Biologa Molecular del Cncer

Dr. Ronald Navarro Oviedo

Universidad Nacional de San Agustn
Facultad de Ciencias Biolgicas
Dpto. Biologa
 Cncer
Enfermedad en al que clones
individuales de clulas mutantes
empiezan a prosperar a
expensas de las clulas vecinas
y finalmente destruyen la
totalidad de la sociedad
celular.
Tumor maligno cuyas clulas
crecen y se dividen ms rpido
de lo normal, invaden el tejido
que las rodea y se disemina
(metstasis) hacia otros tejidos
En el esfuerzo por combatir el cncer se han
descubierto muchas protenas cuyo funcionamiento
anormal puede provocar crecimiento incontrolado,
tasas de divisin mas grandes, muerte disminuida y
otras caractersticas aberrantes de las clulas
cancerosas. Entre estas protenas tenemos las
intervienen en:
Reparacin del DNA
Sealizacin celular
Ciclo celular
Crecimiento celular
Muerte celular
Estructuracin de tejidos
 Clulas cancerosas
Transgreden las reglas ms bsicas del
comportamiento por las que se forman y mantienen
los organismos pluricelulares

Prosperan a expensan de sus clulas vecinas,

destruyendo toda la sociedad celular

Una clula anormal que no prolifere ms que sus

vecinas normales no produce ningn dao
significativo, aunque tenga propiedades
desagradables; pero si su proliferacin est fuera
de control, producir un tumor o neoplasma
Durante la carcinognesis se alteran seis propiedades celulares fundamentales,
para dar origen al fenotipo completo del cncer ms destructivo
 Tipos de Cncer
Hay ms de 100 tipos. Tres son los principales:

1. Carcinomas (90% de cnceres humanos). Se derivan de

clulas epiteliales. Ej. de piel, boca, pulmn, mama,
estmago, colon y tero.

2. Sarcomas. Se derivan de tejido conectivo y de fibras

musculares. Ej. Msculo (miosarcoma), hueso
(osteosarcoma), cartlago, clulas grasas (liposarcoma) y
tejido fibroso.

3. Leucemias y linfomas. Surgen a partir de clulas

hematopoyticas y de las clulas del sistema inmune
(rganos linfoides), respectivamente.
 Tumores benignos respecto a tumores malignos. Un tumor
glandular benigno (adenoma) permanece dentro de la lmina basal que
marca el lmite de la estructura normal, mientras que un tumor
glandular (adenosarcoma) destruye la integridad del ducto.

Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Incidencia de cncer y mortalidad por cncer

Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 La mayora de cnceres derivan de una sola clula

Evidencia que demuestra el origen monoclonal de los cnceres a partir del anlisis de
mosaicos de inactivacin del cromosoma X. (A) Como resultado de un proceso al azar, que
se produce en una fase temprana del embrin, prcticamente todos los tejidos normales del
cuerpo de una mujer son una mezcla de clulas que presentan diferente heredabilidad del
cromosoma X inactivado (indicado por la mezcla de clulas rojas y clulas azules en el tejido
normal). (B) Sin embargo, cuando se determina la expresin de un gen marcador ligado al
cromosoma X (una forma especfica de la enzima G6PD), por lo general se observa en que todas
las clulas de un cncer tienen el mismo cromosoma X inactivado, como se muestra en ( C). Esto
implica que todas ellas derivan de una nica clula cancerosa inicial.
Figure 20-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 El cncer se puede
detectar cuando ya
hay metstasis. Pero
un tumor se detecta
cuando ya tiene ms
de 1000 millones de
clulas

Figure 20-4 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 El anlisis
cromosmico de
las clulas
tumorales
demuestra la
evolucin clonal
t (9;22)
Gen hbrido que codifica una
protena quimrica anormal.
El 90-95 % de las LMC
presenta esta translocacin, la
que constituye un paso crtico
en el desarrollo de esta
patologa
Figure 20-5 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Una mutacin
no es suficiente
para causar
cncer

La incidencia de cncer aumenta

abruptamente en funcin de la edad. Si
una sola mutacin fuese suficiente para
desencadenar el cncer y esta mutacin
tuviera la misma probabilidad de ocurrir
en cualquier momento, la incidencia
debera ser independiente de la edad.
Figure 20-7 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Retraso de la aparicin de cncer de vejiga tras la exposicin de
78 trabajadores al agente cancergeno 2-naftilamina en la
industria qumica.

Figure 20-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Etapas de progresin en el desarrollo de
cncer en el epitelio del cuello uterino.

Figure 20-9 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Clulas de la superficie del cuello uterino
(tcnica de Papanicolaou o Pap smear)

Normal Lesin Carcinoma

precancerosa invasivo
Figure 20-10 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 La progresin de los
tumores implica
rondas sucesivas de
mutacin y seleccin
natural

Evolucin donal. Un tumor se desarrolla a travs de

sucesivas rondas de mutacin y proliferacin,
originando un don de clulas cancerosas totalmente
malignas. En cada etapa, una de las clulas sufre una
mutacin que o incrementa su capacidad de
proliferacin o disminuye la muerte celular, de forma
que sus descendientes se convierten en el don
dominante del tumor. La proliferacin de cada don
acelera el paso siguiente en la progresin tumoral e
incrementa el tamao de la poblacin de riesgo que
puede sufrir una mutacin adicional, produciendo una
combinacin de cambios genticos y epigenticos.

