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Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(3):150---168

www.elsevier.es/saludmental

ARTCULO ESPECIAL

Recomendaciones para el cambio de antipsicticos.


Posicionamiento de la Sociedad Espanola de Psiquiatra y Sociedad
Espanola de Psiquiatra Biolgica
Miquel Bernardo a, , Eduard Vieta b , Jernimo Saiz Ruiz c , Fernando Rico-Villademoros d ,
Cecilio lamo e y Julio Bobes f , Grupo RECAP

a
Programa Esquizofrnia Clnic, Servei de Psiquiatria, Hospital Clnic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Centro de Investigacin
Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, Espa na
b
Programa de Trastornos Bipolares, Instituto Clnico de Neurociencias, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona, IDIBAPS,
Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Barcelona, Espa na
c
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario Ramn y Cajal, Universidad de Alcal, IRYCIS, Centro de Investigacin Biomdica
en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Madrid, Espa na
d
Instituto de Neurociencias, Centro de Investigaciones Biomdicas (CIBM), Universidad de Granada, Granada, Espa na
e
Departamento de Farmacologa, Universidad de Alcal, Alcal de Henares, Madrid, Espa na
f
rea de Psiquiatra, Departamento de Medicina, Universidad de Oviedo, Centro de Investigacin Biomdica en Red de Salud
Mental (CIBERSAM), Oviedo, Espa na

Recibido el 29 de abril de 2011; aceptado el 17 de julio de 2011


Disponible en Internet el 10 de septiembre de 2011

PALABRAS CLAVE Resumen El cambio de antipsicticos es un hecho frecuente en la prctica clnica y est sujeto
Antipsicticos; a potenciales complicaciones clnicamente relevantes. Un grupo de expertos seleccionados por
Neurolpticos; la Sociedad Espanola de Psiquiatra y la Sociedad Espa
nola de Psiquiatra Biolgica ha revisado
Cambio; y discutido las pruebas provenientes de los ensayos clnicos y otros artculos relevantes para
Sustitucin; llegar a unas recomendaciones de consenso sobre el cambio de antipsicticos. En este artculo
Ecacia; se revisa toda la informacin que ha dado lugar a esas recomendaciones y que incluye: indica-
Tolerabilidad; ciones y contraindicaciones del cambio de antipsicticos, aspectos farmacolgicos, estrategias
Cumplimiento; de cambio, el cambio por motivos de ecacia, el cambio por motivos de tolerabilidad (inclu-
Consenso yendo los sntomas extrapiramidales y la discinesia tarda, el aumento de peso, los trastornos
metablicos, la hiperprolactinemia, la disfuncin sexual, la sedacin persistente y la prolon-
gacin del QT), el cambio por problemas de cumplimiento y el cambio de antipsicticos en el
trastorno bipolar.
2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

 Los miembros del Grupo RECAP aparecen al nal del artculo.


Autor para correspondencia.
Correo electrnico: bernardo@clinic.ub.es (M. Bernardo).

1888-9891/$ see front matter 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.rpsm.2011.07.003
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 151

KEYWORDS Recommendations for switching antipsychotics. A position statement of the Spanish


Antipsychotics; Society of Psychiatry and the Spanish Society of Biological Psychiatry
Neuroleptics;
Abstract Switching antipsychotics is common in the clinical practice setting and is associated
Switching;
with potential clinically relevant complications. An expert group selected by Spanish Society of
Substitution;
Psychiatry and the Spanish Society of Biological Psychiatry has reviewed the evidence provided
Efcacy;
by randomized clinical trials and other relevant information to reach consensus recommenda-
Tolerability;
tions for switching antipsychotics. In this article, we will review all the information that has led
Compliance;
to those recommendations and which includes: indications and contraindications for switching
Consensus
antipsychotics, pharmacological issues, switching strategies, switching antipsychotics due to
efcacy problems, switching antispychotics due to tolerability issues (including extrapyrami-
dal symptoms and tardive dyskinesia, weight gain, metabolic disorders, hyperprolactinemia,
sexual dysfunction, persistent sedation, and QT prolongation), switching antypsychotics due
to lack of treatment compliance, and switching antipsychotics in patients with bipolar
disorders.
2011 SEP y SEPB. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin como las caractersticas clnicas del paciente sometido a


esta intervencin teraputica.
La necesidad de cambiar de antipsictico durante el trata- Por todo ello, la Sociedad Espanola de Psiquiatra (SEP)
miento de un paciente con un trastorno psiquitrico, por y la Sociedad Espanola de Psiquiatra Biolgica (SEPB) han
limitaciones de ecacia o tolerabilidad, o bien debido a la considerado relevante para la prctica clnica elaborar un
variabilidad interindividual en la respuesta a estos frma- documento que, partiendo de la evidencia proporcionada
cos, es un hecho muy frecuente en la prctica clnica diaria. por los ensayos clnicos y aunando los conocimientos far-
Este proceso de cambio est sujeto a dicultades y poten- macolgicos y la experiencia clnica, revisar todos esos
ciales complicaciones clnicamente relevantes que, con un aspectos y proporcionar unas recomendaciones prcticas
buen manejo clnico, podran ser evitadas o, al menos, mini- y lo ms concretas posible de cundo y cmo realizar el
mizadas. cambio de antipsicticos. En este trabajo exponemos cmo
Sin embargo, a pesar de su trascendencia, disponemos de ha sido el proceso de elaboracin de estas recomendacio-
muy pocas pruebas derivadas de ensayos clnicos que guen nes, un resumen de la informacin que ha servido de base
nuestra conducta en el proceso de cambio de antipsicti- para las mismas y un declogo nal de recomendaciones
cos. Muchos aspectos del cambio (por ejemplo, el cambio prcticas que tratan de sintetizar todo lo anterior.
por problemas de ecacia con el antipsictico previo o por
aparicin de trastornos metablicos) han sido muy poco eva-
luados en ensayos clnicos. Adems, los ensayos clnicos Metodologa
que de forma primaria o secundaria han evaluado aspec-
tos relacionados con el cambio de antipsicticos presentan Un peque no grupo de expertos en psiquiatra, psicofarma-
bastantes limitaciones: por lo general, son ensayos clnicos cologa y farmacoepidemiologa estableci la metodologa
con un tama no muestral peque no; en su inmensa mayora del trabajo para preparar estas recomendaciones de con-
los estudios han sido realizados en pacientes adultos con senso. En primer lugar se realiz una bsqueda bibliogrca
esquizofrenia, cuando es frecuente la utilizacin de estos en Medline hasta enero de 2010, que posteriormente ha sido
frmacos en otras indicaciones y poblaciones, situacin actualizada hasta noviembre de 2010, y una revisin de las
que puede condicionar tambin el resultado del cambio; referencias sobre ensayos clnicos o subanlisis de ensayos
con frecuencia la seleccin de los comparadores en los clnicos de cambio de antipsicticos. Los detalles de est
ensayos clnicos existentes ha sido muy poco informativa, bsqueda y de los artculos incluidos en la revisin sern
limitndose a comparar el cambio de antipsictico frente al objeto de otra publicacin.
mantenimiento del tratamiento previo, lo cual favorece a La informacin proveniente de la bsqueda fue revisada y
los frmacos estudiados. discutida en una segunda reunin por este grupo de expertos
Se han publicado varias y buenas revisiones narrativas que prepar un primer ndice de los contenidos que debera
respecto al cambio de antipsicticos1---9 e incluso dos revisio- tener esta revisin, y un primer borrador de recomenda-
nes sistemticas, una de ellas sobre la tcnica del cambio10 ciones sobre el cambio de antipsicticos. Este borrador fue
y otra sobre el cambio de antipsicticos y su impacto en el renado por ese grupo de expertos en dos teleconferencias
peso o parmetros metablicos11 . No obstante, a juicio de posteriores. Una vez alcanzado un consenso entre el grupo
los autores de este manuscrito, ninguna cubra suciente- de expertos respecto a las recomendaciones, estas y la infor-
mente los mltiples aspectos que deberan ser tenidos en macin que serva de base para las mismas fueron revisadas y
cuenta en la atencin al paciente que requiere un cambio discutidas en una reunin con un grupo ms amplio de 34 psi-
de antipsictico, y que abarcan tanto aspectos farmacoci- quiatras (Grupo RECAP), tambin seleccionado por la SEP y la
nticos y farmacodinmicos de los frmacos involucrados, SEPB. Con las sugerencias y modicaciones surgidas durante
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152 M. Bernardo et al

