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ARTIGO DE REVISO

Reverso de urgncia da anticoagulao


Urgent reversal of anticoagulation
Igor Neves Afonso Castro1, Rafael Coelho Tibrcio2, Marcel Andrade Souki3

DOI: 10.5935/2238-3182.2014S016

RESUMO

Com o envelhecimento da populao e as consequentes comorbidades associadas, o 1


Mdico Anestesiologista. Ttulo Superior em
Anestesiologia TSA pela Sociedade Brasileira de
uso de anticoagulantes tem se tornado cada vez mais prevalente. Os anestesiologistas Anestesiologia SBA, corresponsvel do Centro de Ensi-
devem estar preparados para o manejo do sangramento e dos riscos associados a no e Treinamento CET da Santa Casa de Belo Horizonte.
Belo Horizonte, MG Brasil.
esses medicamentos. Esta reviso tem o intuito de nortear a reverso de urgncia da 2
Mdico Especializando do 3 ano do CET da Santa
anticoagulao e estabelecer as opes disponveis para este fim. Casa de Belo Horizonte. Belo Horizonte, MG Brasil.
3
Anestesiologista do CET da Santa Casa de Belo Horizonte.
Palavras-chave: Anticoagulantes; Antifibrinolticos; Anestesiologia; Emergncias. Belo Horizonte, MG Brasil.

ABSTRACT

The use of anticoagulants has become increasingly prevalent with the aging of the populations
and the consequent comorbidities associated with it. Anesthesiologists should be prepared for the
management of bleeding and the risks associated with these medications. This review is intended
to guide the urgent reversion of anticoagulation and establish options available for this purpose.
Key words: Anticoagulants; Antifibrinolytic Agents; Anesthesiology; Emergencies.

INTRODUO

prtica atual para muitos mdicos interromper a terapia antitrombtica antes


da cirurgia para reduzir o sangramento. No entanto, a interrupo de tratamento an-
titrombtico nesses pacientes pode levar a eventos tromboemblicos com consequ-
ncias graves.1 A reverso da anticoagulao em urgncia uma situao incomum,
porm desafiadora. Os pacientes que se apresentam para a cirurgia de urgncia
anticoagulados so normalmente aqueles que tm altos riscos de eventos adversos
no perodo perioperatrio, no apenas pela cirurgia emergencial, mas tambm pela
doena motivadora da anticoagulao.
A reverso da anticoagulao representa um delicado equilbrio entre o aumento do
risco da formao de cogulos e a diminuio do risco de perda sangunea perioperatria.2
A identificao, quando possvel, da medicao anticoagulante muito
importante para orientar o tratamento eficaz e seguro. A deciso de submeter ou
no o paciente aos riscos da reverso da anticoagulao deve ser conjunta com a
equipe cirrgica e informada ao paciente ou ao responsvel. Instituio:
Centro de Ensino e Treinamento da
A literatura publicada sobre este tema mostra que a suspenso do antiagregante Santa Casa de Belo Horizonte
plaquetrio ou tratamento anticoagulante conduz a substancial aumento do risco Belo Horizonte, MG Brasil

de eventos tromboemblicos venosos ou arteriais e complicaes relacionadas (es- Autor correspondente:


Marcel Andrade Souki
pecialmente em pacientes com fibrilao atrial, prteses valvulares cardacas ou E-mail: mandradesouki@yahoo.com

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implante de stent coronariano recente). Esse risco pa- vascular cerebral no fatal e morte.1 Por essas razes,
rece ser nitidamente mais alto do que o risco de he- as diretrizes americanas e europeias recomendam a
morragia significativa.1 Portanto, sempre que possvel continuao da aspirina no perioperatrio, salvo ris-
deve-se manter o paciente anticoagulado. co de sangramento claramente superior ao risco de
Os princpios gerais de manejo dos pacientes apre- eventos cardiovasculares.5 Quando necessrio, su-
sentando sangramento, em uso de anticoagulantes, ficiente suspender a aspirina trs dias antes do proce-
so: suspender nova dose de anticoagulante, considerar dimento invasivo. Para outras terapias antiagregantes
antdotos, implementar medidas de suporte (reposio plaquetrias, clopidogrel e ticagrelor devem ser inter-
volmica e inotrpicos, se necessrio), medidas hemost- rompidos por cinco dias e prasugrel durante sete dias.
ticas cirrgicas ou sistmicas (cido aminocaproico, cido
tranexmico e complexo protrombnico), transfuses, se
necessrio, e investigao de stios de sangramento.3 A INTERRUPO DA TERAPIA
ANTICOAGULANTE E RISCO TROMBTICO

AVALIAO PR-ANESTSICA
Anticoagulao, em longo prazo, se justifica em trs
Durante a avaliao pr-anestsica, devem ser grandes situaes clnicas: fibrilao atrial, doena
identificadas as medicaes anticoagulantes e antia- cardaca valvular e profilaxia do tromboembolismo
gregantes plaquetrios em uso, data e hora da lti- venoso. Os agentes anticoagulantes tambm so
ma dose administrada. A indicao de uma cirurgia indicados para um perodo mais curto para tratar
em carter de urgncia ou emergncia fica a cargo ocluso arterial aguda ou eventos tromboemblicos
da equipe cirrgica. Os riscos e benefcios devem venosos. A interrupo da terapia antitrombtica
ser avaliados, discutidos e expostos ao paciente ou expe os pacientes a aumentado risco de eventos
acompanhante responsvel. tromboemblicos, que pode ter consequncias ca-
Histria de sangramento espontneo, hemato- tastrficas (acidente vascular cerebral, trombose da
mas, sangramento gengival escovao, equimoses, vlvula cardaca, embolia pulmonar e morte, por
sangramento de difcil controle, com ou sem o uso exemplo). Eventos tromboemblicos venosos recentes
de medicaes anticoagulantes e antiagregantes e pacientes com trombofilia grave correm alto risco
plaquetrios tambm devem ser interrogados. Alm, de complicaes tromboemblicas perioperatrias.
obviamente, do motivo do uso dessas medicaes. Em relao fibrilao atrial, o escore CHADS2 (insu-
ficincia cardaca congestiva, hipertenso, idade 75
anos, diabetes e acidente vascular cerebral ou ataque
A INTERRUPO DA TERAPIA isqumico transitrio) ajuda a quantificar o risco de
ANTIPLAQUETRIA E RISCO TROMBTICO acidente vascular cerebral e na escolha da terapia
mais adequada antitrombtica.6 O risco absoluto de
acidente vascular cerebral isqumico de cerca de
Medicamentos antiagregantes plaquetrios so a 4,5% ao ano em doentes sem tratamento antagonista
pedra angular da terapia para pacientes com doena de vitamina K e diminui para 1,4% ao ano em pacientes
vascular aterosclertica, incluindo doena arterial em tratamento com antagonista da vitamina K.
coronariana, doena cerebrovascular e doena As recomendaes recentes para o perodo pe-
arterial perifrica. rioperatrio so: continuar anticoagulantes orais
A durao da terapia antiplaquetria dupla geral- para pequenos procedimentos e suspender o uso
mente de 30 dias aps o implante de stents metlicos de anticoagulantes orais para outros procedimentos
em angina estvel e 12 meses aps o stent farmaco- invasivos.7 A escolha de substituir a terapia de anti-
lgico.4 Alguns pacientes com alto risco de eventos coagulao ou a interrupo de anticoagulao oral
tromboemblicos podem ter benefcio da terapia tem de levar em conta o risco trombtico com base
antiplaquetria dupla prolongada para alm de um em fatores relacionados ao paciente e relacionados
ano. Interrupo da teraputica antiplaquetria pode cirurgia. No entanto, deve-se ter em mente que a tera-
levar a grandes eventos cardiovasculares, incluindo pia de ponte no impede totalmente complicaes
trombose do stent, infarto do miocrdio, acidente trombticas.8 Em pacientes com alto risco de trombo-