Figure 20-11 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 La mayora de cnceres se producen por un
cambio gentico y no por un cambio epigentico

Las clulas de muchos cnceres presentan una anomala en la secuencia de su DNA que las
distingue de las normales
Muchos agentes cancergenos provoca cambios genticos
 las clulas cancerosas humanas son genticamente
inestables

Causas:
Deficiencia en el sistema de reparacin del DNA
Incapacidad para mantener la integridad y nmero de sus cromosomas (anomalas en su
cariotipo)
 Cromosomas de un tumor mamario que muestran
anormalidades en cuanto a nmero y a estructura

Translocaciones
mltiples

Con colorante general de DNA Con marcadores fluorescentes que dan un color
distinto a cada cromosoma normal humano
Figure 20-13 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 El crecimiento del cncer a menudo depende
de un control defectuoso de la muerte o de
la diferenciacin celular

Figure 20-14 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Cmo aparecen las
clulas progenitoras
del cncer?
A partir de clulas progenitoras
del tejido normal (que acumulan
progresivamente las mutaciones
y los cambios epigenticos
responsables del comportamiento
anormal del cncer. Ejm LMC).

Por cambio en una clula

proliferante que presenta una
mayor diferenciacin, como una
clula amplificadora transitoria.
Ej. Leucemias de linfocitos B
Radiacin y quimioterapia mata principalmente clulas
cancerosas que proliferan mas rpidamente. Las
clulas progenitoras del cncer se dividen mas
lentamente y son menos sensibles a estos
tratamientos. Por tanto el cncer reaparecer

Figure 20-16 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Para producir metstasis, las clulas cancerosas malignas tiene que
sobrevivir y proliferar en un ambiente adverso: Etapas en el
proceso de metstasis
Vejiga urinaria

Figure 20-17 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Metstasis de un adenocarcinoma de
colon en el pulmn

Figure 20-18 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 El microambiente del tumor interviene
en la gnesis de los tumores.

La hipoxia activa un interruptor angiognico riego sanguneo niveles de factor

inducible de hipoxia-1 activa transcripcin de genes de factores pro-angiognicos
(VEGF)
 Propiedades que capacitan a las clulas
para el crecimiento canceroso
1. Ignorar las seales internas y externas que
regulan la proliferacin celular
2. Evitar el suicidio por apoptsis
3. Sortear las limitaciones programadas para la
proliferacin, eludiendo la senescencia replicativa y
evitando la diferenciacin
4. Ser genticamente inestable
5. Escapar de los tejidos de origen (es decir, tener
capacidad invasiva)
6. Sobrevivir y proliferar en entornos ajenos (poder
realizar metstasis)
7. Producen telomerasa, o adquieren otra forma para
estabilizar sus telmeros
 La incidencia del cncer est influenciada
por el ambiente

Figure 20-20a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 % de
Factores ambientales y estilos de vida Cncer casos
totales
Exposicin en el trabajo Diversos tipos 12

Relacionados con el tabaco Pulmn, rin, vejiga 24

Dieta: baja en vegetales, alta en sal, alta en nitratos Estmago, esfago 5

Dieta: alta en grasas, baja en fibra, comida basura Intestino, pncreas,

prstata, mama 37
Tabaco y alcohol
Boca, garganta 2

Figure 20-20b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Casi todos, pero no todos, los agentes que
daan el DNA producen cncer

Figure 20-21 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Agentes carcinognicos qumicos

La aflatoxina contribuye a cncer de hgado y provoca mutaciones del gen

supresor de tumores p53

Figure 20-22a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Carcingenos
conocidos

Figure 20-22b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Los iniciadores de tumores daan el DNA, los
promotores tumorales no
Benzopireno Esteres de forbol: activan la PKC y por tanto la va del
fosfatidilinositol. Inducen secrecin de factores de
crecimiento y de proteasas

Algunos programas posibles de exposicin a un Iniciador tumoral (mutagnico) y a un promotor tumoral (no
mutagnico) y sus consec:uencias. Tan slo aparece cncer si la exposicin al promotor sigue a la exposicin
del iniciador y slo s la intensidad de la exposicin al promotor excede un cierto umbral. Tambin se puede
producir cncer como resultado de la exposicin repetida al iniciador.
Figure 20-23 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Efecto de un promotor
tumoral. El promotor tumoral
genera un ambiente local que
expande la poblacin de
clulas mutantes,
incrementando adems la
probabilidad de progresin
tumoral mediante cambios
genticos posteriores.