dicha reunin, se prepar un nuevo borrador de recomenda-


Tabla 1 Indicaciones potenciales del cambio de
ciones que fue circulado entre todos los miembros de dicho
antipsicticos
grupo, solicitando comentarios al mismo que se han inte-
grado en nuevas versiones. El borrador de recomendaciones Por motivos de ecacia
nalmente acordado con este grupo amplio de psiquiatras es Sntomas negativos o positivos persistentes
el que se presenta en el punto 9 de esta revisin. El resto de Recada a pesar de un buen cumplimiento
apartados de esta revisin tratan de resumir la informacin Para mejorar el nivel de funcionamiento
que sirvi de apoyo a estas recomendaciones y que fue dis-
Por motivos de tolerabilidad
cutida durante las reuniones anteriormente mencionadas.
Efectos adversos extrapiramidales que no responden
al tratamiento antiparkinsoniano
Frecuencia y motivos del cambio Discinesia tarda
Problemas cognitivos persistentes
de antipsicticos
Sedacin persistente
Trastornos metablicos
Los resultados de los ensayos clnicos sugieren que apro-
Aumento de QT
ximadamente un 30% de los pacientes con esquizofrenia
Otros efectos adversos molestos como, por ejemplo,
cambian de antipsictico en el plazo de 1 a no12,13 . Estos
la disfuncin sexual
datos son apoyados por los provenientes de estudios
observacionales14,15 . El riesgo de tener que cambiar de Por otros motivos
antipsictico parece mayor en pacientes que reciben antip- Incumplimiento teraputico
sicticos convencionales que en pacientes que estn en Por preferencias del paciente o familiares
tratamiento con antipsicticos de segunda generacin12,14 . Basado en McEvoy et al.24 .
La frecuencia de cambio se incrementa con el paso del
tiempo. As, Covell et al., analizando los registros de
medicacin de una muestra aleatoria de 400 pacientes de depresin/ansiedad13 . Por otra parte, los efectos adver-
ambulatorios con esquizofrenia, encontraron que la tasa de sos considerados ms molestos por los pacientes o ms
cambio de antipsictico era de un 21% a los 6 meses, 33% al relevantes clnicamente de acuerdo al psiquiatra son: los
a
no y 45% a los 2 anos14 ; adems, un 40% de los que haban sntomas extrapiramidales, el aumento de peso, los trastor-
cambiado de antipsictico al menos una vez, cambiaban de nos cognitivos, la sedacin, los trastornos relacionados con
antipsictico una segunda vez en los 2 primeros a nos de la hiperprolactinemia, la disfuncin sexual, la depresin, la
seguimiento14 . Estos resultados ponen de maniesto no solo agranulocitosis y los trastornos metablicos19---21 .
la frecuencia de esta situacin en la prctica clnica, sino En la poblacin infanto-juvenil los efectos adversos ocu-
lo limitado que es el xito de la misma, ms an si tenemos pan un lugar destacado como motivo de cambio, ya que
en cuenta que algn estudio sugiere que es bastante fre- estos son ms acusados que en los adultos22 . Especialmente
cuente la vuelta al antipsictico que se estaba recibiendo relevantes en este sentido son los derivados de la hiperpro-
previamente16 . lactinemia y el aumento de peso22,23 .
Los motivos generales que llevan al cambio, incluso
si el cambio es a un antipsictico depot, son tanto la
falta de ecacia como los problemas de tolerabilidad y, en Indicaciones y contraindicaciones
menor medida, los problemas de cumplimiento12,17,18 . Lgi- del cambio
camente, estos motivos dependen del antipsictico que se
estuviera recibiendo y del que fueran a recibir despus del De acuerdo a lo comentado previamente, existen varias indi-
cambio. En un estudio en la prctica clnica se observ que caciones potenciales para el cambio de antipsicticos que,
entre los pacientes que cambian a un antipsictico con- siguiendo a McEvoy et al.24 , se resumen en la tabla 1.
vencional hay un cierto predominio de los problemas de Sin embargo, tal y como y como se ha comentado, con
ecacia, especialmente si proceden de un tratamiento con bastante frecuencia el cambio de antipsictico, adems de
un antipsictico atpico, mientras que en el cambio a un las dicultades que pueda plantear, no tiene el resultado
atpico predominan como motivo del cambio los problemas esperado, y una proporcin importante de pacientes vuel-
de tolerabilidad, sobre todo si proceden de un antipsictico ven a cambiar al antipsictico previo. En un anlisis post-hoc
convencional17 . de la fase 1 del estudio Clinical Antipsychotic Trials of Inter-
Respecto a los motivos ms especcos dentro de la falta vention Effectiveness (CATIE), un ensayo clnico pragmtico
de ecacia o la mala tolerabilidad, la informacin dispo- en pacientes con esquizofrenia, se compar el resultado pri-
nible es mucho ms limitada. En un anlisis post-hoc de un mario del estudio (esto es, la interrupcin del tratamiento
ensayo clnico pragmtico en el que 191 de los 648 pacientes por cualquier causa) entre aquellos pacientes que fueron
con esquizofrenia requirieron un cambio y fueron aleatori- aleatorizados a olanzapina y a risperidona y dicha aleatori-
zados a recibir olanzapina, risperidona o un antipsictico zacin supona un cambio de antipsictico a alguno de estos
convencional, Nyhuis et al. identicaron como predictores dos frmacos y aquellos en los que la aleatorizacin supona
del cambio a otro antipsictico la ausencia de tratamiento un mantenimiento del antipsictico que estaban recibiendo
de antipsictico en el a no previo a la aleatorizacin, la antes de la misma25 . El objetivo era evaluar la efectividad
depresin preexistente, el sexo femenino, la ausencia de un de cambiar de antipsictico en comparacin con mantener
trastorno por abuso de sustancias concomitante, el empeo- el tratamiento, y los resultados mostraron que las tasas de
ramiento de la acatisia, y el empeoramiento de los sntomas interrupcin del tratamiento eran ms bajas entre aquellos
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 153