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embolismo, a terapia ponte, mesmo com uma dose te- XIa e XIIa. Assim, inibe as vias comum e intrnseca da
raputica com heparina de baixo peso molecular apre- coagulao, alargando especialmente o tempo de pro-
senta incidncia de eventos arteriais tromboemblicos trombina parcial ativada (PTTa). Para que haja inibio
de cerca de 1 a 2%. E quando heparina no fracionada da trombina, a molcula de heparina precisa envolver
usada, a incidncia de eventos tromboemblicos todo o complexo antitrombina III trombina, sendo
varia entre 0 e 5%. Eventos tromboemblicos ocorrem necessrio, portanto, um tamanho acima de 6.000 Da.
mais frequentemente aps a alta e durante o perodo Por outro lado, para inativar o fator Xa, basta que a
de retorno ao tratamento oral.9 heparina se ligue ATIII, sem a necessidade de envolver
todo o complexo.11 A heparina de baixo peso molecular
(HBPM) tem peso mdio de 4.000-5.000 Da. Por isso,
PROPOSTAS PARA A GESTO DA essa forma de heparina inibe fortemente o fator Xa e
TERAPIA ANTITROMBTICA EM fracamente a trombina. Pela fraca inibio antitrombi-
PACIENTES SUBMETIDOS CIRURGIA na, a HBPM frequentemente no alarga o PTTa. A HNF
apresenta meia-vida de cerca de 70-100 minutos quan-
do administrada por via venosa. No caso de adminis-
cido acetilsaliclico (AAS), trao subcutnea, o aparecimento da anticoagulao
clopidogrel, prasugrel e ticagrelor retardada por cerca de uma hora e as concentraes
plasmticas mximas so atingidas em trs horas.10
eliminada pelos rins ou pelo sistema reticuloendotelial.
Baixas doses de aspirina (150 mg/dia) tm meia- Reverso rpida e eficaz da HNF pode ser alcanada a
-vida de ao do medicamento de cerca de 2,0-4,5 partir da protamina endovenosa (1 mg de protamina
horas, overdose (mais de 4.000 mg) prolongam a neutraliza 100 unidades de HNF).12 No entanto, a dose
meia-vida at 15-30 horas. Clopidogrel, prasugrel e da protamina varia de acordo com o tempo desde a
ticagrelor tm meia-vida de 7-10 horas. Ressalta-se ltima dose da HNF. Para uma dose de HNF realizada
que apenas o ticagrelor um inibidor reversvel da h 30 minutos, recomenda-se a reverso de 1 mg de
agregao plaquetria, todos os demais antiagregan- protamina para 100 U de HNF. Uma dose de HNF reali-
tes plaquetrios inibem as plaquetas at que novas zada h 30 minutos-duas horas, a dose de protramina
plaquetas sejam sintetizadas (7-10 dias).3 Esses medi- seria de 0,5 mg para 100 U de HNF. E para doses de HNF
camentos, quando em circulao na corrente sangu- realizadas h mais de duas horas a dose seria de 0,25
nea e sendo realizada transfuso plaquetria, tm a mg de protamina para cada 100 U de HNF.13 Na infuso
capacidade de inibir a atividade das plaquetas trans- contnua de HNF a dose de protamina recomendada
fundidas. Dessa forma, a reverso de urgncia desses deve ser calculada baseada na dose anterior de HNF
medicamentos est diretamente associada ao tempo realizada h 2-3 horas. Nos casos de sangramento gra-
desde a ltima dose e quantidade de medicamento ve associado HNF administrada por via subcutnea e
ingerida. Mesmo assim, havendo sangramento signi- insensvel dose de 1 mg de protramina para 100 U de
ficativo, faz-se necessria a transfuso de plaquetas. HNF, recomenda-se a infuso contnua de protamina,
sendo a dose orientada pelo PTTa.

Heparina no fracionada
Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)
A heparina no fracionada (HNF) uma mistu-
ra heterognea de glicosaminoglicanos de diversos As HBPM apresentam peso molecular menor em re-
tamanhos e pesos moleculares. Seu peso molecular lao s HNF, de aproximadamente 5.000 Da. Exercem
mdio de 15.000 daltons, podendo variar de 3.000- seu efeito a partir da ligao com a ATIII, potenciali-
30.000 daltons. Uma sequncia pentassacardea espe- zando seu efeito. No entanto, como sua cadeia mais
cfica que se liga antitrombina III (ATIII) est presente curta, a maioria das HBPMs insuficiente para envolver
em aproximadamente 30% das molculas de hepari- todo o complexo antitrombina III trombina inibindo
na.10 Essa ligao potencializa a ao da ATIII em cerca fortemente o fator Xa e fracamente a trombina.14
de 1.000 vezes, permitindo heparina inibir, fortemen- HBPM inclui dalteparina, enoxaparina, nadropa-
te, a trombina e o fator Xa e tambm os fatores IXa, rina, bemiparin, certoparin, reviparina e tinzaparina.

