotensina II. Desta forma, o paratormnio pode
reduzir a filtrao glomerular por diminuio do Kf. A
prostaglandina E2, apesar de aumentar o fluxo plasmtico
glomerular, no altera a filtrao glomerular devido di-
minuio do Kf, efeito este devido liberao local de an-
giotensina II induzida pela prostaglandina.
Os hormnios glicocorticides no homem aumentam a
filtrao glomerular. Estudos em ratos Wistar mostraram
que esta ao dos glicocorticides se faz seletivamente por
aumento do fluxo plasmtico renal. O fator atrial natriur-
tico promove vasodilatao renal com aumento do fluxo
plasmtico glomerular e conseqente aumento da filtrao
glomerular.
O xido ntrico produzido pelas clulas mesangiais e
importante na manuteno do fluxo plasmtico renal e da
filtrao glomerular. O bloqueio da sntese de xido ntrico
aumenta a resistncia das arterolas aferente e eferente e
diminui o Kf, causando queda da filtrao glomerular. A
filtrao glomerular diminui com a infuso de endotelina-
1. A endotelina-1 contrai a clula mesangial, diminuindo o
Kf, e aumenta proporcionalmente as resistncias das arter-
olas aferente e eferente, reduzindo o fluxo plasmtico renal
sem alterar a presso capilar glomerular.
Existem, portanto, vrias evidncias de que os horm-
nios tm um papel importante na regulao da filtrao

glomerular e podem tambm estar envolvidos nas altera-
es da filtrao glomerular, observados em condies
patolgicas ou induzidas por drogas.
O uso crnico da gentamicina induz queda da filtrao
glomerular. Estudos com ratos Wistar mostraram que esta
queda ocorre principalmente devido reduo do Kf, efeito
este que pode ser atenuado por ingesto de dieta rica em
sal, ou pela administrao crnica de captopril, situaes
estas que diminuem a gerao de angiotensina II, sugerin-
do um papel deste hormnio na insuficincia renal aguda
nefrotxica causada por aminoglicosdeos. A ciclosporina
diminui a filtrao glomerular por nefro devido ao aumen-
to das resistncias das arterolas aferente e eferente com
diminuio do fluxo plasmtico glomerular e do Kf.
Em modelos experimentais de obstruo renal parcial,
demonstrou-se que a filtrao glomerular por nefro pou-
co se altera, embora ocorra queda do Kf, e esta contraba-
lanada por aumento do gradiente de presso hidrostti-
ca (P). Entretanto, se a sntese de prostaglandina for ini-
bida pela indometacina, os valores da filtrao glomeru-
lar por nefro no rim parcialmente obstrudo caem intensa-
mente, sugerindo que durante a obstruo ureteral parci-
al o efeito vasodilatador da prostaglandina antagoniza o
efeito vasoconstritor simultneo, provavelmente da angi-
otensina II.
Experimentalmente, tem sido demonstrado que nas le-
ses glomerulares primrias h mediao da angiotensi-
na II. O aminonucleosdeo puromicina, quando adminis-
trado em ratos, causa proteinria, acompanhada por que-
da da filtrao glomerular devido principalmente dimi-
nuio do Kf, que pode ser parcialmente revertida pela
infuso de um antagonista da angiotensina II (saralasina).
Em resumo, a filtrao glomerular regulada por uma
srie de substncias vasoativas sistmicas ou localmente
sintetizadas pelas clulas glomerulares, incluindo-se as
clulas endoteliais e musculares lisas. A clula mesangial
pode ser o alvo destas substncias devido sua capacida-
Pontos-chave:
A angiotensina II e o hormnio
antidiurtico promovem contrao das
clulas mesangiais e reduo do Kf
A endotelina-1 e o bloqueio do xido ntrico
diminuem o Kf
O fator atrial natriurtico aumenta o fluxo
plasmtico glomerular
Os glicocorticides aumentam o fluxo
plasmtico glomerular
A gentamicina diminui o Kf
A ciclosporina diminui o fluxo plasmtico
glomerular e o Kf
captulo 3 33
de de contrao, com conseqente reduo da rea filtran-
te (S) e do Kf. Estes mecanismos reguladores podem estar
afetados e contribuir para a queda da filtrao glomerular
observada em doenas renais.
PERMEABILIDADE SELETIVA
GLOMERULAR
Os capilares glomerulares permitem a passagem livre
de pequenas molculas como a gua, uria, sdio, clore-
tos e glicose; mas no permitem a passagem de molculas
maiores como eritrcitos ou protenas plasmticas. O ca-
pilar glomerular comporta-se como uma membrana filtran-
te contendo canais aquosos localizados entre as clulas e a
membrana basal do capilar glomerular. Alm destes com-
ponentes, as clulas epiteliais com seus podcitos tambm
fazem parte desta barreira filtrante. Estima-se que o di-
metro desses canais varie entre 75 e 100 devido per-
meabilidade seletiva que eles apresentam.
Vrios estudos foram feitos, tanto no homem como em
animais, para se estudar a permeabilidade seletiva do ca-
pilar glomerular. A maioria destes estudos foram feitos
utilizando-se macromolculas, como o dextran, uma subs-
tncia homognea quanto estrutura qumica e forma
molecular, porm encontrado em tamanhos diferentes, os
quais podem ser utilizados para o estudo da permeabili-
dade glomerular.
O dextran, uma vez filtrado, no reabsorvido nem se-
cretado pelos tbulos renais. Pode-se comparar o clearan-
ce do dextran com o clearance de inulina, molcula peque-
na que filtrada pelo rim, cuja concentrao no fluido da
cpsula de Bowman a mesma do plasma, e tambm no
reabsorvida nem secretada pelos tbulos. Desta forma, a
razo entre o clearance do dextran e o clearance de inulina
uma medida indireta da permeabilidade seletiva. Esta ra-
zo pode variar de 0 (zero), quando determinada molcu-
la de dextran no filtrada pelo rim, at 1 (um), quando a
molcula atravessa livremente o filtro glomerular, como a
inulina.
A Fig. 3.4 mostra a variao do clearance fracional de
dextran em funo do raio da molcula.
Verifica-se que no ocorre qualquer restrio passa-
gem de dextran com raio molecular at 20 (clearance fra-
cional igual a 1). A partir deste valor, medida que se au-
menta o raio molecular, a molcula vai sendo menos fil-
trada pelo rim at se tornar impermevel (raio de 42 ).
Estes dados no explicam por que uma molcula como
a albumina, de raio molecular de aproximadamente 36 ,
no filtrada pelo rim, visto que uma molcula de dextran
de mesmo raio ainda atravessa o filtro glomerular.
Outros estudos mostraram que a permeabilidade glo-
merular no depende s do tamanho da molcula, mas
tambm da forma, flexibilidade, e especialmente da carga
34 Filtrao Glomerular
eltrica. A Fig. 3.5 mostra as medidas do clearance fracio-
nal de dextran sulfato, portanto, com cargas negativas, em
animais normais. Verifica-se que para molculas de 18
de raio molecular ocorre certa restrio filtrao, que do presena de glicoprotenas carregadas negativamen-
aumenta mais acentuadamente do que demonstrado na
figura anterior, tornando-se impermevel para molculas
de 36 . Entende-se, ento, o fato de a albumina ser pouco
Fig. 3.5 Nesta figura est representado o clearance fracional de
dextran sulfato (carregado com cargas negativas) em funo do
raio molecular, em ratos normais () e ratos com nefrite por soro
nefrotxico NSN (). Como vemos, nos ratos normais exis-
te uma maior restrio filtrao de molculas aninicas, quan-
do comparados ao dextran neutro (Fig. 3.4). Os animais com ne-
frite por soro nefrotxico apresentam um maior clearance fracio-
nal de dextran aninico do que os normais para qualquer raio mo-
lecular. (Adaptado de Brenner, B.M.)
Fig. 3.4 Em abscissa est representado o raio mo-
lecular e em ordenada o clearance fracional de dex-
tran neutro (sem cargas eltricas). Como vemos,
no existe qualquer restrio filtrao de mol-
culas com menos de 20 de raio. medida que
aumenta o tamanho da molcula, esta vai sendo
menos filtrada at se tornar impermevel com 42
de raio. Por esta figura, vemos que molculas
de raio de 36 ainda seriam parcialmente filtra-
das (clearance fracional
0,2). (Adaptado de
Brenner, B.M.)
filtrada, j que se trata de uma molcula aninica, isto ,
carregada com cargas negativas como o dextran sulfato.
Esta maior barreira s molculas aninicas ocorre devi-
te, as sialoprotenas, que revestem todos os componentes
do capilar glomerular, especialmente o endotlio, membra-
na basal e os podcitos.
Este conhecimento de grande importncia na compre-
enso da proteinria macia, que ocorre na sndrome ne-
frtica. Vrios estudos mostraram que a perda das cargas
negativas da membrana glomerular pode ser a causa da
proteinria em algumas formas de glomerulonefrites.
Na mesma Fig. 3.5, observando-se a curva do clearance
fracional de dextran sulfato em ratos com nefrite por soro
nefrotxico, constata-se maior clearance fracional de dex-
tran sulfato para qualquer raio molecular nos animais
nefrticos quando comparados aos normais, sugerindo que
as cargas negativas do filtro glomerular nos animais
nefrticos podem estar diminudas.
Alm disto, ctions polivalentes, como as protaminas,
podem produzir alteraes estruturais nos podcitos, se-
melhantes s observadas na sndrome nefrtica de leses
mnimas. interessante notar que estas alteraes produ-
zidas pelas protaminas podem ser revertidas ou normali-
zadas experimentalmente pela administrao de um ni-
on polivalente, como a heparina.
Embora no haja um modelo definitivo quanto natu-
reza da barreira filtrante glomerular, muitos admitem que
o endotlio atua como um filtro grosseiro que separa as
clulas e controla o acesso ao filtro principal, a membrana
basal. O epitlio se constitui em uma barreira adicional
importante, podendo fagocitar macromolculas que ultra-
passarem a membrana basal. E finalmente, as clulas me-
sangiais que envolvem as alas capilares podem influen-

ciar o fluxo plasmtico e conseqentemente a filtrao glo-
merular devido s suas propriedades contrteis.
Pontos-chave:
A permeabilidade seletiva da barreira
glomerular depende do tamanho, da forma
e especialmente da carga da molcula
A albumina tem raio molecular de 32 e
muito pouco filtrada por se tratar de
molcula aninica
Nas glomerulonefrites a perda das cargas
negativas da membrana glomerular
aumenta a filtrao de protenas
HIPERFILTRAO
GLOMERULAR
A reduo da massa renal, cirrgica ou por leso do
parnquima renal, induz aumento da filtrao glomerular
dos nefros remanescentes, principalmente devido ao au-
mento do fluxo plasmtico glomerular e do gradiente de
presso hidrosttica (P). O aumento da filtrao glome-
rular por nefro tanto maior, quanto maior a reduo da
massa renal.
A hiperfiltrao glomerular tambm observada em
crianas e adultos jovens com diabetes mellitus e parece con-
tribuir com o incio e a manuteno da glomerulopatia fre-
qentemente encontrada na doena. Estudos em ratos com
diabetes induzido pela administrao de estreptozocin
mostraram que estes animais apresentam aumento da fil-
trao glomerular devido ao aumento do fluxo plasmti-
co e da presso capilar glomerular.
Outro fator que pode levar ao aumento da filtrao glo-
merular a ingesto protica. Ratos mantidos em dieta com
35% de protenas apresentam filtrao glomerular 70%
maior que animais mantidos com apenas 6% de protenas
na dieta. Este efeito parece ser devido vasodilatao re-
nal induzida pelas protenas ou aminocidos. H evidn-
cias recentes sugerindo que este efeito seja mediado via
liberao de xido ntrico.
Vrios estudos sugerem que a hiperfiltrao leva, ao
longo do tempo, leso glomerular com aumento da per-
meabilidade glomerular s macromolculas aninicas, re-
sultando no aparecimento de proteinria. Este aumento de
protenas no mesngio serve como estmulo para a proli-
ferao das clulas mesangiais e maior produo de ma-
triz mesangial, causando a glomeruloesclerose. A esclero-
se glomerular reduz ainda mais o nmero de nefros funci-
onantes, com conseqente maior reduo de massa renal,
conduzindo a uma progresso inexorvel para a insufici-
ncia renal crnica terminal.
captulo 3 35
Tem sido demonstrado que a reduo da ingesta pro-
tica retarda a deteriorao da funo renal nestas condi-
es, assim como a hiperfiltrao do diabetes pode ser
normalizada com um tratamento adequado com insulina.
Pontos-chave:
Na reduo de massa renal, no diabetes
mellitus e no aumento da ingesto protica
ocorre hiperfiltrao glomerular
O aumento do fluxo plasmtico glomerular
e da presso capilar glomerular so os
responsveis pelo aumento da filtrao
glomerular por nefro
MEDIDA DA FILTRAO
GLOMERULAR
A quantidade de plasma filtrado por minuto pode ser
determinada pela depurao plasmtica de alguma subs-
tncia livre no plasma, que no esteja ligada s protenas
plasmticas, com dimetro menor que 75 , sem cargas
eltricas e que passe prontamente pela membrana capilar
glomerular. Alm disso, no deve ser reabsorvida, secre-
tada ou metabolizada pelos tbulos renais. Uma destas
substncias a inulina, que possui um dimetro aproxima-
do de 30 . Assim, a filtrao glomerular pode ser avalia-
da pela medida da depurao ou clearance da inulina. Esta
medida feita aps infuso endovenosa contnua de inu-
lina, envolvendo as seguintes etapas, conforme o exemplo
abaixo em seres humanos:
1) Medida do fluxo urinrio (V) em ml/min: 1,0 ml/min
2) Medida da concentrao urinria de inulina (Uin): 60 mg/
ml
3) Clculo da quantidade de inulina excretada por mi-
nuto:
Uin  V
60 mg/ml  1,0 ml/min
60 mg/min
Uma vez que toda a inulina alcanou os rins por filtra-
o e no foi secretada, reabsorvida ou metabolizada pe-
los tbulos renais e a concentrao plasmtica de inulina
(Pin) medida foi de 0,5 mg/ml, pode-se afirmar que 120
ml de plasma foram filtrados por minuto para haver uma
excreo urinria (Uin  V) de 60 mg/min, ou seja:
60 mg/min  5 mg/ml
60 mg/min  1 ml/0,5 mg

120 ml/min
Desta forma, em 1 minuto, 120 ml de plasma e os solu-
tos foram separados por ultrafiltrao do sangue e das
protenas plasmticas. Esta medida da filtrao glomeru-
lar o clearance de inulina, cuja frmula esta:
Cin
Uin  V/Pin
36 Filtrao Glomerular
O resultado expresso em ml/min/1,73 m2 de superf-
cie corprea, significando o volume de plasma no qual toda
a inulina retirada em 1 minuto.
O clearance de inulina muito utilizado para estudos
experimentais e clnicos, porm pouco utilizado na pr-
tica mdica diria devido necessidade de infuso plas-
mtica contnua da inulina. Por esta razo, geralmente uti-
liza-se o clearance de creatinina, que uma substncia en-
dgena e no necessita de infuso venosa, para avaliao
rotineira da filtrao glomerular.
A creatinina no um marcador ideal da filtrao glo-
merular, pois existe uma pequena secreo tubular desta
substncia. Como outras substncias endgenas do plas-
ma interferem com a dosagem srica de creatinina supe-
restimando sua concentrao plasmtica, estes dois efeitos
contrrios acabam se compensando, o que faz com que o
clearance de creatinina seja uma medida bastante razovel
da filtrao glomerular na clnica, exceto em pacientes com
filtrao glomerular muito baixa, situao na qual a secre-
o tubular de creatinina aumenta muito.
Mais recentemente um outro composto endgeno, a
cistatina C, tem-se mostrado promissor como marcador
da filtrao glomerular. A cistatina C produzida por
todas as clulas nucleadas e seu ritmo de produo cons-
tante. A cistatina C livremente filtrada pelo glomrulo
e primariamente catabolizada pelos tbulos, de tal forma
que como molcula intacta no reabsorvida nem secre-
tada pelos tbulos. Os nveis plasmticos da cistatina C
j aumentam quando a filtrao glomerular cai para 88
ml/min/1,73 m2, sugerindo que a medida da cistatina C
srica pode ser importante na clnica para se detectar a
insuficincia renal inicial que acontece em uma srie de
doenas renais para as quais um tratamento precoce
crtico.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
BOIM, M.A.; TEIXEIRA, V.P.C.; SCHOR, N. Rim e compostos vasoati-
vos. In: Zatz, R. Fisiopatologia Renal. Atheneu 2000, p. 21-39.
BRENNER, B.M. The Kidney., 6th ed. W.B. Saunders Company, 2000.
COLL, E.; BOTEY, A.; ALVAREZ, L. et al. Serum cystatin C a new
marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and
as a marker for early renal impairment. Am. J. Kidney Dis., 36:29-34,
2000.
STANTON, B.A.; KOEPPEN, B.M. Elements of renal function. In: Berne,
R.M.; Levy, M.N. Physiology, 4th ed. Mosby, 1998, p. 677-698.
VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and
Company, 1995, p. 41.
ZATZ, R. Distrbios da filtrao glomerular. In: Zatz, R. Fisiopatologia
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ZATZ, R. Proteinria. In: Zatz, R. Fisiopatologia Renal. Atheneu, 2000, p.
41-55.
ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET
www.renalnet.org
 Captulo
Funo Tubular
4 Antonio Carlos Seguro, Lcia H. Kudo e Claudia M. de B. Helou
INTRODUO
TRANSPORTE ATRAVS DA MEMBRANA EPITELIAL
PROCESSOS REGULADORES DE TRANSPORTE
TRANSPORTE AO LONGO DO NFRON
Tbulo proximal
Ala de Henle
INTRODUO
O nfron a unidade funcional do rim e constitudo
pelo glomrulo e 14 segmentos tubulares. O trabalho de
milhes de nfrons resulta na formao da urina. Cerca de
25% do plasma que atinge o rim so ultrafiltrados pelos glo-
mrulos, levando formao de 100 a 120 ml/min de
ultrafiltrado em mdia no homem. Entretanto, apenas 1,2%
desse volume eliminado, e o restante reabsorvido da luz
tubular para o espao peritubular (Fig. 4.1).
Ao lado deste intenso processo de reabsoro temos
outro, no menos importante, o de secreo tubular. Este se
caracteriza pelo transporte de substncias do espao peri-
tubular (vasos e interstcio) para a luz tubular. Este pro-
cesso permite a excreo pela urina de substncias que no
passaram pela barreira dos capilares glomerulares, como
macromolculas ou partculas ligadas a protenas.
Portanto, a formao da urina resulta de trs processos:
1. Filtrao glomerular
2. Reabsoro tubular
3. Secreo tubular
O tbulo renal formado por uma parede de epitlio
simples, ou seja, uma nica camada de clulas que repou-
sa sobre a membrana basal birrefringente. As clulas epi-
teliais renais so ditas polarizadas devido s diferentes
Tbulo contornado distal
Tbulo de conexo
Ducto coletor
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
caractersticas de transporte de suas duas membranas:
apical e basolateral (Fig. 4.2).
A membrana apical ou luminal, que est em contato
direto com o fluido tubular, apresenta diferentes canais
inicos, carregadores, trocadores e co-transportadores, de
acordo com as necessidades de transporte do segmento,
alm de bombas de transporte ativo, como a H
-ATPase.
A membrana basolateral a que est em contato com o
espao intercelular e o capilar peritubular. Alm de canais
e outros tipos de transportes facilitados, a membrana ba-
solateral apresenta uma densidade varivel de bombas,
que utilizam a energia liberada pela hidrlise do ATP para
transportar ativamente o Na
para fora e o K
para o inte-
rior da clula (Fig. 4.3). Essas bombas so na verdade en-
zimas transportadoras e so denominadas de Na
,K
-
ATPases. Em condies normais as Na
,K
-ATPases distri-
buem-se apenas na face basolateral das clulas tubulares
renais. Como esta enzima necessita de ATP, a sua distri-
buio nos segmentos do nfron diretamente proporcio-
nal aos segmentos que possuem maior quantidade de mi-
tocndrias. Portanto, o tbulo contornado proximal e a
poro espessa ascendente da ala de Henle so os segmen-
tos do nfron que apresentam maior distribuio quanti-
tativa da Na
,K
-ATPase.
A maior parte do transporte de solutos e de gua no
epitlio renal realizada pela via transcelular, ou seja, atra-
vs da clula. Mas o fluido e os solutos podem atingir o
38 Funo Tubular

TBULO PROXIMAL
TBULO DISTAL E COLETOR
ARTRIA
EFERENTE
60%-80%
3%-5%
G
L
O
M 14-20 mM/min
NaCl
R 1-2 kg/dia
U
L
O
20%-25%
ARTRIA
AFERENTE

Fig. 4.1 Filtrao glomerular e

reabsoro tubular de NaCl ao
ALA DE HENLE 1-10 g longo do nfron. Observe que
0,1%-1% apenas 0,1% da carga filtrada
NaCl de NaCl eliminada na urina.

PROTENAS
PLASMTICAS
CLULA INICIAL Na

70 mV
ATP
Na+ K+

GLICOSE GLICOSE

Na+

H+ + OH HOH
+ CO2 A.C. HCO3 ENDOTLIO

Na

TIGHT JUNCTION Cl
H2O
Na+
Cl ATP
NION K+

Cl

H+

Na+

CLULA FINAL CAPILAR PERITUBULAR

MEMBRANA MEMBRANA
APICAL BASAL

Fig. 4.2 Clula do incio e do final do tbulo proximal demonstrando o transporte de Na
, Cl e H2O atravs das vias transcelular e
paracelular.
 captulo 4 39

2K+ baixa condutncia dos complexos juncionais que se deter-

A Ouabana mina a resistncia ao movimento molecular pela via para-

celular em muitas clulas. Pode-se citar como exemplo o
3 tbulo contornado proximal, que considerado como seg-
2
mento do nfron cujo epitlio de vazamento devido alta
condutncia do complexo juncional (Fig. 4.2). O contrrio
Citoplasma
1  observado no ducto coletor medular interno, onde as
4 5 clulas epiteliais so fortemente aderidas devido presena
3 Na+ de complexos juncionais de baixa condutncia, alm de
desmossomos.
Mg ATP Mg ADP + Pi

B subunidade  subunidade 
C TRANSPORTE ATRAVS DA
c C ?
b
2
a 3
N N
1 C ?
4 5
Fig. 4.3 Estrutura da Na
-K
-ATPase. (A) A bomba pode ser um
heterodmero , . A subunidade  contm os stios de ligao
para Na
(1), para ATP (4), para fosforilao (5), para K
(2) e para
ouabana (3). (B) O painel inferior mostra a subunidade  atra-
vessando a membrana sete a oito vezes. A subunidade , que
glicosilada em sua poro extracelular, atravessa somente uma
vez a membrana. A funo da subunidade  no conhecida, mas
ela indispensvel para o completo funcionamento da Na
-K
-
ATPase.
capilar pela via paracelular, que atravs das junes estrei-
tas (tight junctions) e do espao intercelular, portanto, o
movimento realizado pela face lateral das clulas. As
junes estreitas variam de morfologia e de componentes
dependendo do segmento, e por isso so denominadas
atualmente de complexos juncionais. atravs da alta ou da
Pontos-chave:
A formao da urina se deve filtrao
glomerular e ao trabalho do epitlio tubular
em processos de reabsoro e secreo
O transporte tubular se faz pelas vias
transcelular e paracelular atravs dos
complexos juncionais
O gradiente eletroqumico gerado pela
Na
,K
-ATPase inserida na membrana
basolateral o responsvel por diversos
transportes que ocorrem na membrana
luminal
MEMBRANA EPITELIAL
O transporte de uma substncia atravs de uma mem-
brana epitelial pode ser feito por:
1. Mecanismo passivo
2. Mecanismo ativo
Nos processos de transporte passivo, o movimento
transepitelial (reabsoro ou secreo) se faz sem gasto de
energia, obedecendo s foras fsicas como gradiente qu-
mico (reabsoro de uria), presso hidrosttica (filtrao
glomerular), gradiente eltrico (reabsoro de cloretos no
tbulo proximal) ou pela diferena de potencial eletroqu-
mico ocorrido pelo transporte de algum on, ou ento pela
fora fsica resultante do movimento do arrasto do solvente
(solvent drag). O transporte passivo pode ser ento por sim-
ples difuso ou por difuso facilitada atravs de poros, carre-
gadores ou canais existentes na membrana.
O processo de difuso simples atravs do epitlio ocor-
re com muitas substncias ao longo do nfron, caracteri-
zando-se pela migrao transmembrana de uma substn-
cia apenas sob a ao do gradiente qumico, eltrico ou
ento de pH. Neste caso a quantidade transportada depen-
der apenas do gradiente existente e da maior ou menor
permeabilidade da membrana em relao substncia a ser
transportada.
Com relao ao solvente como a gua, que tambm
reabsorvida em muitos segmentos do nfron, a difuso
passiva se d no tbulo renal por osmose, isto , a gua se
movimenta do meio menos concentrado (com menor os-
molalidade) para o mais concentrado (com maior osmola-
lidade). O coeficiente de reflexo do soluto, que pode va-
riar de zero a um, que determina o movimento da gua
atravs da membrana. Quanto maior o coeficiente de re-
flexo, maior a capacidade do soluto de produzir um mo-
vimento de gua atravs da membrana. Isto , o soluto que
possui alto coeficiente de reflexo exerce maior presso
osmtica para um mesmo gradiente de concentrao. A
osmose determina a reabsoro de 99% da gua filtrada
pelo glomrulo, e este tipo de transporte que permite a
formao de urina concentrada (alta osmolalidade).
40
O gradiente gerado por pH tambm pode induzir difu-
so passiva de uma substncia pela membrana epitelial.
Provavelmente devido natureza hidrofbica da membra-
na celular, formas no-ionizadas de cidos e bases fracas
penetram mais rapidamente do que formas ionizadas.
Considerando que em muitos segmentos do nfron o pH
do fluido tubular difere do existente no espao peritubu-
lar, a gerao de um gradiente de pH favorece a difuso
de cidos e bases fracas pelo epitlio. Se o pH do fluido
tubular for mais cido, como ocorre normalmente, o gra-
diente resultante favorecer a reabsoro de cidos fracos
do lmen para o espao peritubular. Mesmo que a concen-
trao do cido fraco seja idntica nos dois lados do epit-
lio, o baixo pH luminal favorecer a no-dissociao do
cido e portanto a sua difuso do espao luminal para o
peritubular. Entretanto, se o pH luminal for mais elevado
que o do espao peritubular, a dissociao do cido ser
favorecida, resultando em menor reabsoro, por ser esta
forma menos permevel (Fig. 4.4).
O inverso ocorre com bases fracas. A acidificao do flui-
do tubular aumenta a dissociao de bases fracas, dificul-
tando ento a sua difuso do lmen para o espao peritu-
bular (Fig. 4.4).
Em resumo, a evidncia de transporte passivo origina-
se de duas observaes bsicas: 1a) desaparecimento do
transporte quando se abole ou anula o gradiente eltrico
e/ou qumico; 2a) quando o uso de inibidores metablicos
no altera o transporte da substncia em estudo.
No caso de transporte ativo, a reabsoro ou a secreo
de uma determinada substncia se faz contra gradiente
eltrico, qumico ou ambos, e por conseguinte feita custa
de energia. No transporte ativo temos uma dependncia
imediata do metabolismo celular, e a inibio deste deter-
mina a parada do transporte.
A B
HA
HA H
A
H

A
B

OH 
BOH
B

pH 5,5 pH 7,4
PERITUBULAR
pH 8,5 OH
LUZ TUBULAR LUZ TUBULAR
pH 7,4
PERITUBULAR
Fig. 4.4 Difuso transtubular custa de um gradiente de pH.
Esquema A: reabsoro de um cido fraco (HA) e ausncia de
reabsoro de base fraca (BOH) em virtude de o pH do fluido
tubular ser inferior ao peritubular. Esquema B: reabsoro de uma
base fraca (BOH) e no-reabsoro de cido fraco decorrente de
um pH urinrio alcalino.
Funo Tubular
Os transportadores que utilizam diretamente a energia
liberada pela hidrlise do ATP so considerados como ele-
mentos de transporte ativo primrio e so chamados de bom-
bas. Na verdade, as bombas so enzimas que possuem um
stio de ligao para o ATP e por isso so tambm conheci-
das como ATPases. A fosforilao destas enzimas permite
que ons sejam transportados contra gradientes qumicos
e/ou eltricos (Fig. 4.3). Um bom exemplo a Ca

-ATPa-
se, que ativamente transporta o Ca

do intracelular, cuja
concentrao de 100 a 150 nM, para o interstcio, onde a
concentrao deste on aproximadamente 6.000 a 10.000
vezes maior (1 mM).
A energia liberada por uma ATPase para o transporte
de um on pode induzir um gradiente eletroqumico que
facilita o movimento desse on a favor do gradiente gera-
do. A este transporte inico pode-se acoplar um outro so-
luto que poder ser na mesma direo, co-transporte, ou em
sentido oposto, antiporte. Por isso, este transporte acopla-
do tido como transporte secundariamente ativo (Fig. 4.2).
Como exemplo de co-transporte secundariamente ati-
vo podemos citar o de Na
-glicose que existe na face lu-
minal das clulas do tbulo proximal. As Na
,K
-ATPases
presentes na face basolateral dessas clulas geram um gra-
diente eletroqumico que facilita a entrada de Na
pela face
luminal (Fig. 4.2). Esta entrada pode ser atravs de uma
protena transportadora que possui stios especficos para
Na
e para glicose (Fig. 4.5). Primeiro, o Na
se liga ao seu
respectivo stio e produz uma alterao na conformao
protica do carregador, expondo o stio para a ligao da
glicose. Essa segunda ligao (glicose e receptor) provoca
uma nova alterao na estrutura da protena, permitindo
que tanto o Na
quanto a glicose atravessem a membrana.
Portanto, Na
e glicose passam pela membrana lipoproti-
ca utilizando a energia liberada pela Na
,K
-ATPase. A
florizina pode inibir este co-transporte, competindo com
a glicose pelo mesmo stio de ligao no carregador. A li-
gao da florizina ao stio no promove a segunda altera-
o na protena carregadora, impedindo ento o co-trans-
porte Na
-glicose (Fig. 4.5).
Em muitos segmentos do nfron a secreo de H
ocor-
re atravs do transportador Na
-H
. Este sistema trocador de
ons tambm secundariamente ativo, pois a secreo de
H
para a luz tubular feita acoplada a um movimento
contrrio de Na
. O Na
movimenta-se da luz para o in-
BOH tracelular a favor de gradiente eletroqumico gerado pela
atividade da Na
,K
-ATPase (Fig. 4.2).
Convm tambm citar um tipo especial de transporte
ativo, que a endocitose. Macromolculas so reabsorvidas
atravs do seu envolvimento pela membrana apical, resul-
tando em invaginaes e formao de vacolos. Quando
o contedo dos vacolos de substncias slidas, esse
processo recebe o nome de fagocitose, e quando o vacolo
formado por fluido, a denominao de pinocitose. No
citoplasma, o material fagocitado pode sofrer aes de di-
gesto. A extruso do contedo vacuolar para o extracelu-
 captulo 4 41

GLICOSE GLICOSE

Na
Na

GLICOSE OU
FLORIZINA
Na
LISINA
TIRO-
SINA

FLORIZINA FLORIZINA

Na
Na

Fig. 4.5 Representao esquemtica do co-transporte Na
-glicose. Os stios de ligao de sdio e glicose na protena transportadora
localizam-se no lado externo da membrana celular. A ligao do sdio causa alterao estrutural na enzima transportadora, resul-
tando na exposio do stio de ligao glicose. A interao glicose e receptor induz uma segunda alterao estrutural que permite
a passagem do Na
e da glicose para o interior da clula. A florizina pode competir com a glicose pelo receptor. Entretanto, a ligao
florizina-receptor no induz alterao estrutural, impedindo ento que tanto florizina quanto Na
sejam transportados para o intra-
celular.

lar recebe o nome de exocitose e consiste na fuso da mem-
brana vacuolar membrana basolateral da clula e conse-
qente extruso do contedo do vacolo para o espao
extracelular.
Nos tbulos renais o transporte de macromolculas
representado principalmente pela reabsoro de protenas
filtradas pelo glomrulo, que ocorre logo no primeiro seg-
mento do nfron, tbulo contornado proximal.
Pontos-chave:
Transporte passivo: difuso, difuso
facilitada, solvent-drag
O transporte ativo realizado por ATPases,
enzimas que hidrolisam o ATP
O gradiente eletroqumico gerado pelas
ATPases pode permitir o transporte
secundrio de outros ons
PROCESSOS REGULADORES DE
TRANSPORTE
Didaticamente podemos dividir os processos regulado-
res de transporte em: fatores cinticos, endocitoses-
exocitoses e segundos mensageiros.
Os fatores cinticos modulam a velocidade de transporte
alterando a concentrao de solutos. O transporte de uma
substncia pode ser saturvel ou insaturvel, independente
de ele ser ativo ou passivo.
Um transporte classificado como saturvel quando a
quantidade da substncia transportada na unidade de tem-
po aumenta at um certo limite, acima do qual o aumento
da substncia a ser transportada no mais incrementa o
transporte, pois alcanou o transporte mximo, Tm. Portan-
to, quando se atinge o Tm de uma substncia, nem a adi-
o de energia, no caso de transporte ativo, nem o aumen-
to do gradiente qumico e/ou eltrico, no caso de transpor-
te passivo, aumenta o transporte.
A existncia de um transporte mximo saturvel pode
ser decorrente de vrios mecanismos:
1. Existncia de um carregador auxiliando no transporte.
Ento, o Tm da substncia a ser transportada deter-
minado pela quantidade de carregadores existentes, ou,
ento, se o stio de ligao a uma determinada substn-
cia apresenta afinidade a uma outra, resultando em um
processo de competio. A galactose por exemplo com-
pete com a glicose pelos mesmos receptores da prote-
na carregadora presente no tbulo contornado proxi-
mal.
2. Limite de energia para transporte ativo. Por exemplo, o
Tm de glicose pode ser diminudo pela presena de
transporte de fosfato que compete pela energia libera-
da pela Na
,K
-ATPase.
3. Limite do gradiente eletroqumico gerado pelo transpor-
te ativo. Assim, uma substncia ou on sendo transpor-
tado da luz tubular para o espao peritubular por um
42 Funo Tubular

mecanismo ativo diminuiria progressivamente sua con-
centrao luminal, aumentando-a no espao peritubu-
lar se esses fluidos no fossem removidos. Este aumen-
to de concentrao no espao peritubular e o gradiente
eltrico criado pelo transporte favorecem a volta deste
on ou da substncia para a luz tubular, anulando o tra-
balho ativo efetuado.
O processo de endocitose-exocitose considerado como
regulador de transporte, pois em condies de repouso os
transportadores podem estar seqestrados em vesculas
logo abaixo da membrana apical. necessrio um estmu-
lo apropriado para que ocorra a insero dessas protenas
formando evaginaes na face luminal da membrana. O
aumento de inseres dessas protenas favorece o transpor-
te da substncia em questo. Como exemplos podemos
citar a secreo de H
e o fluxo de gua induzido pela va-
sopressina. No caso da secreo de H
, a acidificao da
clula o estmulo para a insero na borda luminal das
vesculas que contm as H
-ATPases. No caso do transpor-
te de gua estimulado pela vasopressina, os canais de gua
(aquaporinas) so ancorados membrana atravs da ge-
rao de AMP cclico e portanto com a utilizao de um
segundo mensageiro. A exocitose por sua vez requer a ao
integrada do citoesqueleto celular. Assim, um estmulo in-
duz o aumento de circulao de vesculas ativando tanto
a endocitose quanto a exocitose.
A regulao de transporte atravs da ao de segundos
mensageiros vem sendo amplamente estudada, principal-
mente nos ltimos anos. Entre eles podemos citar a gera-
o do AMP e GMP cclicos e a variao da concentrao
do Ca

livre intracelular ([Ca

i]), que podem modular
diretamente as protenas transportadoras ou afetar a aber-
tura de um canal inico.
Na regulao de transporte existe ainda o fenmeno de
adaptao ao longo do tempo. O melhor exemplo o da esti-
mulao da reabsoro de Na
no ducto coletor induzido
pela aldosterona. Este hormnio estimula a produo de
protenas que ativam os canais de Na+ existentes na mem-
brana luminal, como tambm aumenta a sntese de Na
,K
-
ATPase. Este mineralocorticide tambm favorece a inser-
Pontos-chave:
Certos transportadores como o da glicose
so saturveis. Portanto, atingem um
transporte mximo (Tm)
O processo de endocitose permite estocar
dentro das clulas ATPases e outras
protenas, como por exemplo as
aquaporinas. O inverso, a exocitose, permite
a insero dessas protenas na membrana
celular em condies de estmulo
o e a ativao desta bomba na membrana basolateral. A
capacidade metablica da clula tambm influenciada
pela mediao da aldosterona a nvel de mitocndria e
portanto pela produo de ATP (Fig. 4.3). Assim, a aldos-
terona um agonista que participa da adaptao da clula
do ducto coletor para aumentar o transporte de Na
neste
segmento do nfron.
TRANSPORTE AO LONGO DO
NFRON
Tbulo Proximal
O tbulo proximal, segmento que segue imediatamen-
te o glomrulo, responsvel pela reabsoro da maior
parte das substncias que so filtradas pelo glomrulo. Por
isso, este segmento do nfron desempenha importante
papel no controle da eliminao de diversas substncias.
Assim, pequenas alteraes na intensidade de reabsoro
ao nvel do tbulo proximal podem causar variaes sig-
nificantes na excreo urinria de uma dada substncia.
O tbulo proximal constitudo por trs segmentos. Os
dois primeiros, que so denominados de S1 e S2, correspon-
dem parte convoluta do tbulo e a eles se segue uma
poro retificada, S3, conhecida tambm como pars recta. A
maior parte de gua, sdio e cloro filtrados pelo glomru-
lo (60% a 70% da carga filtrada) reabsorvida pelo tbulo
proximal (Fig. 4.1).
A anlise da composio qumica do fluido obtido do
tbulo proximal mostra que a concentrao de Na
perma-
nece idntica do plasma (140 mEq/L), assim como a
osmolaridade. Estes dados indicam, ento, que a reabsor-
o do Na
nesta regio do nfron acompanhada pela
mesma proporo de gua, portanto, uma reabsoro isot-
nica.
Como j foi referido em pargrafos anteriores, a entra-
da do Na
pela membrana apical das clulas do tbulo
proximal ocorre atravs de mecanismos passivos a favor
de um gradiente eletroqumico gerado pelas Na
,K
-
ATPases presentes na membrana basolateral. Na verdade,
esses mecanismos so secundariamente ativos, pois utili-
zam a energia liberada pela quebra do ATP. A entrada de
sdio na clula se faz atravs de dois mecanismos:
1. co-transporte que pode ser com a glicose, com o fosfato
inorgnico, com os aminocidos, com os sulfatos ou
ento com os outros cidos orgnicos (Fig. 4.2). Este sis-
tema ocorre principalmente nos segmentos S1 e S2 e
atravs de um processo de difuso facilitada que essas
substncias saem passivamente da clula pela membra-
na basolateral;
2. trocador Na
-H
. Atravs da quebra da molcula da
gua o on H+ liberado e secretado para a luz tubular
atravs de uma troca com o Na
. A hidroxila, por sua
 captulo 4 43

vez, em presena da anidrase carbnica, reage com o
CO2 formando o HCO3 que sai da clula pela membra-
na basolateral por um co-transporte ligado ao Na
na
proporo de 1 ction para 3 nions (Fig. 4.2).
No incio do tbulo proximal, o gradiente eltrico entre
a luz tubular e o espao peritubular da ordem de 2 a
4 mV, lmen negativo (Fig. 4.6). Estes dados sugerem que
a reabsoro de Na
se faz contra gradiente eltrico. O
movimento de cargas positivas devido ao das Na
,K
-
ATPases existentes na face basolateral das clulas seria
responsvel por essa diferena de potencial transtubular.
Entretanto, nos segmentos finais do tbulo proximal onde
praticamente toda a glicose, o fosfato e os aminocidos
foram reabsorvidos, a diferena de potencial transtubular
passa a ser de
1 a
2 mV, lmen positivo (Fig. 4.6). Isto
explicado pela difuso de ons cloro, cuja concentrao
aumenta progressivamente ao longo do tbulo proximal.
No incio do tbulo proximal, a reabsoro de sdio pre-
ferencialmente acompanhada pela reabsoro do bicarbo-
nato. Dessa maneira, a concentrao de cloro na luz tubu-
lar aumenta progressivamente ao longo deste tbulo, atin-
gindo a concentrao de 135 mEq/L no segmento S3, valor
este superior do plasma e do espao peritubular, que
de 105 a 110 mEq/L, como est ilustrado na Fig. 4.6.
A reabsoro de cloro se faz tanto pela via paracelular
quanto pela transcelular. Neste ltimo caso, o cloro entra
pela membrana apical atravs de um trocador de Cl aco-
plado a outro nion, e atravs de gradiente eletroqumico
favorvel, o cloro se difunde pela membrana basolateral
da clula. Em conseqncia difuso passiva dos ons Cl,
o gradiente eltrico gerado com lmen positivo, favore-
cendo portanto a reabsoro passiva de ctions como Na
,
K
e Ca

neste segmento do nfron.
Outro importante on reabsorvido pelo tbulo proximal
o potssio. Este on utiliza principalmente a via parace-
lular e mecanismos passivos. O fato de a gua ser ampla-
mente reabsorvida ao longo do nfron induz um aumento
na concentrao de potssio na luz tubular, criando-se en-
to um gradiente qumico que facilita a sua reabsoro.
Alm desse mecanismo, tambm se tem sugerido a possi-
bilidade de o K
ser reabsorvido neste segmento por um
transporte ativo. Experimentos inibindo a reabsoro de
Na
com acetazolamida (inibidor da anidrase carbnica)
mostraram que a concentrao de potssio no fluido tubu-
lar diminui, atingindo valores inferiores aos observados no
espao peritubular e plasma, indicando que a reabsoro
de potssio no tbulo contornado proximal envolve tam-
bm um mecanismo ativo de transporte.
O transporte de gua atravs do tbulo proximal se faz
tanto pela via transcelular quanto paracelular devido ao
gradiente de presso osmtica existente entre o fluido tu-
bular e o espao peritubular. Apesar do baixo gradiente
osmtico, de 2 a 5 mOsm/kg H2O, ele suficiente para
induzir a reabsoro da gua, uma vez que as membranas
apical, basolateral e complexo juncional das clulas do t-
bulo proximal so muito permeveis a este solvente. Por
isso, como j foi referido anteriormente, este epitlio con-
siderado como de vazamento.
Nas pores iniciais do tbulo proximal essa ligeira hi-
pertonicidade do fluido peritubular em relao ao lmen
induzida pela reabsoro de Na
acoplada ao HCO3 ou
ao co-transporte com outros solutos como a glicose. Na
metade final deste tbulo, embora a concentrao luminal
de Cl (135 mEq/L) seja maior que a do espao peritu-
bular, a reabsoro da gua tambm feita por osmose,
uma vez que o sdio, o bicarbonato e os outros solutos que
foram reabsorvidos na poro inicial geram um gradiente
osmtico maior que o Cl.
A intensa reabsoro de Na
e gua ao longo do tbulo
contornado proximal forma o gradiente qumico que fa-

TBULO CONTORNADO PROXIMAL

A. EFERENTE

CAPILAR
PERITUBULAR
INICIAL FINAL

Cl 110 Cl 135

GLOMRULO 4 mV + 1,0 mV

Na+
HCO3 Cl
FOSFATO Na+
A. AFERENTE GLICOSE H2O
AMINOCIDOS Ca2+

Fig. 4.6 Transporte de gua e solutos ao longo do tbulo contornado proximal.

44
vorece a reabsoro passiva de outras substncias perme-
veis a este epitlio, como a uria, o cido rico e os ons
K
e Cl. Desta maneira, a diminuio na reabsoro pro-
ximal de Na
acarreta tambm a diminuio da reabsor-
o desses outros solutos. O transporte de Ca

e Mg


modulado por fatores hormonais, mas existem evidncias
de que tambm est relacionado com o transporte ativo de
Na
. O fosfato tambm intensamente reabsorvido, prin-
cipalmente nas pores iniciais do tbulo contornado pro-
ximal. Este transporte diminui com a reduo na quanti-
dade de Na
reabsorvida e com o aumento da concentra-
o de paratormnio atravs do estmulo da adenilciclase.
Ainda em relao ao transporte de Na
no tbulo pro-
ximal, importante descrever a teoria do balano glomru-
lo-tubular. Verifica-se que frente a variaes fisiolgicas da
filtrao glomerular ocorrem alteraes paralelas da reab-
soro de Na
no tbulo proximal, de modo que perma-
nece constante a quantidade do on reabsorvido em rela-
o sua carga filtrada, ou seja, a frao de reabsoro de Na

mantm-se inalterada. O balano glomrulo-tubular de-
corrente pelo menos em grande parte das variaes da
concentrao de protenas nos capilares, presso onctica,
que ocorre durante as alteraes da filtrao glomerular,
como mostra a Fig. 4.7. Quanto finalidade da existncia
do balano glomrulo-tubular, acredita-se que esse proces-
so, juntamente com o feedback tbulo-glomerular, que ser
descrito adiante, constituem os dois mecanismos pelos
quais o rim impede a perda de sdio durante variaes fi-
siolgicas da carga filtrada de sdio devido a alteraes da
filtrao glomerular.
BALANO
GLOMRULO-TUBULAR
70%
ER
AF
A.
14 mEq/min
Na+
E A
ENT
2,8 ER min
mEq/min AF Eq/
A. m 3-5%
+ 0,9
Na
A
CUL
M S A
DEN
Cl 15%
10%
FEEDBACK
TBULO-GLOMERULAR
Fig. 4.7 Mecanismos que impediriam a perda de NaCl: balano
glomrulo-tubular e feedback tbulo-glomerular.
Funo Tubular
Quanto s protenas, que eventualmente escapam no
processo de ultrafiltrao glomerular, so reabsorvidas atra-
vs de mecanismo de endocitose j descrito anteriormente.
A pars recta ou segmento S3 do tbulo proximal se inicia
no crtex renal a partir da ltima ala da parte convoluta e
se dirige em linha reta para a medula terminando ao nvel
de medula externa. Na microscopia ptica as clulas des-
se segmento so semelhantes s da parte convoluta. Entre-
tanto, os estudos de microscopia eletrnica revelam que a
pars recta constituda por clulas epiteliais retangulares
com grande quantidade de mitocndrias junto membra-
na peritubular, mas com menor nmero de invaginaes
na membrana basolateral.
Quanto fisiologia da pars recta, a reabsoro de sdio
tambm se faz custa da gerao de gradiente eletroqumi-
co induzido pelas Na
-K
-ATPases presentes na membra-
na basolateral. O gradiente eltrico e qumico criado pelo
transporte de Na
que determina a reabsoro passiva de
Cl, cuja concentrao elevada neste segmento. A reabsor-
o de Na
tambm do tipo isotnica, pois a mesma quan-
tidade de gua acompanha este ction (Fig. 4.8).
Apesar de a pars recta dos nfrons superficiais possuir
um comprimento de 5 mm, a quantidade reabsorvida de
Na
Cl e gua apenas em torno de 5 a 10% da carga fil-
trada, e portanto significativamente menor do que nas
pores convolutas.
Entretanto, analisando a capacidade de secreo de ci-
dos orgnicos, verifica-se que a pars recta tem maior capa-
cidade em secretar cido rico, para-amino-hipurato e
outros cidos que os segmentos S1 e S2. O transporte des-
TE
EN
T.C. Proximal
GLOMRULO
Na+Cl
H 2O
P
c. Orgnicos
R
S K+
R Uria
E Na+Cl
C H2O
T
A
c. Orgnicos
Fig. 4.8 Processos de reabsoro e secreo na pars recta do tbu-
lo proximal.
 captulo 4 45

ses cidos orgnicos mediado por carregadores e portanto PORO ESPESSA ASCENDENTE DA ALA DE HENLE
por mecanismo saturvel. Do ponto de vista clnico e far-
macolgico, a alta capacidade do segmento S3 em secretar LMEN CLULA PERITUBULAR
cidos orgnicos constitui uma via importante de excreo +3 a +10 mV 70 mV 0 mV
de muitos medicamentos como a aspirina, antibiticos e
diurticos.
Uma outra funo muito importante atribuda ao seg- 1 Na+ Na+
mento S3 a sua capacidade de secretar K
e uria. Portan- 2 Cl ATP

to, a pars recta participa dos mecanismos de concentrao K+

urinria como elemento integrante no sistema de contra-
corrente.
Pontos-chave:
O tbulo proximal responsvel pela
reabsoro isotnica de 60 a 70% da carga
filtrada de Na
Cl e gua
O sdio reabsorvido na membrana
luminal atravs de diferentes mecanismos:
trocador Na
-H
, co-transporte com glicose,
fosfato e aminocido
O bicarbonato preferencialmente
reabsorvido nos segmentos S1 e S2
Na pars recta (segmento S3) ocorre
reabsoro preferencial de Cl e secreo de
cidos orgnicos
Ala de Henle
A ala de Henle dividida em poro fina descendente,
poro fina ascendente, poro espessa ascendente medular e
poro espessa ascendente cortical.
A poro fina descendente altamente permevel
gua e pouco permevel a solutos. Aproximadamente 20%
da gua filtrada reabsorvida neste segmento. A diferen-
a de potencial transtubular prxima a zero com lmen
negativo (2 a 4 mV).
O segmento que se segue poro fina descendente da
ala de Henle a curvatura. Esta poro do nfron mui-
to utilizada pelos micropuncionadores para o estudo da
funo dos nfrons justamedulares.
A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta
como caracterstica ser impermevel gua mas perme-
vel a Cl e a Na
, que so reabsorvidos por um processo
passivo na sua maior parte.
A poro espessa ascendente da ala de Henle que tam-
bm impermevel gua responsvel pela reabsoro
de 25% da carga filtrada de sdio. A Na
, K
-ATPase pre-
sente na membrana basolateral gera um gradiente eletro-
qumico que favorece a entrada do Na
pela membrana
apical atravs de um co-transporte Na
-K
-2Cl (Fig. 4.9).
Existem indcios de que o co-transporte Na
-K
-2Cl
obedece a uma seqncia de ligaes inicas que se suce-
1 K+
Na+ K+
+
H + OH HOH Cl
A.C.
+ CO2 HCO3
K+
Na+ e
OUTROS
CTIONS
Fig. 4.9 Clula da poro espessa ascendente da ala de Henle
mostrando o co-transporte Na
-K
-2Cl e o contratransporte
Na
-H
na membrana luminal. Os ons Na
so ativamente trans-
portados atravs da membrana basal pela Na
-K
-ATPase e os
ons K e Cl saem passivamente da clula atravs de canais.
Outro dado importante a assinalar o potencial positivo do flui-
do tubular em relao ao peritubular.
dem resultando em alteraes na estrutura do co-transpor-
tador para poder permitir as unies seguintes. Primeiro
o Na
que se liga, seguindo-se um on Cl e em terceiro
lugar o K
, e s ento que se liga o segundo Cl. A furo-
semida e a bumetanida podem inibir este sistema de co-
transporte ao se ligarem no lugar do segundo Cl na lti-
ma etapa.
Uma vez no intracelular, o Na
ativamente transporta-
do para o interstcio atravs da ao da Na
-K
-ATPase na
membrana basal, mas o K
e o Cl so transportados passi-
Pontos-chave:
A poro fina descendente permevel
gua e muito pouco a solutos
25% da carga filtrada de Na
Cl
reabsorvida nas pores ascendentes da ala
de Henle
Presena do co-transportador Na
-K
-2Cl,
sensvel ao furosemide, na membrana
luminal da poro espessa ascendente. Este
co-transportador elemento muito
importante nos mecanismos de
concentrao e diluio urinrias
Ca2
e Mg2
so reabsorvidos pela via
paracelular
46 Funo Tubular
vamente. O K
retorna ao lmen atravs de um canal espe-
cfico (pertencente famlia ROMK) na membrana apical e
o Cl sai da clula pela membrana basal atravs de um ca-
nal especfico a este nion. A sada de carga positiva para o
lmen e de uma carga negativa para o interstcio gera um
potencial positivo luminal de cerca de
7 mV. Esta diferen-
a de potencial permite que o Na+ e outros ctions como o
prprio K
, Ca

e Mg

sejam reabsorvidos passivamente
pelos espaos intercelulares laterais, como ilustra a Fig. 4.9.
No segmento cortical da poro espessa ascendente da
ala de Henle descrita tambm a secreo de H
atravs
do trocador Na
-H
presente na membrana luminal; cer-
ca de 10% da carga filtrada de bicarbonato so reabsorvi-
dos neste segmento.
Tbulo Contornado Distal
O tbulo contornado distal a continuidade do segmen-
to cortical da poro espessa ascendente da ala de Henle
se estendendo da mcula densa at a regio de transio
com o ducto coletor. Este segmento do nfron tambm
impermevel gua e apresenta caractersticas especiais
quanto ao transporte de sdio e cloro. Atravs de um co-
transporte com o Cl, o Na
transportado pela membra-
na luminal de maneira passiva. Este co-transporte pode ser
inibido por tiazdicos e secundariamente ativo ao da
Na
-K
-ATPase que transporta ativamente o Na+ pela
membrana basal, mas o Cl sai do interior da clula atra-
vs de mecanismo passivo por canal especfico (Fig. 4.10).
A teoria do feedback tbulo-glomerular relaciona a quan-
tidade de Na
que chega aos segmentos distais do nfron
TBULO DISTAL INICIAL
LMEN CLULA PERITUBULAR
NEGATIVO 70 mV 0 mV
Na+
Na+
Cl ATP
K+
INIBIO
PELO Cl
TIAZDICO
Fig. 4.10 Clula do tbulo distal inicial mostrando o transporte
de Na
acoplado a Cl sensvel ao tiazdico na membrana lumi-
nal secundariamente ativo ao de Na
-K
-ATPase da mem-
brana basal.
e a regulao da filtrao glomerular. De acordo com esta
teoria, a quantidade de Na
ao atingir o incio do tbulo
distal sensibiliza a mcula densa, que por sua vez ativa
mecanismos efetores que iro modular a resistncia dos
vasos pr-glomerulares. Portanto, se grande quantidade de
Na
atinge o incio do tbulo distal, a renina liberada,
induzindo vasoconstrio da arterola aferente com con-
seqente reduo do fluxo sanguneo renal, presso glo-
merular e filtrao glomerular (Fig. 4.7).
Ponto-chave:
Presena do co-transportador Na
-Cl
sensvel a tiazdicos na membrana luminal
Tbulo de Conexo
A regio de transio entre o tbulo contornado distal
e o ducto coletor pode ser abrupta ou gradual, e como neste
local vrios tbulos distais se renem para formar o ducto
coletor, esse segmento do nfron recebe ento o nome de
tbulo de conexo. Ele constitudo por dois tipos de clu-
las: as do tbulo de conexo e as intercaladas. As clulas
do tbulo de conexo apresentam caractersticas morfol-
gicas compatveis com a transio entre as clulas do dis-
tal e as principais do ducto coletor. A principal funo
dessas clulas est relacionada secreo de potssio, que
em parte regulada por mineralocorticides. As clulas
intercaladas, por sua vez, desempenham importante papel
nos mecanismos de secreo de H
, que ser descrito em
detalhes no pargrafo referente ao tbulo coletor.
Neste segmento do nfron, o sdio pode ser reabsorvi-
do atravs de um co-transporte acoplado ao Cl semelhan-
te ao acima descrito nas clulas do tbulo contornado dis-
tal. Alis, estudos em coelhos onde o tbulo de conexo
bem evidente sugerem que o co-transporte Na
-Cl sens-
vel a tiazdico ocorre apenas neste segmento. O Na
pode
tambm ser transportado para o intracelular atravs de
canais sensveis ao amiloride e do trocador Na
-H
aco-
plado a um trocador Cl-HCO3. A ao ativa da Na
,K
-
ATPase presente na membrana basal tambm respon-
svel pela sada do Na
da clula (Fig. 4.11).
importante ressaltar que o tbulo de conexo e o cole-
tor cortical so os nicos segmentos do nfron onde o bicar-
Pontos-chave:
Constitudo por clulas de transio entre as
do tbulo distal e do ducto coletor
Presena do trocador Cl-HCO3 na
membrana luminal pode permitir a secreo
de bicarbonato em certas condies de
alcalemia
 captulo 4
TBULO DE CONEXO
LMEN CLULA PERITUBULAR
5 mV 0 mV
85 mV
Na+
Cl  Na+
ATP
K+
INIBIO Na+
PELO
AMILORIDE Na+
KCl KCl
+
H
HCO3
Cl
Fig. 4.11 Clula do tbulo de conexo mostrando na membrana
luminal os canais de Na
sensveis ao amiloride, o co-transporte
Na
-Cl e os co-transportes Na
-H
e Cl-HCO3 secundariamen-
te ativos Na
-K
-ATPase da membrana basal.
bonato pode ser secretado para a luz tubular utilizando para
tal o trocador Cl-HCO3 presente na membrana apical.
Tambm descrita a presena de uma ATPase na face
luminal das clulas intercaladas neste segmento, denomi-
nada H
,K
-ATPase. Esta enzima seria estimulada pela
depleo de K
.
Ducto Coletor
O ducto coletor dividido em cortical, medular exter-
no e medular interno, apresentando dois tipos de clulas:
as principais e as intercaladas.
As clulas principais caracterizam-se na microscopia ele-
trnica por apresentarem um clio central. O sdio reabsor-
vido nestas clulas por mecanismo passivo atravs de canais
na membrana luminal sensveis ao amiloride ou trianterene,
denominados ENaC. tambm atravs da Na
,K
-ATPase
que o transporte ativo de Na
gera potencial negativo no
lmen na ordem de 30 mV no coletor cortical (Fig. 4.12).
A concentrao de K
no intracelular das clulas princi-
pais do ducto coletor elevada devido alta atividade das
Na
,K
-ATPases presentes na membrana basal. atravs de
canais especficos (ROMK) tanto na membrana apical quan-
to na basolateral que o K
transportado passivamente para
fora da clula (Fig. 4.12). A secreo de K
est diretamente
relacionada diferena de potencial gerada pela quantida-
de de Na
reabsorvida.
Tanto a reabsoro de sdio quanto a secreo de pots-
sio nas clulas principais do ducto coletor so moduladas
pela aldosterona. Este mineralocorticide entra no citoplas-
ma da clula induzindo atravs de RNAm a sntese de pro-
tenas pelo ncleo, que aumentam o nmero de canais de
47
sdio da membrana apical, a densidade de Na
,K
-ATPa-
ses da membrana basal e por fim estimulam a produo de
ATP pelas mitocndrias, resultando em aumento na ativi-
dade das Na
,K
-ATPases. A espironolactona interfere com
o stio citoplasmtico da aldosterona impedindo a produ-
o do RNAm, e dessa maneira a reabsoro de Na
e a se-
creo de K
ficam prejudicadas.
As clulas intercaladas caracterizam-se por serem clu-
las escuras devido presena de grnulos em seu citoplas-
ma. So descritos atualmente dois tipos de clulas interca-
ladas: as  e as . Elas esto relacionadas ao transporte ati-
vo de H
atravs de H
-ATPases. Estas se localizam na
membrana luminal nas clulas do tipo  e na membrana
basal nas do tipo . No caso das clulas intercaladas do tipo
a secreo luminal de H
est acoplada ao sistema troca-
dor Cl-HCO3 na membrana basal. O inverso observado
nas clulas intercaladas do tipo , onde o H
transporta-
do pela H
-ATPase agora localizada na membrana basal da
clula e o sistema trocador Cl
-HCO3 tem localizao na
membrana apical. Acredita-se que as condies cido-bsi-
cas determinam a quantidade de clulas  ou . Na acidose
predominam as clulas do tipo  e na alcalose, as do tipo .
Como j foi referido no tbulo de conexo, uma ATPa-
se relacionada reabsoro de K
est presente nas clu-
las intercaladas do ducto coletor. A H
,K
-ATPase mais
abundante nos segmentos corticais e diminui medida que
se aproxima da papila. Ainda controverso na literatura
se alteraes cido-bsicas modulam a atividade dessa
enzima. H indcios de que no ducto coletor medular in-
terno outros ctions possam ocupar o lugar do H
na
H
,K
-ATPase, e por isso ela tem sido denominada como
X
,K
-ATPase, como o amnio (NH4
).
O ducto coletor medular interno dividido em trs seg-
mentos devido sua heterogeneidade morfolgica e fun-
cional: IMCD1, IMCD2 e IMCD3. As clulas que compem
o IMCD1 so muito semelhantes s do ducto coletor me-
dular externo, estando presentes as clulas do tipo princi-
pal e cerca de 10% de intercaladas. Entretanto, as pores
IMCD2 e IMCD3 parecem representar um segmento distin-
to. Estudos recentes tm considerado que o ducto coletor
medular interno apresenta dois segmentos funcionalmente
distintos: a poro inicial que corresponde ao IMCD1 e a
poro distal com os segmentos IMCD2 e IMCD3.
Este ltimo segmento do nfron tem importante papel
na regulao final da composio da urina pelo ajuste da
reabsoro de sdio, potssio, uria e gua. Convm sali-
entar que o ducto coletor medular interno o nico seg-
mento do nfron que possui stio de ao aos peptdios
atriais natriurticos, e tambm existem evidncias da pre-
sena do co-transporte Na
-K
-2Cl.
O transporte de gua no tbulo distal final e ducto co-
letor varia com a concentrao plasmtica do hormnio an-
tidiurtico, HAD, que altera a permeabilidade destes seg-
mentos gua. A ao do hormnio antidiurtico torna
tambm o epitlio do coletor medular permevel uria.
48 Funo Tubular

CLULA  CLULA  CLULA PRINCIPAL

Cl

PERITUBULAR PERITUBULAR PERITUBULAR

HCO3 K+ K+

Cl ATP H+ Na +
Cl Cl Na+
H+ ATP Cl ATP

HCO 3 K+
Cl
K+ Cl Cl

LUMINAL LUMINAL LUMINAL

Fig. 4.12 Representao dos trs tipos de clulas do ducto coletor: intercalada , intercalada  e principal. Observa-se que na inter-
calada a insero da H
-ATPase na membrana luminal, e do contratransporte Cl-HCO3 , na membrana basolateral, o que favo-
rece a secreo de cidos. O inverso observado nas clulas intercaladas . Na face luminal das clulas principais o Na
reabsor-
vido atravs de canais sensveis ao amiloride. O K
secretado passivamente para a luz tubular. Ambos os transportes so decor-
rentes do gradiente eletroqumico gerado pela Na
-K
-ATPase na membrana basal.