con otros frmacos que se comporten como inhibidores


Tabla 2 Contraindicaciones potenciales del cambio de
de su va metablica principal o que sean tambin sustra-
antipsicticos
tos de esa va ya que puede producirse una interaccin
Pacientes que acaban de recuperarse de un episodio por inhibicin competitiva. Especialmente importante en
psictico agudo y estn recibiendo la medicacin que el caso de los antipsicticos es la va del isoenzima 2D6,
trat con xito dicho episodio ya que existen bastantes psicofrmacos que se compor-
- Antes de cambiar se recomienda que el paciente haya tan como inhibidores de esa va metablica, tales como
estado estable 3-6 meses despus de haberse recuperado antipsicticos (por ejemplo, clorpromazina, haloperidol o
- Este plazo es el utilizado en la mayora de los ensayos levopromazina) o antidepresivos (por ejemplo, paroxetina,
clnicos de cambio de APS duloxetina o uoxetina), y una gran parte de los antidepresi-
Pacientes que reciben y cumplen con un APS depot vos y antipsicticos (entre ellos, clorpromazina, haloperidol,
con antecedentes de incumplimiento a APS por va oral, perfenazina, aripiprazol, clozapina, risperidona, sertindol y,
especialmente si este incumplimiento es reciente en menor medida, olanzapina,) se metabolizan tambin por
Excelente respuesta al tratamiento APS previo esa va. Otros antipsicticos se metabolizan principalmente
El paciente o la familia rechaza la recomendacin por la va del 3A4 (por ejemplo, quetiapina o ziprasidona)
Pacientes ambulatorios para los que una reagudizacin o utilizan adems esta va (por ejemplo, risperidona, ari-
en un futuro cercano supondra un riesgo inaceptable piprazol o clozapina) o la del isoenzima 1A2 (por ejemplo,
de conductas autolesivas o peligrosas para los dems clozapina y olanzapina). El nico antipsictico atpico que
Pacientes ingresados cuyo proceso psictico requiere una no es esperable que presente problemas relevantes de inte-
estabilizacin inmediata ya que representan un peligro racciones a nivel del citocromo P450 es paliperidona. Este
para ellos mismos o los dems frmaco ha demostrado in vitro que no inhibe de forma
sustancial las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10,
APS: antipsictico/s; basado en Weiden1 y McEvoy et al.24 .
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, y CYP3A5. Adems, paliperidona
no es sustrato del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, y CYP2C19,
en los que la aleatorizacin supona mantener el tratamiento y respecto al CYP2D6 y CYP3A4 parecen que estn solo
con olanzapina o risperidona que entre aquellos que cambia- mnimamente implicados en su metabolismo. En la tabla 3
ron a uno de estos dos antipsicticos25 . Este anlisis est se presenta un resumen de las principales caractersticas
condicionado por los resultados globales del estudio que farmacocinticas de los antipsicticos atpicos de ms fre-
favorecan a olanzapina26 y se trata de un anlisis post-hoc cuente utilizacin y sus implicaciones en el cambio de
y, por tanto, exploratorio. No obstante, estos resultados y atipsicticos. El lector podr encontrar una informacin ms
los ya comentados de la elevada frecuencia de un segundo detallada sobre la farmacocintica de estos frmacos en
cambio de antipsictico16 sugieren que se deberan maximi- alguna revisin al respecto27,28 y en las chas tcnicas de
zar los benecios del antipsictico previo antes de tomar la los distintos antipsicticos.
decisin de cambiar de antipsictico. Desde un punto de vista farmacodinmico, la anidad
Adems de esta precaucin, antes de tomar la decisin de los distintos antipsicticos por los receptores dopami-
de cambiar de antipsictico, existen algunas recomendacio- nrgicos D2, los muscarino-colinrgicos, histaminrgicos y
nes generales que podran considerarse como potenciales adrenrgicos29---31 puede tener implicaciones en el cambio
contraindicaciones del cambio de antipsicticos y que se tanto para la retirada del antipsictico previo como para
muestran en la tabla 2 1,24 . la introduccin del nuevo32 , especialmente si la retirada
es brusca o la introduccin se realiza mediante lo que se
ha denominado solapamiento. En la tabla 4 presentamos
Aspectos farmacolgicos del cambio un resumen de la inuencia de estos aspectos farmacodi-
de antipsicticos nmicos en el proceso de cambio de tratamiento para los
antipsicticos atpicos de utilizacin ms frecuente.
Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de
los antipsicticos involucrados en el cambio son muy impor- El cambio desde clozapina
tantes a la hora de establecer recomendaciones individuales
para el cambio entre los distintos antipsicticos. Entre las A pesar de las dicultades para utilizar clozapina debido
caractersticas farmacocinticas ms relevantes a tener en a la monitorizacin que requiere, este frmaco sigue
cuenta estn la semivida de eliminacin y el metabolismo desempe nando un papel fundamental en el tratamiento de
de estos frmacos. Los antipsicticos con una semivida de la esquizofrenia dada su superioridad sobre otros antipsic-
eliminacin larga (por ejemplo, risperidona por la larga ticos en el tratamiento de la esquizofrenia resistente33---36 y
semivida de eliminacin de su metabolito activo, olanza- su papel en el tratamiento de pacientes con riesgo de con-
pina o aripiprazol) pueden plantear menos problemas con ducta suicida37,38 . Dado que la utilizacin de clozapina est
su retirada si se requiere un cambio brusco o inmediato con frecuencia limitada a esas poblaciones, su sustitucin
del antipsictico, sin embargo, pueden mostrar un mayor por otro antipsictico debe estar muy bien fundamentada.
riesgo de interacciones farmacodinmicas con otros antip- Adems, parece que clozapina puede plantear ms proble-
sicticos que presenten caractersticas similares respecto a mas para su retirada que otros antipsicticos, como son
su anidad por determinados receptores (vase ms ade- un mayor riesgo de aparicin de un sndrome de retirada,
lante). Por otra parte, los antipsicticos se metabolizan una reagudizacin psictica, sntomas extrapiramidales o,
fundamentalmente a nivel heptico por el sistema del cito- incluso, la interferencia con la respuesta posterior a otro
cromo P450, por lo que pueden presentar interacciones antipsictico1,39---41 .
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Tabla 3 Aspectos farmacocinticos en el cambio entre antipsicticos
Frmaco Semivida (horas) Efecto de alimentos Va Inhibe Interacciones con APS Otras interacciones Implicaciones para el
metablicaa cambio
Risperidona 3-4 (su metabolito No 2D6 2D6b - Con clorpromazina, - Sin interacciones con - La larga semivida de
activo, 9-OH risperidona, 3A4 haloperidol y Litio eliminacin de 9-OH
tiene una semivida levopromazina - Valproico: 20% Cmax risperidona puede
de 18-36) (inhibidores del 2D6) de valproico reducir los riesgos de un
- Bajo riesgo de cambio brusco desde
inhibicin del y hasta este APS en caso
metabolismo de otros de solapamiento.
APS metabolizados por el - Precaucin con el
2D6 cambio desde APS
convencionales,
especialmente si se
utiliza solapamiento
- Riesgo de aumento de
reacciones adversas en
metabolizadores lentos
(6-8% de la poblacin
caucsica)
- Aunque las
concentraciones de
risperidona disminuyen
en metabolizadores
rpidos, aumentan las
concentraciones de 9-OH
risperidona
Olanzapina 21-54 No 1A2 - - Riesgo bajo con - Diazepam potencia la - Su larga semivida de
2D6c clorpromazina, hipotensin eliminacin puede
haloperidol y - Sin interacciones con reducir los riesgos de un
levopromazina litio o valproico cambio brusco desde y
(inhibidores del 2D6) hasta este APS en caso
de solapamiento
- Si el paciente recibe

M. Bernardo et al
diazepam vigilar tensin
arterial
Recomendaciones para el cambio de antipsicticos
Quetiapina 6 Marginal ( 25% Cmax) 3A4 - - - Sin interacciones
con Litio.
- Mnimos cambios,
no signicativos, con
valproico
Ziprasidona 7 -Los alimentos aumentan 3A4 - - - Sin interacciones - Insistir al paciente que
la absorcin y 1A2 con Litio o Valproico debe tomar el nuevo APS
biodisponibilidad - No se debe administrar con las comidas
-Se recomienda con otros frmacos que
administrar con los prolonguen el QT, entre
alimentos ellos varios APS
convencionales como
clorpromazina o
pimozida
Aripiprazol 75 No 2D6 y 3A4 - - Con clorpromazina, No interacciona con Litio - Precaucin con el
haloperidol y - La administracin con cambio desde APS
levopromazina valproico 25% la Cmax convencionales,
(inhibidores del 2D6) y el AUC de aripiprazol y especialmente si se
sin cambios signicativos utiliza solapamiento
con valproico. No se - Riesgo de aumento de
requieren ajustes de reacciones adversas en
dosis metabolizadores lentos
(6-8% de la poblacin
caucsica)

Clozapina 4-12 - 1A2, 2D6 y - - Con clorpromazina, - Elevada unin a - Precaucin con el
3A4 haloperidol y protenas plasmticas cambio desde APS
levopromazina (97%) convencionales,
(inhibidores del 2D6) - Evitar su especialmente si se ha
administracin con otros considerado la
frmacos que depriman posibilidad de un cambio
la mdula sea. con solapamiento.
- Precaucin cuando se - Riesgo de aumento de
administre con reacciones adversas en
benzodiazepinas u otros metabolizadores lentos
psicotropos (6-8% de la poblacin
caucsica)
a Ennegrita va metablica principal; b Dbil inhibidor; c Estudios in vitro indican que en su oxidacin estn implicados el 1A2 y 2D6. Sin embargo, estudios in vivo indican que el 2D6 es una
va metablica menor para olanzapina.

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156 M. Bernardo et al

Tabla 4 Aspectos farmacodinmicos en el cambio entre antipsicticos


Anidad RETIRADA SOLAPAMIENTO

Efecto Recomendacin Efecto Recomendacin


DOPAMINRGICOS D2
-RIS ZIP > OLA -Cambio desde un - Retirada gradual - Solapamiento de dos - Vigilancia
> CLO QUE (CLO potente antagonista del APS previo o potentes - Mantener o iniciar
y QUE oja unin a CLO, QUE o ARI solapamiento antagonistas tratamiento
y disociacin existe un mayor - Al iniciar incrementa el riesgo antiparkinsoniano
rpida) riesgo de: tratamiento con el de sntomas EPS o
discinesia de APS de oja unin hiperprolactinemia,
rebote u otros utilizar dosis empeoramiento de
sntomas EPS divididas sntomas negativos
supersensibilidad
dopaminrgica y
psicosis de rebote
-ARI gran anidad - Cambio desde un APS - Introduccin ms
pero agonista con oja unin y gradual del 2. APS
parcial semivida de
eliminacin corta
(ej. QUE y, en
menor medida, ZIP)
requiere especial
cuidado en la
retirada
MUSCARNICOS M1
CLO OLA - Si se cambia de un - Retirada ms gradual - Si se solapan dos - Vigilancia
QUE RIS ZIP potente antagonista -Anticolinrgicos potentes - Valorar
ARI a otro APS con antagonistas (OLA y escalonamiento
menor efecto CLO) se pueden cruzado
anticolinrgico se producir excesivos
incrementa el riesgo efectos adversos
de un sndrome de anticolinrgicos (ej.
retirada sequedad de boca,
anticolinrgica. estrenimiento,
visin borrosa,
taquicardia)
HISTAMINRGICOS H1
-CLO OLA QUE - Si se cambia desde - Retirada gradual - El solapamiento de - Vigilancia
ZIP RIS ARI un potente - Benzodiazepinas dos potentes - Valorar
antagonista a otro durante el cambio antagonista escalonamiento
menos potente hay conlleva riesgo de cruzado
riesgo de insomnio excesiva sedacin,
de rebote que se incremente
si adems son
potentes
antagonistas 1 o
M1
ADRENRGICOS 1
RIS QUE CLO - Si se solapan dos - Especial cuidado en
ZIP > OLA ARI potentes ancianos.
antagonistas mayor - Introduccin gradual
riesgo de del 2 APS.
hipotensin postural - Valorar
y sedacin escalonamiento
cruzado
APS: antipsictico; ARI: aripiprazol; CLO: clozapina; EPS: extrapiramidales; OLA: olanzapina; QUE: quetiapina; RIS: risperidona; ZIP:
ziprasidona.
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 157

Figura 1 Tipos de estrategias de cambio de antipsicticos.