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Esses produtos diferem no peso molecular, farma- Antagonistas da vitamina K


cocintica, atividade antiF-IIa/antiF-Xa e indicaes
clnicas, mas as recomendaes de reverso de anti- O varfarin (Marevan) constitui o principal an-
coagulao se aplicam igualmente entre eles.15 ticoagulante oral utilizado em nosso meio. Trata-se
A meia-vida das HBPMs variam de duas a cinco de uma opo prtica e barata, capaz de garantir um
horas, dependendo da HBPM usada. A biodisponibili- anticoagulao plena a longo prazo.22 Age a partir da
dade aps administrao subcutnea de injeo de inibio da sntese heptica dos fatores II, VII, IX e X
aproximadamente 90% e tem seu pico de concentra- (dependentes da vitamina K). Sua monitorizao se
es atingido em uma a cinco horas.16 faz por meio do RNI, sendo mantido entre 2,0 e 3,0
A monitorizao da anticoagulao frequente- para a maioria das sua indicaes.
mente desnecessria, mas pode ser avaliada a partir Hemorragia a complicao mais comum do varfa-
da atividade antiFXa (em casos especiais como obe- rin.23 Os pacientes idosos (> 65 anos) so geralmente mais
sidade, gravidez e insuficincia renal).17 sensveis medicao, sendo necessria uma dose diria
A reverso do efeito das HBPMs pode ser feita menor. O sangramento tende a ocorrer com mais frequ-
pela protamina, sendo que todo o efeito anti-IIa (anti- ncia nos primeiros trs meses de terapia. Drogas que
trombina) neutralizado, mas apenas 60% do efeito alteram o metabolismo do varfarin incluem antibiticos,
antiXa. Isso se deve cadeia mais curta da HBPM. A amiodarona, estatinas, anticonvulsivantes e at mesmo
dose de protamina depende do tempo decorrido da algumas plantas, como a erva de So Joo. O consumo
ltima aplicao da HBPM, assim como seu subtipo.14 de lcool em pequena a media quantidade parece no
No caso da enoxaparina (Clexane), se o tempo afetar seu metabolismo. No entanto, o cosumo excessi-
da ltima aplicao for < 8 horas, recomenda-se usar vo de lcool e seus fatores relacionados, como aumento
1 mg de protamina para cada 1 mg de enoxaparina. do risco de queda, alimentao inadequada e uso inade-
Se o tempo de aplicao for de 8-12 horas, a dose de quado da medicao, favorecem o aumento do risco de
protamina seria de 0,5 mg para cada 1 mg de enoxa- sangramento. Comorbidades associadas, como hiperten-
parina. E se > 12 horas de aplicao da enoxaparina, so, doenas hepticas, insuficincia renal, AVC, hist-
o uso de protamina no seria benfico.13 ria ou predisposio a sangramento e RNI lbil, ajudam
a identificar os pacientes que esto mais propensos a
sangramento e, com isso, otimizar sua teraputica.24,25
Fondaparinux O grau de anticoagulao prvia do paciente,
os nveis de vitamina K existentes no organismo
Diferentemente da HNF e das HBPMs, que so e a capacidade heptica de sntese dos fatores de
produtos biolgicos derivados de tecidos animais, o coagulao iro determinar a facilidade da reverso
fondaparinux um pentassacardeo sinttico, com da anticoagulao.
peso molecular de 1.500 Da, que se liga antitrom- Para pacientes com quadro de sangramento, inde-
bina para inibir seletivamente o Fator Xa, mas sem pendentemente do RNI, em que o objetivo normalizar
afetar a atividade da trombina.18 o RNI, vitamina K1 o tratamento de escolha. Nesse
Apresenta meia-vida de cerca de 18 horas, sen- caso, doses de 3 mg so ineficazes, sendo indicado o
do administrado por via subcutnea geralmente em uso de 5-10 mg.26-28 O uso de plasma fresco congelado
dose nica. Mesmo em doses teraputicas, no altera (PFC) tambm pode ser usado na dose de 10-20 mL/kg.
o PTTa e o tempo de protrombina (TP). Desse modo, No entanto, atualmente recomenda-se a reverso a par-
monitorizao de rotina no indicada, sendo reser- tir do complexo protrombnico (CPP). Estudos clnicos
vada a dosagem de fator antiXa para ocasies espe- comparando CPP e o PFC demonstram a correo do
ciais, como no caso de insuficincia renal.19 RNI mais rapidamente pelo CPP (mdia de 30 min para
As molculas muito pequenas de fondaparinux o CPP; e o PFC, em mdia, 2 horas, pela necessidade
no se ligam protamina, sendo esta contraindicada de ser aquecido, tipado e transportado do banco de
para reverso da anticoagulao.20 Atualmente, no sangue, alm da quantidade de volume aumentada).29
h antdoto eficaz para o fondaparinux e, apesar de A dose pode ser guiada de acordo com RNI. RNI: 1,5-
ter sido proposto o uso de fator VIIa (90 mcg/kg) para 3,9: 25 UI/kg; RNI: 4,0-6,0: 35 UI/kg; RNI > 6,0: 50 UI/kg.
controle de hemorragias graves, no h evidncias Em pacientes com RNI aumentado e que no apre-
que suportem seu uso.21 sentam sangramentos devemos orientar nossa condu-

