1.34.

Bases biolgicas del envejecimiento

Jos Luis Quiles Morales Julio Jos Ochoa Herrera

 Captulo 1.34.

Bases biolgicas del envejecimiento

1. Introduccin

2. Vida media y vida mxima

3. Caractersticas fisiolgicas del envejecimiento

3.1. Sistema nervioso
3.2. Sistema cardiovascular
3.3. Sistema respiratorio
3.4. Sistema renal
3.5. Sistema esqueltico y muscular
3.6. Sistema digestivo
3.7. Sistema endocrino
3.8. Sistema inmune
3.9. rganos sensoriales

4. Modelos experimentales en envejecimiento

5. Teoras del envejecimiento

5.1. Teoras estocsticas
5.2. Teoras evolutivas y genticas

6. Estrs oxidativo, mitocondria y envejecimiento

6.1. La mitocondria como fuente de estrs oxidativo
6.2. La mitocondria como blanco del estrs oxidativo
6.3. Implicacin de la mitocondria en el envejecimiento

7. Evolucin gentica y envejecimiento

8. Genes que alargan la vida

8.1. Estudios en Saccharomyces cerevisiae
8.2. Estudios en Caenorhabditis elegans
8.3. Estudios en Drosophila melanogaster
8.4. Estudios en mamferos

9. Senescencia celular replicativa

9.1. Telmeros
 9.2. Telomerasa
9.3. Otros factores que hay que considerar en la senescencia replicativa
9.4. Senescencia replicativa, envejecimiento y cncer

10. Terapias antienvejecimiento

10.1. La nutricin como terapia antienvejecimiento
10.2. Tratamientos hormonales
10.3. Ejercicio fsico
10.4. Otras sustancias

11. Resumen
12. Bibliografa
13. Enlaces web

Objetivos

n Conocer el concepto cientfico de envejecimiento.

n Aprender los conceptos de vida mxima y vida media e identificar sus diferencias.
n Conocer las principales alteraciones fisiolgicas y patolgicas que tienen lugar durante el envejecimiento.
n Revisar los diversos modelos experimentales que existen para estudiar el envejecimiento, as como identificar
las posibles limitaciones de los mismos.
n Conocer las principales teoras que tratan de explicar el fenmeno del envejecimiento.
n Profundizar en el estudio, como parte de una de las teoras ms aceptadas, del papel de la mitocondria como
fuente de energa y de radicales libres durante el envejecimiento.
n Comprender la evolucin y gentica del envejecimiento, as como los genes capaces de modificar la extensin
de la vida en diversas especies.
n Identificar los aspectos ms importantes de la senescencia replicativa y como sta puede influir en el proceso
de envejecimiento del organismo.
n Describir el concepto de geroprotector y conocer tratamientos nutricionales, fsicos y farmacolgicos que
pueden ser importantes desde el punto de vista de una terapia antienvejecimiento.
1. Introduccin

L
a importancia social del envejecimiento radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos (cerca del 20%) (Figura 1) y el aumento
espectacular de individuos que superan los 80 aos, como en la incidencia
creciente de enfermedades crnicas como Alzheimer, Parkinson, diabetes o cncer,
relacionadas con la edad.
No existe una definicin precisa y exhaustiva del trmino envejecimiento. Se trata
de un fenmeno comn a todos los organismos multicelulares que ha sido descrito
como un declive endgeno y progresivo en la eficacia de los procesos fisiolgicos tras la
fase reproductora de la vida. El mencionado declive ha sido atribuido tradicionalmente
a un programa gentico presente en todos los individuos de la especie (si bien esto est
descartado en la actualidad) o bien a la acumulacin estocstica de errores en las clulas
somticas, lo cual dara lugar a la progresiva prdida de las funciones celulares.
El estudio del envejecimiento se enfrenta entre otros al problema que conlleva separar el
proceso en s de las enfermedades derivadas del mismo. De este modo, se debe diferenciar
el envejecimiento como proceso del proceso de envejecimiento. El envejecimiento como
proceso o envejecimiento normal representa los cambios fisiolgicos universales e
inexorables que se producen por la edad y que no estn afectados por enfermedades
o el entorno (p. ej., la menopausia o el declive en la funcin renal). Por el contrario, el
proceso de envejecimiento est muy influenciado por el entorno, el estilo de vida, hbitos
nutricionales y enfermedades, que a su vez estn relacionadas con el envejecimiento, o
cambian a causa del mismo, pero no se deben al envejecimiento en s.
A medida que un ser vivo envejece, aumenta la probabilidad de que ste muera,
llegando una determinada edad caracterstica para cada especie a la cual todos los
individuos de la misma ya han muerto. En el caso del ser humano, esta vida mxima ha
sido establecida en torno a los 110-120 aos. En la actualidad, hay muchos pases en
los cuales slo unos pocos individuos son capaces de alcanzar la vida mxima debido a
enfermedades infecciosas o como consecuencia de una nutricin pobre o inadecuada.
En los pases industrializados el problema es diferente. Desde 1840, las expectativas de
vida han crecido a razn de aproximadamente tres meses por ao, y de momento no
hay signos que demuestren que esta tendencia vaya a cambiar (Figura 2).
Una buena noticia es que la salud ha mejorado; sin embargo, el coste en salud ha
crecido y, adems, han aparecido enfermedades que hace 100 aos no se conocan,
como el Alzheimer, la degeneracin macular asociada al envejecimiento (que es
la principal causa de ceguera en la actualidad), diversas enfermedades de tipo
cardiovascular, cncer, etc. (Figura 3).
Desde hace no mucho tiempo los cientficos se plantean la cuestin de que si
el envejecimiento es perjudicial para los individuos y aun as le ocurre a todo el
mundo, por qu ocurre? La respuesta podra ser que el envejecimiento es el efecto
colateral de algo ms. As, los genes que retrasan el envejecimiento podran hacerlo
al reprimir la causa que genera el dao asociado al envejecimiento. Un ejemplo de lo
acabado de comentar es la reproduccin. La fecundidad a menudo se reduce tanto

1159
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 1. Aumento en el porcentaje de individuos con ms de 60 aos en diferentes partes del mundo con relacin a
Espaa. Fuente: INE, 2003.
evolutivamente al disminuir el envejecimiento
como mediante mutaciones simples que prolongan
la vida. La comida parece ser otra fuente de
dao, ya que muchos de los genes que se hallan
involucrados en la reduccin del envejecimiento
estn tambin implicados en la respuesta al cambio
en los niveles de nutrientes. Adems, se sabe que la
reduccin en la ingesta de alimentos disminuye el
envejecimiento en una variedad de organismos que
va desde las levaduras a los mamferos.
2.Vida media
y vida mxima
La vida mxima representa la edad a la que el in-
dividuo ms longevo de una especie determinada
ha llegado. En el caso del ser humano, sta ha si-
do establecida en torno a los 110-120 aos. A esta
conclusin se ha llegado mediante la utilizacin de
diversos mtodos de estudio, entre los que se en-
cuentran los testimonios histricos bien documen-
1160
tados (p. ej., el japons Shigechiyo Izumi, que muri
en 1986 a la edad de 120 aos y 237 das, o la fran-
cesa Jeanne Calment, que muri en 1997 a la edad
de 122 aos).
Tambin ha servido para conocer la vida mxi-
ma el estudio del ser humano como especie ani-
mal, comparando su longevidad con la de especies
ms o menos afines, o estudios sobre los lmites
de multiplicacin de clulas humanas (p. ej., los es-
tudios de Hayflick con cultivos de fibroblastos hu-
manos) o estudios sobre la prdida funcional de
los rganos. Como curiosidad, es interesante indi-
car que este lmite tambin coincide con el expre-
sado en la Biblia: Cuando los hombres se fueron
multiplicando sobre la tierra y engendraron hijas,
los hijos de Dios vieron que las hijas del hombre
eran bellas, cogieron algunas como esposas y se
las llevaron. Pero el Seor dijo: Mi aliento no du-
rar siempre en el hombre; puesto que es de car-
ne, no vivir ms que 120 aos (Gnesis, 6, 1-3).
Por otra parte, la vida media (o expectativa de
vida) es la edad a la cual el 50% de los individuos de
 J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera

Figura 2. Expectativas de vida al nacimiento en diferentes partes del mundo para el periodo 1995-2000.
Fuente: INE, 2003.

una especie determinada so-

breviven. La vida media se ha
incrementado drsticamente
en el ser humano con el tiem-
po. As, los humanos de hace
50.000 aos raramente vivan
por encima de los 40 aos,
encontrndose su vida me-
dia en torno a los 20 aos, de-
bido fundamentalmente a las
enfermedades y a los acciden-
tes. Sin embargo, los grandes
avances en los campos de la
medicina y la nutricin, entre
otros, han dado lugar hoy en
da a que en los pases indus-
trializados esta vida media sea
al menos de 75 aos. Se da la Figura 3. Relacin entre cncer y edad. Fuente: adaptado de De Pinho. Nature 2000; 408
circunstancia de que la mayor (9): 248-54.

1161
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
parte de este incremento ha tenido lugar en los l-
timos 150 aos.
Si bien, como se apuntaba en la Introduccin, la
expectativa de vida ha crecido de forma continua-
da, la vida mxima sigue mantenindose; as, los 120
aos sera la meta mxima a la que se podra llegar
si se emplearan los mtodos adecuados. ste es el
principal objetivo de la ciencia: el conseguir alcan-
zar este lmite vital en las mejores condiciones f-
sicas, mentales y emocionales, para despus inten-
tar sobrepasarlo.
3. Caractersticas
fisiolgicas del
envejecimiento
El paso de los aos va abriendo camino a la
vejez y conjuntamente a la aparicin de una gran
variedad de cambios tanto psicolgicos como fi-
siolgicos. Hay que indicar que estos cambios,
graduales y progresivos, no ocurren siempre a
la misma velocidad, presentndose, adems, dis-
tintos grados de afectacin. Todo esto explica
la gran variabilidad en el proceso de envejeci-
miento de cada persona (cada persona envejece
a una velocidad nica).
Se han observado cambios en todas las clulas,
tejidos y rganos corporales, lo cual afecta al fun-
cionamiento de todos los sistemas del organismo.
Las clulas cambian de tamao, muestran alteracio-
nes en sus membranas, pierden su capacidad de di-
vidirse y reproducirse, suelen presentar pigmentos
y sustancias grasas en mayor proporcin, se produ-
cen anormalidades en su funcin, etc.
Los tejidos acumulan una gran cantidad de pro-
ductos de desecho (como, p. ej., la lipofucsina) y
muestran alteraciones en su flexibilidad y en los
mecanismos de intercambio de gases, nutrientes y
desechos, pierden masa, etc. Estos cambios conlle-
van variaciones a nivel de rganos (disminuye su
funcionalidad, si bien esto a veces pasa desaperci-
bido, debido a que raramente se necesita un r-
gano a su mxima capacidad), tambin se alteran
todos los sistemas y, en definitiva, todo el orga-
nismo.
Son numerosos los cambios fsicos que se ob-
servan durante el envejecimiento. Uno de los ms
llamativos es el que tiene lugar con relacin a la
1162
composicin corporal, sobre todo, la disminucin
de la densidad sea y masa magra corporal y el au-
mento de porcentaje de la grasa corporal. La esta-
tura suele disminuir progresivamente.
La piel se vuelve flcida (pierde su elasticidad),
aparecen arrugas y su capa externa (epidermis)
pierde volumen (aunque mantiene el nmero de
clulas). Existe menor transpiracin, los vasos san-
guneos que la riegan se vuelven ms dbiles, tiene
apariencia de sequedad y disminuye su capacidad
para mantener la temperatura corporal. En el en-
vejecimiento de la piel el sol es un factor de gran
importancia. Tambin son caractersticos los cam-
bios faciales asociados al envejecimiento, como la
apariencia flcida o lnguida, alargamiento muy le-
ve de nariz y orejas, incremento del vello en el o-
do, aparicin de bolsas en los ojos, etc. Finalmente,
otro de los signos ms obvios del envejecimiento
es la aparicin de canas en el cabello, as como la
mayor o menor cada del mismo y disminucin en
su velocidad de crecimiento.
A continuacin, se exponen algunos de estos
sistemas y algunas de las modificaciones obser-
vadas.
3.1. Sistema nervioso
A lo largo de la vida son varias las modificaciones
estructurales que sufre el cerebro, tanto macros-
cpicas como bioqumicas. Entre stas, se encuen-
tran el descenso del peso del cerebro, disminucin
del volumen cerebral con aumento del tamao de
los surcos y disminucin de las circunvoluciones
cerebrales, atrofia y muerte celular (prdida de
neuronas), acmulo de lipofucsina, degeneracin
neurofibrilar, alteraciones en los sistemas vascula-
res y en los sistemas de neurotransmisores (snte-
sis y recepcin), alteraciones metablicas, procesos
de desmielinizacin, etc. Gran parte de estas modi-
ficaciones tienen lugar tanto en el sistema nervio-
so central como en el autnomo.
La principal consecuencia de estos cambios es
un enlentecimiento en la velocidad de transmi-
sin de los mensajes, con todas las alteraciones
psicolgicas y fsicas que esto pueda conllevar
(alteraciones en la memoria, percepcin, con-
trol de diversas funciones reguladoras autonmi-
cas, con alteracin en el mantenimiento de la ho-
meostasis, etc.).