Las recomendaciones para el cambio desde clozapina No disponemos de datos ables respecto a cul es la
incluyen: estrategia ms frecuentemente utilizada, pero aunque los
expertos se decantan por las estrategias ms conservado-
- Si es posible, clozapina debe retirarse gradualmente ras del solapamiento o el escalonamiento cruzado24 , algunos
disminuyendo la dosis 50 mg/semana1 . Otros autores reco- datos sugieren que en la prctica clnica sigue siendo bas-
miendan una reduccin an ms gradual (25 mg/semana) tante frecuente la utilizacin de un cambio brusco47---49 . La
y la asociacin de una benzodiacepina42 . eleccin de uno u otro tipo de estrategia de cambio deber
- Los anticolinrgicos pueden prevenir o aliviar los sntomas hacerse adaptndose a cada caso y depender, entre otros,
de retirada de clozapina43 . de los aspectos farmacolgicos anteriormente mencionados,
- Algunas comunicaciones de casos sugieren que si el cam- los motivos del cambio (por ejemplo, la aparicin de un
bio desde clozapina se realiza por una agranulocitosis es efecto adverso grave como una agranulocitosis requiere la
preferible cambiar a un antipsictico con un perl de ani- interrupcin rpida del antipsictico) y el marco teraputico
dad sobre los receptores distinto (por ejemplo, evitando (por ejemplo, es ms factible un cambio brusco de antipsi-
el cambio a olanzapina o quetiapina)4 . Si el motivo del cticos en pacientes ingresados que en ambulatorios). En
cambio no es la agranulocitosis, es preferible cambiar a la tabla 5 se exponen las ventajas e inconvenientes de cada
un antipsictico de perl de anidad por los receptores estrategia de cambio. No obstante, se han realizado ensayos
similar. clnicos aleatorizados para valorar distintas estrategias de
- Los controles hematolgicos deben continuar al menos cambio con algunos antipsicticos, ensayos que comentamos
hasta 3-4 semanas despus de haber retirado la clozapina. en mayor detalle en el prximo apartado
- Un cambio que implique el tratamiento posterior con clor-
promazina, haloperidol o levopromazina debe realizarse
con cuidado si se utiliza el solapamiento ya que estos
frmacos inhiben el isoenzima 2D6, una de las vas meta- Ensayos clnicos de estrategias de cambio
blicas utilizadas por clozapina.
Se han publicado 8 ensayos clnicos valorando estrategias
de cambio a distintos antipsicticos: uno con risperidona50 ,
Las estrategias para el cambio
dos con olanzapina51,52 , dos con ziprasidona53,54 y tres con
de antipsicticos aripiprazol55---57 . Todos ellos han sido realizados en pacientes
con esquizofrenia y fueron a corto plazo.
Tipos de estrategias: ventajas Adems de estos ensayos, Remington et al. realizaron un
e inconvenientes metanlisis de 4 de ellos51---53,55 llegando a la conclusin de
que las estrategias graduales no demostraban una ventaja
Aunque se han propuesto varias categorizaciones de las sobre el cambio brusco10 . A pesar de los resultados de este
estrategias de cambio44---46 , nosotros nos referiremos a par- metanlisis y las conclusiones de alguno de los estudios indi-
tir de ahora a 3 grandes tipos (g. 1) que, a nuestro juicio, viduales, en nuestra opinin los resultados de los 8 ensayos
sintetizan las estrategias propuestas, son las que se recogen publicados hasta la fecha sugieren que:
en algunas revisiones2 y las que se han evaluado en algn
consenso de expertos24 :
- El cambio de antipsicticos con sustitucin inmediata del
- Cambio brusco: interrupcin inmediata del antipsictico antipsictico previo se asocia por lo general a un mayor
previo e inicio a las dosis habituales del nuevo antipsic- nmero de abandonos por cualquier causa50,55---57 .
tico. - La indicacin de un inicio inmediato o ms gradual del
- Escalonamiento cruzado: al mismo tiempo que se procede nuevo antipsictico depende del frmaco. As, parece que
a la retirada gradual del antipsictico previo se inicia el olanzapina dara mejores resultados si se introduce de
incremento gradual de la dosis del nuevo antipsictico. forma inmediata a dosis teraputicas51 y, por el contrario,
- Solapamiento y retirada: mantenimiento de las dosis del aripiprazol requerira un inicio ms gradual55 .
antipsictico previo y concomitantemente inicio gradual - En trminos generales, parece que la estrategia de solapa-
del nuevo antipsictico hasta alcanzar dosis ecaces; una miento es la que proporciona mejores resultados globales
vez alcanzadas las dosis ecaces del nuevo antipsictico, en forma de menos interrupciones de tratamiento y mayor
retirada gradual del antipsictico previo. control de la sintomatologa50,51,54,56,57 .
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158 M. Bernardo et al

Tabla 5 Ventajas e inconvenientes de los distintos tipos de estrategias de cambio


Tipo de cambio Ventajas Inconvenientes
Brusco Rpido Mayor riesgo de exacerbacin
Sencillo de sntomas
Menos errores de medicacin Mayor riesgo de reacciones
de retirada
Inadecuado para el cambio
desde clozapina
Requiere supervisin ms
estrecha
Gradual/cruzado Puede aliviar los sntomas Posibilidad de tener
extrapiramidales al paciente en dosis
Menor riesgo de reacciones de infrateraputicas
retirada
Menor riesgo de recadas
Menor riesgo de insomnio y
agitacin
Menor riego de efectos
adversos
Mayor comodidad para el
mdico
Solapamiento Menor riesgo de recadas Mayor riesgo de polifarmacia
y retirada Menor riesgo Mayor riesgo de reacciones
de reacciones de retirada adversas
Menor riego de insomnio Mayor riesgo de interacciones
y agitacin
Mayor comodidad para
el mdico
El ms apropiado para
pacientes recientemente
estabilizados
Basado en las referencias1,2,4,24 .

Recomendaciones especcas para el cambio de los principales datos de ecacia y tolerabilidad que
a distintos antipsicticos atpicos disponemos sobre los distintos antipsicticos. Conviene
advertir que el hecho de discutir estas situaciones clnicas
Se han publicado tambin recomendaciones especcas para en el contexto del cambio no signica necesariamente que
el cambio a algunos antipsicticos que el lector interesado consideramos el cambio como la mejor o la nica opcin
puede consultar. Entre ellas estn recomendaciones para el teraputica para esa situacin.
cambio a risperidona, tanto para la formulacin estndar58,59
como para su formulacin de larga duracin60,61 , El cambio por ecacia limitada
olanzapina62,63 , quetiapina64,65 , ziprasidona66---68 , aripipra- del antipsictico previo
zol69---71 , sertindol72 , amisulpride47,73 y a clozapina62 . A pesar
de su indudable inters, en opinin de los autores de esta La informacin ms relevante sobre el cambio de antipsic-
publicacin ninguna recoge el amplio abanico de matices tico en pacientes con respuesta inadecuada al antipsictico
que se debe tener en cuenta a la hora de realizar un cambio previo proviene fundamentalmente de dos ensayos clnicos
de antipsicticos. pragmticos: el estudio Cost Utility of the Latest Antipsy-
chotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS), que incluy
dos ensayos, y el estudio Clinical Antipsychotic Trials of
El cambio de antipsicticos en las distintas Intervention Effectiveness (CATIE), que inclua tambin
situaciones clnicas varias fases de estudio.
En el primer ensayo del CUtLASS, 227 pacientes que
A continuacin revisaremos los resultados de los ensa- mostraban una respuesta inadecuada o intolerancia al
yos clnicos disponibles que han evaluado el cambio de antipsictico previo fueron aleatorizados a recibir un antip-
antipsicticos como una estrategia teraputica ante una sictico de primera generacin o un antipsictico de segunda
determinada situacin clnica de falta de ecacia, proble- generacin, en ambos casos la eleccin individual del antip-
mas de tolerabilidad o incumplimiento teraputico con otro sictico dentro de cada clase la realizaba el psiquiatra35 .
antipsictico. Esta informacin se evala en el contexto Despus de un a no de tratamiento los pacientes tratados
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 159