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ta baseado no valor do RNI. Para um RNI abaixo de tran). Apresentam algumas vantagens como incio
4,5, deve-se diminuir a prxima dose da medicao ou de ao relativamente rpido e ao anticoagulante
omiti-la. RNI de 4,5-10,0 devemos parar com a medi- mais previsvel, no sendo necessria a monitori-
cao e tentar encontrar motivos que levaram ao seu zao de rotina do seu efeito anticoagulante. Esto
aumento. O uso de vitamina K1 1,0-2,0 mg por via oral sendo cada vez mais utilizados em substituio aos
ou 5-10 mg por via endovenosa deve ser considerada. antagonistas da vitamina K. Assim, o anestesiologis-
Para os paciente com RNI > 10,0, que no apresentam ta est cada vez mais suscetvel a se defrontar com
sangramentos nem fatores de risco, a utilizao de vita- pacientes que fazem uso desses novos anticoagu-
mina K1 no diminuiu o risco de sangramento em rela- lantes e que sero expostos a diferentes situaes
o ao placebo. No entanto, se o paciente exibe fatores clnicas que requerem interveno (sangramento
de risco como sangramento nas ltimas quatro sema- espontneo ou ps-operatrio, overdose, trauma e
nas, cirurgia nas ltimas duas semanas, plaquetas < 50 procedimentos cirrgicos eletivos ou de urgncia).
x 109 /L, doena heptica ou terapia antiplaquetria A maioria das questes pertinentes ao manejo
associada, deve-se usar vitamina K na dose de 2,5 mg desses anticoagulantes nessas situaes ainda no
VO ou 1-2 mg EV. O uso de CPP deve ser considerado.30 apresenta respostas claras e estudos esto sendo
Ao deparar com um paciente em uso de varfarin realizados para tentar elucidar essas questes e
que necessita de procedimento cirrgico, necessrio orientar nossas condutas.
avaliar se o risco de trombose mais alto que o sangra-
mento peroperatrio. Nesse caso, a estratificao do
paciente em relao ao risco de desenvolver trombo- Inibidores diretos do fator Xa
se, assim como o tipo de cirurgia a ser realizada, torna-
-se de grande importncia. Um RNI < 1,5 considerado Seus principais representantes so: rivaroxaban e
seguro para realizao da cirurgia. O risco de sangra- apixaban.
mento alto em cirurgias cardacas, neurocirurgia, rivaroxaban: um inibidor oral direto do fator

procedimentos ortopdico e urolgicos, cirurgia em Xa que apresenta boa biodisponibilidade (80%)


pacientes oncolgicos e polipectomias. Consideram- e pouca interao medicamentosa. Sua meia-vida
-se pacientes de alto risco aqueles com CHADS2 5-6, plasmtica de 5-9 horas, podendo ser de 11-13
AVC ou AIT recente (<3 meses ), doena valvar reu- horas no idoso. No h, at o momento, antdoto
mtica, TVP recente (<3 meses) e qualquer vlvula especfico.33 Em casos de qualquer sangramento
mecnica cardaca. Nesse casos, a terapia de ponte significativo, deve-se avaliar reposio volmi-
com substituio para heparina deve ser avaliada.31 ca adequada, assim como hemotransfuso, e
Pacientes com baixo risco (CHADS2 <2 e pacien- identificar o local do sangramento e sua hemos-
tes tratados por mais de trs meses sem episdios re- tasia.34 Parece aceitvel, se possvel, aguardar
correntes de TVP ), mas que necessitam de RNI <1,5, duas meias-vidas (14-26h) para que se alcance
a terapia de ponte no indicada, sendo suficiente um nvel plasmtico adequado para realizao
apenas a suspenso da medicao. A avaliao do do procedimento. Em casos de suspeita de into-
RNI deve ser feita prximo do dia da cirurgia e se esse xicao pela droga, o uso de carvo ativado at
for >1,5, administrar 5 mg de vitamina K1 por via oral.32 1-2 horas aps a ingesto da mesma pode ser til.
Para procedimentos com baixo risco de sangra- Por apresentar alta ligao proteica, rivaroxaban
mento, como procedimentos dermatolgicos, odon- no pode ser removido de modo efetivo por meio
tolgicos, outros procedimentos orais e endoscopia de hemodilise.35 O uso de PFC, frequentemente
(mesmo que haja bipsia, mas no polipectomia), o utilizado para reverso inicial dos pacientes an-
uso de varfarin deve ser continuado.30 ticoagulados, ainda no foi estudado para rever-
so dos novos anticoagulantes em humanos, no
sendo recomendado para essa finalidade.36 Fator
Novos anticoagulantes orais VIIa recombinado vem sendo cada vez mais utili-
zado de forma off-label como um hemosttico
Os novos anticoagulantes orais (NACOs) incluem universal. No entanto, tambm no foi estudado
os inibidores diretos do fator Xa (rivaroxaban e api- em humanos para reverso dos NACOs. A relao
xaban) e os inibidores diretos da trombina (dabiga- risco-benefcio deve ser cuidadosamente avalia-