Sin embargo, hay que indicar que todos estos
cambios no son iguales para todos los individuos,
sino que algunos experimentarn numerosos cam-
bios y otros tan slo unos pocos. Por otra parte, a
pesar de estas alteraciones, un cerebro viejo (his-
tolgica y bioqumicamente hablando) no tiene por
qu ser funcionalmente viejo. Esto se consigue gra-
cias a una facultad del sistema nervioso conocida
como plasticidad neuronal, que permite a las neu-
ronas remanentes alterar su sistema de dendritas
y sinapsis, mantenindose as la eficacia de los cir-
cuitos neuronales daados.
Entre las patologas ms comunes que se pue-
den encontrar en la vejez y que en cierta medida
se asocian con algunas de las alteraciones descri-
tas arriba (junto a alteraciones hormonales, entre
otras), se encuentran la demencia, depresin, pr-
dida de memoria severa, Alzheimer, Parkinson, etc.
3.2. Sistema cardiovascular
El corazn y los vasos sanguneos cambian con-
forme se envejece. De este modo, el corazn alte-
ra ligeramente su tamao (incrementa levemente),
muestra una pared cardiaca ms gruesa, tiene lu-
gar un incremento en los depsitos de lipofucsina,
un engrosamiento y rigidez en las vlvulas del co-
razn, el msculo cardiaco pierde elasticidad, bom-
bea con menor eficacia y tiene que trabajar ms
para cumplir la misma funcin. Asimismo, con la
edad existe una alteracin en la frecuencia cardia-
ca por prdidas de clulas marcapasos y/o desarro-
llo de tejido fibroso y depsitos de grasa.
Junto a estos cambios en el corazn se observan
cambios en los vasos sanguneos; as, la aorta pierde
elasticidad al volverse ms gruesa y rgida, lo cual da
lugar a un aumento ligero en la tensin arterial.
A pesar de estos cambios significativos, el cora-
zn es lo suficientemente fuerte como para satis-
facer las necesidades del organismo, y sigue sien-
do capaz de abastecer adecuadamente todas las
partes del cuerpo. Sin embargo, la capacidad de
este sistema para enfrentarse a lesiones o deman-
das extras de carga de trabajo causadas por el es-
trs o por enfermedades, entre otras causas, se
ve disminuida.
Estas alteraciones pueden llegar a causar mlti-
ples problemas de salud, como hipertensin, arrit-
mias, infartos, etc.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
3.3. Sistema respiratorio
Al igual que sucede con el sistema cardiovas-
cular, el sistema respiratorio muestra alteraciones
asociadas al envejecimiento. En general, se obser-
va una disminucin en la capacidad mxima respi-
ratoria. Los pulmones muestran disminucin en el
nmero de alveolos, as como de capilares y alte-
raciones en su elasticidad. Al igual que en el siste-
ma circulatorio, el sistema respiratorio en la vejez
muestra una capacidad disminuida para enfrentar-
se a cargas extras de trabajo.
3.4. Sistema renal
Existe una prdida de peso en los riones asocia-
da a la edad, lo cual afecta al nmero y tamao de
las nefronas. Conjuntamente, existen alteraciones
de los vasos sanguneos (se endurecen), lo que con-
lleva una disminucin del flujo sanguneo renal. Estos
cambios dan lugar a que la velocidad de filtracin de
la sangre por parte del rin (tasa de filtracin glo-
merular) sea ms lenta, con una disminucin de ms
del 40% con respecto a individuos de 20-30 aos.
Existen dificultades para concentrar la orina
y alteraciones en la capacidad de excrecin y de
transferencia tubulorrenal. As, la respuesta de un
individuo adulto a cambios orgnicos en la ingesta
de lquidos y electrlitos se ve disminuida, lo que,
entre otras cosas, puede favorecer la aparicin de
deshidratacin.
Entre los problemas ms comunes en el ancia-
no asociados a este sistema se encuentran la in-
continencia urinaria y las insuficiencias renales agu-
das o crnicas.
3.5. Sistema esqueltico
y muscular
Con el avance de la edad los huesos tienden a re-
ducir su tamao y a perder densidad. En general, se
observan prdidas de contenido mineral, prdidas
de lquido en los discos intervertebrales, las articu-
laciones se vuelven ms rgidas y menos flexibles,
aparecen fricciones entre los cartlagos y procesos
de calcificacin en algunas articulaciones.
As, los huesos se vuelven frgiles y se rompen
con facilidad y, debido a estos cambios o altera-
1163
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
ciones degenerativas en las articulaciones, funda-
mentalmente en cadera y rodilla, se puede presen-
tar inflamacin, dolor, rigidez y deformidades. La
postura se suele volver ligeramente encorvada y
el movimiento es ms lento y limitado, con movi-
mientos calculados y muchas veces inseguros.
Por otra parte, como se ha comentado ante-
riormente, se observa una disminucin en la masa
corporal magra. La prdida de masa muscular (sar-
copenia) a medida que avanza la edad est bien do-
cumentada. En ocasiones, el tejido muscular que se
pierde puede ser reemplazado por tejido fibroso
duro. Estos cambios implican una disminucin clara
de la fuerza. En la sarcopenia tienen gran importan-
cia las alteraciones que ocurren a nivel mitocon-
drial, con prdida en la capacidad energtica, etc.
Estas alteraciones en huesos, articulaciones y
masa muscular pueden dar lugar a problemas de
salud de gran importancia en el anciano, como la
osteoporosis, artritis, debilidad muscular, etc.
3.6. Sistema digestivo
Son varios y de importancia los cambios que se
producen en el tracto digestivo con el avance de
la edad.
En el anciano es normal observar cambios en el
aparato masticador, como prdida de piezas denta-
les, atrofia en el tejido seo bucal, prdida de masa
muscular, cambios en la secrecin salival (tanto en
composicin como en cantidad), prdida de elasti-
cidad en la mucosa oral, etc.
Los movimientos del esfago para tragar los ali-
mentos se hacen ms lentos, as como el paso de
los alimentos digeridos hasta el intestino, debido a
una reduccin en la motilidad gstrica y a un enlen-
tecimiento en el vaciamiento gstrico. Existen alte-
raciones en la secrecin gstrica (disminucin de la
acidez y secrecin de factor intrnseco,de gran im-
portancia en la absorcin de vitamina B12).
En el intestino, al igual que en el estmago, se
observa una disminucin en los patrones moto-
res y alteraciones en los patrones secretores. En-
tre otros efectos, existe una reduccin de la acti-
vidad de enzimas intestinales, como, por ejemplo,
la lactasa, y alteracin en la capacidad de absor-
cin de nutrientes, lo cual es en parte debido a una
disminucin en la superficie absortiva del intesti-
no delgado.
1164
Estos cambios, unidos a las alteraciones en los
sentidos de gusto y olfato, van a modificar los pa-
trones alimentarios en la vejez y dar lugar en mu-
chos casos a desnutricin, as como a la aparicin
de estreimiento, en mayor o menor grado, y for-
macin de divertculos en el intestino grueso.
3.7. Sistema endocrino
En lo que respecta a alteraciones en la secre-
cin hormonal por efecto del envejecimiento, los
datos muestran mayor controversia, ya que se
ha observado que algunas hormonas disminu-
yen (p. ej., aldosterona, calcitonina, renina, hor-
mona de crecimiento, testosterona, melatonina),
otras prcticamente permanecen invariables (p.
ej., insulina, cortisol, hormonas tiroideas T3 y T4) y
otras aumentan (p. ej., noradrenalina o la hormo-
na folculo-estimulante).
Sin embargo, lo que s se observan son altera-
ciones en la respuesta a estas hormonas de los te-
jidos diana, debido, fundamentalmente, a una pr-
dida de sensibilidad de los receptores hormonales
correspondientes y/o prdida del nmero de reas
receptoras en la pared celular. Por ejemplo, aunque
la secrecin de insulina prcticamente no se altera
durante el proceso de envejecimiento, el nivel nor-
mal de glucosa en ayunas se eleva, lo cual se de-
be, como se ha comentado anteriormente, a que
las clulas se vuelven menos sensibles a los efec-
tos de la insulina.
3.8. Sistema inmune
Otro sistema de gran importancia que tambin
muestra alteraciones durante el proceso de enve-
jecimiento es el inmune. En general, se puede de-
cir que la vejez conlleva una disminucin lenta y
permanente en la inmunidad, con un incremen-
to en la aparicin de infecciones, alteraciones en
la cicatrizacin de heridas, disminucin en la ca-
pacidad de combatir enfermedades y trastornos
autoinmunes. Entre otras alteraciones, se ha ob-
servado una atrofia del timo (es una de las altera-
ciones que se presenta de modo ms temprano),
disminucin en la cantidad y/o velocidad de for-
macin de anticuerpos protectores, as como al-
teraciones en las clulas T (tanto en su prolifera-

cin como en su efectividad) y en la produccin
de citokinas.
3.9. rganos sensoriales
Tambin se observan alteraciones de los senti-
dos. Como se ha comentado anteriormente, hay
prdidas de gusto y olfato, aunque los cambios vi-
suales y auditivos suelen ser los ms graves. Con
el envejecimiento las estructuras auditivas se de-
terioran, con lo que la audicin puede declinar le-
vemente. Igualmente, las estructuras oculares cam-
bian, por ejemplo, el tamao de la pupila disminuye
y el cristalino se vuelve amarillento, menos flexible
y opaco. Todo esto conlleva una disminucin ms
o menos leve en la agudeza visual.
Los cambios comentados en este apartado, as
como otros, son los responsables de lo que se co-
noce como las cinco caractersticas comunes del
envejecimiento en mamferos: incremento de la
mortalidad con la edad, cambios bioqumicos en
tejidos, disminucin progresiva de las capacidades
fisiolgicas, reduccin en la habilidad para adaptar
respuestas a los estmulos ambientales y suscepti-
bilidad y vulnerabilidad incrementadas frente a la
enfermedad.
4. Modelos experimentales
en envejecimiento
El hecho de que el envejecimiento ocurra en
prcticamente todos los seres vivos podra hacer
pensar que cualquier especie capaz de crecer en el
laboratorio puede ser un buen modelo para estu-
diar el envejecimiento. Sin embargo, esto no es as.
De hecho, los estudios de envejecimiento se cen-
tran en su mayora en cuatro o cinco especies que,
debido a su rpida capacidad de desarrollo, tamao
de sus camadas, complejidad de su genoma, etc., re-
sultan muy apropiadas para dichos estudios. Estas
especies son la levadura Saccharomyces cerevisiae,
el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca de la
fruta Drosophila melanogaster, el ratn de laborato-
rio Mus musculus y la rata de laboratorio Rattus nor-
vegicus. Esta concentracin ha dado lugar a un no-
table progreso en el conocimiento molecular de la
senescencia, principalmente debido a la identifica-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
cin de una multitud de mutaciones puntuales que
alteran la longevidad.
La clula es el pilar del organismo, ya que
cambios a nivel celular implican cambios en los
tejidos y rganos que forman dichas clulas, lo
cual conlleva a su vez cambios en los sistemas y, fi-
nalmente, en todo el organismo. Por otra parte, es
conocida la complejidad que en muchas ocasiones
muestra el estudio del envejecimiento en un or-
ganismo. Ambos aspectos han dado lugar al inten-
to de utilizar cultivos celulares bien definidos que
sirvan como modelos para ver el envejecimien-
to celular, tambin denominado senescencia ce-
lular o replicativa, e intentar posteriormente ex-
trapolar estos resultados al envejecimiento del
organismo.
Uno de los primeros modelos celulares cono-
cidos fue el de Hayflick y Moorhead. Estos investi-
gadores trabajaron con fibroblastos humanos, uti-
lizndolos en cultivo celular como una especie de
modelo de envejecimiento. Los resultados obteni-
dos en sus estudios mostraban que las clulas (tan-
to las de este estudio, como muchas otras) pre-
sentaban un comportamiento caracterstico e
inevitable; un periodo de rpida proliferacin se-
guido de una disminucin en su velocidad de cre-
cimiento y actividad proliferativa, para, finalmente,
perder su capacidad de proliferacin y entrar en
el estado denominado senescencia celular o se-
nescencia replicativa. Estas clulas presentan para-
da en la fase G1/S del ciclo celular, lo cual permite
su diferenciacin de otros estados, como el estado
quiescente, con parada en la fase G0.
La concentracin de especies sobre las que se
realizan estudios de envejecimiento ha dado lugar
a diversos problemas. Por ejemplo, en el caso de
los estudios con ratones, en su mayora se han cen-
trado en una cepa concreta, la C57BL/6. Esto signi-
fica que la mayor parte de la investigacin con ra-
tones se ha llevado a cabo en un nico genotipo, lo
que equivale a que todos estos estudios se hubie-
sen realizado en una misma persona.
Los modelos experimentales para estudiar el
envejecimiento tienen como meta aproximarse a
lo que ocurre en el ser humano. Esto represen-
ta un problema si se tiene en cuenta que los mo-
delos disponibles estn filogenticamente alejados
del ser humano (Figura 4). Como consecuencia
de esto, algunos aspectos importantes del enveje-
cimiento humano, tales como los patolgicos, bio-
1165
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 4. Distribucin filogentica de los principales modelos experimentales en envejecimiento.
qumicos o fisiolgicos, no han podido ser estu-
diados de forma conveniente en dichos modelos
experimentales.
Una segunda consecuencia de la distancia evo-
lutiva entre los modelos es la duda acerca de si
los cambios y mecanismos observados en D. me-
lanogaster o C. elegans, por ejemplo, son extrapo-
lables a lo que ocurre en mamferos, lo cual se an-
toja ms bien una cuestin de fe.
En cualquier caso, los modelos experimentales
existentes estn ah, y la informacin que propor-
cionan es muy valiosa. El hecho de conocer los ge-
nomas de la mayora de ellos (y la relativa facili-
dad con que dichos genomas son manipulables),
as como numerosas mutaciones debidas al enve-
jecimiento, proporcionan numerosas ventajas. Tan
slo hay que situarse en un contexto filogentico
apropiado y saber interpretar la importancia relati-
va que tienen los distintos hallazgos. En este senti-
do, el descubrimiento de un determinado fenme-
no que sea compartido por C. elegans y Drosophila
revelar poco acerca de la generalidad del fenme-
no, ya que estas dos especies pertenecen a la mis-
1166
ma rama filogentica y podra tratarse de una pe-
culiaridad propia de dicha rama. Sin embargo, el
descubrimiento de un fenmeno tal como la ex-
tensin de la vida mediante el aumento de la ex-
presin del gen Sir2 en levaduras o su homlogo
en C. elegans sugiere que el efecto de este gen tie-
ne un origen filogentico antiguo, probablemente
existente en el ancestro comn de ambas especies,
pertenecientes a ramas filogenticamente distintas,
y por tanto extendido tambin en animales taxo-
nmicamente alejados.
Conocer bien los modelos experimentales tam-
bin es muy til de cara a lo que se quiere investi-
gar. Por ejemplo, el caso de D. melanogaster, cuyas
camadas presentan un alto grado de variabilidad in-
terindividual, al igual que ocurre en humanos, sera
til desde este punto de vista para estudiar el efec-
to de esa variabilidad en relacin con el envejeci-
miento. En cambio, se debe saber que C. elegans, de
naturaleza hermafrodita, procrea individuos con un
alto grado de uniformidad gentica, lo que sin du-
da constituye una herramienta muy til cuando se
trata de investigar mutaciones.