Esta permeabilidade aumenta em direo papila, promo-
vendo a hipertonicidade do interstcio. Esta propriedade,
que importante na determinao da osmolaridade da
urina, ser discutida com mais detalhes em outro captulo
referente a mecanismos de concentrao urinria.
Antes de finalizar este captulo sobre a funo tubular,
importante salientar dois aspectos da funo renal:
1.) A descrio da funo tubular foi feita considerando
o rim como constitudo por uma populao homognea de
nfrons; entretanto, sabemos que existem diferenas mor-
folgicas e funcionais entre os nfrons justamedulares (cr-
tex profundo) e os nfrons superficiais. Entre as diferenas
deve-se destacar a maior capacidade dos nfrons justame-
dulares de variar a excreo de Na
Cl frente a variaes
do volume extracelular. Em condies de depleo intensa
do volume extracelular, observa-se uma maior reabsoro
de Na
Cl pelos nfrons justamedulares e, em condies de
expanso, tambm so os nfrons profundos os que apre-
sentam a maior capacidade de excreo de Na
Cl.
2.) A funo renal foi apresentada como simplesmente
um processo de filtrao glomerular, reabsoro e secreo
Pontos-chave:
As clulas principais so responsveis pela
reabsoro de sdio e secreo de potssio,
sendo estes processos modulados pela
aldosterona
As clulas intercaladas so clulas escuras
responsveis pela acidificao urinria
O ducto coletor medular interno a poro
final do nfron, onde ocorrem os ajustes
finais para a formao da urina
tubular que permite a manuteno do balano de sdio,
potssio, hidrognio e gua; entretanto, o rim tem outras
importantes funes do ponto de vista metablico, como,
por exemplo: no metabolismo de hidratos de carbono pela
sntese de glicose que ocorre no crtex renal e pela inativa-
o de insulina e glucagon, diminuindo a meia-vida desses
hormnios; no metabolismo sseo pela regulao da excre-
o de clcio, fsforo, ativao de vitamina D e inativao
de paratormnio. No devemos esquecer tambm o impor-
tante papel do rim na regulao da presso arterial.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
KRIZ, W. and BANKIR, L. A standard nomenclature for structures of the
kidney. American Journal of Physiology, 254(23):F1-F8, 1988.
MOE, O.W.; BERRY, C.A. and RECTOR JR, F.C. Renal transport of
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and Rector, F.C., Jr. (eds.) The Kidney, 6th ed. W.B. Saunders Company,
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SEGURO, A.C.; MAGALDI, A.J.B.; HELOU, C.M.B.; MALNIC, G. e ZATZ,
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STOKES, J.B. Principles of epithelial transport. In: Narins, R.G. (ed.)
Maxwel & Kleemans Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabo-
lism, 5th ed. McGraw-Hill, Inc. New York, pp. 21-44, 1994.
VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Tubular reabsorption. In: Valtin, H. and
Schafer, J.A. (eds.) Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and Company,
pp. 62-82, 1995.
VALTIN, H. and SCHAFER, J.A. Tubular secretion. In: Valtin, H. and
Schafer, J.A. (eds.) Renal Function, 3rd ed. Little, Brown and Company,
pp. 84-93, 1995.
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
http://www.hdcn.com
http://www.nephron.com
http://www.renalnet.org
 Captulo
Mecanismos de Acidificao Urinria
5 Alexander J. Rouch
INTRODUO
SECREO DE H E REABSORO DE HCO


3

NO
TBULO PROXIMAL
SECREO DE H E REABSORO DE HCO


3

NO
TBULO DISTAL
FORMAO E EXCREO DE CIDO TITULVEL
INTRODUO
O rim, para cumprir o seu papel na manuteno do ba-
lano cido-bsico, deve excretar cido no-voltil numa
proporo igual sua produo metablica, que sob as
condies de dieta normal cerca de 1,0 mEq/kg por dia.
Portanto, a excreo de cido (EA) para um indivduo que
pesa 70 kg deve ser de aproximadamente 70 mEq/dia. A
excreo renal de cido (EA) pode ser determinada atra-
vs da seguinte equao:
EA  U NH 4 V
UTAV  UHCO3V
Esta equao mostra que a excreo de cido, EA, igual
taxa de excreo de amnia (U NH 4 V) mais a taxa de ex-
creo de cido titulvel (UTAV) menos a taxa de excreo
de bicarbonato (UHCO3V).
Para excretar esse cido, o rim deve acidificar a urina.
Mecanismos de acidificao urinria envolvem secreo de
H
ao longo do nfron, particularmente no tbulo contor-
nado proximal e no ducto coletor. importante observar
que a taxa de secreo de H
foi projetada para manter
normal a concentrao plasmtica de [HCO3]. Isto requer
que o rim reabsorva todo o HCO3 filtrado e gere novo
SNTESE E EXCREO RENAL DE AMNIA
REGULAO DA ACIDIFICAO URINRIA
FUTUROS ESTUDOS
RESUMO
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
HCO3 para substituir aquele que foi usado para tampo-
nar o cido no-voltil.
Pontos-chave:
O principal papel do rim no balano
cido-bsico de todo o organismo
O rim acidifica a urina a fim de excretar
cido no-voltil e manter normal a
concentrao plasmtica de bicarbonato
[HCO3]
Investigaes sobre os mecanismos de acidificao uri-
nria tm enfocado o transporte celular da secreo renal
de H
e a reabsoro de HCO3. Neste captulo, discutire-
mos primeiro estes mecanismos de transporte celular no
tbulo proximal e no tbulo distal. A importncia da ani-
drase carbnica (AC) ser enfatizada. Os fatores determi-
nantes da excreo de cido titulvel sero ento apresen-
tados seguidos por uma discusso sobre a sntese e a ex-
creo renal de amnia e, finalmente, a regulao da aci-
dificao urinria.
50 Mecanismos de Acidificao Urinria
Pontos-chave:
EA  (UNH4V)
(UTAV) (UHCO3V)
EA  produo de cido no-voltil
Mecanismos de ao celular
Tbulo proximal
Tbulo distal
Excreo de cido titulvel
Sntese e excreo de amnia
Regulao de acidificao urinria
SECREO DE H
E
REABSORO DE HCO3 NO
TBULO PROXIMAL
O tbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3
filtrado.
Pesquisadores acreditam que a reabsoro de HCO3
pode ocorrer atravs de dois mecanismos: 1) secreo de
prton pela clula para o lmen; ou 2) transporte direto do
HCO3 filtrado atravs da membrana apical. Estudos uti-
lizando diferentes tipos de eletrodos sensveis ao pH e me-
dindo o pH intracelular na presena e na ausncia de ini-
bio da anidrase carbnica (AC) demonstraram que a se-
creo de H
o mecanismo responsvel pela acidificao
do fluido luminal e pela reabsoro de HCO3 no tbulo
proximal, e no o transporte direto de HCO3. O leitor pode
obter mais detalhes desta tcnica nos trabalhos indicados
nas referncias 1 a 3.
A Fig. 5.1 ilustra os mecanismos fundamentais da secre-
o de H
e da reabsoro de HCO3 no tbulo proximal.
A secreo de H
ocorre primariamente atravs da troca
Fig. 5.1 Mecanismos de secreo e reabsoro de HCO3 no t-
bulo proximal.
Na
/H
na membrana apical, embora haja tambm a par-
ticipao da H
-ATPase. O primeiro processo est ligado
entrada passiva de Na
para o interior da clula e o lti-
mo um mecanismo de transporte primariamente ativo.
O H
secretado combina-se com o HCO3 filtrado para
formar H2CO3, que convertido em CO2 e H2O no lmen.
O CO2 difunde para o interior da clula, onde a reao
qumica revertida e ento formando ons H
para poste-
rior secreo de ons HCO3, que deixa a clula pelo lado
basolateral e entra para o fluido peritubular. A anidrase
carbnica (AC) estimula a reao qumica tanto no lmen
quanto no citoplasma celular e mantm alta a taxa de se-
creo de H
(ver adiante). O transporte de HCO3 para
fora da clula pela membrana basolateral ocorre passiva-
mente atravs de dois principais processos: cotransporte
Na
/3HCO3 e troca HCO3/Cl. Algumas discusses
sobre esses transportadores esto em ordem.
Pontos-chave:
O tbulo proximal reabsorve cerca de 80%
do HCO3 filtrado
Secreo de H
o mecanismo responsvel
pela acidificao do fluido luminal e pela
reabsoro de HCO3 no tbulo proximal e
no o transporte direto de HCO3
A secreo de H
ocorre primariamente
atravs da troca Na
/H
na membrana
apical, embora haja tambm a participao
da H
-ATPase
Troca Na/H. Vrios estudos tm sido realizados para
examinar as caractersticas funcionais e moleculares do
antiporte Na
/H
na membrana apical do tbulo proximal
(ver Cap. 4). A troca Na
/H
foi primeiro demonstrada nas
vesculas de membrana da borda em escova do crtex re-
nal de ratos. 4 Outros trabalhos demonstraram que o
antiporte apresenta uma saturao cintica de Michaelis-
Menten e que pode ser inibida pelo amiloride.5,6 Estudos
utilizando medidas de pH intracelular no tbulo proximal
e tcnicas de substituio de Na
confirmaram a existn-
cia de um transportador Na
/H
na membrana apical do
tbulo proximal.7-9 Alm disso, este transportador dife-
rente do chamado housekeeping trocador Na
/H
, que
ajuda a controlar o pH e o volume celular.10
Foram identificados cinco isoformas de trocador Na
/H
,
(NHE 1-5) atravs de estudos em ratos e coelhos, e NHE-1 a
NHE-4 foram identificados no rim.11,12 Pesquisas empregan-
do tcnicas de imuno-histoqumica, expresso molecular de
RNAm e mtodos de knockout de gens confirmam que a
isoforma NHE-3 a protena da membrana apical do tbulo
proximal responsvel pela secreo de H
.13,14 Esta isoforma
sensvel ao amiloride e apresenta um peso molecular apa-
 captulo 5
rente de 92.997, e assim como as outras NHEs ela possui s-
tios de fosforilao para protena-quinase.
A maior parte da secreo de H
no tbulo proximal
ocorre via trocador NHE-3 dependente de Na
. O restan-
te, via H
-ATPase, independente de Na
. Isso tem sido de-
monstrado nas vesculas de membrana da borda em esco-
va e tbulo proximal de ratos.15,16 Existem evidncias que
demonstram que as clulas do tbulo proximal podem
defender o pH intracelular em presena de uma carga de
cido na ausncia de Na
extracelular, e este mecanismo
eletrognico, criando uma voltagem luminal positiva sob
condies apropriadas.17,18
Quando a clula secreta H
para o interior do lmen, uma
base equivalente formada e esta deve ser transportada.
Existem dois mecanismos aparentes para a sada da base
atravs da membrana basolateral: transporte eletrognico
Na
/3HCO3 e troca Cl/HCO3. Pesquisas mostram que
a maior parte do transporte de HCO3 ocorre via transpor-
tador Na
/3HCO3. Tcnicas eletrofisiolgicas bem como
termodinmicas foram usadas para determinar a estequio-
metria de trs HCO3 para um Na
no efluxo de HCO3 atra-
vs da membrana basolateral.19,20 Alm disso, tem sido mos-
trado que a absoro de HCO3 no tbulo proximal muito
mais dependente de Na
do que de Cl.21 Estudos empregan-
do tcnicas de cloning sobre esse transporte certamente for-
necero mais detalhes para melhor entendimento da regu-
lao da absoro de HCO3.22
Pontos-chave:
Mecanismos de secreo de H
e absoro
de HCO3 no tbulo proximal
A maior parte da secreo de H
no tbulo
proximal ocorre via trocador NHE-3
dependente de Na

Secreo de H
atravs da membrana apical
NHE-3 e H
-ATPase
A absoro de HCO3 no tbulo proximal
muito mais dependente de Na
do que de
Cl
Transporte de HCO3 atravs da membrana
basolateral
Na
/3HCO3 Cl/HCO3
Poro espessa ascendente. Na ala de Henle, particu-
larmente na poro espessa ascendente, a secreo de H

e a reabsoro de HCO3 ocorrem atravs de mecanismos
semelhantes que ocorrem no tbulo proximal. 23,24 A secre-
o de H
sensvel ao amiloride e mediada pelo antiporte
NHE-3, e a absoro de HCO3 ocorre via cotransporte
Na
/3HCO3. A ala de Henle reabsorve cerca de 10 a 15%
do HCO3 filtrado. Portanto, apenas 5 a 10% do HCO3 fil-
trado liberado para o tbulo distal e ducto coletor.
51
SECREO DE H
E REABSORO
DE HCO3 NO TBULO DISTAL
O nfron distal reabsorve o restante do HCO3 filtrado
atravs de mecanismos que secretam H
. A secreo de H

no nfron distal tambm resulta em titulao de nions
tampes, primariamente fosfato, e em amnia impulsio-
nando dois processos necessrios para a formao de novo
bicarbonato (discutidos adiante). A pequena quantidade
do HCO3 filtrado liberada para o ducto coletor e reab-
sorvida da mesma forma bsica que foi descrita no tbulo
proximal. Isto , o on H
secretado combina-se com o on
HCO3 e forma CO2 e H2O no lmen. O CO2 ento se di-
funde para o interior da clula e convertido em HCO3,
que deixa a clula atravs da membrana basolateral.
O nfron distal apresenta uma considervel heterogenei-
dade em relao morfologia e funo celular. Segmen-
tos distais que precedem o ducto coletor parecem acidificar
o lmen via membrana apical pela troca Na
/H
mediada
pela NHE-2.25,26 O tbulo coletor cortical (TCC) e o ducto
coletor da medula externa (DCME) acidificam o lmen por
uma via eletrognica, mecanismo independente de Na
que
tem sido atribudo ao H
-ATPase na membrana apical das
clulas intercaladas.27,28 Tcnicas de imuno-histoqumica tm
sido empregadas para identificar H
-ATPase na membra-
na apical e na basolateral do tbulo coletor cortical e na mem-
brana apical do ducto coletor da medula externa.15 Estes re-
sultados so consistentes com o modelo atual de transporte
funcional das clulas intercaladas do tbulo distal. Estas c-
lulas podem ser divididas em tipo alfa e tipo beta (IC e IC).
O mecanismo bsico destas clulas ilustrado na Fig 5.2. A
IC secreta H
e absorve HCO3, enquanto a IC secreta
HCO3 e absorve H
. Pesquisas tm mostrado que no TCC
a absoro de HCO3 predomina durante as condies de
acidose, enquanto a secreo de HCO3 predomina duran-
te as condies de alcalose.29
Pontos-chave:
A ala de Henle reabsorve cerca de 10 a 15%
do HCO3 filtrado
O nfron distal reabsorve o restante do
HCO3 filtrado atravs de mecanismos que
secretam H

A secreo de H
no nfron distal tambm
resulta em titulao de nions tampes,
primariamente fosfato, e em amnia,
impulsionando dois processos necessrios
para a formao de novo bicarbonato
No TCC, a absoro de HCO3 predomina
durante as condies de acidose, enquanto a
secreo de HCO3 predomina durante as
condies de alcalose
52 Mecanismos de Acidificao Urinria

Evidncias tambm indicam que H
/K
-ATPase no

ducto coletor funciona para promover a absoro de K
e
secreo de H
.30 A depleo de K
estimula a H
/K
-
ATPase no ducto coletor.31,32 A significncia deste transpor-
tador sobre regulao global da acidificao urinria no
est ainda esclarecida, e a H
-ATPase o mtodo predo-
minante para secreo de H
no tbulo distal.
Assim como no tbulo proximal, a secreo de um pr-
ton atravs da membrana apical do nfron distal obriga a
sada de uma base equivalente atravs da membrana ba-
solateral. Evidncias indicam que no tbulo distal o troca-
dor Cl/HCO3 na membrana basolateral o mediador
neste mecanismo.33 O on Cl que entrou na clula via este
trocador deixa a clula atravs da membrana basolateral
via canal condutor de Cl. 34

Pontos-chave:
Mecanismos de secreo de H1 e absoro de
HCO3 no tbulo distal
IC
Membrana apical H
-ATPase, H
/K
-
ATPase
Membrana basolateral troca H
/HCO3
IC
Membrana apical trocador Cl/HCO3
Membrana basolateral H
-ATPase
Fig. 5.2 Transporte de H
e HCO3 pelas clulas intercaladas (Cl
Importncia da anidrase carbnica. Esta enzima j foi e Cl).
mencionada anteriormente, sendo importante reconhecer
a sua funo na acidificao urinria. Ela catalisa a reao
entre CO2 e OH para formar HCO3.35 Sem a anidrase car- Pontos-chave:
bnica (AC), as reaes qumicas no lmen e na clula
ocorreriam num ritmo muito lento e a secreo de H
e a Papel funcional da anidrase carbnica
reabsoro de HCO3 seriam significantemente reduzidas. Esta enzima catalisa a reao entre CO2 e
nions monovalentes e sulfonamidas inibem a AC.36 OH para formar HCO3
bem conhecido que a acetazolamida, inibidor da AC, re- CO2
OH HCO3
duz a secreo de H
e a reabsoro de HCO3 e pode cau- Acelera a secreo de H
e a absoro de
sar uma acidose metablica. HCO3
No organismo existem quatro isoformas de AC (I-IV) e
sua distribuio ao longo do nfron tem sido muito estu-
dada.37,38 A isoforma tipo II encontrada no citoplasma das
clulas renais, enquanto a do tipo IV encontrada na mem- FORMAO E EXCREO DE
brana plasmtica. Nas clulas do tbulo contornado pro- CIDO TITULVEL
ximal, a AC encontrada tanto no citoplasma quanto na
membrana apical e na basolateral. A atividade enzimtica Como j foi mencionado anteriormente, o organismo
aparentemente reduzida nos segmentos terminais do produz uma quantidade de cido fixo ou no-voltil atra-
tbulo proximal. A poro espessa ascendente da maioria vs do metabolismo de uma dieta normal. Estes cidos
das espcies estudadas mostrou uma atividade da AC no primariamente incluem cido sulfrico produzido a par-
citoplasma e nas membranas apical e basolateral, embora tir do metabolismo de aminocidos contendo enxofre, ci-
o segmento do coelho seja uma exceo. As clulas interca- do fosfrico produzido pelo metabolismo de fosfolpides
ladas no ducto coletor contm altos nveis de AC, que est e cido clordrico produzido pelo metabolismo de amino-
correlacionada com o seu papel na acidificao urinria. cidos catinicos. A produo de cido metablico par-
 captulo 5
cialmente balanceada pela produo de HCO3 atravs do
metabolismo de aminocidos aninicos e cidos orgnicos.
Entretanto, o efeito global do metabolismo a produo
resultante de cido que entra na corrente sangunea e
tamponado pelo HCO3 extracelular. Estes cidos so fil-
trados no glomrulo e titulados pelo mecanismo de secre-
o de H
, descrito anteriormente.
A Fig. 5.3 ilustra um exemplo de titulao de fosfato
em que a quantidade de cido titulvel na urina pode ser
determinada medindo a quantidade de base forte neces-
sria para trazer de volta o pH urinrio para o mesmo pH
plasmtico, que em torno de 7,4. Quantitativamente,
o cido titulvel mais importante. O H
secretado com-
bina-se com o fosfato monoidrognico para formar o fos-
fato diidrognico que excretado pela urina final. O im-
portante evento neste processo que um novo on HCO3
(isto , aquele que no foi filtrado) formado na clula e
absorvido para repor o HCO3 usado no tamponamento
extracelular.
Trs fatores determinam a eficcia da excreo de ci-
do titulvel: 1) a quantidade total de cido fraco dispon-
vel para a titulao; 2) o pK do cido fraco; e 3) o limite de
capacidade do rim acidificar a urina (isto , o menor pH
urinrio). A reao de equilbrio de fosfato um bom exem-
plo:
HPO4 2
H
H2PO4  pK  6,8
H2PO4 
H
H3PO4 pK  2,1
O menor pH urinrio que o rim capaz de produzir
cerca de 4,5 ([H
]  3,2  105 M). A este nvel, H
-ATPa-
se no capaz de bombear ons H
contra um gradiente
de concentrao (entre a clula e o lmen) to grande (mai-
or que 1:1.000). A um pH de 4,5, virtualmente todo o fos-
fato est sob a forma de fosfato diidrognico (H2PO4).
H3PO4 no pode ser formado em grande quantidade na
urina porque o baixo pK desta reao est fora da ampli-
tude de variao do pH urinrio. Deve ser observado que
Fig. 5.3 Mecanismo de titulao do fosfato.
53
o menor pH urinrio obtido no ducto coletor, enquanto
o pH no final do tbulo proximal cerca de 6,5.
Se mais fosfato puder ser liberado para o ducto coletor,
ento mais H2PO4 poder ser formado no lmen e mais
HCO3 novo poder ser liberado para a corrente sangu-
nea. Outros cidos que so titulados so: citrato acetato e
creatinina, mas eles contribuem muito pouco para a quan-
tidade total de cido titulvel comparado ao fosfato. Sim-
plesmente no h cido titulvel suficiente para o rim re-
por completamente o HCO3 usado no tamponamento de
cidos no-volteis. Felizmente, o rim utiliza um outro
mecanismo para gerar novo HCO3, que a sntese e a
excreo de amnia.
Pontos-chave:
cido titulvel (AT)
A quantidade de cido titulvel na urina
pode ser determinada medindo a
quantidade de base forte necessria para
trazer de volta o pH urinrio para o mesmo
pH plasmtico, que em torno de 7,4
Forma novo HCO3
Fosfato o AT mais abundante
Importantes fatores na excreo de AT
Quantidade total de AT
pK
pH urinrio
SNTESE E EXCREO RENAL
DE AMNIA
Amnia uma base fraca existente em equilbrio como
amnia inica, NH4
, e no-inica, NH3:
NH3
H
NH4
pK  9,2
Tanto a amnia quanto o fosfato so tampes urinri-
os. Por definio, a amnia no um cido titulvel. Como
j foi mencionado anteriormente, o cido titulvel deter-
minado pela quantidade de base forte necessria para tra-
zer de volta o pH urinrio para 7,4. Como o pK da reao
da amnia 9,2 num pH de 7,4, a maior parte da amnia
permanece ainda como NH4
e no se dissocia at o pH al-
canar 8,0 a 8,5. Sob condies normais, a maioria do H

na urina final excretada como NH4
e a excreo renal de
NH4
aumenta significantemente durante condies de
acidose. Portanto, quantitativamente, embora o fosfato seja
o cido titulvel mais importante, a amnia o mais im-
portante tampo urinrio.
O mecanismo bsico da sntese renal de amnia ilus-
trado na Fig. 5.4. NH4
produzido primariamente no t-
54 Mecanismos de Acidificao Urinria
Fig. 5.4 Mecanismo da sntese renal de amnia.
bulo proximal a partir do metabolismo de aminocido,
glutamina, via enzima glutaminase I. A amnia pode tam-
bm ser sintetizada em outros segmentos do nfron, mas
sua sntese mais abundante e fisiologicamente mais rele-
vante no tbulo contornado proximal.39,40
A sntese envolve a entrada de glutamina nas clulas do
tbulo proximal e uma srie de passos bioqumicos para
formar dois ons NH4
e dois ons HCO3. O NH4
secre-
tado no lmen pela substituio de H
do trocador Na
/
H
na membrana apical. O HCO3 transportado para a
corrente sangunea pelo mesmo mecanismo ilustrado na
Fig. 5.1.
A manipulao renal da amnia secretada ilustrada na
Fig. 5.5. Este mecanismo relativamente complexo e no
completamente conhecido. Uma parte da NH4
secretada
no tbulo proximal reabsorvida na poro espessa ascen-
dente pela substituio de on K
do cotransportador Na
/
K
/2Cl na membrana apical. Uma parte da NH4
reab-
sorvida entra na poro fina descendente da ala de Hen-
le e portanto reciclada. Este processo produz um gradi-
ente crtico-medular para NH4
semelhante ao gradiente
Fig. 5.5 Manipulao renal do NH4 excretado.
para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorren-
te multiplicador.
O epitlio renal relativamente impermevel ao on
NH4
mas permevel ao NH3, no-inico, que se difun-
de passivamente para o lmen do ducto coletor onde ocor-
re a secreo de H
pelas clulas intercaladas , formando
ento NH4
. A NH4
assim captada no lmen e excreta-
da. Como o pK da amnia 9,2, sua maior parte est sob a
forma de NH4
na urina cida. Este mecanismo referido
como difuso-captao da amnia. Observe que, diferen-
te do fosfato que derivado somente da dieta, NH4
sin-
tetizada pelo rim e portanto est sujeita a regulao fisio-
lgica (ver adiante).
Pontos-chave:
Significncia da sntese de amnia gera
novo HCO3
Tanto a amnia quanto o fosfato so
tampes urinrios
Quantitativamente, embora o fosfato seja o
cido titulvel mais importante, a amnia
o mais importante tampo urinrio
Sntese da amnia
Metabolismo de glutamina no tbulo
proximal
Manipulao renal de amnia
Secreo de NH4
no tbulo proximal
Absoro de NH4
na poro espessa
ascendente
Difuso de NH4
para o tbulo distal
Difuso-captao via secreo de H
no
tbulo distal
REGULAO DA ACIDIFICAO
URINRIA
Existem vrios fatores que influenciam os mecanismos
de acidificao j descritos. Alguns desses fatores regulam
a quantidade e o ritmo de acidificao, enquanto outros
simplesmente afetam esses mecanismos.
Um fator importante que afeta a reabsoro de HCO3
a sua carga filtrada. O balano glomrulo-tubular para
HCO3 ocorre da mesma forma que ocorre para o Na
,
onde a mudana na carga filtrada de HCO3 resulta numa
mudana apropriada na reabsoro de HCO3 no tbulo
proximal. Um aumento na carga filtrada resulta num au-
mento na reabsoro, prevenindo assim a bicarbonatria.
O mecanismo para esta resposta adaptativa ainda des-
conhecido. Aumentando a taxa de filtrao glomerular
(RFG), aumenta o fluxo luminal no tbulo proximal, e isso

de alguma forma estimula a troca Na
/H
e/ou transpor-
te Na
/3HCO3.41
Como a troca Na
/H
responsvel pela maior parte
da secreo de H
no tbulo proximal, fatores que regu-
lam a reabsoro de Na
afetaro tambm a secreo de H

neste segmento do nfron. Obviamente, estes fatores tam-
bm afetaro a reabsoro de HCO3 no tbulo proximal.
Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular
(VEC). Quando o VEC se expande, a reabsoro de Na
no
tbulo proximal diminui e portanto a reabsoro de HCO3
tambm diminui. Quando o VEC se contrai, aumenta a
reabsoro de Na
e de HCO3 no tbulo proximal.
O status cido-base influencia a secreo de H
. Tanto a
acidose metablica quanto a respiratria estimulam a se-
creo de H
no tbulo proximal, poro espessa ascenden-
te e ducto coletor. A acidose aumenta a secreo porque
quando o fluido intracelular acidifica, o gradiente clula-
lmen torna-se favorvel para a secreo de H
atravs de
ambas as vias: troca Na
/H
e H
-ATPase. Como era es-
perado, a alcalose diminui a secreo de H
. Existem evi-
dncias interessantes indicando que mudanas no pH pe-
ritubular resultam na insero de novos transportadores
de H
na membrana apical do tbulo proximal e ducto
coletor.42
Acidose, tanto a crnica quanto a aguda, tambm esti-
mula a sntese renal de amnia, provavelmente ativando
enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Dimi-
nuio do pH intracelular aparentemente estimula a pro-
duo enzimtica da amnia e conseqentemente a pro-
duo de novos HCO3. A concentrao plasmtica de K

tambm influencia a sntese de amnia. O mecanismo para
este efeito no est totalmente esclarecido, entretanto, acre-
dita-se que est relacionado s mudanas na concentrao
intracelular de H
. Hipercalemia diminui a concentrao
intracelular de H
, assim inibindo a sntese de amnia,
enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. Doucet
mostrou que a deficincia de K
estimula a secreo de H

via o aumento da expresso aparente de H
/K
-ATPase
na membrana apical do ducto coletor.31
Efeitos hormonais sobre a acidificao urinria. Vri-
os hormnios afetam a secreo de H
no nfron. Existem
novamente questes como: se estes efeitos hormonais so
destinados a regular a acidificao urinria ou se eles so
simplesmente destinados a alterar a secreo de H
. Dois
hormnios que tm sido muito estudados so a aldostero-
na e o hormnio da paratireide, o paratormnio (PTH).
Aldosterona estimula a secreo de H
no ducto cole-
tor atravs de diferentes mecanismos. Um pela estimu-
lao da reabsoro de Na
nas clulas principais. Como
j foi dito anteriormente, o ducto coletor apresenta clulas
principais e clulas intercaladas. As clulas principais reab-
sorvem o Na
e secretam o K
, e a aldosterona estimula
ambos os processos. A estimulao da reabsoro de Na

no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagem
negativa no lmen que aumenta o gradiente eletroqumi-
captulo 5 55
co para secreo de H
. Isto representa um mecanismo
indireto da aldosterona na secreo de H
no ducto cole-
tor. H tambm evidncias que mostram que a aldostero-
na estimula diretamente a secreo de H
e a troca Cl/
HCO3 no ducto coletor.43 Um outro mecanismo indireto
pelo qual a aldosterona afeta a acidificao urinria est
relacionado com a sntese de amnia. Aldosterona estimula
a secreo de K
nas clulas principais e isto pode levar
hipocalemia, que aumenta a produo de amnia, como j
foi explicado. Com maior produo de amnia no tbulo
proximal, maior reabsoro de HCO3 pode ocorrer no
ducto coletor.
Assim como a aldosterona, o PTH afeta a secreo de
H
de vrias formas. Evidncias mostram que o PTH esti-
mula a adenil-ciclase no tbulo proximal, e o aumento de
concentrao celular de AMPc inibe a troca Na
/H
. O
PTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumen-
to de clcio intracelular e ativando a proteinoquinase C.
Estas vias celulares podem estar ligadas inibio da aci-
dificao. PTH tambm inibe a reabsoro de HCO3 na
poro espessa ascendente. Evidncias tambm indicam
que o PTH aumenta a secreo de H
no ducto coletor,
aumentando a excreo de nions no-reabsorvveis e agin-
do como um tampo urinrio, tal como o fosfato. Isso pode
ser um mecanismo compensatrio para a inibio de secre-
o de H
induzido pelo PTH no tbulo proximal. As in-
fluncias do PTH sobre a acidificao urinria continuam
Pontos-chave:
Regulao da acidificao urinria
Carga filtrada de HCO3
Aumento da carga filtrada aumenta a
absoro e vice-versa
Status cido-base
Acidose aumenta a secreo de H
e a
alcalose diminui a secreo de H

Status volume extracelular (VEC)
Expanso de VEC inibe a secreo de H

e a contrao do VEC estimula a secreo
de H

Amoniagnese
Acidose aumenta a sntese e a alcalose
diminui a sntese
Hipocalemia aumenta a sntese, e a
hipercalemia diminui a sntese
Hormnios
Aldosterona aumenta a secreo de H

direta e indiretamente
PTH inibe a secreo de H
no tbulo
proximal
56 Mecanismos de Acidificao Urinria
controversas, e mais estudos so necessrios para melhor
entendimento.
Glicocorticides aumentam a troca Na
/H
no tbulo
proximal, aumentando a quantidade de protena NHE-3 e
de RNAm.44 Outros hormnios que tambm aumentam a
secreo de H
e HCO3 so: adenosina, catecolaminas,
endotelinas e angiotensina II. Provavelmente existem ou-
tros envolvidos.
FUTUROS ESTUDOS
A evidncia com relao ao efeito de glicocorticides e
da protena NHE-3 enfatiza a necessidade de futuras pes-
quisas nesta rea. O transporte de protenas responsveis
pela acidificao urinria ao nvel molecular est agora
esclarecido, e evidncias sobre a regulao destas prote-
nas a este nvel certamente iro fornecer respostas s ques-
tes de como a acidificao urinria regulada e iro dis-
tinguir os reguladores e os efetores.
RESUMO
O complexo mecanismo de acidificao urinria desti-
nado a manter o balano cido-bsico que requer um pH
plasmtico estvel (entre 7,35 e 7,40 ) e a concentrao plas-
mtica de HCO3 (entre 23 e 25 mM). O rim deve reabsor-
ver todo o HCO3 e fabricar novo HCO3 para substituir
aquele que foi usado para tamponar o cido no-voltil. O
rim reabsorve HCO3 atravs da secreo de H
que ocorre
atravs de trs mecanismos primrios: troca Na
/H
, H
-
ATPase e troca K
/H
. O tbulo proximal e a poro espessa
ascendente secretam H
primariamente pela troca Na
/H

via protena NHE-3, e esses segmentos do nfron reabsor-
vem a maior parte da carga filtrada de HCO3. O tbulo
distal e o ducto coletor secretam H
primariamente pela H
-
ATPase nas clulas intercaladas alfa (CI). Novo HCO3
gerado pela excreo de cido titulvel e sntese de amnia.
Quantitativamente, o cido titulvel mais importante o
fosfato. Amnia, o tampo mais importante, sintetizada
atravs do metabolismo de glutamina no tbulo proximal.
A carga filtrada de HCO3 afeta a sua reabsoro no
tbulo proximal assim como o status de VEC, alterando a
reabsoro de Na
. Acidose estimula e alcalose inibe a se-
creo de H
. Acidose e hipocalemia estimulam a sntese
de amnia, enquanto alcalose e hipercalemia apresentam
efeitos inibitrios. Aldosterona estimula a secreo de H

no ducto coletor atravs de um mecanismo indireto asso-
ciado ao aumento de reabsoro de Na
e um mecanismo
direto associado H
-ATPase, e por um outro mecanismo
indireto associado hipocalemia e sntese de amnia.
PTH inibe a troca Na
/H
no tbulo proximal estimulan-
do a adenil-ciclase.
Para obter uma discusso mais completa e detalhada,
aconselhamos o leitor a consultar a seguinte referncia:
Alpern, R.J. Renal acidification mechanisms. Brenner, B.M.
(Ed.) The Kidney, 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2000,
Captulo 11.
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42. SCHWARTZ, G.J. and AL-AWQATI, Q. Carbon dioxide causes
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44. BAUM, M.; MOE, O.W.; GENTRY, D.L. and ALPERN, R.J. Effect of
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ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
http://www.qldanaesthesia.com/AcidBaseBook/AB8-
5.htmhttp://www.ha.org.hk/tmh/medicine/rta.html
http://www.niddk.nih.gov/health/kidney/pubs/rta/rta.htm
 Captulo
Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

6 Antonio Jos Barros Magaldi

INTRODUO SECREO DE HAD

FORMAO DA MEDULA HIPERTNICA REGULAO DA INGESTA MECANISMO DA SEDE
AO DO HORMNIO ANTIDIURTICO BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
BALANO HDRICO ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET

INTRODUO FORMAO DA MEDULA

O estudo do mecanismo de concentrao e de diluio
HIPERTNICA
urinria constitui um dos captulos mais fascinantes da fi-
O estudo da medula renal de animais em estado de res-
siologia renal. Os recentes avanos na metodologia de pes-
trio aquosa mostra que a hipertonicidade a existente
quisa e as admirveis descobertas acerca da secreo e do
decorre, fundamentalmente, da acumulao de uria e
mecanismo de ao do hormnio antidiurtico mostram
solutos, principalmente NaCl. O mecanismo pelo qual es-
como o rim, com um mnimo gasto de energia, consegue
tes solutos se depositam no interstcio medular foi genial-
variar a osmolaridade da urina e a excreo de gua de
mente idealizado em 1942 por Werner e Kuhn, com a hi-
acordo com as necessidades do organismo.
ptese da existncia de um sistema de contracorrente
A eliminao de urina concentrada resulta da reabsor-
multiplicador nos ramos em U da ala de Henle. Este
o de gua no ducto coletor. Para que esta reabsoro
sistema produziria um aumento progressivo da osmolari-
acontea, dois fatos devem ocorrer: 1.) formao de me-
dade da medula renal do crtex em direo papila, com
dula hipertnica em relao ao fluido do ducto coletor e
pouco gasto de energia. Esse modelo foi baseado no siste-
2.) permeabilidade do ducto coletor gua aumentada
ma multiplicador de calor, utilizado na indstria, onde
pelo hormnio antidiurtico (HAD). Portanto, a anlise do
uma fonte constante de calor aquece o fluido em um pon-
mecanismo de concentrao e diluio urinria resume-se
to na ala de um tubo em forma de U, promovendo um
no estudo do processo pelo qual o rim acumula solutos no
aumento progressivo da temperatura desse fluido, sem
interstcio medular durante os estados hidropnicos e o
grande consumo de energia. Este tubo dobrado e justaposto
modo de ao do hormnio antidiurtico.
um ao lado do outro faz com que exista um fluxo do mes-
mo fluido em sentidos opostos proporcionando troca de
Pontos-chave: calor contnua a partir do ponto que recebe o calor, forman-
do um gradiente de temperatura (Fig. 6.1). Um sistema
Condies para a reabsoro de gua no semelhante existe nos membros inferiores das aves pernal-
ducto coletor medular tas que ficam com os ps mergulhados em guas de baixa
Formao de uma medula hipertnica temperatura, onde a artria descendente fica justaposta s
Ao do hormnio antidiurtico veias ascendentes, ajudando a aumentar gradualmente a
temperatura do sangue que se dirige dos ps ao corao.
 captulo 6 59

Fluido tuados com a tcnica de microperfuso em pores isola-

30
das do nfron de coelhos, que permitiram a anlise direta
Fluido das caractersticas de permeabilidade e de transporte nos
30 40
segmentos medulares do nfron. Os estudos funcionais da
30 40 poro espessa da ala de Henle, tanto da regio medular
30 como da regio cortical (segmento diluidor), mostraram ser
Fonte 60 70 eles impermeveis gua, mesmo na presena de horm-
de nio antidiurtico.
Calor
Neste segmento, na membrana luminal ocorre uma re-
90 100 absoro de Na acoplado a Cl e K em um co-transporte
40
Na:K:2Cl, secundariamente ativo ao transporte de Na ati-
vo pela Na-K-ATPase na membrana basolateral. Este trans-
porte ativo propicia um gradiente eletroqumico favorvel
A B entrada de Na na clula. A passagem de Na da luz tubu-
40 Fonte de Calor lar para o interstcio, retirando Na do fluido filtrado e adi-
Fig. 6.1 Princpio da contracorrente. Tanto no sistema reto A quan- cionando-o ao interstcio, constitui o chamado efeito uni-
to no sistema dobrado B a fonte de calor produz a mesma quan-
tidade de calorias; no entanto, no sistema B ocorre a formao de
um gradiente de temperatura, em decorrncia da conformao
de dois tubos justapostos com fluxos inversos. Este modelo ex-
plica a formao de gradiente de osmolaridade que ocorre na
medula renal com a conformao idntica existente na ala de
Henle. Adaptado de Berliner, R.W., Lewinsky, N.G., Davidson,
D.G., Eden, M. Am. J. Med., 24:730-744, 1958.
CRTEX Uria

NaCl

No rim, este tubo dobrado corresponde s alas descenden- 1 2

H2O
NaCl
tes e ascendentes de Henle. Uria
HAD
NaCl NaCl H2O
H2O NaCl
O sistema de contracorrente multiplicador inicialmen- MEDULA NaCl
NaCl HAD
INTERNA NaCl Uria
te idealizado e aplicado medula renal apresentado na VASA H2O
NaCl 2
RECTA NaCl
1
Fig. 6.2. A energia inicial que movimentaria este sistema 3 HAD

H2O H2O H2O

seria dada pelo transporte ativo de NaCl da luz tubular Uria Uria

para o interstcio medular na poro ascendente da ala de Uria

H2O NaCl H2O
Henle. Este transporte de NaCl que, aumentando a os- 7 NaCl
6
HAD
molaridade do interstcio, promoveria a reabsoro de NaCl H2O Uria NaCl
Uria
H2O
2
gua no ramo descendente da ala, com conseqente au- 3
H2O
5
HAD
7 H2O Uria
mento progressivo da osmolaridade do seu fluido tubular Uria NaCl
6
HAD
H2O
em direo papila. Este efeito inicial seria multiplicado e MEDULA Uria
NaCl 2
H2O
NaCl
o gradiente osmtico ento criado determinaria maior re- EXTERNA 5
Uria
H2O
NaCl
absoro de gua no ducto coletor. 7 4
NaCl 6 HAD
Alguns estudos experimentais que se seguiram pro- Uria H2O
Uria
4
posta do sistema de contracorrente multiplicador na me-
dula renal foram compatveis com a sua existncia. Assim,
Fig. 6.2 Mecanismo de concentrao urinria. 1) Transporte ativo
observou-se que o fluido no incio do tbulo distal hipo- de cloreto de sdio no ramo ascendente espesso da ala de Henle
tnico (100 mOsm/kg H2O) em relao ao filtrado glome- efeito inicial aumentando a quantidade de sdio no interstcio.
rular (289 mOsm/kg H2O) e que est de acordo com a exis- 2) Reabsoro de gua no ducto coletor cortical, medular externo
tncia de uma reabsoro ativa de NaCl, na ausncia de e interno, na presena de HAD ocasionado pelo gradiente osmti-
transporte de gua no ramo ascendente da ala de Henle. co resultante do transporte ativo de NaCl na poro espessa ascen-
dente. 3) Reabsoro de gua na ala descendente de Henle frente
Observou-se, tambm, que o aumento da osmolaridade da ao gradiente osmtico entre a luz tubular e a medula. 4) Adio de
medula externa em direo papila diretamente propor- uria medula interna na presena de HAD. 5) Efluxo de NaCl da
cional ao comprimento da ala de Henle do animal em poro fina ascendente, na ausncia de transporte de gua, aumen-
estudo. So semelhantes as osmolaridades dos fluidos co- tando a osmolaridade medular e multiplicando o efeito inicial. 6)
lhidos dos vasa recta e da poro fina descendente da ala Aumento da reabsoro de gua no ducto coletor medular inter-
no, decorrente do aumento da tonicidade intersticial dado pelo sis-
de Henle. tema multiplicador. 7) Reabsoro de solutos e de gua pelos vasa
A maioria das proposies para explicar o mecanismo recta, fazendo a recirculao de uria e mantendo a medula hiper-
de contracorrente foram elucidadas atravs de estudos efe- tnica.
60 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria
trio do mecanismo de contracorrente multiplicador. Este
co-transportador Na:K:2Cl j foi clonado e seqenciado
pela tcnica de biologia molecular. A poro espessa ascen-
dente da ala de Henle uma regio importante para o
mecanismo de concentrao urinria e o local de ao dos
chamados diurticos de ala, como a furosemida e a bu-
metanida, que se ligando ao stio do on Cl
promovem a
inibio do co-transportador Na:K:2Cl.
Os ramos finos da ala de Henle, tanto ascendentes
como descendentes, so formados por um epitlio simples
escamoso, que repousa sobre uma membrana basal, e o
citoplasma de suas clulas escasso em mitocndrias. Este
padro morfolgico de um epitlio favorvel ao equil-
brio osmtico entre o lmen e o interstcio, e no a um
transporte ativo com gasto de energia.
O estudo funcional da poro fina descendente da ala
de Henle mostra que este ramo altamente permevel
gua e pouco permevel ao sdio e a outros solutos, suge-
rindo que o equilbrio osmtico com o interstcio medular
ocorra custa da reabsoro de gua, com conseqente
aumento da concentrao de cloreto de sdio, uria e ou-
tros solutos no fluido tubular, em direo papila renal,
como est apresentado na Fig. 6.2.
A poro fina ascendente da ala de Henle apresenta
caractersticas opostas s descritas acima para o ramo des-
cendente. Observa-se que a poro ascendente imperme-
vel gua e altamente permevel a Na e Cl
, sendo que
o movimento transtubular de cloretos deve ocorrer por um
mecanismo passivo facilitado.
Nestas condies, a mudana de caractersticas de per-
meabilidade gua e solutos nos ramos finos descenden-
tes e ascendentes permite que o acmulo de NaCl que
ocorre na poro descendente da ala de Henle por reab-
soro de gua se desfaa, pelo menos em parte, na por-
o fina ascendente, como ilustra a Fig. 6.2. No entanto,
neste segmento ascendente o equilbrio osmtico com o
interstcio medular d-se custa do efluxo de NaCl rpi-
do e influxo de uria mais lento, o que resulta na forma-
o de um fluido tubular com menor concentrao de
NaCl que o interstcio. Este fluido, agora atingindo a por-
o espessa ascendente onde ocorre grande reabsoro de
NaCl ativamente, ficar cada vez mais hipotnico, sendo
que a sua osmolaridade pode atingir valores inferiores a
100 mOsm/kg H2O no incio do tbulo distal. Assim, por
este fato, este segmento chamado de segmento diluidor.
V-se, portanto, que apenas as caractersticas opostas de
permeabilidade dos ramos finos, descendentes e ascen-
dentes, proporcionam um meio genial de adicionar solu-
to (NaCl) ao nvel da regio medular interna e de formar
um fluido hipotnico custa, unicamente, da reabsoro
ativa de NaCl da regio medular externa, como est
esquematizado na Fig. 6.2.
Esses dados sobre as caractersticas de transporte de
Na, Cl
, H2O e uria nas vrias pores da ala de Henle
so capazes de explicar, pelo menos qualitativamente, o
acmulo de NaCl e uria no interstcio papilar. Entretan-
to, como descrevemos no incio, a hipertonicidade medu-
lar se faz custa de NaCl e uria e, por conseguinte, preci-
samos explicar como se forma o gradiente tbulo-intersti-
cial desse soluto (uria). Como veremos a seguir, ele tam-
bm o resultado de diferenas nas caractersticas de per-
meabilidade dos vrios segmentos medulares e principal-
mente das vrias pores do tbulo coletor.
O papel importante da uria no mecanismo de concen-
trao urinria j era conhecido de longa data pelas obser-
vaes de que animais submetidos a dieta pobre em pro-
tenas tinham menor capacidade de formar urina hipert-
nica. Contudo, foi s recentemente que as investigaes
acerca do transporte de solutos nos vrios segmentos do
nfron trouxeram a explicao para esse fato.
O mecanismo de conservao de uria no rim dado por
vias de recirculao indicadas na Fig. 6.3. A uria filtrada
pelo glomrulo e no reabsorvida pelo tbulo contornado
proximal junta-se secretada pela pars recta antes de atin-
gir a poro fina descendente da ala de Henle. Nesse seg-
mento, o equilbrio osmtico com o interstcio se faz prin-
cipalmente custa da sada de gua e aumento da concen-
trao de solutos do fluido tubular. No rato a permeabili-
dade uria a existente permite que, em parte, ocorra in-
fluxo desse soluto, elevando ainda mais a concentrao
luminal. A seguir, no ramo fino ascendente, relativamen-
te permevel uria, impermevel gua e altamente per-
mevel a Na e Cl
, o equilbrio osmtico com o interst-
cio se faz custa de sada rpida de NaCl e entrada lenta
de uria. Vemos, portanto, que na poro fina ascendente
da ala de Henle ocorre adio de uria ao fluido tubular.
Por outro lado, no ramo espesso ascendente, tbulo distal
e tbulo coletor cortical no temos nenhum movimento
Nfrons Corticais e Rotas de Recirculao
Justamedulares da Uria
Crtex
zona
externa
Medula
Externa
zona
interna
Medula
Interna
Fig. 6.3 Recirculao da uria. Mecanismo pelo qual alta concen-
trao de uria mantida na medula (1) custa da sua difuso
da luz do ducto coletor medular interno para a papila e reabsor-
o ao nvel da poro fina ascendente da ala de Henle (etapas 1
a 7) e (2) custa da sua retirada do interstcio pelos vasa recta,
sendo novamente filtrada e lanada na luz tubular. Adaptado de
Valtin, H. e Schafer, J.A. Renal Function, Little, Brown and Com-
pany, 1995.
 captulo 6 61

transtubular de uria. No tbulo coletor distal, a reabsor-
o de gua em presena de hormnio antidiurtico deter-
mina elevao na concentrao luminal de uria at atin-
gir o coletor papilar. Nesta poro final do coletor existe
permeabilidade transtubular uria que permite que este
soluto mais concentrado na luz tubular eflua para o inters-
tcio papilar. Esta uria adicionada ao interstcio medular
promover maior reabsoro de gua no ramo fino descen-
dente da ala de Henle, acionando, ainda mais, o mecanis-
mo de contracorrente multiplicador passivo. O equilbrio
osmtico medular conseguido pela circulao sangunea
lenta e pela entrada de uria, novamente, para a ala fina
ascendente, conservando-a dentro do nfron.
Segundo alguns autores, o epitlio que separa a papila
renal da pelve constitudo por clulas relativamente per-
meveis uria, que permitiriam que uma parte desse so-
luto eliminado pela urina se retrodifunda para a papila
renal, constituindo outro mecanismo para conservao de
soluto dentro da medula renal.
No processo de formao da medula hipertnica os vasa
recta possuem um papel importante, pois deve existir uma
troca intensa entre o interstcio medular e a luz dos vasos
que penetram neste interstcio para que se mantenha o gra-
diente de concentrao medular (Fig. 6.4). Cerca de 5% do
fluxo renal plasmtico so dirigidos para os vasos da me-
dula externa e interna, e como o fluxo plasmtico renal alto,
o fluxo plasmtico nos vasa recta descendente e ascendente
cerca de 10 vezes mais intenso que o fluxo do fluido tubu-
Troca em contracorrente nos vasa recta
291 325 Crtex
lar no comeo do ducto coletor medular externo, isto , en-
tra 10 vezes mais plasma que fluido tubular numa mesma
regio da medula. A alta permeabilidade gua e a solutos
de suas paredes, associada sua disposio em forma de
hairpin, como a ala de Henle, permite que seja possvel a
remoo de gua e solutos do interstcio medular tambm
atravs de um mecanismo de troca em contracorrente sem
alterar a formao do gradiente de concentrao medular e
auxiliando diretamente o mecanismo de contracorrente
multiplicador que ocorre na luz tubular. Trabalhos publi-
cados recentemente evidenciaram nestes vasos a existncia
de receptores do tipo V1 e V2 da vasopressina, mostrando
que este hormnio tambm pode regular o fluxo medular
a estimulao do receptor V1 diminui o fluxo medular,
enquanto a estimulao do receptor V2 aumentaria este flu-
xo e evidenciaram tambm canais de gua do tipo
aquaporin 1 nos vasa recta descendentes.
Vemos, portanto, que esquematicamente a formao de
uma medula hipertnica consta de duas partes: A) uma
relacionada com as diferenas de permeabilidade a NaCl
e gua nos ramos finos da ala de Henle, que leva adio
de NaCl ao interstcio papilar a partir da reabsoro de
NaCl na poro espessa ascendente, e B) outra que deter-
mina a adio de uria ao interstcio papilar, resultante das
diferenas de permeabilidade uria entre o tbulo cole-
tor cortical e o ducto coletor papilar. Esta uria adiciona-
da papila constitui uma segunda fora que promove a
reabsoro de gua no ramo fino descendente da ala de
Henle, acelerando o mecanismo de contracorrente
multiplicador passivo a localizado. Estas idias aqui apre-
sentadas com base nos estudos experimentais constituem
o modelo de contracorrente multiplicador atualmente acei-
to e que esquematizado na Fig. 6.2.

400 400 Pontos-chave:

350 475
450 450 Medula Externa Heterogeneidade tubular
425 625
600 600 Efeito unitrio na poro espessa da ala de
575 775
750
750
Henle
900
725 925 Sistema de contracorrente multiplicador
900
1.050
875 1.075 Medula Interna Recirculao da uria
1.050
1.200 1.025 1.200
1.200
1.200 Papila

Difuso passiva de solutos
Difuso passiva de gua
Fig. 6.4 Contracorrente nos vasa recta. Os nmeros referem-se s
osmolaridades (mOsm/kg) no sangue e no fluido intersticial.
Note-se que estes vasos propiciam a retirada da medula de parte
dos solutos (principalmente NaCl e uria) e da gua, ajudando
na formao e na manuteno da medula hipertnica. Adaptado
de Berliner, R.W., Lewinsky, N.G., Davidson, D.G. and Eden,
M.A. Am. J. Med., 24:730-744, 1958.
AO DO HORMNIO
ANTIDIURTICO
O conhecimento dos eventos celulares envolvidos na ao
do hormnio antidiurtico (HAD) expandiu-se considera-
velmente nos ltimos anos. O HAD um hormnio capaz
de induzir alteraes estruturais na parede luminal das c-
lulas principais, determinando um aumento da permeabi-
lidade gua e uria. O HAD, que evoca a resposta celu-
lar, o primeiro mensageiro, e o seu efeito intracelular
62 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

mediado por um segundo mensageiro, que produzido
como resultado da interao do hormnio com o seu recep-
tor especfico. Os dois mais importantes sistemas de segun-
dos mensageiros conhecidos so os sistemas da adenosina
monofosfato cclico (AMPc) e o do Ca. O HAD exerce seu
efeito hormonal estimulando dois tipos de receptores, cha-
mados de V1 e V2, sendo que respectivamente utilizam o
Ca e o AMPc como segundos mensageiros. Estes recep-
tores esto localizados na membrana basolateral da clula
principal e quando estimulados determinam alteraes bio-
qumicas intracelulares que, por sua vez, acarretam modifi-
caes na membrana luminal modulando ou regulando a
permeabilidade gua, como mostra a Fig. 6.5.
O receptor V2 do HAD uma estrutura inserida na
membrana e que contm sete domnios intramembranosos,
quatro extracelulares e quatro intracelulares formando
quatro alas intracelulares. O receptor, uma vez estimula-
do pela insero do HAD no seu locus especfico, promo-
ve o estmulo do complexo protena G, que contm trs
unidades: unidades ,  e , formando um complexo
heterotrimrico. Existe uma famlia de protenas G, e a
protena G acoplada ao receptor V2 do grupo s. Este com-
plexo de protena-Gs, atravs da unidade , capaz de se
ligar na guanidina trifosfato (GTP) formando a Gs-GTP,
que, por sua vez, auxiliada pelas unidades , vo estimu-
lar uma enzima chamada de adenilciclase (AC). A AC
uma estrutura complexa que tambm est inserida na
membrana celular e contm doze domnios intramembra-
nosos divididos em dois grupos de seis domnios, mais oito
domnios extracelulares e oito domnios intracelulares. A
AC que atua na cascata do HAD a de nmero IV e per-
tence a uma famlia de nove componentes. A ao da AC
catalisar a passagem da adenosina trifosfato (ATP) para
adenosina monofosfato cclico (AMPc, 3',5',AMPc), j re-
ferida acima como sendo o segundo mensageiro do HAD.
A quantidade de AMPc intracelular regulada pela fosfo-
diesterase, que uma enzima que o transforma em uma
forma inativa, o 3' AMPc. Prosseguindo na ativao da
cascata do HAD, o AMPc vai estimular a proteinoquinase
A (PKA), que uma protena multimrica que contm na
sua forma inativa duas subunidades catalticas e duas su-
bunidades reguladoras. A unidade reguladora compos-
ta por quatro tipos de protena ( I e II e  I e II), enquanto
a unidade cataltica composta por trs tipos (,  e ).
Quando o AMPc se liga nas unidades reguladoras, estas
se dissociam das unidades catalticas, resultando na ativi-
dade quinsica das subunidades catalticas. A PKA vai
ento fosforilar canais de gua que se encontram inseridos
na superfcie de microvesculas livres do citoplasma. Pro-
tenas dos microtbulos (dinenas e dinactinas) e dos mi-
crofilamentos, que so sistemas motores citoslicos, e re-
ceptores localizados na superfcie destas vesculas (VAMP-

Fig. 6.5 Esquema mostrando uma clula principal do ducto coletor e a translocao das vesculas contendo AQP. A cascata do HAD
promove a formao de PKA que vai fosforilar a AQP contida nas vesculas. Protenas motoras dos microtbulos (dinenas e dinactinas)
e receptores localizados nas vesculas (Vamp-2, sintaxina-4 e NSF) participam da fixao das vesculas na membrana luminal. A
PKA, acredita-se, tambm agiria no ncleo celular fosforilando fatores nucleares (CREB-P e AP-1) e aumentando a transcrio g-
nica de AQP, resultando na sua sntese e na sua liberao para o citosol, e entrando no processo de traficking e docking. Adaptado de
Nielsen, S., Kwon, T.-H., Christensen, B.M., Promeneur D., Frkir, J., Marples, D. JASN, 10:647-663,1999.
 captulo 6 63

2, sintaxina-4, NSF) participam do processo de trafficking e

Quadro 6.1 Eventos que envolvem a gerao
docking, isto , de translocao destas vesculas em direo
de AMPc
membrana celular e que termina com a sua insero na
membrana apical da clula, expondo finalmente os canais A nvel de receptor
de gua na superfcie luminal e aumentando a permeabi- Ocupao do receptor V2
lidade gua (Fig. 6.5). Agonistas DDAVP (desmopressina)
Antagonistas d (CH2) 5 Tyr (Et) VAVP etc.*
No modelo da Fig. 6.6 a AC estaria ligada a dois recep-
[Ca] srico
tores de naturezas opostas: um deles a estimularia (Rs), Ocupao do receptor V1 ativao da via do
enquanto o outro a inibiria (Ri), atravs das unidades re- fosfoinositol
guladoras da protena G, respectivamente Gs e Gi. Estes AVP
receptores ativariam (Gs) ou inibiriam (Gi) a adenilcicla- Agentes 1-adrenrgicos
Somatostatina
se, quando o receptor estimulador ou inibidor fossem ocu-
Acetilcolina
pados, respectivamente. O receptor do HAD o receptor Carbacol
estimulador (Rs), enquanto o receptor ocupado pelos agen-
tes -2 adrenrgicos seria inibidor (Ri), uma vez que estes Modulao do complexo adenilciclase
A nvel da protena reguladora
agentes inibem o transporte de gua. Este processo, no GTP
entanto, pode ser modulado intracelularmente, como j foi Toxina da clera (Ns)
dito acima, pela atividade da AMPc fosfodiesterase (que Toxina pertussis (Ni)
transformaria o AMPc na sua forma inativa, a 5adenosi- Prostaglandina (Ns)
na monofosfato, 5AMPc), bem como por autacides como Bradicinina (Ni)
Agentes 2-adrenrgicos
as prostaglandinas e por outras substncias como o Ca Ao nvel da unidade cataltica (adenilciclase)
e a proteinoquinase C (PKC). No Quadro 6.1 podemos ver Forskolin (Ni)
vrias substncias que esto envolvidas na gerao do Calmodulina (?)
AMPc e na sua modulao. Ao nvel ainda no determinado
Fator atrial natriurtico
*Atualmente so conhecidos inmeros agonistas e antagonistas do hor-
vasopressina mnio antidiurtico. Adaptado de Abramov. M. et al. Kidney Int., 32 Su-
ppl 21:S56-S66, 1987.