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da, uma vez que seu uso est relacionado a alto sem a necessidade da antitrombina. O pico de concen-
risco de trombose arterial em idosos.37-39 trao plasmtica alcanado 1,25-3,0 horas aps sua
ao contrrio dos outros agentes procoagulantes, administrao e tem meia-vida de 12-14 horas em indiv-
o complexo protrombnico total (fatores II, VII, IX duos saudveis. Cerca de 80% do frmaco so elimina-
e X) tem sido considerado potencial agente de re- dos por via renal. Seu efeito anticoagulante acumula-se
verso em humanos. Pequeno estudo duplo-cego, no quadro de insuficincia renal e tal bioacumulao
randomizado, controlado por placebo, com 12 ho- correlaciona-se bem com o grau de disfuno renal.
mens saudveis demonstrou que o CPP reverteria Ao contrrio dos NACOs, que possuem alta ligao pro-
tanto o prolongamento do tempo de protrombina teica, o dabigratan tem baixa ligao, permitindo sua
quanto a inibio trombina endgena.40 Apesar eliminao atravs de hemodilise.42,43
de promissor, mais estudos so necessrios para Embora no seja necessria monitorizao labo-
avaliar a eficcia do CPP. A Washinton Univeristy ratorial de rotina nos casos em que h hemorragia
sugere, para reverso de urgncia do rivaroxa- aguda, suspeita de overdose ou cirurgia de emer-
ban, o CPP na dose de 50 U/kg (dose mxima de gncia, essa monitorizao torna-se interessante.44 O
5.000 U).13 Alguns autores recomendam, em caso dabigratan prolonga o PTTa de forma curvilnea em
de sangramento muito importante, avaliar o uso relao sua concentrao, que resulta em diminui-
de fator VIIa recombinante 90 mcg/kg.41 A monito- o na sua preciso. No entanto, o PTTa parece ser
rizao da atividade anticoagulante pode ser feita uma alternativa razovel se outros testes no esto
com base na dosagem da atividade antifator Xa. disponveis. O PTTa normal provavelmente ir indi-
Importante lembrar que o CPP, apesar de corrigir car ausncia de efeito anticoagulante clinicamente
parcialmente o PTTa e o TP, no afeta o fator an- importante.45 Outro modo de monitorizao seria
tiXa, assim como a depurao da droga. E a cor- por meio do Hemoclot (teste que avalia a inibio da
relao entre diminuio do TP e PTTa e diminui- trombina), que provavelmente hoje o mtodo mais
o do sangramento ainda no foi estabelecida.13 confivel para avaliar sua atividade.46, 47
apixaban: um inibidor direto do fator Xa que A reverso de urgncia segue os mesmos conceitos
tambm apresenta boa biodisponibilidade (51- dos outros NACOs. No entanto, o dabigrantan possibi-
85%), meia-vida de 10-15h, com concentrao lita a hemodilise para sua eliminao.42 Em estudo,
plasmtica mxima atingida aps sua ingesto seis voluntrios com doena renal em estgio termi-
em 1-3h. Sua eliminao tanto heptica/biliar nal receberam 50 mg de dabigatran antes da hemodi-
(75%), quanto renal (25%). Tambm no necessita lise. Mdia de 62% do dabigratan foi removida depois
de monitorizao; e em condies que so neces- de duas horas e 68% aps quatro horas.48 Infelizmen-
srias pode-se usar a dosagem dos nveis antifator te, a hemodilise em paciente com distrbio de coa-
Xa.42 Em relao reverso de urgncia do apixa- gulao e sangramento ativo pode no ser possvel.
ban, devem-se seguir os mesmos conceitos cita- Como citado anteriormente, o PFC para reverso dos
dos para o rivaroxaban, exceto por sua meia-vida NACOs ainda no recomendado. Em pesquisa com
mais longa, aguardando-se duas meias-vidas (20- camundongos foi administrado dabigatran (4,5 mg/kg
30h), se possvel, para atingir nveis plasmticos ou 9,0 mg/kg) antes da induo da hemorragia intra-
aceitveis para a realizao do procedimento.17 craniana. A administrao de PFC conseguiu limitar a
expanso do hematoma no grupo de baixa dose, mas
no teve algum efeito no grupo de altas doses e no
Inibidores direto da trombina diminuiu significativamente a mortalidade.36,49
Em vrios modelos animais, o fator VIIa reverte o
A trombina exerce papel central na homeostase, sangramento prolongado associado ao dabigatran,
tornando-se um atraente alvo para drogas anticoagu- mas no corrige a coagulopatia subjacente, tal como
lantes. Quando a trombina ativada a partir da pro- sugerido por outros marcadores laboratoriais.49 Apesar
trombina, ela converte o fibrinognio solvel em fibri- de ser uma conduta off-label, alguns autores recomen-
na insolvel; ativa os fatores de coagulao V, VIII, XI dam o uso de fator VIIa na dose de 60-90 mcg/kg EV.41
(que geram mais trombina) e ativa as plaquetas. O CPP vem sendo estudado em humanos para re-
O dabigratan um inibidor direto reversvel da verso dos NACOs e segue o mesmo princpio para os
trombina, que inibe a trombina livre e a ligada fibrina, outros NACOs (CPP 50 U/kg ).49-51

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Van Ryn et al. avaliaram a neutralizao do dabi- nitoramento do PTTa.57-60 A desirudina possui meia-
gatran a partir de um anticorpo seletivo, sendo aguar- -vida de cerca de 120 minutos, tem eliminao renal
dados os dados clnicos.52 e a monitorizao pelo PTTa indicada nos casos de
aconselhvel, se possvel, aguardar duas meias- seu uso na insuficincia renal.58-62
vidas (34h) para que a concentrao de dabigratan se Apesar de no haver antdotos especficos, o uso
torne aceitvel e o procedimento proposto seja realizado.17 do DDAVP em modelos animais reduziu o efeito anti-
coagulante da lepirudina. O DDAVP pode ser usado na
dose de 3 mcg/kg, podendo-se repetir aps 8-12h. No
Inibidores direto da trombina parenteral indicado mais de duas doses.62-64 cido tranexmico e
cido aminocaproico tambm podem ser considerados
Os inibidores diretos da trombina parenterais em casos de sangramentos pelos IDTPs (cido tra-
(IDTP) ligam-se de forma bivalente trombina (cen- nexmico na dose de 10 mg/kg IV de 6-8h e cido
tro ativo e exosstio), diferentemente dos NACOs, que aminocaproico na dose de 0,1-0,15 g/kg IV durante 30
se ligam de forma univalente trombina somente em minutos seguido de infuso contnua de 0,5-1 g/kg/h).65
seu stio ativo.
Os representantes desse grupo so: argotraban, biva-
lirudina, lepirudina e desirudina. Eles no apresentam RESUMO
antdotos especficos. Na ocorrncia de sangramentos,
necessrio interromper a infuso do anticoagulante. Os princpios da reverso da anticoagulao so:
A monitorizao da anticoagulao feita por meio do suspender doses subsequentes do anticoagulante;
PTTa, mas pode alargar tambm o RNI.53 considerar o antdoto apropriado;
Argotraban apresenta meia-vida de eliminao de tratamento de suporte: reposio volmica, ino-
40-50 minutos e pode ser monitorizado por meio do trpicos, conforme necessrio;
PTTa.54,55 A bivalirudina tem meia-vida muito curta, de medidas locais ou cirrgicas de hemostasia: agentes
25 minutos, sendo metabolizada predominantemente tpicos (cido tranexmico e cido aminocaproico);
por protelise. No entanto, 20% dela so excretados transfuso (concentrado de hemcias, plaquetas,
pelos rins, o que requer ajuste de dose na insuficin- plasma fresco congelado, fator VIIa, CPP, como
cia renal.56 A meia-vida da lepirudina de cerca de 80 indicado);
minutos, tem eliminao renal e recomenda-se o mo- identificar a fonte do sangramento.