con el antipsictico de primera generacin no presentaron en pacientes que no respondieron a dos intentos previos
diferencias signicativas respecto a la calidad de vida (varia- es muy inferior a la de los dos primeros intentos78 , y que
ble principal del estudio), la ecacia o la tolerabilidad en los controles hematolgicos hacen que la agranulocitosis
comparacin con los tratados con antipsicticos de segunda inducida por el tratamiento y los fallecimientos asociados
generacin35 . sean muy poco frecuentes89 , parece juicioso no retrasar
En la fase 2T del estudio CATIE, 444 pacientes que demasiado la utilizacin de clozapina en este subgrupo
interrumpieron el tratamiento antipsictico de la fase 1 del de pacientes89 . Sin embargo, esta ecacia superior de
estudio por diferentes motivos, incluyendo la falta de eca- clozapina sobre otros antipsicticos atpicos no se extiende
cia, recibieron de forma aleatoria olanzapina, quetiapina, a otros subgrupos de pacientes distintos de los que han
risperidona o ziprasidona74 . En este ensayo, olanzapina y mostrado falta de ecacia90 .
risperidona mostraron una ecacia superior a la de quetia- A excepcin de un estudio en pacientes con esquizofrenia
pina y ziprasidona evaluada mediante el tiempo hasta la y depresin91 , no disponemos de ningn ensayo aleatori-
interrupcin del tratamiento74 . Cuando la ecacia se eva- zado que evale el cambio de antipsictico en situaciones
la como riesgo de interrupcin del tratamiento, algunos de problemas de ecacia especcos como la persistencia
metanlisis en pacientes con esquizofrenia apoyaran estos de sntomas positivos o negativos, o la mencionada pre-
resultados de olanzapina75 y, aunque en menor medida, los sencia de sntomas depresivos, por lo que si se considera
de risperidona76 . adecuado este cambio ante una situacin de este tipo nues-
Aunque a nuestro juicio de mucha menor relevancia que tra eleccin debe guiarse por los perles ya conocidos de
los estudios CUtLASS y CATIE, la informacin sobre el cambio estos frmacos. En el nico ensayo clnico aleatorizado
a estos antipsicticos de segunda generacin en pacientes disponible, el cambio a amisulpride en pacientes con esqui-
con respuesta inadecuada a otros antipsicticos se completa zofrenia y con un episodio de depresin menor o mayor se
con los resultados de otros tres estudios77---79 . En dos ensa- asoci a una reduccin de la sintomatologa depresiva sig-
yos clnicos con un peque no tama no muestral, olanzapina nicativamente mayor que el continuar con risperidona91 .
y risperidona mostraron resultados similares77,78 . Adems, Los resultados de un metanlisis de ensayos clnicos en
con un dise no muy especco, en pacientes que no res- pacientes con esquizofrenia indican que, adems de ami-
pondan a 2 semanas de tratamiento con risperidona, Kinon sulpride, aripiprazol, clozapina, olanzapina y quetiapina,
et al. encontraron una mejora ligeramente superior pero tienen un efecto sobre los sntomas depresivos signicati-
signicativa en la sintomatologa psictica entre aquellos vamente superior al de los antipsicticos convencionales92 .
pacientes que fueron aleatorizados a cambiar a olanzapina En ese metanlisis ziprasidona y risperidona no demos-
frente a aquellos que lo fueron a continuar con risperidona79 . traron una superioridad sobre haloperidol en los sntomas
No obstante, en consonancia con los dos primeros ensa- depresivos92 . No obstante, ziprasidona posee un perl far-
yos clnicos de cambio mencionados, en un metanlisis macolgico atractivo para el tratamiento de los trastornos
de ensayos clnicos en los que se comparaban de forma afectivos y ha demostrado su ecacia en el tratamiento de
directa olanzapina y risperidona en pacientes con esqui- los pacientes con un trastorno bipolar I y episodios de mana
zofrenia, ambos frmacos mostraron una ecacia similar o mixtos93 . En la depresin bipolar, quetiapina y la combi-
en su impacto sobre el estado mental80 . No incluimos en nacin olanzapina-uoxetina son las que ofrecen mejores
esta revisin los ensayos clnicos aleatorizados en pacientes resultados94 .
con esquizofrenia refractaria que utilizan como parte de su Aunque los antipsicticos atpicos se presentaban como
diseno un periodo de tratamiento con otro antipsictico para prometedores en el tratamiento de los sntomas negativos
conrmar la falta de respuesta antes de realizar la aleato- de la esquizofrenia, el efecto sobre estos sntomas es, en
rizacin a los tratamientos que se quieren comparar81---86 y el mejor de los casos, modesto, en especial sobre los snto-
que en mayor o menor medida tratan de remedar el dise no mas negativos primarios95 . Por tanto, no hay ninguna base
original propuesto por Kane et al.33 . que permita realizar alguna recomendacin especca para
Los resultados respecto a clozapina en pacientes que un cambio de antipsictico por este motivo. El antipsictico
cambian por falta de ecacia provienen tambin del estu- atpico que mejor ha demostrado su ecacia sobre snto-
dio CUtLASS 2 y el CATIE 2E. En estos dos ensayos clozapina mas negativos primarios o predominantes es amisulpride a
mostr una ecacia superior a la de otros antipsicticos dosis bajas (50-300 mg/da) que ha demostrado ser superior
atpicos como grupo de comparacin y evaluada mediante a placebo en varios ensayos clnicos96 .
el cambio en la sintomatologa psictica87 y superior a
la de quetiapina y risperidona, pero no a la de olanza-
pina, evaluada mediante el tiempo hasta la interrupcin del El cambio por problemas de tolerabilidad
tratamiento36 . con el antipsictico previo
En relacin a clozapina es necesario resaltar algunos
aspectos importantes. A pesar de estos buenos resultados en El cambio por la presencia de sntomas
el cambio en pacientes con problemas de ecacia y que son extrapiramidales o discinesia tarda
consistentes con los ensayos comparativos ya comentados El cambio como estrategia teraputica ante la presen-
en pacientes con esquizofrenia resistente33,34 , esta es una cia de sntomas extrapiramidales asociados al tratamiento
opcin infrautilizada en la prctica clnica88,89 . En la fase antipsictico ha sido evaluado en tres ensayos clnicos
2E del CATIE solo estuvieron dispuestos a participar el 27% aleatorizados97---99 . Cortese et al. encontraron que el cambio
de los pacientes que interrumpieron el tratamiento de la a quetiapina mejoraba de forma signicativa el parkin-
fase 1 por falta de ecacia36 . Si tenemos en cuenta que la sonismo y la acatisia pero no los sntomas de discinesia
respuesta a un tercer intento de tratamiento antipsictico tarda97 . En los otros dos ensayos se evalu el cambio
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160 M. Bernardo et al