PGE2
EXTRA-
2-agonista CELULAR Recentemente foi descrita a presena de receptores do
MEMBRANA tipo V1 nas clulas principais dos tbulos distais (Fig. 6.5).
BASOLATERAL
Este receptor, quando ocupado pelo HAD, desencadearia
O2 V2
PGE2
V1 uma reao em cascata da seguinte forma: ativao de uma
Ri Rs fosfolipase C (PLC) de membrana que clivaria o fosfatidil-
MEMBRANA
CELULAR Gi Gs inositol-bifosfato (PIP2) em dois segundos mensageiros
PLA PLC o diacilglicerol (DAG) e o inositol-trifosfato (ITP). O DAG,
AC PGE2 junto com os Ca, ativaria uma proteinoquinase C (PKC),
CITOSOL PGE2 AA PL e o ITP estimularia a liberao de clcio das organelas para
ATP AMPc o citosol. O aumento do clcio intracelular mais a PKC re-
gulariam a atividade da adenilciclase, exercendo sobre ele
PIP2 ITP
PROTEINOQUINASE um efeito inibitrio.
Ca++
O HAD tambm estimula uma fosfolipase A de mem-
brana que, agindo sobre o cido araquidnico (AA), trans-
EFEITO V2
(SUPERFCIE APICAL) EFEITO V1 forma-o em prostaglandina (PGE2), que por sua vez tem
um efeito inibitrio sobre a adenilciclase, constituindo
Fig. 6.6 Representao esquemtica dos efeitos da vasopressina desta forma um sistema de feedback negativo modulando
nas clulas do DCMI. Abreviaes: V1 e V2 subtipo de recep-
tores; Rs e Ri receptores para agentes estimuladores e inibido- a ao do prprio HAD.
res, agindo sobre a adenilciclase; Gs e Gi unidades guanina re- Com a tcnica recente da biologia molecular, foi de-
guladoras, estimuladora e inibidora; AC unidade cataltica ade- monstrado que existem vrios tipos de canais de gua no
nilciclase; AMPc adenosina monofosfato cclica; ATP ade- reino animal. Muitos so protenas de baixo peso molecu-
nosina trifosfato; PGE2; PL pool de fosfolpides; AA cido lar (25.000 a 30.000 daltons) que pertencem a famlias de
araquidnico; PLA fosfolipase A; PLC fosfolipase C; PIP2
fosfatidilinositol-4-5-bifosfato; ITP inositol-trifosfato; Ca canais de gua chamadas MIP 26 (Membrane Integral Pro-
clcio citoslico livre. Adaptado de Kinter, L.B., Huffman, W.F., tein com PM 26.000 daltons). So encontrados em grande
Stassen, F.L. Am. J. Physiol., 254:F165-177, 1988. variedade em tecidos transportadores de fluidos, como o
64 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria

plexo coride, o cristalino, os alvolos pulmonares, o rim,

bem como em leveduras e vegetais. O primeiro canal de
gua identificado foi no eritrcito e foi chamado de CHIP
28 (Channel-forming Integral Protein, com PM de 28.000
daltons). Este canal capaz de transportar uma grande
quantidade de gua e tem a denominao genrica de
aquaporinas (AQP). At o momento j foram identificados
nove tipos de AQP, sendo que as de nmero 1, 2, 3, 4, 6, 7
e 8 so expressas no rim. A AQP2 o canal de gua depen-
dente da ao do HAD.
A AQP uma estrutura de alta complexidade. Ela pos-
sui seis domnios intramembranosos, trs alas extracelu-
lares (A, C e E) e duas intracelulares (B e D). As alas B e E
contm uma seqncia de aminocidos NPA asparagi-
na-prolina-alanina que quando combinadas de modo
entrelaado formam o poro de gua. Esta disposio da
molcula conhecida pelo nome de ampulheta (hourglass
model, Fig. 6.7). Uma unidade de AQP2 (monmero) se as-
socia a mais trs formando um tetrmero com quatro ca-
nais conjuntos. Estudos recentes mostraram que a prosta-
glandina E2 tambm tem uma ao, atravs de um recep-
tor na membrana celular, sobre a sntese de AQP no n-
cleo celular (Fig. 6.5).
Como j foi dito, as clulas principais do ducto coletor
medular interno possuem a AQP2 na membrana basolate-
ral e possuem nas membranas basolaterais as AQP 3 e 4, que
so os canais responsveis pela sada de gua da clula para
o interstcio. Em outros segmentos do nfron a presena das
AQP 1, 3, 4, 6, 7 e 8 garante a passagem de gua sem a ne-
cessidade da ao do HAD e participam ativamente no
mecanismo de concentrao do fluido tubular.
O HAD tambm tem efeito sobre a permeabilidade
uria no ducto coletor medular interno, funo de extre-
ma importncia exercida pelo receptor V2. A uria um
elemento essencial na formao da hipertonicidade medu-
lar, que um dos dois fatores fundamentais para a reab-
soro de gua no ducto coletor. No mecanismo de con-
centrao urinria a uria reabsorvida no ducto coletor e
localizando-se no interstcio. Do interstcio, parte desta
uria retirada pelos vasa recta e eritrcitos e vai ser nova-
mente filtrada, voltando para os tbulos, e parte passa
diretamente para o lmen das alas de Henle descendente
e ascendente, aumentando a sua concentrao na luz tu-
bular (ver recirculao da uria, acima, e Fig. 6.3). A per- Fig. 6.7 Aquaporina-modelo hourglass (ampulheta). Acima: CHIP-
meabilidade do ducto coletor uria regulada pelo HAD AQP mostrando os domnios intramembranosos, intra- e extra-
atravs do receptor V2, que gerando PKA estimula trans- celulares e as seqncias NPA nas duas alas B e E. As setas ho-
rizontais indicam a direo do dobramento da molcula com
portadores de uria (UT) localizados na membrana apical
a justaposio dos terminais NH2 e COOH, resultando na estru-
da clula tubular determinando um transporte facilitado. tura em forma de ampulheta e na formao do poro para a pas-
Dois tipos de transportadores de uria j foram clonados sagem da gua entre as duas seqncias NPA entrelaadas. Abai-
e seqenciados. O UT-A expresso nos segmentos tubu- xo: Oligomerizao de quatro subunidades assimtricas forman-
lares e apresenta quatro isoformas: UT-A1, UT-A2, UT-A3 do um tetrmero contendo quatro poros aquosos. Adaptado de
Preston, G. M. and Agre, P. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:11110-
e UT-A4. O UT-B expresso nos eritrcitos e nas clulas
11114, 1991.
endoteliais dos vasa recta. O UT-A1 se expressa no ducto
coletor e regulado pelo HAD. O UT-A2 est presente na
ala fina descendente de Henle e os UT-A3 e UT-A4 no

tm ainda bem definidos os papis que efetuam, apesar de
serem expressos no ducto coletor.
A uria o produto final do metabolismo das protenas
e o seu excesso deve ser eliminado pelo rim. Este processo
de secreo se d principalmente no tero final do DCMI e
no dependente da ao do HAD, envolvendo um me-
canismo de transporte secundariamente ativo acoplado ao
sdio, um contratransporte na membrana apical das clu-
las destes segmentos.
Pontos-chave:
Receptor V2-membrana basolateral
Gerao de AMPc-segundo mensageiro
Insero da aquaporina 2 na membrana
luminal
BALANO HDRICO
O balano de gua do organismo dado pela quantida-
de de gua que ingerida, comparada com a quantidade
de gua que excretada. Sob condies basais, as perdas
hdricas e a ingesta aquosa variam em torno de 2 a 2,5 li-
tros. Assim, o balano aquoso pode ser mantido por lon-
gos perodos sem a interveno de mecanismos regulado-
res especficos. No entanto, esta condio ideal pode ser
rompida pela atividade fsica, por alteraes climticas, por
variao de dieta ou outras alteraes ambientais. Sempre
que tais desvios ocorrem, um poderoso mecanismo home-
osttico entra em ao, aumentando ou diminuindo a in-
gesta ou a excreo de gua e solutos. Esta homeostase se
faz pela regulao da secreo de HAD (eliminao) e pela
regulao da sede (ingesto).
Pontos-chave:
gua ingerida
Perdas hdricas
SECREO DE HAD
O principal meio pelo qual o organismo elimina a gua
sem movimento resultante de solutos ocorre no rim, pela
ao do hormnio antidiurtico nos tbulos renais, como
j foi mencionado anteriormente.
Quimicamente o hormnio antidiurtico, na maioria dos
mamferos, a arginina vasopressina. Nos sunos cons-
titudo pela lisina vasopressina. Ambos so octapeptdios
de aproximadamente 1.100 daltons. Nos animais vertebra-
dos mais inferiores, o hormnio antidiurtico a arginina
vasotocina. At o momento j foram identificados sete octa-
captulo 6 65
H2O
Fig. 6.8 Modelo esquemtico representando o CHIP-aquaporin
inserido na membrana de bicamada lipdica compreendendo um
complexo homotetramrico com uma subunidade de polilacto-
saminoglicano e possveis canais de gua individuais dentro de
cada subunidade. Adaptado de Agre, P. et al. Am. J. Physiol.,
265:F463-476, 1993.
peptdios na neuro-hipfise de vertebrados e mais de 200
anlogos j foram sintetizados. O grande progresso obti-
do na qumica desse hormnio trouxe a descoberta de com-
postos sintticos de varivel potncia, tempo de ao pro-
longada, fcil absoro etc., o que de extrema importn-
cia no tratamento substitutivo nos casos de portadores de
diabetes insipidus.
O hormnio antidiurtico, ou arginina vasopressina nos
mamferos, secretado pelos corpos celulares dos neur-
nios existentes nos ncleos supra-pticos e paraventricu-
lares do hipotlamo em forma de grnulos. H uma estreita
correlao entre o nmero desses grnulos nas clulas ner-
vosas secretoras e o estado de hidratao do animal. O hor-
mnio antidiurtico est como que empacotado nesses
grnulos que percorrem o axoplasma dos nervos em dire-
o glndula pituitria posterior (Fig. 6.9). Dentro des-
ses grnulos o hormnio antidiurtico est ligado a uma
protena especfica chamada neurofisina A ou neurofisina
II, formando um complexo. Ambos, tanto o hormnio
como a neurofisina, podem originar-se de um mesmo pre-
cursor biolgico. As clulas secretoras da oxitocina na
neuro-hipfise tambm tm grnulos nos quais a oxitoci-
na est ligada a uma outra protena carregadora, a neuro-
fisina B ou neurofisina I. As neurofisinas so cadeias de
polipeptdios contendo 90 a 100 aminocidos de aproxima-
damente 10.000 daltons. Estudos com a tcnica de freeze-
fracture e estudos eletromicroscpicos mostram que a se-
creo na neuro-hipfise ocorre por exocitose. Tem sido
sugerido que na neuro-hipfise existem dois pools de hor-
mnio antidiurtico: um pronto para ser liberado e outro
66 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria
npv
or
nso
co ds
nh
ah
ap
nts
br
Fig. 6.9 Esquema da neuro-hipfise e das suas relaes anatmi-
cas. Abreviaes: nh neuro-hipfise; ah adeno-hipfise; ds
diafragma da sela; co quiasma ptico; nso ncleo supra-
ptico; npv ncleo paraventricular; or osmorreceptores; br
barorreceptores; nts ncleo do trato solitrio; ap rea
postrema. Adaptado de Robertson, G.L. and Berl, T. In: Brener,
B.M. and Rector Jr., F.C. The Kidney W.B. Saunders Company.
de estoque. Os grnulos prontos para serem liberados es-
tariam prximos membrana plasmtica das clulas.
O estmulo para exocitose de grnulos depende em
parte de alteraes da membrana plasmtica pelo clcio.
Parece provvel que a estimulao das reas quimiossen-
sitivas para produo de hormnio antidiurtico no hi-
potlamo por fibras colinrgicas resulta numa excitao
celular, despolarizao parcial e subseqente potencial de
ao. Esta despolarizao da membrana aumentaria a per-
meabilidade ao clcio, o qual, por mecanismo no iden-
tificado, ativaria a exocitose dos grnulos neurossecreto-
res e a liberao de hormnio antidiurtico e neurofisina
na circulao.
A secreo de hormnio antidiurtico pelo hipotlamo
determinada por dois fatores: tonicidade plasmtica e
volemia. Em estado de hipovolemia ou hipertonicidade h
estmulo para secreo do hormnio. A grande sensibili-
dade na dosagem de arginina vasopressina pelo mtodo
de radioimunoensaio permitiu correlacionar os nveis plas-
mticos deste hormnio com a osmolaridade do sangue.
Vemos na Fig. 6.10 que aps 280  65 mOsm/kg H2O (li-
miar osmtico) ocorre um aumento linear de vasopressi-
na plasmtica em relao osmolaridade e to constante
polidipsia primria
normal
12
diabetes insipidus
nefrognico
Vasopressina plasmtica (pg/ml)
10
6
2
diabetes insipidus
0 pituitrio
270 280 290 300 310 320
Osmolalidade plasmtica (mOsm/kg H2O)
Fig. 6.10 Relao entre nveis plasmticos de vasopressina e os-
molaridade do plasma em indivduos normais e em diferentes ti-
pos de poliria.
essa relao individualmente, que num mesmo animal po-
de-se calcular a osmolaridade plasmtica a partir dos n-
veis de vasopressina com um erro menor que 1%.
Tanto a arginina como a lisina vasopressina existem no
plasma de forma livre no ligada a protenas, e devido ao
seu baixo peso molecular elas so filtradas facilmente atra-
vs dos capilares glomerulares. A extrao plasmtica des-
ses hormnios feita principalmente pelo fgado e pelo rim,
mas outros tecidos como o crebro podem tambm que-
brar sua molcula. A excreo urinria o segundo mto-
do de eliminao e a sua concentrao urinria correlacio-
na-se perfeitamente com a sua concentrao plasmtica.
Em indivduos com diabetes insipidus nefrognico familial
(nos quais o tbulo coletor incapaz de responder ao hor-
mnio antidiurtico) ocorre alta concentrao de vasopres-
sina na urina. A destruio tecidual e a eliminao renal
do um clearance de hormnio antidiurtico de 2 a 4 ml/
min, o que determina uma meia-vida curta para esse hor-
mnio (10 a 40 minutos). Esta observao indica que em
indivduos normais a supresso da secreo de hormnio
antidiurtico resulta em alteraes detectveis na diurese
em aproximadamente 20 a 30 minutos.
Como dissemos, a secreo de hormnio antidiurtico
e conseqentemente seus nveis plasmticos so determi-
nados por dois fatores:
1. Fator osmtico tonicidade plasmtica. O aumento
da osmolaridade plasmtica por solutos impermeveis
clula determinam aumento na secreo de vasopressina.
Os osmorreceptores so: a) as prprias clulas do ncleo
supra-ptico e paraventricular; b) os osmorreceptores in-
tracardacos (localizados na artria cartida e aurculas)
que por via vagal estimulam os centros hipotalmicos.
interessante notar que o aumento da osmolaridade por
solutos permeveis atravs das membranas celulares e
portanto que penetram no interior das clulas dos ncleos
 captulo 6
hipotalmicos no determinam aumento da secreo de
hormnio antidiurtico. Assim, por exemplo, tanto a infu-
so de uria como o aumento da glicemia no diabetes melli-
tus (em ausncia de hipovolemia e desidratao), apesar
de aumentarem a osmolaridade do plasma, no acarretam
aumento da secreo de hormnio antidiurtico. Ao con-
trrio, a hiperglicemia (na ausncia de hipovolemia) deter-
mina uma diminuio na liberao de vasopressina, o que
indica ser a poliria do diabetes mellitus o resultado de, pelo
menos, dois fatores: diurese osmtica  inibio do hor-
mnio antidiurtico, causando uma menor reabsoro de
gua no tbulo e ducto coletor.
2. Fatores no-osmticos volemia. Em condies de
depleo de volume, o fator volemia mais importante
como estmulo que a osmolaridade plasmtica. Assim, em
condies de hipovolemia, mesmo com hipotonicidade do
plasma, observa-se um aumento na secreo de hormnio
antidiurtico. Ao contrrio, em condies de hipertonici-
dade (osmolaridade plasmtica acima de 280 mOsm/kg
H2O) o fator tonicidade predomina, observando-se au-
mento da secreo do hormnio mesmo em condies de
expanso do volume extracelular. Os receptores de volu-
me para secreo de hormnio antidiurtico podem ser di-
vididos em: de baixa presso (localizados no setor veno-
so aurcula direita) e de alta presso (localizados no se-
tor arterial aurcula esquerda, cartida etc.). A via afe-
rente desses receptores o vago e glossofarngeo. O siste-
ma de baixa presso mais sensvel que o de alta presso,
bastando ocorrer uma depleo de volume de 10%, mes-
mo sem alteraes da presso arterial, para que se obser-
ve um aumento de 6 vezes na secreo de hormnio anti-
diurtico atravs de estmulos recebidos no sistema de
baixa presso.
Alm desses fatores volmicos e osmticos, outros,
como a ao de drogas vasoativas, levam a alteraes na
secreo desse hormnio. comum a observao de anti-
diurese durante a infuso de isoproterenol em animais em
diurese aquosa. Tambm a infuso de noradrenalina, em
pequenas doses, pode determinar aumento da diurese por
aumento da presso arterial ou menor reabsoro de gua
no tbulo coletor.
Inmeros trabalhos tm chamado a ateno para a par-
ticipao do sistema renina-angiotensina na regulao da
excreo urinria de urina. Estudos tm demonstrado que
a administrao sistmica ou intracerebral (liqurica) de
angiotensina II determina aumento na secreo de hor-
mnio antidiurtico. Por outro lado, a administrao de
HAD exgeno a ratos Brattleboro, que apresentam diabe-
tes insipidus hipotalmico hereditrio, produz diminuio
da secreo renal e nveis plasmticos de renina. Foi ve-
rificado, tambm, que o sistema renina-angiotensina pode
desempenhar um papel importante no centro regulador
da sede.
Recentemente foi descrito que um heptapeptdio forma-
do diretamente da angiotensina I sem a participao da
67
enzima conversora e denominado de angiotensina 1-7 pos-
sui efeitos semelhantes ao do HAD, isto , capaz de au-
mentar a permeabilidade gua no ducto coletor medu-
lar interno.
importante salientar que em certas condies patol-
gicas observa-se quadro de oligria (antidiurese) em pre-
sena de hipotonicidade plasmtica, mesmo com volemia
normal ou aumentada, como nos casos de:
1. Sndrome de secreo inapropriada de hormnio anti-
diurtico que ocorre associada a tumores, patologias
pulmonares, leses cranianas etc.
2. Decorrente da administrao de drogas que estimulam
a produo de hormnio antidiurtico, como morfina,
barbitricos e clofibrato, ou mesmo de drogas que au-
mentam a atividade do hormnio, como clorpropami-
da e carbamazepina (Tegretol).
3. Endocrinopatias, como o mixedema, no qual os fatores
responsveis pela incapacidade de eliminar urina dilu-
da permanecem ainda por serem esclarecidos, e na
doena de Addison, onde se observa tambm uma in-
suficiente excreo de gua conseqente falta de gli-
cocorticides.
A combinao da excreo de urina hipertnica associ-
ada hipotonicidade do sangue ocorre em condies de
hipovolemia, depleo ou m distribuio de volume.
Observamos, tambm, em condies de reduo da pres-
so na aurcula esquerda durante a comissurotomia mitral,
ventilao pulmonar prolongada, insuficincia cardaca
grave e cirrose heptica avanada.
Pontos-chave:
Fator osmtico
Fator volmico
Outros fatores secreo inapropriada de
HAD
REGULAO DA INGESTA
MECANISMO DA SEDE
A sede a maior defesa do organismo contra a deple-
o dos fluidos corporais e definida como a sensao que
compele o indivduo a beber gua. estimulada pelas
mesmas variveis que estimulam o HAD, ou seja, o aumen-
to da osmolaridade plasmtica ou a diminuio da vole-
mia, mas a hipertonicidade do plasma parece ser mais
potente que a hipovolemia. No homem, um aumento de
apenas 2% a 3% acima do nvel basal produz um desejo
intenso de ingesto de gua. O nvel efetivo de osmolari-
dade plasmtica que provoca um desejo urgente consciente
de ingesto de gua chamado de limiar da sede e ligei-
ramente diferente de indivduo para indivduo e varia em
68 Mecanismo de Concentrao e de Diluio Urinria
torno de 295 mOsm/kg. O limiar para o estmulo da sede
est ligeiramente abaixo do limiar para o estmulo de libe-
rao do HAD. As vias neuronais que medeiam a dipso-
gnese osmtica no esto ainda bem definidas, mas pa-
rece que envolvem osmorreceptores localizados na rea
ventromedial do hipotlamo prximo quelas que regulam
a secreo de HAD e devem ter uma representao no cr-
tex cerebral, a fim de permitir que o indivduo tenha cons-
cincia da necessidade de ingerir lquidos. Alm dos fato-
res j descritos, o sistema renina-angiotensina e mesmo o
prprio HAD exercem uma mediao parcial sobre a dip-
sognese.
Pontos-chave:
Fator osmtico
Fator volmico
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA
AGRE, P. et al. Aquaporin CHIP: the archetypal molecular water channel.
Am. J. Physiol., 265:F463, 1993.
BRENNER, B.M. and RECTOR Jr., F.C. (eds) The Kidney, 6th edition. W.
B. Saunders Company, Phil., 2000.
KINTER, L.B. et al. Antagonist of the antidiuretic activity of vasopressin.
Am. J. Physiol., 254:F165, 1988.
KOVCS, L. and LICHARDUS, B. Vasopressin Disturbed Secretion and
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ne. Physiol. Ver., 82:205, 2002.
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SANDS, J.M. Regulation of urea transporters. JASN, 10:635, 1999.
SANDS, J.M. et al. Urea transporters in the kidney and erythrocytes. Am.
J. Physiol., 273:F321, 1997.
ENDEREO RELEVANTE NA INTERNET
http://www.ndif.org
 Captulo
Peptdeos Vasoativos e o Rim

7 Irene L. Noronha e Miguel Luis Graciano

INTRODUO Receptores para cininas

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Localizao renal dos componentes do sistema
Componentes do SRA calicrena-cinina
Angiotensinognio Aes do sistema calicrena-cinina no rim
Renina Efeitos na hemodinmica renal
Biossntese da Renina Efeitos na excreo de sdio e gua
ESTRUTURA DO APARELHO JUSTAGLOMERULAR Inter-relaes entre sistema calicrena-cinina e outros
CONTROLE DA SECREO DE RENINA sistemas
QUANTIFICAO DA ATIVIDADE DA RENINA Sistema renina-angiotensina
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA) Eicosanides
Propriedades bioqumicas Peptdeo natriurtico atrial (ANP)
Distribuio tecidual xido ntrico
ANGIOTENSINA II SISTEMA CALICRENA-CININA EM SITUAES
Aes na vasculatura FISIOPATOLGICAS
Aes renais Cirrose heptica
Aes na supra-renal Hipertenso arterial
Aes no sistema nervoso central Fibrose miointimal
Aes da Ang II no crescimento celular Infarto do miocrdio
Receptores para Ang II e mecanismo de ao celular PEPTDEOS NATRIURTICOS
ANGIOTENSINASES Peptdeo natriurtico atrial (ANP)
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM SITUAES Sntese e estrutura
FISIOPATOLGICAS Regulao da secreo do ANP
Hipertenso arterial Receptores para ANP
Nefropatia diabtica Aes do ANP
Nefropatias crnicas Efeitos na hemodinmica renal e efeitos na induo de
PEPTDEOS DERIVADOS DAS ANGIOTENSINAS natriurese
Ang-(I-7) Efeitos no sistema renina-angiotensina-aldosterona,
Ang III vasopressina e endotelina
Ang IV Efeitos na vasculatura
SISTEMA RENAL CALICRENA-CININA ANP em situaes fisiopatolgicas
Componentes do sistema renal calicrena-cinina Insuficincia cardaca congestiva
Cininognios Taquicardia supraventricular
Calicrenas Hipertenso arterial
Cininas Cirrose heptica
Cininases Doena renal
70 Peptdeos Vasoativos e o Rim

PEPTDEO NATRIURTICO CEREBRAL (BNP) Hipertenso arterial

Peptdeo natriurtico do tipo C (CNP) Ciclosporina A
URODILATINA Doenas glomerulares
ENDOTELINA Fibrose renal e insuficincia renal crnica
Biossntese e estrutura ADRENOMEDULINA
Receptores para endotelina e mecanismo de ao celular REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Aes da endotelina no rim ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Endotelina em situaes fisiopatolgicas
Insuficincia renal aguda

mantm uma adequada perfuso capilar principalmente

INTRODUO
Existe no rim um importante balano entre agentes va-
soconstritores e vasodilatadores, responsvel pela regula-
o da filtrao glomerular. Dentre os agentes vasocons-
tritores devem ser ressaltados: peptdeos como a angioten-
sina (Ang II) e endotelina, alm de outras substncias como
adenosina, PAF (fator ativador de plaquetas) e metabli-
tos do cido araquidnico (PGF2a, tromboxane A2 e leu-
cotrienos). Os agentes vasodilatadores incluem: peptde-
os como bradicinina e peptdeos natriurticos, alm de
outras substncias como xido ntrico, PGE2, PGI2 e do-
pamina. No presente captulo, sero abordados alguns dos
mais relevantes peptdeos vasoativos que desempenham
papel fundamental na regulao da hemodinmica renal.
quando ocorrem alteraes do volume de gua corporal.
A atividade do SRA regulada pela renina, que pro-
duzida e armazenada no aparelho justaglomerular renal
e liberada em resposta a uma srie de sinais. A renina
uma enzima proteoltica que quebra o angiotensinognio
existente no plasma, formando o decapeptdeo angioten-
sina I (Fig. 7.1). Este peptdeo, biologicamente inativo,
convertido pela enzima conversora formando o hormnio
ativo Ang II. A Ang II clivada por aminopeptidases for-
mando a angiotensina III, que subseqentemente que-
brada em fragmentos inativos.1,2,3 Atualmente tem sido
cada vez mais conhecido o papel fisiolgico de metabli-
ANGIOTENSINOGNIO
pr-renina

Pontos-chave: renina
Principais peptdeos vasoconstritores
Angiotensina II
Endotelina ANGIOTENSINA I

Principais peptdeos vasodilatadores

Bradicinina
enzima conversora
Peptdeo atrial natriurtico

ANGIOTENSINA II
SISTEMA RENINA-
presso de perfuso
ANGIOTENSINA (SRA)
O sistema renina-angiotensina (SRA) tem como impor-
tante funo a regulao da presso arterial e do volume VASOCONSTRIO sntese de
ALDOSTERONA
intravascular. Este controle possvel graas ao da an-
giotensina II (Ang II), que promove uma potente vasocons-
trio na musculatura lisa dos vasos (e assim aumenta a reabsoro de
Na e H2O
resistncia vascular perifrica), alm de diminuir a excreo
renal de sdio (mediado pela aldosterona). Deste modo, Fig. 7.1 Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
 captulo 7 71

tos das angiotensinas, como por exemplo a ao vasodi-
latadora da Ang-(1-7).4
Componentes do SRA
ANGIOTENSINOGNIO
O angiotensinognio plasmtico uma glicoprotena de
peso molecular que varia de 52 a 60 kDa, produzido pri-
mariamente no fgado. No entanto, RNAm para angioten-
sinognio tambm foi encontrado no crebro, rim, supra-
renal, corao, pulmo, vasos e trato gastrintestinal,5 de-
monstrando que o angiotensinognio pode ser produzido
em diversos tecidos extra-hepticos. O stio de produo
do angiotensinognio pode ter relevncia fisiopatolgica,
uma vez que pode contribuir para a formao local de Ang
II, que por sua vez pode ser importante na regulao local
de diversas funes nos tecidos.
RENINA
Biossntese da Renina
Renina foi o nome dado em 1898 por Tigerstedt e
Bergamann6 substncia com capacidade pressora extra-
da de rins de coelhos. A renina uma protease que quebra
especificamente a ligao LEU-VAL da regio aminotermi-
nal do angiotensinognio, formando a Ang I.
O gene da renina humana (localizado no cromossoma
1) codifica uma protena precursora de 45 kDa chamada
de PR-PR-renina, que rapidamente quebrada forman-
do a PR-renina. Tanto a PR-PR-renina como a PR-reni-
na so completamente inativas. A PR-renina clivada
formando a enzima ativa de 40 kDa denominada renina.
Apesar de o rim ser a principal fonte da produo de
renina, existem diversos rgos que tm a capacidade de
sintetizar renina: fgado, crebro, prstata, testculo, bao,
timo e pulmo.5
que correspondem ao mRNA para renina, localizados no
hilo renal (Fig. 7.2). Tal localizao corresponde topogra-
fia das arterolas aferentes, o que confirmado pelo exame
da imuno-histoqumica (Fig. 7.3). A mcula densa a parte
da ala ascendente espessa de Henle que se encontra prxi-
ma regio da arterola aferente.
Pontos-chave:
Principais componentes do sistema renina-
angiotensina
Renina
Angiotensinognio
Enzima conversora da angiotensina II
Angiotensina II
Aldosterona
Receptores AT1 e AT2 da angiotensina II
CONTROLE DA SECREO DE
RENINA
Inmeros fatores esto envolvidos no controle da secre-
o da renina (Quadro 7.1). Os estmulos primrios para a
liberao de renina renal dependem, basicamente, da re-
duo da presso de perfuso renal e da restrio da in-
gesta de sdio ou perda de sdio. O grau de estimulao
do eixo renina-angiotensina depende do grau de depleo
de volume.1,3
A diminuio da presso de perfuso renal pode ser
decorrente de hemorragia aguda, estenose crnica de ar-
tria renal ou depleo do fluido de volume extracelular
(resultado da restrio de sdio ou da administrao de

ESTRUTURA DO APARELHO
JUSTAGLOMERULAR
O aparelho justaglomerular, situado no hilo glomerular,
formado pelas clulas justaglomerulares, pela mcula den-
sa e por um tecido interposto entre eles, o mesngio extra-
glomerular, que um prolongamento do mesngio glome-
rular. As clulas justaglomerulares so clulas modificadas
da musculatura lisa encontradas na parede da arterola afe-
rente. A renina produzida e armazenada nas clulas jus-
taglomerulares, que aparecem microscopia eletrnica
como grnulos eletrodensos, sendo secretada por exocito-
se. Utilizando-se imuno-histoqumica, foi possvel demons- Fig. 7.2 Expresso de mRNA para renina utilizando-se hibridi-
zao in situ em rim de rato submetido a restrio de sdio na
trar que os grnulos intracelulares contm renina e Ang II.7,8,9 dieta associado ao uso de diurtico de ala (furosemida). Note a
Estudos utilizando-se hibridizao in situ demonstraram grande concentrao de grnulos negros, que correspondem ao
claramente uma grande concentrao de grnulos negros, mRNA para renina, localizados no hilo renal.
72 Peptdeos Vasoativos e o Rim

Quadro 7.1 Condies que alteram nveis de renina

Estimula Secreo Inibe Secreo
de RENINA de RENINA

presso de perfuso renal  presso de

perfuso renal

restrio na ingesta de Na dieta rica em Na

perda de Na (uso de diurticos) expanso de volume
depleo de volume
hipovolemia funcional
(ICC, cirrose heptica com
ascite, sndrome nefrtica)

estmulo adrenrgico (epinefrina, deficincia de

norepinefrina, dopamina) catecolamina
Fig. 7.3 Expresso de renina em arterola aferente. Imuno-histo- inibio de AII AII
qumica. Note a arterola marcada em vermelho. (Ver o Cd-ROM.)
ons ons

Ca intracelular  Ca intracelular
diurticos). Alm disso, situaes clnicas que cursam com (quelao de Ca com
EDTA, bloqueador de
baixa perfuso renal, como o caso da insuficincia carda-
canais de Ca)
ca congestiva descompensada e cirrose heptica, esto fre-  Mg  K
qentemente associadas ao aumento da liberao renal
K
de renina. Ao contrrio, a expanso de volume e a dieta rica
prostaglandinas inibio de
em sdio levam supresso da liberao de renina.6,10 (PGE2 e PGI2) prostaglandinas
Assim, a liberao de renina responde inversamente a
alteraes da perfuso renal. Esta resposta parece ser me- adenosina ADH
diada por mecanismo barorreceptor renal localizado nas Fatores de crescimento Fatores de
clulas justaglomerulares da arterola aferente, sensveis a TNF, IL-1 crescimento
pequenas alteraes de presso transmural e de estiramen- IGF EGF
to da parede da arterola. O aumento da presso de perfu- TGF-
so estira a parede da arterola aferente induzindo dimi- tumor secretor de renina
nuio da secreo de renina, enquanto a reduo da pres-
so de perfuso renal aumenta a secreo de renina.
Existe tambm uma relao inversa entre a ingesto de
sdio e a atividade da renina. Devido disposio anat- comportamento do transportador sensvel furosemida
mica especial da ala de Henle (no local da mcula densa) (Na-K-2 Cl). Na verdade as clulas da mcula densa so
com as clulas justaglomerulares produtoras de renina (na clulas da ala de Henle e o fato de ser o canal Na-K-2 Cl o
arterola aferente), a concentrao de cloreto de sdio do mediador do sinal para a secreo de renina explica por que
fluido tubular detectada pela mcula densa, regulando a o uso de furosemida aumenta em grande monta a secre-
secreo de renina. Dieta rica em sdio e expanso do vo- o deste hormnio. Isto ocorre porque quanto menor o
lume esto associadas com baixos nveis plasmticos de transporte de NaCl na mcula densa, maior a liberao
renina, enquanto dieta pobre em sal e depleo de volume de renina pelas clulas justaglomerulares.11
so acompanhadas por baixos nveis de sdio e cloro no O estmulo adrenrgico desempenha um papel relevan-
fluido tubular distal, que estimula renina.6,10 te na regulao da secreo de renina. As clulas justaglo-
Foi objeto de grande discusso se era o contedo de merulares so inervadas por fibras simpticas e apresentam
sdio ou de cloro do fluido tubular o responsvel pela sen- receptores -adrenrgicos. Diversos estudos demonstraram
sibilizao da mcula densa. A favor da possibilidade do que a estimulao eltrica dos nervos renais12 ou infuses
cloro como principal modulador da secreo de renina, os de concentraes farmacolgicas de epinefrina e norepine-
estudos de Hackenthall e cols demonstraram que a infu- frina13 estimulam diretamente a secreo de renina, sem al-
so de sais de sdio (outros que no o cloreto de sdio) no terar o fluxo sanguneo renal nem a excreo de sdio. A
consegue diminuir a liberao de renina, enquanto a infu- dopamina tambm influencia a secreo de renina, uma vez
so de variadas concentraes de cloro produz alteraes que existe inervao dopaminrgica especfica no aparelho
da secreo de renina.10 No entanto, importante observar justaglomerular. Infuso intra-renal de dopamina produz
que este padro de resposta idntico ao que se observa um aumento da secreo de renina que dose-dependente
na ala ascendente espessa de Henle quando se estuda o e bloqueada por drogas bloqueadoras dopaminrgicas.

A secreo de renina pode ser influenciada de maneira
significativa por substncias circulantes e por substncias
produzidas localmente. Neste contexto, destaca-se a parti-
cipao da Ang II, que inibe diretamente a liberao de re-
nina.10 Assim, a inibio de Ang II por qualquer modalida-
de (por exemplo, inibidores da enzima de converso) um
potente estmulo para a liberao de renina. Prostaglandi-
nas, tais como PGE2 ou PGI2, estimulam a secreo de reni-
na,14 e a inibio da sntese de prostaglandinas bloqueia a
liberao de renina. As cininas so vasodilatadores que tam-
bm estimulam a liberao de renina. O hormnio antidiur-
tico (ADH) inibe a liberao de renina estimulada, porm
no est claro se esta inibio devida a uma ao direta nas
clulas justaglomerulares ou expanso do volume plasm-
tico. A ao do peptdeo atrial natriurtico (ANP) na secre-
o de renina controversa. Na maioria dos estudos o ANP
diminui a atividade da renina plasmtica.
O xido ntrico pode tanto inibir quanto estimular a
secreo de renina.15 Como a mcula densa tem grande
quantidade de sintetase do xido ntrico do tipo b (bNOS),
que uma das enzimas que sintetizam xido ntrico,
bastante provvel que o xido ntrico participe do sinal
para produo de renina gerado na mcula densa.
Alteraes nas concentraes extracelulares de diversos
ons podem tambm alterar a liberao de renina. O clcio
tem um papel central no controle da secreo de renina: di-
minuio do clcio citoslico estimula a secreo de renina,
enquanto aumento do clcio intracelular est associado com
diminuio da liberao de renina.10 Tanto a quelao do
clcio com EDTA quanto o uso de bloqueadores de canais
de clcio estimulam a secreo de renina. O aumento da con-
centrao de magnsio estimula a secreo de renina prova-
velmente por hiperpolarizao da membrana celular, que
inibe o influxo de clcio. Existe uma correlao entre pots-
sio e liberao de renina. Aumento de potssio despolariza
a membrana celular, aumenta a permeabilidade da clula ao
clcio e assim permite um aumento do influxo de clcio.
A adenosina parece ser um sinal adicional inibindo a
liberao de renina. A adenosina exgena, in vivo, leva a
uma vasoconstrio renal passageira, com reduo da taxa
de filtrao glomerular e inibio da secreo de renina.
Estudos com bloqueadores do receptor da adenosina mos-
traram que a adenosina um mediador parcial da libera-
o de renina dependente da mcula densa.16 Assim, seus
efeitos na secreo de renina podem tambm ser secund-
rios s alteraes na hemodinmica renal.
Mais recentemente, tem sido analisado o papel dos fa-
tores de crescimento na hemodinmica renal e sistmica.
O fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1)
so potentes indutores da secreo de renina mas inibem
a secreo de aldosterona. Estas citocinas foram implica-
das na sndrome do hipoaldosteronismo hiper-reninmico
observado em pacientes graves. Concentraes fisiolgicas
de insulina e fator de crescimento semelhante insulina
(IGF) tambm estimulam a renina. Os fatores transforma-
captulo 7 73
dores do crescimento 1 e 2 (TGF-1 e TGF-2) estimu-
lam a renina e aparentemente seus efeitos so mediados
via prostaglandinas. A privao de gua aumenta a expres-
so de TGF- com aumento da atividade da renina plas-
mtica. Ao contrrio, o fator de crescimento epidrmico
(EGF) (que apresenta muitas propriedades em comum com
Ang II) mais potente inibidor de renina que de Ang II.
Pontos-chave:
Principais estmulos para secreo de renina
Diminuio da volemia
Hipoperfuso renal
Principais estmulos para diminuio da
secreo de renina
Aumento da volemia
Aumento da perfuso dos rins
QUANTIFICAO DA
ATIVIDADE DA RENINA
A renina plasmtica circulante constituda por sua
forma precursora inativa (PR-renina) e sua forma ativa
(renina). A atividade da renina plasmtica determinada
atravs da medida da taxa de gerao de Ang I a partir do
angiotensinognio plasmtico endgeno. A quantidade de
Ang I produzida durante um determinado perodo me-
dida por radioimunoensaio e expressa em unidade de
nanogramas por ml/min.
A coleta de sangue de veia renal para dosagem de reni-
na realizada para auxiliar o diagnstico de estenose de
artria renal unilateral (hipertenso arterial renovascular).
Nos pacientes com suspeita de estenose de artria renal a
administrao de inibidores de enzima de converso res-
salta a secreo de renina no rim afetado.
A medida da atividade da renina perifrica pode ser um
importante parmetro para avaliao da participao do
SRA em determinadas situaes fisiopatolgicas. Uma vez
que a secreo de renina altamente influenciada pela in-
gesta de sdio na dieta e pelo estado do volume extracelu-
lar, a determinao de renina plasmtica deve estar corre-
lacionada ao balano de sdio.
ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA (ECA)
Propriedades Bioqumicas
A enzima conversora de angiotensina (ECA) uma car-
boxipeptidase com peso molecular de 120-180 kDa que
74 Peptdeos Vasoativos e o Rim

converte Ang I para Ang II e, adicionalmente, inativa a
bradicinina.
Distribuio Tecidual
A ECA encontra-se totalmente distribuda no organis-
mo e mais abundantemente no endotlio, mas tambm na
borda em escova (p. ex.: rim, duodeno e leo) e em rgos
slidos como tero e corao. Alm disso a ECA tambm
est presente no sistema nervoso central e em clulas mo-
nonucleares.17 Originalmente o endotlio pulmonar foi
responsabilizado como principal local da converso de
Ang I para Ang II. No entanto, a formao de Ang II em
tecidos perifricos pode ser igualmente importante. No
rim, a ECA est localizada nas clulas endoteliais e na bor-
da em escova do tbulo proximal.18 Uma vez que o tbulo
proximal capaz de produzir Ang II isoladamente,19 a ECA
produzida pelas clulas da borda em escova nestes tbu-
los deve participar da ativao local do SRA, importante
na regulao da reabsoro do fluido tubular proximal.
em-se sob a ao da Ang II.22 Entretanto, existe uma maior
sensibilidade na arterola eferente. O xido ntrico pode
modular a ao vasoconstritora da Ang II na arterola afe-
rente mas no na eferente. Ang II induz ainda a contrao
de clulas mesangiais e com isso leva reduo da super-
fcie de filtrao glomerular, reduzindo o coeficiente de
filtrao glomerular (Kf). A Ang II afeta ainda o tamanho
do poro da membrana basal glomerular e assim influen-
cia a proteinria: aumento do tamanho do poro induzido
por aumento dos nveis locais de Ang II resulta em protei-
nria. Por outro lado, inibidores de Ang II diminuem a pro-
teinria na sndrome nefrtica. No tbulo proximal, a Ang
II estimula a reabsoro de sdio, gua e bicarbonato.
Aes na Supra-renal
Ang II estimula a sntese de aldosterona na zona glome-
rulosa do crtex supra-renal. Desta maneira, o SRA man-
tm a homeostase de sdio, gua e potssio.

Aes no Sistema Nervoso Central

ANGIOTENSINA II
A Ang II um peptdeo que tem um papel chave na
regulao da presso arterial e no balano de sdio e gua
em resposta a alteraes do volume extracelular ou da pres-
so sangunea sistmica. Estas aes so resultado de uma
ao direta no rim, na vasculatura extra-renal e nos tbu-
los renais e indiretamente atravs dos efeitos na supra-re-
nal e no sistema nervoso central.1,2,3
Aes na Vasculatura
A Ang II um potente vasoconstritor, fundamental para
manter a homeostase da presso sangunea. A infuso de
Ang II aumenta a resistncia perifrica total, principalmen-
te na circulao renal, mesentrica e da pele, mas no em
msculo esqueltico.20 O sistema nervoso central respon-
de Ang II aumentando a descarga simptica e diminuin-
do o tnus vagal.
Aes Renais
No rim existe um SRA completo que gera Ang II local-
mente. Assim, as aes da Ang II no rim podem ser deri-
vadas de Ang II da circulao ou da produo local. A Ang
II tem aes importantes no rim que incluem modificaes
da resistncia vascular com conseqente alterao da fun-
o glomerular, alm de influir de maneira marcante na
reabsoro de sdio.
A Ang II diminui o fluxo sanguneo renal e a taxa de
filtrao glomerular devido ao aumento da resistncia vas-
cular.21 Tanto a arterola aferente como a eferente contra-
A Ang II age aumentando a sede e o apetite ao sal, con-
tribuindo assim para o aumento do volume extracelular.
Aes da Ang II no Crescimento Celular
A Ang II pode promover crescimento e hipertrofia ce-
lular. A Ang II induz uma resposta hipertrfica em clu-
las mesangiais em cultura, alm de induzir a produo de
fatores de crescimento, tais como fator de crescimento de-
rivado de plaqueta (PDGF) e TGF-, levando ao aumento
da produo de matriz extracelular.23
A Ang II modula tambm o crescimento celular das c-
lulas da musculatura lisa dos vasos e dos micitos carda-
cos e assim deve ter participao no desenvolvimento da
hipertrofia cardaca que acompanha algumas formas de
hipertenso arterial.24
Pontos-chave:
A angiotensina II mantm a volemia
conservando sal e gua e promovendo
vasoconstrio perifrica (ao sistmica)
A angiotensina II um agente proliferativo
e fibrognico (ao local)
Receptores para Ang II e
Mecanismo de Ao Celular
As clulas respondem Ang II atravs de receptores
altamente especficos presentes na membrana celular.25

Duas classes principais de receptores para a Ang II foram
identificadas: AT1 e AT2. O receptor AT1 o mediador de
quase todas as funes fisiolgicas conhecidas da Ang II
(vasoconstrio, secreo de aldosterona, sede, crescimento
e reabsoro tubular de sdio). O Losartan um antago-
nista do receptor AT1 e o PD-123177 o antagonista do re-
ceptor AT2.
Os receptores para Ang II, particularmente AT1, foram
demonstrados no sistema nervoso central, nos vasos, fga-
do, supra-renal, rim, ovrio, bao, pulmo e corao. Os
receptores vasculares para Ang II se concentram nas clu-
las da musculatura lisa dos vasos. No rim, receptores para
Ang II esto localizados nos vasos, glomrulos, tbulos
proximais e distais, mcula densa e na medula renal.26,27
Aps a interao da Ang II com seus receptores ocorre
ativao de uma cascata de eventos regulada principalmen-
te pelas protenas G associadas ao receptor. Estas prote-
nas reguladoras ativam (fosfolipase C) ou inibem (adenil-
ciclase) enzimas presentes na membrana celular, levando
alterao da concentrao de componentes intracelula-
res (segundos mensageiros) como o aumento do inosi-
tol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) e a diminuio dos
nveis de AMP cclico (AMPc). O IP3 liga-se a receptores
no retculo endoplasmtico, liberando clcio ionizado de
organelas no-mitocondriais e assim aumenta o clcio
intracitoplasmtico. O DAG, na presena do aumento do
clcio livre citoslico, une-se e ativa a protena cinase C.
Este mecanismo de ativao promove a contrao das c-
lulas da musculatura lisa dos vasos, como tambm a con-
trao de clulas mesangiais, alm de agir como estmulo
mitognico.28
ANGIOTENSINASES
A inativao da Ang II e da Ang III ocorre por hidrlise
causada por angiotensinases no-especficas que esto pre-
sentes no sangue e tecidos. A degradao da angiotensina
ocorre nos diferentes rgos, incluindo o rim.
SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA EM SITUAES
FISIOPATOLGICAS
Hipertenso Arterial
No h dvida de que a infuso de Ang II leva hiper-
tenso arterial por induzir vasoconstrio, alm de aumen-
tar o volume intravascular mediado pela aldosterona.
Existem formas de hipertenso arterial que so classi-
camente renina-dependentes, como o caso da estenose de
artria renal e tumor secretor de renina. No entanto, a hi-
pertenso maligna tambm est associada com hiperati-
captulo 7 75
vidade do SRA. J nas formas de hipertenso arterial es-
sencial, os nveis de renina se encontram dentro da faixa
de normalidade em 60% dos casos, enquanto que em 15%
dos casos os nveis esto elevados.
As principais formas de inibir o SRA so atravs da uti-
lizao de inibidores da ECA, que bloqueiam a formao
de Ang II, e dos antagonistas dos receptores AT1, que im-
pedem a ao da Ang II. So drogas usadas na teraputica
da hipertenso arterial e da insuficincia cardaca conges-
tiva, situaes nas quais h excessiva reteno de sal.
A inibio da ECA est associada ao aumento das cini-
nas, que tambm contribuem para o efeito teraputico
(como ser discutido ainda neste captulo). Por outro lado,
so responsveis pelo aparecimento da tosse seca como
efeito colateral. Os antagonistas dos receptores AT1 dimi-
nuem a presso arterial e inibem os efeitos mitognicos
mediados por Ang II.
Nefropatia Diabtica
No diabetes, associado ou no com hipertenso arteri-
al, os nveis de renina encontram-se diminudos, provavel-
mente como resultado da expanso de volume, funo
anormal do sistema nervoso autnomo e baixa produo
renal de PGI2. Como conseqncia, h baixa produo de
aldosterona, levando hiperpotassemia.
Curiosamente, apesar de a atividade do SRA ser baixa
no diabetes, a Ang II um importante mediador das alte-
raes fisiopatolgicas da nefropatia diabtica. A Ang II
leva ao aumento da presso intraglomerular (por vasocons-
trio da arterola eferente) e induz hipertrofia da clula
mesangial com aumento da produo de matriz. O uso de
inibidores da ECA (e mais recentemente antagonista do
receptor AT1) diminui a proteinria assim como retarda a
progresso da nefropatia diabtica, tanto em modelos ex-
perimentais como em humanos.
Nefropatias Crnicas
Em diversas nefropatias foi demonstrada a atividade do
SRA, que por mecanismos mediados via Ang II pode le-
var ao aumento da presso capilar intraglomerular e pro-
teinria. Assim, inibidores da ECA tm sido utilizados
Pontos-chave:
Patologias tratveis pela inibio do sistema
renina-angiotensina
Hipertenso arterial
Hipertrofia do ventrculo esquerdo
Insuficincia cardaca congestiva
Nefropatia diabtica
Insuficincia renal crnica (inicial)
76 Peptdeos Vasoativos e o Rim
como agentes antiproteinricos e nefroprotetores. No en-
tanto, o efeito antiproteinrico varivel: a resposta pare-
ce melhor em pacientes normotensos e quando se associa
a restrio de sal na dieta. Alm desses efeitos o bloqueio
do SRA pode ser nefroprotetor por inibir a formao de fi-
brose intersticial.
PEPTDEOS DERIVADOS DAS
ANGIOTENSINAS
Alguns peptdeos derivados da degradao das angio-
tensinas no so biologicamente inertes. Os mais conheci-
dos so Ang-(1-7), Ang-(2-8) ou Ang III e Ang-(3-8) ou Ang
IV. Estes peptdeos so gerados atravs da ao de
angiotensinases, conforme mostrado na Fig. 7.4.
Ang-(1-7)
A Ang-(1-7) um derivado da angiotensina que tem
aes fisiolgicas, na maior parte das vezes, antagnicas
s da Ang II. O heptapeptdeo produzido pela ao de
peptidases teciduais sobre a angiotensina e rapidamente
hidrolisado depois de formado, principalmente atravs da
ao da enzima conversora da angiotensina. Desta forma,
com o uso dos inibidores da ECA ocorre acmulo de Ang-
(1-7). Neste caso, o aumento da concentrao de Ang-(1-7)
Angiotensinognio
Ang I (1-10)
Ang II (1-8) Ang-(1-7)
Ang III (2-8) Ang IV (3-8)
Ang-(3-7)
Fig. 7.4 Catabolismo das angiotensinas. representa ACE, * en-
dopeptidases neutras, # aminopeptidases e carboxipeptidases.
deriva tanto do bloqueio da degradao do heptapeptdeo
quanto do acmulo de substrato (Ang I). Alm disso, o uso
de bloqueador de receptor AT1 tambm pode levar ao ac-
mulo de Ang-(1-7).4
A Ang-(1-7) potencializa os efeitos hipotensores da bra-
dicinina. O mecanismo envolvido complexo e inclui fa-
cilitao da liberao de xido ntrico, prostaglandinas,
fator hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF) e
inibio da quebra de bradicinina (BK) via ECA. No entan-
to, a Ang-(1-7) tambm pode agir tendo a BK como medi-
ador, pois a Ang-(1-7) capaz de se ligar ao receptor AT2
e a ativao deste estimula a sntese de bradicinina.29
No rim a Ang-(1-7) produz diurese e natriurese. Estes
efeitos so bloqueveis por losartan, mas no so devidos
ao do receptor AT1 e sim a um outro receptor sensvel
a losartan, denominado receptor AT1-smile. A Ang-(1-7)
tambm afeta o transporte de gua no tbulo renal, e como
este efeito bloquevel por PD 123319, deve ser mediado
por AT2. Parte dos efeitos da Ang-(1-7) no rim tambm
pode ser mediada pelo receptor da Ang IV, uma vez que a
Ang-(1-7) pode ser convertida em Ang-(3-7) que, por sua
vez, capaz de ativar o receptor da Ang IV.
Ang III
A Ang III determina os mesmos efeitos da ativao do
receptor AT1 da Ang II, tendo j sido inclusive questiona-
do se os efeitos fisiolgicos da Ang II no seriam media-
dos por Ang III. Destes efeitos, parece que a Ang III real-
mente a responsvel pela liberao de vasopressina, uma
vez que quando se bloqueia a converso Ang IIAng III o
efeito no mais observvel. Alm disso, a Ang III pode
ter um papel importante na inflamao e fibrose glomeru-
lares.30
Ang IV
A Ang IV est envolvida nos mecanismos de recorda-
o de memria, vasodilatao enceflica e crescimento
celular da adeno-hipfise. O receptor da Ang IV est dis-
tribudo em vrios stios anatmicos do sistema nervoso
central, mas tambm est presente em outros rgos e te-
cidos como corao, supra-renais e msculo liso vascular.
Sua ao nestes alvos ainda est sob investigao.31
Pontos-chave:
Efeitos dos metablitos da angiotensina II
Ang-(1-7): vasodilatao e antiproliferao
Ang III: vasoconstrio e proliferao
celular
Ang IV: efeitos no sistema nervoso central

SISTEMA RENAL
CALICRENA-CININA
As cininas so peptdeos vasodilatadores, sendo que o
mais conhecido, a bradicinina, foi descoberta por um cien-
tista brasileiro, o Professor Rocha e Silva.32 A participao
do sistema calicrena-cinina na funo renal, com aes
primordialmente vasodilatadoras, continua pouco defini-
da. No entanto, existem fortes evidncias de que estas subs-
tncias atuem na regulao do fluxo sanguneo renal e no
controle da excreo renal de sdio e gua.2,3,33
Componentes do Sistema Renal
Calicrena-cinina
Assim como existe um sistema vasoconstritor (sistema
renina-angiotensina) cujo elemento ativo um peptdeo
(Ang II, com oito aminocidos), existe um sistema vasodi-
latador cujo agonista ativo mais comum outro peptdeo
(bradicinina, com nove aminocidos). Da mesma forma
que o SRA, o sistema calicrena-cinina tem um zimognio
precursor (cininognio) que quebrado para gerar os pep-
tdeos ativos atravs da ao de uma enzima ativadora (ca-
licrena). Alm disso, os peptdeos so degradados por
enzimas proteolticas (cininases).34 A bradicinina gerada
na circulao, mas nos tecidos produzido um decapept-
deo chamado calidina, que uma molcula de bradicini-
na acrescida de uma lisina em sua poro amino-terminal,
portanto uma lisil-bradicinina. Uma pequena quantida-
de da calidina pode ser convertida a bradicinina por uma
aminopeptidase (Fig. 7.5).
CININOGNIOS
Os cininognios so glicoprotenas de cadeia simples
sintetizados primariamente no fgado e depois secretados
e transportados no plasma. O gene do cininognio huma-
no (localizado no cromossoma 3q26) codifica a produo
de dois cininognios: um cininognio de alto peso mole-
cular HMW (88-120 kDa) e outro cininognio de bai-
Cininognio de baixo Cininognio de alto
peso molecular peso molecular
Calidina Bradicinina
Fig. 7.5 Componentes do sistema calicrenas-cininas. * represen-
ta calicrena tissular, # calicrena plasmtica e aminopeptidase.
captulo 7 77
xo peso molecular LMW (50-68 kDa). Na circulao sis-
tmica a calicrena quebra o cininognio de alto peso mo-
lecular e nos tecidos a calicrena age sobre os dois tipos de
cininognio. Os cininognios esto tambm presentes na
membrana das plaquetas, nos neutrfilos e no endotlio
vascular. No rim, LMW-cininognio (o substrato preferi-
do para calicrena tissular renal) detectado tanto no cr-
tex como na medula renal.
CALICRENAS
As calicrenas so proteases que existem em duas gran-
des formas, a plasmtica e a tissular, e que diferem entre
si estrutural e funcionalmente. A calicrena plasmtica (100
kDa) participa da cascata de coagulao e libera cininas
(principalmente bradicinina) do cininognio de alto peso
molecular mas no do LMW-cininognio. A calicrena plas-
mtica no encontrada no rim e pouco provvel que
afete a funo renal. No entanto, pela liberao de bradici-
nina, um potente vasodilatador, podem ocorrer efeitos
vasculares perifricos. A calicrena tissular (24-45 kDa),
tambm chamada calicrena glandular, est presente em
glndulas endcrinas e excrinas e no rim. Diversas
proteinases so capazes de ativar a PR-calicrena. Uma vez
ativada, a calicrena renal quebra usualmente o LMW-ci-
ninognio liberando a lisil-bradicinina (calidina).
A atividade enzimtica das calicrenas tissulares pode
ser inibida pela aprotinina (6,5 kDa). A aprotinina est dis-
ponvel comercialmente e amplamente empregada como
inibidor tissular de calicrena, ainda que no seja especfi-
ca para este fim.
O gene humano da calicrena renal localiza-se no cro-
mossoma 19 (q13.2-13.4) e denominado hKLK1. Foi ob-
servado que existe homologia, tanto no nvel genmico
DNA como no nvel protico, entre a calicrena tissular e o
hKLK3, que codifica o antgeno prosttico especfico (PSA).
O PSA est presente na prstata e relevante na deteco
do carcinoma de prstata. Na verdade, o PSA pertence, do
ponto de vista estrutural, famlia das calicrenas, embo-
ra no tenha funo correlata s mesmas. Outras protenas
tambm tm esta caracterstica, como a tonina, que, embora
seja assemelhada s cininas, gera angiotensina II a partir
de angiotensinognio.
CININAS
As cininas tm uma meia-vida extremamente curta de 10
a 30 segundos, o que dificulta e limita o estudo destas subs-
tncias. A concentrao de cininas em fluidos biolgicos
tambm muito baixa, da ordem de pg/ml. A cinina for-
mada no rim detectada na urina, no fluido intersticial re-
nal e, em algumas circunstncias, no sangue venoso renal.
CININASES
As cininas so rapidamente inativadas por cininases
(cininases I e II) e pelas endopeptidases neutras (EPN),
78 Peptdeos Vasoativos e o Rim
todas presentes no sangue e nos tecidos.35 A cininase I
uma carboxipeptidase especfica que remove o aminoci-
do carboxiterminal das cininas (arginina). A cininase II e a
endopeptidase neutra EPN 24-11 quebram a ligao Pro-
Phe da bradicinina.36 A cininase II tambm quebra a liga-
o His-Leu da Ang I, levando formao da Ang II, sen-
do tambm conhecida como enzima conversora da angio-
tensina I. Os rins so muito ativos em degradar cininas, pois
90% do hormnio inativado e 1% excretado na urina.37
Receptores para Cininas
As cininas agem nas clulas-alvo atravs de receptores,
denominados BK1 e BK2.38 Os receptores BK2 so os prin-
cipais mediadores das cininas. Os receptores BK1 so me-
nos proeminentes que os BK2 e exercem efeitos quando
induzidos por inflamao, como no choque endotxico
induzido por endotoxina de E. coli, situao na qual ocor-
re uma marcante vasodilatao e hipotenso.
Pontos-chave:
Componentes do sistema calicrena-cininas
Cininognio (tissular ou plasmtico)
Calicrena
Bradicinina ou calidina
Receptores BK1 e BK2
Cininase II (ECA)
Localizao Renal dos Componentes do
Sistema Calicrena-cinina
Utilizando tcnicas de imuno-histoqumica39 e de hibri-
dizao in situ,40 foi possvel localizar os componentes do
sistema calicrena-cinina ao longo do nfron. LMW-cinino-
gnio foi identificado no nfron distal, particularmente nos
tbulos distais medulares e corticais e nos ductos coleto-
res.39
Imunorreatividade para calicrena e atividade enzim-
tica foram demonstradas predominantemente no tbulo de
conexo no crtex renal.39,41 Tcnicas de imunocitoqumi-
ca sugerem que a calicrena encontrada predominante-
mente na membrana plasmtica e sua reatividade maior
do lado luminal. A calicrena secretada para a luz do t-
bulo distal, e parte vai para o espao peritubular, onde
pode agir no cininognio plasmtico e formar bradicinina.
A calicrena urinria consiste predominantemente em ca-
licrena secretada pelo rim, embora uma pequena parte
possa ser resultado de calicrena filtrada.
Tanto a calidina como a bradicinina so excretadas na
urina. provvel que os tbulos coletores sejam o princi-
pal stio de produo de cinina e de sua ao. A bradicini-
na extra-renal filtrada no alcana este local porque ocor-
re degradao no nfron proximal.
A cininase II est localizada nas clulas endoteliais, c-
lulas epiteliais do tbulo proximal (borda em escova) e do
tbulo distal e no glomrulo. A endopeptidase neutra est
localizada na borda em escova do tbulo proximal. Assim,
os rins so muito ativos em degradar. As cininas circulan-
tes filtradas pelo rim so degradadas rapidamente pela
cininase II na borda em escova do tbulo proximal,33 e se
elas entram na circulao ps-glomerular so inativadas
pela cininase II das clulas endoteliais ou ento degrada-
das no pulmo. Uma vez que a atividade das cininases
to abundante no tbulo proximal e na vasculatura, pou-
co provvel que cininas circulantes sejam capazes de mo-
dular a funo renal. Por isso, a gerao endgena parece
ser necessria para a ativao da cinina in vivo.33
Receptores para bradicinina esto presentes em alta
densidade nos tbulos coletores corticais e medulares e em
clulas intersticiais, e mais recentemente foram detectados
tambm em clulas mesangiais em cultura.42
Em resumo, a localizao de cininognio, calicrena e
locais especficos de ligao para cininas no nfron distal
sugere que esta regio seja o principal local de produo e
de ao das cininas renais.
Aes do Sistema
Calicrena-cinina no Rim
Desde 1909, quando foram constatadas as propriedades
hipotensoras da urina (agora reconhecidas como sendo de-
vido excreo renal de calicrena), discute-se o papel do
sistema calicrena-cinina na funo renal, no controle da
presso arterial e na regulao da excreo de sdio e gua.
No entanto, at hoje a contribuio isolada do sistema cali-
crena-cinina isoladamente ainda no foi estabelecida. Os
dados demonstrando um alto turnover dirio da taxa de
calicrena renal em humanos, alm da presena de altas con-
centraes de cininases renais e da identificao de recep-
tores para cininas em tbulos, clulas intersticiais e clulas
mesangiais, falam a favor da ao local deste sistema. Por
outro lado, estudos mais recentes indicam que o sistema
calicrena-cinina parece agir como parte de um complexo
sistema de regulao que envolve tambm as prostaglandi-
nas, a renina, a Ang II e outros peptdeos vasoativos.
EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL
Os primeiros estudos sobre a ao das cininas na fun-
o renal foram realizados em 1964 por Webster43 e cols e
em 1965 por Gill e cols.44 Foi demonstrado que a infuso
aguda de doses farmacologicamente ativas de cininas in-
duzia um importante efeito de vasodilatao renal, com
aumento do fluxo sanguneo renal e aumento da excreo
de sdio e gua. Estes resultados sugerem que as cininas
sejam fatores capazes de regular o fluxo sanguneo renal.