Tabela 1 - Sumrio dos agentes reversores


Agente Dose Comentrios
reaes infuso so raras: administrar em 20-30 min
1-10 mg IV/VO
Vitamina K 6 (IV) a 24 (VO) horas para reverso do varfarin
No administrar SC/IM
doses excessivas podem causar resistncia ao reiniciar a medicao

reverso total da heparina no fracionada


Sulfato de
12,5-50 mg IV 60-80%de reverso da heparina de baixo peso molecular
protamina
no reverte fondaparinux

1 unidade de aferese aumenta a contagem de plaquetas em aproximadamente 30.000/mm3


Plaquetas
5-8 unidades plaquetrias goal: 50-100 x 103/mm3

substitui todos os fatores da coagulao, mas no corrige totalmente


Plasma fresco 10-30 mL/kg
pode ser necessrio repetir a dose aps seis horas
congelado (1 unidade = 250 mL)
volume alto, horas para descongelar e infundir

correo rpida do RNI em pacientes em uso de varfarin


Concentrado volume reduzido de infuso em curto espao de tempo (10-30 min)
de complexo 20-50 Unidades/kg risco de trombose = 1,4%
protrombnico contraindicado quando h histria de plaquetopenia induzida por heparina
pode ser necessrio repetir a dose aps seis horas

infuso rpida e volume pequeno


Fator correo rpida do RNI em pacientes em uso de varfarin pode no corrigir o sangramento porque contm apenas rFVIIa
recombinante VIIa 15-90 Unidades/kg contraindicado quando h histria de plaquetopenia induzida por heparina
(rFVIIa) risco de trombose 5-10%
pode ser necessrio repetir a dose aps duas horas

Fonte: 2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults.

Rev Med Minas Gerais 2014; 24 (Supl 3): S49-S59 55


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Tabela 2 - Sumrio dos anticoagulantes


Meia-vida de Eliminao
Agente Sumrio da revero emergencial do sangramento potencialmente fatal
eliminao por dilise
12 horas se administrado h menos de duas horas: carvo ativado 1 g/kg mximo 50 g
(aumentada se administrar concentrado de complexo protrombnico 50 UI/kg em 10 minutos
Apixaban (eliquis) No
houver alterao da considerar fator VIIa 60-90 mcg/kg
funo renal) monitorizar RNI e fator Xa para confirmar a reverso

Suspender a infuso
considerar DDAVP: 3 mcg/kg Se necessrio, repetir aps 8-12h
considerar cido tranexmico 10 mg/kg EV de 6-8h ou cido aminocaproico 0,1-0,15 g//kg
Argatroban 40-50 minutos 20%
EV em 30 minutos seguido de infuso contnua 0,5-1 g/kg/h
Considerar crioprecipitado
monitorizar PTTa para confirmar o clearance

suspender a infuso
25 minutos considerar DDAVP: 3 mcg/kg. Se necessrio, repetir aps 8-12h.
Bivalirudin (at 1 hora se considerar cido tranexmico 10 mg/kg EV de 6-8h ou cido aminocaproico 0,1-0,15 g//kg
25%
(angiomax) houver alterao da EV em 30 minutos seguido de infuso contnua 0,5-1 g/kg/h.
funo renal) considerar crioprecipitado
monitorizar PTTa para confirmar o clearance

14 horas se administrado h menos de duas horas: carvo ativado 1 g/kg mximo 50 g


Dabigatran (at 34 horas se administrar concentrado de complexo protrombnico 50 UI/kg em 10 minutos
62-68%
(pradaxa) houver alterao da considerar fator VIIa 60-90 mcg/kg
funo renal) TTPa pode ser usado para monitorizar a reverso

protamina reverte parcialmente o efeito (aproximadamente 60%)


administrar protamina: (taxa 5 mg/min, mximo 50 mg)
se a ltima dose < 8 horas: para cada 1 mg de enoxaparina, administrar 1 mg de protamina
3-5 horas
se ltima dose 8-12 horas: para cada 1 mg de enoxaparina, administrar 0,5 mg de
Enoxaparina (aumentada se
20% protamina
(clexane) houver alterao
se ltima dose >12 horas: no h benefcio com a protamina
da funo renal)
se sangramento refratrio ou potencialmente fatal: administrar duas unidades de plasma
fresco congelado; concentrado de complexo protrombnico 50 UI/kg em 10 minutos;
monitorar antifator Xa para confirmar a reverso
17-21 horas
no h antdodo eficaz
Fondaparinux (muito aumentada se
No considerar fator VIIa 90 mcg/kg
(arixtra) houver alterao da
monitorizao por meio da atividade fator antiXa
funo renal)
protamina neutraliza a heparina
tempo ltima dose heparina:
30-90 minutos - imediato: 1 mg de protamina para 100 UI
Heparina Parcial
Dose-dependente - 30 min-2h: 0,5 mg para 100 UI de heparina
- > 2h: 0,25 mg para 100 UI de heparina
no exceder a taxa de 5 mg/minuto e dose mxima de 50 mg

5-9 horas
se administrado h menos de duas horas: carvo ativado 1 g/kg mximo 50g
Idosos: 11-13 horas
Rivaroxaban administrar concentrado de complexo protrombnico 50 UI/kg em 10 minutos
(aumentada se No
(xarelto) considerar fator VIIa 60-90 mcg/kg
houver alterao da
Monitorizar RNIe fator Xa para confirmar a reverso
funo renal)
RNI Cenrio Opes Teraputicas
<4.5 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
reverso rpida necessria suspender varfarin
Vitamina K 2,5 mg VO.
4.5-10 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
considerar vitamina K 1,0 2,0 mg VO ou 5-10 mg EV.
reverso rpida necessria suspender varfarin
vitamina K 2,5-5 mg VO.
>10 sem sangramento suspender administrao at RNI em nveis teraputicos
Varfarin avaliar fatores de risco: vitamina K 2,5 mg VO.
(marevan) reverso rpida necessria suspender varfarin
vitamina K 2 mg IV
considerar o uso de CCP.
qualquer RNI sangramento potencialmente fatal suspender varfarin
vitamina K 10 mg IV em 30 minutos
concentrado de complexo protrombnico:
-RNI 1,5-3,9: 25 UI/kg
-RNI 4,0-6,0: 35 UI/kg
-RNI > 6,0: 50 UI/kg
avaliar plasma fresco congelado 10-20 mL/kg

Fonte: 2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults.