a olanzapina o risperidona en pacientes con sntomas asociados a un aumento de peso que, si bien es menor que
extrapiramidales98 o discinesia tarda99 , mejorando con el de olanzapina o clozapina, es clnicamente relevante111 ;
ambos frmacos el parkinsonismo y la discinesia tarda pero por otro lado, dentro de los antipsicticos convencionales,
la acatisia, y no encontrndose diferencias entre ambos ufenazina es el que parece asociarse a un menor impacto
frmacos en su impacto sobre los sntomas extrapiramida- sobre el peso111 . Dentro de los antipsicticos atpicos,
les evaluados. Finalmente, en un ensayo de 24 semanas ziprasidona y aripiprazol son los antipsicticos que parecen
se compar el efecto del cambio a risperidona u olanza- asociarse a una menor propensin a causar aumento de
pina en 60 pacientes con esquizofrenia y diagnstico de peso tanto en pacientes adultos con esquizofrenia111,112
discinesia tarda inducida por neurolpticos99 . Al nal del o trastorno bipolar113 , como en ni nos y adolescentes con
tratamiento, no hubo diferencias entre ambos frmacos en trastornos psicticos u otros trastornos114 .
la mejora de la discinesia tarda evaluada mediante la pun-
tuacin de la Escala de Movimientos Involuntarios Anormales
(AIMS)99 .
Los resultados de los dos estudios con olanzapina y El cambio por la presencia de trastornos metablicos
risperidona98---100 , en especial la ausencia de diferencia en Aunque existe algn ensayo clnico en marcha para evaluar
los resultados entre los dos frmacos, el hecho de que el efecto del cambio a algunos antipsicticos en pacien-
ambos frmacos presentan efectos adversos extrapirami- tes con trastornos metablicos, no disponemos todava de
dales dependientes de las dosis101,102 , y que risperidona datos derivados de ensayos clnicos aleatorizados que hayan
presente ms efectos adversos extrapiramidales que varios evaluado de forma primaria este aspecto del cambio de
atpicos76 y olanzapina ms que quetiapina75 , sugieren que el antipsicticos.
cambio a estos dos antipsicticos como estrategia terapu- En el ensayo que comentbamos anteriormente del cam-
tica ante un paciente con sntomas extrapiramidales debe bio a aripiprazol en pacientes con sobrepeso tratados con
quedar reservada para casos muy seleccionados. Por otro olanzapina, los pacientes que recibieron aripiprazol presen-
lado, la mejora observada en el ensayo clnico de cambio taron una reduccin del colesterol total superior al de los
con quetiapina97 es consistente con su perl favorable en pacientes que continuaron con olanzapina y tambin mos-
cuanto a reacciones adversas extrapiramidales103 y apoya su traron un aumento del HDL-colesterol en contraposicin a la
utilizacin en estos casos. Adems, los resultados de dos reduccin observada en los pacientes que continuaron con
metanlisis se nalan que quetiapina se asocia a una utili- olanzapina108 . Por otra parte, en el estudio tambin comen-
zacin de medicacin antiparkinsoniana signicativamente tado previamente de cambio a quetiapina en pacientes
menor que risperidona, olanzapina y ziprasidona104,105 . No con sobrepeso u obesidad no hubo diferencias signicativas
obstante, en el ensayo de cambio, quetipina no mejor entre los pacientes que cambiaron a quetiapina y los que
de forma signicativa la puntuacin relativa a discinesia se mantuvieron en olanzapina, ni en el cambio de gluce-
tarda97 . Aunque es posible que ello se deba al peque no mia en ayunas o la hemoglobina glicosilada, ni en los lpidos
tama no muestral del estudio, en estos casos otra opcin en sangre109 . En la fase 2T del CATIE, tambin comentada
de cambio sera clozapina que, a pesar de la falta de anteriormente, los pacientes que cambiaban a olanzapina
ensayos clnicos aleatorizados a este respecto, ha demos- presentaron incrementos importantes del colesterol total y
trado ser til en pacientes con discinesia tarda106 y algunos triglicridos, mientras que los pacientes tratados con zipra-
autores la consideran el tratamiento de eleccin en estos sidona y, en menor medida, los tratados con risperidona,
casos107 . presentaron reducciones de estos parmetros bioqumicos74 .
De nuevo, estos resultados con ziprasidona y risperidona
son consistentes con lo ya conocido sobre el impacto de los
El cambio por la presencia de aumento de peso antipsicticos sobre el perl lipdico115---117 . No obstante, de
En dos ensayos clnicos aleatorizados de 16 y 26 semanas acuerdo a un metanlisis reciente en pacientes con esqui-
de duracin, respectivamente, la reduccin del peso en los zofrenia, risperidona parece asociarse a un mayor aumento
pacientes que cambiaron a aripiprazol fue de 1,8 kg108 y en del colesterol que aripiprazol y ziprasidona76 .
los que lo hicieron a quetiapina de 0,82 kg109 en comparacin En relacin a la presencia de diabetes, de acuerdo al con-
con incremento de peso en ambos estudios en los pacientes senso de varias asociaciones americanas, incluyendo la de
que se mantuvieron con olanzapina. En un subanlisis del diabetes y la de psiquiatra, ziprasidona y aripiprazol son
estudio CATIE, los pacientes que estaban en tratamiento con los frmacos que se asocian a un menor riesgo de aparicin
olanzapina antes de la aleatorizacin y mantuvieron dicho de esta complicacin metablica118 . Aunque con algn dato
tratamiento despus de la aleatorizacin se compararon discrepante, los resultados de la fase 126 y la fase 274 del
con aquellos en los que la aleatorizacin supona un cam- CATIE y los de los ltimos estudios observacionales, parecen
bio a quetiapina, risperidona, prefenazina o ziprasidona110 . conrmar este buen perl para estos dos frmacos. Por otra
Durante los 18 meses de seguimiento se encontr que los parte, los resultados de un metanlisis se nalan que los antip-
pacientes que continuaban con olanzapina mostraban un sicticos convencionales se asocian a un menor riesgo de
importante incremento del peso, mientras que con el resto aparicin de diabetes que los atpicos119 ; en este sentido en
de tratamientos, a excepcin de risperidona en los que el algn estudio un antipsictico de alta potencia como halo-
peso no variaba, mostraban una reduccin del peso, obser- peridol fue el que se asoci a un menor riesgo de diabetes.
vndose las mayores prdidas entre aquellos tratados con En comparacin con risperidona y olanzapina, amisulpride
ziprasidona o perfenazina110 . tiene menor propensin para inducir aumento de peso, uno
Pese a los resultados de este anlisis del estudio CATIE, de los mecanismos de aparicin de diabetes, y de incremen-
hay datos que sugieren quetiapina y perfenazina estn tar los niveles de glucosa120,121 .
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 161

Ante la falta de ensayos clnicos especcos, estos datos con la hiperprolactinemia o el aumento de prolactina son
sugieren que amisulpride, aripiprazol, ziprasidona, y halo- menores con aripiprazol que con olanzapina y risperidona,
peridol son la opcin ms adecuada si se plantea el cambio segn muestran los resultados de un metanlisis127 .
ante un paciente con trastornos metablicos durante el tra-
tamiento antipsictico. El cambio por la presencia de disfuncin sexual
En el nico ensayo clnico aleatorizado realizado hasta la
fecha, los pacientes con disfuncin sexual asociada al tra-
El cambio por la presencia de hiperprolactinemia tamiento con risperidona que cambiaron a quetiapina no
o sus problemas asociados presentaron diferencias signicativas frente a los que con-
En un ensayo clnico aleatorizado realizado en pacientes tinuaron con risperidona a las 6 semanas del cambio en su
con esquizofrenia e hiperprolactinemina en tratamiento con funcin sexual evaluada mediante la Escala de Experiencia
risperidona o antipsicticos convencionales, el cambio a Sexual de Arizona (ASEX)128 .
olanzapina se acompa n a los 4 meses de una vuelta a los A pesar de estos desalentadores resultados, los antip-
niveles normales de prolactina en un 90% de los pacientes en sicticos que han mostrado de forma ms robusta y
comparacin con ninguno de los pacientes que continuaron consistente (esto es, en ensayos clnicos aleatorizados) una
con el antipsictico previo122 . A pesar de que olanzapina menor frecuencia de disfuncin sexual son quetiapina y
se considera que tiene una escasa propensin para produ- olanzapina129---131 . Serretti y Chiesa realizaron un metanlisis
cir hiperprolactinemia123 , los ensayos clnicos a corto plazo sobre el impacto de los antipsicticos en la funcin sexual
en adultos mostraron que un 30% de los pacientes tratados en el que combinaron resultados de estudios observaciona-
con olanzapina en comparacin con un 10% de los tratados les, comparativos o no, y ensayos clnicos aleatorizados132 .
con placebo incrementaban sus niveles de prolactina desde Aunque hay que tener presente las importantes limitaciones
la normalidad hasta valores elevados101 ; en adolescentes que tiene la combinacin de resultados de tan heterognea
estas cifras se incrementaban hasta un 47 y 7% para olan- serie de estudios, estos autores encontraron que los frma-
zapina y placebo, respectivamente. Adems, de acuerdo a cos que se asociaban a una menor frecuencia de disfuncin
un metanlisis, olanzapina puede aumentar la prolactina sexual, tanto globalmente como en la mayor parte de las
algo ms que aripiprazol, clozapina o quetiapina75 . Estos dimensiones, eran quetiapina, ziprasidona y aripiprazol132 .
datos sugieren que olanzapina debe ser considerada una Por ello, quetiapina, olanzapina, ziprasidona y aripiprazol
opcin secundaria de cambio de antipsictico en pacientes pueden ser considerados las mejores opciones para un cam-
con hiperprolactinemia. bio de antipsicticos en pacientes con disfuncin sexual.
Quetiapina no se ha asociado a incrementos signi-
cativos o sostenidos de los niveles de prolactina en su
El cambio por la presencia de otros efectos
rango de dosis123 . En los ensayos clnicos en adultos, la
adversos
frecuencia de incrementos de prolactina hasta niveles cl-
Aunque se trata de un problema bastante frecuente, no se
nicamente signicativos fue del 3,6% con quetiapina y 2,6%
han realizado ensayos clnicos aleatorizados del cambio de
con placebo; en ninos y adolescentes estas cifras fueron del
antipsicticos por la presencia de sedacin persistente. En
13,4 y 4%, respectivamente, en varones, y 8,7 y 0%, res-
estos casos, si el cambio es la opcin seleccionada, puede
pectivamente, en mujeres103 . En un anlisis secundario de
considerarse un antipsictico con un perl menos sedante
un ensayo clnico aleatorizado en el que pacientes que
como amisulpride, aripiprazol, risperidona o ziprasidona.
no haban respondido a ufenazina eran aleatorizados a
Si se requiere un cambio de antipsictico por prolonga-
recibir quetiapina (600 mg/da) o haloperidol (20 mg/da),
cin del QT, aripiprazol puede ser una opcin razonable dado
los pacientes que cambiaron a quetiapina presentaron una
que parece no asociarse a este efecto adverso69 .
reduccin de los niveles de prolactina signicativamente
mayor que los pacientes que cambiaron a haloperidol
(729,5 mU/l vs. 23,5 mU/l, p<0,001)124 . De acuerdo a un El cambio por incumplimiento teraputico
metanlisis de quetiapina frente a otros antisicticos atpi-
cos, este frmaco induce un menor aumento de la prolactina En pacientes con incumplimiento teraputico puede plan-
que risperidona y ziprasidona104 . tearse la necesidad de cambiar a un antipsictico de
Aripiprazol tiene un efecto neutro o incluso reductor larga duracin. Dentro de los antipsicticos atpicos, en la
de los niveles de prolactina en todo su rango de dosis123 actualidad (diciembre de 2010) est disponible en Espa na
y, por tanto, no incluye entre las advertencias y pre- risperidona de larga duracin y est prxima la disponibili-
cauciones de su cha tcnica la posible aparicin de dad de olanzapina de larga duracin.
hiperprolactinemia125 . Aunque no se han realizado ensayos Se han realizado recomendaciones especcas para el
clnicos aleatorizados que evalen el cambio a aripiprazol cambio a risperidona de larga duracin (LA-risperidona) que
en pacientes con hiperprolactinamia, en un anlisis post- resumimos a continuacin60,61,133 :
hoc126 de uno de los ensayos sobre estrategias de cambio
a aripiprazol55 se observ una reduccin signicativa en los - La mayora de los pacientes que reciben convencionales
niveles de prolactina con el cambio a aripiprazol tanto en depot pueden ser cambiados a LA-risperidona directa-
los pacientes que provenan de olanzapina, que presentaban mente.
valores basales de prolactina en los lmites normales, como - Si los pacientes provenan de otro antipsictico no depot,
en los pacientes que estaban recibiendo risperidona, que incluyendo la formulacin estndar de risperidona, este
presentaban niveles basales de prolactina por encima de debe ser mantenido hasta 3 semanas despus de haberse
los lmites normales126 . Los efectos adversos relacionados iniciado el tratamiento con LA-risperidona, con objeto de
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162 M. Bernardo et al