J a administrao crnica de bradicinina na artria re-
nal mostrou que, embora a vasodilatao renal permane-
a, o aumento na excreo de sdio e gua no se mantm BK2 consegue atenuar ou mesmo abolir estes efeitos. As-
ao longo do tempo.45 Estes achados falam contra a possi-
bilidade de as cininas terem um papel natriurtico croni-
camente. Todos estes resultados devem ser analisados cri-
teriosamente, pois infuses destes peptdeos podem no
refletir verdadeiramente os efeitos da bradicinina gerada
endogenamente. pouco provvel que in vivo as cininas
circulantes modulem a funo renal, pois, como j discuti-
do acima, devido abundante atividade das cininases nos
vasos e no tbulo proximal, estas substncias so rapida-
mente degradadas. Assim, a gerao endgena parece ser
necessria para a ao de cinina in vivo.
A bradicinina tem um potente efeito relaxante na arte-
rola glomerular, promovendo vasodilatao tanto da ar-
terola aferente como da eferente.46 Entretanto, a arterola
eferente dilata em resposta bradicinina de uma maneira
dose-dependente.46
EFEITOS NA EXCREO DE SDIO E GUA
As cininas induzem o aumento da excreo de sdio e
gua, porm o exato mecanismo deste efeito continua con-
troverso. Muitos autores correlacionam a natriurese aos
efeitos vasodilatadores das cininas. Desde os experimen-
tos de Webster e Granger tem sido documentado que in-
fuso de bradicinina na artria renal induz natriurese sem
alterar a taxa de filtrao glomerular,43,45 sugerindo efeito
direto no transporte tubular de sdio.
A favor desta possibilidade esto os estudos de micro-
perfuso de pores distais do tbulo proximal com solu-
es suprafisiolgicas de bradicinina, nos quais h aumen-
to da excreo de sdio, provavelmente por ao direta no
epitlio urinrio.35,47
A inibio do eixo calicrena-bradicinina endgeno
usando anticorpos especficos antibradicinina ou utilizan-
do-se aprotinina acaba com o efeito natriurtico e diurti-
co da infuso salina.35 Estes resultados indicam que as ci-
ninas endgenas podem agir como substncias natriurti-
cas.
A cinina produzida endogenamente, quer seja pelo uso
de inibidores de cininases renais (captopril) ou pelo trata-
mento crnico com desoxicorticosterona (que aumenta os
nveis de cininas endgenas), aumenta o fluxo sanguneo
Pontos-chave:
Principais efeitos das cininas
Diminuio da presso arterial
Vasodilatao sistmica
Vasodilatao renal
Natriurese
Diurese
captulo 7 79
papilar, a diurese e a excreo de sdio. Neste modelo, o
uso de bloqueadores especficos de receptores de cininas
sim, fica claro que cinina produzida endogenamente afeta
de forma significativa a hemodinmica renal e a funo
excretora.33
Inter-relaes entre Sistema
Calicrena-cinina e outros Sistemas
provvel que as cininas exeram seus efeitos modula-
dores na funo renal por interao com outros hormni-
os vasoativos, incluindo o sistema renina-angiotensina,
prostaglandinas e vasopressina.33
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
A inter-relao entre o sistema calicrena-cinina e o sis-
tema renina-angiotensina complexa e no compreendi-
da completamente. No entanto, alguns aspectos tm sido
bem reconhecidos. H evidncias de que a bradicinina
pode estimular diretamente a liberao de renina no glo-
mrulo.48 Por outro lado, a enzima conversora de angioten-
sina eficiente em inativar cininas. Por este motivo, parte
do efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA pode ser
uma conseqncia da diminuio da destruio de cinina,
mantendo os seus efeitos vasodilatadores. possvel que
o uso de bloqueadores do receptor AT1 da Ang II condu-
za a efeitos semelhantes, pois com o bloqueio destes recep-
tores h aumento da concentrao de Ang II e conseqen-
temente maior ativao dos receptores AT2. Existe a sus-
peita de que os receptores AT2 possam ativar o sistema
calicrena-cininas.38
interessante que em algumas situaes os dois siste-
mas parecem ter comportamentos opostos e paradoxais.
Por exemplo, dietas pobres em sdio e outras alteraes
sistmicas, como depleo de volume, estimulam a snte-
se de renina e aumentam os nveis de Ang II e aldostero-
na, com objetivo de reter sdio e gua e aumentar a pres-
so arterial em defesa da homeostase circulatria. Por ou-
tro lado, estes mesmos estmulos aumentam a calicrena
renal e a produo de cinina, que tm aes vasodilatado-
ras e objetivam uma defesa local do fluxo sanguneo renal
e da taxa de filtrao glomerular.
EICOSANIDES
O sistema calicrena-cinina ativa a sntese de eicosani-
des no rim. Diversos estudos demonstram que a cinina
estimula a liberao do cido araquidnico e subseqente
sntese de eicosanides na vasculatura renal, clulas inters-
ticiais e clulas epiteliais. Isto tudo parece ocorrer via ati-
vao de receptor BK2 e liberao de cido araquidnico
mediado por fosfolipase A2.
A estimulao da produo de PGE2 ocorre em respos-
ta cinina em clulas dos ductos coletores assim como em
80 Peptdeos Vasoativos e o Rim
arterolas glomerulares e clulas mesangiais. A sntese de
PGI2 vascular poderosamente estimulada pela cinina,
assim como a sntese de tromboxane A2.
A vasopressina estimula a liberao de calicrena renal
e a produo de cininas, mas as cininas inibem a reabsor-
o de sdio e gua induzida por vasopressina nos ductos
coletores, provavelmente via produo de PGE2 neste lo-
cal. Assim, possvel que existam alas de feedback negati-
vo local entre cininas, eicosanides e vasopressina no n-
fron distal.
PEPTDEO NATRIURTICO ATRIAL (ANP)
A calicrena tissular capaz de formar ANP a partir de
seu precursor e catabolizar a atividade dos eupeptdeos in
vitro. A administrao de ANP afeta a excreo urinria de
calicrena. A endopeptidase neutra NEP 24.11 degrada tan-
to as cininas quanto os peptdeos natriurticos, assim os
efeitos farmacolgicos de sua ao so inespecficos. Fato
semelhante ocorre com o bloqueio da ECA, que tanto im-
pede a formao de Ang II quanto impede a degradao
das cininas.
XIDO NTRICO
O xido ntrico um mediador implicado na vasodila-
tao induzida por cinina. A vasodilatao produzida pela
administrao de bradicinina significativamente, mas no
totalmente, dependente da sntese de xido ntrico e pode
ser marcadamente atenuada por inibidores da xido ntri-
co sintetase.
SISTEMA CALICRENA-CININA
EM SITUAES
FISIOPATOLGICAS
Cirrose Heptica
Pacientes com cirrose heptica apresentam aumento da
excreo urinria de calicrena. Quando estes pacientes
evoluem para a sndrome hepatorrenal ocorre uma dimi-
nuio drstica desta excreo, sugerindo que a incapaci-
dade de produzir cininas possa contribuir para a gnese
da insuficincia renal aguda na sndrome hepatorrenal.
Hipertenso Arterial
Em hipertenso arterial clnica e experimental foi de-
monstrada uma diminuio da excreo urinria de cali-
crena e que esta reduo correlaciona-se com a gravidade
da hipertenso. A diminuio da atividade do sistema ca-
licrena-cinina renal pode ser responsvel, em parte, pela
reteno de sdio e assim participar da fisiopatologia da
hipertenso arterial. Alm disso, a teraputica com inibi-
dores da enzima de converso diminui a destruio das
cininas, o que provavelmente desempenha papel signifi-
cante na sua eficincia anti-hipertensiva.
Fibrose Miointimal
Os inibidores da ECA so capazes de prevenir a fibrose
miointimal que ocorre em artrias lesadas. Estudos mais
aprofundados mostraram que tanto a Ang II quanto as ci-
ninas desempenham um papel na formao/preveno da
fibrose miointimal. O efeito das cininas , provavelmente,
mediado pela gerao de xido ntrico.41
Infarto do Miocrdio
Os inibidores da ECA, quando usados no infarto agu-
do do miocrdio, so capazes de melhorar a funo card-
aca, diminuir a mortalidade e a taxa de reinfarto. A maior
quantidade de cininas presentes na circulao coronria
poderia, neste caso, gerar maior quantidade de PGI2 e NO,
que so importantes inibidores da agregao plaquetria.
Alm disso, as cininas so estimuladores potentes da libe-
rao de tPA (ativador tissular de plasminognio), que
pode, por sua vez, ativar a plasmina e induzir fibrinlise.41
Pontos-chave:
Patologias associadas depleo de cininas
(ou que poderiam se beneficiar do aumento
de cininas)
Sndrome hepatorrenal
Fibrose miointimal
Infarto do miocrdio
Hipertenso arterial
PEPTDEOS NATRIURTICOS
Existe uma famlia de peptdeos natriurticos conheci-
dos, todos com frmula estrutural semelhante, consistin-
do em um anel de 17 aminocidos ligados por uma ponte
de dissulfeto. No momento, quatro destes peptdeos foram
razoavelmente estudados, ANP, BNP, CNP e urodilatina.
O ANP e a urodilatina so codificados pelo mesmo gene e
o BNP e o CNP so codificados cada um por seu prprio
gene.
Peptdeo Natriurtico Atrial (ANP)
O peptdeo natriurtico atrial (ANP), que foi o primei-
ro peptdeo natriurtico descrito, um potente hormnio
natriurtico produzido principalmente pelos micitos do

trio cardaco em resposta distenso local da parede atri-
al. Desta maneira, uma substncia que tem uma partici-
pao importante na regulao da homeostase de volume
do organismo. DeBold e cols49 foram os primeiros a de-
monstrar que a injeo intravenosa de extratos de trio em
ratos produzia um efeito potente e imediato de aumentar
a excreo renal de sdio e de gua. Sua infuso leva con-
comitantemente a uma diminuio da presso arterial. Sub-
seqentemente, foi demonstrado que os grnulos localiza-
dos no trio armazenavam uma substncia natriurtica.
Este peptdeo foi inicialmente chamado de fator natriur-
tico atrial.
O ANP age principalmente nos rins, na vasculatura e nas
glndulas supra-renais atravs de receptores especficos.
Os principais efeitos do ANP incluem inibio do transpor-
te de sdio e supresso da liberao de renina e aldostero-
na, alm do relaxamento da musculatura lisa dos vasos. Por
estes mecanismos leva natriurese, diurese e diminuio
da presso arterial, com conseqente diminuio do volu-
me extravascular.50,51
SNTESE E ESTRUTURA
O gene humano que codifica o PR-PR-ANP est loca-
lizado no brao curto do cromossoma 1 e contm 3 exons
(Fig. 7.4). O produto do gene o PR-PR-ANP formado por
151 aminocidos. A quebra da molcula resulta em PR-
ANP, que a principal forma de armazenamento como
grnulos nos micitos cardacos. No momento da libera-
o do trio cardaco, o PR-ANP convertido no pept-
deo ativo ANP (composto por 28 aminocidos), que a
forma do hormnio que se encontra na circulao com
importantes funes fisiolgicas.50,51
Utilizando-se anticorpos especficos anti-PR-PR-ANP
foi possvel localizar imunorreatividade nos grnulos se-
cretrios do trio cardaco.52 Uma pequena quantidade do
pr-hormnio tambm produzida no ventrculo esquer-
do e esta produo est muito aumentada na hipertrofia
do ventrculo esquerdo. A expresso de mRNA para ANP
tambm foi encontrada em crebro, pituitria, hipotlamo,
arco artico, pulmo, medula adrenal e rim, confirmando
a produo deste peptdeo em outros tecidos. No entan-
to, a quantidade de ANP sintetizada nestes locais bem
menor que a encontrada em trio e aparentemente no
contribui de maneira significativa para o hormnio circu-
lante.
REGULAO DA SECREO DO ANP
O estmulo mais importante para liberao de ANP o
estiramento cardaco,53 que pode ser resultado de vrios
fatores, dentre eles: sobrecarga de sal, sobrecarga aguda e
crnica de volume, estados clnicos associados com o au-
mento da presso intra-atrial (insuficincia cardaca con-
gestiva, insuficincia renal aguda e insuficincia renal cr-
nica), aldosteronismo primrio e sndrome da produo
captulo 7 81
Quadro 7.2 Situaes que estimulam a secreo
de ANP
estiramento cardaco e aumento da presso intra-
atrial
sobrecarga de sal
sobrecarga aguda e crnica de volume
insuficincia cardaca congestiva
insuficincia renal aguda
insuficincia renal crnica
aldosteronismo primrio
sndrome da produo inapropriada do hormnio
antidiurtico
endotelina
acetilcolina
epinefrina
vasopressina
glicocorticides
inapropriada do hormnio antidiurtico. Finalmente, en-
dotelina, acetilcolina, epinefrina, vasopressina e glicocor-
ticides aumentam a secreo de ANP50,51,53 (Quadro 7.2).
A secreo do ANP pode ser controlada basicamente
pelos seguintes mecanismos: primeiro, a converso de PR-
ANP em ANP (e liberao de ANP armazenado) e aumento
da sntese de mRNA (levando ao aumento de PR-ANP e
ANP). O primeiro mecanismo est principalmente envol-
vido na liberao de ANP quando ocorrem estmulos agu-
dos de aumento da presso intra-atrial. J estmulos cr-
nicos promovem a secreo de ANP, via aumento da sn-
tese.2,54
RECEPTORES PARA ANP
Para exercer seus efeitos fisiolgicos, o ANP tem que se
ligar a receptores especficos presentes na membrana das
clulas alvo.51 Os receptores esto presentes no rim, supra-
renal, crebro e vasculatura. No rim, localizam-se princi-
palmente nos vasos renais, no glomrulo e na medula e
papila renal. H trs tipos de receptores para ANP: GC-A
(guanilato-ciclase A), GC-B (guanilato-ciclase B) e CR (cle-
arance receptor, ou receptor catablico).
Os receptores GC-A e GC-B so biologicamente ativos,
so os mediadores das aes do ANP e dos outros pept-
deos natriurticos e apresentam um domnio citoslico
com atividade enzimtica associada protena G. O ANP
age via receptor GC-A. Quando o hormnio se liga ao re-
ceptor na superfcie da membrana celular, a atividade da
guanilato ciclase estimulada e desta maneira sinteti-
zado cGMP (que o mediador dos efeitos do ANP). Os
receptores CR no apresentam atividade enzimtica e so
receptores de clearance que servem para depurar o ANP
da circulao e regular desta maneira o nvel circulante de
ANP.2 O ANP tem uma outra importante via de catabo-
lismo que ocorre pela ao da endopeptidase neutra NEP
24.11.
82 Peptdeos Vasoativos e o Rim
AES DO ANP
A ao do ANP imediata e de curta durao. A meia-
vida do ANP exgeno injetado endovenoso de 2 a 4 mi-
nutos.55,56 A administrao endovenosa de ANP ou a inje-
o em artria renal produz imediata diurese e natriurese,
porm de durao muito curta.49 O aumento da excreo
de sdio e gua acompanhado por aumento importante
da excreo de clcio, magnsio e cloro.2
EFEITOS NA HEMODINMICA RENAL E
EFEITOS NA INDUO DE NATRIURESE
O exato mecanismo pelo qual o ANP induz natriurese
multifatorial. No rim, o ANP aumenta a taxa de filtrao
glomerular.57 Estudos de micropuno demonstraram que
o ANP dilata a arterola aferente e leva vasoconstrio
da arterola eferente, resultando em aumento da presso
hidrulica do capilar glomerular. Outros estudos mostra-
ram que o Kf aumenta significantemente aps infuso de
ANP.58 Efetivamente, o aumento da filtrao glomerular
pode levar ao aumento da natriurese.50,51 A diminuio da
hipertonicidade medular tambm contribui para o efeito
natriurtico.50,51
Apesar de estas aes hemodinmicas serem importan-
tes, aparentemente a principal ao natriurtica do ANP
o efeito direto nos tbulos, inibindo o transporte de sdio
nos ductos coletores.50,51,59 O principal local de ao do ANP
so as clulas do ducto coletor da medula interna. O ANP
estimula a produo de cGMP nestas clulas e estudos de
microperfuso in vitro demonstraram que a reabsoro de
sdio inibida pelo ANP neste segmento.
EFEITOS NO SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA,
VASOPRESSINA E ENDOTELINA
A infuso de ANP diminui significativamente a secre-
o de renina e aldosterona.60,61 A inibio da secreo de
renina pode ser devida ao aumento da carga filtrada de
cloreto de sdio que alcana a mcula densa, que respon-
de diminuindo a secreo de renina.62 Existe tambm um
efeito inibitrio direto do ANP na secreo de renina.63 O
ANP inibe a secreo de aldosterona, indiretamente pela
diminuio da secreo de renina e diretamente afetando
as clulas da camada glomerulosa do crtex adrenal, que
secretam a aldosterona.64 ANP inibe a liberao de vaso-
pressina,50,51 levando ao aumento do clearance de gua li-
vre. O ANP tambm diminui a liberao de endotelina, um
peptdeo vasoconstritor.65
EFEITOS NA VASCULATURA
ANP causa relaxamento da musculatura lisa dos vasos
levando vasodilatao. Infuso de doses farmacolgicas
de ANP em indivduos normais e hipertensos induz uma
rpida e mantida diminuio da PA mdia. Os mecanismos
pelos quais o ANP diminui a presso sangunea incluem
diminuio do dbito cardaco, reduo da resistncia vas-
cular perifrica e diminuio do volume intravascular, o que
ocorre tanto devido diurese/natriurese como por transfe-
rncia de lquido do interior dos vasos para o interstcio.
Pontos-chave:
Principal estmulo para secreo de peptdeo
natriurtico atrial
Aumento da volemia
Principais efeitos do peptdeo natriurtico
atrial
Diurese
Natriurese
Vasodilatao sistmica
Diminuio da produo de
vasoconstritores (Ang II, endotelina e
vasopressina)
ANP em Situaes Fisiopatolgicas
INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA
Uma vez que ANP secretado em resposta ao estira-
mento atrial, no causam surpresa os achados de nveis
plasmticos elevados de ANP em pacientes com insufici-
ncia cardaca congestiva. Na insuficincia cardaca con-
gestiva com hipertrofia ventricular foi detectada sntese au-
mentada de ANP tambm pelos ventrculos.50
H correlao entre os nveis plasmticos de ANP com
a gravidade da insuficincia cardaca congestiva, e o tra-
tamento da insuficincia cardaca se acompanha por dimi-
nuio de ANP. No entanto, em fases avanadas de des-
compensao cardaca, os efeitos do sistema nervoso sim-
ptico e do sistema renina-angiotensina-aldosterona pas-
sam a dominar, levando a um estado refratrio ao ANP,
contribuindo com a reteno de sal e gua.
O PR-ANP est presente no sangue de pacientes com
insuficincia cardaca congestiva classe I (assintomtica),
e o peptdeo natriurtico cerebral (BNP) (ver adiante) se
correlaciona com o grau de disfuno miocrdica avalia-
do pelo ecocardiograma. Assim, os peptdeos natriurticos
so marcadores da disfuno cardaca.54,65
TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR
Na taquicardia supraventricular pode haver diurese/
natriurese induzidas pela liberao anmala de ANP de-
sencadeada pela estimulao eltrica das fibras atriais.65
HIPERTENSO ARTERIAL
O ANP reduz a presso arterial porque, alm dos efei-
tos natriurtico, diurtico e vasodilatador, suprime a libe-

rao de renina e aldosterona. Os nveis de ANP em paci-
entes portadores de hipertenso arterial essencial so muito
variveis.
A administrao de ANP em pacientes hipertensos re-
sulta em diminuio da presso arterial. No entanto, o uso
de ANP como um agente anti-hipertensivo limitado de-
vido falta de apresentao via oral desta substncia. O
uso de preparaes de ANP intranasal mostrou ser de di-
fcil manuseio: pequenas doses tm pouco efeito e doses
um pouco maiores causam hipotenso grave.66,67
CIRROSE HEPTICA
Na cirrose heptica avanada ocorre reteno de sdio
e gua, situao na qual existe a possibilidade do envolvi-
mento do ANP. Em pacientes com ascite, os nveis plas-
mticos de ANP encontram-se elevados. Entretanto, como
na insuficincia cardaca congestiva, parece existir uma
falta de resposta do rim ao ANP, provavelmente por pre-
domnio do estado de vasoconstrio induzido por ativa-
o do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sis-
tema nervoso simptico, impedindo a ao do ANP em
induzir diurese e natriurese.
A infuso de ANP em pacientes cirrticos com ascite
resultou em modesta e transiente natriurese e diurese.
Adicionalmente causou como efeito colateral hipotenso
arterial grave.
DOENA RENAL
Os nveis de ANP na sndrome nefrtica esto geralmente
diminudos, apesar do aumento do sdio e da gua corpo-
ral total, sugerindo que nesta situao existe uma diminui-
o do volume sanguneo efetivo, o que realmente acontece
em alguns tipos de sndrome nefrtica. A administrao de
ANP no se acompanha por aumento da excreo renal de
sdio e gua, demonstrando um estado de falta de resposta
ao ANP na sndrome nefrtica.68 No entanto, este estado de
refratariedade ao ANP no foi observado em humanos.69
Na insuficincia renal crnica, os nveis de ANP esto
diretamente relacionados ao grau de expanso do volume.
Pontos-chave:
Patologias que cursam com aumento de ANP
Insuficincia renal com hipervolemia
Ascite
Insuficincia cardaca
Obstruo ureteral
Taquicardia supraventricular
Patologias que cursam com diminuio de
ANP
Sndrome nefrtica (com diminuio do
volume efetivo)
captulo 7 83
Em pacientes em hemodilise, os nveis de ANP pr-dili-
se encontram-se muito elevados, sendo que aps a dilise
h reduo de ANP circulante.
Finalmente, em casos de obstruo ureteral bilateral, o
ANP pode estar envolvido na resposta diurtica e natriur-
tica que ocorre aps a desobstruo.
PEPTDEO NATRIURTICO
CEREBRAL (BNP)
Este peptdeo foi inicialmente detectado em crebro de
porco (da o nome em ingls, brain natriuretic peptide). No
entanto, seu principal stio de produo no ventrculo car-
daco, sendo secretado de forma constitutiva e no regu-
lada.
O BNP tem 32 aminocidos e estruturalmente seme-
lhante ao ANP, pois tambm tem um anel de 17 aminoci-
dos ligados por ponte de dissulfeto. A seqncia est lo-
calizada na parte carboxiterminal de um transcrito de 134
aminocidos (PR-PR-BNP). Aps a remoo de 26 ami-
nocidos obtm-se uma molcula de 108 aminocidos, o
PR-BNP, e deste formado o peptdeo ativo, aps cliva-
gem proteoltica.
A secreo de BNP aumenta enormemente na hipertro-
fia do ventrculo esquerdo. Nesta condio, o pr-horm-
nio tambm liberado na circulao, mas no est prova-
do que este pr-hormnio circulante possa funcionar como
uma reserva perifrica de BNP.
Os efeitos biolgicos do BNP so os mesmos do ANP:
natriurese e diurese, hipotenso arterial e diminuio do
volume intravascular e diminuio de renina e aldostero-
na. Tal panorama espervel, uma vez que os dois pept-
deos agem atravs do mesmo receptor, isto , via GC-A.
Como descrito anteriormente, o ANP no tem um efei-
to diurtico importante na insuficincia cardaca. Entretan-
to, o BNP mantm seu efeito natriurtico mesmo na insu-
ficincia cardaca congestiva. Isto se deve ao fato de que o
BNP tem menos afinidade pelas vias de degradao dos
peptdeos natriurticos, seja pelos CR, seja pela endopep-
tidase neutra NEP 24.11, e portanto tem uma meia-vida
maior. A meia-vida do BNP de 8 a 22 minutos, compara-
da aos 1 a 4 minutos do ANP.54,65
Peptdeo Natriurtico do Tipo C (CNP)
Este peptdeo tem 22 aminocidos e foi inicialmente iso-
lado de crebro de porco. Parece estar restrito ao crebro,
mais exatamente ao tlamo, cerebelo e hipotlamo. O CNP
se liga ao receptor GC-B, cuja sinalizao intracelular e efei-
tos biolgicos desencadeados so diferentes do receptor
que liga os peptdeos ANP e BNP.
A injeo sistmica de CNP provoca hipotenso arterial
e diminuio do dbito cardaco; no entretanto o peptdeo
84 Peptdeos Vasoativos e o Rim
completamente desprovido de efeitos renais. Alm disso,
o CNP antimitognico para vasos estimulados por diver-
sos fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF) e pode estar
envolvido no controle da fibrose vascular induzida por hi-
pertenso arterial. Uma analogia pode ser traada aqui com
o sistema renina-angiotensina. Um dos motivos pelos quais
o bloqueio do SRA se mostrou superior terapeuticamente
quando comparado, por exemplo, com a hidralazina o fato
de que aquele tratamento inibe a proliferao e a fibrose
induzidas por Ang II. De modo semelhante, o CNP (ou pos-
sveis agonistas do receptor GC-B) tem vantagem terapu-
tica terica, ainda no comprovada, sobre os peptdeos que
agem no receptor GC-A,65 pois inibiriam a proliferao in-
duzida por fatores de crescimento (FGF, PDGF, EGF).
URODILATINA
Em 1988 foi identificado um peptdeo natriurtico na
urina humana que era praticamente idntico ao ANP, ex-
ceto pela adio de quatro aminocidos suplementares
extremidade amino-terminal. Na verdade este peptdeo
codificado pelo mesmo gene do ANP e produzido atra-
vs da clivagem da molcula precursora em um stio dife-
rente do stio de clivagem do ANP. Tal peptdeo foi deno-
minado urodilatina (Fig. 7.6).70
A urodilatina produzida no crtex renal no nfron dis-
tal (tbulo contorcido distal, tbulo de conexo e tbulo
coletor cortical) e age preferencialmente no ducto coletor
ANP
CNP
Fig. 7.6 Estrutura dos peptdeos natriurticos. Os aminocidos conservados esto em azul-escuro e os variantes esto em amarelo.
Observar que a urodilatina idntica ao ANP exceto pela adio de quatro aminocidos extremidade aminoterminal (parte supe-
rior dos desenhos).
medular interno, local onde se d a regulao fina da ex-
creo de sdio. Deve ser ressaltado que muito pouco do
que filtrado de peptdeos natriurticos alcana o ducto
coletor medular interno pela luz tubular, uma vez que h
uma grande quantidade de endopeptidases neutras no
tbulo contorcido proximal. Estas endopeptidases virtu-
almente extinguem qualquer trao de peptdeos natriur-
ticos no fluido tubular. Assim, a urodilatina o peptdeo
capaz de impedir a absoro de sdio agindo na superf-
cie luminal do ducto coletor medular interno, onde h de
fato receptores para o peptdeo. A urodilatina age neste
stio, bloqueando a absoro de sdio via canal de sdio
sensvel ao amiloride.71 Entretanto, os outros peptdeos na-
triurticos tambm podem estimular as clulas do ducto
coletor medular interno, mas atingindo o rim por via sis-
tmica, ativando receptores na superfcie basolateral.
A urodilatina tem variao circadiana concomitante-
mente excreo de sdio, donde se infere sua importn-
cia na regulao fisiolgica na excreo deste on. Outro
papel importante da urodilatina o fato de que ela o prin-
cipal modulador da natriurese que ocorre aps infuso
salina. Estas funes permanecem ativas mesmo na dener-
vao do corao e podem ocorrer independentemente da
secreo de ANP.
Os efeitos biolgicos da urodilatina, assim como os do
ANP, so mediados por receptores GC-A, mas a urodila-
tina um natriurtico mais potente que o ANP, mesmo
quando os dois peptdeos agem sob uma mesma presso
de perfuso.
BNP
URODILATINA

Embora a urodilatina no esteja aumentada na insufici-
ncia cardaca congestiva, ela pode ser benfica nesta pa-
tologia, uma vez que sua infuso em pacientes com esta
sndrome leva natriurese e diurese, efeitos estes que no
so vistos na infuso de ANP. O mesmo pode ocorrer na
insuficincia renal aguda.70,71
Pontos-chave:
Efeitos do BNP
Natriurese e diurese
Vasodilatao e hipotenso
Diminuio da secreo de vasoconstritores
Efeitos do CNP
Vasodilatao e hipotenso
Antimitognese
Efeitos da urodilatina
Natriurese e diurese
ENDOTELINA
A endotelina (ET) uma substncia produzida pelo
endotlio vascular que apresenta um potente efeito vaso-
constritor.72 A famlia das endotelinas composta por trs
peptdeos de 21 AA: endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-
2) e endotelina-3 (ET-3). A expresso das trs endotelinas
diferente nos diversos tecidos. A ET-1 a nica endoteli-
na expressa pelas clulas do endotlio vascular e foi tam-
bm detectada em crebro, rim e pulmo. ET-1 a forma
clssica de endotelina e a nica forma do peptdeo iden-
tificada na circulao humana. ET2 e ET3 so produzidos
no crebro, rim, supra-renal e intestino. Todas as isoformas
de endotelina so potentes vasoconstritores.
Biossntese e Estrutura
Trs genes para endotelina humana foram identificados,
cada um deles codificando um produto diferente.73 A ET-
1 humana derivada de PR-PR-endotelina, um precur-
sor de 210 resduos.74 A PR-PR-endotelina-1 convertida
em pr-endotelina intermediria, tambm chamada de
ET-1 grande. A ET-1 grande convertida em ET-1 ati-
va atravs da enzima conversora de endotelina.
A secreo de ET-1 por clulas endoteliais controlada
em nvel transcripcional, e estas clulas no armazenam
ET-1 para liberao. A expresso de mRNA da PR-PR-
endotelina aumenta induzida por trombina, epinefrina,
estresse na parede do vaso, TGF-b, IL-1 e AII.75,76 No rim, a
endotelina produzida pelas clulas endoteliais renais,
glomrulo e tambm pelas clulas tubulares renais.75
captulo 7 85
Receptores para Endotelina e
Mecanismo de Ao Celular
Receptores especficos para endotelina foram identifi-
cados em diversos tecidos.77 Existem dois subtipos de re-
ceptores para endotelina, receptor tipo A (ET-RA) e recep-
tor tipo B (ET-RB), que apresentam afinidades diferentes
para as vrias isoformas de endotelina. ET-1 age principal-
mente no ET-RA. A afinidade para ET-RA das diferentes
endotelinas : ET-1ET-2ET-3. J o ET-RB tem afinida-
de semelhante para as trs isoformas.
O ET-RA est expresso nas clulas da musculatura lisa
dos vasos. O ET-RB est presente nas clulas endoteliais e
parece ser o responsvel pela liberao de prostaciclina e
xido ntrico. A este respeito curioso notar que na infu-
so de endotelina inicialmente ocorre uma vasodilatao
fugaz seguida de vasoconstrio sustentada.
A ligao da ET com seu receptor leva ativao da via
do fosfatidil inositol,77 com estimulao da fosfolipase C,
que aumenta o clcio intracelular pelo aumento do influ-
xo de clcio atravs dos canais de clcio. A ET leva libe-
rao de cido araquidnico por ativao da fosfolipase A2.
Alm disso, a ET age despolarizando o potencial de mem-
brana e aumentando a bomba de Na/H, e assim alcali-
niza o interior da clula e inibe a Na+/K+-ATPase.
No rim, receptores para endotelina foram identificados
principalmente na vasculatura renal, incluindo as alas ca-
pilares glomerulares, capilares peritubulares, vasa recta, e
no endotlio das artrias e veias arqueadas, assim como nas
arterolas renais. Em menor intensidade nas clulas mesan-
giais, nos tbulos proximais e nos ductos coletores.76,77
Aes da Endotelina no Rim
A ET um vasoconstritor renal potente, 30 vezes mais
potente que a AII.76 A injeo de endotelina endovenosa
leva a uma resposta pressora bifsica caracterizada inici-
almente por uma resposta vasodilatadora perifrica e di-
minuio da presso sangunea de curta durao, prova-
velmente devido liberao de xido ntrico e prostacicli-
na e diminuio de liberao de norepinefrina. Em segui-
da, ocorre uma resposta de vasoconstrio que leva ao
aumento da presso arterial sistmica.
No rim, ET-1 produz vasoconstrio renal tambm pre-
cedida de uma resposta vasodilatadora de curta durao.
Em resposta ao ET-1, ocorre vasoconstrio tanto nas arte-
rolas aferentes como nas eferentes. Infuses de ET direta-
mente na artria renal causam primariamente constrio
da arterola aferente, enquanto a administrao endoveno-
sa de doses maiores causa um maior efeito no vaso eferen-
te.76 A infuso endovenosa de ET-1 em humanos resulta em
diminuio do fluxo sanguneo renal (dose-dependente)
com diminuio da taxa de filtrao glomerular. A ET cau-
sa uma diminuio do Kf, o qual pode ser explicado, pelo
86 Peptdeos Vasoativos e o Rim
cDNA EXON 1 EXON 2 EXON 3
151 AA
Met Pr-Pr-ANP
126 AA
Pr-ANP
28 AA
ANP
Fig. 7.7 Biossntese do ANP.
menos em parte, pela contrao da clula mesangial indu-
zida pela ET-1.
Em doses que no diminuem a taxa de filtrao glome-
rular, o ET natriurtico.74 Este efeito abolido se a pres-
so de perfuso renal for mantida constante, o que sugere
que a natriurese pelo menos em parte relacionada pres-
so. Entretanto, tambm h evidncias de um efeito tubu-
lar direto.74 discutvel se a liberao de ANP induzida por
ET participe da resposta natriurtica.
A ET tem outros efeitos que podem ser importantes na
homeostase do fluido e de eletrlitos. ET-1 estimula a li-
berao adrenal de catecolaminas e aldosterona. Apesar de
inibir a liberao de renina das clulas justaglomerulares
in vitro, a ET, quando administrada por via sistmica, au-
menta a atividade da renina plasmtica.74,78 Os nveis plas-
mticos de ANP aumentam com a infuso de ET-1.
A ET pode ter um papel na inflamao glomerular atra-
vs do efeito mitognico. A ET tem ao mitognica nas
clulas da musculatura lisa dos vasos, clulas mesangiais
e fibroblastos. As clulas mesangiais humanas em cultura
expressam mRNA para ET-1 e a expresso do gene de ET-
1 aumentada com a incubao com certos mediadores in-
flamatrios.79
Pontos-chave:
Efeitos da endotelina
Vasoconstrio sistmica
Aumento da presso arterial
Mitognese
Endotelina em Situaes Fisiopatolgicas
INSUFICINCIA RENAL AGUDA
A ET regula a hemodinmica sistmica e renal e tem
papel na reperfuso aps a injria induzida por isquemia
renal. Cinco minutos aps a isquemia, os nveis de ET-1
esto significativamente elevados. Utilizando-se hibridiza-
o in situ, foi possvel detectar aumento do mRNA para
ET-1 no glomrulo e nos ductos coletores 12 horas aps
isquemia com normalizao 48 horas aps. Concomitan-
temente, o mRNApara ET-RB est aumentado nestas regi-
es. O uso de antagonista de receptor de endotelina, assim
como o uso de anticorpos antiendotelina, tem efeito pro-
tetor.78
HIPERTENSO ARTERIAL
O papel da ET na hipertenso arterial tem sido ampla-
mente discutido, uma vez que esta substncia causa poten-
COOH
te vasoconstrio. Em ratos hipertensos, a administrao
de fosfaramidone, que bloqueia a ao de enzima conver-
sora da endotelina, reduz a presso arterial.
Os nveis circulantes de endotelina no esto aumenta-
dos em diversas formas de hipertenso arterial. No entan-
to, pacientes hipertensos com insuficincia renal crnica
apresentam nveis de ET maiores que os de indivduos
normotensos.
CICLOSPORINA A
A ciclosporina leva a alteraes da hemodinmica renal
caracterizadas por vasoconstrio com aumento da resis-
tncia vascular renal e diminuio da taxa de filtrao glo-
merular. Foi demonstrado que a ciclosporina aumenta a
liberao de ET de clulas endoteliais em cultura. Alm
disso, pacientes em uso de ciclosporina apresentam aumen-
to dos nveis sanguneos de ET. Anticorpos antiendotelina
e antagonistas do receptor de endotelina abolem a vaso-
constrio induzida por ciclosporina. Assim, a endotelina
pode ser a responsvel pela diminuio do fluxo sangu-
neo renal durante a administrao de ciclosporina e possi-
velmente por sua nefrotoxicidade.
DOENAS GLOMERULARES
sabido que a ET um potente mitgeno e que pode
mediar os efeitos proliferativos de vrias citocinas e que,
portanto, pode participar da patognese de doenas infla-
matrias. A produo renal de ET est aumentada na glo-
merulonefrite humana e experimental e h maior expres-
so do receptor ETB na glomerulonefrite (GN) em ratos.
Alm disso, a ET est aumentada no plasma de pacientes
com doenas glomerulares. O uso de antagonista de recep-
tor de ET diminui a proliferao mesangial na glomerulo-
nefrite experimental e diminuiu a leso renal no lpus
murino.
FIBROSE RENAL E INSUFICINCIA
RENAL CRNICA
A ET-1 induz acmulo de matriz e conseqentemente
leva fibrose. A ET age na produo de componentes da
matriz (fibronectina e colgeno), na inibio de sua degra-
dao (metaloproteases) e na liberao de citocinas fibro-
gnicas (TGF-). O uso de um antagonista de receptor de
 captulo 7
ET diminui o acmulo de matriz em modelos experimen-
tais de glomerulonefrite. Interessantemente, o uso destes
bloqueadores de ET promove diminuio da proteinria,
hipertenso e elevao da creatinina no modelo de abla-
o renal.
Pontos-chave:
Patologias potencialmente tratveis pela
inibio da endotelina
Insuficincia renal aguda
Hipertenso arterial
Toxicidade por ciclosporina
Glomerulonefrites
Insuficincia renal crnica
ADRENOMEDULINA
A adrenomedulina um peptdeo vasodilatador de 52
aminocidos, inicialmente isolado de amostras de feocromo-
citoma, mas que est presente na medula adrenal normal.
Ela tambm encontrada em outros tecidos como crebro,
corao e pulmes. No rim, o peptdeo expresso no glo-
mrulo e tbulos coletores, corticais e medulares. A adre-
nomedulina derivada de um PR-PR-hormnio de 185
aminocidos, codificado por um gene no cromossoma 11.
Inicialmente esta molcula precursora convertida em PR-
hormnio de 164 aminocidos e ento na molcula ativa.80
Seus efeitos renais incluem natriurese e diurese e so
devidos a aumento da taxa de filtrao glomerular e dimi-
nuio da reabsoro de sdio. A concentrao plasmti- 18.
ca da adrenomedulina est aumentada na hipertenso ar-
terial, insuficincia renal crnica e insuficincia cardaca
congestiva, possivelmente como mecanismo compensador
vasoconstrio e reteno de sal e gua que ocorre nes-
tas doenas.
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 Captulo
Compartimentos Lquidos do Organismo
8 Miguel Carlos Riella, Maria Aparecida Pachaly e Leonardo Vidal Riella
UNIDADES DE MEDIDA DE GUA E DE ELETRLITOS
Peso atmico
Peso molecular
Equivalente eletroqumico
Presso osmtica, osmol e miliosmol
Concentrao molar ou molaridade (M)
Concentrao molal ou molalidade (m)
DIFUSO E OSMOSE
OSMOLALIDADE E TONICIDADE
Solues isotnicas, hipertnicas e hipotnicas
Solues isosmticas, hiperosmticas e hiposmticas
GUA TOTAL DO ORGANISMO
Determinao da gua corporal total
COMPARTIMENTOS LQUIDOS
Determinao do volume extracelular (VEC)
Determinao do volume dos subcompartimentos
extracelulares
A gua o principal constituinte do corpo humano e
de todos os organismos vivos. O prprio organismo uma
soluo aquosa na qual esto dissolvidos vrios ons e
molculas. Em circunstncias normais, mesmo havendo
variaes na dieta, o contedo de gua e eletrlitos man-
tido estvel au6vs de modificaes na excreo urin-
ria.1
A distribuio desta soluo aquosa e de seus vrios
constituintes no organismo objeto de discusso nas p-
ginas seguintes.
Plasma
Volume intersticial-linftico
Volume dos lquidos transcelulares
Determinao do volume intracelular (VIC)
COMPOSIO ELETROLTICA DOS COMPARTIMENTOS
LQUIDOS
DISTRIBUIO DA GUA ENTRE COMPARTIMENTOS
Adio de gua ou soluo hipotnica
Adio de soluo hipertnica de NaCl
Adio de soluo isotnica de NaCl
TROCAS LQUIDAS ENTRE PLASMA E INTERSTCIO
EXERCCIOS
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
UNIDADES DE MEDIDA DE GUA
E DE ELETRLITOS
O corpo humano formado por uma soluo aquosa
que representa 45 a 60% do peso corporal.2 Nesta soluo,
o solvente a gua e o soluto est representado por subs-
tncias orgnicas e inorgnicas. Para melhor compreenso
das unidades que expressam a concentrao dos solutos,
os seguintes conceitos so importantes:

Peso Atmico
Peso atmico o peso total de um tomo ou a mdia das
massas dos istopos naturais de um elemento qumico. O
peso de 1 tomo de oxignio 16 e serve como referncia
para o peso atmico de todas as substncias. Assim, o peso
atmico do potssio 39, em relao ao peso atmico do
oxignio.1
Peso Molecular
a soma dos pesos atmicos de todos os elementos
encontrados na frmula de uma substncia. O peso mole-
cular expresso em gramas igual a mol (M) e, em miligra-
mas, igual a milimol (mM).1 Exemplo:
SUBSTNCIA FRMULA PESO MOLECULAR MOL (M) MILIMOL
(mM)
Cloreto de KCl 39
35,5  74,5 74,5 g 74,5 mg
Potssio
Equivalente Eletroqumico
Partculas com carga positiva so chamadas ctions (por
exemplo, Na
e K
) e partculas com carga negativa so
chamadas nions (Cl e HCO3). Quando ctions e nions
se combinam, eles o fazem de acordo com sua carga inica
(valncia) e no de acordo com seu peso.1
Equivalncia eletroqumica se refere ao poder de com-
binao de um on. Um equivalente definido como o peso
em gramas de um elemento que se combina com ou subs-
titui 1 g de on hidrognio (H
). Tambm se obtm o equi-
valente de uma determinada substncia dividindo-se o
peso molecular por sua valncia.1 Para ons monovalentes,
1 mol igual a 1 equivalente. Para ons divalentes, 1 mol
igual a 2 equivalentes.
peso molecular
1 Eq 
valncia inica
Como 1 g de H
igual a 1 mol de H
(contendo apro-
ximadamente 6,02  1023 partculas), um mol de qualquer
nion monovalente (carga 1) se combinar como H
e ser
igual a um equivalente (eq).
1 mol H
(1 g)
1 mol Cl (35,5 g)
1 mol HCl (36,5 g)
Da mesma forma, 1 mol de um ction monovalente (car-
ga
1) tambm igual a 1 equivalente, pois pode substituir
o H
e combinar-se com 1 equivalente de algum nion.
1 mol Na
(23 g)
1 mol Cl (35,5 g)
1 mol NaCl (58,5 g)
J o clcio ionizado (Ca

) um ction divalente (carga
captulo 8 91

2). Por exemplo, no cloreto de clcio 1 mol de Ca

com-
bina-se com 2 moles de Cl e igual a 2 equivalentes.1
1 mol Ca

(40 g)
2 mol Cl (71g)
1 mol CaCl2 (111 g)
Por sua pequena concentrao no organismo, os eletr-
litos so comumente expressos em miliequivalentes (mEq).
Um miliequivalente igual a 103 equivalentes.
Presso Osmtica, Osmol e Miliosmol
Outra maneira de expressar o nmero de partculas de
soluto presentes atravs da presso osmtica, que deter-
mina a distribuio de gua entre os compartimentos. A
presso osmtica proporcional ao nmero de partculas
por unidade do solvente e no se relaciona valncia ou
peso das partculas.1 As unidades utilizadas so o osmol
(Osm) e o miliosmol (mOsm). Um osmol o nmero de ons
por mol ou a quantidade de substncia que se dissocia em
soluo para formar um mol de partculas osmoticamente
ativas. Por exemplo, 1 mol de NaCl tem 2 osmis de solu-
to, pois se dissocia em Na e Cl. Um mol de glicose contm
apenas 1 osmol de soluto, pois a glicose no ionizvel.
A presso osmtica determina a distribuio de gua
entre os espao intra- e extracelular, como ser discutido
ao se abordar tonicidade (v. a seguir).
Concentrao Molar ou Molaridade (M)
o nmero de moles do soluto por litro de soluo, a
uma dada temperatura.
Concentrao Molal ou Molalidade (m)
o nmero de moles do soluto por 1.000 gramas do
solvente.
DIFUSO E OSMOSE
A difuso dividida em dois subtipos: a difuso sim-
ples e a difuso facilitada. Na difuso simples, a passagem
de ons ou molculas atravs de uma membrana ocorre
devido ao movimento cintico aleatrio destas partculas,
sem a necessidade de ligao com protenas de transpor-
te. A taxa de difuso simples depende da quantidade de
substncia disponvel, velocidade de movimento cintico
e nmero de aberturas na membrana celular atravs das
quais as molculas ou ons podem se mover. Na difuso
facilitada, h necessidade de interao com uma protena
transportadora, a qual se liga quimicamente s molculas
e facilita sua passagem atravs da membrana.5
A osmose ocorre quando duas solues de concentra-
es diferentes encontram-se separadas por uma membra-
92 Compartimentos Lquidos do Organismo
na semipermevel. H ento um movimento de gua da
soluo menos concentrada para a mais concentrada, a qual
sofre uma diluio progressiva, at que as duas solues
atinjam um equilbrio.
OSMOLALIDADE E
TONICIDADE
importante diferenciar os conceitos de osmolalidade
e tonicidade. A osmolalidade determinada pela concen-
trao total de solutos numa determinada soluo ou com-
partimento. Tonicidade a capacidade que os solutos tm
de gerar uma fora osmtica que provoca o movimento de
gua de um compartimento para outro.3,4 Para que ocorra
aumento da tonicidade no espao extracelular, por exem-
plo, necessrio que solutos permaneam confinados neste
espao sem atravessar livremente as membranas celulares
e sem migrar para os demais compartimentos. Isto provo-
car o movimento de gua do compartimento intracelular
para o extracelular (osmose) para estabelecer um equilbrio
osmtico, gerando tambm diminuio do volume das
clulas. Alguns dos solutos capazes de produzir este mo-
vimento de gua (osmis efetivos) so: sdio, glicose, ma-
nitol e sorbitol. O sdio permanece no espao extracelular
sem movimentar-se para outros compartimentos devido
ao da bomba sdio-potssio ATPase, que continuamen-
te bombeia o sdio para fora das clulas.
A glicose um osmol efetivo, mas normalmente me-
tabolizada no interior das clulas, e desta forma no con-
tribui significativamente para a tonicidade sob circunstn-
cias normais. No diabetes mellitus descontrolado, a concen-
trao elevada de glicose no plasma pode levar a um au-
mento significativo da osmolalidade e da tonicidade, cau-
sando movimento de gua para dentro do espao extrace-
lular. A uria contribui para a osmolalidade, mas atraves-
sa livremente as membranas e no influi no movimento de
gua entre compartimentos.3,4
Solues Isotnicas, Hipertnicas e
Hipotnicas
As solues isotnicas apresentam a mesma tonicidade
que o plasma, e conseqentemente no induzem movimen-
to de gua atravs das membranas celulares e no provo-
cam variao do volume celular. Exemplo de soluo iso-
tnica: soluo salina a 0,9%; soluo glicosada a 5%.
Solues hipertnicas geram o movimento de gua em
direo ao espao extracelular, provocando diminuio do
volume celular. Exemplo: soluo salina em concentrao
superior a 0,9%.
As solues hipotnicas provocam o movimento de
gua em direo ao compartimento intracelular, provocan-
do edema celular.5 Exemplo: soluo salina em concentra-
A B C
Fig. 8.1 Efeito do contato de diferentes solues com hemcias:
soluo isotnica (A); soluo hipertnica (B); e soluo hipot-
nica (C).
o inferior a 0,9%. A Fig. 8.1 exemplifica os efeitos des-
critos.
Solues Isosmticas, Hiperosmticas e
Hiposmticas
A osmolalidade de uma soluo determinada pela
quantidade total de partculas dissolvidas, incluindo os
solutos que atravessam as membranas celulares. Os termos
isosmtico, hiperosmtico e hiposmtico se referem a uma
comparao com o fluido extracelular normal. Por exem-
plo, a soluo salina a 0,9% ao mesmo tempo isotnica
(no provoca movimento de gua) e isosmtica (apresen-
ta o mesmo nmero de partculas de soluto) em relao ao
espao extracelular.
Pontos-chave:
A osmolalidade depende do nmero total
de solutos numa soluo ou compartimento
Tonicidade a capacidade que os solutos
tm de provocar movimento de gua de um
compartimento para outro. Esta propriedade
define o que so solues isotnicas,
hipotnicas e hipertnicas
GUA TOTAL DO ORGANISMO
A gua total do organismo varia entre 45 e 60% do peso
corporal, de acordo com a idade, o sexo e a composio
corporal do indivduo.3,7 Esta proporo varivel devido
s diferentes quantidades de gordura presentes no orga-
nismo, pois em gordura neutra quase no existe gua.
Assim, indivduos obesos, embora mais pesados, possuem
menos gua no organismo. Da mesma forma, por possu-
rem maior quantidade de gordura no organismo, as mu-
lheres tm menor proporo de gua corporal (50%). J os
idosos, por apresentarem menor massa muscular, tm um
menor contedo de gua.3 Nas crianas, a gua corporal
total equivale a cerca de 70%-80% do peso, pois apresen-
tam menor contedo de tecido adiposo.

Para efeitos prticos de clculo, consideraremos a gua
total como sendo 60% do peso corporal, independentemen-
te das variaes anteriormente mencionadas.
Determinao da
gua Corporal Total
O mtodo laboratorial que determina a gua total do
organismo baseia-se na tcnica de diluio,5,8 fundamenta-
da no seguinte princpio: quando se adiciona uma quan-
tidade conhecida de soluto a um volume desconhecido de
solvente, e dosa-se a concentrao final da substncia,
possvel calcular o volume do solvente. Por exemplo, adi-
cionando 1 kg (1.000 mg) de uma substncia a um volu-
me de solvente, e obtendo-se uma concentrao final de
100 mg/litro, chega-se concluso de que o volume do
solvente igual a 10 litros. Acompanhe com a frmula
abaixo:
Ci/Vf  Cf e Vf  Ci/Cf
Onde:
Ci: concentrao (quantidade) inicial da substncia
adicionada;
Cf: concentrao final da substncia adicionada;
Vf: volume final da soluo.
1.000 mg/Vf  100 mg/litro
Vf  1.000/100  10 litros
A determinao da quantidade de gua do organismo
in vivo s foi possvel aps o emprego de istopos da gua:
estveis (deutrio) ou radioativos (trtio). Um destes com-
postos injetado na circulao e aguarda-se um determi-
nado perodo para que haja equilbrio no plasma. Natural-
mente, a quantidade da substncia que metabolizada e
excretada durante este perodo de equilbrio deve ser con-
siderada. A antipirina foi tambm uma substncia bastan-
te utilizada na determinao da gua total do organismo.
Fig. 8.2 Compartimentos lquidos do organismo (percentual do
peso corporal).
captulo 8 93
COMPARTIMENTOS LQUIDOS
A gua do organismo se distribui em compartimentos,
em parte devido a diferentes composies inicas (Fig. 8.2).
No entanto, estes compartimentos no so estanques, ha-
vendo um constante intercmbio hidroeletroltico. Basica-
mente, identificam-se dois grandes compartimentos: intra-
celular e extracelular.
O compartimento intracelular composto pela gua
existente no citoplasma de todas as clulas. J o comparti-
mento extracelular, como o prprio termo indica, refere-
se a toda a gua externa s clulas e possui subcomparti-
mentos: plasma, lquido intersticial e linfa, gua dos ossos
e lquidos transcelulares (Fig. 8.2).
Os lquidos transcelulares representam colees de l-
quidos que no so simples transudatos, mas so lquidos
secretados e incluem: secrees das glndulas salivares,
pncreas, fgado e rvore biliar, alm dos lquidos nas ca-
vidades pleurais, oculares, peritoneal, no lmen do trato
gastrintestinal e lquido cefalorraquidiano.4
Terceiro espao um termo proposto por Randall, em
1952, para descrever a situao na qual o lquido extrace-
lular perdido ou seqestrado numa rea do corpo onde
no participa das trocas, e conseqentemente no satisfaz
s necessidades hdricas do paciente. Exemplos: lquido
no intestino na presena de leo, lquido peritoneal na pe-
ritonite, lquido peripancretico na pancreatite aguda e o
edema do queimado. Por exemplo, no paciente com obs-
truo intestinal ou leo intenso, vrios litros de fluidos
ricos em eletrlitos podem estar confinados ao intestino,
sem que o paciente possa utiliz-los, mesmo que esteja hi-
povolmico.
Determinao do Volume Extracelular
(VEC)
O mtodo utilizado tambm se baseia no princpio da tc-
nica de diluio, preferindo-se uma substncia que seja ex-
cluda das clulas e permanea no espao extracelular. V-
rias substncias tm sido utilizadas: 36Cl, sulfato, tiossulfato
e tiocianato, alm de certos sacardeos (manitol, inulina e
sucrose).8 Nenhuma destas substncias considerada ideal.
Elas variam na sua capacidade de penetrao nas clulas e
os resultados da determinao do VEC so, portanto, diver-
sos, variando de 16 a 28%. Na prtica, considera-se que o
volume extracelular corresponde a 20% do peso corporal.5
Determinao do Volume dos
Subcompartimentos Extracelulares
PLASMA
O volume plasmtico determinado empregando-se
substncias que ficam confinadas ao leito vascular. A al-
94 Compartimentos Lquidos do Organismo

bumina ou eritrcitos podem ser utilizados. A albumina

marcada com 131I a mais empregada, e o volume de dis- Pontos-chave:
tribuio determinado est em torno de 4,5% do peso cor- Regra 60:40:20
poral. Entretanto, alguma 131I-albumina escapa do leito gua corporal total  60% do peso
vascular para o interstcio. Quando se empregam eritr-
corporal.
citos, eles so previamente marcados com crmio-51
Compartimentos:
(51Cr).
Intracelular  40% do peso corporal
VOLUME INTERSTICIAL-LINFTICO Extracelular  20% do peso corporal
calculado indiretamente, subtraindo-se o volume plas-
mtico do volume extracelular, e aproxima-se de 20% da
gua total ou 12% do peso corporal. COMPOSIO ELETROLTICA
VOLUME DOS LQUIDOS DOS COMPARTIMENTOS
TRANSCELULARES LQUIDOS
calculado pela soma das vrias secrees e aproxima-
se de 1,5% do peso corporal ou 2,5% da gua total (Qua- A composio eletroltica do plasma e dos lquidos in-
dro 8.1). tersticial e intracelular pode ser apreciada no Quadro 8.2.
No lquido extracelular o ction mais abundante o
sdio, e o cloro seu principal nion. Em menor concen-
Determinao do Volume Intracelular trao no lquido extracelular, observamos K
, Ca

e Mg


(VIC) e os nions HPO4  , H 2 PO4 e SO4 . Alm disso, muitos
cidos orgnicos (lctico, pirvico, ctrico) existem no lqui-
O volume intracelular no pode ser determinado dire- do extracelular como nions e podem estar elevados em
tamente e calculado subtraindo-se o volume extracelu- diversas enfermidades.5 O sdio no lquido extracelular
lar da gua corporal total. Na prtica, considerando-se a representa a metade de sua osmolalidade.
gua total do organismo como sendo 60% do peso corpo- No lquido intracelular o ction mais abundante o
ral e o volume extracelular 20%, conclui-se que o volume potssio, e os nions prevalentes so compostos orgnicos
intracelular de 40% do peso total.5 como os fosfatos, sulfatos e protenas. Observam-se ainda
Mg

, Ca

e os nions inorgnicos Cl e HCO3. Note que
o total de ons intracelulares excede o do plasma e, no en-
tanto, a osmolalidade intra- e extracelular a mesma. Acre-
Quadro 8.1 Distribuio da gua total num
adulto jovem* dita-se que alguns destes ons intracelulares sejam osmo-
ticamente inativos, isto , ligados a protenas e a outros
% do Peso % da gua constituintes celulares. Metade da osmolalidade do lqui-
Compartimento Corporal Total do intracelular dada pelo K
.
Plasma 4,5 7,5
A determinao de eletrlitos no interior das clulas
tecnicamente difcil, alm de variar de acordo com a ori-
Lquido intersticial linftico 12,0 20,0 gem do tecido estudado. Por exemplo, apesar da possibi-
lidade de acesso s hemcias do sangue perifrico, a dosa-
Tecido conjuntivo denso e gem dos eletrlitos nestas clulas, que no possuem ncle-
cartilagem 4,5 7,5
os e mitocndrias, pode no refletir o que ocorre no tecido
gua do osso (inacessvel) 4,5 7,5 muscular.6
O lquido intersticial um ultrafiltrado do plasma. Sen-
Transcelular 1,5 2,5 do assim, no contm os elementos celulares (hemcias, leu-
ccitos, plaquetas), e sim um lquido ultrafiltrado que pra-
Extracelular total 27,0 45,0
ticamente no contm protenas. Note-se que a soma total
Extracelular funcional** 21,0 de ons no plasma maior que a do lquido intersticial. A
explicao est na distribuio de Gibbs-Donnan5,7,9 (Fig. 8.3):
gua total 60,0 100,0
a) quando h um nion pouco difusvel num dos lados da
gua intracelular 33,0 55,0 membrana (no caso, as protenas no lado vascular), a
concentrao de um on positivo difusvel ser maior
*Modificado de Edelman, I. S. e Leibman, J.11
**O lquido extracelular funcional representa o extracelular total menos neste lado, e a concentrao de um nion difusvel ser
a gua do osso e do lquido transcelular. menor;
 captulo 8 95

Quadro 8.2 Composio inica do plasma, lquido intersticial e intracelular

Lquido Lquido
Plasma Intersticial Intracelular
ons mEq/L mEq/kg/H2O mEq/L mEq/kg/H2O

Ctions
Sdio (Na
) 142,0 151,0 144,0  10,0
Potssio (K
) 4,0 4,3 4,0 156,0
Clcio (Ca

) 5,0 5,4 2,5  3,3
Magnsio (Mg

) 3,0 3,2 1,5 26,0

Total 154,0 163,9 152,0 195,3

nions
Cloro (Cl) 103,0 109,7 114,0  2,0
Bicarbonato
(HCO3) 27,0 28,7 30,0  8,0
Fosfato (HPO4) 2,0 2,1 2,0 95,0
Sulfato (SO4) 1,0 1,1 1,0 20,0
cidos orgnicos 5,0 5,3 5,0
Protenas 16,0 17,0 0,0 55,0

Total 154,0 163,9 152,0 180,0

las e de uma eliminao ativa de outros ons do interior da

clula. Assim, a concentrao de sdio no lquido extrace-
lular alta e no interior das clulas baixa, porque o sdio
ativamente eliminado das clulas por meio de bombas
inicas.

Fig. 8.3 Equilbrio de Gibbs-Donnan. No diagrama, os comparti-
mentos A e B esto separados por uma membrana permevel ao
Na
e Cl, mas impermevel protena. Aps o equilbrio final,
observa-se que:
1.) O produto da concentrao de ons difusveis num compar-
timento igual ao produto dos mesmos ons no outro comparti-
mento (94 no compartimento A e 66 no compartimento B);
2.) Em cada compartimento, a soma dos ctions deve ser igual
soma dos nions (9 Na
e 4 Cl
5 Pr no compartimento A; 6
Na
e 6 Cl no compartimento B);
3.) A concentrao de ctions difusveis ser maior no compar-
timento que contm a protena (carga negativa) no difusvel que
no outro compartimento, e a concentrao de nions difusveis
ser menor no compartimento A que no B;
4.) A osmolalidade maior no compartimento A, que contm a
protena. (Obtido de Valtin, H.9)
b) o nmero total de ons difusveis ser maior no lado que
contiver o nion pouco difusvel.
A diferente concentrao inica nos diversos comparti-
mentos no devido a uma impermeabilidade inica en-
tre um compartimento e outro. A diferena o resultado
de uma acumulao ativa de certos ons dentro das clu-
Pontos-chave:
Os solutos dissolvidos na gua no se
distribuem igualmente no intracelular e no
extracelular, devido ao de bombas
inicas
Partculas restritas a um compartimento
determinam seu volume. Exemplo: o sdio,
restrito ao espao extracelular por meio de
bombas inicas, determina o volume deste
espao. O mesmo vale para o potssio em
relao ao espao intracelular
DISTRIBUIO DA GUA ENTRE
COMPARTIMENTOS
As membranas celulares permitem o livre movimento
de gua em qualquer direo. Este movimento depende da
distribuio dos ons. a quantidade de soluto e no de
solvente que define o volume do compartimento. Cada
compartimento lquido no organismo tem um soluto que,
devido a seu confinamento quele espao, determina o
volume do compartimento: protenas sricas para o volu-
96 Compartimentos Lquidos do Organismo

me intravascular, sdio para o compartimento extracelu-
lar e potssio para o intracelular. A rpida distribuio
proporcional de gua entre os compartimentos assegura
uma concentrao osmolar intra- e extracelular essencial-
mente idntica.
A osmolalidade plasmtica de um indivduo normal
est em torno de 289 mOsm/kg H2O, atribuda principal-
mente ao sdio e aos nions uria e glicose. A osmolalida-
de plasmtica igual a duas vezes a concentrao plasm-
tica do sdio, mais a osmolalidade da uria, mais a osmo-
lalidade da glicose. A osmolalidade plasmtica poder ser
deduzida, considerando-se as seguintes concentraes
normais: sdio plasmtico 140 mEq/L; uria plasmti-
ca 30 mg/100 ml, e glicemia 90 mg/100 ml.
Osmolalidade plasmtica 
Uria Glic
(Na  2)
(  10)
(  10)
60 180
Na
 2  140 mEq/L  280 mOsm/kg H2O
por uma camada de clulas e uma membrana pouco per-
mevel gua. Desta forma, secrees gastrintestinais e o
suor so hiposmticos.
Como a osmolalidade a mesma dentro e fora das c-
lulas, a passagem de gua do interior para fora das clu-
las, ou vice-versa, s ocorre se houver mudana de osmo-
lalidade e tonicidade. As seguintes circunstncias, ilustra-
das na Fig. 8.4 e baseadas na discusso de Robert Pitts, tra-
duzem situaes em que se alteram a osmolalidade e o
volume dos compartimentos extra- e intracelular.10
Pontos-chave:
Osmolalidade plasmtica  (Na  2)

( Uria  10)
( Glic  10)
60 180
Osmolalidade plasmtica normal 290
mOsm/kg H2O

Uria:
30 mg / 100 ml
 10  5 mOsm/kg H2O
60
90 mg / 100 ml
Glicemia:  10  5 mOsm/kg H2O
180
Ento, a osmolalidade plasmtica estimada com os da-
dos acima de 290 mOsm/kg H2O.
Para o clculo da contribuio da uria para a osmola-
lidade, dividimos a concentrao plasmtica da uria por
60, que seu peso molecular. Da mesma forma, dividimos
a glicose por seu peso molecular, que 180. Multiplicamos
ambos os clculos por 10, a fim de convertermos mg/100
ml em mg/L. Quando no se dispe das concentraes de
uria e glicose, a osmolalidade do plasma pode ser estima-
da multiplicando-se a concentrao de sdio por dois.
Alguns lquidos transcelulares tm uma osmolalidade
muito diferente dos outros compartimentos. Isto se deve
ao fato de estarem separados dos outros compartimentos
Adio de gua ou Soluo Hipotnica
Se administrarmos gua ou soluo hipotnica a um
indivduo, seja por via oral ou endovenosa, e se conside-
rarmos que no haver diurese durante o perodo do es-
tudo, a gua distribui-se rpida e proporcionalmente en-
tre os dois compartimentos. Observa-se uma reduo uni-
forme na osmolalidade e um aumento no volume dos dois
compartimentos (aumento maior no intracelular por ser
maior que o extracelular)5,7 (Fig. 8.4).
Adio de Soluo
Hipertnica de NaCl
A infuso endovenosa de uma soluo hipertnica de
NaCl expande o compartimento extracelular e provoca
um movimento passivo de gua do compartimento in-
tracelular (osmolalidade menor) para o extracelular (os-

Fig. 8.4 Alteraes no volume e na osmolalidade dos compartimentos intra- e extracelulares, quando se adiciona: A) apenas gua ao
organismo; B) uma soluo salina hipertnica; C) uma soluo salina isotnica. O estado inicial dos compartimentos intracelular (I)
e extracelular (E) est representado pelas linhas contnuas e no final est representado por linhas interrompidas. A altura do com-
partimento representa a osmolalidade, e a largura, o volume. (Modificado de Pitts, R.10)

molalidade maior devido soluo adicionada), at que
ambos os compartimentos se equilibrem e se tornem isos-
mticos. A sada de gua reduz o volume do comparti-
mento intracelular e, conseqentemente, aumenta a osmo-
lalidade deste compartimento. No final, ambos os compar-
timentos tero uma osmolalidade maior que a inicial5,7
(Fig. 8.4).
Adio de Soluo Isotnica de NaCl
Como o sdio permanece principalmente no comparti-
mento extracelular, h uma expanso do volume deste
compartimento, mas no ocorre alterao na osmolalida-
de intra- e extracelular e, tampouco, no volume intracelu-
lar5,7 (Fig. 8.4).
Pontos-chave:
Solues de diferentes tonicidades
provocam variaes no volume dos
compartimentos intra- e extracelular
Solues isotnicas de sdio aumentam o
extracelular, pois o sdio se mantm neste
compartimento
Solues hipotnicas e gua se distribuem
no intra- e extracelular (maior proporo no
intracelular)
Solues hipertnicas causam movimento
de gua do intra- para o extracelular,
diminuindo o primeiro e aumentando o
segundo
Fig. 8.5 Hiptese de Starling para troca de lquido entre plasma e interstcio. Os fatores que determinam esta troca so denominados
foras de Starling. (Obtido de Valtin, H.9)
captulo 8 97
TROCAS LQUIDAS ENTRE
PLASMA E INTERSTCIO
A nutrio das clulas e a remoo dos produtos do
metabolismo celular somente so possveis devido exis-
tncia de uma circulao capilar. Ela permite uma rpida
troca de nutrientes entre a circulao e as clulas atravs
do lquido intersticial. O transporte dos nutrientes e cata-
blitos pelo sangue depende da adequao da funo cir-
culatria e do volume lquido circulante. Portanto, man-
ter o volume plasmtico essencial.
A presso hidrosttica determinada pela bomba card-
aca num compartimento (vascular) altamente permevel
gua e aos solutos poderia determinar a passagem de
todo o lquido intravascular rapidamente para o interst-
cio. Isto no ocorre porque a esta presso hidrosttica se
ope uma outra presso a presso osmtica determina-
da pelas protenas, principalmente albumina, tambm co-
nhecida como presso coloidosmtica ou presso oncti-
ca. A presso onctica est em torno de 25 mmHg. J o l-
quido intersticial tem pouca protena, tendo uma presso
onctica em torno de 5 mmHg.2 A diferena, portanto, en-
tre a presso osmtica do plasma e a do interstcio de 20
mmHg e esta fora se ope presso hidrosttica.5,7
Foi Starling quem primeiro formulou o mecanismo de
distribuio de lquido entre os compartimentos vascular
e intersticial (Fig. 8.5). Segundo ele, o sangue chega aos
capilares com uma certa fora (presso hidrosttica), capaz
de determinar o retorno venoso ao corao. A presso hi-
drosttica determinada pela presso mecnica gerada
pelo corao. A presso mdia nas grandes artrias de 95
mmHg, mas, quando o sangue chega ao leito capilar, a
98 Compartimentos Lquidos do Organismo
presso hidrosttica cai para 40-45 mmHg. Esta presso
hidrosttica de 40-45 mmHg determina a passagem de l-
quido intravascular para o interstcio e a ela se opem a
presso onctica das protenas, em torno de 25-30 mmHg,
e uma presso do turgor intersticial de 2-5 mmHg. Desta
forma, o balano dessas foras resulta numa presso de
filtrao positiva, em torno de 10-15 mmHg.5
Uma pequena quantidade de protenas atravessa os ca-
pilares, mas quase tudo retorna circulao atravs do sis-
tema linftico. No entanto, uma frao permanece no inters-
tcio e responsvel pela presso onctica intersticial de 3
mmHg. Quando a coluna de sangue atinge o lado venoso
do capilar, a presso hidrosttica est reduzida a 10-15
mmHg e o balano das foras negativo, determinando a
reabsoro do lquido filtrado no lado venoso capilar.5
Acredita-se que o principal mecanismo que altera a pres-
so hidrosttica intracapilar no a resistncia ao longo do
capilar e sim a atividade de esfncteres pr-capilares (Fig.
8.5). Quando h um relaxamento do esfncter, a presso hi-
drosttica intracapilar aumenta, favorecendo a filtrao ao
longo do capilar; quando o esfncter se contrai, a presso
hidrosttica cai, e talvez s ocorra reabsoro ao longo do
capilar. Tambm importante a rea de superfcie dos ca-
pilares. Quando o esfncter se contrai, muitos capilares so
desviados da circulao arterial, reduzindo a rea de super-
fcie capilar; quando o esfncter se relaxa, ocorre o inverso.
Alm do mais, o ritmo de fluxo lquido atravs do capi-
lar endotelial no depende s das foras de Starling, mas
tambm do coeficiente de filtrao, expresso pela seguin-
te frmula:9
q  Kf(Pc Pt) (pp pt), onde:
q  ritmo de fluxo atravs do capilar;
Kf  coeficiente de filtrao;
Pc  presso hidrosttica intracapilar;
Pt  presso do turgor tecidual;
pp  presso onctica do plasma;
pt  presso onctica intersticial.
Conclui-se que se a presso hidrosttica for excessiva,
ou a presso onctica do plasma reduzida, haver um ex-
cesso de filtrao de lquido para o interstcio e, se for ul-
Pontos-chave:
A presso hidrosttica a principal fora 10. PITTS, R.D. Physiology of the Kidney and Body Fluids. Cap. 2, pg. 11.
que provoca o movimento de lquido para
fora da luz do capilar
A presso coloidosmtica ou onctica
(determinada principalmente pela
albumina) a principal fora que se ope
hidrosttica e provoca o movimento de
lquido para dentro da luz do capilar
sanguneo
trapassada a capacidade de remoo pelos linfticos, ha-
ver edema.
EXERCCIOS
(Respostas no final do captulo.)
1) Adulto jovem de 70 kg. Calcular a gua corporal total, espao ex-
tracelular, volume plasmtico e volume intracelular.
2) Em relao proporo de gua corporal total, que diferenas exis-
tem em pacientes obesos, mulheres, crianas e idosos?
3) Qual a osmolalidade plasmtica de um paciente que apresenta as
seguintes dosagens plasmticas: uria  240 mg/dl; glicose  360
mg/dl; sdio  133 mEq/litro.
4) Frente osmolalidade encontrada na questo anterior, o que ocorre
com os compartimentos intra- e extracelular?
5) O que ocorre com as foras de Starling em presena de hipoalbu-
minemia?
6) Cite um exemplo de soluo endovenosa que deve ser adminis-
trada quando se deseja aumentar o volume do espao extracelu-
lar.
7) Cite um exemplo de soluo endovenosa que se administra para
expandir o espao extracelular e contrair o espao intracelular.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. ROSE, B.; POST, T.W. Units of solute measurement. Up to Date, vol.
9, n. 1, Cap. 1B. 2000.
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1. In: Clinical Disorders of Fluid and Eletrolyte Metabolism. Eds. Mor-
ton H. Maxwell and C. R. Kleeman. McGraw-Hill Book Co., 1972.
3. PRESTON, R.A. Acid-Base, Fluids and Electrolytes Made Ridiculously
Simple. Cap.1, pg. 3. MedMaster Inc., Miami, 1997.
4. OH, M.S. and CARROLL, H.J. Regulation of intracellular and
extracellular volume. In: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Disorders.
Eds. Arieff, A.I. and DeFronzo, R.A. Cap. 1, pg. 1. Churchill Livin-
gstone Inc. New York, 1995.
5. GUYTON, A.C. and HALL, J.E. The body fluid compartments:
extracellular and intracellular fluids; interstitial fluid and edema. In:
Textbook of Medical Physiology. Cap. 25, pgs. 297-313. W.B. Saunders
Co., 1996.
6. MAFFLY, R.H. The body fluids: volume, composition and physical
chemistry, Cap. 2, pg. 65. In: The Kidney. Eds. B. M. Brenner and F.
C. Rector Jr. W. B. Saunders Co., 1976.
7. HALPERIN, M.L.; GOLDSTEIN, M.B. Sodium and water physio-
logy. In: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Physiology A Problem-Based
Approach. Cap. 6, pg. 217. W.B. Saunders Co., 1994.
8. MALNIC, G. e MARCONDES, M. Fisiologia Renal. EPU, 1986.
9. VALTIN, H. Renal Function: Mechanisms Preserving Fluid and Solute
Balance in Health. Cap. 2, pg. 20, Little, Brown and Co., Boston, 1995.
Year Book Medical Publishers Inc., 3rd edition, 1974.
11. EDELMAN, I.S. and LEIBMAN, J. Am. J. Med., 27:256, 1959.
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Qumica e solues
http://dbhs.wvusd.k12.ca.us
Foras de Starling
www.liv.ac.uk/petesmif/teaching/1bds - mb/notes/fluid/
text.htm
 captulo 8
Outros
www.physio.mcgill.ca/209A/Body - fluids/Body - fl3.htm
www.umds.ac.uk/physiology/rbm/bodyflu
RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
1) Num adulto jovem de 70 kg:
a. gua corporal total  60% de 70 kg  42 litros
b. Volume do espao extracelular  20% de 70 kg  14 litros
c. Volume plasmtico  4,5% de 70 kg  3,15 litros
d. Volume do espao intracelular  40% de 70 kg  28 litros
2) A gua corporal total encontra-se diminuda (menos que 60% do
peso corporal) em pacientes obesos e mulheres, devido ao maior
contedo de gordura que apresentam. Os idosos apresentam me-
nor massa muscular, e conseqentemente menor proporo de
gua em relao ao peso. As crianas apresentam contedo de
gordura reduzido, e ento a proporo de gua corporal total
maior em relao ao peso.
Uria Glic
3) Osmolalidade plasmtica  (Na  2)
(  10)
(  10),
ento: 60 180
99
Osmolalidade plasmtica  (133  2)
(240/60  10)
(360/180
 10)  326 mOsm/kg H2O
4) No exemplo acima, com o aumento da osmolalidade e tonicidade
do plasma (a osmolalidade normal oscila entre 280 e 290 mOsm/
kg H2O), ocorre a passagem de gua do espao intracelular para o
extracelular at haver um equilbrio osmtico entre os dois com-
partimentos. Como resultado final, o volume do espao intrace-
lular sofre reduo (pela perda de gua) e o extracelular sofre o
acrscimo de gua, inclusive diluindo o sdio do intravascular.
5) Em presena de hipoalbuminemia, existe reduo da presso on-
ctica, o que favorece a filtrao de lquido para o interstcio no
lado venoso do capilar e dificulta a reabsoro de lquido intersti-
cial no lado venoso do capilar; caso seja ultrapassada a capacida-
de de absoro pelos linfticos, isto resultar em edema.
6) Soluo salina a 0,9% (chamada soluo salina isotnica).
7) Soluo salina hipertnica (concentrao maior que 0,9%).
 Captulo
Metabolismo da gua