5.Teoras del
envejecimiento
Numerosas teoras han sido propuestas con
objeto de explicar cmo y por qu ocurre el fe-
nmeno del envejecimiento, si bien muchas de
ellas carecen del suficiente apoyo emprico para
ser tenidas en cuenta. En general, cualquier teora
que pretenda ser creble debe satisfacer una se-
rie de condiciones:
Debe ser capaz de explicar cmo un organis-
mo pierde la capacidad de mantener su homeosta-
sis en la ltima parte de su vida.
Debe aclarar las bases para las amplias varia-
ciones en la duracin de la vida de cohortes, cepas
genticas y especies.
Debe ser capaz de identificar el o los factores
responsables de la extensin de la vida mediante
mutaciones simples o a travs de regmenes expe-
rimentales tales como la restriccin energtica en
roedores y cambios en la temperatura ambiente en
poiquilotermos.
Debe poder demostrar que el grado de enve-
jecimiento puede ser manipulado mediante varia-
ciones en los factores que se sospecha son los cau-
santes de la senescencia.
Las teoras existentes sobre el envejecimiento
se pueden agrupar en dos grandes bloques: teo-
ras estocsticas y teoras gentico-evolucionistas.
En general, se puede decir que no existe una so-
la teora unificadora que sea capaz de explicar por
s misma el fenmeno del envejecimiento en toda
su extensin. Esto es as debido a que los mecanis-
mos del envejecimiento podran variar de un mo-
do considerable en los distintos organismos, teji-
dos y clulas.
5.1.Teoras estocsticas
Las teoras estocsticas proponen que el enve-
jecimiento es causado por daos al azar en las di-
ferentes molculas biolgicas. El dao se va acu-
mulando poco a poco con la edad, hasta llegar un
momento en que el nivel de dicho dao es tal que
se produce el declive fisiolgico conocido como
envejecimiento.
En 1928 Pearl propone la hiptesis de la tasa de
vida (the rate of living theory), basndose en la ob-
servacin de que especies con una tasa metab-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
lica elevada presentan frecuentemente vidas ms
cortas y, por tanto, la expectativa de vida es in-
versamente proporcional a la tasa metablica de
la especie segn esta teora. Aunque inicialmen-
te el lazo de unin entre metabolismo y longevi-
dad era desconocido, en 1956 Harman propone la
explicacin bioqumica a esta interrelacin postu-
lando la teora de los radicales libres, tra-
tndose en la actualidad de una de las teoras del
envejecimiento ms aceptadas. Esta teora propo-
ne que el envejecimiento normal es el resultado
del dao aleatorio a los tejidos mediado por los ra-
dicales libres. Con el tiempo, Harman fue enfocan-
do su teora hacia la mitocondria como principal
fuente de produccin de radicales libres y blanco
del dao de los mismos. Posteriormente, el espa-
ol Jaime Miquel propuso la teora mitocon-
drial [dao progresivo al DNA mitocondrial por
especies reactivas del oxgeno (ERO o ROS: Radi-
cal Oxygen Species), etc.]. Dado que en la actualidad
se conoce que muchas ROS no son radicales libres,
hoy da se habla fundamentalmente de la teora
del estrs oxidativo.
Existe otro grupo de teoras estocsticas pro-
puestas que guardan determinadas similitudes
con la teora del estrs oxidativo y que en cier-
to modo podran ser explicadas por sta. En di-
cho grupo se incluyen la teora del entre-
cruzamiento (el entrecruzamiento al azar de
protenas y DNA altera la funcin celular); teo-
ra del error catastrfico (acumulacin de
daos al azar en la sntesis de protenas); teora
de la glicosilacin (la formacin de protenas
glicosiladas da lugar a una seria disrupcin de las
funciones celulares); teora de los determi-
nantes de longevidad (el envejecimiento es
causado por los productos del metabolismo, y el
grado de envejecimiento viene dado por la capa-
cidad para protegerse frente a esos productos);
teora de la hiptesis de membrana (da-
os en la membrana celular dan lugar a una dis-
minucin en la capacidad de eliminar productos
de desecho, a una sntesis proteica disminuida y
a una prdida de agua desde el citoplasma, lo que
conlleva una disminucin de la actividad enzim-
tica); teora de la entropa (mecanismos ta-
les como la restriccin energtica, que reducen
el grado de produccin de entropa, liberando
energa ms lentamente, retrasan el deterioro
molecular).
1167
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
5.2.Teoras evolutivas y genticas
Este grupo de teoras considera el proceso del
envejecimiento como parte de un fenmeno de
desarrollo y maduracin continuo, controlado y
genticamente programado. Aunque estos concep-
tos resultan muy atractivos, resulta contradictorio
el control tan estricto que existe con respecto a
los fenmenos de desarrollo y el grado tan diver-
so de expresin que alcanzan los efectos del enve-
jecimiento.
Segn la teora inmunolgica, el envejeci-
miento se origina por disminucin de la capaci-
dad del sistema inmune para producir anticuerpos:
a medida que la respuesta inmune disminuye, tam-
bin se reduce la capacidad del sistema para discri-
minar entre sus constituyentes y los ajenos, con un
aumento de reacciones autoinmunes. Esta teora
tiene el inconveniente de que slo es aplicable al
sistema inmune y que no descarta la posibilidad de
que estos cambios sean secundarios a otros ms
tempranos, por ejemplo, de tipo hormonal.
La teora neuroendocrina se basa en el he-
cho de que no hay ninguna parte del cuerpo que
pueda actuar aislada de los sistemas nervioso y en-
docrino; por lo tanto, si alguno de ellos se pertur-
ba, los dems sistemas se vern afectados de una u
otra manera. Sin embargo, al igual que ocurre con
la teora inmunolgica, a esta teora le falta univer-
salidad. ya que no todos los organismos vivos po-
seen un sistema neuroendocrino y a pesar de ello
envejecen.
La teora gentico-evolutiva propone
que el envejecimiento es la continuacin del pro-
ceso de desarrollo y diferenciacin, tratndose de
una secuencia de eventos codificados en el geno-
ma. Esta teora postula que el envejecimiento se-
ra la consecuencia tarda de la expresin de ge-
nes seleccionados por la evolucin debido a que
aumentan el xito reproductivo. El poder que fa-
vorece la seleccin de genes beneficiosos se mani-
fiesta ms en los jvenes ya que stos son los que
se encargan de la reproduccin y de la transmi-
sin gentica, de modo que no se tiene en cuen-
ta lo que ocurre con esos genes en la edad madu-
ra. As, un gen que favorezca la reproduccin pero
sea perjudicial a largo plazo no ser seleccionado
para ser eliminado.
Dentro de este grupo de teoras se encuentra
la hiptesis del soma disponible, enuncia-
1168
da por Kirwood. Segn esta teora, la utilizacin de
energa a lo largo de la vida ha de emplearse pre-
ferentemente para la reproduccin, a expensas de
los mecanismos de reparacin mismos, cuya capa-
cidad se vera pronto rebasada al superar la edad
reproductiva. Esta teora propone que, entre los
principales candidatos que determinan la expecta-
tiva de vida de una especie desde el punto de vista
gentico, se encuentran aquellos genes que regulan
la reparacin y el mantenimiento de clulas som-
ticas. El estudio de la expresin gnica en roedo-
res con envejecimiento revela la existencia de ge-
nes que alteran su expresin conforme avanza la
edad, o cuya expresin se ve alterada con inter-
venciones del tipo de la restriccin energtica que
afectan a la velocidad de envejecimiento. No es de
sorprender que la mayora de estos genes estn in-
volucrados en las rutas de respuesta celular al da-
o oxidativo.
Segn la hiptesis del soma disponible, la selec-
cin natural favorece a aquellos genes que actan
en los estadios tempranos de la vida, permitien-
do as la reproduccin de la especie frente a aque-
llos genes que se encargan de preservar las clu-
las no germinales o el soma disponible. Por tanto,
son las lneas somticas (al contrario que las clu-
las germinales) de todos los animales las que de-
clinan y se degeneran con la edad, provocando los
cambios fenotpicos que se conocen como enve-
jecimiento.
Algunos cientficos piensan que las claves del en-
vejecimiento deben buscarse en el proceso de divi-
sin celular, idea que conduce a la teora de los
telmeros. Segn la hiptesis formulada por Olov-
nikov, el acortamiento de los telmeros en cada uno
de los ciclos de divisin celular es el responsable de
la limitacin en la proliferacin de los cultivos celula-
res (el denominado lmite de Hayflick).
6. Estrs oxidativo,
mitocondria y
envejecimiento
En la actualidad, como se ha referido en el apar-
tado 5, una de las teoras ms aceptadas es la teo-
ra mitocondrial del envejecimiento, muy vinculada a
la teora del estrs oxidativo. Esta vinculacin viene
dada por el hecho de que la mitocondria es la prin-

cipal fuente de produccin de radicales libres a nivel
celular, as como el orgnulo que ms directamen-
te sufre este dao, el cual parece que condiciona en
gran medida el grado de envejecimiento celular. Por
tanto, se considera necesario prestar especial aten-
cin a esta teora y a sus fundamentos.
La mitocondria tiene dos membranas, una ex-
terna, que es porosa, y otra interna, muy rica en
protenas y que es una barrera de permeabilidad
para los iones. Ambas membranas, al igual que to-
das las membranas biolgicas, se componen de lpi-
dos y protenas. Sin embargo, la membrana interna
mitocondrial es muy diferente al resto de membra-
nas biolgicas por cuanto su contenido en prote-
nas supera el 80% (mientras que en la mayora de
las membranas no supera el 50%). Algunas prote-
nas estn ntimamente unidas a la superficie de la
membrana y otras se hallan embebidas como una
parte integral de las mismas. Por su importancia y
significado dentro del contexto del estrs oxidati-
vo merecen ser destacados los complejos protei-
cos que forman la cadena de transporte electrni-
co mitocondrial (CTEmt).
La CTEmt se encarga en los organismos aerbi-
cos de la produccin metablica de la energa ne-
cesaria para la vida. Bsicamente, los alimentos son
oxidados mediante la prdida de electrones, los
cuales son aceptados por transportadores elec-
trnicos tales como la nicotinamida adenina dinu-
cletido (NAD+) y flavinas (flavn mononucletico,
FMN, y flavn adenina dinucletido, FAD). La nico-
tinamida adenina dinucletido reducida (NADH) y
las flavinas reducidas (FMNH2 y FADH2) son oxi-
dadas de nuevo por el oxgeno, produciendo gran-
des cantidades de ATP. El proceso de oxidacin se
lleva a cabo mediante pequeos saltos, de modo
que la energa se libera gradualmente. Esto se lle-
va a cabo por la CTEmt (ver Captulo 1.2, aparta-
do 3.1.2).
Desde un punto de vista funcional (Figura 5),
la CTEmt se compone principalmente de cuatro
complejos enzimticos lipoproteicos:
Complejo I, NADH: ubiquinona oxidorreduc-
tasa.
Complejo II, succinato: ubiquinona oxidorre-
ductasa.
Complejo III, ubiquinol: ferrocitocromo c oxi-
dorreductasa.
Complejo IV, ferrocitocromo c: oxidorreducta-
sa o citocromo c oxidasa (CcOX).
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
La parte de la CTEmt que procesa el oxgeno es
el complejo IV, la CcOX. Esta enzima utiliza cuatro
molculas de citocromo c reducido para quitarle
a cada una un electrn y drselos a una molcu-
la de oxgeno. Este proceso de reduccin tetrae-
lectrnica del oxgeno no se puede hacer de golpe,
sino electrn a electrn. Debido a esta reduccin
gradual, el complejo proteico debe asegurar que
el oxgeno parcialmente reducido, altamente txi-
co, no sea liberado al medio antes de ser conver-
tido a agua.
6.1. La mitocondria como
fuente de estrs oxidativo
El anin superxido (O2.-) y el perxido de hi-
drgeno (H2O2) son, respectivamente, el produc-
to de la reduccin univalente y bivalente del ox-
geno. Ambos son producidos de forma habitual
durante el metabolismo aerbico, fundamental-
mente, a nivel mitocondrial (ver Captulo 1.19). Se
ha estimado que entre un 1 y un 5% del oxge-
no total consumido por la mitocondria no es re-
ducido enteramente a agua y es transformado en
O2.-, el cual, de manera espontnea o como con-
secuencia de la accin de la superxido dismutasa,
es convertido a su vez en H2O2. Aunque la CcOX
es la que se ocupa de la reduccin del oxgeno,
apenas genera radicales libres; por el contrario, las
dos principales regiones de la CTEmt con capaci-
dad para producir ROS son el complejo I y el com-
plejo III (Figura 5).
Lo que ocurre es que, durante el paso de los
electrones de un complejo a otro, algunos de ellos
escapan y se unen directamente al oxgeno circun-
dante, generndose O2.-. Adems, en la membra-
na mitocondrial externa hay una fuente adicional
de ROS proveniente de la desaminacin de ami-
nas bigenas por monoamino oxidasas, las cuales
a travs de una reduccin dielectrnica producen
H2O2 partiendo de O2 (Figura 6).
El nivel fisiolgico de produccin de ROS a ni-
vel de CTEmt depende del estado metablico
mitocondrial. As, el estado de reposo mitocon-
drial (estado 4), caracterizado por un nivel bajo
de respiracin y no disponibilidad de ADP, se aso-
cia a una elevada produccin de ROS, tal vez co-
mo consecuencia del alto grado de reduccin de
los componentes de la cadena. Por otro lado, el
1169
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 5. La cadena de transporte electrnico mitocondrial. Se destacan los diferentes complejos que la forman, as como los
principales lugares de produccin de radicales libres.
estado mitocondrial activo (estado 3), caracteri-
zado por un alto consumo de oxgeno y elevada
disponibilidad de ADP, muestra una produccin
de ROS relativamente baja. Por ltimo, en el es-
tado de anoxia (estado 5), caracterizado por una
limitacin en el suministro de oxgeno y una au-
sencia de respiracin, no se observa produccin
de ROS.
6.2. La mitocondria como
blanco del estrs oxidativo
Las membranas biolgicas en general son muy
sensibles al estrs oxidativo debido a la presen-
cia de enlaces dobles de tipo carbono-carbono en
las colas lipdicas de los fosfolpidos que las com-
1170
ponen. El dao oxidativo a los lpidos de la mem-
brana se puede realizar de forma directa mediante
su iniciacin por ROS, como los radicales hidroxi-
lo o el anin superxido, o bien de forma indirecta
mediante algunos productos de la propia peroxida-
cin lipdica como son ciertos aldehdos altamente
reactivos que a su vez potencian el fenmeno. En
cualquier caso, y sea de un modo u otro, la oxida-
cin de los lpidos de la membrana mitocondrial da
lugar a la alteracin de los mismos y a cambios en
la fluidez de la misma, a variaciones en su relacin
con las protenas adyacentes y, como consecuencia
de todo lo anterior, a alteraciones en su funcin.
Adems, en el caso concreto de la mitocondria hay
un lpido presente en la membrana interna llama-
do cardiolipina, altamente insaturado y por consi-
guiente de elevada susceptibilidad a la oxidacin.