56 Rev Med Minas Gerais 2014; 24 (Supl 3): S49-S59


Reverso de urgncia da anticoagulao

Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.


REFERNCIAS Chest. 2012; 141(2 Suppl):e24S-43S.
15. Samama CM, Albaladejo P, Benhamou D, Bertin-Maghit M,Bru-
1. Bonhomme F, Hafezi F, Boehlen F, Habre W. Management of an-
der N,Doublet JD, et al. Venous thromboembolism prevention
tithrombotic therapies in patients scheduled for eye surgery of
in surgery and obstetrics: clinical practice guidelines. Eur J Ana-
Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults.
esthesiol. 2006; 23:95-116.
Eur J Anaesthesiol. 2013; 30:449-54.
16. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular weight heparin:
2. Koutrouvelis A, Abouleish A, Indrikovs A, Alperin J. Case Scena-
the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Throm-
rio: emergency reversal of oral anticoagulation. Anesthesiology.
bolytic Therapy. Chest. 2004 Sep; 126(3 Suppl):188S-203S.
2010; 113:1192-7.
17. Kozek-Langenecker SA, Afshari A, Albaladejo P, Santullano CA,
3. Cushman M, Lim W. Clinical practice guide on anticoagulant
De Robertis E, Filipescu DC, et al. Management of severe perio-
dosing and management of anticoagulant-associated bleeding
perative bleeding. Guidelines from the European Society of Ana-
complications in adults. Washington-DC: American Society of
esthesiology. Eur J Anaesthesiol. 2013; 30:270-382
Hematology; 2011
18. Boneu B1, Necciari J, Cariou R, Si P, Gabaig AM, Kieffer G, et al.
4. Task Force on Myocardial Revascularization of the European
Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasacchari-
Society of Cardiology (ESC) and the European Association for
de (SR90107/Org31540) with high affinity to antithrombin III in
Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)1; European Association for
man. Thromb Haemost 1995; 74:1468-73.
Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), Wijns W,
19. Weitz D, Weitz J. Update on heparin: what do we need to do? J
Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revasculariza-
ThrombThrombol. 2010; 29:199-207.
tion. Eur Heart J. 2010 Oct; 31(20):2501-55.
20. Nagler M, Haslauer M, Wuillemin W. Fondaparinux: data on
5. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, Calkins H, Chaikof EL, Fleis-
efficacy and safety in special situations. Thromb Res. 2012;
chmann KE, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative
129(4):407-17.
cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: exe-
cutive summary a report of the American College of Cardiolo- 21. Gerotziafas GT, Depasse F, Chakroun T, Samama MM, Elalamy I.
gy/American Heart Association Task Force on Practice Guideli- Recombinant factor VIIa partially reverses the inhibitory effect
nes. Eur Heart J. 2009; 30:2769-812. of fondaparinux on thrombin generation after tissue factor ac-
tivation in platelet rich plasma and whole blood. Thromb Hae-
6. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Ra-
most. 2004; 91:531-7.
dford MJ.Validation of clinical classification schemes for predic-
ting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrilla- 22. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H,
tion. JAMA. 2001; 285:2864-70. Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease:
antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.
7. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayr M, Jaffer AK, Eck-
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
man MH, et al. Perioperative management of antithrombotic the-
Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e419S-94S.
rapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-based Clini- 23. Whitlock RP, Sun JC, Fremes SE, Rubens FD, Teoh KH. Antithrom-
cal Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl.):e326S-e350S. botic and thrombolytic therapy for valvular disease: antithrom-
botic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American
8. Dunn AS, Turpie AGG. Perioperative management of patients
College of Chest Physicians Evidence-Based. Clinical Practice
receiving oral anticoagulants: a systematic review. Arch Intern
Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl):e576S-600S.
Med. 2003; 163:901-8.
24. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Colonna P, Ernst S, Rutten FH, et al.
9. Carrel TP, Klingenmann W, Mohacsi PJ, Berdat P, Althaus U. Perio-
Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task
perative bleeding and thromboembolic risk during noncardiac
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European
surgery in patients with mechanical prosthetic heart valves: an
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31:2369-429.
institutional review. J Heart Valve Dis. 1999; 8:392-8.
25. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, Crowther M, Moffat K, Hir-
10. Johnson EA, Mulloy B. The molecular-weight range of mucosal-
sh J. Comparison of 5-mg and 10 mg loading doses in initiation
-heparin preparations. Carbohydr Res. 1976; 51:119-27.
of warfarin therapy. Ann Intern Med. 1997; 126:133-6.
11. Shore-Lesserson L, Gravlee GP.Anticoagulation for cardiopulmo-
26. Soedirman JR, De Bruijn EA, Maes RA, Hanck A,Grter J. Phar-
nar by-pass. In: Gravlee GP, Davis RF, Kurusz M, et al., (editors).
macokinetics and tolerance of intravenous and intramuscular
Cardiopulmonary bypass: principles and practice. 2. ed. Philpa-
phylloquinone (vitamin K1) mixed micelles formulation. Br J
delphia: Lippincott Williams & Wilkins, p. 435-72, 2000.
Clin Pharmacol. 1996; 41:517-23.
12. Heres EK, Speight K, Benckart D, Marquez J, Gravlee GP.The clini-
27. Keeling D, Baglin T,Tait C,Watson H, Perry D, Baglin C, et al. British
cal onset of heparin is rapid.Anesth Analg. 2001 Jun; 92(6):1391-5.
Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral
13. University of Washington. Antithrombotic reversal guidelines.
anticoagulation with warfarin fourth edition. Br J Haematol.
2013. [Cited 2014 Mar 10]. Available from: http://uwmcacc.org/
2011; 154:311-24.
pdf/Antithrombic_ reversal_guidelines.pdf.
28. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti
14. Garcia DA, Baglin TP,Weitz JI, Samama MM, American College of
G. Pharmacology and management of the vitaminK antago-
Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: antithrombotic the-
nists: American College of Chest Physicians Evidence Based
rapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of