9 Miguel Carlos Riella e Maria Aparecida Pachaly

MECANISMO DA SEDE Manejo do paciente com hipernatremia

VASOPRESSINA (HORMNIO ANTIDIURTICO) Linhas gerais
Mecanismo de ao do hormnio antidiurtico (HAD) Clculo do dficit de gua
aquaporinas Tipo de fluido
OUTROS HORMNIOS Ritmo de correo
Catecolaminas Evoluo
Hormnio tireoidiano EXCESSO DE GUA HIPONATREMIA ESTADO
Hormnios adrenocorticais HIPOSMOLAR
Sistema renina-angiotensina Causas de hiponatremia
MECANISMO RENAL DE REGULAO DA GUA Pseudo-hiponatremia
Consideraes anatmicas Redistribuio de gua
Vascularizao da medula renal Intoxicao aguda pela gua
Concentrao da urina mecanismo de contracorrente Hiponatremia crnica
Fluxo sanguneo medular MANIFESTAES CLNICAS DE HIPONATREMIA
Papel da uria no mecanismo de concentrao Diagnstico
urinria TRATAMENTO DA HIPONATREMIA
Recirculao medular da uria Linhas gerais
Diluio da urina Clculo do excesso de gua
DISTRBIOS CLNICOS DO METABOLISMO DA GUA Tratamento da hiponatremia sintomtica
DFICIT DE GUA HIPERNATREMIA ESTADO Ritmo de correo
HIPEROSMOLAR Complicaes do tratamento
Causas de hipernatremia e estado hiperosmolar EXERCCIOS
Hipernatremia com hipovolemia REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Hipernatremia com hipervolemia ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Hipernatremia com volemia aparentemente normal RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
Manifestaes clnicas de hipernatremia

No dia-a-dia, a ingesta de lquidos deve igualar-se s
perdas atravs da respirao, suor, trato gastrintestinal e
diurese.*1 Nos adultos, a gua corresponde a 60% do peso
*O termo diurese refere-se a um fluxo de urina maior do que o normal,
isto , superior a 1 ml/min no adulto; antidiurese refere-se a um fluxo
urinrio reduzido, geralmente inferior a 0,5 ml/min no adulto.
corporal, sendo a maior parte localizada no espao intra-
celular.
Para evitar que haja variaes na osmolalidade plasm-
tica, a qual determinada principalmente pela concentra-
o plasmtica de sdio, devem ser feitos ajustes adequa-
dos na ingesta e excreo de gua. Estes ajustes so reali-
zados de forma mais significativa sobre o controle da sede,

secreo do hormnio antidiurtico (HAD) e mecanismos
renais de conservao ou eliminao de gua.1
Quando existe dficit de gua no organismo, os rins
participam de um sistema de retroalimentao com osmor-
receptores e hormnio antidiurtico, minimizando a per-
da de gua. J quando existe excesso de gua no organis-
mo, estes mecanismos se dirigem a uma maior excreo de
gua pelos rins. 2
MECANISMO DA SEDE
Para equilibrar as perdas dirias de gua, necessrio
haver ingesta de lquido, que regulada pelo mecanismo
da sede. Sede definida como o desejo consciente de inge-
rir gua.2
Acredita-se que os estmulos para a sede se originam
tanto no compartimento intracelular como no extracelular.
A sensao de sede origina-se no centro da sede, localizado
nas pores anterior e ventromedial do hipotlamo. Na
verdade, os neurnios que compem o centro da sede so
especializados na percepo de variaes de presso osm- importante, pois assegura as necessidades futuras do in-
tica do plasma, e por isso recebem a denominao de os-
morreceptores. Um dos mais importantes estmulos para a
sede o aumento da osmolaridade do lquido extracelu-
lar, e o limiar para o surgimento da sede em torno de
290 mOsm/L. Nesta situao, os osmorreceptores sofrem
certo grau de desidratao, gerando impulsos que so con-
duzidos por neurnios especializados at centros corticais
superiores, onde ento a sede se torna consciente.2,3 Este
mecanismo ativado nas situaes em que h aumento da
osmolalidade do plasma, como no dficit de gua e na
administrao de solues hipertnicas cujos solutos no
penetram nas clulas.
Por sua vez, dficits no volume extracelular e na pres-
so arterial tambm desencadeiam a sede, por vias inde-
pendentes das estimuladas pelo aumento da osmolarida-
de do plasma. Por exemplo, depleo do espao extrace-
lular (diarria, vmitos) e a perda de sangue por hemorra-
gia estimulam a sede mesmo sem haver modificao na
osmolaridade do plasma. O mecanismo para que isto ocor-
ra est relacionado ao estmulo de barorreceptores, que so
receptores de presso existentes na circulao torcica.2 Um
terceiro importante estmulo sede a angiotensina II.
Fitzsimons acredita que a angiotensina e outras substn-
cias vasoativas atuem em estruturas vasculares periventri-
culares (seriam receptores mecnicos da sede no crebro),
reduzindo o volume vascular a esse nvel e causando sede.4
Como a angiotensina II tambm estimulada pela hipo-
volemia e baixa presso arterial, seu efeito sobre a sede
auxilia na restaurao do volume sanguneo e presso ar-
terial, juntamente com as aes renais da angiotensina II,
reduzindo a excreo de fluidos.2
Alguns outros fatores influenciam a ingesta de gua. Por
exemplo, a falta de umidade da mucosa oral e do esfago
captulo 9 101
desencadeia a sensao de sede. Nesta situao, a inges-
to de gua pode provocar alvio imediato da sede, mes-
mo antes de ter havido absoro da gua no trato gastrin-
testinal ou qualquer modificao na osmolaridade do plas-
ma. Porm este alvio da sede de curta durao, e o dese-
jo de ingerir gua s efetivamente interrompido quando
a osmolaridade plasmtica ou o volume extracelular retor-
narem ao normal. De modo geral, a gua absorvida e
distribuda no organismo cerca de 30-60 minutos aps a
ingesto. O alvio imediato da sede, apesar de temporrio,
um mecanismo que impede que a ingesto de gua pros-
siga indefinidamente, o que levaria ao excesso de gua e
diluio excessiva dos fluidos corporais. 2
Estudos experimentais demonstram que os animais no
ingerem quantidades de gua superiores s necessrias
para restaurar a osmolaridade plasmtica e volemia ao nor-
mal.2 J em humanos, a quantidade de gua ingerida va-
ria de acordo com a dieta e a atividade do indivduo, e em
geral excessiva em relao s necessidades dirias. Esta
ingesto excessiva, que no induzida por um dficit de
gua e cujo mecanismo desconhecido, extremamente
divduo.
Habitualmente, a sede e a ingesta lquida representam
uma resposta normal a um dficit de gua. Isto o que
ocorre nos exemplos j mencionados, de vmitos, diarria,
diabetes insipidus, diabetes mellitus, hipocalemia, hipercalce-
mia etc. No entanto, em algumas situaes, o paciente tem
sede, mas no h um dficit de gua. Este estado patolgi-
co pode ser devido irritao contnua dos neurnios da
sede por tumor, trauma ou inflamao, ingesto compul-
siva de gua, hiper-reninemia etc.
Hipodipsia (diminuio ou ausncia de sede) usual-
mente causada por tumor (p.ex., craniofaringioma, glioma,
pinealoma ectpico etc.) ou trauma. Alm de afetarem o
centro da sede, estes exemplos podem tambm ocasionar
leso do sistema supra-ptico-hipofisrio, causando diabe-
tes insipidus, o que agrava o dficit de gua e dificulta o
manejo clnico.
VASOPRESSINA (HORMNIO
ANTIDIURTICO)
O hormnio antidiurtico (HAD) interage com pores
terminais do nefro, aumentando a permeabilidade destes
segmentos gua, desta forma aumentando a conservao
da gua e a concentrao urinria.
Alm do aumento da permeabilidade gua nos tbu-
los coletores, o HAD tem uma importante participao na
recirculao da uria entre o ducto papilar e a poro fina
ascendente da ala de Henle, pois aumenta a permeabili-
dade do ducto coletor uria, e este mecanismo auxilia na
manuteno da hipertonicidade da medula renal.5
102 Metabolismo da gua

O HAD um hormnio sintetizado no hipotlamo por ingesta lquida e mantendo, assim, a gua total constante.
grupos de neurnios que formam os ncleos supra-ptico Desta forma, a tonicidade da gua total do organismo
e paraventricular, prximos ao centro da sede. Aps a sn- preservada dentro de uma estreita margem, cujo limite
tese, este decapeptdio (arginina-vasopressina em huma- superior regulado pelo osmorreceptor da sede, e o infe-
nos) armazenado em grnulos e transportado ao longo rior, pelo osmorreceptor do HAD. Dentro destes limites
dos axnios, em direo neuro-hipfise (lobo posterior (280-294 mOsm/kg), a tonicidade da gua total ainda
da hipfise). No interior dos grnulos, o hormnio forma regulada por ajustes na excreo de gua livre (v. a seguir)
um complexo com uma protena chamada neurofisina A ou controlada pelo HAD.
neurofisina II. Parte destes grnulos pode ser liberada rapi- A liberao de ADH pode ser desencadeada por estmu-
damente, atravs de exocitose, enquanto os demais servi- los no-osmticos, entre os quais destacamos: diminuio
riam de estoque.3 da presso arterial; diminuio da tenso da parede do
A liberao deste hormnio est condicionada a estmu- trio esquerdo e das veias pulmonares; dor, nusea, hip-
los, que podem ser osmticos ou no-osmticos. xia, hipercapnia, hipoglicemia, ao da angiotensina, es-
O estmulo osmtico refere-se a uma alterao da osmo- tresse emocional; aumento da temperatura do sangue que
lalidade. Quando ocorre dficit de gua no organismo, h perfunde o hipotlamo e drogas: colinrgicas e betadre-
um aumento na osmolalidade, reduzindo o volume das
clulas por desidratao celular* (inclusive das clulas dos
ncleos supra-ptico e paraventricular), estimulando as-
sim a liberao do HAD. necessrio ressaltar que os os-
morreceptores so estimulados apenas por variaes reais
da tonicidade plasmtica, isto , por solutos que no atra-
vessam as membranas. Solutos que atravessam as mem-
branas celulares, como a uria (e glicose nas clulas cere-
brais), no aumentam a secreo de HAD.5,6
Por outro lado, quando h excesso de gua no organis-
mo, a hiposmolalidade que se estabelece inibe a liberao
do hormnio antidiurtico. Tudo indica que a alterao do
volume celular altera a atividade eltrica dos neurnios dos
ncleos hipotalmicos, afetando assim a liberao de va-
sopressina.
A sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode
ser apreciada na Fig. 9.1. Observem que, medida que
aumenta a osmolalidade plasmtica, aumenta a concentra-
o plasmtica de HAD (Fig. 9.1 A). Com presses
osmticas plasmticas superiores a 280 mOsm/L (limiar
osmtico) a concentrao plasmtica de HAD aumenta de
modo linear com a presso osmtica. Mesmo com varia-
o de 1 mOsm ou menos, a secreo de HAD varia.3,7 A
sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode ser
ainda melhor avaliada quando se examina a relao entre
o HAD plasmtico e a osmolalidade urinria. Observem
na Fig. 9.1 B que, para cada aumento de uma unidade na
concentrao plasmtica de HAD, a osmolalidade urin-
ria aumenta em mdia 25 mOsm/kg. Isto significa que
pequenas alteraes na osmolalidade plasmtica so rapi-
damente seguidas por grandes alteraes na osmolalida-
de urinria. Assim sendo, uma alterao na osmolalidade
plasmtica de 1 mOsm/kg normalmente acarreta uma al-
terao na osmolalidade urinria de 95 mOsm/kg. Isto
muito importante, permitindo que o organismo altere ra-
pidamente o volume urinrio, compensando a variao na
Fig. 9.1 A. Representao esquemtica dos efeitos de pequenas
alteraes na osmolalidade plasmtica sobre os nveis plasmti-
*O termo desidratao empregado aqui para indicar um dficit isolado cos de vasopressina. B. Repercusses de alteraes na vasopres-
de gua. V. Cap. 10 para miores detalhes sobre a conotao genrica do sina plasmtica sobre a osmolalidade urinria. Ver texto para
termo desidratao. interpretao da figura. (Obtido de Robertson, B.L. e col.6)
 captulo 9
nrgicas (acetilcolina e isoproterenol, respectivamente),
morfina, nicotina, ciclofosfamida, barbitricos etc.2,7 Entre
os estmulos no-osmticos para a liberao do HAD, es- excreo de gua, como veremos na seo seguinte.
to os provenientes de reas onde se encontram receptores
de presso (barorreceptores): seio carotdeo, trio esquerdo
e veias pulmonares. Eles respondem a variaes da presso
sobre a parede do rgo receptor, emitindo impulsos ner-
vosos que modulam a liberao hipotalmica de HAD.
Quando h uma menor tenso na parede do rgo, h trans-
misso de estmulos para a liberao central de HAD. Isto
pode ocorrer, por exemplo, na contrao do volume extra-
celular ou volume circulante efetivo e hipotenso arterial.8
Ao contrrio, uma inibio no-osmtica da liberao de
ADH ocorre quando h: aumento da presso arterial, au-
mento da tenso da parede do trio esquerdo e das veias
pulmonares, diminuio da temperatura do sangue que
perfunde o hipotlamo e uso de algumas drogas (norepi-
nefrina, clonidina, haloperidol, difenil-hidantona, lcool).2
Mecanismo de Ao do Hormnio
Antidiurtico (HAD) Aquaporinas
O HAD modifica a membrana luminal das clulas prin-
cipais dos tbulos distal final e coletor, causando aumento
da permeabilidade gua. O HAD interage com receptores
especficos da superfcie (receptores V1 e V2), localizados na
membrana basolateral. Esta interao produz efeitos sobre
o clcio e o AMPc intracelulares, que por sua vez modifi-
cam a permeabilidade da membrana luminal gua. O re-
ceptor V1 existe tambm no msculo liso vascular, sendo
responsvel pelo efeito vasoconstritor do HAD, que por isto
tambm recebe o nome de vasopressina.5,7
Recentemente, foi evidenciada a existncia de uma fa-
mlia de protenas de membrana que exercem a funo de
canais de gua em tecidos transportadores de fluidos (por
exemplo, no cristalino, nos tbulos renais, etc).3,9 Estes ca-
nais de gua so hoje conhecidos como aquaporinas. At o
momento, j foram identificadas cinco aquaporinas que se
expressam nos rins (AQP 1, 2, 3, 4 e 6).10 Nas clulas prin-
cipais dos tbulos distais e ductos coletores, est presente
a aquaporina 2, que um canal de gua sensvel ao HAD.
Na presena de HAD, o receptor V2 estimulado e ativa a
adenil ciclase e o AMP cclico. Com isto, vesculas espec-
ficas no citoplasma se movem e se fundem com a membra-
na apical (luminal). Estas vesculas contm a aquaporina
2, que, uma vez inserida na membrana luminal das clu-
las principais dos tbulos distais e coletores, permite a
passagem de gua para dentro da clula.11 No bordo baso-
lateral das clulas principais, esto presentes as aquapori-
nas 3 e 4, que permitem o transporte de gua de dentro da
clula para o interstcio, porm neste ponto sem a partici-
pao do HAD.5 As aquaporinas 1 e 6 esto relacionadas
absoro de gua, mas em outros segmentos tubulares,
tambm sem dependncia do HAD.10
103
O HAD o principal hormnio atuante na regulao da
excreo de gua. No entanto, outros hormnios afetam a
Pontos-chave:
A sede e a liberao de HAD so
desencadeadas por um aumento da
osmolalidade plasmtica e tm por objetivo
manter a osmolalidade estvel
No rim, o HAD ativa a fuso de canais de
gua (aquaporina 2) com a membrana
luminal dos tbulos coletores, permitindo a
reabsoro de gua
OUTROS HORMNIOS
Catecolaminas
As catecolaminas afetam a excreo de gua atravs de
um mecanismo intra-renal e outro extra-renal. No meca-
nismo intra-renal, os agentes adrenrgicos alteram a res-
posta da membrana tubular renal ao HAD. Assim, os ago-
nistas alfadrenrgicos tipo norepinefrina causam aumen-
to do volume urinrio, por diminurem o efeito do HAD
sobre a permeabilidade da membrana tubular renal
gua. J a estimulao betadrenrgica aumenta a perme-
abilidade tubular gua, causando diminuio do volu-
me urinrio.12
No mecanismo extra-renal, a ao das catecolaminas
se faz atravs de alteraes na liberao de HAD, como
j mencionado. Vrias outras substncias vasoativas (an-
giotensina II, prostaglandina E1, nicotina) tm efeitos
sobre os barorreceptores atriais, alterando a liberao de
HAD.
Hormnio Tireoidiano
Sabe-se que pacientes hipotireideos tm comprometi-
da a sua capacidade de excretar uma carga de gua. Por
outro lado, so desconhecidos os mecanismos pelos quais
o hormnio tireoidiano facilita a excreo de gua. Uma
das hipteses a de que o hormnio tireoidiano altera a
sensibilidade do tbulo renal ao HAD. H evidncia de que
a maioria dos pacientes com hipotireoidismo e hiponatre-
mia tm elevada concentrao plasmtica de HAD. Como
o hipotireoidismo cursa com dbito cardaco habitualmen-
te diminudo,13 nestes casos a liberao de HAD pode es-
tar sendo estimulada pela reduo associada do volume ar-
terial efetivo. Tambm se encontrou queda da taxa de fil-
trao glomerular nestes pacientes, o que revertido com
a terapia hormonal apropriada.14
104 Metabolismo da gua

Hormnios Adrenocorticais Para melhor compreenso dos mecanismos de concen-

trao e diluio da urina, vale a pena relembrar alguns
Na insuficincia adrenal, pode ser observado um com- conceitos anatmicos.
prometimento na excreo de gua, cuja causa no est
esclarecida. Alguns autores acreditam que a deficincia de
glicocorticides seja responsvel pela deficiente excreo Consideraes Anatmicas
de gua. Segundo eles, a deficincia de glicocorticides
Como sabemos, cada nefro (unidade funcional bsica
produziria alguns efeitos hemodinmicos sistmicos (ta-
do rim) constitudo pelo glomrulo e por uma forma-
quicardia, diminuio do volume sistlico), e estas altera-
es estimulariam o mecanismo barorreceptor de estmu- o tubular longa, onde os sucessivos segmentos apresen-
lo ao HAD, causando reteno de gua. tam diferentes caractersticas quanto a estrutura e funo.
Tambm tem sido investigada a participao da deficin- Em sua maior parte, os nefros so superficiais, contendo
cia dos mineralocorticides na diminuio da excreo de gua alas de Henle curtas e sem ramo ascendente delgado. Os
existente na insuficincia adrenal. Acredita-se que os minera- nefros restantes so justamedulares, e seus glomrulos
locorticides influenciam a secreo de HAD indiretamente, esto situados prximo juno corticomedular, possu-
pois ao manter o volume extracelular evitam a liberao no- indo longas alas de Henle com ramo ascendente delga-
osmtica de HAD observada na depleo de volume. do (Fig. 9.2).
Os trabalhos experimentais mostraram que o transpor-
te de gua e solutos no nefro distal ocorre em pelo menos
Sistema Renina-Angiotensina cinco segmentos morfologicamente distintos: a) Ramo as-
O sistema renina-angiotensina tambm participa no cendente espesso da ala de Henle; b) Mcula densa; c)
controle da secreo de HAD, principalmente quando a Tbulo contornado distal; d) Ductos coletores corticais e
osmolalidade plasmtica est aumentada. A angiotensina e) Ductos coletores papilares.
estimula a liberao de HAD e aumenta a sensibilidade do O ramo ascendente espesso da ala de Henle estende-
sistema de osmorregulao.8 se da medula externa at a mcula densa. Este segmento
reabsorve NaCl atravs de uma membrana impermevel
gua, elaborando, portanto, um lquido hipotnico.
MECANISMO RENAL DE A mcula densa um segmento mais curto, cujas clu-
las parecem agir como sensoras no mecanismo regulador
REGULAO DA GUA do feedback tbulo-glomerular (v. Cap. 10).
Na mcula densa, inicia-se o tbulo contornado distal.
O tremendo progresso nesse campo deve-se basicamen-
O tbulo distal clssico sempre foi considerado como o seg-
te aplicao de tcnicas de micropuntura in vivo no rim de
mento que se estende da mcula densa at a juno com
mamferos, principalmente o rato, e mais recentemente pelo
avano da biologia molecular.
Para que seja mantida a homeostase do organismo,
necessrio que o rim apresente a capacidade de variar o
volume urinrio de modo a reter ou eliminar gua, ou seja,
concentrar ou diluir a urina.
Diariamente o organismo humano necessita eliminar pro-
dutos txicos resultantes do metabolismo (p.ex., uria, cidos
orgnicos) e solutos em excesso (sdio, potssio, clcio, mag-
nsio). A mdia diria a ser eliminada de cerca de 750
mOsm/dia. Com a ingesto usual de gua (2-2,5 L/dia), a
osmolaridade urinria encontra-se entre 400 e 450 mOsm/L,
o que requer um volume urinrio de 1,5 litro/dia. Caso a in-
gesto de gua seja deficiente, a osmolaridade da urina pode
subir at 1.300 mOsm/L, e ento o volume urinrio vai variar
correspondentemente, da seguinte forma: 750 mOsm a serem
eliminados
osmolaridade de 1.300  volume urinrio de 0,6
litro.3 Esta variao decorre do efeito do HAD, conforme j
discutido, causando a reabsoro de gua no ducto coletor.
Da mesma forma, a capacidade de diluir a urina im-
portante para que o organismo elimine excessos de gua.
Isto obtido atravs da reduo da osmolaridade da uri- Fig. 9.2 Relao dos vrios segmentos do nefro com o crtex e a
na at valores como 50 mOsm/L.3 medula renal.
 captulo 9 105

outro tbulo distal. Recentemente, foi mostrado que este

segmento, na verdade, est formado por dois segmentos
distintos: segmento proximal, cujo epitlio similar ao do
ramo ascendente espesso, e segmento distal (tambm deno-
minado tbulo coletor), cujo epitlio similar ao do ducto
coletor cortical15 (v. tambm Cap. 1).
O segmento distal (tbulo coletor) do tbulo contorna-
do distal s responde ao do hormnio antidiurtico em
algumas espcies de animais. J o segmento cortical do ducto
coletor tem uma permeabilidade alta gua na presena de
HAD e uma permeabilidade baixa na ausncia deste.
A permeabilidade uria do segmento cortical do duc-
to coletor baixa, mesmo na presena de HAD. O segmento
medular interno-papilar do ducto coletor tem uma perme-
abilidade uria mais alta que a do segmento cortical e,
na presena de HAD, ela aumenta mais. A permeabilida-
de deste segmento medular interno-papilar gua alta
na presena de HAD e baixa na ausncia deste.

Vascularizao da Medula Renal

A medula renal pode ser dividida em: a) Medula exter-
na, com uma faixa externa e outra interna (a faixa externa
tambm conhecida como zona subcortical), e b) Medula
interna (v. Fig. 9.2).
O sangue chega medula renal atravs das arterolas
eferentes de glomrulos justamedulares. Estes vasos divi-
dem-se na zona subcortical para formarem os vasa recta
arteriais, que atravessam a medula em feixes em forma de
cone e, s vezes, deixam estes feixes para suprirem um
plexo capilar adjacente. Os plexos capilares so drenados
por vasa recta venosos que entram num destes feixes e as-
cendem at a base do cone, na zona subcortical (Fig. 9.3).
No rato, uma seco transversal da medula externa
mostra trs zonas concntricas: a) rea central, contendo
vasa recta arterial e venoso; b) anel perifrico, contendo vasa
recta venosos e a maioria dos ramos descendentes das al-
as de Henle, e c) por fora do anel, o ramo ascendente da
ala de Henle, ducto coletor e plexo capilar.16
Acredita-se que os vasa recta tm a funo de remover o
lquido absorvido dos ductos coletores e segmento descen-
dente da ala de Henle. O fluxo de plasma na parte terminal
dos vasa recta ascendentes maior que o fluxo de plasma na
entrada dos vasa recta descendentes, e esta diferena igual
ao ritmo de absoro de lquido do segmento descendente da
ala de Henle e do ducto coletor. Isto necessrio, pois no
se conhece nenhuma outra via pela qual a gua reabsorvida
possa chegar da medula circulao sistmica.
Concentrao da Urina Mecanismo
de Contracorrente
Recorde-se que so 180 litros de lquido filtrados pelos rins
diariamente e que apenas 1,5 litro excretado na urina. Isto
Fig. 9.3 Esquema da estrutura da medula renal no rato (zona in-
terna e zona externa). VRA = vasa recta arteriais; VRV  vasa recta
venosos; RD  ramo descendente da ala de Henle; RA  ramo
ascendente da ala de Henle; DC  ducto coletor. (Modificado
de Kriz, W. e Lever, A.F.16)
significa que, num adulto, aproximadamente 100 ml de fil-
trado glomerular chegam aos tbulos proximais a cada mi-
nuto. A maior parte da gua filtrada (60 a 70%) reabsorvida
no tbulo contornado proximal, acompanhando a reabsor-
o de NaCl. Portanto, neste segmento a absoro de gua
passiva. Cerca de 10% so reabsorvidos na pars recta do t-
bulo proximal pelo mesmo mecanismo. No ramo descendente
delgado da ala de Henle, ocorre a reabsoro (10 a 15%) de
gua livre (sem soluto), devido ao gradiente osmtico exis-
tente entre o tbulo e o interstcio medular. Este gradiente
osmtico se estabelece graas a um sistema de contracorren-
te multiplicador (v. a seguir). O restante reabsorvido nos
ductos coletores, sob a influncia do hormnio antidiurtico.
O lquido que atinge o tbulo contornado distal sempre
hipotnico e a eliminao de urina concentrada ou diluda
depende da reabsoro de gua nos ductos coletores.
Foi observado inicialmente, em vrios mamferos, que
o grau de concentrao urinria por eles alcanado estava
relacionado com o comprimento do segmento delgado das
alas de Henle. Posteriormente, comprovou-se que apenas
mamferos e alguns pssaros podiam elevar a concentra-
o de urina acima da do plasma e que estes animais pos-
suam alas de Henle medulares (portanto, longas). Este
fato sugeriu que a concentrao de urina deveria ocorrer
no interior das alas de Henle.
106 Metabolismo da gua

A hiptese do sistema de contracorrente multiplicador para
explicar a concentrao de urina ao longo dos tbulos foi
sugerida em 1942 por Werner Kuhn, baseada na configu-
rao em U da ala de Henle. Ele observou que, devido a
esta configurao, o lquido tubular fluiria em ramos ad-
jacentes, mas em direes opostas. Sendo um fsico-qumi-
co familiarizado com termodinmica, ele sabia que um flu-
xo contracorrente poderia estabelecer grandes gradientes
de temperatura ao longo do eixo longitudinal de canais
adjacentes, enquanto so pequenos os gradientes de tem-
peratura entre canais transversais (v. Fig. 9.5).17 Transpor-
tando estes princpios para a presso osmtica, ele imagi-
nou que pequenas diferenas na concentrao de solutos
entre os dois ramos da ala de Henle poderiam resultar em
grandes diferenas de concentrao ao longo dos tbulos.
Alm do mais, ele achou que estas grandes diferenas de
concentrao poderiam ser transmitidas ao interstcio que
cerca os tbulos, criando assim um aumento progressivo
na concentrao de soluto, paralelo aos tbulos.
Haveria necessidade, no entanto, de trs fatores bsicos
para que o sistema de contracorrente multiplicador funci-
onasse: a) fluxo contracorrente (proporcionado pela ala de
Henle); b) diferenas de permeabilidade entre os tbulos
(o ramo ascendente praticamente impermevel gua),
e c) uma fonte de energia (atualmente atribuda ao trans-
porte ativo de cloro no ramo ascendente espesso).
Na presena destes elementos, o lquido tubular seria
concentrado da seguinte maneira (Fig. 9.4):
1. No segmento espesso ascendente da ala de Henle, h
uma reabsoro ativa de cloro. Esta reabsoro ativa cria
uma diferena transtubular de potencial eltrico, que
responsvel pela remoo passiva de sdio.
2. O segmento ascendente espesso tem uma baixa perme-
abilidade gua, o que permite que o fluido tubular
neste segmento se torne hiposmtico em relao ao do
interstcio. No entanto, a uria permanece no interior do
tbulo, pois este segmento tem uma permeabilidade
baixa uria.
3. No ducto coletor cortical j existe ao do HAD, e, na
presena deste, a gua reabsorvida, tornando o lqui-
do tubular isosmtico com o sangue. A permeabilida-
de deste segmento uria baixa, e, com a perda de
gua, a concentrao intraluminal de uria aumenta
ainda mais.
4. Na medula externa, o interstcio hiperosmolar (osmo-
lalidade determinada em parte pela reabsoro de NaCl
no segmento ascendente espesso) retira mais gua do
lquido tubular, aumentando ainda mais a concentrao
de uria.
5. Na medula interna, tanto a gua como a uria so reab-
sorvidas do ducto coletor na presena do HAD. Este

Fig. 9.4 Sistema de contracorrente multiplicador.* O diagrama mostra os ramos descendente e ascendente da ala de Henle, o tbulo distal
e o ducto coletor. O contorno mais espesso do ramo ascendente da ala de Henle indica que este ramo impermevel gua. 1. Reabsoro
ativa de cloro e passiva de sdio, mecanismo que dilui o lquido tubular e torna o interstcio medular hiperosmtico. 2. No segmento distal
(tbulo coletor) do tbulo distal (em algumas espcies de animais) e no ducto coletor, ocorre reabsoro de gua atravs de um gradi-
ente osmtico. A presena de HAD (v. texto) facilita este transporte passivo. Com a reabsoro de gua, ocorre concentrao intratubular
da uria. Na medula interna, a gua e a uria so reabsorvidas. 3. O acmulo da uria no interstcio medular cria o gradiente osmtico para
a reabsoro passiva de gua no ramo descendente da ala de Henle e, assim, concentra o NaCl no ramo descendente da ala de Henle.
O tamanho das letras dos solutos indica-lhes a concentrao relativa.
*Baseado na hiptese de Stephenson19 e Kokko e Rector.20
 captulo 9
segmento (medular interno do ducto coletor) tem uma
permeabilidade mais alta uria do que o segmento
cortical do ducto coletor; esta permeabilidade aumenta
mais na presena de HAD. Este segmento apresenta
uma permeabilidade alta gua na presena de HAD e
baixa na sua ausncia.
6. O cloreto de sdio e a uria no interstcio exercem uma
fora osmtica para retirar gua do segmento delgado
descendente da ala de Henle. Este segmento relati-
vamente impermevel a uria e NaCl. Esta perda de
gua faz aumentar a concentrao de NaCl no ramo
descendente delgado, de tal forma que, na curva da ala,
a concentrao de NaCl ser maior no interior do tbu-
lo do que no interstcio. No entanto, o lquido tubular a
esse nvel isosmtico com o interstcio papilar, cuja
concentrao total de soluto est na maior parte consti-
tuda pela uria.
7. Quando lquido tubular atingir o ramo ascendente del-
gado da ala de Henle (segmento impermevel e per-
mevel ao NaCl), o NaCl passar passivamente para o
interstcio (devido ao gradiente de concentrao). Como
a permeabilidade deste segmento mais alta para o
NaCl do que para a uria, o NaCl sai do tbulo para o
interstcio mais rapidamente que a uria quando esta
passa do interstcio para o interior do tbulo. Com o
aumento da concentrao de NaCl no interstcio, have-
r maior absoro de gua na poro fina descendente na Fig. 9.5. Suponhamos um tubo ao qual fornecemos gua
da ala, com conseqente maior hipertonicidade do flui-
do tubular, o que gera um maior fluxo de Na e Cl no
ramo fino ascendente da ala de Henle, constituindo
assim um sistema de contracorrente multiplicador, apa-
rentemente passivo na medula interna, que foi iniciado
e mantido pelo transporte de Na e Cl na poro es-
pessa da ala na regio medular externa.
8. O ramo espesso ascendente recebe, portanto, um flui-
do diludo, que se tornar ainda mais diludo em virtu-
de da reabsoro de NaCl neste segmento.
A urina final pode alcanar uma concentrao prxima,
mas no exceder a concentrao do interstcio medular. No
homem, em condies de antidiurese, a concentrao uri-
nria mxima alcanada de aproximadamente 1.200-1.300
mOsm/kg, ou seja, quatro vezes a osmolalidade do plasma.
Apesar do progresso alcanado nos ltimos anos em
relao aos mecanismos de concentrao da urina, muitos
aspectos ainda permanecem sem soluo. Atualmente,
aceita-se que a ala de Henle o elemento multiplicador
no sistema de contracorrente e que o segmento delgado da
ala o multiplicador na medula interna.18 Pouca dvida
resta tambm de que o segmento delgado ascendente da
ala a fonte de NaCl responsvel pelo aumento na con-
centrao de NaCl desde a base da medula interna at a
papila.18 A incerteza permanece em relao ao mecanismo
de reabsoro do NaCl no segmento delgado ascendente:
se ativo ou passivo. Nos ltimos anos, vrios modelos ex-
perimentais tentaram solucionar o problema, como os de
107
Stephenson,19 e ainda de Kokko e Rector.20,21 A descrio
utilizada acima para o mecanismo de concentrao do l-
quido tubular baseou-se no modelo de Kokko e Rector, que
parte do pressuposto que no h um transporte ativo na
medula interna (segmento delgado ascendente), no que diz
respeito ao mecanismo de concentrao.
FLUXO SANGUNEO MEDULAR
Como j mencionamos, acredita-se que os vasa recta tm
a funo de remover o lquido absorvido nos ductos cole-
tores e segmento descendente da ala de Henle. Natural-
mente, o fluxo sanguneo medular deve ser de tal ordem
que os solutos do interstcio no sejam excessivamente
removidos, o que eliminaria o gradiente osmtico medu-
lar, to importante na concentrao urinria. Sabe-se, pois,
que a concentrao osmolar na ponta da papila inversa-
mente proporcional ao fluxo sanguneo para esta rea.
A manuteno deste interstcio hiperosmolar deve-se:
a) a um baixo fluxo sanguneo medular (apenas 5% do flu-
xo plasmtico renal passam pela rea medular e papilar);
b) presena dos vasa recta, responsveis por um sistema
de contracorrente trocador. A disposio anatmica da cir-
culao capilar na medula tem todas as caractersticas de
um sistema de contracorrente trocador.
O princpio deste sistema, conhecido em termodinmi-
ca, tem sido aplicado a sistemas biolgicos e est ilustrado
a 30C e a um fluxo de 10 ml/min (Fig. 9.5 A). Esta gua
passa por uma fonte de calor e recebe 100 calorias por mi-
nuto. Logo, a gua que sai do tubo est a uma temperatu-
ra de 40C. A seguir, dobramos o tubo, introduzindo, por-
tanto, um fluxo contracorrente no sistema e mantendo a
fonte de calor no mesmo local (Fig. 9.5 B). O sistema
montado de tal maneira que o fluxo de sada passa prxi-
mo do fluxo de entrada, propiciando a troca de calor entre
os dois fluxos (entrada e sada). Desta forma, a gua aque-
cida (que est saindo) encontra a gua fria (que est entran-
do) e perde calor para ela. Portanto, a temperatura da gua
que entra se eleva antes de atingir a fonte de calor. O pro-
cesso continua at que se atinja um estado de equilbrio. A
temperatura mxima alcanada no sistema de contracor-
rente maior que no fluxo retilneo.
As mesmas consideraes so vlidas para a adio de
soluto em vez de calor (Fig. 9.5 C). O soluto (NaCl) adi-
cionado ao interstcio e o equilbrio entre os capilares se faz
atravs do interstcio. A finalidade deste sistema facili-
tar ao mximo a transferncia de uma molcula perme-
vel entre canais adjacentes, evitando o movimento das
molculas ao longo desses canais.
A arquitetura vascular da medula renal facilita a troca
de gua e solutos entre os vasa recta ascendentes e descen-
dentes, minimizando a entrada de gua e sada de soluto
da medula renal da seguinte maneira22 (v. Fig. 9.6).
1. O sangue circula pelos vasa recta atravs do interstcio
medular, progressivamente mais hiperosmolar em dire-
108 Metabolismo da gua

Fig. 9.5 Princpios do sistema de contracorrente trocador. Observem que a temperatura mxima obtida no sistema de contracorrente
(B) maior que a obtida no sistema de fluxo linear (A). Em (C), representamos uma ala capilar em contato com o lquido intersticial.
Notem que, no incio (flechas), os sais de sdio penetram no capilar e, no final, retornam para o interstcio (v. texto para uma expli-
cao mais detalhada). (Modificado de Berliner R.W. e col.17)

o papila. A presso hidroststica transcapilar favore-
ce a sada de lquido do capilar, e a presso onctica trans-
capilar favorece a entrada de lquido para o capilar. Como
o sangue circula rapidamente, no h tempo para um
equilbrio osmtico entre o capilar e o interstcio.
2. Como a concentrao dos solutos no interstcio mai-
or, a presso osmtica transcapilar favorece a sada de
gua do capilar descendente, aumentando a concentra-
o das protenas plasmticas.
3. Como os capilares so permeveis a NaCl e uria, e a
concentrao destes no interstcio maior que no capi-
lar, eles entram no capilar descendente.
4. Quando o sangue atinge o capilar ascendente, a concen-
trao de solutos no plasma excede a do interstcio (que
se torna progressivamente menos hiperosmolar em di-
reo ao crtex), e os solutos, ento, deixam o capilar.
5. Da mesma forma, a presso onctica (determinada pe-
las protenas plasmticas) est elevada quando o san-
gue atinge o capilar ascendente. A soma da presso
onctica e da presso osmtica (determinada pelos so-
lutos no-proticos) determina a entrada de lquido no
capilar.
6. A quantidade de lquido que entra no capilar ascendente
maior que a quantidade de lquido removida do capi-
lar descendente, e a diferena igual ao volume de l-
quido reabsorvido no ramo descendente da ala de
Henle e nos ductos coletores.
7. Em resumo, os vasa recta preservam os solutos e remo-
vem a gua, mantendo a hiperosmolalidade da medula
renal.

PAPEL DA URIA NO MECANISMO DE

CONCENTRAO URINRIA
A uria o produto final do metabolismo protico nos
mamferos, sendo excretada quase unicamente pelos rins.
Fig. 9.6 Sistema de contracorrente trocador pelos vasa recta. Pr  Alm da gua e dos gases sanguneos, a uria a substn-
protena plasmtica. O tamanho das letras dos solutos indica a
concentrao relativa de cada soluto com relao sua localiza- cia mais difusvel no organismo.
o na medula (v. texto para detalhes de funcionamento do sis- Investigaes passadas j haviam demonstrado que a
tema). Obtido de Jamison, R.L. e Maffly, R.H.22 presena de uria era essencial para a obteno de uma

osmolalidade urinria mxima. Se um animal deficiente em
protenas recebia uria, a capacidade de concentrao uri-
nria aumentava.
RECIRCULAO MEDULAR DA URIA
1. Uma quantidade mais ou menos constante de uria
reabsorvida no tbulo proximal, independentemente do
balano de gua.
2. No ducto coletor cortical (e, em algumas espcies, no
tbulo coletor), sob a influncia do hormnio antidiur-
tico, a gua reabsorvida, o que determina um aumen-
to da concentrao intraluminal de uria (Fig. 9.4).
3. No segmento medular interno-papilar do ducto coletor,
a permeabilidade uria aumenta mesmo na ausncia
do HAD, o qual, quando presente, parece aumentar ain-
da mais esta permeabilidade. Desta forma, devido
diferena transtubular da concentrao de uria, esta se
difunde para o interstcio medular.
4. A uria, ento, torna a entrar no tbulo renal na pars recta
do tbulo proximal ou ramo descendente de nefros su-
perficiais e justamedulares. Como a ala delgada justa-
medular est numa regio contendo uma alta concen-
trao de uria no interstcio, mais uria entra no nefro
justamedular do que no superficial. Portanto, o fluxo de
uria que deixa o tbulo distal justamedular maior do
que o que deixa o nefro superficial.
Pontos-chave:
Quando existe dficit de gua, os rins
reabsorvem mais gua pelo mecanismo de
concentrao urinria, estimulado pelo
HAD
A concentrao urinria depende da
manuteno de uma medula renal
hipertnica pelo mecanismo de
contracorrente e recirculao de uria
Diluio da Urina
No importa se a urina final ser hiper- ou hipotnica:
o lquido tubular que chega ao tbulo contornado distal
ser sempre hipotnico. Os ductos coletores (segmento cor-
tical e medular interno-papilar) e o segmento distal do
tbulo contornado distal so segmentos sensveis ao
do HAD. Quando h uma reduo ou cessao na libera-
o de HAD, estes segmentos tornam-se relativamente
impermeveis gua. Em conseqncia, no sistema cole-
tor o lquido hipotnico permanece hiposmtico em rela-
o ao plasma. No segmento medular interno-papilar do
ducto coletor, ocorre reabsoro de gua, pois o segmento
ainda permevel gua (embora menos) na ausncia de
HAD.
captulo 9 109
Devido ausncia de HAD, a permeabilidade uria
do segmento medular interno-papilar do ducto coletor
diminui; logo, a reabsoro de uria tambm diminui.
Alm disso, como h reduo geral na reabsoro de gua,
o gradiente transtubular de uria tambm diminui (recor-
de-se que a reabsoro de gua dos segmentos pouco
permeveis uria que determina o aumento de sua con-
centrao intratubular), e logo se reduz a recirculao
medular do sistema coletor para a ala de Henle. E, como
j foi exposto, a uria exerce um papel fundamental no sis-
tema de contracorrente.
A capacidade de um indivduo ingerir grande quantida-
de de gua, sem desenvolver um excesso de gua, traduz a
capacidade renal de excretar grande quantidade de urina
diluda. A osmolalidade mnima que pode ser alcanada
pelo rim humano de aproximadamente 50 a 60 mOsm/
kg, permitindo volumes de urina de 15 a 20 litros por dia.
necessrio frisar alguns pontos importantes no meca-
nismo de diluio da urina e expor os conceitos de clearan-
ce osmolar e clearance de gua livre.
Baseando-se no que j foi exposto nas pginas preceden-
tes, conclui-se que a formao e a excreo de uma urina
diluda dependem de trs fatores bsicos: a) oferta adequa-
da de lquido tubular ao segmento diluidor do nefro; b) re-
absoro adequada de soluto no segmento diluidor do nefro;
c) impermeabilidade do segmento diluidor do nefro gua.
Se analisarmos a urina, veremos que ela est constitu-
da por uma fase aquosa na qual vrios solutos esto dis-
solvidos. Os solutos so nions e ctions no-volteis e os
produtos do metabolismo nitrogenado. Se relacionarmos
a concentrao destes solutos na urina (ou seja, a osmola-
lidade urinria) com a osmolalidade plasmtica, podere-
mos ter trs tipos de tonicidade urinria: urina isotnica,
hipotnica e hipertnica em relao ao plasma (v. Fig. 9.7).
Foi Homer Smith quem originalmente considerou a urina
como contendo dois volumes virtuais: um volume conten-
do uma quantidade de soluto excretado numa concentra-
o igual do plasma (isotnica) e um outro volume con-
tendo gua sem soluto.23
Quando se considera o fluxo urinrio (ml de urina por
minuto), o volume de urina que contm os solutos numa
concentrao igual do plasma denominado de clearan-
ce osmolar e o volume de urina sem solutos refere-se ao cle-
arance de gua livre. O termo clearance de gua livre err-
neo, pois, na verdade, no indica a depurao de uma subs-
tncia e no calculado pela frmula clssica U  V/P, e
sim pela frmula:
CH2O  V  Cosm
Onde:
CH2O  clearance de gua livre
V  volume de urina (fluxo urinrio em ml/min)
Cosm  clearance osmolar
110 Metabolismo da gua
Fig. 9.7 Relao do clearance de gua livre com a tonicidade da urina (v. texto). (Modificado de Hays, R.M. e Levine, S.D.33)
Considerando de outra maneira, podemos dizer que o cle-
arance de gua livre refere-se quantidade de gua livre (gua
sem solutos) que precisa ser adicionada ou retirada da urina
para que a urina se torne isosmtica com o plasma.
Observem na Fig. 9.7 B que, quando a urina isotnica,
isto , tem a mesma concentrao osmolar que o plasma, o
clearance de gua livre zero. J na urina hipotnica, o clea-
rance de gua livre positivo e, na hipertnica, negativo.
Costuma-se empregar a expresso TCH2O quando o clearance
de gua livre for negativo. A letra C indica que a reabsoro
ocorre nos ductos coletores. Portanto, TCH2O  CH2O.
O clearance osmolar, que se refere ao volume de urina
necessrio para excretar todos os solutos urinrios numa
proporo isosmtica, calculado atravs da frmula cls-
sica do clearance:
Uosm  V
Cosm 
Posm
Onde:
Cosm  osmolalidade urinria (mOsm/L)
V  fluxo urinrio (ml/min)
Posm  osmolalidade plasmtica (mOsm/L)
Vejamos, nos dois exemplos seguintes, o clculo do cle-
arance osmolar e do clearance de gua livre.
1. Calcular o Cosm de um paciente que apresenta osmolali-
dade plasmtica de 300 mOsm/L, osmolalidade urin-
ria de 100 mOsm/L e fluxo urinrio de 5 ml/min:
100  5
Cosm   1,66 ml/min
300
2. Calcular o clearance de gua livre de um paciente cuja
urina apresenta osmolalidade de 600 mOsm/L, osmo-
lalidade plasmtica de 300 mOsm/L e fluxo urinrio de
1 ml/min:
600  1
CH O  1  1
2 300
(significa urina hipertnica)
Interpretao do clearance osmolar e do clearance de
gua livre
bvio que variaes na ingesta e na excreo osmolar
no causaro alteraes na osmolalidade plasmtica (pois
a frao osmolar sempre isosmtica). No entanto, para
que a osmolalidade seja mantida, a frao de gua livre
ingerida dever ser igual ao clearance de gua livre. Se a
ingesto de gua livre exceder o clearance de gua livre,
haver uma diminuio da osmolalidade plasmtica. Fica
claro, portanto, a importncia do mecanismo renal de di-
luio da urina (excreo de gua livre) na preservao da
osmolalidade plasmtica.
Pontos-chave:
A diluio urinria resultado da
impermeabilidade dos tbulos coletores
gua na ausncia de HAD
A excreo dos excessos de gua realizada
atravs da elaborao de urina final
diluda

DISTRBIOS CLNICOS DO
METABOLISMO DA GUA
A integrao do sistema sede-HAD-rim permite que mes-
mo com grandes variaes na ingesta lquida a osmolalidade
no organismo seja mantida mais ou menos constante. Quan-
do h dficit de gua, ocorre aumento da osmolalidade no
organismo, a qual estimula a sede e a liberao de HAD; esta
altera a permeabilidade do epitlio do ducto coletor, permi-
tindo maior conservao de gua. Na presena de excesso de
gua, ocorre o inverso: hiposmolalidade, ausncia de sede e
menor liberao de HAD e conseqente menor permeabilida-
de gua no ducto coletor, causando, portanto, maior diure-
se. Da se deduz que alteraes no mecanismo de concentra-
o e diluio da urina provocam distrbios no metabolismo
da gua, que so a hipernatremia e a hiponatremia.
importante tambm relembrar que os distrbios do
metabolismo da gua esto relacionados a alteraes na
osmolalidade plasmtica e so evidenciados pela dosagem
do sdio plasmtico, o qual estar concentrado ou diludo
no plasma, de acordo com a gua corporal total do indiv-
duo. J os distrbios do metabolismo do sdio so verifi-
cados pela avaliao do estado do espao extracelular, atra-
vs do exame fsico (v. Caps. 8 e 10).24
O termo desidratao refere-se perda de gua que leva
a uma elevao do sdio plasmtico e a um dficit de gua vel ocorrer variao do volume celular cerebral, com mani-
intracelular devido ao movimento de gua das clulas para
o lquido extracelular. J o termo depleo de volume se
refere diminuio do espao extracelular devido perda
de sdio e gua, como ocorre, por exemplo, nas diarrias.24,25
DFICIT DE GUA
HIPERNATREMIA
ESTADO HIPEROSMOLAR
Hipernatremia ocorre quando a concentrao plasm-
tica de sdio encontra-se acima de 145 mEq/L. A hiperna-
tremia um dos distrbios eletrolticos mais comuns em
pacientes hospitalizados. Chega a ser preocupante que,
nesta populao, uma importante causa de hipernatremia
a iatrogenia, por reposio inadequada das perdas em
pacientes com acesso restrito gua.26
Um dficit de gua no organismo acompanhado por
um aumento na concentrao plasmtica de sdio. Como
j foi abordado no Cap. 8, o sdio o principal on deter-
minante da osmolalidade no compartimento extracelular,
de forma que a hipernatremia tem grande importncia cl-
nica, por sua associao com hiperosmolaridade e conse-
qentes efeitos sobre o contedo celular de gua. A hiper-
natremia a principal causa de hiperosmolaridade.
Uma srie de adaptaes ocorre em todo o organismo
para minimizar o efeito da hiperosmolaridade sobre a es-
captulo 9 111
trutura e a funo da clula, especialmente no crebro. Os
sintomas de hiperosmolaridade aparecem quando estes
mecanismos de adaptao so ultrapassados.27
A membrana celular de modo geral altamente perme-
vel gua, o que torna o volume intracelular muito sus-
cetvel s variaes da osmolaridade do extracelular. A
hiperosmolalidade induz um movimento de gua do in-
tracelular para o extracelular, reduzindo o volume celular.
Esta alterao no volume celular leva a mudanas no vo-
lume e funo celulares.
Por razes anatmicas, o crebro especialmente vulne-
rvel s alteraes no volume celular. Redues agudas no
volume cerebral podem levar a uma separao entre o cre-
bro, as meninges e o crnio, com ruptura de vasos sangune-
os e hemorragia. Porm, no crebro, os astrcitos so capa-
zes de restaurar o volume cerebral ao normal aps transtor-
nos osmticos. No caso da hipernatremia, aps algum tem-
po estas clulas respondem com um aumento na concentra-
o intracelular de vrios solutos osmoticamente ativos, in-
cluindo o sdio, o potssio, o cloro. Alm destes, progressi-
vamente h acmulo tambm dos chamados osmis idiogni-
cos, que incluem aminocidos (glutamato, glutamina, tauri-
na, cido gama-aminobutrico), creatina, fosfocreatina,
mioinositol e glicerofosforilcolina. Na hipernatremia aguda,
por no ter havido tempo suficiente para o acmulo destas
substncias, que manteriam o volume celular, mais prov-
festaes clnicas importantes. Na hipernatremia crnica, es-
tes osmis acumulados no interior das clulas levam ma-
nuteno do volume celular, com menor sintomatologia.27
Os outros mecanismos de adaptao hipernatremia
so a liberao de HAD e a ativao do mecanismo da
sede.27 Normalmente, o centro da sede muito sensvel
mesmo a pequenos aumentos da osmolalidade, da ordem
de 1 a 2%. Porm, mesmo que o mecanismo da sede seja
ativado, muitos pacientes podem no expressar a sede
adequadamente ou no ter acesso gua. Isto observa-
do em crianas pequenas e adultos com alteraes do n-
vel de conscincia, principalmente idosos. Alm disso, a
capacidade de concentrao urinria e conservao de gua
diminuem com a idade, e, nos idosos, a osmolalidade uri-
nria mxima pode ser de apenas 500-700 mOsm/kg.28-30
Ento, vrios fatores tornam estes indivduos mais propen-
sos ao desenvolvimento de hipernatremia significativa.
Pontos-chave:
Hipernatremia diagnosticada com
concentrao plasmtica de sdio maior que
145 mEq/L
Hipernatremia produz hiperosmolalidade,
uma vez que o sdio o principal
determinante da osmolalidade plasmtica
112 Metabolismo da gua

Fig. 9.8 Relao entre a osmolalidade plasmtica e a ingesta e excreta osmolar e de gua livre. Como a frao osmolar sempre uma
frao isotnica, no h alteraes na osmolalidade plasmtica quando se modifica a ingesta ou excreta da frao osmolar. No en-
tanto, variaes na ingesta ou excreta de gua livre modificam a osmolalidade plasmtica. (Baseado no diagrama de Hays, R.M. e
Levine, S.D.33)

Causas de Hipernatremia e renais de fluidos hipotnicos.31 H uma perda concomitan-

te de gua e sdio, embora haja proporcionalmente uma
Estado Hiperosmolar maior perda de gua. Clinicamente, observam-se sinais de
No Quadro 9.1 podem ser observadas as principais cau- contrao de volume: veias jugulares invisveis, hipoten-
sas de hipernatremia. Uma abordagem tambm bastante so ortosttica, taquicardia, pobre turgor da pele e muco-
didtica se baseia na determinao do estado do espao sas secas. Devido hemoconcentrao, o hematcrito e as
extracelular nos pacientes com hipernatremia, agrupando protenas plasmticas esto elevados.
as causas mais provveis do distrbio de acordo com a Perdas extra-renais podem ser decorrentes de sudorese
volemia do paciente e o sdio urinrio31 (v. Quadro 9.10). excessiva ou diarria, particularmente em crianas. Em
A hipernatremia uma das causas de estado hiperos- alguns tipos de diarria, principalmente nas osmticas,
molar, o qual pode tambm ser ocasionado por uria, gli- ocorre perda de fluido hipotnico em relao ao plasma,
cose e etanol. provocando aumento na concentrao plasmtica de sdio.
Isto pode ser observado tambm em crianas em que o flui-
do de reposio hipertnico. Como resposta s perdas,
HIPERNATREMIA COM HIPOVOLEMIA os rins so estimulados a conservar gua e sdio, a urina
Hipernatremia com depleo do espao extracelular e mostra-se hipertnica e a concentrao urinria de sdio
hipovolemia pode ser decorrente de perdas extra-renais ou baixa, menor que 20 mEq/L.31
Por sua vez, perda de fluidos hipotnicos pelos rins
pode ser observada durante a diurese osmtica, como ocor-
Quadro 9.1 Causas de hipernatremia re na administrao de manitol e no paciente diabtico
descompensado, com glicosria. A glicosria a principal
Perda de gua causa de diurese osmtica em pacientes ambulatoriais.
Perdas insensveis (respirao e sudorese) No se evidencia conservao renal de gua e sdio, pois
Hipodipsia
a urina justamente a fonte de perda. A urina pode ser iso-
Diabetes insipidus central
Diabetes insipidus nefrognico ou hipotnica e o sdio urinrio maior que 20 mEq/L.
Em pacientes hospitalizados, outras causas de diurese os-
Perda de fluido hipotnico
mtica so encontradas: alimentao hiperprotica (a uria
Perdas renais
Diurese osmtica age como agente osmtico); expanso do volume por so-
Diurticos de ala luo salina e liberao de obstruo urinria bilateral. A
Fase polirica de NTA osmolalidade urinria nestas situaes est geralmente
Diurese ps-obstrutiva acima de 300 mOsm/kg, ao contrrio da urina diluda da
Perdas gastrintestinais diurese aquosa. Alm do mais, a excreo de solutos (pro-
Vmitos, sondagem nasogstrica
Diarria duto da urina de 24 h
volume  osmolalidade) nor-
Catrticos osmticos mal na diurese aquosa (600-900 mOsm/kg/dia) e aumen-
Perdas cutneas tada na diurese osmtica.
Queimaduras
Sobrecarga de sdio HIPERNATREMIA COM HIPERVOLEMIA
Administrao de solues hipertnicas de sdio Esta categoria de hipernatremia pouco freqente. Ge-
Enemas ricos em sdio
ralmente ocorre em pacientes que receberam grandes
Hiperaldosteronismo primrio
S. de Cushing quantidades de cloreto ou bicarbonato de sdio hipert-
nico. Ao exame fsico h sinais do excesso de extracelular,

como congesto pulmonar e ingurgitamento dos vasos do
pescoo.31
HIPERNATREMIA COM VOLEMIA
APARENTEMENTE NORMAL
Este o tipo mais freqente de hipernatremia, e se deve
a perdas de gua sem eletrlitos. Ao exame, o espao ex-
tracelular pode ser considerado normal. Devido per-
meabilidade das membranas celulares gua, um tero
da gua perdida provm do extracelular, e dois teros, do
intracelular. por isso que a principal conseqncia da
perda de gua a hipernatremia, e no a depleo do ex-
tracelular.31
Hipernatremia com volemia normal pode ser decorrente
de perdas insensveis pelo suor e respirao, que, se no
forem apropriadamente repostas, elevam a concentrao
plasmtica de sdio. Estas perdas em geral somam 0,6 ml/
kg/hora, mas aumentam muito nas queimaduras, febre,
taquipnia e exerccios intensos.32
causada principalmente por distrbios que prejudi-
cam os mecanismos normais de conservao renal de gua,
por baixa concentrao plasmtica de hormnio antidiur-
tico (diabetes insipidus pituitrio ou central) ou por compro-
metimento da resposta renal a nveis mximos de HAD
(diabetes insipidus nefrognico).
Se a perda lquida for atravs da pele e do trato respira-
trio, a urina ser hipertnica. A quantidade de sdio uri-
nrio varivel e reflete a ingesta diria. Se a perda lqui-
da for de origem renal (diabetes insipidus central ou nefro-
gnico), a urina ser hipotnica, e a quantidade de sdio
urinrio, tambm varivel.
Ponto-chave:
Hipernatremia pode cursar com espao
extracelular normal, diminudo ou
aumentado
Diabetes insipidus (DI) pituitrio ou central
Caracteriza-se por uma alterao central na sntese ou
secreo de HAD, limitando a capacidade renal de concen-
trar a urina e causando graus variados de poliria e poli-
dipsia. A falta de HAD pode ser induzida por distrbios
em um ou mais locais de secreo do HAD: osmorrecep-
tores hipotalmicos, ncleos supra-ticos ou paraventricu-
lares; ou a poro superior do trato supra-tico hipofis-
rio. Por outro lado, leso do trato abaixo da eminncia
mdia ou da parte posterior da hipfise produz apenas
uma poliria transitria. Nestes casos, o HAD produzido
no hipotlamo ainda pode ser secretado na circulao sis-
tmica atravs dos capilares portais da eminncia mdia.
CAUSAS. As cirurgias de hipfise, tumores supra-se-
lares e traumatismo craniano so causas de DI central33 (v.
Quadro 9.2). As neoplasias primrias ou secundrias do
captulo 9 113
Quadro 9.2 Causas de diabetes insipidus pituitrio
Ps-hipofisectomia
Idioptico
Ps-traumtico
Tumores supra- e intra-selares metasttico (pp. mama)
craniofaringioma
pinealoma
Cistos
Histiocitose
Granulomas tuberculose, sarcoidose
Vasculares aneurismas, trombose, sndrome de
Sheehan
Infecciosas e imunolgicas meningite, encefalite
sndrome de Guillain-Barr
crebro, que envolvam a regio pituitrio-hipotalmica,
podem cursar com DI central. Isto ocorre mais freqente-
mente com metstases de cncer de pulmo, leucemia ou
linfoma. A incidncia de DI varia com a extenso da leso:
10-20% na remoo transesfenoidal de adenoma hipofis-
rio restrito cela e at 60-80% nos casos de grandes tumo-
res que requerem hipofisectomia total. Alguns pacientes
apresentam um padro trifsico de polidipsia-poliria no
ps-operatrio: na primeira fase, imediata cirurgia, os pa-
cientes apresentam polidipsia-poliria; segue-se a segun-
da fase, caracterizada por quatro a cinco dias de antidiu-
rese; e, aps vrios dias, uma terceira fase, na qual a poli-
ria reaparece. Acredita-se que, na primeira fase, ocorra
uma leso aguda dos ncleos hipotalmicos e que, portan-
to, no haja sntese e liberao de vasopressina. J a segun-
da fase ocorreria devido liberao de vasopressina pelo
tecido neuro-hipofisrio necrosado. Nesta fase, entre os
dias 6 e 11, ingesto excessiva de gua pode causar hipona-
tremia. Pacientes com leses menos graves podem ter um
DI central transitrio que comea 24-48 horas depois da ci-
rurgia e melhora em uma semana. Alm disto, nem todos
os pacientes passam pelas trs fases. importante frisar que
a maioria dos casos de poliria aps neurocirurgia no so
decorrentes de DI central, mas devidos a um excesso de l-
quidos durante a cirurgia e diurese osmtica pelo uso de
manitol e corticosterides para minimizar o edema cerebral
(que podem causar hiperglicemia e glicosria). A diferenci-
ao pode ser feita pela osmolalidade urinria, resposta
restrio de gua e administrao exgena de HAD.
Aproximadamente 30% dos casos de DI central so de
natureza idioptica, por um processo auto-imune com in-
flamao linfoctica da haste hipofisria e da parte poste-
rior. Uma causa mais rara o diabetes insipidus central fa-
miliar, habitualmente transmitido como um trao autoss-
mico dominante. O DI central familiar parece estar associ-
ado a uma mutao do gene que controla a sntese de HAD:
preprovasopressina-neurofisina II. O precursor no cli-
vado em HAD, acumulando-se localmente e causando a
morte de clulas produtoras de HAD.
114 Metabolismo da gua

A encefalopatia hipxica (ou isquemia grave, como ocor-

re na parada cardiocirculatria ou choque) causa uma di- Quadro 9.4 Causas de diabetes insipidus nefrognico
minuio da liberao de HAD. A gravidade do defeito Congnito
pode ser varivel, desde uma discreta e assintomtica po-
liria at uma forma mais evidente. Exemplo: sndrome de Adquirido
Nefropatia crnica
Sheehan, onde a secreo de HAD subnormal, mas a
Doena policstica
manifestao clnica discreta. Doena cstica medular
Aps um quadro de taquicardia supraventricular pode Amiloidose
ocorrer poliria transitria devido liberao aumentada Pielonefrite
do fator atrial natriurtico e secreo diminuda de HAD. Uropatia obstrutiva
Anemia de clulas falciformes
As alteraes hormonais parecem ocorrer devido ativa-
Distrbios eletrolticos (hipercalcemia, hipocalemia)
o de receptores locais de volume devido ao aumento da Alteraes na dieta reduo na ingesta de
presso no trio esquerdo e da presso sistmica. protena e sdio
Na anorexia nervosa a liberao de HAD subnormal ingesto crnica excessiva
ou errtica, talvez devido disfuno cerebral. um de- de gua
Agentes farmacolgicos: ltio, metoxiflurano,
feito geralmente discreto, e quando ocorre poliria, esta
demeclociclina etc.
decorrente do aumento na sede.