Figura 6. Principales fuentes de produccin de radicales libres a nivel mitocondrial, as como los objetivos ms importantes del
dao por dichos radicales libres.
La oxidacin de la cardiolipina es extremadamen-
te perjudicial por hallarse implicada en la funcin
de protenas de la CTEmt tales como la CcOX o el
transportador de nucletidos de adenina (TNA).
Debido a la proximidad fsica entre protenas y
lpidos, el dao oxidativo a las protenas mitocon-
driales, como resultado directo del estrs oxidati-
vo o bien como una consecuencia de la peroxida-
cin lipdica, puede dar lugar a entrecruzamiento,
degradacin y prdida de funcin de las mismas.
Numerosas protenas de membrana como la
ATPasa, el TNA, la CcOX, etc., son fcilmente inac-
tivadas mediante estrs oxidativo. Adems, la oxi-
dacin de protenas determina la apertura del po-
ro de transicin, clave en el proceso de apoptosis.
En resumen, la alteracin de las protenas de la
CTEmt tiene como consecuencia directa una pr-
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
dida de funcionalidad mitocondrial e indirecta-
mente una elevacin de la produccin de ROS.
La mitocondria cuenta con un genoma pro-
pio que es diferente en estructura y organizacin
al nuclear. Se trata de un nmero variable de co-
pias idnticas de DNA de cadena doble y circular
(hasta 10 copias), localizado en la matriz mitocon-
drial, prximo a determinadas zonas de la mem-
brana mitocondrial interna (precisamente el lugar
de mxima generacin de ROS). Su tamao es pe-
queo (16,5 Kb) y codifica para 13 protenas mito-
condriales, 7 de las subunidades del complejo I, una
protena del complejo III, 3 del complejo IV, 2 de la
ATP-sintasa, 22 RNA de transferencia y dos RNA
ribosmicos (Figura 7).
A diferencia del DNA nuclear, el mitocondrial
no est protegido por histonas y tradicionalmen-
1171
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 7. Esquema del DNA mitocondrial humano.
te ha sido considerado de una elevada susceptibi-
lidad a ser atacado oxidativamente. Durante mu-
cho tiempo se pens que la mitocondria careca de
un sistema de reparacin de DNA. En la actuali-
dad, se reconoce la existencia de un sistema de re-
paracin del DNAmt, del cual, aunque todava es
un gran desconocido, se sabe que es capaz de re-
parar el dao oxidativo (p. ej., dao a bases y rotu-
ras de una sola cadena). Adems, se conoce que la
va de reparacin de excisin de bases juega un pa-
pel predominante dentro del sistema de reparacin
de DNAmt.
Segn muchos indicios, el dao oxidativo al
DNAmt es ms importante desde el punto de vista
del envejecimiento que el ejercido sobre lpidos y
protenas. Esto se debe a que el DNAmt daado se
puede propagar debido a la capacidad de divisin
1172
de mitocondrias y clulas, lo cual permite la ampli-
ficacin de las consecuencias fisiolgicas del dao.
Adems, el dao al DNAmt podra ser incluso ms
importante que el dao al DNA nuclear, ya que to-
do el genoma mitocondrial codifica genes que son
expresados, mientras que el nuclear contiene una
gran cantidad de secuencias no transcribibles.
El estrs oxidativo puede afectar al DNAmt de
diversas formas, entre las cuales las ms conocidas
son la alteracin oxidativa de bases, el aumento en
el nivel de delecciones y la aparicin de mutaciones
puntuales. La forma ms comn hasta la fecha de es-
tudiar la alteracin oxidativa de bases de DNA es
mediante el anlisis de la 8-hidroxi 2-deoxiguanosi-
na por HPLC con deteccin electroqumica. Nume-
rosos laboratorios han hallado niveles ms elevados
de este biomarcador a nivel mitocondrial con res-

pecto al encontrado en el ncleo durante el enve-
jecimiento.
En relacin con las delecciones de DNA, se ha des-
crito que stas aumentan con la edad en una varie-
dad de tejidos posmitticos en numerosas especies,
incluyendo humanos, monos, roedores y nematodos.
Adems, el aumento en el porcentaje de delecciones
se correlaciona de forma directa con la elevacin
del dao oxidativo. Entre todas las delecciones es-
tudiadas, existe una que por su frecuencia de apari-
cin ha sido llamada delecin comn (Figura 7) ciones puntuales en el DNAmt y descenso en el
y que se ha comprobado que aumenta hasta 2 y 3
veces con la edad en tejidos como el cerebro. No
obstante, dado que el porcentaje en que se eleva el
grado de delecciones no supera el 2-3%, se especula
sobre la importancia fisiolgica que este fenmeno
tiene desde el punto de vista del envejecimiento.
Las mutaciones del DNAmt son la base de un
nmero importante de patologas humanas, lo que
ha abierto un nuevo y emocionante campo en la in-
vestigacin mitocondrial. El DNAmt tiene un tipo
de transmisin maternal; adems, hay numerosas
copias de la molcula en una clula (poliplasmia)
y existe la posibilidad de que una mutacin expe-
rimente diferentes grados de heteroplasmia. Todo
esto hace que para que una lesin se manifieste fe-
notpicamente es necesario que alrededor del 80%
del DNAmt de una clula deba estar mutado. Bsi-
camente, las consecuencias fenotpicas de una mu-
tacin del DNAmt deben ser defectos en la ma-
quinaria implicada en la fosforilacin oxidativa de la
mitocondria, y este tipo de defectos son en cierto
modo la base de las alteraciones asociadas al pro-
ceso normal de envejecimiento.
6.3. Implicacin de la mitocondria
en el envejecimiento
Segn lo visto en los dos epgrafes anteriores,
el estrs oxidativo mitocondrial es de suma im-
portancia dentro de la fisiologa de los organismos.
Adems, este orgnulo, como consecuencia de esa
actividad oxidativa, juega un papel primordial en el
proceso del envejecmiento.
Uno de los eventos comunes al envejecimiento
es la prdida progresiva de la funcionalidad mito-
condrial, pudindose considerar de forma gene-
ral este orgnulo como una especie de reloj bio-
lgico del envejecimiento. La mitocondria ha sido
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
propuesta como el nexo de unin entre la acu-
mulacin del dao oxidativo producido por las
ROS dependientes de la edad y las alteraciones
en la funcin fisiolgica asociadas con el envejeci-
miento. De este modo, diversas evidencias expe-
rimentales indican que la mitocondria es uno de
los principales blancos del proceso del envejeci-
miento. Entre dichas evidencias, se pueden enu-
merar las siguientes:
Acumulacin de grandes delecciones y muta-
nmero de copias de DNAmt en algunos tejidos.
Descenso con la edad de la actividad enzim-
tica de la cadena de transporte electrnico mito-
condrial.
Aumento en la produccin de radicales libres,
probablemente como consecuencia de las altera-
ciones anteriores.
Cambios en la morfologa mitocondrial y des-
censo del potencial de la membrana mitocondrial.
Estas evidencias corroboran que la funcin mi-
tocondrial sufre importantes alteraciones duran-
te el envejecimiento y deberan ser consideradas
las causantes del fenotipo de envejecimiento, ms
que considerar al envejecimiento como una conse-
cuencia de tales alteraciones. Hay una serie de ob-
servaciones que apoyan esta relacin causa-efecto:
Cuando se microinyectan mitocondrias proce-
dentes de fibroblastos de rata vieja en clulas de
ratas jvenes estas ltimas sufren de forma rpida
un proceso de senescencia y degeneracin.
Existe una relacin inversa entre el nivel de
produccin mitocondrial de hidroperxidos y la vi-
da mxima de las especies.
La administracin de diversos antioxidantes,
como glutatin, vitamina C, N-acetil cistena o
coenzima Q, es capaz de disminuir o eliminar el es-
trs oxidativo inducido por las mitocondrias y pro-
voca un aumento de la vida media y mxima en di-
versas especies.
Diferencias en la funcionalidad mitocondrial pue-
den ser importantes para lograr un envejecimien-
to adecuado o inadecuado. Esto se puede deducir
del estudio de determinados grupos de poblacin
en diversas partes del mundo. As, por ejemplo, se
ha visto que una variante hereditaria de una lnea
germinal de DNAmt (halogrupo J) se asocia con
un envejecimiento mejor y una mayor longevidad
en la poblacin italiana. Por otro lado, en Japn se
han descubierto tres mutaciones asociadas a una l-
1173
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
nea germinal de DNAmt halladas con una elevada
frecuencia en personas centenarias de esta parte
del mundo.
Otro punto importante a tener en cuenta con
respecto a la relacin de la mitocondria y el en-
vejecimiento es que dicho orgnulo no slo es la
planta energtica celular y la principal fuente de
ROS, sino que, adems, muchas seales convergen
en la mitocondria, la cual puede a su vez modificar
y ajustar su metabolismo en respuesta a dicha in-
formacin. De este modo, se debe considerar tam-
bin la mitocondria como un elemento de control
de la expresin gnica nuclear. As, se ha descu-
bierto que un nmero elevado de protenas con
papel regulador o de adaptacin se hallan localiza-
das en la mitocondria o bien son traslocadas a ella
para su activacin. ste es el caso de Nur77/TR3,
p53, PKC , JNK/SAPK, algunas caspasas y miem-
bros citoplasmticos de la familia del Bcl2, tales co-
mo Bid, Bax o Bim.
Con relacin al papel de la mitocondria en el en-
vejecimiento, el control de los procesos de apop-
tosis por parte de estos orgnulos resulta de suma
importancia. Dicho control se pierde a menudo en
las clulas viejas, las cuales por otro lado presen-
tan una mayor susceptibilidad al estrs oxidativo.
Las ROS disminuyen el potencial de membrana mi-
tocondrial, lo que permite la apertura del poro de
transicin, saliendo al exterior mitocondrial iones
calcio y otros sustratos. Esta secuencia de reaccio-
nes da lugar a apoptosis en linfocitos, hgado y ce-
rebro en el caso de ratones viejos.
7. Evolucin gentica
y envejecimiento
Entre los aspectos ms importantes del estudio
del envejecimiento se encuentra averiguar la im-
portancia de la contribucin gentica a la longevi-
dad, cmo evoluciona dicha contribucin y cules
son sus mecanismos. Est claro que el envejeci-
miento y la longevidad se ven afectados por los ge-
nes. Esto se comprueba al observar que diferentes
cepas de una misma especie de animal de labora-
torio presentan vidas medias y mximas diferentes.
Tambin se comprueba en los estudios con geme-
los, en los que se observa que los monocigticos
presentan longevidades ms similares entre s que
1174
los gemelos heterocigticos. Por ltimo, han sido
descritas numerosas mutaciones gnicas en espe-
cies como nematodos, moscas de la fruta y levadu-
ras, que tienen como consecuencia variaciones en
la longevidad. En cualquier caso, se ha estimado en
un 25% el peso relativo que los genes tienen sobre
la duracin de la vida en humanos.
El hecho de que el envejecimiento no ocurre
prcticamente en los animales salvajes es un argu-
mento importante para rebatir lo que fue la prime-
ra explicacin evolutiva del envejecimiento. Dicha
explicacin deca que el envejecimiento est gen-
ticamente programado con objeto de limitar el ta-
mao de la poblacin y evitar la superpoblacin.
Esta idea resultaba atractiva en principio, pues su-
gera la existencia del llamado gen del envejeci-
miento.
Sin embargo, existen numerosas pruebas que in-
vitan a descartar la existencia de genes que con-
trolen el envejecimiento. En primer lugar, al no
existir envejecimiento en la vida salvaje, difcilmen-
te ste puede servir para controlar el tamao de
las poblaciones. En segundo lugar, como los anima-
les salvajes mueren jvenes, la seleccin natural no
ejerce una influencia directa sobre el proceso de
senescencia, por tanto, difcilmente podr evolucio-
nar un gen del envejecimiento. En tercer lugar, en
los estudios realizados con modelos experimenta-
les se han encontrado genes que alteran el grado
de envejecimiento, pero ninguno de ellos consigue
evitarlo en su totalidad.
En lugar de estar programados para morir, co-
mo sugiere el concepto del gen del envejecimien-
to, los organismos parecen estar programados pa-
ra sobrevivir. Sin embargo, lo que ocurre es que
esta programacin no es lo suficientemente buena
para vivir de manera indefinida.
Lo anterior se entiende observando los pa-
trones de supervivencia en animales. As, el 90%
de una poblacin de ratones salvajes muere a la
edad de 10 meses, por lo que cualquier inversin
en programar la supervivencia por encima de esta
edad slo estara beneficiando al 10% de la pobla-
cin. Por tanto, la ventaja evolutiva sera escasa. Es-
te argumento se ve fortalecido cuando se obser-
va que los mecanismos necesarios para mejorar la
supervivencia requieren que los ratones combatan
el deterioro extrnseco (dao al DNA, oxidacin
de protenas, etc.), lo cual a su vez necesita recur-
sos metablicos.
 J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera

Los recursos metablicos

son escasos, como sugiere el
hecho de que la principal cau-
sa de mortalidad en los ratones
en su entorno salvaje sea el fro,
debido a fallos en el manteni-
miento de la termognesis. Por
tanto, desde un punto de vista
gentico, el ratn se beneficiar
invirtiendo en termognesis o
reproduccin antes que en una
mejor capacidad para reparar el
DNA. Este concepto es el que
recoge la teora del soma dispo-
nible que ya se ha revisado en el
apartado correspondiente.
Por tanto, se puede resumir
que no existen genes expresa-
mente diseados para el enveje-
cimiento pero s que hay genes
que aumentan la longevidad. La
siguiente perspectiva que deriva
del estudio evolutivo del enveje-
cimiento sugiere que las acciones Figura 8. Esquema del envejecimiento en levaduras.
de los genes en las etapas tardas
de la vida pueden dar lugar a en-
vejecimiento, pero no porque dichos genes hayan del envejecimiento y que aparentemente se con-
sido seleccionados especficamente para ello. servan desde levaduras a metazoos. Estos estudios
Resulta evidente que son numerosos los genes permiten buscar mutaciones que son capaces de
que pueden contribuir a la aparicin del fenotipo modificar la longevidad y, aunque an parece pre-
del envejecimiento. Uno de los mayores desafos maturo extrapolar los hallazgos a mamferos, re-
cientficos consiste ahora en identificar cules son sulta plausible pensar que los mismos van a ayudar
y cul es su importancia relativa. en gran modo al conocimiento de los mecanismos
moleculares del envejecimiento humano. A conti-
nuacin, se expone un resumen de lo que se cono-
ce en este campo.
8. Genes que
alargan la vida
8.1. Estudios en
Como se ha comentado ya, el envejecimiento se Saccharomyces cerevisiae
debe a aspectos genticos slo en un 25% del total.
A pesar de este bajo porcentaje y de quedar esta- En las levaduras la longevidad se define por el
blecido en el apartado anterior que no existen ge- nmero de divisiones celulares llevada a cabo por
nes especficos para el envejecimiento, se ha com- la madre antes de que sta pierda la capacidad de
probado que existen numerosas mutaciones que divisin (Figura 8). Por tanto, aqu la longevidad
pueden modificar de forma significativa el grado de se caracteriza de un modo ms preciso por la pro-
envejecimiento. genie que una clula individual genera ms que por
Diversos estudios en modelos experimentales la edad cronolgica de la misma.
estn consiguiendo mostrar un mapa complejo de El anlisis gentico del envejecimiento en leva-
genes y rutas que parecen regular ciertos aspectos duras se inici clonando los genes que se expresan

1175
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
diferencialmente a lo largo de la vida. Dichos ge-
nes constituyen algo as como un fenotipo secun-
dario de la longevidad. Hasta la fecha se han des-
crito numerosos genes que afectan a la longevidad
en levaduras.
Los genes LAG: el gen LAG1 (Longevity-Assu-
rance Gene 1: gen 1 de los que aseguran la longe-
vidad) y el gen LAG2 se expresan de forma pre-
ferente en clulas jvenes, indicando que sus
productos ejercen un efecto especfico en esta
etapa de la vida (si bien el efecto exacto se des-
conoce). La delecin en el gen LAG1 produce un
aumento en la capacidad replicativa de las clulas.
La delecin del gen LAG2 en una cepa haploide no
afecta al crecimiento pero causa una drstica re-
duccin en la vida. Sin embargo, la sobreexpresin
de LAG2 aumenta de forma importante la longevi-
dad en la levadura.
En general, se desprende de los numerosos ex-
perimentos realizados, que el nivel y tiempo de
expresin de LAG2 a lo largo de la vida son im-
portantes para la longevidad de la levadura. Se ha
propuesto que la protena derivada del gen, la lag2,
acta a nivel mitocondrial. Tambin se ha propues-
to una interaccin de LAG2 con la ruta del Ras-
AMPc.
Los genes RAS (1 y 2) forman parte de la ru-
ta de sealizacin celular implicada en la deteccin
del estado nutricional de la clula y en la respuesta
a diferentes tipos de estrs. Estos genes estn alta-
mente conservados en muchos organismos y son
funcionalmente intercambiables entre las clulas
de levadura y humanas.
Las dos protenas Ras son molculas regulado-
ras clave en una importante ruta de sealizacin
celular (son reguladores de la adenilato ciclasa), es-
tableciendo un vnculo entre el estatus nutricio-
nal y los niveles intracelulares de AMPc con el cre-
cimiento y la divisin celulares. Cualquiera de los
dos genes por s solo es suficiente para que la clu-
la sea viable; sin embargo, la delecin de los dos a la
vez tiene consecuencias letales. Los mutantes Ras2
no son capaces de crecer sobre una fuente de car-
bono no fermentable.
Los genes RAS estn implicados en la longevidad
de S. cerevisiae, pero presentan un comportamiento
diferente cada uno de ellos. As, la sobreexpresin
de RAS1 no tiene efecto sobre la vida de la levadu-
ra, mientras que su delecin la aumenta en aproxi-
madamente un 30%. La sobreexpresin de RAS2 no
1176
slo extiende la vida, sino que adems retarda el en-
vejecimiento.
El gen RAS2 participa al menos en dos cascadas
de sealizacin diferentes, una implica la estimu-
lacin de la adenilato ciclasa y la otra es una cl-
sica ruta del tipo MAP kinasa. Estas rutas pueden
regular la actividad metablica y la proliferacin
celular, as como la respuesta frente al estrs. Re-
sulta evidente, por tanto, que el control de la du-
racin de la vida pasa por un aumento en la capa-
cidad metablica en la levadura, ya que dicha vida
se mide por el nmero de divisiones o clulas hi-
jas producidas.
Existen nuevas pruebas que redundan en la im-
portancia del control metablico sobre la longevi-
dad. As, se ha descubierto cierta interaccin entre
el gen PHB1, homlogo del gen humano de la pro-
hibitina, y el gen RAS2 con relacin al control de la
duracin de la vida. Esta interaccin se ha observa-
do slo en las levaduras petite, cuyas mitocondrias
no son funcionales. Por tanto, parece que existe
una conexin entre estos dos genes y las mitocon-
drias en cuanto a los ajustes metablicos que de-
terminan la longevidad.
Los genes SIR y el silenciado de la cromati-
na se han revelado como claves del envejecimien-
to. El silenciado es un proceso por el cual regiones
enteras de un cromosoma con bloques de genes se
convierten en transcripcionalmente inactivas. En le-
vaduras, dicho proceso se lleva a cabo por un com-
plejo de protenas reguladoras de la informacin
silente, las llamadas protenas Sir, del ingls Silent
Information Regulator. Se trata, en concreto, de las
Sir2, Sir3 y Sir4, que actan a nivel de telmeros.
El primer nexo de unin entre el silenciado
de genes y el envejecimiento se estableci tras la
identificacin de la mutacin de longevidad SIR4-
42, la cual redirige el complejo Sir2/3/4 lejos de los
telmeros y los loci HM hacia la regin del genoma
que codifica para el RNA ribosmico (DNAr). Pos-
teriormente, se ha confirmado que la cantidad de
Sir2 en el DNAr sirve para predecir la longevidad,
de modo que las cepas con una delecin en SIR2
tienen una vida ms corta que las salvajes, mientras
que las cepas con una copia extra de este gen pre-
sentan una longevidad mucho mayor.
Hasta hace poco tiempo el modo de actuacin,
as como el papel bioqumico de Sir2 han perma-
necido ocultos. Las primeras observaciones mos-
trando que una sobreexpresin de Sir2 causaba

la deacetilacin global de histonas indujo a pen-
sar que esta protena era una histona deacetilasa.
Sin embargo, hoy se sabe que su principal activi-
dad es como ADP ribosil transferasa NAD depen-
diente, si bien esta funcin sirve en efecto para
activar una potente actividad histona deacetilasa
al parecer de gran importancia en el proceso de
silenciado.
8.2. Estudios en
Caenorhabditis elegans
Se han descrito tres mecanismos genticos que
controlan el grado de envejecimiento en este ne-
matodo.
El primer mecanismo implica a genes que
afectan la ruta por la cual se detiene el desarrollo
cuando las condiciones ambientales no son las ade-
cuadas. En estas condiciones se forman larvas re-
sistentes (dauer) y ocurre, por ejemplo, cuando se
reduce el aporte de nutrientes o un exceso de po-
blacin. Estas larvas, ms pequeas que las norma-
les, se encuentran en una especie de letargo en el
que no comen. Su formacin tiene lugar por expo-
sicin a una determinada feromona (cuando la ra-
tio entre esta feromona y la cantidad de comida
disponible aumenta hasta un punto concreto).
Los genes Age-1, daf-2 y spe-26 son genes muta-
dos en el sistema dauer. Estos genes afectan al de-
sarrollo mediante la formacin del estado de laten-
cia en el estado L2 del desarrollo larvario y como
consecuencia dan lugar a individuos ms longe-
vos en su estado posdauer. Los genes menciona-
dos controlan la situacin mediante una cascada
de sealizacin similar a la de la insulina, la cual a
su vez regula la actividad del factor de transcrip-
cin daf-16.
El segundo mecanismo est formado por
los llamados genes reloj (clock-genes), en concreto,
los clk-1, clk-2, clk-3 y gro-1. Si bien su accin es me-
nos conocida, est claro que afectan al metabolis-
mo y que aumentan la longevidad a travs de una
reduccin en el ritmo vital. Esta caracterstica hace
a este mecanismo diferente de los otros dos estu-
diados, en los cuales el aumento de la vida se pro-
duce a tasas metablicas normales.
El tercer mecanismo que extiende la vida
en C. elegans se controla a travs de los genes eat,
que son muy numerosos. El mutante eat-2 es uno
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
de los ms activos y crea defectos en el comporta-
miento y la fisiologa de la alimentacin. Tales de-
fectos reducen la ingesta de alimento: se tratara de
algo as como de un proceso de restriccin ener-
gtica. Estos genes son capaces de extender la vida
del nematodo en un 50%.
8.3. Estudios en
Drosophila melanogaster
Estudios sobre mutaciones gnicas. Muta-
ciones en genes especficos tambin pueden au-
mentar la longevidad en la mosca de la fruta al igual
que ocurre en C. elegans y S. cerevisiae. As, una mu-
tacin en el gen mth o methuselah (matusaln) au-
menta la vida de estas moscas en aproximadamen-
te un 35%. Por tanto, en el fenotipo salvaje, este
gen lo que hace es acortar la vida. Sin embargo, los
individuos sin el gen mth mueren antes de llegar a
la vida adulta, lo que sugiere que dicho gen tiene un
importante papel durante el desarrollo.
Los mutantes mth son resistentes a diferentes ti-
pos de estrs tales como el ayuno, las altas tem-
peraturas y el paraquat (un generador de radicales
libres). Este gen codifica para un receptor de mem-
brana acoplado a una protena G, lo que sugiere que
es una ruta de sealizacin celular la que regula la
longevidad y la resistencia al estrs en este animal.
Otra mutacin de un gen individual da lugar a
un aumento de casi el doble en la vida media de
la Drosophila adulta sin alterar su fertilidad y acti-
vidad fsica. Se trata del gen Indy (Im not dead yet:
Todava no estoy muerto), que tiene su homo-
loga en mamferos en una protena de membrana
con funcin de cotransportador implicada en el
transporte de intermediarios del ciclo de Krebs.
Se piensa que la mutacin en el gen Indy puede ge-
nerar un estado metablico similar al de la restric-
cin energtica.
Estudios con transgnicos. Numerosos
estudios han sido realizados en Drosophila median-
te el empleo de transgnicos. stos han permiti-
do generar moscas con genes modificados en su
estructura o nmero. As, partiendo de hiptesis
tales como la del estrs oxidativo, se han produ-
cido mutantes que son capaces de defenderse me-
jor de este estrs, con el fin de estudiar si esta ma-
yor capacidad de defensa da lugar a una extensin
de la vida.
1177
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
En la lnea acabada de describir, se han disea-
do los mutantes sod y cat, a los cuales se les dot
con tres copias de cada uno de esos genes, que co-
difican respectivamente para superxido dismuta-
sa y catalasa. Los resultados obtenidos mostraron
que tales mutantes vivan un 30% ms que los res-
pectivos controles salvajes. Se demostr, adems,
que para ese aumento de longevidad era necesa-
ria la manipulacin de ambos genes y no slo de
uno de ellos.
Otro ejemplo de mutantes transgnicos con alta
capacidad de resistencia al estrs por ayuno, altas
temperaturas y radicales libres son los relaciona-
dos con la sobreexpresin de la chaperona hsp70.
Mutantes con 12 copias para este gen son capaces
de vivir entre un 8 y un 12% a temperaturas nor-
males cuando previamente se les ha aplicado un li-
gero estrs por calor.
8.4. Estudios en mamferos
Bsicamente, los estudios genticos en mamfe-
ros se han limitado al ratn. En ste se ha estudia-
do con profundidad una mutacin que afecta al gen
que codifica para la protena p66shc. La protena
p66shc pertenece a la familia de las llamadas prote-
nas adaptadoras, las cuales transmiten la seal mi-
tognica desde los factores de crecimiento extra-
celulares al interior celular. Esta protena contiene
los mismos dominios que sus parientes ms cor-
tos (p52shc y p46shc), as como una regin especfi-
ca amino terminal. Al igual que los mencionados
parientes, la p66shc puede ser fosforilada en tres
tirosinas tras su activacin por factores de cre-
cimiento hasta formar complejos estables con la
protena Grb2, el siguiente componente de la cas-
cada mitognica.
La mutacin de la p66shc aumenta de forma signi-
ficativa la resistencia al estrs oxidativo en los ra-
tones que la poseen, adems de dar lugar a un in-
cremento en la longevidad de aproximadamente
un 30%. No est claro cul es el mecanismo a tra-
vs del cual la p66shc ejerce sus efectos. Una posibi-
lidad es que en el tipo salvaje la prdida de clulas
como resultado de la apoptosis inducida por estrs
acelere el envejecimiento. Como dicha apoptosis
es bloqueada en los mutantes p66shc, se produce un
aumento de la longevidad. Otra posibilidad es que
los mutantes sufran menos estrs oxidativo, estn
1178
ms sanos y, por tanto, menos expuestos a los efec-
tos de la apoptosis.
Los ratones enanos Snell (Snell dwarf mice)
presentan una mutacin que altera el desarrollo de
la hipfisis, evitando la produccin de hormona de
crecimiento, tirotropina y prolactina. Estos enanos
presentan una longevidad superior en un 25-50%
con respecto a los ratones normales, si bien son
mucho ms pequeos que stos.
9. Senescencia
celular replicativa
Como se ha mencionado en el apartado corres-
pondiente, uno de los modelos para estudiar el en-
vejecimiento consiste en el uso de cultivos celula-
res. Tambin se ha comentado la caracterstica que
hace tiles los cultivos celulares para el estudio del
envejecimiento, su limitada capacidad de dividirse.
Esta limitacin en el nmero de divisiones celula-
res se conoce como limite de Hayflick, y en cier-
to modo lo que indica es que la clula envejece tal
y como lo hace el organismo, ya que la clula se-
nescente, aunque muestra cambios (tanto funcio-
nales como morfolgicos), sigue estando activa o
viva, incluso puede mantenerse aos en este es-
tado no proliferativo. Por lo tanto, el envejecimien-
to se podra ver, desde este punto de vista, como
la suma de las alteraciones en las clulas individua-
les del organismo.
Como se ha indicado, las clulas senescentes
permanecen metablicamente activas, pudindo-
se mantener en cultivos celulares por periodos de
tiempo ms o menos largos (aos en el caso de fi-
broblastos o semanas en el caso de clulas de en-
dotelio vascular). Al parecer, este tiempo guarda
relacin con la frecuencia apopttica de cada ti-
po celular, ya que la muerte celular es su desti-
no final.
La principal caracterstica de las clulas senes-
centes es su incapacidad para responder a estmu-
los mitticos, aunque tambin presentan numero-
sas alteraciones en su morfologa y funciones. Se
han observado incrementos en el tamao celular,
nuclear y lisosomal, una mayor masa mitocondrial,
alteraciones en el citoesqueleto, disminucin de la
fluidez de membrana, menor proporcin de migra-
cin, acumulacin de lipofucsina, etc.