Tabla 6 Esquema de dosis recomendada entre olanzapina oral y LA-olanzapina


Dosis de olanzapina oral Dosis inicial recomendada de LA-olanzapina Dosis de mantenimiento despus de 2 meses
de tratamiento con LA-olanzapina
10 mg/da 210 mg/2 semanas o 405 mg/4 semanas 150 mg/2 semanas o 300 mg/4 semanas
15 mg/da 300 mg/2 semanas 210 mg/2 semanas o 405 mg/4 semanas
20 mg/da 300 mg/2 semanas 300 mg/2 semanas
Referencia136 .

asegurar que haya comenzado la fase principal de libera- con olanzapina oral. Se debe considerar una dosis de inicio
cin de risperidona desde el lugar de la inyeccin. Otros ms baja (150 mg cada 4 semanas) para estos pacientes.
autores sugieren como alternativa, si el antipsictico oral - Cuando est presente ms de un factor que pueda
no era risperidona, cambiar primero a risperidona oral y desencadenar un enlentecimiento del metabolismo (sexo
despus a LA-risperidona134 . femenino, edad geritrica, ausencia de hbito tabquico),
- Si el antipsictico previo era sedante (por ejemplo, clor- se debe considerar la reduccin de la dosis. El aumento de
promazina, tioridazina, quetiapina) se puede valorar la la dosis, si est indicado, debe hacerse con precaucin en
adicin de un hipntico durante las primeras fases del estos pacientes.
tratamiento y solo por un corto periodo de tiempo. - Debido a la lenta disolucin de la sal pamoato de olan-
- Si reciben medicacin anticolinrgica se debe mantener zapina, lo cual facilita la liberacin lenta continuada de
dicha medicacin hasta la 1.a dosis de LA-risperidona olanzapina que se completa en aproximadamente seis a
posterior a la interrupcin del antipsictico previo o suple- ocho meses despus de la ultima inyeccin, es necesa-
mentario. Ahora bien, si el antipsictico era un depot, ria la supervisin de un mdico, sobre todo durante los
mantener la medicacin anticolinrgica durante 3 o 4 dos primeros meses despus de la interrupcin del trata-
meses para reducir el riesgo de reacciones distnicas. miento con LA-olanzapina, al cambiar a otro medicamento
- En pacientes que no hayan recibido previamente rispe- antipsictico considerado mdicamente adecuado.
ridona oral, hacer una prueba de hipersensibilidad con
una nica dosis de prueba de risperidona oral antes de
iniciar el tratamiento con LA-risperidona.
- La dosis inicial de LA-risperidona es 25 mg/ 2 semanas, y El cambio de antipsicticos en el trastorno
la dosis mxima 50 mg/ 2 semanas. bipolar
- Los ajustes de dosis deben realizarse no ms rpido
que 1 vez cada 4 semanas. Con escalonamientos ms rpi- Apenas hay estudios de cambio de antipsictico en tras-
dos no se consigue una respuesta ms rpida. torno bipolar, de modo que a continuacin se ofrecen una
serie de consideraciones particulares que complementan la
informacin previamente revisada sobre farmacocintica,
La olanzapina inyectable de liberacin prolongada
farmacodinamia, y estudios de cambio de antipsictico en
(LA-olanzapina) est aprobada por las autoridades sanita-
esquizofrenia:
rias europeas y parece prxima su aparicin en Espana. De
acuerdo a su cha tcnica se deben tener en cuenta las
siguientes recomendaciones para su utilizacin135 . Los pacientes bipolares reciben frecuentemente un antip-
sictico en asociacin con estabilizadores del humor e
incluso con antidepresivos. En el momento del cambio
- Despus de cada inyeccin, los pacientes deben permane- deben tenerse en cuenta las potenciales interacciones
cer bajo supervisin por parte de personal debidamente farmacocinticas y farmacodinmicas con estos frmacos.
cualicado en centros sanitarios durante al menos 3 horas Los pacientes bipolares son ms sensibles a algunos de los
para detectar signos y sntomas indicativos de una sobre- efectos adversos de los antipsicticos que los pacientes
dosis de olanzapina. con esquizofrenia (por ejemplo, a los efectos extrapira-
- Los pacientes, antes de ser tratados con LA-olanzapina, midales).
deben ser tratados inicialmente con olanzapina oral, con Las indicaciones en Espana de los distintos antipsicticos
el n de establecer su tolerabilidad y respuesta. atpicos en el trastorno bipolar dieren de unos a otros
- Los resultados de un anlisis post-hoc de un ensayo clnico (tabla 7).
de LA-olanzapina sugieren que el cambio a este antip- Los antipsicticos tienen un perl de ecacia y tolera-
sictico se podra realizar sin necesidad de utilizar una bilidad distinto en funcin de la fase de la enfermedad.
suplementacin con olanzapina oral136 . La eleccin del antipsictico en el momento del cambio
- Las dosis inicial y de mantenimiento recomendadas de debera estar inuida por el episodio ndice y el perl del
acuerdo a su equivalencia con las de olanzapina oral son frmaco.
las que aparecen en la tabla 6. - Mana: potencia antimanaca
- En pacientes de edad avanzado o con insuciencia renal - Depresin: ecacia antidepresiva
no se debe utilizar LA-olanzapina a menos que se haya - Mantenimiento: perl de ecacia a largo plazo segn
establecido un rgimen posolgico ecaz y bien tolerado polaridad predominante y perl de seguridad
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Recomendaciones para el cambio de antipsicticos 163