Diabetes insipidus nefrognico

Refere-se diminuio da capacidade de concentrao soconstrio e aumento da liberao de prostaglandinas,
urinria que resulta da resistncia ao do HAD. Isto enquanto receptores V2 se relacionam a resposta antidiur-
pode refletir uma resistncia no local de ao do HAD nos tica, vasodilatao perifrica e liberao do fator VIII e fa-
ductos coletores ou interferncia com o mecanismo contra- tor de von Willebrand das clulas endoteliais. A transmis-
corrente devido leso medular ou diminuio na reab- so ligada ao sexo (X-linked). Como a mutao no re-
soro de NaCl no segmento medular espesso ascendente ceptor V2, esto comprometidas as respostas antidiurti-
da ala de Henle. cas, vasodilatadoras e do fator de coagulao, enquanto os
CAUSAS. As principais causas de DI nefrognico esto efeitos vasoconstritores e nas prostaglandinas esto intac-
agrupadas no Quadro 9.4. tos. A herana ligada ao sexo significa que os homens tm
O diabetes insipidus nefrognico hereditrio um distr- marcada poliria e as mulheres variam de um estado por-
bio infreqente que resulta em graus variados de resistn- tador a uma importante poliria. Recentemente uma for-
cia ao HAD. H dois receptores diferentes para o HAD: os ma autossmica recessiva foi descrita na qual o receptor
receptores V1 e V2. Ativao dos receptores V1 induz va- V2 est intacto, assim como as respostas sobre a vasodila-
tao e a coagulao; o defeito est nos canais de gua
coletores (chamados aquaporina-2). Estes canais normal-
mente armazenados no citosol, sob influncia do HAD,
Quadro 9.3 Diferenciao de distrbios poliricos movem-se e se fundem com a membrana luminal, permi-
por desidratao e administrao exgena de
tindo a reabsoro de gua.
vasopressina
O diabetes insipidus nefrognico adquirido mais comum
Uosm Uosm que o congnito e tambm menos grave, porque a capaci-
antes* depois** dade renal de concentrar a urina at a osmolalidade do
plasma est preservada. Assim, a polidipsia e a poliria so
Normal 1,067 68,7 987,0 79,4
(N = 9) moderadas: 3-5 litros por dia. As principais causas de DI
Diabetes insipidus 168 13,0 445,0 52,0 nefrognico so abordadas a seguir.
(N = 18) As nefropatias crnicas podem causar DI nefrognico,
Diabetes insipidus 437 33,6 548,0 28,2 com comprometimento da capacidade renal de concentra-
incompleto o mxima da urina (geralmente quando a TFG for me-
(N = 12)
Polidipsia 738 52,9 779,8 73,1 nor que 60 ml/min). Embora se possa encontrar hiposte-
primria nria (osmolalidade urinria menor que a plasmtica) em
(N = 7) nefropatias crnicas avanadas, uma poliria sintomtica
rara. No entanto, a evidncia mais precoce e mais grave
Modificado de Berl, T. e cols.29 aps adaptao do trabalho de Miller, M.
e cols.38 deste comprometimento na concentrao urinria ocorre
N indica o nmero de casos estudados em cada grupo. em enfermidades que afetam a regio medular e papilar
Uosm  osmolalidade urinria. do rim, tais como: doena policstica, doena cstica medu-
*antes ao trmino do perodo de privao lquida e antes de receber
vasopressina. lar, amiloidose, pielonefrite, uropatia obstrutiva, anemia
**depois aps a administrao de vasopressina. de clulas falciformes, etc. As causas deste defeito na con-

centrao urinria so mltiplas: destruio na medula
renal das inter-relaes anatmicas entre a ala de Henle,
vasa recta e ducto coletor; talvez a presena de toxinas ur-
micas na circulao, que antagonizam a ao da vasopres-
sina, e a diurese osmtica a que so submetidos os nefros
remanescentes.
Alteraes na dieta podem causar diabetes insipidus ne-
frognico. Em redues crnicas na ingesta protica, a con-
centrao mxima da urina est comprometida, e isto pa-
rece estar relacionado com a menor formao de uria, que
representa mais ou menos 50% da tonicidade do interst-
cio medular. Da mesma forma, a restrio de sdio com-
promete o mecanismo de concentrao, pois o primeiro
passo no mecanismo de contracorrente multiplicador a
reabsoro ativa de cloro (e passiva de sdio) no segmen-
to espesso ascendente da ala de Henle. A restrio de clo-
reto de sdio resulta num aumento da reabsoro proxi-
mal destes ons, e, portanto, a quantidade que chega ala
de Henle menor. Por fim, a ingesto crnica de excessos
de gua, como ocorre nos bebedores compulsivos de gua
(polidipsia primria), reduz a tonicidade do interstcio
medular e compromete a capacidade de concentrao
mxima da urina 34 (v. Quadro 9.4).
Alguns distrbios eletrolticos tambm so causa de di-
abetes insipidus nefrognico. Entre eles, a hipercalcemia e
a hipocalemia. O mecanismo pelo qual a hipercalcemia
compromete a concentrao urinria ainda no est escla-
recido. A deposio de clcio na medula renal e a contra-
o de volume que geralmente acompanha a hipercalce-
mia so fatores a considerar. Uma ao direta a nvel celu-
lar alterando o equilbrio osmtico tambm tem sido con-
siderada. O defeito na concentrao torna-se clinicamente
aparente quando a concentrao plasmtica de clcio est
persistentemente acima de 11 mg/dl. Com concentrao
plasmtica de potssio persistentemente abaixo de 3 mEq/L,
h indcios de que ocorre reduo da reabsoro de NaCl
no segmento ascendente espesso da ala de Henle e uma
menor resposta do tbulo coletor ao HAD. Tanto na hiper-
calcemia como na hipocalemia, o defeito no mecanismo de
concentrao discreto, e, para explicarem a ingesta lqui-
da superior s vezes a 3-5 litros, alguns autores sugerem
um efeito destes eletrlitos no mecanismo da sede.
Uma outra causa de DI nefrognico a anemia de clu-
las falciformes, em que h uma tendncia das hemcias em
adquirir a forma de foice no ambiente hipertnico e de
baixa tenso de oxignio na medula renal. Esta alterao
na forma das hemcias compromete a circulao dos vasa
recta e causa edema e infartos da papila renal, ocasionan-
do a incapacidade de concentrar adequadamente a urina.
Existem drogas que interferem com a ao renal do
HAD, prejudicando a reabsoro de gua. Entre estas dro-
gas, destacamos o ltio, a dimetilclortetraciclina, o
metoxifluorano e as sulfonilurias. O ltio uma droga
muito usada em psiquiatria no manejo de psicose mana-
co-depressiva. Aparentemente esta droga inibe a ao da
captulo 9 115
vasopressina na formao de adenosina-monofosfato ccli-
co (cAMP) e induz poliria reversvel.35 Pacientes com acne
tratados com doses altas de dimetilclortetraciclina (deme-
clociclina) podem apresentar poliria e polidipsia.36 Esta
droga inibe a ao da vasopressina, possivelmente atravs
de uma interferncia na gerao e ao de cAMP. Ela tam-
bm se liga a uma protena especfica da clula epitelial,
que importante na ao do HAD. O metoxifluorano um
agente anestsico que pode causar diabetes insipidus nefro-
gnico por induzir reduo da permeabilidade do ducto
coletor ou diminuio da tonicidade do interstcio medu-
lar.37
MANIFESTAES CLNICAS DO DI CENTRAL E
NEFROGNICO. Alm da poliria, noctria e da polidip-
sia que pode chegar a 15 litros ao dia, a maior parte dos
pacientes portadores de DI central apresenta nveis de s-
dio plasmtico normal ou pouco aumentado, uma vez que
o mecanismo da sede est intacto, repondo pelo menos
parcialmente a perda de gua. Porm, pode ocorrer hiper-
natremia no DI central em que o paciente no tenha aces-
so gua ou que tenha seu mecanismo da sede alterado.
Com o tempo, pode ocorrer grande dilatao vesical e dos
ureteres, a ponto de no haver mais noctria. Alm disso,
outras manifestaes decorrem da doena de base.
Pontos-chave:
Diabetes insipidus central causado por
alterao da produo e/ou liberao do
HAD
Diabetes insipidus nefrognico decorre da
insensibilidade renal ao HAD
DIAGNSTICO DO DI CENTRAL, NEFROGNICO
E OUTRAS FORMAS DE POLIRIA. Alm da poliria,
polidipsia e hipernatremia com volemia normal, no diabe-
tes insipidus central a densidade da urina bastante baixa
(1,001-1,005), embora formas parciais de DI, na vigncia de
desidratao intensa, possam formar urina hipertnica. H
alguns testes para o diagnstico de DI, como a restrio de
gua, administrao de soluo salina hipertnica e admi-
nistrao exgena de hormnio antidiurtico, como vere-
mos a seguir.
A restrio simples de gua o teste mais utilizado e
determina a capacidade de o paciente elaborar HAD em
resposta hipertonicidade do plasma. O paciente pesa-
do e, a seguir, restringe-se a gua por 12-16 horas ou at
que ele perca 3-5% do peso corporal. Cada amostra de uri-
na coletada para determinao do volume e densidade
urinria e/ou osmolalidade. Um indivduo normal reduz
o volume urinrio para menos de 0,5 ml/min e aumenta a
osmolalidade urinria (superior a 800 mOsm/kg). O paci-
ente com DI mantm um alto volume urinrio e uma os-
molalidade urinria em torno de 200 mOsm/kg. Alguns
116 Metabolismo da gua
autores preferem um teste mais curto (6-8 horas) e compa-
ram a osmolalidade srica e urinria inicial com a final. Um
longo perodo de restrio lquida deve ser evitado devi-
do ao risco de depleo de volume e hipernatremia, e al-
guns autores sugerem perodos de restrio de gua de
apenas 2-3 horas. O volume e a osmolalidade urinria so
determinados a cada hora, e o sdio plasmtico, a cada 2
horas.
Com a administrao de soluo salina hipertnica (300
ml de NaCl a 5%), ocorre aumento da osmolalidade plas-
mtica e, nos indivduos normais, h uma liberao de
HAD e conseqente reduo do volume urinrio. Este teste
no tem sido utilizado de rotina.
O aumento da osmolalidade plasmtica em indivduos
normais conduz a uma elevao progressiva da liberao
do HAD e, portanto, da osmolalidade urinria. Quando a
osmolalidade plasmtica atinge 295-300 mOsm/kg (nor-
mal 275-290 mOsm/kg), a ao endgena do HAD no rim
mxima. Neste ponto, administrar HAD no eleva a os-
molalidade urinria, a menos que haja um problema cen-
tral na liberao de HAD, ou seja, DI central. O teste de
restrio da gua continua at que a osmolalidade urin-
ria atinja um nvel normal (acima de 600 mOsm/kg), indi-
cando liberao e ao intactas do HAD, a osmolalidade
urinria fique estvel em duas medidas consecutivas, ape-
sar de um aumento na osmolalidade plasmtica, ou se a
osmolalidade plasmtica exceder 295-300 mOsm/kg. Nes-
tas duas ltimas situaes, administra-se HAD exgeno (10
mg de DDAVP por spray nasal). Monitora-se o volume e a
osmolalidade urinria. Os padres de resposta restrio
de gua e administrao de DDAVP so distintos, depen-
dendo da causa do DI.29,38
No DI central, que geralmente parcial, a liberao de
HAD e a osmolalidade urinria podem aumentar com o
aumento da osmolalidade plasmtica. Porm, como a libe-
rao de HAD inadequada, a concentrao urinria ob-
tida no mxima, e neste caso o HAD exgeno leva a um
aumento da osmolalidade urinria e queda no dbito uri-
nrio.
No DI nefrognico a restrio de gua causa elevao
submxima na osmolalidade urinria. O aumento da os-
molalidade plasmtica estimula a liberao de HAD, mas
como os pacientes com DI nefrognico de modo geral so
parcialmente resistentes ao HAD, pode haver um aumen-
to pequeno na osmolalidade urinria. A administrao de
HAD exgeno tambm pode aumentar a osmolalidade
urinria.
Na polidipsia primria, a restrio de gua aumenta a
osmolalidade urinria. Como a liberao de HAD est
normal, no h resposta ao HAD exgeno. A capacidade
de concentrao urinria est diminuda, pois a poliria e
a polidipsia crnicas retiram solutos da medula renal, di-
minuindo o gradiente intersticial medular.39
Talvez no futuro os resultados do teste de restrio
gua e administrao de HAD possam ser confirmados
pela medida da excreo urinria de aquaporina-2, que
o canal de gua do tbulo coletor. A excreo de
aquaporina-2 aumenta muito aps a administrao de
HAD em indivduos normais e naqueles com DI central,
podendo ser usada como um ndice da ao deste horm-
nio no rim.39,40
Ponto-chave:
diagnstico diferencial entre diabetes
insipidus central, nefrognico e outras
formas de poliria realizado atravs da
histria clnica e dos testes de restrio de
gua, infuso de salina hipertnica e
administrao de HAD
TRATAMENTO DO DI CENTRAL. O tratamento do
DI central visa a diminuio do dbito urinrio, atravs do
aumento na atividade do HAD e reposio adequada das
perdas lquidas. O DI central tratado com a administra-
o do hormnio antidiurtico (HAD) ou com o uso de
outros medicamentos no-hormonais.41
Atualmente, est disponvel a desmopressina (DDA-
VP), que tem efeito antidiurtico potente, sem efeito
vasopressor. A desmopressina apresentada na forma l-
quida e pode ser utilizada pela via intranasal, aplicada atra-
vs de um pequeno tubo plstico ou na forma de spray.
Inicia-se com dose de 5 g noite; dependendo dos efei-
tos sobre a noctria, a dose pode ser aumentada em 5 g e
depois acrescentadas doses diurnas. Nos EUA est dispo-
nvel uma apresentao oral de DDAVP, mas que tem
potncia de apenas 10-20% da forma nasal.41 O risco da
administrao do DDAVP a reteno de gua e hipona-
tremia, j que, sob o efeito desta droga, o paciente inca-
paz de excretar normalmente a gua ingerida.
Para os pacientes que tm resposta incompleta desmo-
pressina, pode ser necessrio acrescentar drogas que au-
mentem a liberao de ADH, aumentem o efeito do ADH
no rim (em DI central parcial) ou diminuam o dbito uri-
nrio de maneira independente do HAD. Entre estas dro-
gas, podem ser utilizadas a clorpropamida, clofibrato, ace-
taminofen e tegretol, diurticos tiazdicos e antiinflamat-
rios no-hormonais.
A clorpropamida uma droga utilizada no manejo de
diabetes mellitus, mas tambm eficaz no tratamento do DI
central. Esta droga capaz de reduzir o volume urinrio e
elevar a osmolalidade urinria em pacientes portadores de
DI central. Acredita-se que potencialize os efeitos do HAD
circulante, talvez sensibilizando o tbulo renal ao da
HAD. Ainda no est esclarecido se a clorpropamida tem
uma ao central (estimulando a liberao de HAD). Aps
o diagnstico, administram-se 250 mg de clorpropamida
uma ou duas vezes ao dia, e o efeito ser observado entre
o terceiro e o stimo dia aps a administrao. Ela no

efetiva na forma nefrognica do DI e menos efetiva quan-
to mais grave for o DI. O maior problema a hipoglicemia
que causa, sobretudo em crianas.
O clofibrato (droga usada no tratamento de dislipide-
mias) parece aumentar a secreo pituitria de vasopres-
sina e no possuir nenhuma ao sensibilizante ao nvel de
tbulo renal. Por no ter efeitos colaterais (como a hipo-
glicemia da clorpropamida), pode ser utilizado no manejo
do DI parcial. A dose de 500 mg cada 6 horas pode reduzir
a poliria em DI central. A carbamazepina (usada no tra-
tamento da epilepsia) parece aumentar a resposta tubular
ao HAD. A carbamazepina utilizada numa dose de 100 a
300 mg duas vezes ao dia. A clorpropamida, clofibrato e
carbamazepina podem reduzir o dbito urinrio no DI
central em at 50%.41
A induo de discreta depleo de volume com uma
dieta baixa em sdio e diurticos tiazdicos (hidroclorotia-
zida, 25 mg uma ou duas vezes ao dia) so medidas efica-
zes no tratamento do DI, reduzindo o dbito urinrio em
cerca de 50%. A hipovolemia induzida aumenta a reabsor-
o proximal de gua e sdio, reduzindo assim a oferta de
gua aos locais HAD-sensveis dos ductos coletores.41
Os antiinflamatrios no-hormonais (principalmente o
ibuprofeno) causam inibio da sntese de prostaglandinas
renais, e isto aumenta a capacidade de concentrao uri-
nria, j que as prostaglandinas normalmente antagonizam
a ao do HAD. Podem reduzir o dbito urinrio em 25-
50%.41
TRATAMENTO DO DI NEFROGNICO. O tratamen-
to se dirige correo da doena de base e diminuio da partimento intracelular (glicose, sdio).43 Como j menci-
poliria. Os pacientes com DI nefrognico no se benefici-
am da administrao de HAD ou drogas que aumentem sua
secreo ou resposta renal, pois o defeito justamente uma
resistncia renal (parcial ou completa) ao HAD. Ao invs
disso, apresentam efeitos favorveis no tratamento do DI
nefrognico: diurticos tiazdicos, antiinflamatrios no-
hormonais e dieta hipossdica e baixa em protenas.
Como j mencionado, os diurticos tiazdicos induzem
uma depleo do extracelular, aumentando a reabsoro
proximal de sdio e gua, com isso diminuindo a oferta de
gua aos locais sensveis ao HAD nos tbulos coletores.
Esta resposta potencializada com o uso concomitante de
amiloride ou outro diurtico poupador de potssio. Os
diurticos de ala induzem uma resistncia relativa ao
ADH e no devem ser usados.42
Os antiinflamatrios no-hormonais apresentam no DI
nefrognico os mesmos efeitos j discutidos com relao
ao tratamento do DI central.
O dbito urinrio no DI nefrognico pode ainda ser re-
duzido com a utilizao de uma dieta com pouco sal e
pouca protena, que induz uma diminuio na excreo de
solutos (sal e uria) e no volume de gua necessrio para
excret-los.
Para os pacientes com DI nefrognico parcial, talvez a
utilizao de nveis suprafisiolgicos de HAD possa au-
captulo 9 117
mentar a resposta renal a este hormnio. Dessa forma, a
desmopressina pode ser utilizada em pacientes com poli-
ria persistente aps a utilizao das outras medidas.
Pontos-chave:
princpio do tratamento do diabetes
insipidus central a utilizao de anlogos
do HAD (DDAVP). Tambm so teis:
clorpropamida, clofibrato, acetaminofen,
carbamazepina, tiazdicos e
antiinflamatrios no-hormonais
No diabetes insipidus nefrognico,
recomenda-se dieta com baixo teor de sal e
protenas, e o uso de tiazdicos e
antiinflamatrios no-hormonais
Manifestaes Clnicas de Hipernatremia
As manifestaes clnicas de um estado hiperosmolar
dependem da existncia ou no de alteraes no volume
dos compartimentos lquidos. Isto, por outro lado, depen-
de de a substncia que determina o estado hiperosmolar
ter livre acesso gua intracelular. O estado hiperosmolar
pode ser classificado em dois grupos: devido substncia
com fcil acesso gua intracelular (uria, etanol) e devi-
do ao acmulo de solutos habitualmente excludos do com-
onamos, a hipernatremia uma das causas mais importan-
tes de estado hiperosmolar.
Como a uria altamente difusvel, alteraes na con-
centrao plasmtica de uria no so acompanhadas de
mudanas no volume dos compartimentos lquidos. Ape-
nas quando administrada rapidamente e em grandes
doses, a uria pode causar um gradiente osmtico trans-
celular e produzir mudanas nos compartimentos lquidos.
A ingesto de etanol uma causa comum de hiperosmo-
lalidade, mas, da mesma forma que a uria, tem fcil aces-
so gua intracelular e, portanto, no causa mudanas no
volume dos compartimentos lquidos. Apenas o lcool et-
lico pode causar um aumento da osmolalidade de signifi-
cao clnica, pois cada 100 mg/100 ml elevam a osmolali-
dade em 22 mOsm/L.
A glicose, por sua vez, uma substncia osmoticamente
ativa, pois atravessa as membranas celulares muito lenta-
mente. Diabetes mellitus e dilise peritoneal com glicose
hipertnica so situaes clnicas comuns de hiperosmo-
lalidade plasmtica. Durante a fase inicial de descompen-
sao do diabetes mellitus, ocorre hiperglicemia sem glicos-
ria, enquanto o limiar renal de excreo da glicose no foi
excedido. Esta hiperglicemia inicial causa um aumento da
osmolalidade plasmtica, e o desvio da gua do comparti-
mento intracelular para o extracelular torna os dois com-
118 Metabolismo da gua
partimentos isosmticos. O resultado final um aumento
da osmolalidade nos dois compartimentos, aumento do
volume do compartimento extracelular e hiponatremia
devido diluio do sdio no extracelular pela gua pro-
veniente do compartimento intracelular. Na segunda fase de
descompensao do diabetes mellitus, a hiperglicemia exce-
de o limiar de excreo renal e aparece a glicosria. Nesta
fase ocorre uma diurese osmtica, com grandes perdas
urinrias de gua e cloreto de sdio e conseqente contra-
o do volume plasmtico. No coma diabtico hiperglic-
mico no-cettico, a depleo de gua pode ser to grande
que, apesar da hiperglicemia (1.000 mg/100 ml), o sdio
plasmtico est normal ou elevado. O organismo reage
contrao do volume plasmtico, desviando lquido do
interstcio e, mais importante, desviando lquido das clu-
las para expandir o compartimento extracelular. A gua
intracelular sai, acompanhada de eletrlitos (K, Cl ,
HPO4), para que a isosmolalidade transcelular seja man-
tida. O manejo desses pacientes requer, alm da adminis-
trao de insulina, a administrao de lquidos e eletrli- tensa.
tos. Se a osmolalidade inicial no for muito elevada, admi-
nistra-se soluo salina isotnica, a fim de restaurar o vo-
lume plasmtico. Particular ateno deve ser dada repo-
sio de potssio, pois, mesmo na presena de hipercale-
mia, a administrao de insulina e lquido seguida de
rpida queda na concentrao plasmtica de potssio. e at hipertermia. O volume urinrio pequeno, a menos
Quando a osmolalidade plasmtica inicial for muito ele-
vada, recomenda-se a administrao de uma soluo sali-
na hipotnica (NaCl a 0,45%).
O sdio tem um acesso limitado ao compartimento in-
tracelular, e o estado hiperosmolar que acompanha a hi-
pernatremia reflete um dficit de gua total, sobretudo da
gua intracelular. Este dficit de gua pode ser acompa-
nhado de um dficit de sdio, mas sempre em menor quan-
tidade que a perda de gua29 (v. Quadros 9.6 e 9.10). Alm
da associao com hipovolemia, tambm possvel encon-
trar hipernatremia com volemia normal ou aumentada.
necessrio avaliar o espao extracelular atravs de um cui-
dadoso exame fsico, conforme ser abordado no Cap. 10.
Entre as manifestaes clnicas da prpria hipernatre-
mia, predominam aquelas que refletem disfuno do sis-
tema nervoso central, principalmente se o aumento na con-
centrao do sdio se fez de forma rpida, ao longo de al-
gumas horas. A maior parte dos pacientes no internados
que apresentam hipernatremia muito jovem ou idosa.
Estes grupos etrios apresentam alteraes do mecanismo
da sede, reduo da capacidade de concentrao mxima
da urina e falha na resposta normal ao ADH.44
Em crianas, so comuns a hiperpnia, fraqueza mus-
cular, inquietude, choro, insnia, letargia e at mesmo
coma. As crianas geralmente no apresentam sintomas at
que a concentrao plasmtica de sdio exceda 160 mEq/L.
Se o paciente est consciente, a sede pode ser intensa. O
nvel de conscincia se correlaciona com a gravidade da hi-
pernatremia. Convulses no ocorrem, a menos que o pa-
Quadro 9.5 Mecanismos renais necessrios para o
clearance de gua
A. Produo de um gradiente osmtico
1. Nmero suficiente de nefros funcionantes
2. Oferta suficiente de NaCl aos segmentos medulares
3. Transporte suficiente de NaCl nos segmentos
medulares
4. Conservao suficiente de uria na medula renal
B. Utilizao do gradiente osmtico
1. Fluxo sanguneo renal apropriado
2. Ao apropriada da vasopressina nos ductos
coletores
3. Resposta apropriada da vasopressina pelos ductos
coletores
4. Fluxo urinrio apropriado
ciente receba sobrecarga de sdio ou reidratao muito in-
Entre os pacientes hospitalizados, as manifestaes po-
dem no ser to ntidas, pois muitos deles apresentam
doena neurolgica preexistente. Na maioria das vezes, h
alteraes sensoriais, como confuso mental, estupor e,
eventualmente, coma. Pode haver hipotenso, taquicardia
que haja uma diurese osmtica ou uma sndrome poliri-
ca. A concentrao plasmtica das protenas est elevada
e, se houver um dficit de sdio associado, verifica-se uma
elevao da hemoglobina e do hematcrito. O lquido ce-
falorraquidiano pode ser xantocrmico ou sanguinolento,
graas a um aumento da permeabilidade ou mesmo rup-
tura dos capilares cerebrais devido reduo de volume
do crebro.
Pontos-chave:
As principais manifestaes da
hipernatremia se relacionam ao sistema
nervoso central e dependem da idade do
paciente e da rapidez de instalao
Os sintomas so mais intensos na
hipernatremia aguda que na crnica, pois o
mecanismo de compensao (ganho
intracelular de osmis) no est ativado
Manejo do Paciente com Hipernatremia
LINHAS GERAIS
O tratamento da hipernatremia depende de dois fato-
res importantes: volume do compartimento extracelular e
ritmo de aparecimento da hipernatremia.
Na hipernatremia associada depleo do volume ex-
tracelular, o primeiro objetivo restaurar a volemia com
 captulo 9 119

Quadro 9.6 Interpretao e manejo da hipernatremia*

Distrbio Sdio total Causas clnicas Osmolalidade Tratamento

bsico do organismo urinria e NaU**

Perda de Sdio total Perdas renais: Urina iso - ou hipo- Soluo salina
gua e sdio reduzido (diurese osmtica) tnica; NaU isotnica
 20 mEq/L
Perdas extra-renais: Urina hipertnica
sudorese NaU  10 mEq/L
Perda de Sdio total Perdas renais: Urina iso-, hipo- ou gua ou soro
gua normal diabetes insipidus, hipertnica glicosado a 5%
central ou nefrognico Na varivel
Perdas extra-renais: Urina hipertnica
pele e trato respiratrio Na varivel
Adio Excesso de Hiperaldosteronismo Urina iso - ou hiper- gua ou soro
de sdio sdio total primrio; sndrome de tnica NaU glicosado a 5%
Cushing; dilise  20 mEq/L  diurticos
hipertnica; bicarbonato
de sdio hipertnico

*Modificado de Berl, T. e cols.8

**Na indica a concentrao urinria de sdio.

soro fisiolgico. Se houver sinais de colapso circulatrio
pela contrao de volume, a soluo salina isotnica deve
ser administrada at que a instabilidade hemodinmica
seja corrigida. Posteriormente, podem ser utilizados o soro
glicosado a 5% ou uma soluo hipotnica (0,45%) de clo-
reto de sdio. Se no houver instabilidade hemodinmica
inicial, inicia-se a administrao simultnea de soro glico-
sado a 5% e soluo salina isotnica. Quando se dispuser
de uma soluo salina hipotnica (NaCl 0,45%), esta ser
preferida.
O manejo dos pacientes com hipernatremia associada a
um excesso de volume extracelular baseia-se na reposio
de gua por via oral ou parenteral e na remoo do sdio
com diurticos de ala. Na presena de insuficincia renal,
hipernatremia e excesso de volume so manejados atravs
de dilise.
Finalmente, naqueles pacientes com hipernatremia e
volemia normal o manejo baseia-se na interrupo da per-
da continuada de lquido e na administrao de gua sob
a forma de soro glicosado a 5%. A administrao de lqui-
do pode ser feita por via oral, via sonda nasogstrica ou
via parenteral.46
CLCULO DO DFICIT DE GUA
Considere um paciente com peso usual de 70 kg, apre-
sentando sdio plasmtico atual de 155 mEq/L e sdio
normal de 140 mEq/L:
1. passo: Calcular a gua total normal deste paciente:
70 kg x 60%  42 litros (alguns autores consideram a gua
total do homem como 60% do peso corporal, e 50% nas
mulheres, por possurem mais tecido adiposo e, logo, me-
nos gua. Alm disso, consideram a gua total atual como
sendo menor em pacientes hipernatrmicos e que esto
com dficit de gua; logo usam, em vez de 60% e 50%,
valores de 50% e 40% para homens e mulheres, respecti-
vamente).
2. passo: Calcular a quantidade de gua total que este
paciente possui com o sdio em 155 mEq/L.
gua normal  Sdio normal 42  140
gua atual   38 litros
Sdio atual 155
3. passo: Calcular o dficit de gua: gua atual  gua
normal  38  42  4 litros de dficit de gua. Esta a
quantidade de fluido hipotnico que o paciente necessi-
ta receber para que seu sdio plasmtico retorne a 140
mEq/L.
TIPO DE FLUIDO
A escolha do fluido a ser infundido para a correo da
hipernatremia depende da via de administrao e da ne-
cessidade de corrigir outro distrbio hidroeletroltico coe-
xistente. Para uso enteral, podem ser utilizadas a gua
destilada ou solues eletrolticas hipotnicas.27
Para reposio endovenosa, o fluido ideal aquele que
no contm osmis efetivos e ao mesmo tempo no ocasi-
one o risco de hemlise por exposio dos eritrcitos a um
fluido excessivamente hipotnico. Alguns autores sugerem
que a correo com soluo contendo glicose est associa-
da a acidose lctica intracelular cerebral, devendo por isto
ser evitada.27
Em alguns casos, a soluo salina a 0,9%, contendo 154
mEq de sdio por litro, pode ser til. Isto verdadeiro
quando coexiste depleo do espao extracelular com a
120 Metabolismo da gua
hipernatremia. Esta soluo (154 mEq/L) ter ainda um
certo efeito diluidor sobre o plasma em condies de hi-
pernatremia muito intensa. Na maioria das vezes, entre-
tanto, a correo de hipernatremia somente com soluo
salina isotnica um procedimento inadequado. prefe-
rvel repor uma soluo salina a 0,45%, o que pode ser
obtido pela infuso simultnea de volumes iguais de SG
5% (ou gua destilada) e soluo salina isotnica (a 0,9%).27
H autores que recomendam que a soluo glicosada a
5% seja utilizada nas situaes em que existe a possibili-
dade de sobrecarga de volume com a infuso de fluidos
contendo sdio, como na insuficincia cardaca.27
RITMO DE CORREO
Uma correo rpida da hipernatremia perigosa. Com
a hipernatremia ocorre sada de lquido das clulas cere-
brais. Dentro de 1-3 dias o volume cerebral restaurado
por lquido cefalorraquidiano (aumentando o volume in-
tersticial) e pela entrada de solutos nas clulas (atraindo
gua para o interior das clulas e logo restaurando o volu-
me). Em casos de hipernatremia aguda, que se desenvol-
ve em algumas horas, a correo rpida relativamente
segura e eficaz.
Porm, nas hipernatremias que se instalam ao longo de
vrias horas ou dias, necessria uma abordagem mais
cautelosa. Nesta situao crnica, uma correo rpida
causa movimento osmtico de gua para dentro do cre-
bro, aumentando o seu volume.27 Este edema cerebral pode
causar convulses, leso neurolgica irreversvel e morte.
H evidncia de que existe segurana com um ritmo de
correo entre 0,5-0,7 mEq/L por hora, acima do qual rea-
es adversas ocorrem.47 Nenhuma reao adversa ocorre
quando o ritmo de correo no excede 0,5 mEq/L por
hora. Assim, se o sdio plasmtico for de 168 mEq/L, o
excesso de 28 mEq/L (168-140) deve ser corrigido em 56
horas (28 divididos por 0,5 mEq).27
Algumas vezes, a taxa de correo no se iguala quela
que foi calculada. Isto provavelmente se deve a perdas
continuadas de fluidos hipotnicos. Nestas circunstnci-
as, o tratamento da doena de base deve ser revisado e
todas as perdas fluidas devem ser reavaliadas e acrescen-
tadas reposio j calculada. Idealmente, deve ser feita
uma monitorizao laboratorial a cada 4-6 horas para ava-
liar a eficcia do tratamento.27
A piora do quadro neurolgico durante a reposio de
fluido hipotnico pode significar o desenvolvimento de
edema cerebral e requer reavaliao imediata e interrup-
o temporria da reposio.44
EVOLUO
Aparentemente, a morbidade e a mortalidade pela hi-
pernatremia se relacionam principalmente com a rapidez
de instalao do distrbio, e no com sua intensidade.
Mesmo com o tratamento, a mortalidade em adultos ultra-
passa 40%, o que em parte pode ser conseqncia da do-
ena de base. Muitos dos pacientes que sobrevivem desen-
volvem algum grau de dano cerebral permanente.27
Alm disso, alguns autores relatam a possibilidade de
a hipernatremia crnica acionar um processo catablico
sistmico. A hiptese que a diminuio do volume das
clulas hepticas e musculares pela hipernatremia desen-
cadearia um processo de catabolismo protico, caquexia e
degradao tecidual.27
Pontos-chave:
tratamento da hipernatremia feito com
solues hipotnicas
Para evitar edema cerebral, a correo dos
nveis plasmticos de sdio no deve
exceder 0,5 mEq/L por hora
EXCESSO DE GUA
HIPONATREMIA ESTADO
HIPOSMOLAR
Em condies normais, a concentrao plasmtica de s-
dio mantida dentro de limites estreitos, 135 a 145 mEq/L,
devido regulao da sede e adequada secreo e ao do
HAD. A capacidade de o rim excretar gua sem solutos
(controlada pelo HAD) um ponto fundamental no con-
trole da tonicidade do organismo.45 A osmolalidade efeti-
va ou tonicidade se refere contribuio de solutos que no
podem atravessar livremente todas as membranas celula-
res (como o sdio e a glicose), induzindo assim desvios
transcelulares de gua (v. Cap. 8).48
A dificuldade na excreo de gua livre uma das cau-
sas mais comuns de hiponatremia ou estado hiposmolar
encontrado no paciente hospitalizado, correspondendo a
1-2% dos pacientes admitidos por doena aguda ou crni-
ca.45 Os idosos apresentam diminuio da capacidade de
eliminao de uma carga de gua, o que pode explicar em
parte a suscetibilidade deste grupo ao desenvolvimento de
hiponatremia.44
As principais situaes clnicas associadas hiponatre-
mia esto agrupadas no Quadro 9.7. A hiponatremia pode
resultar de liberao excessiva de HAD, anormalidades na
diluio urinria e/ou desordens do mecanismo da sede.45
Enquanto a hipernatremia sempre implica hipertonici-
dade e hiperosmolalidade, a hiponatremia pode cursar
com tonicidade baixa, normal ou aumentada.48
A hiponatremia dilucional ou hipotnica (tambm chama-
da de hiponatremia real), que a forma mais comum de
hiponatremia, causada por reteno de gua e cursa com
osmolalidade plasmtica menor que 275 mOsm/kg. Se a
ingesta ou aporte de gua superior capacidade de ex-
creo renal, ocorrer diluio dos solutos do organismo,

Quadro 9.7 Situaes clnicas associadas com
hiponatremia*
1. Pseudo-hiponatremia
2. Insuficincia cardaca congestiva
3. Cirrose heptica avanada
4. Sndrome nefrtica
5. Insuficincia renal crnica
6. Contrao de volume intravascular ou extravascular
7. Estresse emocional e fsico
8. Distrbios endcrinos
9. Agentes farmacolgicos
10. Sndrome de secreo inapropriada de vasopressina
*Obtido de Berl, T. e col.8
resultando em hiposmolalidade e hipotonicidade. So cau-
sas deste tipo de hiponatremia: insuficincia cardaca, se-
creo inapropriada de HAD e depleo do espao extra-
celular.48-50 A hiponatremia hiperosmolar ou hipertnica ocor-
re na hiperglicemia e infuso de manitol e cursa com os-
molalidade plasmtica habitualmente superior a 290
mOsm/kg.48,50 Por fim, a hiponatremia isosmolar ou isot-
nica a causada por hiperproteinemia ou hiperlipidemia
graves (pseudo-hiponatremia) e cursa com osmolalidade
plasmtica normal, de 275-290 mOsm/kg.49
A hiponatremia tambm pode ser classificada de acor-
do com sua durao, sendo chamada de aguda, quando
dura menos que 48 horas, e crnica, quando ultrapassa este
perodo.51
Causas de Hiponatremia
PSEUDO-HIPONATREMIA
Tanto a hiperproteinemia (por exemplo, no mieloma ml-
tiplo) como a hiperlipidemia podem resultar em dosagens
aparentemente baixas de sdio, devido ao espao que estas
substncias ocupam na fase aquosa de uma amostra de san-
gue.45,52 Se grandes quantidades de macromolculas ou li-
pdios esto presentes, a quantidade de gua por unidade
de volume de plasma est diminuda. Os laboratrios apre-
sentam os resultados da dosagem de sdio por unidade de
volume de plasma. Entretanto, a concentrao real de sdio
a quantidade (mEq) em uma unidade de volume (1 litro)
de plasma dividida pela percentagem de gua no plasma
(cerca de 93%). Os 7% restantes do plasma correspondem
s protenas e lipdios. Uma vez que os ons sdio esto dis-
solvidos somente na fase aquosa do plasma, uma concen-
trao de sdio de 143 mEq/L no plasma total equivale a
uma concentrao de 154 mEq/L na gua do plasma (143

0,93). Para evitar avaliaes errneas, o plasma pode ser
centrifugado para separar e remover as protenas e os lip-
dios, ou a dosagem pode ser feita diretamente com eletro-
dos sensveis a ons, que somente reconhecem a quantida-
de de sdio dissolvido na gua do plasma.45
captulo 9 121
A reduo na dosagem de sdio causada por hipertri-
gliceridemia pode ser calculada multiplicando-se a concen-
trao plasmtica dos triglicrides (mg/dl) por 0,002. Por
exemplo, para uma concentrao de triglicrides de 5.000
mg/dl, a concentrao de sdio diminuiria de 144 para 134
mEq/L.45 Para pacientes com hiperproteinemia, calcula-se
a repercusso sobre a dosagem plasmtica de sdio multi-
plicando-se a quantidade de elevao da protena total
acima de 8 g/dl por 0,25. Por exemplo, para uma concen-
trao plasmtica de protena de 17 g/dl, a concentrao
de sdio diminui apenas 2,25 mEq/L. A pseudo-hipona-
tremia tratada com a correo da doena que ocasiona o
distrbio.45
Em todo caso, para uma concluso correta sobre uma
baixa concentrao de sdio, prudente verificar que m-
todo est sendo utilizado pelo laboratrio para a dosagem
deste on.
REDISTRIBUIO DE GUA
Outra causa de hiponatremia em que a diminuio na
concentrao de sdio no est associada com uma dimi-
nuio na osmolalidade plasmtica tambm merece um
comentrio especial. Quando est presente no plasma gran-
de quantidade de um soluto (que no o sdio) que no se
difunde livremente atravs das membranas celulares, cria-
se um gradiente osmtico que favorece o movimento de
gua do intracelular para o extracelular, resultando em
hiponatremia com hipertonicidade.
A causa mais comum deste tipo de hiponatremia a
hiperglicemia, mas tambm tem sido relatada durante te-
rapia com manitol hipertnico. Ao contrrio do que ocor-
re com a hiperlipidemia e hiperproteinemia, a baixa con-
centrao de sdio nestas circunstncias um reflexo real
da concentrao de sdio no espao extracelular. O que
ocorre a passagem de gua do intracelular para o extra-
celular, diluindo o sdio do plasma. O tratamento deste
tipo de hiponatremia deve ser dirigido correo das con-
centraes elevadas de glicose ou manitol, o que resultar
no movimento de gua para o intracelular, com restaura-
o da concentrao do sdio plasmtico ao normal.45
Outra causa a irrigao durante cirurgia de prstata,
com grandes volumes de manitol, sorbitol, glicina ou gua
destilada, que acabam sendo absorvidos atravs do leito
cirrgico cruento. Inicialmente, o soluto absorvido fica
confinado ao espao extracelular, trazendo gua do intra-
celular, a qual dilui o sdio plasmtico, resultando num
estado de hiponatremia isotnica. O manitol imediata-
mente excretado na urina, mas o sorbitol e a glicina so
metabolizados, causando severa hipotonicidade e desvio
de gua para o intracelular. Sintomas neurolgicos graves
podem ocorrer, especialmente com a glicina, devido neu-
rotoxicidade direta do aminocido e nveis elevados de
amnio gerados durante seu metabolismo.45
Para calcular a contribuio da glicose ou do manitol
para a osmolalidade plasmtica, basta dividir a concentra-
122 Metabolismo da gua
o plasmtica (mg/100 ml) pelo peso molecular da subs-
tncia (glicose e manitol tm peso molecular de 180). Mul-
tiplica-se a concentrao plasmtica da substncia por 10
para transformar mg/100 ml em mg/L. Exemplo: se a con-
centrao plasmtica da glicose for 180 mg/100 ml, a con-
tribuio para a osmolalidade ser: 180  10
180  10
mOsm/L.
Pode-se tambm considerar que para cada 100 mg/dl
de elevao na glicemia acima de 200 mg/dl, h uma re-
duo de 1,6 mEq/L no sdio plasmtico. Exemplo: a gli-
cemia passou de 200 a 1.200 mg/dl. A concentrao de
sdio plasmtico deve cair de 140 para 124 mEq/L sem
alterao no contedo total de gua ou de eletrlitos, mas
apenas com desvio de gua do intracelular para o extrace-
lular (1,6 mEq/L  10  16 mEq).
INTOXICAO AGUDA PELA GUA
Hiponatremia pode desenvolver-se agudamente em
pacientes que ingerem grandes quantidades de fluido hi-
potnico. Isto ocorre em trs situaes: pacientes com taxa
de filtrao glomerular (TFG) normal que ingerem gran-
des quantidades de gua (polidipsia psicognica); pacien-
tes com TFG muito reduzida que ingerem quantidades
moderadas de gua; e pacientes bebedores de cerveja.45
A polidipsia psicognica ou ingesto compulsiva de
gua relatada em pacientes psiquitricos, sendo que parte
deles desenvolve hiponatremia sintomtica. A ingesta agu-
da de lquidos pode exceder 15-20 litros ao dia, superando
a capacidade mxima do rim em eliminar a sobrecarga de
gua. De modo geral, a interrupo da ingesta excessiva e
uma diurese volumosa so suficientes para a correo da
hiponatremia; estes pacientes raramente desenvolvem sin-
tomas. Porm, um grupo de pacientes psiquitricos desen-
volve hiponatremia sintomtica. Nestes, estudos demons-
traram sensibilidade aumentada ao HAD, defeito na dilui-
o urinria independente do HAD ou mesmo nveis ele-
vados de HAD. Alguns fatores, tais como a prpria psico-
se, nuseas, nicotina e vrias drogas psicotrpicas, estimu-
lam a secreo de HAD.45
Hiponatremia bem descrita em indivduos que inge-
rem grandes quantidades de cerveja, sem aporte nutricio-
nal adequado. Nesta situao, h reduo da quantidade
de urina diluda que pode ser formada, pois h poucos
solutos na urina.
Na insuficincia renal, a diluio urinria no est com-
prometida, mas a quantidade total de urina que pode ser
excretada est muito reduzida devido ao comprometimen-
to da TFG. Por exemplo, num paciente com TFG de 5 li-
tros ao dia, apenas 30% do filtrado glomerular alcanam
os segmentos diluidores do nefro, resultando em 1,5 litro
de urina ao dia. Mesmo que os nveis de HAD estivessem
completamente suprimidos, e que os 5 litros de filtrado
alcanassem o segmento diluidor, o volume urinrio no
poderia exceder 5 litros. Ento, no paciente com insufici-
ncia renal severa, a ingesto excessiva de gua pode fa-
cilmente exceder a capacidade do rim de excretar uma car-
ga de gua, mesmo que o mecanismo de diluio esteja
intacto.45
HIPONATREMIA CRNICA
A abordagem racional ao paciente com hiponatremia
envolve uma avaliao correta do sdio corporal total e
espao extracelular (atravs do exame fsico),31 osmolali-
dade urinria e sdio urinrio (v. Quadros 9.11 e 9.12). A
avaliao e a classificao do paciente hiponatrmico com
base na volemia tm sido utilizadas desde a dcada de
1960.
Hiponatremia com Sdio Corporal Total Aumentado
Hiponatremia com um aumento no sdio corporal
observada em trs situaes: cirrose, sndrome nefrtica e
insuficincia cardaca congestiva. O exame fsico destes
pacientes demonstra sinais de sobrecarga e excesso do
extracelular (v. Cap. 10). O denominador comum entre
estas condies um volume circulante efetivo diminu-
do, ao qual o rim responde como se estivesse sendo
hipoperfundido, com menor TFG e retendo sdio proxi-
malmente. Esta diminuio do volume circulante efetivo
ativa a liberao no-osmtica de HAD, o sistema renina-
angiotensina-aldosterona e o sistema simptico. A concen-
trao urinria encontra-se aumentada, como resultado da
secreo excessiva de HAD e pelo menor fluxo urinrio,
que tem maior tempo de contato com o epitlio do ducto
coletor, permitindo maior retrodifuso passiva de gua
para o interstcio. Com aumento da gravidade da cirrose,
sndrome nefrtica ou insuficincia cardaca congestiva,
perde-se a capacidade de concentrar a urina, e uma urina
isotnica com o plasma, e com alto teor de sdio, elabo-
rada. Deve-se tomar cuidado ao avaliar a dosagem de s-
dio urinrio nos pacientes que recebem diurticos, parti-
cularmente os diurticos de ala, pois tambm produzem
urina hipotnica e com sdio alto.45
Hiponatremia com Sdio Corporal Total Diminudo
Hiponatremia associada com diminuio do espao
extracelular pode ocorrer por perdas renais ou no-renais.
A semiologia evidencia sinais de contrao do espao ex-
tracelular (v. Cap. 10).
As perdas no-renais incluem as perdas gastrintestinais
(diarria e vmitos), perdas cutneas excessivas (queima-
duras, raramente sudorese) ou acmulo de terceiro espa-
o (pancreatite, peritonite, queimaduras, esmagamento
muscular). Em todas estas situaes, a reduo do espao
extracelular resulta em hipoperfuso renal e diminuio da
TFG. Isto provoca aumento da reabsoro de sdio no t-
bulo proximal, com menos sdio disponvel para os seg-
mentos diluidores distais. Tambm existe um estmulo ao
HAD, com maior reabsoro de gua. Recentemente tem
sido descrita a sndrome de hiponatremia dos maratonis-

tas, em que os atletas perdem grandes quantidades de s-
dio pelo suor e de modo geral ingerem fluidos de reposi-
o que contm gua, glicose e pouco sdio.45,53,54
Perdas renais de sdio so observadas com o uso de
diurticos, doena renal intersticial crnica e deficincia
de aldosterona. Todos os diurticos, independentemen-
te de seu local de ao, induzem um balano negativo de
sdio. Esta depleo de sdio, por sua vez, desencadeia
a liberao no-osmtica de HAD. Na nefrite intersticial
crnica, h leso direta das clulas tubulares nos segmen-
tos diluidores distais e alterao da arquitetura renal nor-
mal. Disso resultam uma perda renal de sdio e diminui-
o do clearance de gua livre. Por fim, na deficincia de
aldosterona, o defeito na diluio urinria est relaciona-
do ao balano negativo de sdio, que resulta em diminui-
o do sdio que chega aos segmentos diluidores distais,
e liberao no-osmtica de HAD induzida pela deple-
o do EEC.45
Hiponatremia com Sdio Corporal
Aparentemente Normal
Hiponatremia em um paciente com o espao extracelu-
lar aparentemente normal pode resultar de secreo ina-
propriada de HAD (SIHAD) ou de um reajuste de
osmostato.45
A SIHAD foi inicialmente descrita em 1957.55 assim
chamada, pois a secreo de HAD no se deve a um est-
mulo osmtico ou no-osmtico. Tem como caractersticas
a hiponatremia, hipotonicidade, urina inapropriadamen-
te concentrada, sdio urinrio elevado e, freqentemente,
cido rico plasmtico em nveis baixos.56 As causas desta
sndrome podem ser observadas no Quadro 9.8. O meca-
nismo bsico da SIHAD atividade HAD ou HAD-smile
excessiva, causando aumento da reabsoro de gua no
ducto coletor, resultando em expanso do espao extrace-
lular. Como apenas um tero da gua retida distribuda
no espao extracelular, sinais de hipervolemia, como ede-
ma ou ingurgitamento das veias do pescoo, no esto
presentes. Porm, uma discreta expanso do intravascular
resulta em aumento do fluxo plasmtico renal e TFG e di-
minuio da reabsoro proximal de sdio. Como a secre-
o de aldosterona normal ou tende a ser suprimida pela
expanso crnica de volume, uma quantidade significati-
va de sdio deixa de ser reabsorvida na ala de Henle e
tbulo distal. Conseqentemente, quantidades aumenta-
das de sdio chegam ao tbulo coletor, que possui capaci-
dade limitada de absorver sdio, e a excreo de sdio est
aumentada.45 A hipouricemia encontrada na SIHAD se
deve a uma menor reabsoro proximal de cido rico.57
Cabe aqui um comentrio a respeito da hiponatremia em
pacientes com SIDA (sndrome da imunodeficincia adqui-
rida). A hiponatremia encontrada em 35-55% dos paci-
entes aidticos internados e geralmente causada por
SIHAD relacionada a pneumonia, neoplasia ou infeco do
sistema nervoso central. Eventualmente perdas por diar-
captulo 9 123
Quadro 9.8 Situaes clnicas associadas com
SIHAD*
1. Produo excessiva de HAD por tumor
Pulmo, gastrintestinal, timo, prstata, linfoma
2. Aumento da liberao hipotlamo-hipofisria de
HAD
a) Doena pulmonar
Tuberculose, pneumonia, abcesso
b) Doenas do sistema nervoso central
Trauma, convulses, meningite, encefalite,
abcesso
Tumor
Hemorragia subdural, subaracnide, aneurisma
Acidente vascular enceflico
c) Doenas endcrinas
Deficincia de glicocorticides
Mixedema
d) Drogas
Opiceos e barbitricos
Ecstasy
Sulfonilurias (clorpropamida, tolbutamida)
Nicotina
Clofibrato
Antidepressivos tricclicos
Inibidores seletivos da recaptao de serotonina
(fluoxetina, sertralina)
Carbamazepina
Drogas antineoplsicas (vincristina, vinblastina)
Tiazdicos
e) AIDS
3. Administrao exgena de HAD
4. Drogas que potencializam o efeito do HAD ou tm
efeito HAD-smile
Clorpropamida
Ciclofosfamida64
Ocitocina
*SIHAD = Sndrome da secreo inapropriada de HAD.
ria podem causar depleo de volume circulante efetivo,
ativando a liberao de HAD pelos mecanismos j descri-
tos. Uma causa menos comum de hiponatremia em aidti-
cos a insuficincia de adrenais, relacionada com infeco
por citomegalovrus, micobactrias, pelo prprio HIV ou
ainda por infiltrao e hemorragia por sarcoma de Kaposi.58
Os pacientes com um quadro compatvel com reajuste
do osmostato possuem um limiar de osmorregulao em
torno de uma hiposmolalidade plasmtica. Estes pacien-
tes conseguem suprimir o HAD adequadamente quando
a osmolalidade plasmtica est baixa e a diluio urinria
adequada. Em situao de hipertonicidade, h aumento
apropriado na secreo de HAD e concentrao urinria.
O reajuste de osmostato pode ser encontrado em qualquer
uma das causas de SIHAD, estados hipovolmicos, qua-
driplegia, psicose, desnutrio e tuberculose.45,59 A hipona-
tremia no progressiva e melhora espontaneamente com
a resoluo da doena bsica.45
124 Metabolismo da gua
Pontos-chave:
diagnstico de hiponatremia feito com
concentraes plasmticas de sdio  135
mEq/L
Hiponatremia pode cursar com volemia
normal, aumentada ou diminuda
MANIFESTAES CLNICAS DE
HIPONATREMIA
O nvel de hiponatremia que pode causar sinais e sinto-
mas varia com o ritmo de queda do sdio plasmtico e com
a idade do paciente. Em geral, um paciente mais jovem
tolera melhor um determinado nvel de hiponatremia que
um mais idoso. Entretanto, hiponatremia aguda pode de-
terminar importantes sinais e sintomas do sistema nervo-
so central: depresso do nvel de conscincia, convulses
e morte, mesmo com nveis de sdio plasmtico entre 125
e 130 mEq/L. Estas manifestaes so atribudas principal-
mente a um edema cerebral, causado pela rpida reduo
na concentrao plasmtica de sdio.60 Isto ocorre porque
no h tempo para as clulas cerebrais eliminarem part-
culas osmoticamente ativas do seu interior, reduzindo as-
sim o edema celular. Por outro lado, este mecanismo prote-
tor contra o edema cerebral muito efetivo na hiponatre-
mia crnica, de forma que um paciente pode estar assinto-
mtico com um sdio plasmtico inferior a 110 mEq/L.
Os sinais e sintomas se correlacionam com o grau de
edema cerebral. Nuseas e mal-estar so sintomas preco-
ces e podem ser observados quando a concentrao plas-
mtica de sdio cai para 125-130 mEq/L. Na seqncia
ocorrem cefalia, letargia, obnubilao e eventualmente
convulses, coma e parada respiratria, caso o sdio caia
para 115-120 mEq/L.60 Outros sinais e sintomas incluem
cimbras e anorexia, diminuio dos reflexos tendinosos
profundos, reflexos patolgicos, hipotermia e paralisia
pseudobulbar. So particularmente suscetveis ao edema
cerebral mulheres jovens em ps-operatrio, mulheres ido-
sas usando diurticos tiazdicos, crianas e pacientes hipo-
xmicos.51
Esto presentes tambm os sinais e sintomas relaciona-
dos doena de base que ocasionou a hiponatremia.45
Diagnstico
Na avaliao de um paciente hiponatrmico, a histria
clnica de grande importncia, assim como a verificao
do balano hdrico, perdas e aporte de fluidos nos dias
precedentes.50
Alm da dosagem do sdio plasmtico e do sdio uri-
nrio, a osmolalidade plasmtica, osmolalidade urinria,
potssio plasmtico e gasometria so de utilidade no diag-
nstico diferencial das hiponatremias.
A osmolalidade plasmtica encontra-se diminuda na
maior parte dos pacientes hiponatrmicos, uma vez que
basicamente determinada pela concentrao plasmtica de
sdio. Mas, em alguns casos, a osmolalidade (e no a tonici-
dade) do plasma est normal (como na hiperlipidemia e na
hiperproteinemia) ou elevada (hiperglicemia, administrao
de manitol). Quando h osmolalidade plasmtica elevada,
ocorre movimento osmtico de gua para fora das clulas, e
a concentrao de sdio no plasma diminui por diluio.57
A resposta renal apropriada em presena de um exces-
so de gua excretar urina maximamente diluda. Quan-
do isto no ocorre, deve-se suspeitar de que exista ao do
ADH ou anormalidade renal.61 Na urina, a osmolalidade
auxilia a diferenciar entre uma alterao na capacidade de
excretar urina diluda (presente na maior parte dos casos)
e a polidipsia primria, na qual a excreo de gua nor-
mal, mas a ingesta to volumosa que ultrapassa a capa-
cidade de excreo. Na polidipsia primria, a resposta
hiponatremia a supresso do HAD, resultando numa
urina com osmolalidade abaixo de 100 mOsm/kg e densi-
dade menor que 1,003. No restante dos casos, a secreo
de HAD continua apesar da hiponatremia, prejudicando
a diluio urinria e mantendo a osmolalidade urinria
maior ou igual a 300 mOsm/kg.57
Concentraes urinrias de sdio menores que 25 mEq/L
sugerem a participao de perdas no-renais de sdio na
gnese da hiponatremia, enquanto concentraes superi-
ores a 40 mEq/L sugerem secreo inapropriada de HAD.57
A dosagem do potssio e a verificao do estado cido-
bsico podem auxiliar a diferenciar algumas situaes: por
exemplo, alcalose metablica e hipocalemia indicam uso
de diurticos ou vmitos; acidose metablica e hipocale-
mia sugerem diarria ou uso de laxantes, e acidose meta-
blica e hipercalemia sugerem insuficincia adrenal.57
TRATAMENTO DA
HIPONATREMIA
Linhas Gerais
Com exceo da pseudo-hiponatremia e da hiperglice-
mia, a hiponatremia implica um desvio de gua para den-
tro das clulas e edema das clulas. Este desvio particu-
larmente importante no sistema nervoso central, uma vez
que o crebro est alojado no espao inextensvel da caixa
craniana e o edema cerebral causa sintomas graves.61
A idade do paciente, rapidez de instalao da hipona-
tremia, avaliao do volume do compartimento extracelu-
lar e a concentrao do sdio urinrio so muito importan-
tes no planejamento teraputico dos pacientes com hipo-
natremia (Quadros 9.9 e 9.11).45 A doena bsica deve ser
 captulo 9 125

Quadro 9.9 Interpretao e manejo da hiponatremia*

Concentrao
Distrbio Compartimento urinria de
bsico extracelular Causas clnicas sdio (NaU)** Tratamento

Dficit de gua Depleo do Perdas renais: Na > 20 mEq/L Soluo salina

total e dficit volume extra- excesso de isotnica
maior de sdio celular diurticos;
total Deficincia de
mineralocorticide;
Nefrite perdedora
de sal;
Acidose tubular
renal com
bicarbonatria
Perdas extra-renais: Na  10 mEq/L
vmitos, diarrias,
terceiro espao;
queimaduras,
pancreatite
Excesso de Discreto excesso de Defic. de glicocorticide; Na  20 mEq/L Restrio de gua
gua total volume extrace- Hipotireoidismo;
lular (sem edema) Dor, emoo, drogas;
Sndrome de secreo
inapropriada de HAD

Excesso de Excesso do Sndrome nefrtica; Na  10 mEq/L Restrio de gua

sdio total volume extra- Insuf. cardaca;
e maior celular (edema) Cirrose heptica
excesso de
gua total Insuf. renal aguda Na  20 mEq/L
e crnica

*Modificado de Berl, T. e cols.8

**Na indica a concentrao urinria de sdio.

avaliada e tratada adequadamente. Deve ser interrompi-
do o uso de qualquer agente farmacolgico que interfira
com o manejo renal da gua.45
A maior parte dos pacientes hiponatrmicos so assin-
tomticos e apresentam concentrao plasmtica de sdio
maior que 120 mEq/L. Nestes, a correo da hiponatremia
pode ser feita de modo mais lento e gradual, atravs da
restrio de gua livre,62 e o tratamento com soluo sali-
na hipertnica no indicado.45 Com a restrio de gua
livre para menos de 1 litro ao dia, ocorre balano negativo
de gua, e o sdio plasmtico corrigido lentamente. Em
pacientes que se alimentam normalmente por via oral, a
taxa de correo do sdio com a restrio de gua raramen-
te excede 1,5 mEq/dia. J nos que no esto recebendo
nutrio via oral, e so mantidos apenas com fluidos in-
travenosos, o balano entre as perdas insensveis e a repo-
sio pode estar prximo de zero, e ser ainda mais difcil
obter um balano negativo de gua.45
Em um paciente hiponatrmico com depleo do extra-
celular concomitante, a soluo salina isotnica (154 mEq
de sdio por litro) a soluo escolhida. A soluo salina
causa repleo do extracelular, interrompendo o estmulo
para a liberao de HAD, permitindo que a gua em ex-
cesso seja eliminada. Alm disso, a soluo salina tambm
auxilia na correo da hiponatremia por possuir uma con-
centrao de sdio mais elevada (154 mEq/L) que o plas-
ma hiponatrmico.62
Se o paciente apresenta excesso do extracelular conco-
mitantemente, ou se o paciente estiver perdendo o sdio
infundido atravs da urina, pode ser administrado diur-
tico de ala juntamente com a salina hipertnica. Nesta
situao, necessrio avaliar a dosagem do sdio na uri-
na aps incio do tratamento, para que este sdio seja re-
posto, ao menos parcialmente. Se a correo do sdio plas-
mtico for menor que a esperada, a infuso deve ser rea-
justada. 45
Na hiponatremia que ocorre no diabetes, a correo
da hiperglicemia far a gua retornar para o interior das
clulas, normalizando a concentrao plasmtica de s-
dio.
A hiponatremia associada a um excesso de sdio total
no organismo ocorre na insuficincia cardaca, insuficin-
cia renal, cirrose ou sndrome nefrtica. O manejo destes
pacientes com excesso de gua e sal baseia-se na restrio
126 Metabolismo da gua

Quadro 9.10 Diagnstico diferencial da hipernatremia

HIPERNATREMIA

AVALIAR
VOLEMIA

HIPOVOLEMIA NORMOVOLEMIA HIPERVOLEMIA

gua corporal total gua corporal total gua corporal total
Sdio corporal total Sdio corporal total Sdio corporal total

NaU  20 NaU  20 NaU varivel NaU 20

Perda Renal Perda Perda Perda Extra-renal Ganho de Sdio

de H2O  Na Extra-renal Renal de H2O Primrio
Diurtico de H2O  Na de H2O Perda insensvel Hiperaldosteronismo
osmtico Sudorese D insipidus Pele S. Cushing
de ala excessiva Hipodipsia Respiratria Dilise hipertnica
Ps- Queimaduras Bic. sdio hipertnico
desobstruo Diarria Comprimidos de NaCl
Doena renal Fstulas

Adaptado de Schrier, R.W.31

NaU  sdio urinrio (mEq/L).