Figura 9. Esquema del problema de fin de replicacin en la senescencia
replicativa.
Todo esto unido a la alteracin en la expresin
de diversos genes involucrados en numerosas vas
como la del control del ciclo celular, respuesta ante denominado problema de fin de replicacin. Pa-
el estrs, seales de transduccin y transcripcin, ra la replicacin del DNA, la DNA polimerasa re-
matriz extracelular, etc. Sin embargo, hay que indi-
car que no siempre existe un mismo conjunto de
cambios para todas las clulas.
9.1.Telmeros
Cul es la causa de la senescencia replicativa?
Son varios los estmulos que pueden desencade-
narla en clulas normales, entre los que se encuen-
tran ciertos niveles de dao en el DNA, estrs oxi-
dativo, alteraciones en la cromatina y la expresin
de ciertos oncogenes como el mutante RAS.
La respuesta a la pregunta anterior parece en-
contrarse fundamentalmente en los telmeros, del
griego telos (final) y meros (componentes), los nales y entrara en el estado de senescencia. Este
cuales son unas estructuras situadas al final de los
cromosomas, encargadas de mantener la integri-
dad de las terminaciones cromosmicas, evitando
que se produzcan enmaraamientos o que se ad-
hieran unos a otros, y ayudando a que los cromo-
somas homlogos se emparejen adecuadamente y
se entrecrucen durante la profase de la meiosis. Su
integridad es, por tanto, de vital importancia para
evitar la prdida de secuencias de DNA interiores.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Los telmeros forman parte
del DNA estructural del genoma
eucaritico, constituyendo una
de las denominadas secuencias
simples del DNA, ya que estn
formados por un nmero alto de
repeticiones, de cientos a miles,
de una secuencia corta que leda
en sentido 5 3 es TTAGGG.
El nmero de repeticiones o lon-
gitud del telmero es variable,
dependiendo entre otros facto-
res del genotipo, tipo de clula
e historia celular replicativa. Esta
secuencia repetitiva disminuye su
tamao en cada proceso de di-
visin celular, y esta disminucin
en la longitud de los telmeros
parece ser una de los principales
responsables de la entrada en el
estado de senescencia replicativa
por parte de la clula.
La prdida de la secuencia telomrica se debe al
quiere la utilizacin de una pequea secuencia de
nucletidos o primer en cada uno de los extremos
3 del DNA, la cual no es replicada. Dicha secuen-
cia forma parte de los telmeros, lo que conduce a
que en cada fase S del ciclo celular se produzca una
prdida de secuencia telomrica 3. En la Figura 9
se representa de manera esquemtica este proble-
ma de fin de replicacin.
Esta prdida sucesiva de secuencia telomrica
da lugar a un acortamiento progresivo de los tel-
meros y aparentemente, al llevar a un determina-
do nmero de divisiones celulares (conocido co-
mo lmite de Hayflick) o, lo que sera lo mismo,
a un determinado acortamiento de los telmeros,
la clula reconoce a los mismos como no funcio-
acortamiento de los telmeros ha dado lugar a la
denominada teora de los telmeros del envejeci-
miento, ya comentada en el apartado correspon-
diente. Esta teora se basa en que la disfuncin de
los telmeros puede contribuir al proceso de en-
vejecimiento mediante la induccin de la senescen-
cia celular.
A favor de esta hiptesis existen mltiples evi-
dencias como, por ejemplo, que los telmeros son
1179
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
ms cortos en ciertos tejidos en gente anciana que
en gente joven. Adems, en determinadas enfer-
medades con un marcado envejecimiento prema-
turo (progeria de Hutchinson-Gillford, sndrome
de Werner y sndrome de Down, p. ej.) se ha de-
mostrado la existencia de telmeros ms cortos y/
o un acelerado acortamiento de los mismos. Por
otro lado, existen las llamadas clulas inmortales.
Las clulas germinales y embrionarias, las clulas
eucariotas unicelulares (como el paramecio) y las
clulas tumorales escapan de este reloj biolgico lulas embrionarias y hematopoyticas y disminuye
gracias a que poseen una estructura capaz de res-
taurar la secuencia del telmero que les permite
prolongar la vida de la clula manteniendo su capa-
cidad para multiplicarse. Esta estructura es la deno-
minada telomerasa.
9.2.Telomerasa
La telomerasa es un complejo ribonucleopro-
teico que acta como una transcriptasa inversa
especializada y que es capaz de adicionar secuen-
cias telomricas repetidas sobre el extremo 3 so-
bresaliente (el utilizado como primer por la DNA
polimerasa), permitiendo as adicionar secuencias
telomricas perdidas. Este complejo est consti-
tuido por al menos tres componentes: la subu-
nidad cataltica, denominada transcriptasa inver-
sa telomerasa; una protena, denominada protena
1 asociada a la telomerasa; y la subunidad de RNA
telomerasa, constituida en humanos por 445 nu-
cletidos con una secuencia de 11 nucletidos re-
petidos y codificados para la secuencia repetida de
los telmeros. Aunque la protena 1 asociada a la
telomerasa no parece regular la actividad de la en-
zima, s parece presentar una importante funcin
en el anclaje de la subunidad cataltica y el RNA de
la telomerasa.
Existe un gran nmero de estudios, tanto in vi-
tro como in vivo, que soportan la hiptesis de que
la activacin o inhibicin de las telomerasas da lu-
gar en la clula a distintas vas de inmortalizacin o
senescencia. En primer lugar, estudios sobre la acti-
vidad de esta enzima en cultivos celulares y tejidos
humanos mostraron que estaba presente en prc-
ticamente el total de las poblaciones de clulas in-
mortales estudiadas y en ninguna de las poblacio-
nes de clulas normales. Asimismo, era activa en
90 de 101 biopsias de 12 tipos diferentes de tumo-
1180
res y en ninguno de los 50 tejidos somticos es-
tudiados. Finalmente, mostr actividad en ovarios
y testculos, aunque no en tumores benignos.
Los estudios anteriores han demostrado adems
que la actividad telomerasa est inhibida en tejidos
somticos normales pero se reactiva en situacio-
nes de cncer, en donde es necesaria la presencia
de clulas inmortales para mantener el crecimien-
to tumoral. En segundo lugar, que la inhibicin de la
telomerasa inhibe la capacidad proliferativa de c-
la proliferacin celular y/o incrementa la muerte
celular mediante apoptosis en cultivos celulares de
clulas inmortalizadas o cancergenas. Por el con-
trario, la induccin artificial en la expresin de te-
lomerasa previene del acortamiento de telmeros
y la senescencia en fibroblastos humanos, clulas
endoteliales de la retina y otras.
9.3. Otros factores que hay
que considerar en la
senescencia replicativa
Existen otros mecanismos no telomricos
(aunque en algunos casos asociados a stos) que
tambin inducen senescencia celular (aunque pa-
recen ser menos claros que los dependientes de
telmeros).
As, un gran nmero de protenas ha sido asocia-
do a los telmeros, mostrando diversos estudios
su importancia en el mantenimiento de la integri-
dad de los mismos. Por otra parte, si bien la longi-
tud del telmero es importante, tanto o ms lo es
su estructura, por ejemplo, se ha observado la for-
macin de una especie de bucle o lazo al final del
telmero que protege el extremo 3 sobresaliente
de la degradacin y adems parece limitar el acce-
so al telmero por parte de la telomerasa. Existen
ciertas protenas reguladoras o puntos de control
senescentes. En este sentido, se ha observado que
la telomerasa es incapaz de prevenir la entrada en
la senescencia replicativa inducida por disfunciona-
lidad en los telmeros (bien por acortamiento o
por alteraciones estructurales en los mismos) de
algunas clulas endoteliales humanas salvo que se
suprima la expresin de la protena p16, una pro-
tena supresora tumoral.
A lo anteriormente comentado se une el hecho
de que la respuesta senescente por disfuncin te-

lomrica requiere intactas las vas del p53 y pRb,
ambas consideradas protenas supresoras de tu-
mores. p53 y pRb son reguladores crticos en las
vas de parada del ciclo celular o apoptosis. Muta-
ciones en sus vas pueden dar lugar a que la clu-
la no responda correctamente a las seales que in-
dican inhibicin proliferativa cuando los telmeros
comienzan a ser demasiado cortos o no funciona-
les. Adems, se ha observado que estas protenas
inhiben la actividad telomerasa.
La mayora de las clulas responde frente a la
disfuncionalidad telomrica mediante su entrada
en el estado de senescencia replicativa, para lo cual
se requieren intactas las vas del p53 y de pRb. En
algunas ocasiones, se observan alteraciones en los
puntos de control de este estado senescente. As,
cuando aparecen mutaciones a este nivel, el p53
asegura la muerte de estas clulas senescentes por
apoptosis, lo cual constituye una segunda respues-
ta celular frente a la disfuncin telomrica (ver Ca-
ptulo 1.32).
Una tercera opcin, la cual est condicionada
por la inactivacin de las vas anteriormente cita-
das (p53 y pRb), es un mayor acortamiento de los
telmeros, por debajo del lmite de Hayflick, en-
trando entonces la clula en un estado de gran
inestabilidad genmica denominado crisis. Las
clulas en crisis intentan proliferar, y aunque en
la mayora de los casos la clula muere debido a
que tanto el acortamiento de los telmeros co-
mo la inestabilidad del DNA son bastante graves,
en algunas ocasiones las clulas son capaces de en-
contrar vas que les permiten estabilizar sus tel-
meros. Una de estas vas consiste en la expresin
de telomerasas o recombinaciones homlogas que
permiten mantener o elongar los telmeros. En es-
te caso, se mantiene la capacidad de proliferacin
indefinida, si bien existe una alta probabilidad de
transformacin maligna.
As, las consecuencias de la disfuncin telomri-
ca podran ser tres: la senescencia, la muerte celu-
lar y la inestabilidad genmica. La inestabilidad ge-
nmica predispone claramente a las clulas hacia
un fenotipo maligno, por lo que la senescencia y
la muerte celular se consideraran como una res-
puesta supresora del tumor que previene la proli-
feracin o supervivencia de clulas con riesgo de
desarrollar inestabilidad genmica. La Figura 10
muestra de manera esquemtica un resumen de lo
comentado en todo este apartado.
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
9.4. Senescencia replicativa,
envejecimiento y cncer
Segn lo visto hasta ahora, la respuesta senes-
cente celular es bastante compleja. Implica cese en
la proliferacin, prdida o alteracin en el material
gentico, activacin de genes senescentes y desac-
tivacin de genes de longevidad, acumulacin de
productos de desecho, etc.
Una pregunta que queda por responder es: c-
mo pueden contribuir las clulas en senescencia re-
plicativa al proceso de envejecimiento del organis-
mo? Para contestar a esta pregunta sera necesario
considerar dos aspectos de gran importancia: prime-
ro que las clulas senescentes presentan un patrn
de comportamiento y expresin gnica alterado con
respecto a las clulas en divisin. En segundo lugar,
se ha observado su acumulacin con la edad. As, la
contribucin de la senescencia replicativa al enveje-
cimiento podra encontrarse en el fenotipo resultan-
te de esta parada en el ciclo celular y en la acumula-
cin de clulas en estado de senescencia.
El fenotipo senescente celular lleva asociados
cambios funcionales en la clula y, por tanto, en
sus patrones secretores. Estos cambios, unidos a la
acumulacin de clulas que los presentan, pueden
influenciar de diversas maneras en la funcionalidad
e integridad de los tejidos. A esto hay que aadir
el hecho de que un nmero limitado de divisiones
podra alterar la funcin del tejido en los ltimos
compases de la vida.
Son varios los vnculos que se han sugerido en-
tre senescencia replicativa in vitro y envejecimien-
to in vivo. Entre stos se encuentran la observacin
de que la vida media in vitro de clulas provenien-
tes de diversas especies de mamferos se correla-
ciona con sus vidas medias in vivo. Adems, est el
hecho de que clulas provenientes de individuos
que presentan desrdenes asociados a un enveje-
cimiento prematuro (sndrome de Werner, proge-
ria y sndrome de Down) tienen una vida media in
vitro menor que las clulas procedentes de indivi-
duos normales. Tambin se ha observado que ra-
tones que han sido genticamente manipulados
para perder su actividad telomerasa muestran una
disminucin en su vida media, as como una reduc-
cin en su capacidad para responder a diversos ti-
pos de estrs.
Otra posible pregunta sera: por qu las clu-
las entran en senescencia? La senescencia se ve
1181
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
Figura 10. Esquema de las consecuencias de la senescencia replicativa dependiente de telmeros.
como un mecanismo evolutivo para disminuir la
aparicin de cncer. Al mismo tiempo, se ha co-
mentado que la senescencia replicativa tambin
contribuye al envejecimiento. Esto claramente
constituye un ejemplo de pleiotropa antagonis-
ta que podra entrar dentro de la teora evolutiva
del envejecimiento. As, la parada del ciclo celular
por senescencia podra ser un aspecto seleccio-
nado para evitar la aparicin de tumores durante
la juventud. Sin embargo, el fenotipo alterado de
estas clulas sera el aspecto negativo, que, si bien
pasara desapercibido en organismos jvenes, de-
bido al bajo o nulo nmero de clulas senescen-
tes, sera notable en la vejez, por la acumulacin
de las mismas. Tambin este incremento contri-
buira a la mayor proporcin de cncer asociada
a la edad (Figura 3).
1182
Para finalizar, hay que indicar que, al igual que
ocurre con la mayora de las teoras que intentan
explicar el envejecimiento, la teora de los telme-
ros presenta numerosas lagunas. As, la senescencia
replicativa se basa en la incapacidad de proliferar,
pero no todos los sistemas del organismo presen-
tan una alta tasa de turnover celular. De este modo,
la senescencia replicativa es ms aplicable a aque-
llos sistemas que muestran una alta proporcin de
divisin celular y que, por lo tanto, podran verse
limitados por este estado celular. Ahora bien, en-
tre estos sistemas se encuentran algunos de los
ms importantes involucrados en el envejecimien-
to, tales como el sistema inmune, el hematopoyti-
co, piel, sistemas de reparacin de tejidos y clulas,
etc. Incluso, clulas de vital importancia sin capaci-
dad de replicacin como las neuronas, dependen