Tabla 7 Indicaciones en Espa na de los distintos antipsic- para establecer su indicacin, la posibilidad de otras
ticos atpicos en el trastorno bipolar (a diciembre de 2010) alternativas teraputicas, incluyendo la optimizacin
del tratamiento previo (cumplimiento, ajuste de dosis,
Frmaco Indicaciones potenciacin y evaluacin del tiempo de tratamiento,
Risperidona - Tratamiento de los episodios manacos entre otras), as como la presencia de riesgos potencia-
de moderados a graves asociados a los les de acuerdo con el estado de salud fsica del paciente
trastornos bipolares. y las posibles interacciones farmacolgicas.
Olanzapina - Tratamiento del episodio manaco 2. Se debe informar adecuadamente sobre los potencia-
moderado o grave. les benecios y los riesgos del cambio al paciente;
- Prevencin de las recadas en pacientes si procede, se recomienda informar a su familia
con trastorno bipolar cuyo episodio y otros profesionales involucrados en su cuidado,
manaco ha respondido al tratamiento entre ellos, al mdico de familia. Durante el cam-
con olanzapina bio se requiere un seguimiento ms estrecho del
Quetiapina - Tratamiento de los episodios manacos paciente.
moderados a graves en el trastorno 3. No se ha demostrado que una estrategia de cambio sea
bipolar mejor que otra, por lo que el cambio se debe adaptar
- Tratamiento de los episodios depresivos a la situacin clnica del paciente, las posibles impli-
mayores en el trastorno bipolar caciones para la calidad de vida, las caractersticas del
- Prevencin de la recurrencia nuevo antipsictico o el riesgo derivado de mantener los
en pacientes con trastorno bipolar, efectos adversos del antipsictico previo. En general se
en pacientes cuyo episodio manaco recomienda evitar el cambio brusco de antipsictico y
o depresivo ha respondido al tratamiento realizarlo de forma lenta (4-8 semanas). Este grupo de
con quetiapina. expertos considera que el cambio con solapamiento del
Ziprasidona - Tratamiento de episodios manacos o nuevo antipsictico hasta alcanzar dosis teraputicas y
mixtos de gravedad moderada asociados la posterior retirada gradual y completa del antipsic-
con trastorno bipolar tico previo es la estrategia de cambio que ofrece ms
Aripiprazol - Tratamiento de los episodios manacos ventajas en la mayora de los casos.
moderados o severos en pacientes con 4. Debe valorarse la necesidad de continuar con la
trastorno bipolar I medicacin concomitante del paciente (por ejemplo,
- Prevencin de nuevos episodios manacos anticolinrgicos, antidepresivos, antiepilpticos, etc.)
en pacientes que presentaron episodios pero en general, la interrupcin de estos tratamientos
predominantemente manacos no debe realizarse hasta que se haya completado con
y que respondieron al tratamiento con xito el cambio al nuevo antipsictico.
aripiprazol 5. Si el cambio de antipsictico se produce por falta
Clozapina No tiene indicacin en el trastorno bipolar de ecacia no hay pruebas sucientes que permitan
recomendar un antipsictico de primera lnea, salvo
clozapina. En pacientes que han respondido y estn
Declogo del cambio de antipsicticos estabilizados en tratamiento con clozapina solo se
debera realizar el cambio de antipsictico si existe una
A continuacin se resume en forma de 10 recomenda- indicacin clnica muy slida.
ciones las principales conclusiones que, a juicio de los 6. La limitada evidencia disponible y la experiencia clnica
autores y consensuadas con un amplio grupo de psiquia- sugieren la utilidad del cambio a algunos antipsicticos
tras con gran experiencia clnica, se desprenden de toda ante determinados problemas de ecacia:
la informacin comentada anteriormente. Es importante a) Sntomas positivos: haloperidol, olanzapina, risperi-
volver a se
nalar que estas recomendaciones ante situacio- dona.
nes clnicas especcas no signican necesariamente que b) Sntomas negativos: algunos anlisis apoyan el
este grupo de expertos considere el cambio de antipsic- efecto directo de distintos antipsicticos atpicos.
ticos como la mejor o nica opcin teraputica. Adems, Sin embargo, no existen pruebas sucientemente
tambin es importante que se tenga en cuenta que el consistentes que permitan hacer una recomenda-
orden en que aparecen los distintos antipsicticos en estas cin.
recomendaciones es simplemente alfabtico y de ningn c) Sntomas depresivos: amisulpride, aripiprazol, clo-
modo conlleva una preferencia de un antipsictico sobre zapina, olanzapina, quetiapina, ziprasidona.
otros. Finalmente, el hecho de que se cite un antipsi- 7. La limitada evidencia disponible y la experiencia clnica
ctico como una opcin de cambio ante una situacin sugieren la utilidad del cambio a algunos antipsicticos
concreta no quiere decir que ese antipsictico pueda ser ante determinados problemas de tolerabilidad:
utilizado en un paciente concreto; como se ha comen- a) Efectos adversos extrapiramidales excluyendo disci-
tado anteriormente, las caractersticas farmacocinticas nesia tarda: quetiapina.
y farmacodinmicas y las caractersticas clnicas del caso b) Discinesia tarda: clozapina, quetiapina.
pueden hacer desaconsejable su utilizacin. c) Aumento de peso: amisulpride, aripiprazol, perfena-
zina, ziprasidona.
1. Antes de iniciar un cambio de antipsictico se debe eva- d) Trastornos lipdicos: amisulpride, aripiprazol, zipra-
luar cuidadosamente la situacin clnica del paciente sidona.
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164 M. Bernardo et al

e) Hiperprolactinemia: aripiprazol, quetiapina. fondos para investigacin de Lilly, Astra-Zeneca, Bristol-


f) Disfuncin sexual: aripiprazol, olanzapina, quetia- Myers and Wyeth.
pina, ziprasidona. El Dr. Rico-Villademoros ha prestado servicios de con-
g) Hiperglucemia/Diabetes: amisulpride, aripiprazol, sultora a las siguientes empresas: Adamed, Almirall,
haloperidol, ziprasidona. AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pzer, Roche, Rovi y Ser-
h) Sedacin persistente: amisulpride, aripiprazol, ris- vier.
peridona o ziprasidona. El Dr. lamo ha participado como consultor y/o ponente
i) Prolongacin del QT: aripiprazol. en actividades organizadas y relacionadas con el campo de
8. En pacientes con incumplimiento teraputico, adems los antipsicticos por Janssen-Cilag, Bristol Myers Squib,
de medidas psicosociales, se recomienda el cambio a un Otsuka y Pzer.
antipsictico de accin prolongada. El Dr. Bobes ha recibido fondos para investigacin y/o
9. Las pautas dadas para el cambio entre antipsicticos en ha participado como consultor y/o ponente en activi-
adultos son en general vlidas para ninos/adolescentes. dades organizadas por las siguientes empresas: Adamed,
Sin embargo, existen algunas peculiaridades que se Almirall, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo-
deben tener en cuenta: Smith-Kline, Janssen-Cilag, Lundbeck, Merck, Novartis,
a) Los antipsicticos autorizados en Espa na y sus Organon, Otsuka, Pzer, Pierre-Fabre, Sano-Aventis, Ser-
indicaciones para ni nos y adolescentes son en el vier, Shering-Plough y Wyeth.
momento actual (noviembre 2010):
Aripiprazol: Pacientes con esquizofrenia a partir
Agradecimientos
de 15 anos.
Clozapina: Esquizofrenia resistente a partir de
La Sociedad Espa nola de Psiquiatra (SEP), la Sociedad
16 anos.
Espanola de Psiquiatra Biolgica (SEPB) y los autores de
Risperidona: Trastorno de conducta en Retraso
esta publicacin agradecen a laboratorios Pzer el apoyo
mental y Trastorno del espectro autista a partir
a esta publicacin a travs de una subvencin no condicio-
de 5 anos.
nada. Ningn empleado de Pzer particip en alguna de las
Ziprasidona: Mana a partir de 10 a nos.
reuniones o teleconferencias en las que se prepararon estas
b) Se debe informar adecuadamente sobre los poten-
recomendaciones, ni ha revisado o hecho algn comentario
ciales benecios y los riesgos del cambio, adems
o sugerencia sobre el contenido de este manuscrito.
de al paciente, a los tutores legales, que deben dar
su consentimiento.
c) Existen an menos evidencias que en adultos que (Anexo 1)
avalen la utilidad de un cambio de antipsicticos por
motivos de ecacia. *Miembros del grupo RECAP
d) Respecto al cambio por efectos secundarios consi- Luis Agera (Madrid)
derar que los ninos tienen especial vulnerabilidad. Celso Arango (Madrid)
10. En pacientes con trastorno bipolar, convendr atender Jose Luis Ayuso Mateos (Madrid)
a la especial sensibilidad de los mismos hacia ciertos Enrique Baca Garca (Madrid)
efectos adversos, y las potenciales interacciones con Inmaculada Baeza Pertegaz (Barcelona)
frmacos estabilizadores y antidepresivos, adems del Antonio Benabarre (Barcelona)
perl diferencial del antipsictico respecto a la mana Antonio Bulbena (Barcelona)
y la depresin. Manuel Camacho (Sevilla)
Fernando Ca nas (Madrid)
Josena Castro (Barcelona)
Conicto de intereses Benedicto Crespo (Santander)
I
naki Eguluz (Bilbao)
El Dr. Bernardo ha recibido fondos para investigacin y/o Manuel Franco (Zamora)
ha participado como consultor y/o ponente en actividades Paz Garca-Portilla (Oviedo)
organizadas por las siguientes empresas: Adamed, Bristol- Mauro Garca Toro (Palma de Mallorca)
Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pzer, Roche y Juan Gibert (Cdiz)
Rovi. Jos Manuel Goikolea (Barcelona)
El Dr. Vieta ha recibido fondos para investigacin y/o Ana Gonzlez Pinto (Vitoria)
ha participado como consultor y/o ponente en actividades Manuel Gurpegui (Granada)
organizadas por las siguientes empresas: Almirall, Astra- Miguel Gutirrez (Vitoria)
Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Forest Research Jos Mara Haro (Barcelona)
Institute, Geodon Richter, Glaxo-Smith-Kline, Janssen-Cilag, Miguel ngel Jimnez Arriero (Madrid)
Jazz, Johnson & Johnson, Lundbeck, Merck, Novartis, Orga- Fermn Mayoral (Mlaga)
non, Otsuka, Pzer, Pierre-Fabre, Qualigen, Sano-Aventis, Jos Manuel Montes (Madrid)
Servier, Shering-Plough, Solvay, Takeda, United Biosource Jos Manuel Olivares (Vigo)
Corporation, y Wyeth. Vctor Prez-Sol (Barcelona)
El Dr. Saiz-Ruiz ha participado como consultor y/o Pedro Pozo (Murcia)
ponente en actividades organizadas por Lilly, GlaxoSmithK- Miguel Roca (Palma de Mallorca)
line, Lundbeck, Janssen, Servier and Pzer; y ha recibido Luis Rojo (Valencia)
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