Quadro 9.11 Diagnstico diferencial da hiponatremia

HIPONATREMIA

AVALIAR
VOLEMIA

HIPOVOLEMIA EUVOLEMIA HIPERVOLEMIA

gua corporal total gua corporal total gua corporal total
Sdio total Sdio total Sdio total

NaU  20 NaU  20 NaU  20 NaU  20 NaU  20

Perda Renal Perda Deficincia de Insufic. Sndrome

Diurticos Extra-renal glicocorticide renal nefrtica
Deficincia de Vmitos Hipotireoidismo aguda Cirrose
mineralocorticide Diarria Drogas ou Insufic.
Nefrite intersticial Terceiro Estresse crnica cardaca
crnica espao SIHAD
Diurese osmtica

Adaptado de Schrier, R.W.31

Na  sdio urinrio (mEq/L).

de gua e sal e no uso apropriado de diurticos. Conside-
rar hemodilise nos casos de concomitante insuficincia
cardaca congestiva ou sndrome nefrtica.
O manejo dos pacientes com hiponatremia e depleo
do volume extracelular baseia-se na expanso do volume
circulante com soluo salina isotnica. Os diurticos, se
em uso, devero ser suspensos, e potssio dever ser ad-
ministrado, se houver hipocalemia. No caso da insufici-
ncia de adrenal, deve ser feita a adequada reposio hor-
monal.
Nos pacientes com hiponatremia e sem sinais de altera-
o do sdio total do organismo, como ocorre na SIHAD e
reajuste do osmostato, o manejo bsico a restrio lqui-
da, que geralmente normaliza a concentrao plasmtica
do sdio. Apenas quando h sintomas de intoxicao aquo-
sa, h necessidade de uma correo mais rpida (estupor,
coma, convulses). Em caso de necessidade de uso de so-
luo contendo sdio, considerar que o manejo renal do
sdio na SIHAD est intacto, ao contrrio da depleo do
extracelular, em que o sdio retido. Isto significa que o
sdio administrado ser eliminado na urina, e para isso
necessitar de um volume de gua. Por exemplo, ao se
administrar 1 litro de soluo salina isotnica (300 mOsm),
o sdio ser eliminado juntamente com cerca de 500 ml de
gua. Os 500 ml restantes terminaro por diluir ainda mais
o plasma hiponatrmico. Se for administrada uma soluo
hipertnica a 3% (1.026 mOsm/L), o sdio ser eliminado
pela urina, mas para isso necessitando de um volume maior
de gua, o que produz um balano negativo de gua, cola-
borando para a correo da hiponatremia. Concluindo, na
hiponatremia sintomtica da SIHAD a osmolalidade do
fluido administrado deve exceder a osmolalidade da uri-
na (que nesta sndrome geralmente superior a 300
mOsm/L). Portanto, a soluo salina de pouca utilidade
nesta situao. Pode haver benefcio tambm na adminis-
trao de diurtico de ala, o qual inibe a reabsoro de 110)  420 mEq
cloro no ramo ascendente espesso da ala de Henle, o que
interfere com o mecanismo de contracorrente e induz um
estado de resistncia ao ADH. A demeclociclina e o ltio
diminuem a responsividade do tbulo coletor ao HAD e
aumentam a excreo de gua.62
Para os pacientes hiponatrmicos com insuficincia car-
daca, cirrose ou SIHAD, uma perspectiva para o futuro
a utilizao de um antagonista seletivo dos receptores V2
(antidiurticos) do HAD, atualmente em fase de testes. Este
agente produziria um balano negativo de gua sem pro-
duzir mudanas na excreo de sdio e potssio.62,63
Clculo do Excesso de gua
Calcular qual o excesso de gua em um paciente de 70
kg, com sdio plasmtico de 120 mEq/L.
1. passo: Calcular qual seria a gua total normal deste pa-
ciente: 70 kg  60%  42 litros.
captulo 9 127
2. passo: Calcular a quantidade de gua total que este pa-
ciente possui com o sdio em 120 mEq/L.
gua normal  Sdio normal 42  140
gua atual    49 litros
Sdio atual 120
3. passo: Excesso de gua: gua atual  gua normal
 49  42  7 litros de excesso de gua.
Tratamento da Hiponatremia Sintomtica
A hiponatremia sintomtica uma emergncia mdica,
e muitas vezes os pacientes necessitam de suporte avan-
ado de vida, dada a intensidade do edema cerebral. Os
sinais neurolgicos e sintomas j foram descritos. Esta sn-
drome pode ocorrer em qualquer estado hiposmolar, in-
dependente do volume extracelular do paciente. Mesmo
pacientes com hiponatremia e grave depleo de volume
podem desenvolver edema cerebral.
Nestas circunstncias, necessria correo mais gil do
distrbio (v. Quadro 9.12). Por isso, a restrio de gua no
considerada terapia adequada para a hiponatremia sin-
tomtica, uma vez que promove correo lenta do sdio
plasmtico.45 Nos indivduos com hiponatremia sintom-
tica, o tratamento de escolha a administrao de soluo
salina hipertnica (a 3%).
O clculo da quantidade de sdio necessria para ele-
var a concentrao plasmtica a um determinado valor
feito com a frmula a seguir:
Na necessrio (mEq)  gua corporal normal  (Na
desejado  Na atual)
Por exemplo, quantos mEq de sdio so necessrios para
elevar o sdio plasmtico de 110 para 120 mEq/L num
paciente de 70 kg? Na necessrio (mEq)  42 L  (120 
Ento, so necessrios 420 mEq de sdio.
Uma vez que a soluo salina a 3% contm aproxima-
damente 514 mEq de sdio por litro, sero necessrios cerca
de 800 ml desta soluo para atingir o objetivo, o que pode
causar sobrecarga de volume, principalmente nos pacien-
tes com baixa reserva cardaca. Quando a soluo salina a
3% no estiver disponvel, pode ser preparada a partir da
soluo salina isotnica a 0,9%, acrescentando 10 ml de clo-
reto de sdio a 20% para cada 100 ml de salina isotnica.
Observe que, no exemplo acima, a correo de 10 mEq es-
taria dentro do limite de segurana para as 24 horas, mas,
na presena de sintomas, a correo inicial pode chegar a
1,5-2 mEq nas primeiras 3-4 horas, at a melhora dos mes-
mos (v. Quadro 9.12).
Este modo de correo no deve ser usado para restaurar o
sdio plasmtico a nveis normais! A utilizao da salina hiper-
tnica visa a melhora dos sintomas neurolgicos mais graves.
Durante o intervalo em que a correo da hiponatremia
sintomtica estiver sendo feita, devem ser monitorados os
128 Metabolismo da gua

Quadro 9.12 Tratamento da hiponatremia, com base na durao e nos sintomas

HIPONATREMIA

SINTOMTICA ASSINTOMTICA

AGUDA CRNICA AGUDA CRNICA

Soluo salina Soluo salina Restrio No

hipertnica hipertnica de necessria
1-2 ml/kg/h 1-2 ml/kg/h gua livre correo
  imediata
Furosemide Furosemide
A correo no A correo no
deve ultrapassar 2 deve ultrapassar
mEq/L por hora 10-12 mEq/dia

Baseado em Berl, T.51

eletrlitos plasmticos, at que o paciente esteja neurolo-
gicamente estvel.45 Alm disso, h necessidade de se
monitorar a volemia, se possvel com medida da presso
central venosa (considerando suas limitaes potenciais)
ou presso em capilar pulmonar com o cateter de Swan-
Ganz.
Em 1973, Hantman e colaboradores propuseram o em-
prego de furosemida no manejo da hiponatremia.64 Isto se
aplica sobretudo aos pacientes que no podem tolerar uma
expanso do compartimento extracelular. A administrao
endovenosa de furosemida induz um balano negativo de
gua, quando ao mesmo tempo se repem as perdas ele-
trolticas (sdio e potssio) atravs de uma soluo mais o mais rpida, com outra estratgia, mas mantendo os
concentrada. Os autores propem a administrao inicial
de 1 mg/kg de furosemida. A concentrao urinria de
sdio e potssio determinada a cada hora, e a quantida-
de excretada reposta atravs de uma soluo salina hi-
pertnica (3%) com a quantidade apropriada de potssio.
Nesta circunstncia, a infuso de salina hipertnica deve
ser igual s perdas de sdio, potssio e cloro. O balano
negativo de gua assim obtido a diferena entre o fluxo
urinrio e a quantidade de soluo hipertnica adminis-
trada. Doses subseqentes de furosemida so administra-
das para manter o balano lquido negativo.
No caso de uma correo muito rpida ocorrer e ser
prontamente reconhecida, deve-se suspender temporari-
amente a correo da hiponatremia e administrar DDAVP
para os pacientes com osmolalidade urinria baixa, pois o
ADH suprimido pela hiponatremia. No caso da SIHAD,
suspender a salina hipertnica. Os dados obtidos experi-
mentalmente sugerem que o benefcio deste tipo de abor-
dagem ocorre se o tratamento for iniciado antes do apare-
cimento de sintomas neurolgicos, ou seja, nas primeiras
24 horas. No h benefcio se a desmielinizao j se insta-
lou.62
Ritmo de Correo
No se sabe ao certo com que rapidez se deve corrigir
uma hiponatremia grave. Em pacientes assintomticos,
considera-se adequado corrigir cerca de 10-12 mEq/dia (0,5
mEq/hora).
J os pacientes sintomticos necessitam de uma corre-
limites de segurana. Nos pacientes sintomticos, com con-
vulses ou outros sintomas graves, recomenda-se uma
correo inicial mais rpida, cerca de 1,5-2 mEq/hora, nas
primeiras 3-4 horas, ou at melhora dos sintomas neuro-
lgicos. A correo no primeiro dia tambm no deve ul-
trapassar 12 mEq.
Complicaes do Tratamento
A adaptao que preserva o volume cerebral na hipo-
natremia crnica protege contra o aparecimento de edema
cerebral, mas cria problemas no momento do tratamento,
pois um aumento rpido na concentrao de sdio no plas-
ma durante a correo pode levar mielinlise pontina
central (ou desmielinizao osmtica).
O termo mielinlise pontina central pode no ser o mais
adequado, uma vez que a desmielinizao geralmente
mais difusa e muitas vezes no envolve a ponte. Estas al-
 captulo 9
teraes podem ocasionar graves repercusses neurolgi-
cas que permanecem transitria ou definitivamente aps
o tratamento.
Na hiponatremia crnica (desenvolve-se em mais de
48 horas) h perda de osmis intracelulares como prote-
o contra o edema cerebral. Porm, estes osmis no
podem ser rapidamente repostos quando o crebro dimi-
nui de volume durante a elevao do nvel de sdio no
sangue. Como resultado, o volume do crebro diminui
durante a correo rpida da hiponatremia. nas reas
onde o reacmulo de osmis mais lento que as leses
de mielinlise so mais intensas. Um mecanismo poss-
vel que a diminuio de volume dos axnios induzida
pela variao osmtica produza a desmielinizao pela
ruptura de conexes dos axnios com sua bainha de mi-
elina.60
De maneira geral, as manifestaes clnicas de desmi-
elinizao osmtica ocorrem 2-6 dias aps a correo dos
nveis de sdio. Os sintomas incluem disartria, disfagia,
letargia, paraparesia ou quadriparesia e at coma. Estes
sintomas podem no ser reversveis.62 Evidncias de-
monstram que a rapidez de correo nas primeiras 24
horas que determina a ocorrncia de leses desmielini-
zantes. Estas leses so mais freqentes quando a corre-
o ultrapassa 20 mEq/dia ou quando o sdio se eleva
para mais de 140 mEq/L, e mais raras com correes
abaixo de 0,5 mEq/hora ou 10-12 mEq/dia. Leses des-
mielinizantes no so vistas quando a correo mais
lenta.62
A tomografia computadorizada e a ressonncia magn-
tica detectam as leses de desmielinizao, sendo este l-
timo mtodo o preferido.65 s vezes so necessrias at
quatro semanas para as leses serem detectadas.62
Encontram-se em maior risco para o desenvolvimento
da desmielinizao osmtica: mulheres na fase pr-meno-
pausa usando tiazdicos, etilistas, desnutridos, queimados,
pacientes depletados em potssio e crianas pr-pberes
e pacientes em insuficincia respiratria.51,66 Os pacientes
psiquitricos que desenvolvem polidipsia com hiponatre-
mia de modo geral corrigem rapidamente a hiponatremia,
sem seqelas.60,62
Pontos-chave:
O tratamento da hiponatremia depende da
gravidade dos sintomas e rapidez de
instalao. Os sintomas mais graves
decorrem de edema cerebral
A hiponatremia sintomtica corrigida com
a administrao de soluo salina
hipertnica a 3%
A correo da hiponatremia sintomtica no
deve ultrapassar 0,5 mEq/L/hora
129
EXERCCIOS
1) Um paciente de 35 anos sofreu trauma cranioenceflico grave e foi in-
ternado em coma, escala de Glasgow 5, evoluindo para Glasgow 3. Seu
dbito urinrio nos primeiros dois dias foi de aproximadamente 7 li-
tros/dia. Alm de receber 2 litros de soluo salina isotnica e 1 litro
de soluo glicosada a 5% a cada dia, manitol era administrado na dose
de 70 ml a cada 8 horas. Seus exames atuais demonstraram: Na  165
mEq/litro. Responda:
a) Existe distrbio hidroeletroltico? Qual?
b) Qual a causa mais provvel para o mesmo?
c) Como voc corrigiria este distrbio?
2) Para um sdio plasmtico de 150 mEq/litro, num paciente de 70 anos
de idade, com 60 kg e assintomtico, calcule:
a) Qual a gua normal?
b) Qual a gua atual?
c) Como corrigir este distrbio?
3) Mulher de 55 anos, usuria de fluoxetina, internada por broncopneu-
monia. Na admisso, espao extracelular aparentemente normal,
contactuando adequadamente. Na  128 mEq/litro. Durante a in-
ternao atual, tornou-se confusa e progressivamente sonolenta. Na
 117 mEq/litro. Peso = 55 kg.
a) Existe distrbio hidroeletroltico? Qual?
b) Qual a causa mais provvel?
c) Como tratar?
4) Homem portador de sndrome nefrtica, em anasarca, internado por
tromboflebite em membro inferior. Sem outros sintomas. Peso = 72
kg. Na  125 mEq/L.
a) Qual a gua normal?
b) Qual a gua atual?
c) Qual o tratamento?
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hyponatremia: a review. Emerg. Med., 13(1):5-6, mar., 2001.
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is unrelated to rate of correction. J. Am. Soc. Nephrol., 10:119A, 1999.
ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
http://www.kidneyatlas.org/book1/adk1_01.pdf
Excelente captulo do Atlas on-line de Doenas Renais de
Robert Schrier. timas figuras.
http://www.postgradmed.com/issues/2000/05_00/
fall.htm Artigo interessante sobre hipo- e hipernatremia.
http://www.aafp.org/afp/20000615/3623.html Artigo
sobre hipo- e hipernatremia em idosos.
http://www.emedicine.com/emerg/topic263.htm Boa
reviso sobre hipernatremia.
http://www.emedicine.com/emerg/topic275.htm Boa
reviso sobre hiponatremia.
http://www.learndoctor.com/chapterpages/chapter19.htm
Auto-avaliao em metabolismo da gua.
http://www.swmed.edu/stars/resources/toto.pdf
Grupo de slides muito bons sobre hipernatremia.

http://www.curriculum.som.vcu.edu/m2/renal/ppt/
Homeostasis/ Grupo de slides sobre distrbios do
metabolismo do sdio e da gua.
http://www.ndif.org/Translation/jtran-160.html
Resumo de um artigo da Medical Clinics of North
America de maio de 1997, pela Nephrogenic Diabetes
Insipidus Foundation.
RESPOSTAS DOS EXERCCIOS
OBS.: Nestes exerccios utilizaremos 60% como a percentagem de gua
em relao ao peso corporal, para homens e mulheres.
1) 35 anos, trauma cranioenceflico, sdio  165 mEq/litro.
a) Existe distrbio hidroeletroltico? Sim. Qual? Hipernatremia.
b) Qual a causa mais provvel? Este paciente apresenta pelo me-
nos trs causas em potencial para o desenvolvimento de hiper-
natremia. A primeira o trauma cranioenceflico, que pode
causar dano secreo ou liberao de HAD, tornando o paci-
ente incapaz de concentrar a urina, o que explicaria a poliria
apresentada. Em segundo lugar, a administrao de manitol
induz produo de urina hipotnica. E por ltimo, as perdas
de gua livre atravs da respirao e pela urina no esto sen-
do adequadamente repostas.
c) Para corrigir esta hipernatremia, deveria ser reposta uma solu-
o hipotnica. O dficit de gua que o paciente apresenta de:
Sdio atual  gua atual  sdio normal  gua normal
gua atual  140  (70  0,6)/165  35,6 litros
Dficit de gua  gua atual  gua normal  35,6  42  6,36 litros
Portanto, para que o sdio retorne ao normal (140 mEq/litro), ne-
cessrio administrar 6,36 litros de soluo salina hipotnica ou SG 5%. A
correo no deve ultrapassar 0,5 mEq/litro/hora, em pelo menos 50
horas (a dosagem de sdio est 25 mEq/litro acima do normal; 25 dividi-
dos pela taxa de 0,5  50 horas).
captulo 9 131
2) 70 anos de idade, 60 kg, sdio  150 mEq/litro.
a) gua normal  60% do peso  60  0,6  36 litros
b) Sdio atual  gua atual  sdio normal  gua normal
gua atual  140  36/150  33,6 litros
Dficit de gua  33,6  36  2,4 litros
c) Deve ser administrada soluo salina hipotnica (2,4 litros) em
20 horas (a dosagem de sdio est 10 mEq/litro acima do nor-
mal; 10 divididos pela taxa de 0,5  20 horas).
3) 55 anos, broncopneumonia. Sdio  117 mEq/litro.
a) Trata-se de hiponatremia.
b) Existem algumas possibilidades: a primeira que a paciente
tenha uma SIHAD pela broncopneumonia, da a impossibili-
dade de eliminar urina diluda. Em segundo lugar, est em uso
de fluoxetina, que pode induzir aumento na liberao de HAD.
Neste caso, deveria ser cuidadosamente verificado o balano
de fluidos dos dias antecedentes, para excluir a participao
de uma reposio excessiva de soro glicosado a 5%.
c) Como a paciente tornou-se agudamente sintomtica, deve re-
ceber soluo salina hipertnica (3%). A quantidade de sdio
necessria para elevar o sdio plasmtico para 125 mEq :
Sdio necessrio  gua corporal normal  (sdio desejado  atual)
Sdio necessrio  (55  60%)  (125  117)  33  8  264 mEq
Sabendo que a soluo salina hipertnica tem 514 mEq/litro, sero
necessrios aproximadamente 500 ml desta soluo. Nas primeiras 3-4
horas, o ritmo de correo pode ser mais rpido (1,5-2 mEq/hora), e de-
pois manter 0,5 mEq/hora.
Observe que em 264 ml desta soluo h tanto sdio como em 1.700
ml de salina isotnica. Alm de corrigir a hiponatremia sintomtica, este
sdio tambm estar provocando expanso do extracelular, com o risco
de congesto circulatria.
4) Paciente com sndrome nefrtica, em anasarca. Sdio  125 mEq/
litro.
a) gua normal  (72  0,6)  43 litros.
b) gua atual  43  140/125  48 litros.
c) Este paciente apresenta excesso de 5 litros de gua e est as-
sintomtico. Deve ser restrita a ingesto de gua e administra-
do diurtico, pois apresenta extracelular aumentado.
 Captulo
Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

10 Miguel Carlos Riella, Maria Aparecida Pachaly e Leonardo Vidal Riella

INTRODUO Fatores derivados do endotlio

Balano do sdio Prostaglandinas
RESPOSTA DO RIM S ALTERAES NA INGESTA DE Sistema nervoso simptico
SDIO Diurese pressrica
QUEM PERCEBE E REGULA AS ALTERAES DO DISTRBIOS CLNICOS DO METABOLISMO DO SDIO
VOLUME EXTRACELULAR? Depleo de sdio ou do volume extracelular
REGULAO INTRA-RENAL DA EXCREO DE SDIO Dados laboratoriais
Auto-regulao renal Conseqncias da depleo do volume extracelular
Filtrao glomerular balano glomrulo-tubular Tratamento da depleo
Reabsoro e propriedades fsicas no capilar peritubular Tipo de soluo
Presso onctica peritubular Velocidade de administrao
Presso hidrosttica no capilar peritubular Volume a ser infundido (grau de depleo)
Balano glomrulo-tubular e fatores humorais intra-renais Monitorizao do tratamento
Reabsoro dependente da velocidade do fluxo de EXCESSO DE VOLUME EXTRACELULAREDEMA
lquido tubular Fisiopatologia do edema
Reabsoro dependente do volume do tbulo proximal Edema localizado
TIPOS DE TRANSPORTE DE SDIO Edema generalizado
REABSORO NOS DIFERENTES SEGMENTOS DO Fisiopatologia do edema em situaes clnicas especficas
NEFRO Insuficincia cardaca congestiva (ICC)
Tbulo contornado proximal (TCP) Cirrose heptica
Segmentos delgados da ala de Henle Sndrome nefrtica
Segmento ascendente espesso da ala de Henle Glomerulonefrite aguda
(segmento diluidor) Edema observado em mulheres
Tbulo contornado distal (TCD) Causas diversas de edema
Ducto coletor Princpios gerais no tratamento do edema
OUTROS FATORES QUE REGULAM A EXCREO DE Tratamento da doena bsica
SDIO Adequao da ingesta de sal e gua
Redistribuio do filtrado glomerular Mobilizao do edema
Angiotensina II Induo de balano negativo de sdio
Aldosterona EXERCCIOS
Fatores fsicos e volume do espao extracelular REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
Hormnio natriurtico ENDEREOS RELEVANTES NA INTERNET
Fator natriurtico atrial (FNA) RESPOSTAS DOS EXERCCIOS

INTRODUO
O sdio o on mais abundante do compartimento ex-
tracelular, e a quantidade de sdio neste compartimento
que determina o seu volume. O sdio e seus dois princi-
pais nions, o cloro e o bicarbonato, constituem 90% ou
mais da quantidade de soluto no lquido extracelular. Por
outro lado, a quantidade de sdio no lquido intracelular
pequena, devido a mecanismos que ativamente eliminam
o sdio das clulas.
A concentrao de solutos a mesma nos compartimen-
tos intra e extracelular devido livre movimentao da
gua pelas membranas celulares, em resposta a um gradi-
ente osmtico. Portanto, se h reteno de sdio no lqui-
do extracelular, a presso osmtica deste compartimento
aumenta e a gua intracelular move-se para o comparti-
mento extracelular at que haja equilbrio osmtico. A hi-
perosmolalidade do lquido extracelular tambm pode
estimular a sede e a liberao do hormnio antidiurtico,
ambos determinando um balano positivo de gua. Ento,
o resultado final de um aumento de sdio no lquido ex-
tracelular um aumento do volume extracelular. Da mes-
ma forma, uma diminuio da quantidade de sdio no l-
quido extracelular determina uma reduo do volume ex-
tracelular. Tudo indica, portanto, que o sistema que con-
trola o balano de sdio faz parte integrante do sistema que
controla o volume extracelular.
Tendo em vista que a maior parte do volume lquido
extracelular corresponde gua, seria legtimo supor que
a regulao daquele volume fosse realizada por interm-
dio dos mecanismos que controlam o balano de gua.1 No
entanto, as alteraes na liberao de HAD e na excreo
de gua so mediadas principalmente pela tonicidade dos
lquidos no organismo, a qual controlada pelo sistema
osmorregulador e no pelo sistema de controle do volu-
me extracelular. Desde que o balano de sdio preserva-
do, o controle da tonicidade serve para manter o volume
de lquido extracelular constante.
Contudo, em algumas situaes, a excreo de gua
regulada primariamente pelo volume e no pela tonicida-
de. Isto ocorre, por exemplo, quando h uma intensa con-
trao do volume extracelular. Neste caso, a gua conti-
nuamente reabsorvida (apesar da hipotonicidade que se
estabelece), na tentativa de restaurar o volume extracelu-
lar. Nesta situao, a regulao do volume tem prefern-
cia sobre a osmorregulao.
Num indivduo normal, o volume de lquido extracelu-
lar e o balano de sdio variam dentro de limites estreitos,
mesmo em face de grandes variaes na ingesta e excre-
o renal de gua e sal. E o rim que mantm o volume
extracelular constante, modulando a excreo de sdio.
Assim, qualquer distrbio que reduza o volume do com-
partimento extracelular acompanhado por uma reduo
da excreo de sdio, enquanto um aumento de volume
captulo 10 133
do compartimento extracelular determina aumento na
excreo de sdio.
Se determinarmos a osmolalidade plasmtica ou srica,
teremos a relao da soma dos solutos osmoticamente ati-
vos (intra e extracelulares) com o volume de gua nestes
compartimentos. Como o sdio o principal soluto no l-
quido extracelular, a concentrao do sdio no plasma ou
soro indica a relao existente entre a quantidade total de
soluto e gua no organismo.
Normalmente, a excreo de sdio na urina no depen-
de da concentrao plasmtica de sdio, e vrios experi-
mentos demonstram isto. Por exemplo, quando se expan-
de o volume extracelular com soluo salina isotnica, a
excreo urinria de sdio aumenta. Da mesma forma, a
ingesto de gua, combinada administrao de vasopres-
sina, causa reteno de gua que, eventualmente, acarreta
expanso do volume extracelular. Com o volume extrace-
lular expandido, h aumento na excreo urinria de s-
dio, apesar da hiponatremia causada pela administrao
simultnea de gua e vasopressina. Um outro exemplo a
situao em que o organismo s perde gua, o que causa
diminuio do volume extracelular e, conseqentemente,
diminuio da excreo urinria de sdio, apesar da hiper-
natremia.
Balano do Sdio
A ingesto mdia de cloreto de sdio em um adulto
normal de 7 g ou 150 mEq por dia.1 Para manter o equi-
lbrio, a mesma quantidade deve ser excretada.2 Ao con-
trrio da gua, cuja ingesto controlada pela sede, no
existe no ser humano um apetite especfico para sdio.
Uma vez absorvido, o on sdio distribui-se no orga-
nismo da seguinte maneira: 45% para o lquido extrace-
lular, 7% para o lquido intracelular e 48% para o esque-
leto. O sdio do esqueleto se apresenta sob duas formas:
permutvel (50%) e no-permutvel (50%). Esta diviso
baseada na maior ou menor facilidade com que o sdio
se liberta do osso para a circulao. O sdio no-permu-
tvel integra reas firmemente mineralizadas, sendo
menos acessvel circulao e, portanto, dificilmente se
liberta do esqueleto. O sdio permutvel pode libertar-
se do osso em condies especiais como a acidose meta-
blica, onde o carbonato de sdio dos cristais deposita-
dos na matriz ssea neutraliza o on H, trocando-o pelo
sdio.1
A concentrao plasmtica de sdio est entre 135 e 145
mEq/L, sendo a concentrao intracelular em torno de 10%
da concentrao plasmtica. O sdio eliminado do orga-
nismo na urina, fezes e suor. Para efeito de balano, o que
importa a excreo urinria de sdio. A eliminao pelo
suor adquire importncia somente em casos de sudorese
profusa, pois a concentrao de sdio no suor baixa. Da
mesma forma, diarrias graves podem determinar perdas
considerveis de sdio nas fezes.
134 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

RFG 125 ml/min = 180 L/DIA

RESPOSTA DO RIM S PNa 140 mEq/L

ALTERAES NA INGESTA DE
SDIO
Quando se altera a ingesta de sdio, a adaptao na
excreo renal de sdio lenta, podendo levar muitos dias
para que se iguale ingesta.3 Observem na Fig. 10.1 que,
quando a ingesto de NaCl aumenta, apenas uma parte
deste incremento eliminada no primeiro dia. O restante
retido, juntamente com gua, resultando numa expanso
do volume extracelular. A expanso do volume extracelu-
lar estimula progressivamente um aumento na excreo de
sdio, at que a quantidade excretada se iguale ingerida.
Por outro lado, se a ingesta de sdio for reduzida abrupta- UNa 100 mEq/L
mente, levar muitos dias para que a excreo de sdio seja
reduzida a uma quantidade igual ingesta.
O mecanismo pelo qual alteraes no volume extrace-
lular modificam a excreo de sdio no est totalmente
Fig. 10.2 Filtrao e excreo diria de sdio num adulto normal.
esclarecido e ser abordado a seguir. Normalmente, a
No diagrama, o nefro representa toda a populao de nefros de
quantidade de sdio excretado na urina est em torno de ambos os rins. Observe que cerca de 80% do sdio filtrado so re-
0,5% da quantidade filtrada pelo rim. Na Fig. 10.2, um absorvidos no nefro proximal e que no final apenas 0,6% da carga
nico nefro representa a funo total de ambos os rins. filtrada aparece na urina. Observe, tambm, que a quantidade ex-
Considerando uma filtrao glomerular de 125 ml/min e cretada mais ou menos igual quantidade ingerida, o que indica
que h um balano. (Baseado na concepo de Valtin, H. 53)
um sdio plasmtico de 140 mEq/L, o sdio total filtrado
por dia ser de 25.200 mEq. Aproximadamente 67% do
sdio filtrado so reabsorvidos no tbulo contornado pro- Considerando-se um fluxo urinrio normal de 1 ml por
ximal e 10% na parte reta do tbulo proximal. Isto signifi- minuto (1.440 minutos em 24 horas), o volume urinrio es-
ca que a reabsoro proximal de sdio est em torno de 80% tar em torno de 1.500 ml. Se a concentrao urinria de
da carga filtrada, enquanto 20% do sdio filtrado so reab- sdio for de 100 mEq/L, a excreo urinria diria de sdio
sorvidos em segmentos distais ao tbulo proximal. ser em torno de 150 mEq ou 0,6% do sdio total filtrado.

Fig. 10.1 Balano de sdio no homem. Observe que, quando a ingesta de sdio subitamente elevada, apenas cerca da metade do
incremento aparece na urina no primeiro dia. O restante do incremento fica retido no organismo e aumenta o volume de lquido
extracelular, que se traduz por um aumento do peso. Nos dias subseqentes, uma frao menor de sdio retida, e a excreo de
sdio aumenta progressivamente, at que em trs a cinco dias a excreo se iguala ingesto. O estmulo para o aumento na excre-
o de sdio se deve expanso do volume extracelular. Observe tambm que, quando se reduz abruptamente a ingesta, a diminui-
o na excreo de sdio tambm gradual e os mesmos mecanismos operam, s que de maneira inversa. (Obtido de Earley, L.E.3)

Pelo exposto, poderamos deduzir que uma alterao da
filtrao glomerular ou da reabsoro tubular de sdio
pode comprometer o balano de sdio e, conseqentemen-
te, o volume dos compartimentos lquidos do organismo.
Pontos-chave:
A concentrao plasmtica de sdio de
135-145 mEq/L
A adaptao renal s variaes na ingesta
de sdio lenta
A excreo urinria diria de sdio deve
equilibrar-se com a ingesta
Apenas 0,6% de todo o sdio filtrado
eliminado na urina
QUEM PERCEBE E REGULA AS
ALTERAES DO
VOLUME EXTRACELULAR?
A homeostase dos fluidos essencial para a manuten-
o da estabilidade circulatria. Pequenas modificaes no
volume extracelular devem ser prontamente identificadas
e corrigidas, para que o equilbrio seja mantido.4 Existem
estruturas no organismo que agem como receptores de
volume, e, atravs de mecanismos nervosos, humorais e
hormonais, provocam adaptaes funcionais em vrios
rgos e fornecem aos rins os elementos para correo dos
desvios no volume extracelular1 (Quadro 10.1). Por exem-
plo, a expanso de volume ativa uma seqncia de sinais
provenientes de vrios destes receptores, aumentando a
excreo de sdio. Ao contrrio, a resposta depleo de obtida em pacientes cirrticos, que excretam pouco sdio
volume a conservao renal de sal e gua.4
A redistribuio interna do volume intravascular, mes-
mo sem mudana no volume circulante, provoca alterao
na excreo de sdio. Por exemplo, quando um indivduo
se deita, a excreo de sdio aumenta, e, quando fica de
Quadro 10.1 Receptores mecnicos sensveis a
alteraes regionais da volemia
Receptores de volume intratorcicos
Aurculas
Ventrculo direito
Capilares pulmonares
Receptores de volume no sistema arterial
Artrias cartidas
Arco artico
Receptores de volume no rim
Receptores de volume no sistema nervoso central
Receptores de volume no fgado
captulo 10 135
p, a excreo de sdio diminui.3 Isto significa que a pos-
tura influi sobre a excreo de sdio. Epstein e cols. verifi-
caram que, quando se comprimia externamente uma fs-
tula arteriovenosa grande, a excreo de sdio na urina
aumentava.5 No caso da fstula arteriovenosa, a compres-
so externa impede a passagem do sangue arterial para o
sistema venoso, causando aumento do volume arterial efe-
tivo. Isto sugere que o volume arterial efetivo exerce con-
trole sobre o volume extracelular.
H receptores de volume no leito vascular venoso e
pulmonar (intratorcicos),6 capazes de perceber redues
no retorno venoso e ativar uma diminuio na excreo
urinria de sal. Isto ocorre, por exemplo, quando o indiv-
duo fica muito tempo em p, quando se aplicam tornique-
tes nas pernas ou em indivduos em ventilao com pres-
so positiva. De modo inverso, o aumento do retorno ve-
noso torcico aumenta a excreo urinria de sdio, como
se observa em indivduos em decbito dorsal.
O tnus simptico e a secreo de adrenalina e noradre-
nalina so ativados quando existe queda no dbito carda-
co ou queda de presso arterial. Esta reduo na presso
ativa os receptores cardacos e arteriais, aumentando as
descargas em tronco cerebral que aumentam o tnus sim-
ptico, iniciando eventos que levam normalizao da
perfuso, entre eles um aumento da reabsoro tubular de
sdio.7
Talvez a demonstrao mais convincente da influncia
da volemia intratorcica e receptores cardiopulmonares na
natriurese derive de estudos com indivduos normais imer-
sos em gua at o pescoo. A presso hidrosttica do lqui-
do de imerso ocasiona a redistribuio do fluido intravas-
cular e do interstcio dos membros inferiores para o trax.
O conseqente aumento no volume circulante central pro-
voca natriurese e aumento da diurese. Resposta similar
em condies basais.7
Foram identificados receptores de volume localizados nos
trios, seio carotdeo e arco artico. Quando existe queda na
presso arterial ou dbito cardaco, o tnus simptico e a
secreo de adrenalina e noradrenalina so ativados por
estes receptores, iniciando eventos que levam normaliza-
o da perfuso, entre eles aumento da reabsoro tubular
de sdio.7 Alm disso, estes receptores esto associados ao
controle da liberao de HAD (v. Cap. 9).
A liberao de HAD e a sede, mecanismos de restaura-
o do dficit de gua, podem tambm ser estimulados por
aumento da osmolalidade plasmtica e pela contrao isos-
mtica do volume extracelular (atravs do sistema renina-
angiotensina).
O rim percebe alteraes no volume e na presso intra-
vascular atravs de um sistema barorreceptor localizado
no aparelho justaglomerular da arterola aferente e clu-
las da mcula densa no tbulo distal (v. Cap. 7). Estes re-
ceptores influenciam a atividade do sistema renina-angi-
otensina-aldosterona, endotelina e xido ntrico.7 Uma re-
136 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
duo na presso de perfuso renal promove liberao de
renina do aparelho justaglomerular, com formao de an-
giotensina II, liberao de aldosterona e reteno de sdio.
A administrao de solues distintas causa diferentes
taxas de excreo de sdio. Uma expanso do comparti-
mento intravascular com a administrao de plasma ou
sangue, por exemplo, causa natriurese menos significati-
va do que a obtida com quantidades equivalentes de solu-
o salina isotnica. Todavia, a administrao de uma so-
luo hipertnica de albumina expande o intravascular e
contrai o compartimento intersticial, podendo no modi-
ficar a excreo de sdio. Isto indica que outros estmulos,
alm da expanso absoluta do volume extracelular, so
importantes na excreo de sdio.3
H sugestes de que o fgado tambm possua recepto-
res especiais e participe da regulao da excreo de gua
e sal. Estudos demonstraram que a infuso de soluo sa-
lina isotnica ou hipertnica no sistema porta causa uma
natriurese mais significativa do que se a mesma soluo
fosse infundida numa veia sistmica.8
Pontos-chave:
O sdio o principal ction do extracelular
A quantidade de sdio no organismo
determina o volume do espao extracelular
Para manter a estabilidade circulatria, o
volume extracelular deve ser
adequadamente controlado
Os sensores de volume e presso
desencadeiam mecanismos de regulao do
extracelular, aumentando ou diminuindo a
excreo de sdio
REGULAO INTRA-RENAL DA
EXCREO DE SDIO
Num indivduo sadio a quantidade reabsorvida de s-
dio superior a 99% da quantidade filtrada. Como a quan-
tidade filtrada excede em muito a excretada, torna-se cla-
ro que o rim deve possuir um sistema de conservao de
sdio altamente desenvolvido.
Auto-regulao Renal
Vrios mecanismos mantm a quantidade de sdio fil-
trada relativamente constante. Os rins so capazes de man-
ter a taxa de filtrao glomerular constante, mesmo que
haja amplas variaes da presso de perfuso renal. Este
fenmeno chamado auto-regulao renal. Respostas na
musculatura lisa das arterolas aferentes ocorrem em di-
reta proporo com mudanas na presso de perfuso re-
nal, mantendo estveis o fluxo sanguneo renal, TFG e s-
dio filtrado.9
Porm, somente modificaes na TFG no so suficien-
tes para explicar os ajustes na excreo de sdio.4
Filtrao Glomerular Balano
Glomrulo-tubular
Observou-se que uma diminuio da filtrao glomeru-
lar, causada por hemorragia ou constrio da artria renal,
diminua a excreo de sdio. J um aumento na filtrao
glomerular causado pela administrao de soluo salina
era acompanhada por aumento na excreo de sdio. Por-
tanto, estes estudos demonstravam um paralelo entre fil-
trao glomerular e excreo de sdio.
Entretanto, De Wardener10 e outros investigadores de-
monstraram que o aumento na excreo de sdio que
ocorre com a expanso do volume extracelular permane-
ce mesmo quando se reduz a filtrao glomerular e con-
seqentemente a quantidade de sdio filtrada. Por outro
lado, ao se produzir um aumento na filtrao glomeru-
lar, mas sem expandir o volume extracelular, a excreo
de sdio permanece inalterada ou aumenta muito pou-
co. Isto tudo indica que as alteraes na filtrao glome-
rular no so essenciais para o rim regular o volume ex-
tracelular.6 O ponto principal na regulao do equilbrio
de sdio o controle de sua reabsoro,2 como veremos a
seguir.
Numerosas investigaes demonstraram que alteraes
na filtrao glomerular so acompanhadas por alteraes
proporcionais na reabsoro de lquido no tbulo proxi-
mal, de modo que a frao do volume filtrado que reab-
sorvida pelo tbulo proximal permanece mais ou menos
constante.1 Normalmente, 80% do filtrado glomerular so
reabsorvidos pelo tbulo proximal.
O fenmeno pelo qual alteraes na taxa de filtrao
glomerular se acompanham de modificaes correspon-
dentes na reabsoro tubular de sdio chamado de ba-
lano glomrulo-tubular (v. Quadro 10.2).1,2 Este balano
evita alteraes excessivas na excreo de sdio quando a
filtrao abruptamente aumentada ou diminuda. Os
principais mecanismos responsveis pelo balano glom-
rulo-tubular so: presso onctica e hidrosttica peritubu-
Quadro 10.2 Balano glomrulo-tubular
Filtrao Reabsoro Frao de Volume no
Glomerular Proximal Reabsoro Reabsorvido
(ml/min) (ml/min) (%) (ml/min)
150 120 80 30
100 80 80 20
50 40 80 10
Obtido de Malnic, G. e Marcondes, M.1

lares, fatores humorais intra-renais, velocidade do fluxo
tubular e volume do tbulo proximal.11 Estes mecanismos
so descritos a seguir.
Reabsoro e Propriedades Fsicas no
Capilar Peritubular
PRESSO ONCTICA PERITUBULAR
Alteraes na concentrao de albumina e presso on-
ctica nos capilares peritubulares afetam o movimento
transtubular de sdio. A concentrao de albumina no ca-
pilar peritubular determinada pela concentrao plasm-
tica de albumina na arterola eferente e pela frao de fil-
trao (poro do fluxo plasmtico renal que filtrada).
Portanto, um aumento no ritmo de filtrao glomerular
aumenta a frao de filtrao, formando o ultrafiltrado
(plasma sem protenas), retirando gua e eletrlitos do
capilar glomerular e aumentando a concentrao relativa
de albumina no capilar peritubular. Este aumento da pres-
so onctica favorece a reabsoro de sal e gua. A dimi-
nuio da filtrao glomerular tem efeito oposto.
Brenner e cols. demonstraram que a diminuio da reab-
soro de sdio no tbulo proximal, que ocorre durante a
expanso do volume extracelular com soluo salina iso-
tnica, decorrente da diminuio da presso onctica do
capilar peritubular. Quando os autores perfundiam o ca-
pilar peritubular com uma soluo de albumina, normali-
zando a presso onctica, a inibio da reabsoro de s- o glomerular e a reabsoro tubular de sdio.16 Segundo
dio era corrigida.12,13
PRESSO HIDROSTTICA NO
CAPILAR PERITUBULAR
Earley e cols. sugeriram que alteraes na presso hidros-
ttica do capilar peritubular seriam responsveis por mo-
dificaes na reabsoro de sal e gua.14 Um aumento da
presso capilar peritubular causaria natriurese, e a diminui-
o da presso capilar teria um efeito oposto. O mesmo gru-
po de investigadores demonstrou que a natriurese induzi-
da por aumento na presso hidrosttica do capilar peritu-
bular poderia ser inibida por um aumento da presso onc-
tica do plasma. Estas observaes levaram o grupo a postu-
lar que o ritmo de reabsoro de sdio pode ser influencia-
do pelo balano das foras de Starling (v. Cap. 8).
Existem importantes diferenas no movimento transca-
pilar de lquido entre os capilares perifricos, glomerula-
res e peritubulares. As foras de Starling que norteiam a
troca de lquido no capilar perifrico j foram abordadas
no Cap. 8, enquanto as foras que governam a filtrao
glomerular foram abordadas no Cap. 3.
No capilar peritubular so muito distintas as foras res-
ponsveis pela troca de lquido. A arterola eferente, fun-
cionando como um vaso de resistncia, contribui para a
reduo da presso hidrosttica entre o glomrulo e o ca-
pilar peritubular. Alm do mais, como o capilar peritubu-
captulo 10 137
lar recebe sangue do glomrulo, a presso onctica plas-
mtica alta no incio do capilar devido ao ultrafiltrado
glomerular (lquido sem protena). Logo, quanto maior for
o ritmo de filtrao glomerular em relao ao fluxo plas-
mtico (frao de filtrao), maior ser a concentrao pro-
tica na arterola eferente. Assim sendo, ao contrrio do
capilar perifrico e glomerular, o capilar peritubular ca-
racterizado por valores elevados de presso onctica que
em muito excedem a presso hidrosttica, resultando em
absoro de lquido. Apesar de a presso onctica no ca-
pilar peritubular diminuir ao longo do capilar, medida
que o lquido reabsorvido, esta presso permanece mai-
or que a presso hidrulica.
BALANO GLOMRULO-TUBULAR E
FATORES HUMORAIS INTRA-RENAIS
A participao de um fator luminal na reabsoro de
sdio foi sugerida por Leyssac.15 Segundo este autor, um
aumento na reabsoro tubular proximal reduz a presso
intraluminal e, conseqentemente, aumenta as foras que
promovem a filtrao glomerular. Um maior ritmo de fil-
trao glomerular aumenta a quantidade de lquido
ofertado ao tbulo proximal, restaurando o balano glo-
mrulo-tubular. Uma diminuio na reabsoro tubular
aumentaria a presso intraluminal, a qual diminuiria a fil-
trao glomerular.
Thuray e Schnermann, por sua vez, propuseram um
mecanismo diferente para explicar a relao entre a filtra-
estes autores, a quantidade de sdio que atinge a mcula
densa do nefro pode, por um mecanismo de feedback (con-
trole retrgrado), controlar a filtrao glomerular deste
nefro, atravs da liberao local de renina e gerao de
angiotensina II, que um potente constritor de msculo
liso.
Um aumento na filtrao glomerular aumenta a quan-
tidade de sal e gua que chega mcula densa. Isto pro-
move a liberao de renina e formao de angiotensina II.
A angiotensina II causa constrio da arterola aferente,
diminuindo a filtrao glomerular e restaurando, assim, o
balano glomrulo-tubular. Uma reduo da filtrao glo-
merular resulta em diminuio da quantidade de sal e gua
que atinge a mcula densa, havendo ento reduo na li-
berao de renina. Com isso, menos angiotensina II for-
mada, resultando em vasodilatao da arterola aferente,
o que causa aumento na filtrao glomerular. Posterior-
mente, os mesmos autores concluram que no era a con-
centrao de sdio intraluminal na mcula densa que da-
ria o sinal para liberao de renina, e sim a quantidade de
sdio transportada pelas clulas da mcula densa e que
entraria em operao somente quando houvesse aumento
no transporte de sdio a esse nvel. No entanto, at o mo-
mento esta teoria conflitante e talvez no tenha partici-
pao na regulao da filtrao glomerular em condies
fisiolgicas.
138 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
REABSORO DEPENDENTE DA VELOCIDADE
DO FLUXO DE LQUIDO TUBULAR
Alguns estudos mostram que a reabsoro de lquido
maior no segmento inicial do tbulo contornado proximal
do que nos segmentos mais distais. Postulou-se, ento, que
o acmulo de um soluto pouco reabsorvvel nos segmen-
tos iniciais do tbulo contornado proximal (acmulo de-
vido reabsoro de gua, que progressivamente concen-
tra este soluto) inibiria a reabsoro de sal nos segmentos
mais distais. Entretanto, tbulos isolados e perfundidos in
vitro no exibiram esta caracterstica de reabsoro aumen-
tada no segmento inicial do tbulo contornado proximal
(TCP). Mas, quando o lquido perfundido utilizado foi um
ultrafiltrado do plasma, esta relao entre fluxo e reabsor-
o de sdio foi novamente detectada.17 A concluso de
que esta relao fluxo/reabsoro ainda padece de de-
monstrao mais convincente.
REABSORO DEPENDENTE DO VOLUME
DO TBULO PROXIMAL
Esta teoria prope que o ritmo de absoro de lquido
do tbulo proximal diretamente proporcional ao volu-
me tubular. Segundo os proponentes desta teoria, a varia-
o do volume tubular importante, pois expe o filtrado
glomerular a uma maior ou menor rea de reabsoro e
permite um maior tempo de contato do lquido intratubu-
lar com as paredes do tbulo proximal.18 Assim sendo, um
aumento na filtrao glomerular proporciona um volume
maior de filtrado e, conseqentemente, maior volume tu-
bular, que se acompanha de aumento na sua capacidade
de reabsoro. Uma reduo da filtrao glomerular reduz
o volume de filtrado, e, portanto, o volume tubular, redu-
zindo a capacidade reabsortiva. Em face de outras investi-
gaes, que concluram que o volume tubular no fator
importante no balano glomrulo-tubular, a hiptese ori-
ginal no por todos aceita.
Em resumo, pode-se afirmar que alteraes na filtrao
glomerular podem ou no ser acompanhadas de alteraes
na excreo de sdio. Tudo depende de como se alterou a
Pontos-chave:
O ponto principal na regulao do balano
do sdio o controle de sua reabsoro
Balano glomrulo-tubular: um
mecanismo de ajuste na reabsoro de sdio
pelos tbulos, de acordo com a filtrao
glomerular
Variaes nas presses onctica e
hidrosttica peritubulares, presso e volume
tubulares e fatores hormonais afetam a
excreo de sdio
filtrao glomerular. Se o volume extracelular no alte-
rado, um aumento na filtrao glomerular acompanha-se
de pouco ou nenhum aumento na excreo de sdio. Por
outro lado, uma expanso do volume extracelular sempre
causa aumento na excreo de sdio, mesmo que no se
reduza a filtrao glomerular.
Atualmente, vrios investigadores tm tentado esclare-
cer o papel destes fatores na reabsoro distal de sdio.
Alguns estudos sugerem que as alteraes nas foras de
Starling so tambm capazes de alterar a reabsoro de
sdio no nefro distal.
TIPOS DE TRANSPORTE
DE SDIO
O transporte ativo de Na atravs de tecidos epiteliais
o processo fisiolgico primrio responsvel pela manu-
teno do balano de sal em vertebrados.
O conhecimento que se tem sobre o transporte tubular
de sdio deve-se ao estudo de segmentos isolados do nefro
atravs da tcnica de micropuno em animais como o rato
(Quadro 10.3). Nesta tcnica, obtm-se amostras do lqui-
do tubular atravs de micropipetas. Alm disto, os segmen-
tos do nefro podem ser isolados e perfundidos in vitro,
observando-se sua funo. Mais recentemente, a evoluo
das tcnicas de micropuno (patch-clamp) e a biologia
molecular trouxeram grandes progressos no entendimen-
to do transporte de ons e solutos atravs de membranas
biolgicas.
Pela tcnica patch-clamp uma pipeta cheia de lquido
colocada contra a superfcie da clula e leve suco apli-
cada, permitindo o estudo do movimento de ons pelos
canais existentes nesta rea. possvel at mesmo obter
dados de um nico canal e saber quanto tempo permane-
ce aberto ou fechado (gating).
Os mecanismos de entrada de sdio nas clulas tubula-
res so:
a) Via canais de sdio: Esta entrada caracterstica do
tbulo distal (contornado) e ducto coletor, e ocorre pela
membrana apical. Estes canais so especificamente blo-
queados pelo diurtico amiloride.
b) Acoplada ao movimento de outros ons ou solutos:
Estes sistemas de co-transporte so encontrados em todo
o nefro e so as vias predominantes de transporte api-
cal de Na no tbulo proximal e ramo espesso ascenden-
te da ala de Henle. Os sistemas de co-transporte so
classificados em symporters ou antiporters. Os symporters
operam o movimento de Na e o on ou soluto acopla-
do na mesma direo. Por exemplo, o transportador de
Na/glicose, em que ambos so transportados para
dentro da clula. J os antiporters trocam o Na por ou-
tro on ou soluto. Um exemplo de sistema antiporter o
co-transporte de Na/H.
 captulo 10 139

Quadro 10.3 Transporte de NaCl e permeabilidade de diferentes segmentos do nefro a H2O e NaCl

Permeabilidade
Absoro
Ativa H2O NaCl

PROXIMAL
Contornado Na
Pars recta Na
SEGMENTO DELGADO
ALA DE HENLE
Descendente Nenhuma
Ascendente Nenhuma
DISTAL
Segmento diluidor Cl
Contornado Na
SEGMENTO COLETOR
Ducto coletor Na HAD
Ducto papilar Na

Modificado de Burg, M.B.19

c) Transporte pela via paracelular: Alm dos mecanis-
mos acima, no tecido epitelial tubular h uma via adici-
onal para o movimento de ons entre clulas atravs das
tight junctions; esta via conhecida como via paracelular.
O transporte paracelular passivo e depende da mag-
nitude e direo de gradientes qumicos e eltricos
transepiteliais.
REABSORO NOS DIFERENTES
SEGMENTOS DO NEFRO
Tbulo Contornado Proximal (TCP)
O tbulo proximal constitudo por um segmento con-
tornado proximal e uma parte reta (pars recta). Cada clu-
la do tbulo proximal possui uma membrana luminal (api-
cal) e uma membrana peritubular (basolateral). As clulas
adjacentes esto ligadas no bordo apical por uma estrutu-
ra denominada zonula occludens ou tight junction (Fig. 10.5)
(v. Cap. 1). O transporte realizado atravs da membrana
apical chamado de transcelular, e o realizado atravs da
membrana basolateral chamado paracelular.
A permeabilidade do tbulo proximal a gua, sdio e
cloro muito alta. Cerca de 67% do sdio filtrado so reab-
sorvidos no tbulo contornado proximal e 10% na pars
recta. A reabsoro de lquido no tbulo proximal isos-
mtica, isto , mesmo aps a reabsoro de 2/3 do lquido
filtrado, o lquido remanescente no lmen do tbulo pro-
ximal tem a mesma osmolalidade do plasma. Portanto, a
concentrao do sdio em condies normais permanece
constante em toda a extenso do tbulo proximal.
A reabsoro de lquido est acoplada ao transporte ati-
vo de sdio. Isto significa que, se o sdio substitudo por
outro ction, a reabsoro de lquido cessa.19 O principal
nion que acompanha a reabsoro do sdio neste segmen-
to o bicarbonato. Alm do sdio e bicarbonato, a glicose,
aminocidos e outros substratos orgnicos como o lactato
so reabsorvidos neste segmento. Observa-se tambm aqui
que, se estes substratos so retirados do lquido tubular, a
reabsoro diminui.19
Na poro inicial do tbulo proximal (S1) o sdio reab-
sorvido junto com o HCO3 e com vrios solutos orgni-
cos, como glicose e aminocidos. Como resultado desta
reabsoro preferencial de nions no-cloro, a concentra-
o luminal de cloro aumenta. Nas outras pores do t-
bulo proximal (S2 e S3) a reabsoro de Nae Cl acopla-
da. A membrana apical das clulas S1 contm um sistema
de co-transporte para acares acoplado ao sdio. O
symporter Na/glicose transporta um Na junto com uma
molcula de glicose. H tambm sistemas de transporte
acoplados ao Na para aminocidos, cidos orgnicos e
ons inorgnicos, como fosfato e sulfato. Como j frisamos,
uma grande parte do Na reabsorvida durante o proces-
so de resgate do HCO3 filtrado. Isto ocorre devido
atividade do antiporter Na/H na membrana apical da
clula. A entrada de Na na clula, favorecida pelo gradi-
ente eletroqumico, gera uma fora secundria para o trans-
porte de H para o lmen (secreo), o qual vai titular o
HCO3, gerando CO2 e H2O.
Esta interao entre os substratos orgnicos (glicose,
aminocidos) e o sdio tambm encontrada no intestino
delgado, onde o transporte ativo destes substratos aumenta
a entrada de sdio nas clulas absortivas do intestino. Com
o transporte de sdio, h um transporte adicional de ni-
ons e lquido. Este mecanismo tem sido aproveitado na
prtica no manejo de pacientes portadores de clera.20 Na
clera, a diarria profusa, e grandes quantidades de l-
quidos e eletrlitos precisam ser administradas. Natural-
140 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

mente a via oral mais prtica e mais econmica. No en-

tanto, a administrao de uma soluo de gua e eletrli-
tos acompanha-se de uma reabsoro intestinal pequena,
insuficiente para corrigir as perdas. No entanto, se a solu-
o eletroltica contiver glicose, ocorre aumento na reab-
soro intestinal de sdio e, conseqentemente, de outros
nions e lquido.
Do total de NaCl reabsorvido, estima-se que 2/3 mo-
vem-se pela via transcelular e 1/3 pela via paracelular. Como
a concentrao intracelular de sdio baixa, a entrada de
sdio do lmen para a clula depende de um gradiente
eletroqumico. J a principal via de sada do Na da clula
pela membrana basolateral, atravs da Na,K-ATPase.
Alm disto, o Na sai atravs do symporter 1 Na/3HCO3.
O transporte de sdio para fora da clula ativo (Fig. 10.4).
O transporte paracelular de NaCl passivo. movido
por gradientes qumicos e eltricos transepiteliais (trans-
porte difuso) ou por fluxo de lquido atravs do epitlio
(transporte convectivo ou solvent drag effect efeito arras-
to). A via paracelular tem uma alta permeabilidade a NaCl
e gua. J mencionamos tambm que a composio do l-
quido tubular diferente nas pores iniciais e finais do
tbulo proximal. Assim, no segmento inicial do TP h uma
queda dramtica na concentrao de HCO3, glicose e
aminocidos, e um aumento concomitante no cloreto. Na
parte final do TP este cloreto se difunde para o interstcio
passivamente e a gerao de voltagem proporciona a for-
a para a reabsoro difusa de Na. Fig. 10.3 Repercusses sobre a excreo urinria de sdio quan-
A reabsoro de gua pelo TP proporciona um meca- do se aumenta o ritmo de filtrao glomerular, com ou sem ex-
nismo adicional para o transporte paracelular de NaCl. panso simultnea do volume extracelular, atravs de soluo
Com a reabsoro de solutos, o lquido luminal fica um salina isotnica e hormnio da paratireide (PTH), respectiva-
pouco hipotnico em relao ao interstcio. Este pequeno mente. Observe que, quando se administra PTH, a carga filtrada
de sdio (CFNa) aumenta aproximadamente 6.000 mEq/min, en-
gradiente osmtico suficiente para causar a reabsoro quanto a excreo de sdio (UNaV) aumenta somente 100 mEq/
de grande quantidade de gua e junto levar o NaCl pelo min. Durante a expanso do volume, a CFNa aumentou 1.200
efeito de arrasto. mEq/min com uma natriurese significativa (1.600 mEq/min).
O sdio parece entrar na clula passivamente, atravs (Obtido de Slatopolski, E. e col.54)
da membrana apical, e transportado para o espao in-
tercelular. Isto causa aumento na concentrao (osmola-
lidade) no espao intercelular, o que atrai gua passiva- o ambiente hiperosmolar do espao intercelular criado
mente devido ao gradiente osmtico. Com a chegada de pela reabsoro ativa de sdio atrai gua, tambm atrai
gua, a presso hidrosttica aumenta no espao interce- outros solutos. (efeito arrasto). Isto explica por que, quan-
lular e o lquido forado a sair atravs da membrana do se expande o volume extracelular e se reduz a reab-
basal (Fig. 10.5). Portanto, a presso hidrosttica elevada soro proximal de sal e gua, tambm se percebe dimi-
do espao intercelular cria um gradiente de presso en- nuio na reabsoro de potssio, cloro, bicarbonato, cl-
tre este espao e o interstcio, fazendo com que este lqui- cio e fosfato.
do passe para o interstcio. Da para o capilar, h um ou- O balano dos gradientes de presso onctica e hidros-
tro gradiente de presso determinado pela presso hi- ttica que determina a fora que move o lquido do in-
drosttica intracapilar (que favorece a sada de lquido) e terstcio para o capilar peritubular. Se a presso hidrost-
pela presso onctica do plasma (que se ope filtrao tica aumentar, ou a presso onctica diminuir, menos l-
do lquido). Os solutos orgnicos transportados para o quido passar do interstcio para o capilar. A presena de
espao intercelular aumentam a osmolalidade, explican- mais lquido no interstcio aumenta a presso hidrosttica
do em parte por que eles, quando presentes no lquido no local. Haver, ento, inverso do gradiente de presso
tubular, aumentam a reabsoro de lquido. Naturalmen- no espao intercelular e fluxo retrgrado de sal e gua para
te, o lquido tubular contm vrios ons e o movimento o lmen tubular. Alm disto, poder haver reduo no
de sdio altera o ritmo de absoro destes ons. Quando transporte ativo de sdio para o espao intercelular devi-
 captulo 10 141

Fig. 10.4 Transporte de sdio atravs da clula tubular proximal. Observe que a entrada de sdio na clula passiva, devido ao
gradiente de potencial eletroqumico. Para sair da clula para o sangue, o sdio deve vencer um gradiente de potencial eletroqumi-
co e para isto precisa ser ativamente eliminado atravs de uma bomba de sdio. (Modificado de Burg, M.B.19)