en parte de clulas que s se dividen, como son los
astrocitos.
10.Terapias
antienvejecimiento
El envejecimiento como proceso presenta un
grado de variabilidad individual muy alto. As, por
ejemplo, cuando hay predisposicin gentica para
sufrir una patologa relacionada con la edad, como
ocurre en el caso de individuos portadores de dos
copias del alelo -4 para el gen de la apolipopro-
tena E, lo que les confiere mayor predisposicin a
sufrir Alzheimer, slo se produce un pequeo au-
mento en la probabilidad de sufrir demencia. Esto
plantea el hecho de que un determinado grado de
envejecimiento o la aparicin de una patologa aso-
ciada al mismo tiene lugar como consecuencia de
la interaccin entre genes y hbitos de vida.
Anteriormente ya se ha comentado la estima-
cin en un 25% del peso relativo que la carga gen-
tica tiene sobre la duracin de la vida. Esto significa,
por tanto, que el 75% de la responsabilidad recae
sobre variables relacionadas con los hbitos de vi-
da, tales como la nutricin y ejercicio fsico, adems
de factores ambientales propios del lugar donde se
vive, la sanidad, conflictos sociales, etc.
El hecho de que los hbitos de vida y el ambien-
te puedan influir de modo tan determinante en el
proceso del envejecimiento ha dado lugar a la bs-
queda de sustancias que retrasen su aparicin o
que aumenten la duracin de la vida. Para referir-
se a estas sustancias se ha acuado el trmino de
geroprotectores, es decir, sustancias que defien-
den del envejecimiento. stas deben ser distingui-
das de los frmacos empleados en geriatra, que
son prescritos a las personas ancianas para tratar
sus dolencias, mientras que los otras deben ser to-
mados, durante la vida joven o adulta, de un modo
ms bien preventivo.
10.1. La nutricin como terapia
antienvejecimiento
Desde hace mucho tiempo se ha relaciona-
do la nutricin con el envejecimiento. Esta rela-
cin se ha centrado bsicamente en los estudios
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
de restriccin energtica y en la suplementacin
con sustancias antioxidantes. Ms recientemente,
se han realizado estudios encaminados a estudiar
el papel de la grasa de la dieta desde el punto de
vista del estrs oxidativo como terapia antienve-
jecimiento (ver Captuo 3.14).
10.1.1. Restriccin energtica
El papel de la restriccin energtica o, lo que
es lo mismo, de la limitacin de la ingesta de ali-
mentos, fue descrito por primera vez en 1935
por McCay et al. Desde entonces, se ha descri-
to que la restriccin energtica aumenta la vida
media en un amplio rango de especies y en roe-
dores, adems, disminuye la velocidad con que
aparecen determinadas enfermedades relaciona-
das con la edad. Este efecto se lleva a cabo a tra-
vs de una reduccin en el estrs oxidativo. Esto
se sustenta, entre otras cosas, en la observacin
de que ratones a los que se restringe la energa
de la dieta generan un menor estrs oxidativo
que sus homlogos alimentados ad libitum, pro-
duciendo adems un menor ndice de oxidacin
de lpidos, protenas y DNA.
La restriccin energtica adems previene
muchos de los cambios que tienen lugar a nivel
de expresin gnica durante el envejecimiento,
entre los que se incluyen la elevacin en la ex-
presin de las protenas de shock trmico y la
atenuacin de la expresin de la protena indu-
cida por estrs Hsp70. La restriccin energtica
podra ser una potente arma teraputica para lu-
char contra el envejecimiento, ya que, en princi-
pio, cumple con los requisitos exigibles de efec-
tividad frente a la reduccin del estrs oxidativo
y al retardo del envejecimiento y de las enfer-
medades asociadas al mismo. No obstante, la po-
sible aplicacin de la restriccin energtica co-
mo terapia antienvejecimiento en la poblacin
humana acarrea tales dificultades ticas y de ti-
po prctico que hacen prcticamente inviable su
puesta en marcha.
10.1.2. Antioxidantes
Como se ha puesto de manifiesto en los puntos
anteriores, el estrs oxidativo desempea un pa-
1183
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
pel muy significativo en el proceso global del en-
vejecimiento y, por tanto, la suplementacin con
antioxidantes podra ser de utilidad como posible
terapia antienvejecimiento. Entre los primeros es-
tudios, cabe destacar los de Miquel y Ecnomos
en relacin a la capacidad del carboxilato de tia-
zolidina de aumentar la vitalidad y prolongar la vi-
da media en ratones. Posteriormente, Furukawa et
al. mostraron el papel protector de la administra-
cin oral de glutatin frente al declive de la fun-
cin inmune asociada al envejecimiento. Muchos
otros antioxidantes han sido probados en rela-
cin con el envejecimiento, con resultados ms o
menos positivos. Entre dichos antioxidantes cabe
destacar las vitaminas E y C, el coenzima Q, ex-
tractos herbales ricos en flavonoides y polifenoles,
y otros. Si bien los resultados obtenidos con estos
antioxidantes han sido exitosos en cuanto a la ate-
nuacin del estrs oxidativo mediado por la edad
o por enfermedades asociadas a la misma, han te-
nido poco o ningn xito con relacin al aumen-
to de la longevidad.
Tal vez para tener un mayor xito con la terapia
basada en antioxidantes se debera profundizar en
el conocimiento de las propiedades farmacolgicas
de las sustancias empleadas, sobre todo en lo con-
cerniente a la absorcin, distribucin tisular y me-
tabolismo de las mismas. Adems, no se debe olvi-
dar el papel que las ROS tienen en la sealizacin
celular, de modo que la dosis de antioxidante debe
ser muy bien ajustada para evitar cambios en el es-
tado redox que pudieran alterar la funcin celular.
Los problemas anteriores estn siendo soluciona-
dos en parte mediante el uso de una nueva genera-
cin de sustancias antioxidantes sintticas, mimti- ocasionado, tal y como sugiere la ausencia de pr-
cos de la superxido dismutasa y la catalasa. Estas
sustancias estn siendo ensayadas con cierto xito,
habindose mostrado efectivas en el aumento de la
longevidad en ratones y C. elegans.
10.1.3. cidos grasos de la dieta
El tipo de grasa de la dieta condiciona de mane-
ra importante numerosos parmetros bioqumicos
en la membrana mitocondrial. La importancia del
tipo de cidos grasos de la dieta reside en el hecho
de que la membrana mitocondrial (y, en general, to-
das las membranas biolgicas) es capaz de adaptar
la composicin de sus fosfolpidos a la grasa inge-
1184
rida de forma mayoritaria. De este modo, si un in-
dividuo ingiere mayoritariamente grasa de origen
animal, sus membranas sern ms ricas en cidos
grasos saturados que las de otro individuo cuya
fuente grasa mayoritaria sea de origen vegetal.
Por otro lado, se han descrito de forma contun-
dente cmo se producen adaptaciones del sistema
de transporte electrnico mitocondrial con rela-
cin al tipo de grasa de la dieta, con mayor o me-
nor repercusin sobre los diversos complejos del
sistema. Adems, el estrs oxidativo est relaciona-
do con la composicin lipdica de las membranas
biolgicas, de modo que una fuente grasa poliin-
saturada (aceite de girasol, p. ej.) generar mem-
branas ms susceptibles al dao oxidativo que una
fuente saturada (grasa animal) o monoinsaturada
(aceite de oliva), lo cual ha sido ampliamente de-
mostrado en numerosas situaciones fisiolgicas y
patolgicas y empleando numerosos modelos ani-
males y humanos.
Los resultados obtenidos en este campo apun-
tan las siguientes conclusiones: el envejecimiento,
entendido como un proceso endgeno y progre-
sivo, da lugar a lo largo de la vida a alteraciones
en la mitocondria y componentes de la misma co-
mo el DNAmt (alteraciones que tienen un eleva-
do componente oxidativo). Estas alteraciones de-
terioran la estructura y funcin mitocondriales, y
dependiendo de la capacidad del tejido en concre-
to para reparar el dao o eliminar la clula altera-
da, la funcin tisular se ver afectada en mayor o
menor grado.
As, los tejidos con capacidad regenerativa como
el hgado parecen ser capaces de tamponar el dao
dida de funcin mitocondrial en trminos de acti-
vidad citocromo oxidasa. Sin embargo, se produce
una prdida de funcin en tejidos posmitticos co-
mo el msculo esqueltico o el corazn, sin capaci-
dad para reemplazar clulas y probablemente con
un sistema de reparacin de dao menos efectivo
(existen diferencias entre hgado y corazn en re-
lacin con el sistema de reparacin de DNAmt).
Esta prdida de funcin se refleja en el descenso
brusco de la actividad citocromo c oxidasa, lo que
da lugar a un desacoplamiento de la CTEmt, con la
consiguiente ineficacia bioenergtica y el aumento
en la produccin de ROS.
Las mitocondrias de los tejidos posmitticos
tratan de atenuar la situacin desfavorable median-