Rev Med Minas Gerais 2014; 24 (Supl 3): S49-S59 57


Reverso de urgncia da anticoagulao

ClinicalPractice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133 (6 45. Van Ryn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-ofcare
Suppl):160S-98S. INR results in patients treated with dabigatran. Am J Med. 2012;
29. Pabinger I,Tiede A, Kalina U, Knaub S, Germann R, Ostermann H, 125:41720.
et al. Anticoagulation Reversal StudyGroup: Impact of infusion 46. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin
speed on the safety and effectiveness of prothrombin complex inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabiga-
concentrate: A prospective clinical trial of emergency anticoa- tran. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012; 23:13843.
gulation reversal. Ann Hematol. 2010; 89:309. 47. Stangier J, Rathgen K, Sthle H, Gansser D, Roth W. The pharma-
30. Tran HA, Chunilal SD, Harper PL, Tran H, Wood EM, Gallus AS. An cokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran
update of consensus guidelines for warfarin reversal. Med J Aust. etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male
2014 Feb 3;200(2):82. subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007; 64:292303.
31. Douketis JD. Perioperative management of patients who are re- 48. Samama MM, Martinoli JL, LeFlem L, Guinet C, Plu-Bureau G,
ceiving warfarin therapy: an evidence-based and practical ap- Depasse F, et al. Assessment of laboratory assays to measure ri-
proach. Blood. 2011; 117: 5044-9. varoxabanan oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost.
32. Douketis J, Berger P, Dunn A, Spyropoulos A, Becker R, Ansell J, 2010; 103:815-25.
et al. The perioperative management of antithrombotic the- 49. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Dou-
rapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based ketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral throm-
Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(6 bin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012; 87:S1415.
Suppl):299S-339S. 50. Van Ryn J, Schurer J, Knk-Elband M, Clemens A. The successful
33. Levy JH, Key NS, Azran MS. Novel oral anticoagulants: Implica- reversal of dabigatran induced bleeding by coagulation factor
tions in the perioperative setting.Anesthesiology. 2010; 113:726-45. concentrates in a rat tail bleeding model do not correlate with
34. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Klause N, et ex vivo markers of anticoagulation. Blood 2011; 118: Abst 2318.
al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, phar- 51. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin
macodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor C, et al. Systematic review: Efficacy and safety of rituximab for
Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol. Nov 2010; 70(5):703-12. adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern
35. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodyna- Med. 2007; 146:25-33.
mics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor 52. Dentali F, Marchesi C, Pierfranceschi MG, Crowther M, Garcia D,
xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009; 48:1-22. Hylek E, et al. Safety of prothrombin complex concentrates for
36. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring rapid anticoagulation reversal of vitamin K antagonists. A meta-
M, et al.. Dabigatran etexilatea novel, reversible, oral direct throm- -analysis. Thromb Haemost. 2011; 106:42938
bin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of 53. Van Ryn J, Litzenburger T, Waterman A, Canada K, Hauel N, Sarko
anticoagulant activity. Thromb Haemost. 2010; 103:1116-27. C, et al. Dabigatran anticoagulant activity is neutralized by an
37. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Dou- antibody selective to Dabigatran in in vitro and invivo models.
ketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral throm- JACC. 2011; 57:E1130.
bin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012; 87:S141-5. 54. Garcia D, Baglin T, Weitz J, Samama M. Parenteral anticoagulants:
38. Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C. Recom- antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed:
binant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl):e24S43S.
2012; 3:CD005011. 55. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular weight heparin:
39. Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D. Safety of recombinant the seventh accp conference on antithrombotic and throm-
activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J Med bolytic therapy. Chest. 2004 Sep; 126(3 Suppl):188S-203S.
2010; 363:1791-800. 56. Beiderlinden M,Treschan T, Gorlinger K, Peters J, et al. Argatroban
40. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller anticoagulants in critically ill patients. Ann Pharmacother. 2007;
HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrom- 41:74954.
bin complex concentrate: A randomized, placebocontrolled, 57. US Department of Health and Human Services. US Food and
crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011; 124:1573-9. Drug Administration. [Cited 2014 Feb 13]. Disponvel em: http://
41. Rajasekhar A, Beyth R, Crowther MA. Newer Anticoagulants in www.fda.gov.
Critically Ill Patients. Crit Care Clin.2012 Jul;28(3):427-51. 58. Lee C, Ansell J. Direct thrombin inhibitors. Br J Clin Pharmacol.
42. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodyna- 2011; 72:4, 581-92.
mics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor 59. Lewis B, Hursting M.Argatroban therapy in heparin-induced throm-
xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009; 48:1-22. bocytopenia. In: Warkentin T, Greinacher A, editors. Heparin-indu-
43. Weitz JI. Factor Xa or thrombin: Is thrombin a better target? J ced thrombocytopenia. New York: Marcel Dekker; 2004. p. 437-74.
Thromb Haemost. 2007; 5:65-7. 60. Nutescu EA, Shapiro NL, Chevalier A. New anticoagulant agents:
44. Garcia D, Libby E, Crowther MA. The new oral anticoagulants. direct thrombin inhibitors. Cardiol Clin. 2008; 26:169-87, v-vi.
Blood 2010; 115:15-20. 61. Greinacher A, Warkentin TE. The direct thrombin inhibitor hiru-
din. Thromb Haemost. 2008; 99:819-29.

58 Rev Med Minas Gerais 2014; 24 (Supl 3): S49-S59


Reverso de urgncia da anticoagulao

62. Nafziger AN, Bertino JS Jr. Desirudin dosing and monitoring in 65. Amin DM, Mant TG, Walker SM. Effect of a 15-minute infusion of
moderate renal impairment. J Clin Pharmacol. 2010; 50:61422. DDAVP on the pharmacodynamics of REVASC during a four-
63. Ibbotson SH, Grant PJ, Kerry R, Findlay V. The influence of infu- -hour intravenous infusion in healthy male volunteers. Thromb
sions of 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in vivo Haemost. 1997; 77:12732.
on the anticoagulant effect of recombinant hirudin (CGP39393) 66. Crowther M, Warkentin T. Bleeding risk and the management
in vitro. Thromb Haemost. 1991; 65:646. of bleeding complications in patients undergoing anticoagu-
64. Bove CM, Casey B, Marder VJ. DDAVP reduces bleeding during lant therapy: focus on new anticoagulant agents. Blood. 2008;
continued hirudin administration in the rabbit. Thromb Hae- 111:4871-9.
most.1996; 75:471-5.

Rev Med Minas Gerais 2014; 24 (Supl 3): S49-S59 59