Fig. 10.5 Mecanismo proposto para o transporte isosmtico de lquido atravs de membranas epiteliais. (Obtido de Valtin, H.53)

do ao movimento lento de lquido no espao, permitindo
aumento na concentrao de sdio. Esse aumento na con-
centrao de sdio limita o transporte de sdio das clu-
las, devido a um elevado gradiente de concentrao entre
as clulas e o espao intercelular.
Por outro lado, um aumento na presso onctica ou uma
diminuio na presso hidrosttica dos capilares peritubu-
lares aumentam o transporte do lquido do interstcio para
o capilar.
Este modelo oferece a explicao provvel para algumas
interaes importantes entre fluxos de diferentes solutos
atravs do tbulo proximal e a ligao com o transporte de
sdio. O espao intercelular o local provvel desta liga-
o.
O processo ativo de transporte do sdio tambm envol-
ve alguma forma de troca com o on hidrognio.21 Afirma-
se freqentemente que, ao longo do nefro e mais especial-
mente no tbulo proximal, o hidrognio secretado troca-
do pelo sdio, implicando uma certa ligao direta no
movimento destes dois ons. Mas no parece haver uma
bomba que troque ativamente sdio e hidrognio. Aceita-
se, no entanto, que a passagem do hidrognio da clula
para o lmen um processo ativo, mas a passagem do
sdio do lmen para a clula um processo passivo. No
momento, acredita-se que o mecanismo de troca (Na/H)
no especfico e resulta da necessidade de manter uma
neutralidade eltrica dentro do lmen tubular.21
Nos segmentos mais distais do tbulo contornado proxi-
142 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
mal, o transporte ativo de sdio ainda o processo bsico
responsvel pela absoro de lquido. Como no segmento
proximal do TCP a reabsoro de bicarbonato foi mais r-
pida que a de cloro (devido ao processo de acidificao),
neste segmento distal a concentrao de bicarbonato no
lquido tubular menor e a do cloro maior, e possvel que
o transporte de cloro neste segmento seja passivo, devido
ao gradiente de concentrao entre o lmen e o sangue.
Alguns acreditam que a difuso do cloro, atravs deste
gradiente qumico, possa ser a fora primria na reabsor-
o de gua e sal nestes segmentos mais distais do TCP.
Devido extensa reabsoro no segmento inicial do TCP,
a concentrao de glicose, aminocidos e outros substra-
tos orgnicos diminui no segmento distal, e, conseqente-
mente, o ritmo de absoro de lquido tambm diminui. A
pars recta relativamente inacessvel micropuntura, ra-
zo pela qual tem sido estudada em preparaes in vitro.
O transporte de sdio ativo, e o de cloro, provavelmente
passivo.
Segmentos Delgados da Ala de Henle
As caractersticas de permeabilidade dos segmentos
delgados gua e solutos so bastante importantes para a
compreenso do transporte destes elementos.19
No segmento delgado descendente a permeabilidade
gua alta, enquanto no segmento delgado ascendente
baixa. A permeabilidade ao sdio e uria maior no seg-
mento delgado ascendente do que no descendente. No
segmento ascendente a permeabilidade ao sdio excede a
da uria.
A evidncia atual de que no h transporte ativo de
NaCl nos segmentos delgados da ala de Henle, e as ca-
ractersticas de permeabilidade anteriormente descritas
explicam o transporte passivo de NaCl e uria nos segmen-
tos delgados da ala de Henle.
No segmento descendente ocorre concentrao de so-
luto devido sada passiva de gua, determinada pelo
gradiente osmtico. Alguns autores sugeriram que o au-
mento na concentrao de soluto tambm se d devido
entrada de soluto do interstcio para o lmen tubular (de-
vido ao gradiente osmtico), embora em menor proporo
que a sada de gua. Na curva da ala, o lquido hiperos-
molar e tem a mesma osmolalidade que o interstcio, mas
a concentrao de NaCl superior do interstcio. A
isosmolalidade dada pela uria, cuja concentrao no
interstcio maior que a do lmen tubular. Devido a estas
caractersticas de concentrao e de permeabilidade do
segmento ascendente delgado, o NaCl difunde-se do l-
men para o interstcio. A uria no se difunde to rapida-
mente do interstcio para o lmen, porque o segmento
mais permevel ao sdio do que uria.
Desta forma, ocorre a reabsoro de NaCl e diluio do
lquido tubular no segmento ascendente delgado da ala
de Henle (v. Cap. 4).
Segmento Ascendente Espesso da Ala
de Henle (Segmento Diluidor)
Este segmento estende-se do ramo ascendente delgado
mcula densa. A permeabilidade gua baixa e a reab-
soro de sal em excesso (em relao gua) gera um flui-
do tubular diludo. No segmento espesso ascendente, a
reabsoro ativa de cloro gera uma diferena de potencial
capaz de reabsorver passivamente o sdio.
O ritmo de reabsoro de NaCl no segmento diluidor
depende da quantidade absoluta de NaCl que chega. Por
outro lado, o ritmo de transporte de NaCl no segmento
diluidor depende da concentrao de NaCl no lmen. Se
aumenta a quantidade absoluta do NaCl que chega ao seg-
mento diluidor, aumenta a concentrao de NaCl no seg-
mento e, portanto, aumenta a reabsoro de NaCl. Se a
reabsoro de NaCl no tbulo proximal diminui, aumen-
ta a quantidade de NaCl que chega ao segmento diluidor,
e logo aumenta a reabsoro de NaCl, minimizando as al-
teraes na quantidade de NaCl ofertada ao tbulo con-
tornado distal.
Este segmento normalmente absorve 20% da carga fil-
trada de NaCl. A entrada de Na e Cl ocorre atravs da
membrana apical por um symporter eletroneutro: 1 Na:1
K:2 Cl. Os diurticos de ala so inibidores especficos
deste transportador. O gradiente de Na do lmen para a
clula gera um grande componente da fora propulsora
para reabsoro destes ons. O gradiente de Na manti-
do pela Na,K-ATPase na membrana basolateral, que ati-
vamente elimina o Na do interior da clula. Alm da via
transcelular, o Na reabsorvido pela via paracelular. Como
durante o transporte transcelular se gera uma voltagem
transepitelial, a absoro de Na se faz pela via paracelu-
lar (aproximadamente 50% da reabsoro de Na).
Tbulo Contornado Distal (TCD)
Aproximadamente 7% da carga filtrada de NaCl aqui
reabsorvida. Estende-se da mcula densa at a juno com
outro tbulo contornado, formando, a partir de ento, o
ducto coletor cortical.
A reabsoro de sal continua neste segmento e a reab-
soro de gua depende da resposta deste segmento ao
HAD. O lquido tubular que chega ao TCD hiposmtico
devido reabsoro de NaCl no segmento diluidor. Em
algumas espcies de animais, como o co e o macaco, o
lquido permanece hiposmtico porque a parte distal do
TCD (tbulo coletor) no responde ao do HAD. Em
outras espcies animais, a osmolalidade do lquido aumen-
ta, e isto porque o segmento distal do TCD responde ao
do HAD.
Acredita-se que Na e Cl entram na clula por um sis-
tema de transporte eletroneutro e a fora propulsora o
gradiente de Na do lmen para a clula. O gradiente

mantido pela atividade da Na,K-ATPase na membrana
basolateral. A reabsoro de cloro ocorre de modo ativo e
passivo.
Ducto Coletor
Normalmente este segmento reabsorve 3% da carga fil-
trada de sdio. Entretanto, nesta poro que existem os
maiores gradientes de concentrao entre sangue e urina
e onde so feitos os ajustes finais para a excreo de ons.
Os ductos coletores vo desde o crtex externo at a
ponta da papila. So divididos em trs segmentos. O pri-
meiro segmento (ducto coletor cortical) se estende do cr-
tex externo at a juno corticomedular. Contm dois ti-
pos de clulas: clula principal e clula intercalada. A c-
lula principal local de reabsoro de Na e K, e a clula
intercalada est envolvida na acidificao da urina. A reab-
soro ativa de Na se faz pela atividade da Na,K-ATPase
localizada na membrana basolateral. Com esta atividade,
estabelece-se um grande gradiente eletroqumico para a
entrada do Na na clula atravs de um canal seletivo de
Na, sensvel ao amiloride. O segundo segmento (ducto
coletor medular externo) vai da juno corticomedular at
a juno da medula interna e externa. O transporte de Na
parece ser o mesmo do ducto coletor cortical. O terceiro
segmento (ducto coletor medular interno) um segmento
muito ramificado com um nico tipo de clula. Pouco se
sabe sobre o transporte de ons neste segmento.
Pontos-chave:
O tbulo proximal (parte contornada e
parte reta) o principal local de reabsoro
do sdio filtrado cerca de 77% do sdio
filtrado so a reabsorvidos
O restante do sdio reabsorvido nos
segmentos distais ao tbulo proximal
OUTROS FATORES QUE
REGULAM A EXCREO DE
SDIO
A regulao da excreo de sdio depende em ltima
anlise do controle da diferena entre a quantidade de s-
dio filtrada e a quantidade reabsorvida. Teoricamente, a
excreo de sdio pode ser regulada por alteraes na fil-
trao glomerular ou reabsoro tubular. Mas, como j foi
mencionado, a filtrao glomerular no pea crtica na
excreo de sdio, e, portanto, alteraes na excreo so
resultado de alteraes da reabsoro tubular. Os fatores
que parecem ter um papel importante na regulao da
excreo de sdio so apresentados a seguir.11
captulo 10 143
Redistribuio do Filtrado Glomerular
O rim do mamfero formado por uma populao he-
terognea de nefros. Aproximadamente 85% dos nefros so
superficiais, localizados prximo ao crtex (nefros corti-
cais), e possuem alas de Henle curtas. Os nefros restan-
tes, mais ou menos 15%, esto localizados na juno do
crtex com a medula (nefros justamedulares) e possuem
alas de Henle longas.
A excreo renal de sdio pode ser influenciada por
uma redistribuio de filtrado glomerular entre os nefros
corticais e justamedulares. Os nefros corticais (ala curta)
teriam mais chances de deixar o sdio escapar do que os
justamedulares (ala longa). Por outro lado, uma redistri-
buio do filtrado dos nefros corticais para os justamedu-
lares facilitaria a reteno de sdio. Embora seja uma hi-
ptese atraente, ainda faltam dados mais convincentes
para aceit-la.
Angiotensina II
A angiotensina II produzida quando a renina libera-
da pelo aparelho justaglomerular. A angiotensina integra
o sistema renina-angiotensina-aldosterona (v. Cap. 7). Uma
diminuio do volume circulante efetivo estmulo pro-
duo de renina, que gera angiotensina; esta estimula a
secreo de aldosterona, que, por sua vez, aumenta a reab-
soro tubular de sdio, tentando restaurar o volume cir-
culante.
O principal efeito renal da angiotensina II estimular a
reabsoro de NaHCO3 no tbulo contornado proximal.
Como o fluido deve permanecer isosmtico neste local, a
gua reabsorvida, e o cloro intraluminal aumenta. Este
aumento cria uma diferena de concentrao que leva
reabsoro passiva de cloro (arrastando sdio pela eletro-
neutralidade e gua pela isosmolalidade). A angiotensi-
na II tambm potente vasoconstritora seletiva de arter-
olas eferentes. Com isso, ocorre aumento na frao de fil-
trao, alterando a reabsoro proximal devido a fatores
fsicos.2
Aldosterona
um hormnio secretado pela zona glomerulosa das
glndulas adrenais. capaz de estimular o transporte de
eletrlitos por clulas epiteliais de glndulas salivares, trato
gastrintestinal e tbulos renais. A aldosterona tem um
papel importante na manuteno da homeostase do Na,
e chega a ser responsvel por 5% da reabsoro total de
sdio.
A secreo de aldosterona estimulada pela angioten-
sina, concentrao de potssio plasmtico e hormnio adre-
nocorticotrfico (ACTH). Aparentemente a aldosterona
entra na clula por difuso, migra at o ncleo e induz a
144 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
sntese de protenas que aumentam a entrada de sdio do
meio externo para o interior da clula.
No epitlio tubular, a aldosterona induz aumento da
permeabilidade da membrana apical ao sdio e, ao mes-
mo tempo, excreo de potssio. Aps ser absorvido, o
sdio ento removido para o capilar peritubular pela
bomba de sdio. O transporte ao nvel da bomba de sdio tam-
bm est vinculado ao de potssio. medida que o sdio
expulso da clula, aumenta a concentrao intracelular
de potssio, o qual, devido ao gradiente qumico que se
estabelece entre o meio intracelular e o meio extracelular,
sai passivamente da clula1 (v. tambm Cap. 12).
Fatores Fsicos e Volume do
Espao Extracelular
Como j abordamos, h evidncia de que fatores fsicos
influenciam o ritmo de absoro de lquido do tbulo con-
tornado proximal. Os principais fatores so: hematcrito,
concentrao plasmtica de protenas e as presses hidros-
tticas na artria renal, veia renal e ureter.22
O papel das presses onctica e hidrosttica do capilar
peritubular j foi comentado. Com relao presso venosa
renal, demonstrou-se que um aumento desta presso di-
minui a reabsoro de sdio no nefro proximal, desde que
no haja reduo da filtrao glomerular. Quando o volu-
me do espao extracelular est reduzido, a urina elimina-
da contm quantidades muito pequenas de sdio. O inver-
so ocorre quando o espao extracelular encontra-se expan-
dido. Nos indivduos euvolmicos, o rim excreta a carga
diria de NaCl. Ento, no se costumam definir valores
normais de sdio na urina, pois os mesmos devem ser
avaliados de acordo com o estado fisiolgico e a ingesta
pelo paciente.2
Quanto ao hematcrito, uma reduo deste causa au-
mento na excreo de sdio e reduo da frao de filtra- glicosdeo cardaco ouabana. possvel que mais de um
o e da resistncia vascular renal. Estes efeitos podem ser
mediados pela alterao da viscosidade do sangue na cir-
culao ps-glomerular, a qual, alterando a frao de fil-
trao e a resistncia vascular renal, altera as presses
peritubulares onctica e hidrosttica, respectivamente.
Hormnio Natriurtico
Observaes experimentais conduziram ao conceito da
existncia de um regulador da bomba Na,K-ATPase h
mais de 30 anos.10 Foram as experincias de De Wardener
e cols. que demonstraram que a natriurese que ocorria com
a infuso de soluo salina no dependia dos dois fatores
at ento considerados importantes no controle da excre-
o de sdio, isto , ritmo de filtrao glomerular e aldos-
terona.10 Os experimentos iniciais foram feitos com circu-
lao cruzada entre animais, um dos quais tinha o volume
extracelular expandido.10 Os efeitos natriurticos da expan-
so do espao extracelular em um animal tambm ocorri-
am no segundo animal. A expanso do intravascular com
soluo salina provocava diurese ativa, sem modificaes
na presso de perfuso renal, taxa de filtrao glomerular,
ou atividade mineralocorticide. Presumiu-se que a natriu-
rese era devida a uma substncia circulante que exercia
seus efeitos diretamente nos processos de reabsoro tu-
bular de sdio.
Experimentos posteriores confirmaram que extratos do
plasma, urina e certos tecidos eram natriurticos in vivo e
apresentavam um efeito direto no transporte transepiteli-
al do sdio. Entre os vrios fatores natriurticos isolados,
o fator isolado por Bricker e cols. parece apresentar a me-
lhor correlao com a manipulao renal de sdio. Este
fator foi encontrado tambm no sangue e na urina de pa-
cientes urmicos.23,24 Estas substncias possuem caracters-
ticas semelhantes aos digitlicos. A descoberta destas subs-
tncias nos tecidos dos mamferos e a existncia de isofor-
mas de Na,K-ATPase com diferentes afinidades pelos gli-
cosdeos cardacos sugerem que a bomba Na,K-ATPase
endogenamente regulada por este composto. Porm, ain-
da no foi esclarecido se o hormnio natriurtico e o inibi-
dor digital-like da bomba Na,K-ATPase so a mesma mo-
lcula. Possivelmente o local de origem do hormnio na-
triurtico o hipotlamo. Cogita-se que esta substncia se
origina nas adrenais.25,26
O hormnio natriurtico induz:
a) natriurese in vivo;
b) inibio do transporte ativo de sdio in vitro;
c) inibio da Na,K-ATPase;
d) inotropismo positivo e
e) reatividade vascular aumentada (pode estar envolvido
na gnese da hipertenso essencial).
Recentemente a estrutura qumica do inibidor endge-
no da Na,K-ATPase foi caracterizada como um ismero do
composto digital-like esteja presente em humanos.25
Outros hormnios conhecidos afetam a excreo de s-
dio. A ocitocina pode aumentar a excreo de sdio, mas
no h evidncia de que normalmente participe da regu-
lao da excreo de sdio. A vasopressina, quando admi-
nistrada por muito tempo, pode aumentar a excreo de
sdio, parecendo isto ocorrer por expanso do volume
extracelular, devido reteno de gua.
A angiotensina, quando administrada em doses capa-
zes de elevar a presso arterial, pode aumentar a excreo
de sdio, na ausncia de uma elevao da filtrao glome-
rular. O efeito parece ser devido a um aumento na presso
hidrosttica do capilar peritubular.
Fator Natriurtico Atrial (FNA)
Na dcada de 60, estudos demonstraram a presena de
grnulos nos micitos atriais. Em 1981 confirmou-se que

estes grnulos produzem substncias que possuem impor-
tante participao na regulao do volume extracelular. A
investigao inicial demonstrou que a administrao en-
dovenosa de um extrato atrial causava uma abrupta diu-
rese, natriurese, caliurese e uma diminuio da presso
arterial. Mais recentemente verificou-se que este fator atrial
natriurtico um peptdeo, cuja seqncia de aminocidos
j foi identificada e sintetizada. Em seres humanos este
peptdeo provoca reduo da presso arterial mdia, ele-
vao do ritmo de filtrao glomerular, do fluxo urinrio
e aumento da excreo de sdio e potssio. A elevao do
ritmo de filtrao produzida se acompanhou de fluxo plas-
mtico renal inalterado ou diminudo.26,27
O mecanismo pelo qual o fator atrial eleva a filtrao
glomerular no est elucidado. possvel que exera efei-
to vasoconstritor aferente e eferente,26 elevando a presso
capilar glomerular e, portanto, o ritmo de filtrao. Outras
hipteses seriam: redistribuio da filtrao glomerular
para nefros mais profundos e elevao do coeficiente de
filtrao. O FNA tambm diminui a reabsoro de sdio
no tbulo proximal, atravs da liberao local de dopami-
na e inibio da liberao de renina pelo rim, inibio da
liberao de aldosterona pelas adrenais e inibio da rea-
bsoro proximal mediada pela angiotensina II.26,27 A re-
duo da secreo de renina pode ser devida em parte a
um aumento na carga de sdio para a mcula densa gera-
da pela elevao do ritmo de filtrao glomerular. No ms-
culo liso de grandes artrias isoladas e pr-constritas, lei-
tos vasculares perifricos e msculo liso intestinal, o FNA
produz relaxamento.
Aparentemente, o estiramento das paredes dos trios
cardacos o principal estmulo sntese do fator natriur-
tico atrial, como ocorre na sobrecarga de volume.25 Porm,
as clulas ventriculares podem ser recrutadas para a sua
produo.24 Em pacientes com doena cardaca ou pulmo-
nar, o FNA pode ser utilizado como marcador de progns-
tico, pois existe correlao entre os nveis de FNA circu-
lantes e as presses de trio direito e esquerdo.25
A principal forma circulante de FNA um peptdeo de
28 aminocidos, consistindo nos aminocidos 99 a 126 da
extremidade C da pr-FNA. Alm desta forma, j foram
isolados e descritos outros tipos de agentes natriurticos,
que podem ter importncia similar ou superior ao FNA em
termos de natriurese.26 Estas substncias diferem do FNA
pela seqncia de aminocidos envolvida: alm de pelo
menos quatro subtipos de FNA, existem ainda o peptdeo
natriurtico cerebral (BNF) e o peptdeo atrial natriurtico
tipo C (CNF). O local de produo varia de um tipo para
outro, mas estas substncias mantm funes similares ao
FNA.26,27
Estes agentes natriurticos e diurticos, com certo efei-
to vasodilatador renal seletivo, tm potencial teraputico
em situaes clnicas tais como: insuficincia renal aguda,
sndrome hepatorrenal e insuficincia cardaca congesti-
va. Alm disso, podem ser teis no manejo da reteno
captulo 10 145
de sdio e sobrecarga de volume da insuficincia renal cr-
nica.26,27
Fatores Derivados do Endotlio
O endotlio importante fonte de substncias capazes
de regular o tnus vascular, tais como a endotelina, o xi-
do ntrico (antes conhecido como fator de relaxamento
derivado do endotlio FRDE) e a prostaciclina. Estas
substncias esto envolvidas no equilbrio do sdio e gua,
pois tm propriedades vasodilatadoras e vasoconstritoras
que regulam a presso de perfuso dos rins, corao e vas-
culatura.4
A endotelina tem efeitos vasoconstritores, com reduo
do fluxo sanguneo renal e TFG e reteno de sdio e gua.
O xido ntrico pode ser produzido na mcula densa e tem
efeito vasodilatador aferente,28 com aumento da natriure-
se por inibio da Na,K-ATPase e aumento da diurese.4
Prostaglandinas
As prostaglandinas tm efeitos sobre o fluxo sanguneo
renal e sobre o manejo tubular de gua e sal. Aparentemen-
te, os resultados finais da estimulao da sntese de pros-
taglandinas pelo rim so: vasodilatao, aumento da per-
fuso renal, natriurese e facilitao da excreo de gua.
Quando se bloqueia a ciclo-oxigenase com antiinflamat-
rios no-hormonais, existe diminuio da excreo de s-
dio, aumento da resposta vasoconstritora renal angioten-
sina II e queda da TFG.4
Sistema Nervoso Simptico
O tnus simptico aumenta a reabsoro de sdio pe-
los tbulos por um efeito direto e pela secreo de angio-
tensina II e aldosterona.7
Diurese Pressrica
Em indivduos normais, mesmo pequenas elevaes da
presso arterial so acompanhadas de um aumento na
excreo renal de sdio e gua, por diminuio da reab-
soro no tbulo proximal e ala de Henle. Possivelmente
o aumento da presso arterial sistmica seja transmitido ao
interstcio, desencadeando estas alteraes. As prostaglan-
dinas e o xido ntrico podem estar envolvidos.29
Ponto-chave:
O aumento ou diminuio da excreo renal
de sdio resulta de uma ampla rede de
eventos, em que participam fatores fsicos,
hemodinmicos, humorais e hormonais
146 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
DISTRBIOS CLNICOS DO
METABOLISMO DO SDIO
Distrbios do equilbrio do sdio so diagnosticados atra-
vs de uma avaliao do volume extracelular. Um dficit de
sdio total no organismo causa depleo do volume extracelu-
lar, e as manifestaes clnicas dependem da magnitude
desta depleo. Um excesso de sdio total no organismo
expande o volume extracelular e, se a expanso for consi-
dervel, poder manifestar-se clinicamente por edema.
O termo desidratao, freqentemente empregado,
pode causar confuso. Partilhamos da opinio de outros,
segundo os quais as expresses excesso ou depleo do volu-
me extracelular refletem melhor a idia de que distrbios do
sdio so distrbios de volume e envolvem dficit ou ex-
cesso de uma soluo isotnica de sdio, o que tem tam-
bm implicaes teraputicas.30 Os pacientes com depleo
do extracelular perderam sal e gua, e a concentrao plas-
mtica de sdio de modo geral normal.
Ao contrrio, os distrbios do balano de gua so dis-
trbios da osmolalidade plasmtica, traduzida por altera-
es na concentrao de sdio plasmtico e indicados pela
terminologia dficit ou excesso de gua. Talvez o termo de-
sidratao seja melhor empregado em situaes em que
existe dficit de gua, como nas hipernatremias.31 preci-
so salientar que os distrbios do balano de gua depen-
dem somente da quantidade relativa de gua (em relao
quantidade de soluto), e no da quantidade absoluta de
gua. Assim, um paciente com edema pode ter aumento
na gua total do corpo, mas desde que o sdio e a gua
retidos no extracelular sejam isotnicos, no haver alte-
rao na gua intracelular e, portanto, no haver distr-
bio do balano de gua.
Pontos-chave:
A avaliao e o diagnstico dos distrbios
clnicos do metabolismo do sdio e do
espao extracelular so feitos atravs da
histria clnica e do exame fsico,
detectando-se a depleo ou o excesso
(edema)
O diagnstico de distrbios do metabolismo
da gua feito atravs da dosagem do sdio
plasmtico
Depleo de Sdio ou do
Volume Extracelular
As causas de depleo do espao extracelular encon-
tram-se listadas no Quadro 10.4, sendo divididas basica-
mente em causas renais e no-renais.
Habitualmente grande parte do volume secretado na luz
do trato gastrintestinal reabsorvida, resultando num
volume fecal de cerca de 100-200 ml ao dia. Porm, em si-
tuaes em que a reabsoro se encontra diminuda, como
nas diarrias e sondagem gstrica, perdas significativas de
fluido extracelular podem ocorrer, resultando em deple-
o.32
Os rins possuem um sistema de ajuste para equilibrar a
excreo com a ingesta. Mas se este sistema falha e a ex-
creo excessiva, a depleo pode instalar-se. So exem-
plos disso situaes como o uso de diurticos, nefropatias
perdedoras de sal e o hipoaldosteronismo.32
No existe nenhum mtodo laboratorial prtico para se
determinar o volume extracelular. O diagnstico se baseia
na histria clnica, exame fsico e alguns exames laborato-
riais. O dado mais importante no diagnstico a histria
de perda de lquido que contm sdio.
Na histria clnica, o paciente relata vmitos e/ou diar-
ria, sudorese profusa, poliria etc. O diagnstico de de-
pleo do volume extracelular, na ausncia de histria de
perda de lquido que contm sdio, obriga-nos a questio-
nar e rever o diagnstico. Isto porque, se a ingesta de s-
dio cessa, o mecanismo renal de conservao do sdio to
eficiente que um dficit de sdio no se estabelecer.
O paciente pode inicialmente apresentar fraqueza, ano-
rexia, nuseas e, a seguir, tonturas, sncope e, finalmente,
um estado de colapso circulatrio.
Os sintomas resultam de inadequado volume circulante
e dependem de quatro fatores principais: a) magnitude da
perda de volume; b) velocidade na perda de volume; c)
natureza do fluido perdido, se somente gua, gua com
sdio, ou sangue; e d) resposta vascular reduo de vo-
lume.4
Por exemplo, a perda aguda de 1 litro de sangue por
hemorragia gastrintestinal resulta em oligria e manuten-
Quadro 10.4 Causas de depleo de sdio
1. Perdas renais
A. Ausncia de doena renal
a. Diurese osmtica (glicosria, manitol etc.)
b. Diurticos (tiazdicos, furosemida etc.)
c. Insuficincia adrenal (primria)
d. Secreo inapropriada de HAD
(primria)
B. Enfermidades renais
a. Nefropatia crnica (particularmente doena
medular cstica e nefrite intersticial)
b. Fase diurtica da necrose tubular aguda
c. Uropatia ps-obstruo
2. Perdas extra-renais
A. Gastrintestinal: vmitos, diarria, fstulas etc.
B. Pele: sudorese, queimaduras
C. Iatrognicas: paracentese, toracocentese
D. Terceiro espao: pancreatite aguda, fraturas,
esmagamentos, leo
Modificado de Chapman, W.H. e col.30

o do hematcrito, com pouca contribuio do fluido in-
tersticial em expandir o intravascular. A perda mais lenta
da mesma quantidade de sangue permite que haja trans-
ferncia de fluido do intersticial para o intravascular, com
queda conseqente do hematcrito. Com a parcial restau-
rao do volume sanguneo, o volume de urina e a respos-
ta hemodinmica contrao de volume podem estar pou-
co afetados.4
Os achados clnicos tambm dependem do tipo de flui-
do perdido. A perda de 1 litro de gua sem eletrlitos num
paciente de 70 kg reduz o volume sanguneo em 2,5%, e a
hemodinmica renal e sistmica so pouco afetadas. A
perda de 1 litro de fluido extracelular reduz o volume de
sangue em 6,6%, e instalam-se oligria e taquicardia dis-
cretas com o paciente deitado. A perda de 1 litro de san-
gue reduz o volume em 20%, resultando em oligria gra-
ve e choque.4
Entre os sinais mais sensveis no diagnstico de um ina-
dequado volume circulante, destacamos as alteraes ortos-
tticas de presso arterial e a determinao simultnea do
pulso perifrico. Portanto, determinam-se a presso arteri-
al e o pulso com o paciente deitado, sentado no leito, com
os ps para fora da cama e de p, quando possvel. Fazer o
paciente sentar-se no leito, sem que os ps fiquem penden-
tes para fora da cama, pode no ser suficiente para produ-
zir uma queda ortosttica da presso arterial. Normalmen-
te, quando o paciente muda da posio deitada para a sen-
tada ou de p, a sua presso sistlica quase no se altera, e a
presso diastlica aumenta 5 ou 10 mm Hg. Se h um ina-
dequado volume circulante, as presses sistlica e diastli-
ca caem 10 mm Hg ou mais, e nota-se aumento da freqn-
cia cardaca ou pulso perifrico. Uma queda ortosttica da
presso arterial tambm pode ocorrer independente do vo-
lume circulante e estar relacionada com comprometimento
do sistema nervoso autnomo perifrico, tal como ocorre no
diabetes mellitus, insuficincia renal crnica ou com o uso de
drogas, especialmente bloqueadores adrenrgicos. neces-
srio salientar que presso arterial aparentemente normal
pode ser encontrada em indivduos previamente hiperten-
sos que estejam depletados.32
Os sinais chamados clssicos de depleo do volume
extracelular, como diminuio do turgor da pele, diminui-
o do volume da lngua ou diminuio do tnus ocular,
tm pouco valor clnico. Quando estes sinais so detect-
veis, o grau de depleo do volume extracelular de tal
ordem que o paciente est quase em choque. Por outro
lado, pessoas obesas, jovens ou com deplees leves podem
apresentar turgor de pele normal.32
Um outro sinal clnico bastante til a avaliao do en-
chimento venoso no pescoo. Quando um paciente est em
decbito dorsal, as veias jugulares so visveis at quase o
ngulo da mandbula. Se as veias jugulares no forem vi-
sveis ou mostrarem pobre enchimento, suspeita-se de
depleo do volume extracelular. necessrio, no entan-
to, salientar que, em algumas pessoas normais, as veias
captulo 10 147
jugulares so invisveis e, em outras, se apresentam cheias
por possurem vlvulas ou alteraes da elasticidade, sem
refletirem o volume circulante. Desta forma, em alguns
casos, necessitamos da determinao direta da presso ve-
nosa central.
Quando a depleo de volume intensa, o dbito car-
daco cai, o mesmo ocorrendo com a presso venosa sist-
mica intratorcica. Portanto, a determinao da presso
venosa central (PVC) poderia ser um indicador sensvel de
reduo no retorno venoso e dbito cardaco. Entretanto,
como os limites de normalidade so muito amplos em in-
divduos diferentes, impossvel definir hipovolemia
numa nica determinao. Por outro lado, uma nica de-
terminao do volume sanguneo no d idia do grau de
deficincia e de como o corao vai tolerar a restaurao
do volume. Quando se correlacionaram o volume sangu-
neo e a PVC em pacientes em choque, observou-se que a
correlao era pobre33 (v. Fig. 10.6). Talvez o melhor guia
da adequao do volume sanguneo circulante no seja
uma nica determinao da PVC ou do volume sanguneo,
e, sim, a observao da resposta cardiovascular expan-
so do volume (v. prxima seo). Para uma boa interpre-
tao da PVC, os seguintes princpios so importantes:33
1. Uma PVC reduzida no permite uma concluso eviden-
te de que o volume sanguneo est reduzido.
2. Num paciente com insuficincia circulatria (choque),
uma PVC baixa indica que uma expanso do volume
ser benfica. No entanto, uma PVC alta no contra-in-
dica uma expanso do volume sanguneo, mas deve
permanecer a mesma ou cair medida que o volume
sanguneo aumenta. Por outro lado, se a PVC inicial
elevada e continua a elevar-se medida que a expan-
so de volume prossegue, a infuso deve ser suspensa.
3. Uma elevao da PVC acima do normal, durante a ex-
panso, indica que a expanso est sendo excessiva.
preciso lembrar que o controle da PVC fornece-nos
uma idia mais ou menos precisa da presso de enchimento
do ventrculo direito, mas no nos esclarece nada sobre a
funo do ventrculo esquerdo. Num indivduo normal, a
expanso de volume eleva simetricamente as presses de
trio direito e esquerdo, o que no ocorre em indivduos
com insuficincia ventricular esquerda. A presso venosa
intratorcica, normalmente, no deve exceder 8 cm de
gua, podendo ser determinada atravs de um cateter em
veia cava superior e tomando-se o zero do manmetro na
altura da linha axilar mdia.
DADOS LABORATORIAIS
Entre os exames de laboratrio, a elevao do hemat-
crito e da concentrao plasmtica das protenas acompa-
nha a depleo do volume extracelular, pois ambos esto
confinados ao espao intravascular. Uria e creatinina po-
dem estar elevadas, dependendo do grau de reduo da
taxa de filtrao glomerular.32
148 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
Fig. 10.6 Comparao entre a presso venosa central (PVC) e o volume sanguneo em 46 pacientes em choque. Embora exista uma
correlao grosseira, observe que alguns pacientes com volume sanguneo baixo tm PVC elevada. (Obtida de Cohn, J.N.33)
A determinao urinria do sdio ou cloro tambm um
guia til para as necessidades de sdio. Na presena de
funo renal normal e depleo do volume extracelular, a
concentrao urinria de sdio e cloro geralmente inferi-
or a 10 e 50 mEq/L, respectivamente. A densidade urin-
ria acima de 1.015 consistente com uma urina concen-
trada, encontrada nas situaes de depleo do espao
extracelular. Alm disso, a urinlise praticamente nor-
mal.32
Dependendo da causa da depleo do espao extrace-
lular, podem ser encontradas anormalidades na concen-
trao plasmtica de potssio e sdio e no estado cido-
bsico.32
Conseqncias da Depleo do
Volume Extracelular
Como conseqncia da depleo do espao extracelu-
lar, h queda do ritmo de filtrao glomerular, aumento
moderado da frao de filtrao e diminuio proporcio-
nal do fluxo sanguneo medular em relao ao cortical. Se
a depleo for grave, a frao de filtrao se reduz e o flu-
xo sanguneo medular se eleva.1
Observa-se aumento da reabsoro proximal de sdio,
com a liberao de um menor volume de fluido isotnico
para as pores distais do nefro. H tambm maior pro-
duo de aldosterona e de HAD. Conseqentemente, h
reduo da diurese e natriurese e a urina final hipert-
nica.
Mas se a depleo for intensa, a presso osmtica da
urina se aproxima da plasmtica. Isto ocorre porque, com
o aumento do fluxo sanguneo medular, dissipa-se o gra-
diente osmtico crtico-papilar. Como a concentrao uri-
nria de sdio baixa, no explica a hipertonicidade da
urina, que se deve concentrao urinria elevada de
uria.1
Quando a depleo de volume significativa, o sistema
nervoso simptico entra em atividade. Ocorre venocons-
trio, mobilizando sangue da periferia para a circulao
central, assegurando o enchimento cardaco. A estimula-
o cardaca aumenta a freqncia e a fora de contrao
do miocrdio. A vasoconstrio arterial mantm a presso
arterial e a perfuso de reas crticas. A resposta final tra-
duz-se por taquicardia, oligria e vasoconstrio cutnea.
Tratamento da Depleo
TIPO DE SOLUO
O tipo de soluo a ser administrado depende do tipo
de fluido que foi perdido e da existncia de outros distr-
bios hidroeletrolticos34 (v. Cap. 15).
O tratamento da depleo do espao extracelular deve
ser feito com uma soluo que contenha sdio, preferenci-
almente a soluo salina isotnica (1 litro de soluo sali-
na a 0,9% contm 154 mEq de sdio e 154 mEq de cloro).
Aps a administrao de 1 litro de soluo salina isotni-
ca, 300 ml permanecem no intravascular.4
A repleo do espao extracelular tambm pode ser fei-
ta com a soluo de Ringer lactato35 (1 litro contm 130 mEq
de sdio, 109 mEq de cloro, 4 mEq de potssio, 3 mEq de
clcio e 28 mEq de lactato). Em situaes em que a quanti-
dade a ser reposta muito grande, esta soluo apresenta
 captulo 10
benefcios, pois o lactato convertido a bicarbonato no f-
gado e ameniza ou evita uma acidose dilucional. No deve
ser utilizada em pacientes hipercalmicos e com funo
renal comprometida.
As solues colides (plasma, albumina) expandem
principalmente o intravascular, pois suas grandes molcu-
las no ultrapassam o endotlio capilar. Este tipo de flui-
do deve ser reservado para situaes graves, em que a ex-
panso do intravascular necessita ser rpida e efetiva, co-
mo, por exemplo, em queimaduras extensas e choque. No
se justifica a administrao destas solues em outras si-
tuaes. Devem tambm ser levados em conta fatores como
o alto custo e a meia-vida curta destas solues.4 Mais re-
centemente, tem sido utilizado o amido hidroxietlico
(hetastarch), cujas molculas tm cerca de 200.000 daltons
e que permanece por at 24-36 horas no compartimento
intravascular. No Brasil, esto disponveis as apresentaes
a 6% e 10% (Haes-steril), que em 1 litro contm 60-100 g
do amido e 154 mEq de sdio.
Ao se administrar sangue, este permanece inteiramen-
te no intravascular. Deve ser administrado quando hemor-
ragia tiver sido a causa da depleo e das alteraes hemo-
dinmicas j mencionadas.4 O hematcrito no deve ser
elevado acima de 35%.36
A administrao de soluo glicosada a 5% no ade-
quada no tratamento da depleo do extracelular, pois
equivale administrao de gua sem sdio, que se distri-
bui uniformemente na gua corporal total e no permane-
ce em volume suficiente no intravascular. Por exemplo,
aps a administrao de 1 litro de soluo glicosada a 5%,
permanecem no intravascular apenas 75-100 ml.
VELOCIDADE DE ADMINISTRAO
A velocidade de administrao da soluo salina depen-
de da magnitude da insuficincia circulatria. Desde que
no haja cardiopatia, pode-se administrar um litro de so-
luo salina por hora ou at em menor intervalo, em casos
graves. No h necessidade de que todo o dficit de volu-
me seja corrigido em poucas horas. O importante que os
sinais de hipovolemia grave desapaream. A partir de en-
to, a reposio de volume pode ser mais lenta.
Um dos elementos muito importantes no manejo clni-
co o controle dos fatores precipitantes: sangramento,
vmitos, diarria etc. No havendo mais perdas, uma
maior parcela do lquido administrado permanecer no
espao extracelular, restaurando o seu volume.
VOLUME A SER INFUNDIDO
(GRAU DE DEPLEO)
O grau de depleo do volume extracelular pode ser
estabelecido pela histria clnica e achados de exame fsi-
co, sendo o clculo aproximado. Por exemplo: um indiv-
duo de 70 kg tem 14 litros, aproximadamente, de volume
extracelular (20% do peso corporal).
149
Uma depleo leve (10-15% de reduo no EEC) no
cursa com sinais clnicos muito significativos, mas h his-
tria de perda. Uma depleo moderada est entre 20 e 30%
de reduo no volume extracelular.37 O paciente pode apre-
sentar, em decbito dorsal, presso arterial normal, mas ao
mesmo tempo ter taquicardia, pobre perfuso capilar e
diminuio da temperatura da pele (devido vasoconstri-
o). Uma determinao dos sinais vitais, na posio sen-
tada ou em p, aumenta os sinais de insuficincia circula-
tria. Considerando o paciente acima, o dficit seria de 2,8
a 4,2 litros de soluo salina isotnica (v. Cap. 15 para
maiores detalhes sobre reposio hidroeletroltica).
Uma depleo intensa representa 40 a 50% de reduo
do volume extracelular.37 Clinicamente, o paciente apresen-
ta hipotenso arterial mesmo em decbito dorsal, ou j est
em choque. O dficit de volume extracelular ser, portan-
to, de 5,6 a 7 litros. Alm disso, os pacientes em choque
hipovolmico apresentam intensa ativao adrenrgica,
caracterizada por taquicardia, extremidades frias com en-
chimento capilar lento, cianose de extremidades, oligria
e agitao e confuso mental, que se devem diminuio
do fluxo sanguneo cerebral.32
MONITORIZAO DO TRATAMENTO
Em pacientes com reserva cardaca normal, o efeito de
um desafio lquido pode ser monitorizado pela avaliao
do pulso, presso arterial e fluxo urinrio. Em pacientes
com funo cardaca comprometida, a determinao seri-
ada da PVC ou preferencialmente da presso em capilar
pulmonar (PCap) e dbito cardaco atravs de um cateter
de Swan-Ganz possibilitam o diagnstico precoce de so-
brecarga de volume secundria ao desafio hdrico. Estas
medidas devem ser seriadas e sua avaliao dinmica, ou
seja, medida que se vai expandindo o volume circulante.
Administra-se rapidamente um volume de 100 ml e obser-
vam-se as mudanas na PVC e PCap. Durante a expanso
de volume, a PVC ou a presso em capilar pulmonar po-
dem inicialmente subir para depois cair. Esta elevao ini-
cial se deve infuso de fluidos num leito vascular vaso-
Pontos-chave:
So sinais sensveis para o diagnstico de
depleo do espao extracelular: alteraes
ortostticas da presso arterial e pulso,
enchimento das jugulares e dbito urinrio
A depleo pode ser classificada como leve,
moderada e intensa, dependendo das
alteraes encontradas no exame fsico
O tratamento geral da depleo do
extracelular consiste na administrao de
soluo isotnica contendo sdio
150 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
constrito.4 Enquanto persistirem o choque, a hipotenso, ou
se a PVC no se elevar, a expanso do volume conside-
rada inadequada.
Um outro dado til na avaliao da adequao do volu-
me sanguneo o volume urinrio horrio. Se, durante a repo-
sio do volume, o volume urinrio aumentar de 0-10 ml/h
para 50 ml/h ou mais, isto indica um adequado plano de re-
posio. Por outro lado, a queda do volume urinrio indica
que a reposio no est sendo suficientemente rpida.
EXCESSO DE VOLUME
EXTRACELULAR EDEMA
Um excesso de sdio total no organismo acompanha-se
de expanso do volume extracelular, que, se considervel,
se manifestar por edema. Edema o acmulo anormal de
fluido em qualquer parte do organismo. Geralmente isto
ocorre em pacientes com cardiopatia, nefropatia, hepato-
patia ou hipoproteinemia.
Fisiopatologia do Edema
Edema significa um acmulo excessivo de lquido no
compartimento intersticial, ou seja, na parte no-vascular
do compartimento lquido extracelular. A passagem para
o interstcio de fluido ultrafiltrado do plasma (sem prote-
nas), decorrente da alterao das foras de Starling, de-
nominada transudao.38 So exemplos deste mecanismo os
edemas decorrentes de obstruo venosa, insuficincia
cardaca e edema pulmonar cardiognico.
Outro tipo de edema ocorre por aumento da permeabi-
lidade dos capilares a determinados solutos, tais como as
protenas, num mecanismo de exsudao. 38 Este mecanis-
mo de formao de edema observado em queimaduras,
trauma, abcessos.
O edema pode ser bem localizado, como numa peque-
na inflamao, ou generalizado, como na insuficincia car-
daca.
EDEMA LOCALIZADO
O edema localizado resulta de fatores inflamatrios ou
fsicos que aumentam a formao ou diminuem a remo-
o de lquido intersticial em uma regio do corpo.9 O
mecanismo de formao do edema localizado pode ser
adequadamente explicado com base numa alterao das
foras de Starling que controlam a troca de lquido entre o
plasma e o interstcio. Estas foras esto relacionadas na
seguinte expresso: 39
. regies periorbital e escrotal pode acentuar o edema nes-
q  Kf [(Pc  Pt) (p  t)
.
onde: q ritmo do fluxo de lquido atravs da parede ca-
pilar
Kf  coeficiente de filtrao (proporcional permeabi-
lidade capilar e rea do leito capilar)
Pc  presso hidrosttica intracapilar
Pt  presso do turgor tecidual
p  presso onctica do plasma
t  presso onctica intersticial
O edema localizado ocorre quando as alteraes nas for-
as de Starling esto restritas a um rgo ou a um determi-
nado territrio vascular. Normalmente, o balano de foras
de Starling na poro arteriolar do capilar de tal ordem que
ocorre filtrao de lquido para o interstcio. Com isto ocor-
re diminuio da presso hidrulica capilar e aumento da
presso coloidosmtica do plasma (v. tambm Cap. 8). De
acordo com a viso clssica de distribuio de lquido trans-
capilar, a reverso do balano das foras de Starling ocorria
na poro terminal venosa do capilar, havendo ento reab-
soro do lquido filtrado. Assim sendo, havendo equilbrio
entre o lquido filtrado e reabsorvido, apenas uma pequena
quantidade deveria retornar ao sistema vascular via linfti-
cos. No entanto, recentemente demonstrou-se que a pres-
so hidrulica transcapilar excede a presso coloidosmti-
ca do plasma em toda a extenso do capilar, de sorte que a
filtrao ocorre ao longo de todo o capilar.40 O lquido fil-
trado retorna circulao via linfticos. Desta forma a cir-
culao linftica passa a ter um papel importante no con-
trole da formao do edema.
Tambm existe vasodilatao que aumenta a sada de
lquido do capilar principalmente atravs de aumento da
presso hidrosttica intracapilar e do coeficiente de filtra-
o. O aumento do Kf ocorre devido abertura de novos
capilares, dilatao dos capilares e aumento da permeabi-
lidade. Uma diminuio da p e um aumento da t tam-
bm contribuem para a sada de lquido do capilar (Qua-
dro 10.5).
Edema Generalizado
a principal manifestao clnica da expanso do vo-
lume lquido do compartimento extracelular e est invari-
avelmente associado a uma reteno renal de sdio. uma
manifestao comum em situaes clnicas tais como: in-
suficincia cardaca, cirrose heptica e sndrome nefrtica,
onde a reteno renal de sdio apenas uma resposta re-
nal a um distrbio hemodinmico determinado pela enfer-
midade bsica (Quadro 10.6).
A distribuio do edema generalizado afetada por fa-
tores locais e gravitacionais. Assim sendo, o lquido inters-
ticial em excesso pode acumular-se nos membros inferio-
res de pacientes ambulatoriais e na regio pr-sacra de
pacientes acamados. A baixa presso do turgor tecidual nas
tas reas.9
O edema classifica-se em dois tipos: edema duro e ede-
ma mole.42 O edema mole revela o sinal do cacifo quando a
 captulo 10 151

Quadro 10.5 Fatores que contribuem para a Quadro 10.6 Causas de edema generalizado
formao do edema*
1. Enfermidades renais
1. Dilatao arteriolar A. Glomerulonefrite aguda
A. Inflamao B. Sndrome nefrtica
B. Calor C. Insuficincia renal aguda
C. Toxinas D. Insuficincia renal crnica
D. Excesso ou dficit neuro-humoral 2. Insuficincia cardaca
2. Reduo da presso osmtica A. Baixo dbito
A. Hipoproteinemia B. Alto dbito (anemia, beribri, tireotoxicose,
a. Desnutrio sepse etc.)
b. Cirrose heptica 3. Enfermidades hepticas
c. Sndrome nefrtica A. Cirrose
d. Gastroenteropatia perdedora de B. Obstruo da drenagem heptica venosa
protena 4. Enfermidades confinadas a mulheres
B. Aumento da permeabilidade capilar A. Gravidez
a. Inflamao B. Toxemia gravdica
b. Queimaduras
C. Sndrome da tenso pr-menstrual
c. Trauma
D. Edema cclico idioptico
d. Reao alrgica ou imunolgica
C. Obstruo linftica 5. Enfermidades vasculares
3. Aumento da presso venosa A. Fstulas arteriovenosas
A. Insuficincia cardaca congestiva B. Obstruo das veias do trax
B. Tromboflebite a. Veia cava inferior
C. Cirrose heptica b. Veia cava superior
4. Reteno de sdio 6. Distrbios endcrinos
A. Ingesta excessiva de sal A. Hipotireoidismo
B. Elevada reabsoro tubular renal de sdio B. Excesso de mineralocorticides
a. Reduo da perfuso renal C. Diabetes mellitus
b. Aumento da secreo de renina- 7. Drogas
angiotensina-aldosterona A. Estrognios, anticoncepcionais orais
B. Agentes anti-hipertensivos
*Baseado em Leaf, A. e Cotran, R.S.41 8. Miscelnea
A. Hipocalemia crnica
B. Anemia crnica
presso digital deixa uma depresso transitria na pele, C. Edema nutricional
D. Sndrome da permeabilidade capilar elevada
como ocorre por exemplo na insuficincia cardaca. O ede-
ma duro no revela o sinal do cacifo, pois a presso digital
no consegue mobilizar o lquido intersticial devido a obs-
truo linftica (linfedema), fibrose do tecido subcutneo,
como pode ocorrer na obstruo venosa crnica, ou aumen- Pontos-chave:
to da matriz intersticial, como no mixedema.43
Um dos principais sinais de excesso de
importante salientar que pode haver um acmulo de
4 a 5 litros de lquido no compartimento extracelular antes sdio no organismo o edema
que o paciente ou o mdico percebam o edema com sinal O edema pode ser localizado ou
do cacifo presente. H, no entanto, sinais e sintomas suges- generalizado, e forma-se por transudao ou
tivos do excesso de lquido no organismo: ganho de peso, exsudao
flutuaes dirias no peso (mais pesado noite), reduo
da diurese, noctria, tosse ou dispnia ao deitar-se e disp-
nia aos esforos. Fisiopatologia do Edema em Situaes
A intensidade do edema graduada em cruzes (, , Clnicas Especficas
 ou /4), dependendo da profundidade da
depresso criada com a compresso digital e tambm de INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA (ICC)
acordo com a extenso do edema. Por exemplo, um paci- A ICC ocorre quando o corao falha na sua funo de
ente com sndrome nefrtica com moderado edema de bomba e est habitualmente associada a uma reteno re-
membros inferiores at os joelhos tem um edema de / nal de sal e gua e com edema pulmonar ou perifrico. H
4. J um paciente com edema at a raiz das coxas, edema muito se discutem os fatores que estariam envolvidos na
de parede abdominal e sinais de ascite tem um edema de reteno renal de sdio na insuficincia cardaca. A teoria
/4 e anasarca.42 de insuficincia retrgrada prope que medida que o
A fisiopatogenia do edema em situaes clnicas diver- corao falha, as presses venosas perifricas e centrais
sas ser abordada na prxima seo. aumentam, elevando a presso hidrulica transcapilar e
152 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema

conseqentemente promovendo a transudao de lquido
no espao intersticial, edema e contrao do volume cir-
culante. A teoria da insuficincia antergrada diz que,
com o comprometimento da funo cardaca e do ventr-
culo esquerdo, a periferia, incluindo o rim, passa a ser mal
perfundida, o que estimula mecanismos renais e intra-re-
nais para a reteno renal de sdio. provvel que haja
uma interdependncia entre as duas teorias, e que o acon-
tecimento bsico seria uma reteno renal de sdio, e a tran-
sudao transcapilar seria um evento secundrio.
Na insuficincia cardaca os rins esto funcionando ade-
quadamente e retm sdio numa tentativa de restaurar o
volume circulante efetivo. Este mecanismo, denominado
subpreenchimento (underfilling) tambm observado na
cirrose heptica e sndrome nefrtica.38
Volume Sanguneo Arterial Efetivo
Na insuficincia cardaca congestiva h um distrbio na
relao normal do volume intravascular (volume efetivo) e
a capacidade do leito vascular. H sugestes de que o au-
mento da reabsoro tubular renal de sdio seja decorrente
de alteraes circulatrias percebidas por sensores de volu-
me nos trios cardacos e grandes vasos torcicos. Como j
mencionado anteriormente, talvez os efeitos na excreo
renal de sdio sejam oriundos da estimulao mecnica dos
trios cardacos, atravs da liberao de um peptdio atrial
natriurtico e por reflexos neurais bem estabelecidos.
A importncia do fluxo sanguneo no circuito arterial para
controle da volemia foi demonstrada pela resposta renal
abertura e fechamento de uma fstula arteriovenosa.44 O fe-
chamento da fstula acarretava uma rpida natriurese sem
alterao no ritmo de filtrao glomerular, enquanto a aber-
tura da fstula novamente reduzia a excreo de sdio. Nes-
tas circunstncias, as presses hidrulicas nos trios e cir-
culao pulmonar diminuam com o fechamento da fstula
e aumentavam com a abertura da fstula.
A percepo arterial ocorre em vrios locais do leito
vascular arterial. Existem os barorreceptores carotdeos e
os barorreceptores intra-renais no aparelho justaglomeru-
lar. Uma reduo da presso de perfuso renal estimula a
liberao de renina do aparelho justaglomerular resultan-
do na formao de angiotensina II, aldosterona e reteno
de sdio (Fig. 10.7). Esta reteno de sdio na verdade
um mecanismo protetor para preservar a adequao do
volume circulante.
Papel do Rim na Reteno de Sdio
Na ICC h aumento do tnus simptico e das cate-
colaminas circulantes, responsveis por aumento da re-
sistncia vascular perifrica. No rim tambm ocorre au-
mento da resistncia vascular e freqentemente reduo
do ritmo de filtrao glomerular (RFG). Mas no a re-
duo do RFG a responsvel pela reteno de sdio, pois
esta ocorre mesmo na ausncia de qualquer alterao no

Fig. 10.7 Esquema dos mecanismos envolvidos na reteno de sdio e edema da insuficincia cardaca. (Baseado em Schrier, R.W.9)

Fig. 10.8 Controle peritubular da reabsoro de lquido do tbulo proximal.
p  presso hidrulica transcapilar
  presso onctica transcapilar
A elevao da resistncia vascular renal na ICC reduz a  . O aumento da frao de filtrao na ICC aumenta a . As alteraes
em ambas as presses aumentam a reabsoro proximal de sdio.
RFG. Na ICC os nefros apresentam elevada frao de fil-
trao, decorrente de aumento da resistncia arteriolar
eferente. Com a elevao da frao de filtrao h aumen-
to da presso onctica pericapilar tubular, alterando as
foras peritubulares de Starling e acarretando aumento
da reabsoro de sdio a nvel de tbulo proximal (Fig.
10.8).
Outras alteraes hemodinmicas intra-renais podem
estar envolvidas: talvez o aumento do tnus simptico a
nvel renal cause uma redistribuio do fluxo sanguneo
para nefros justamedulares (alas de Henle longas) que
podem reabsorver sdio mais avidamente que nefros cor-
ticais.
Sistema Renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Como j frisamos, a diminuio da perfuso renal esti-
mula a liberao de renina com formao de angiotensina
I e II e aldosterona. A manuteno da presso arterial em
face de uma reduo do volume sanguneo arterial ex-
plicada pela elevao da angiotensina II. A reteno renal
de sdio decorre da ao hemodinmica da angiotensina
II (vasoconstrio da arterola glomerular eferente e au-
mento da frao de filtrao), da sua ao direta no tbulo
proximal e do hiperaldosteronismo.
Prostaglandinas
Mesmo que haja variao no volume plasmtico, a in-
terao entre angiotensina II e prostaglandinas mantm o
fluxo sanguneo renal quase constante. A inibio da sn-
tese da prostaglandina em animais normovolmicos no
compromete a filtrao glomerular, mas quando h deple-
o de volume e nveis elevados de angiotensina II, o blo-
captulo 10 153
queio da sntese de prostaglandina reduz o fluxo sangu-
neo renal e a filtrao glomerular. Da mesma maneira, a
inibio da sntese de prostaglandina s reduz a excreo
de sdio se houver concomitante depleo de volume ou
comprometimento intrnseco da funo renal.
Em resumo, os nveis elevados de substncias vasocons-
tritoras, especialmente angiotensina II e catecolaminas, tm
um importante papel na preservao de um adequado flu-
xo sanguneo renal na ICC.
Fator Natriurtico
A infuso contnua deste fator atrial causa uma redu-
o da presso arterial mdia, com elevao do ritmo de
filtrao glomerular, do fluxo urinrio e da excreo de
sdio e potssio. A influncia do FNA na presso arterial
relaciona-se sua capacidade de suprimir nveis plasm-
ticos de renina e em relaxar diretamente os vasos sangu-
neos. Como o FNA pode aumentar a filtrao glomerular
em doses que diminuem a presso arterial e o fluxo san-
guneo renal, pode vir a ser til no tratamento agudo do
corao insuficiente.45
Ao estudarem as anormalidades na excreo de sdio e
gua na ICC, Mettaurer et al. verificaram que os principais
fatores determinantes na excreo de sdio eram a ativa-
o do sistema renina-angiotensina e a funo ventricular.46
Com relao excreo de gua, os fatores mais importan-
tes foram os nveis plasmticos de vasopressina e norepi-
nefrina, a funo renal e o grau de comprometimento da
funo ventricular esquerda. Um dos principais mecanis-
mos de que o organismo lana mo para compensar a que-
da do dbito cardaco a ativao de sistemas neuro-hu-
morais. Na ICC, a secreo de vasopressina e a ativao
154 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
dos sistemas simptico e renina-angiotensina servem para
otimizar a pr-carga e aumentar a contratilidade do mio-
crdio.
CIRROSE HEPTICA
As alteraes hepticas estruturais terminam por cau-
sar obstruo drenagem venosa heptica, hipertenso
portal e shunt sanguneo porta-sistmico. Alm destas al-
teraes hemodinmicas, a funo hepatocelular est com-
prometida, causando reduo na sntese de albumina e
fatores de coagulao. H comprometimento na excreo
de sal e gua e reduo do ritmo de filtrao glomerular
(RFG). De modo semelhante insuficincia cardaca, a re-
teno renal de sdio e gua no se deve a uma anor-
malidade intrnseca dos rins, mas a mecanismos extra-re-
nais que regulam a excreo renal destes elementos.
Alguns autores, como Levy, Wexler e Allotey propem
que um mecanismo de overflow esteja presente ao menos
nas fases iniciais da cirrose. De acordo com este conceito,
uma reteno de sdio pelo rim, no dependente de volu-
me, o distrbio primrio na homeostase do sdio em
pacientes com cirrose. Nesta teoria, a reteno de sdio e
expanso plasmtica resultam da ausncia do escape de
mineralocorticides e antecedem o subpreenchimento.
A predileo pelo acmulo de lquido no peritnio, sob
Fig. 10.9 Esquema dos mecanismos envolvidos na reteno de sdio e edema na cirrose heptica. (Baseado em Schrier, R.W.9 e Seifter,
J.L. et al.47)
forma de ascite, deve-se s alteraes localizadas das for-
as de Starling, pela hipertenso portal. Aqueles autores
demonstraram aumento no volume efetivo de sangue nas
fases iniciais da cirrose. A reteno de sdio ocorreu inde-
pendentemente de dbito cardaco, presso arterial
mdia, fluxo sanguneo esplncnico e heptico, TFG, flu-
xo sanguneo renal, nveis de aldosterona, estrgenos e
progesterona ou atividade simptica.4
H vrias outras influncias independentes do volu-
me sistmico que sustentam a hiptese de overflow. A per-
cepo de uma obstruo da drenagem venosa heptica
e elevada presso heptica intra-sinusoidal atravs de
uma via neural reflexa podem ser importantes mecanis-
mos na reteno renal de sal e gua, efetivada atravs de
aumento na atividade simptica renal e cardiopulmonar
(Fig. 10.9).47
Mesmo que o volume plasmtico total esteja elevado na
cirrose, o enchimento relativo do leito vascular arterial
estar reduzido devido reduo da resistncia vascular
perifrica, inclusive com comprometimento dos reflexos
vasomotores autnomos e diminuio da resposta press-
rica a angiotensina II e catecolaminas.48 Isto resulta num
leito vascular dilatado, hiporreativo a alteraes de vole-
mia e comprometido na sua capacidade de regular o tnus
e a capacidade. Assim sendo, pacientes cirrticos se tornam

muito vulnerveis e sujeitos a um colapso hemodinmico
quando sofrem uma perda de volume aguda, como numa
hemorragia ou diurese agressiva.47 A percepo por sen-
sores intratorcicos e arteriais da reduo do volume san-
guneo arterial efetivo promove a reteno de sdio. A re-
duo da resistncia vascular perifrica observada em cir-
rose heptica avanada est relacionada, pelo menos em
parte, a shunts arteriovenosos, mas talvez um vasodilata-
dor (produzido, ou no inativado pelo fgado) tenha algu-
ma participao. A seqestrao venosa esplncnica que
ocorre secundria hipertenso portal tambm contribui
para a reduo da volemia.
Com a obstruo da drenagem heptica venosa, os si-
nusides hepticos (altamente permeveis a protenas)
permitem a passagem para o interstcio de um elevado flu-
xo de filtrado rico em protenas, resultando num aumento
da formao de linfa heptica, principal responsvel pela
ascite em cirrticos. Quando o ritmo de formao da linfa
heptica excede o ritmo de retorno do lquido extracelular
circulao via ducto torcico, ocorre diminuio do vo-
lume intravascular.47 O sucesso de procedimentos tais
como o shunt peritoniovenoso, nos cirrticos com ascite,
parece estar relacionado a uma rpida elevao do volu-
me intravascular. Alm disso, a hipoalbuminemia freqen-
temente presente nos cirrticos e a resultante reduo da
presso coloidosmtica do plasma contribuem para a tran-
sudao de lquido no compartimento intersticial e cavi-
dade abdominal.
Em conjunto, estes fatores levariam a um subpreenchi-
mento da rvore arterial levando ativao do sistema
renina-angiotensina-aldosterona e do eixo simptico e li-
berao de vasopressina. Estes eventos causariam a reten-
o de sdio e gua pelo rim em fases mais avanadas da
cirrose heptica.4
Funo Renal na Cirrose Heptica
Os distrbios caractersticos de funo renal na cirrose
so a reteno de sdio e o comprometimento no clearance
de gua livre.47 A reteno renal de sdio pode ocorrer na
cirrose na vigncia de um RFG normal. Com a reduo do
volume intravascular efetivo, h um aumento na reabsor-
o tubular proximal de sdio e uma reduo da oferta de
lquido aos tbulos distais, sendo esta ltima a causa da
reduo do clearance de gua livre.
Renina-angiotensina-aldosterona
Embora as causas de diminuio do volume sanguneo
arterial efetivo sejam distintas na cirrose e na insuficincia
cardaca, so similares os eventos subseqentes que cau-
sam reteno renal de sdio e gua. A resistncia vascular
renal est elevada nos cirrticos com ascite. A angiotensi-
na II determina aumento da resistncia da arterola glome-
rular eferente, causando aumento da frao de filtrao,
aumento da presso onctica pericapilar tubular e conse-
captulo 10 155
qentemente aumento da reabsoro de sdio ao nvel do
tbulo proximal. O aldosteronismo secundrio ocorre de-
vido elevao de angiotensina II, esta ltima procuran-
do preservar a presso arterial. Portanto, face a uma redu-
o do volume intravascular, a ativao do eixo renina-
angiotensina-aldosterona serve para preservar a presso
arterial numa situao em que a capacidade vascular est
muito aumentada. Alm da estimulao da angiotensina
II sobre a produo de aldosterona, a reduo do fluxo
sanguneo heptico compromete a degradao da aldos-
terona e contribui ainda mais para a elevada atividade da
aldosterona na cirrose. Entretanto, como na insuficincia
cardaca, antagonistas da aldosterona no so efetivos em
aumentar a excreo de sdio no tratamento do edema e
da ascite do cirrtico.9
Na sndrome hepatorrenal existe caracteristicamente
uma pronunciada reduo do fluxo sanguneo renal com
isquemia cortical e elevada resistncia vascular renal,
provavelmente devido ao de substncias vasoconstri-
toras como a angiotensina II e norepinefrina.
Prostaglandinas
A funo das prostaglandinas na cirrose descompensa-
da provavelmente a mesma de outros estados hipovol-
micos: manuteno do fluxo sanguneo renal e ritmo de
filtrao glomerular atravs do antagonismo aos efeitos
pressricos da angiotensina II e outros vasoconstritores na
microvasculatura renal.
SNDROME NEFRTICA
Pacientes com sndrome nefrtica apresentam protein-
ria macia, hipoalbuminemia, edema perifrico ou gene-
ralizado (anasarca) e hipercolesterolemia.49 O fenmeno
primrio na sndrome nefrtica a perda macia de prote-
nas pelo rim.
Estudos iniciais revelam uma correlao entre a concen-
trao srica de albumina e o grau de edema em pacientes
nefrticos. Em face destas observaes, achava-se que a
hipoalbuminemia, atravs da reduo da presso oncti-
ca do plasma, era responsvel pela sada de lquido do
compartimento intravascular para o intersticial. Entretan-
to, investigaes experimentais no corroboraram esta hi-
ptese: diminuies da concentrao plasmtica de prote-
na no homem e em animais eram acompanhadas de vo-
lume plasmtico constante ou elevado. Logo, ponderou-
se que ajustes nos mecanismos de troca transcapilar peri-
frico deveriam ocorrer: queda da presso onctica do l-
quido intersticial, aumento na presso hidrulica do lqui-
do intersticial e aumento do fluxo linftico e proliferao
linftica.50
Outros estudos recentes demonstraram que a perme-
abilidade do capilar perifrico albumina varia direta-
mente com as alteraes na concentrao srica de albu-
mina e inversamente com as alteraes do volume plas-
156 Metabolismo do Sdio e Fisiopatologia do Edema
Quadro 10.7 Mecanismos protetores contra a
formao do edema perifrico em estados
hipoalbuminmicos*
Elevada drenagem linftica
Vasoconstrio pr-capilar
Diluio da protena do lquido intersticial
Baixa complacncia do tecido intersticial
Ajustes da permeabilidade da parede capilar albumina
*Obtido de Skorecki, K.L. et al.50
mtico.40,51 Portanto, h certos mecanismos protetores con-
tra a formao de edema em estados hipoproteinmicos
(Quadro 10.7).
Parece, ento, que o grau de edema no est to relaci-
onado com o grau de hipoalbuminemia per se, mas com
alteraes de mecanismos renais de controle do volume
extracelular. Na sndrome nefrtica por leses mnimas na
criana, a hipoalbuminemia tem um papel importantssi-
mo na formao do edema. Nestes casos a reduo do vo-
lume intravascular ativa a reteno renal de sdio (meca-
nismo de underfilling). A seqncia de eventos que deter-
minam aumento na reabsoro renal de sdio pode ser
apreciada na Fig. 10.10 e semelhante que ocorre na in-
suficincia cardaca e cirrose.
Entretanto, convm salientar que muitos pacientes com
sndrome nefrtica podem ter volume plasmtico elevado.
O perfil renina-angiotensina-aldosterona tambm tem va-
Fig. 10.10 Esquema dos mecanismos atuantes na reteno de s-
dio e edema da sndrome nefrtica. (Baseado em Schrier, R.W.9)
riado de acordo com o volume plasmtico. Ativao do
eixo renina-angiotensina-aldosterona encontrada nos
casos de volume plasmtico reduzido e supresso do eixo
nos casos de volume plasmtico elevado. Logo, parece no
haver um nico mecanismo para explicar a reteno renal
de sal na sndrome nefrtica.
Como na insuficincia cardaca e cirrose heptica, a ati-
vidade simptica e o nvel de catecolaminas circulantes
esto elevados, refletindo-se num aumento de resistncia
vascular renal. Entretanto, o fluxo sanguneo renal e o RFG
no esto uniformemente diminudos na sndrome nefr-
tica e, em algumas circunstncias, o RFG est elevado. Esta
filtrao elevada devida hipoalbuminemia, que dimi-
nui a presso onctica do capilar glomerular e, portanto,
tende a aumentar a presso de filtrao glomerular. Por
outro lado, em situaes de importante hipoalbuminemia,
a vasoconstrio da arterola aferente do glomrulo pode
diminuir a presso hidrosttica do capilar glomerular e
reduzir o aumento do RFG. Portanto, na sndrome nefr-
tica, o RFG pode estar normal, elevado ou reduzido, de-
pendendo do balano entre o efeito da reduo da presso
onctica do plasma, a resistncia vascular renal e a pres-
so de filtrao glomerular.
Outro aspecto do edema nefrtico quando comparado
com o cirrtico ou cardaco o seguinte: h uma maior
diminuio na reabsoro tubular proximal de sdio e gua
devido reduo da presso onctica peritubular causa-
da pela hipoalbuminemia. Alm disso, quando se bloqueia
a reabsoro distal de sdio com diurticos, os nefrticos
excretam uma frao maior da carga filtrada de sdio.
Logo, nefrticos podem responder melhor do que carda-
cos e cirrticos a diurticos que agem no nefro distal. Es-
tes achados sugerem que o principal local de reteno de
sdio na sndrome nefrtica est no nefro distal. No se
sabe se a elevada atividade da aldosterona explica este
achado.
Em certos casos de sndrome nefrtica causada por
glomerulonefrites do tipo membranosa e membranopro-
liferativa, pode existir leso renal que afete a capacidade
intrnseca do rim em excretar sdio, resultando na reten-
o lquida e edema pelo mecanismo de overflow.38
GLOMERULONEFRITE AGUDA
Glomerulonefrite proliferativa difusa aguda e outras
formas de leso glomerular aguda podem causar reteno
de sdio e gua e formao de edema sem muitas altera-
es na concentrao plasmtica de albumina. Este balan-
o positivo de sdio e gua aumenta o volume sanguneo
e a presso arterial. Se houver elevao tambm da pres-
so hidrulica capilar, h desequilbrio nas foras de
Starling, com passagem de fluido intravascular para o in-
terstcio. Se as defesas do interstcio forem vencidas (au-
mento do fluxo linftico, caractersticas fsicas do interst-
cio), ocorre edema. Este mecanismo de reteno de lqui-
do devido a uma incapacidade renal de excretar sdio e

gua conhecido como transbordamento(overflow) e
tambm observado na insuficincia renal crnica.38 Os
mecanismos envolvidos na reteno de sdio na glomeru-
lonefrite aguda (Fig. 10.11) so discutidos a seguir.
Comprometimento do Coeficiente de Ultrafiltrao
A leso glomerular compromete o coeficiente de ultrafil-
trao (Kf) causando reduo do ritmo de filtrao glome-
rular (RFG), o qual causa reduo na excreo de sdio.
Havendo manuteno da ingesto normal de sdio, have-
r balano positivo de sdio com expanso do volume ex-
tracelular. Em condies normais esta expanso do volu-
me extracelular acarretaria uma srie de reaes que alte-
rariam a reabsoro tubular de sdio, aumentando a ex-
creo fracional de sdio e restaurando o balano. Por ra-
zes desconhecidas, na glomerulonefrite aguda estas adap-
taes na reabsoro de sdio no ocorrem.
Alteraes na Funo Tubular Renal
No surpresa que leses obstrutivas e inflamatrias
dos capilares glomerulares resultem em alteraes signifi-
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tida ao capilar peritubular, resulta numa reduo de reab-
soro de lquido no tbulo proximal. H, no entanto, pou-
ca evidncia de que as alteraes na reabsoro proximal de
sdio sejam o principal mecanismo na reteno de sdio da
glomerulonefrite aguda. Existem evidncias de que o nefro
distal participe ativamente na reabsoro de sdio da nefri-
te aguda. Com a reduo do coeficiente de ultrafiltrao e
do RFG, diminui a oferta distal de sdio e conseqentemente
cai a excreo absoluta e fracional de sdio.
A atividade plasmtica da renina est reduzida face
expanso do volume extracelular e a secreo de aldoste-
rona habitualmente no est elevada.
Insuficincia Cardaca
A insuficincia cardaca que pode ocorrer na glomeru-
lonefrite aguda, tanto pela elevao da pr-carga (volume)
como da ps-carga (hipertenso arterial), acaba sendo mais
um mecanismo que determina reteno de sdio.
O edema na glomerulonefrite aguda resulta de uma ex-
panso do volume extracelular e elevao da presso intra-
capilar sistmica, a