te el aumento de otros componentes de la CTE-
mt como el citocromo b o por medio de aumen-
tos en el grado de poliinsaturacin, probablemente
para tratar de aumentar la fluidez y la actividad de
la citocromo oxidasa restante mediante la presen-
cia de una cardiolipina ms poliinsaturada. Sin em-
bargo, ambas acciones dan lugar a un aumento ma-
yor en la produccin de radicales libres. El papel de
la grasa de la dieta en este mecanismo residira por
tanto en la construccin de un entorno ms o me-
nos susceptible para la generacin y propagacin
de ROS, especialmente cuando, como consecuen-
cia de procesos como el envejecimiento, tienen lu-
gar los fallos en la CTEmt.
10.2.Tratamientos hormonales
10.2.1. Hormona de crecimiento
Como se vio en el apartado 3 de este mismo
Captulo, uno de los cambios ms evidentes duran-
te el proceso de senescencia es la prdida de masa
muscular y el aumento corporal de grasa. Lo ante-
rior depende, en parte, del descenso que se produ-
ce con la edad en los niveles de hormona de creci-
miento, lo cual comienza a manifestarse a partir de
los 30 aos de edad. Estas observaciones han da-
do lugar a la sugerencia de que los cambios que se
producen en el individuo con la edad dependen en
gran parte de los cambios en la hormona de creci-
miento que en el mismo tienen lugar y, por tanto,
una terapia de reposicin de la hormona podra re-
tardar el proceso de envejecimiento.
En efecto, numerosos estudios en individuos
tratados con hormona de crecimiento han mos-
trado resultados positivos en cuanto a la recupe-
racin de masa muscular y prdida de grasa. No
obstante, hay que tener en cuenta que la hormo-
na de crecimiento acelera el metabolismo seo,
lo cual potencia la aparicin del sndrome del t-
nel carpiano, habindose observado tambin gi-
necomastia.
En animales de experimentacin, adems de los
efectos beneficiosos sobre la masa grasa y muscu-
lar, se han observado descensos en su mortalidad.
Sin embargo, se ha visto que en esos mismos ani-
males, el tratamiento prolongado con la hormo-
na aument de forma significativa el desarrollo de
tumores. Por tanto, a pesar del entusiasmo que se
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
ha observado de su uso en clnica, es necesario
ser muy cuidadoso en su recomendacin.
10.2.2. Deshidroepiandrosterona
(DHEA)
En los ltimos aos ha crecido el inters por
este metabolito de la glndula adrenal dotado de
importantes propiedades biolgicas cuya produc-
cin disminuye con la edad. Se ha observado que
la DHEA inhibe la sntesis de DNA y la produc-
cin de superxido en los tejidos, disminuye el pe-
so corporal y tiene propiedades antiaterognicas,
antidiabticas y antiautoinmunes.
En animales de laboratorio, la suplementacin
con DHEA aumenta el grado de supervivencia y dis-
minuye la aparicin de proteinuria y nefrosis crnica
asociadas al envejecimiento. Por otro lado, tambin
previene de la aparicin de ciertos tipos de cncer,
a la vez que puede provocar hepatomegalia y carci-
nomas hepatocelulares en rata. En humanos, la ad-
ministracin de DHEA a mujeres posmenopusicas
con osteoporosis mejora su condicin. En otros es-
tudios, se ha puesto de manifiesto un aumento del
bienestar general, tanto fsico como psicolgico, de
los individuos tratados con la hormona.
10.2.3. Estrgenos
La administracin de estrgenos a bajas dosis
prolonga la vida en animales de laboratorio y dis-
minuye la incidencia de tumores espontneos (a
dosis elevadas se han mostrado con efecto pro-
cancergeno). El papel geroprotector de los estr-
genos resulta de un elevado atractivo, pues se debe
sumar a su utilidad en la prevencin de osteopo-
rosis en mujeres posmenopusicas. Parte del me-
canismo geroprotector de los estrgenos est re-
lacionado con su habilidad para disminuir la ingesta
de alimentos y el ritmo de crecimiento.
10.2.4. Melatonina
El uso de melatonina en la terapia antienvejeci-
miento se basa en dos cosas, por un lado, en el he-
cho de que esta sustancia disminuye con la edad
y, por otro, en la importancia que la organizacin
1185
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento
circadiana de los ritmos fisiolgicos tiene con res-
pecto a la longevidad. Adems, se ha visto que cuan-
do se extirpa la glndula pineal a animales de labora-
torio se reduce la vida de los mismos, mientras que
la suplementacin con melatonina alarga la vida me-
dia y mxima en roedores.Tambin el descubrimien-
to de la capacidad antioxidante de la melatonina jue-
ga a favor de su aplicacin como geroprotector, as
como la observacin de que reduce ligeramente la
temperatura corporal de los animales.
No obstante lo anterior, hay controversia en re-
lacin a la aparicin de diversos tipos de tumor
tras el uso continuado de melatonina, si bien diver-
sos estudios apuntan la capacidad antitumoral de
esta sustancia. En cualquier caso, estos resultados
impiden el uso generalizado de melatonina en la te-
rapia frente al envejecimiento.
10.3. Ejercicio fsico
Los beneficios que reporta la prctica de ejerci-
cio fsico y en general una actividad fsica adecuada
han sido ampliamente documentados. De este mo-
do, la prctica de ejercicio en s podra ser conside-
rada como una terapia antienvejecimiento en tanto
en cuanto se consiga mantener dentro de una nor-
malidad fisiolgica parmetros cardiovasculares,
antropomtricos, oxidativos, inmunolgicos, etc.,
cuyo desajuste segn todos los indicios contribuye
a la aparicin ms o menos temprana del fenotipo
de envejecimiento.
10.4. Otras sustancias
10.4.1. cido succnico
Durante el envejecimiento tiene lugar una pr-
dida de eficacia energtica a nivel mitocondrial, de
modo que entre otros eventos tiene lugar un im-
portante descenso en los niveles de oxidacin de
succinato, como consecuencia de la cada en la ac-
tividad de la succinato deshidrogenasa. Dado que el
mantenimiento de la funcionalidad celular es impor-
tante para posponer, en la medida de lo posible, la
aparicin del fenotipo del envejecimiento, una hip-
tesis de trabajo podra ser la suplementacin con
succinato. As, diversos estudios en ratas, si bien
mostraron poco efecto a nivel de aumento de la vi-
1186
da media, s han mostrado aumentos importantes
en la vida mxima de los roedores cuando su dieta
fue suplementada con succinato sdico, as como un
descenso en la aparicin de tumores espontneos.
10.4.2. Frmacos contra la diabetes
Se trata de sustancias del grupo de las biguanidas
tales como fenformina, buformina y metformina. s-
tas, junto a sus efectos hipoglucemiantes, poseen la
capacidad de mejorar la utilizacin tisular de glucosa,
de reducir la utilizacin de cidos grasos libres como
sustrato energtico, de inhibir la gluconeognesis, de
reducir los niveles sricos de triglicridos, colesterol
e insulina, y de reducir el peso corporal en animales
de experimentacin y humanos. Dichas propiedades,
junto a su capacidad para disminuir la inmunodepre-
sin metablica, han servido como base para sugerir
su uso como geroprotectores. As, en experimentos
con animales, los medicamentos contra la diabetes
han conseguido aumentar la vida media y mxima de
roedores hasta en un 26% y reducir la aparicin es-
pontnea de tumores. No obstante, an no se han
realizado experimentos en humanos.
10.4.3. Inmunomoduladores
Las disfunciones del sistema inmune con la
edad dan lugar a un descenso en la capacidad de
defensa frente a las infecciones y a un aumento
del riesgo de sufrir tumores, as como enfermeda-
des autoinmunes. En un intento de paliar las men-
cionadas disfunciones, se han llegado a implantar,
en ratones viejos, linfocitos y timo o preparacio-
nes de timo.
En una serie de investigaciones se ha compro-
bado que diversas preparaciones a base de po-
lipptidos procedentes del timo de animales j-
venes aumentan la vida en ratones y ratas. Se
necesitan, no obstante, futuros estudios que faci-
liten la aplicacin clnica de estas sustancias como
geroprotectores.
10.4.4. Enteroabsorbentes
Se han publicado diversos artculos en los que
se muestra la capacidad que tienen diversos ente-

roabsorbentes carbnicos administrados en la die-
ta de aumentar la vida en ratones y de disminuir el
desarrollo de tumores espontneos. Las capacida-
des anteriores se pueden relacionar con lo descri-
to en la literatura en relacin con las propiedades
de la fibra diettica asociadas a la prevencin del
cncer en humanos.
10.4.5. Adaptgenos
Cuando se habla de adaptgenos se hace refe-
rencia a sustancias que aumentan la resistencia no
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
especfica de un organismo, y en particular tienen
efectos frente al estrs.
Entre los adaptgenos ms estudiados se en-
cuentran el gingseng y las preparaciones de Eleu-
terococcus. Su rango de actividades es bastante
amplio y su uso como geroprotectores se funda-
menta principalmente en la capacidad que tienen
estas preparaciones de proteger y activar la ma-
quinaria gentica de la clula, as como en sus efec-
tos sobre el sistema neuroendocrino. Sin embargo,
en la actualidad, an no existen datos suficientes
que permitan concluir que los adaptgenos pro-
longan la vida.
1187
Captulo 1.34. Bases biolgicas del envejecimiento

11. Resumen
El envejecimiento es un declive endgeno
y progresivo en la eficacia de los procesos
fisiolgicos tras la fase reproductora de la vida
comn a todos los organismos multicelulares. Su
importancia radica tanto en el elevado porcentaje
de personas mayores de 65 aos como en el
elevado nmero de enfermedades asociadas. La
vida mxima es la edad a la que el individuo ms
longevo de una especie determinada ha llegado
(110-120 aos en humanos). La vida media o
expectativa de vida es aquella a la cual el 50%
de una especie determinada sobrevive (unos 75
aos en el ser humano, en la actualidad).
El envejecimiento conlleva cambios psicolgicos
y fisiolgicos, graduales y progresivos, que no
ocurren siempre a la misma velocidad y son
muy variables entre individuos. Estos cambios
ocurren a nivel de clulas, tejidos y rganos
corporales. El envejecimiento se estudia en
modelos experimentales como la levadura S.
cerevisiae, el nematodo C. elegans, la mosca de
la fruta D. melanogaster, el ratn M. musculus y
la rata R. norvegicus. Se deben conocer estos
modelos en profundidad para interpretar de
forma correcta los experimentos realizados y
su posible extrapolacin a humanos.
rutas que parecen regular ciertos aspectos del
envejecimiento, as como diversas mutaciones
en estos genes que modifican la longevidad en
modelos experimentales.
La senescencia replicativa conduce a la teora de
los telmeros. Dicha teora implica que la clula
pierde su capacidad de multiplicacin conforme
se acortan dichas estructuras cromosmicas. La
telomerasa, presente en clulas que no pierden
la capacidad de replicacin, alarga los telmeros.
La senescencia replicativa parece tener gran
importancia en la prevencin del cncer, pero
evolutivamente conduce a envejecimiento en
las etapas adultas de la vida.
Los hbitos de vida y el ambiente influyen
en el envejecimiento. Por esto, se buscan
sustancias que retrasen su aparicin o que
aumenten la duracin de la vida. Se trata de
geroprotectores, entre los que se hallan
nutrientes, hormonas y frmacos.

Las teoras del envejecimiento (ms de 300) se

agrupan en teoras estocsticas (aparicin de
daos al azar) y teoras gentico-evolucionistas
(el envejecimiento est programado y/o
depende de variaciones genticas debidas a
la evolucin). Ninguna por s sola explica el
fenmeno en s. Entre las ms reconocidas,
est la teora del estrs oxidativo. Otras teoras
son importantes para explicar la senescencia
replicativa o la existencia de genes que alargan
la vida. La mitocondria es la principal fuente y
diana del estrs oxidativo celular. Este estrs
oxidativo mitocondrial y la mitocondria en s
resultan de gran importancia desde el punto de
vista del envejecimiento.

El envejecimiento y la longevidad se ven afectados

por los genes (tienen una importancia relativa
del 25% en la longevidad). No existen genes que
controlen el envejecimiento. En lugar de estar
programados para morir, los organismos parecen
estar programados para sobrevivir, aunque esta
programacin es imperfecta. Existen genes y

1188

12. Bibliografa
Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging
Matures. Physiological Reviews 1998; 78: 547-81.
Interesante artculo que describe con detalle los aspectos de
mayor inters en la teora de los radicales libres en el enveje-
cimiento.
Campisi J, Kim S, Lim C, Rubio M. Cellular senescence, cancer
and aging: the telomere connection. Experimental Gerontology
2001; 36: 1619-37.
Artculo que muestra de un modo claro y conciso cmo la
senescencia replicativa puede afectar al desarrollo del cncer y
al proceso de envejecimiento del organismo.
Cutler RG, Rodrguez H (eds.). Critical Reviews of Oxidative
Stress and Aging: Advances in Basic Science, Diagnostics and
Intervention. Ed. World Scientific. New Jersey, 2003.
Aunque en ingls, este libro es de gran inters para profundi-
zar en el conocimiento de cmo el estrs oxidativo afecta al
proceso de envejecimiento desde diversos puntos de vista.
De Pinho RA. The age of cancer. Nature 2000; 408: 248-53.
Interesante artculo que muestra cmo diversos tipos de
cncer incrementan su aparicin conforme avanza la edad.
Forma parte de un especial de la revista Nature sobre el
envejecimiento.
Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the
biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-47.
Al igual que el anterior, este artculo forma parte del especial de
Nature sobre el envejecimiento, aunque centrado en el papel
llevado a cabo por el estrs oxidativo y cmo ste puede afectar
a las funciones del organismo durante este proceso.
Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing
in model organisms. Nature 2000; 408: 255-62.
Otro artculo del especial de la revista Nature, centrado en la
revisin de diversos estudios que muestran cmo vas genticas
de gran inters se ven alteradas durante el proceso de enve-
jecimiento.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and
Medicine, 3rd ed. Oxford University Press. Oxford, 1999.
Libro que se centra en el estudio del efecto del estrs oxidativo
en la enfermedad, con un apartado relacionado con el enveje-
cimiento.
13. Enlaces web
www.nature.com/nature/focus/lifespan
www.un.org/esa/socdev/ageing/ageraa.htm
www.o2sa.org/O2SAHomepage/OSandAging.htm
www.sciencedirect.com/science/journal/05315565
www.sciencedirect.com/science/journal/00476374
www.sciencedirect.com/science/journal/08915849
J.L. Quiles Morales | J.J. Ochoa Herrera
Kirkwood TBL, Austad SN. Why do we age? Nature 2000; 408:
233-8.
Artculo inicial del especial de la revista Nature, que muestra de
modo conciso los conocimientos existentes sobre el envejeci-
miento y que despus se desarrollarn en los diversos artculos
de este nmero especial.
Kirkwood TBL. Evolution of ageing. Mechanisms of Ageing and
Development 2002; 123: 737-45.
Artculo que muestra, de un modo conciso, la evolucin de los
estudios sobre el envejecimiento y, por lo tanto, de los cono-
cimientos existentes sobre este proceso.
Mahan LK, Stump SE (eds.). Krauses Food, Nutrition and Diet
Therapy, 11th ed. Saunders. Philadelphia, Pennsylvania, 2004.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin, con el cor-
respondiente apartado de nutricin en edad avanzada.
Mataix J (ed.). Nutricin y alimentacin humana. Ed. Ergon.
Madrid, 2002.
Libro de conocimientos generales sobre Nutricin tanto en
situaciones fisiolgicas, como, por ejemplo, en la edad avanzada,
como patolgicas. Tambin contiene informacin sobre las alte-
raciones que tienen lugar para el desarrollo de las patologas o
las alteraciones fisiolgicas en diversos estadios de la vida, como
la gestacin, el envejecimiento, etc.
Mataix J, Ochoa JJ, Quiles JL. Olive oil, dietary fat and ageing,
a mitochondrial approach. Grasas y aceites 2004; 55: 84-91.
Interesante artculo que muestra un abordaje novedoso del pro-
ceso del envejecimiento, consistente en cmo este proceso puede
ser modulado mediante la manipulacin de la grasa alimentaria.
Morin GB. Telomere control of replicative lifespan.
Experimental Gerontology 1997; 32: 375-82.
Este artculo muestra de modo claro los aspectos ms relevan-
tes del control que los telmeros ejercen sobre el arresto de la
proliferacin celular.
Quiles JL, Ochoa JJ, Huertas JR, Mataix J. Aspectos mitocondriales
del envejecimiento. Papel del tipo de grasa de la dieta y el estrs
oxidativo. Endocrinologa y nutricin 2004; 51: 107-20.
Artculo en espaol que muestra de un modo claro y conciso los
aspectos ms importantes acerca del papel llevado a cabo por la
mitocondria en el proceso de envejecimiento.
1189