Figure 20-24 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 REA DE ALTA
VIRUS TUMOR ASOCIADO
INCIDENCIA
Virus de DNA
Familia de los papilomavirus
Papilomavirus (muchas cepas Verrugas (benignas) Mundial
distintas) Carcinoma de cuello uterino Mundial

Familia de los hepadnavirus

Virus de la hepatitis B Cncer de hgado (carcinoma Sudeste de Asia,
hepatocelular) Africa tropical
Virus de la hepatitis C Cncer de hgado (carcinoma Mundial
hepatocelular)
Familia de los herpesvirus
Virus del Epstein-Barr Linfoma de Burkits (cncer de Oeste de Africa,
los linfocitos B) Papa,Nueva
Guinea
Carcinoma nasofaringeo Sur de China,
Groenlandia
Virus de RNA
Familia de los retrovirus
Virus tipo I de la leucemia de Leucemia de las clulas T de Japn, Antillas
clulas T (HTLV-I) adultos/linfoma
Virus de la inmunodeficiencia Sarcoma de Kaposi frica Central y del
humana (HIV-1) Sur
Table 20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 La identificacin de los carcingenos revela formas de
evitar el cncer
Tasas de mortalidad por cncer, ajustadas a una misma edad

Figure 20-25 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Efectos
del parto
sobre el
riesgo de
padecer
cncer de
mama

Figure 20-26 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 20-27 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-28 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Prdida de inhibicin por contacto en un cultivo celular

Protenas Ras hiperactivas

Figure 20-29 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Mecanismos genticos que provocan el retinoblastoma:
El gen Rb codifica la protena Rb que frena el ciclo
celular
Figure 20-30 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Tanto mecanismos genticos como epigenticos pueden
inactivar a los genes supresores de tumores

Figure 20-31 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 20-32 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Tres tipos de accidente mediante los que un
potooncogen se puede transformar en oncogen

Figure 20-33 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Cambios cromosmicos en clulas cancerosas resultado de una amplificacin
gnica
Figure 20-34 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-34a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-34b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-34c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 La bsqueda
de los genes
crticos del
cncer
contina

a. Hibridacin
genmica
comparativa
b. Microchips de DNA
c. RNA de
interferencia

Figure 20-35a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 20-35b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 BASES MOLECULARES DEL
COMPORTAMIENTO DE LAS
CELULAS TUMORALES
 Colaboracin
entre
oncogenes
en ratones
transgnicos

Figure 20-36 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Muchos genes crticos del cncer regulan la
proliferacin celular

Vas de sealizacin relacionadas con el cncer en las clulas humanas. Se indica

localizacin celular de alguna protenas modificadas por mutacin en los cnceres.
Figure 20-37 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-38a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-38b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Las clulas
pueden
necesitar dos
tipos de
seales para
proliferar

Figure 20-39a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Diagrama de del sistema de
sealizacin formado por
Akt que induce el
crecimiento celular
estimulando la captacin de
glucosa y su utilizacin que
incluye la transformacin
de cido ctrico producido
en la mitocondria a partir de
los intermediarios del
azcar, en acetil CoA, que
es necesario para la sntesis
de lpidos y produccin de
nueva membrana

Figure 20-39b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Modo de accin del supresor de tumores p53

Figure 20-40 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 La replicacin del DNA daado puede conducir a anormalidades
cromosmicas, como la amplificacin gnica y la prdida de genes

Figure 20-41 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Los virus tumorales de DNA bloquean la actividad de
los genes clave supresores de tumores

Figure 20-42 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Activacin de la proliferacin celular por un virus tumoral de DNA

Figure 20-43 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Las barreras de la metstasis

RhoC (GTPasa): Colabora en la motilidad celular mediada por la actina

Cambios en la expresin de caderina-E: Implicada en la adhesin clula-clula
VEGF: factor angiognico

Figure 20-44 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Seccin transversal que
muestra los estadios en
el desarrollo de un
cncer de colon tpico.
(A) Plipo adenomatoso
de colon. Sobresale en
el lumen del colon. (B)
Carcinoma que ha
empezado a invadir la
capa muscular
subyacente.

Figure 20-45 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Table 20-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Colon de paciente con
poliposis adenomatosa
familiar comparado con un
colon normal. (A) El colon
normal esta ligeramente
ondulado pero con una
superficie lisa. (B) El colon
poliposo est cubierto por
completo por cientos de
plipos (Cada uno parecido
a una diminuta coliflor)

Figure 20-46 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 20-47 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Secuencia para los cambios genticos que marcan el
desarrollo de un carcinoma colono-rectal

Figure 20-48 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

 Naturaleza general de la
progresin tumoral a nivel
molecular
Figure 20-49 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Tratamiento
del cncer
Figure 20-50 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-51 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Bloquea la actividad de la
proten kinasa Bcr-Abl

Figure 20-52a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Figure 20-52b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure 20-52c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Porqu en la terapia antitumoral los tratamientos con varios
frmacos simultneos pueden ser ms efectivos que los
tratamientos secuenciales
Figure 20-53 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure Q20-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure Q20-2 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Figure Q20-3 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)