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Influencia de factores genticos sobre la

orientacin sexual humana: Una revisin

Article in Investigacin clnica September 2009

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2 authors, including:

Irene Paradisi
Venezuelan Institute for Scientific Research
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 Invest Clin 50(3): 377 - 391, 2009

Influencia de factores genticos

sobre la orientacin sexual humana.
Una revisin.
Alvaro Rodrguez-Larralde e Irene Paradisi.
Laboratorio de Gentica Humana, Centro de Medicina Experimental, Instituto
Venezolano de Investigaciones Cientficas, (IVIC), Caracas, Venezuela.
Palabras clave: Homosexualidad, gentica, marcadores.

Resumen. La orientacin sexual humana es un carcter complejo influi-

do por varios genes, experiencias vivenciales y factores socioculturales. Estos
factores interactan y producen un patrn caracterstico de orientacin se-
xual hacia el sexo opuesto, pero existen excepciones, como la bisexualidad y la
homosexualidad. Esta parece ser ms frecuente en hombres que en mujeres.
Es un carcter multifactorial. El mtodo tradicional para el estudio gentico
de caractersticas del comportamiento consideradas multifactoriales es anali-
zar si presenta agregacin familiar. Para separar la importancia de los facto-
res genticos de los ambientales en esta agregacin, se compara la concor-
dancia para el carcter entre gemelos monocigticos, dicigticos y hermanos
adoptados criados juntos. Estos estudios revelan que la agregacin familiar es
ms evidente para la homosexualidad masculina que para la femenina. Utili-
zando el mtodo del umbral para caracteres multifactoriales, y variando la fre-
cuencia de homosexualidad en la poblacin entre 4 y 10%, se han estimado va-
lores de heredabilidad de la misma que oscilan entre 0,27 y 0,76. En 1993,
utilizando mtodos moleculares, se encontr ligamiento entre homosexuali-
dad y la regin cromosmica Xq28; sin embargo, estudios posteriores no lo
confirman. Recientemente, la bsqueda amplia en el genoma mostr valores
sugerentes o significativos de ligamiento en las regiones 7q36, 8p12 y 10q26,
con genes candidatos de inters. La desviacin en la proporcin de inactiva-
cin del cromosoma X en las madres de homosexuales parece apoyar la pre-
sencia de genes relacionados con la orientacin sexual en este cromosoma.
An falta mucho por conocerse en relacin a la gentica de la homosexuali-
dad humana.

Autor de correspondencia: Alvaro Rodrguez-Larralde. IVIC, Apartado 20632, Caracas 1020-A. Telf. 0212-
5041491. Fax 0212-5041086. Correo electrnico: arodrigu@ivic.ve; alvarodla@hotmail.com
378 Rodrguez-Larralde y Paradisi

Genetic factors on human sexual orientation. Review.

Invest Clin 2009; 50(3): 377 - 391

Key words: Homosexuality, genetics, markers.

Abstract. Human sexual orientation is a complex trait, influenced by sev-

eral genes, experiential and sociocultural factors. These elements interact and
produce a typical pattern of sexual orientation towards the opposite sex.
Some exceptions exist, like bisexuality and homosexuality, which seem to be
more frequent in males than females. Traditional methods for the genetic
study of behavior multifactorial characteristics consist in detecting the pres-
ence of familial aggregation. In order to identify the importance of genetic
and environmental factors in this aggregation, the concordance of the trait
for monozygotic and dizygotic twins and for adopted sibs, reared together and
apart, is compared. These types of studies have shown that familial aggrega-
tion is stronger for male than for female homosexuality. Based on the thresh-
old method for multifactorial traits, and varying the frequency of homosexual-
ity in the population between 4 and 10%, heritability estimates between 0.27
and 0.76 have been obtained. In 1993, linkage between homosexuality and
chromosomal region Xq28 based on molecular approaches was reported. Nev-
ertheless, this was not confirmed in later studies. Recently, a wide search of
the genome has given significant or close to significant linkage values with re-
gions 7q36, 8p12 and 10q26, which need to be studied more closely. Devia-
tion in the proportion of X chromosome inactivation in mothers of homosexu-
als seems to favor the presence of genes related with sexual orientation in this
chromosome. There is still much to be known about the genetics of human
homosexuality.

Recibido: 10-07-2008. Aceptado: 20-11-2008.

INTRODUCCIN tante controversial, con mayor frecuencia

La orientacin sexual de un individuo
se puede definir como su deseo ertico por
otro del sexo opuesto (heterosexualidad),
de su propio sexo (homosexualidad), o de
ambos sexos (bisexualidad) (1). Es una ca-
racterstica sumamente compleja sobre la
cual actan, muy probablemente, factores
genticos, otros factores biolgicos, socio-
culturales y experiencias vivenciales, entre
otros. El resultado de esta interaccin es el
comportamiento sexual, que no siempre es
reflejo directo de la atraccin ertica. En
este sentido, la categora de bisexual es bas-
en jvenes que en adultos y, en muchos ca-
sos, la clasificacin de un individuo en esta
categora es el resultado de relaciones con
el sexo no preferido, por razones no vincula-
das con su orientacin (1).
La variabilidad que muestra la orienta-
cin sexual en la naturaleza, ha motivado a
investigadores a estudiar la importancia de
los factores genticos en su determinacin.
Se presenta a continuacin una revisin de
la literatura en relacin a este tema, pero
antes se discutir brevemente la metodolo-
ga utilizada en diversos estudios para califi-
car la orientacin sexual de un individuo, y

Investigacin Clnica 50(3): 2009

Gentica de la homosexualidad
se mostrarn datos sobre la frecuencia de
homosexualidad y bisexualidad en diferen-
tes poblaciones, informacin bsica para su
anlisis gentico.
METODOLOGA USADA
PARA CALIFICAR LA ORIENTACIN
SEXUAL DE UN INDIVIDUO
Un estudio pionero sobre la orienta-
cin sexual realizado en una nacin, fue lle-
vado a cabo por Kinsey y col. en aproxima-
damente 12.000 hombres y 8.000 mujeres
de EEUU; los resultados fueron publicados
en 1948 y 1953, para el sexo masculino y fe-
menino respectivamente (2, 3). A pesar de
los enormes tamaos muestrales de estos
estudios, no fueron muestras aleatorias y
sus resultados deben considerarse con cau-
tela (4-6). Sin embargo, un aporte muy im-
portante es que los autores proponen una
escala que se sigue utilizando actualmente
en muchos de los estudios sobre orienta-
cin sexual. La escala es del 0 al 6, donde el
0 corresponde al individuo exclusivamente
heterosexual, el 1 al predominantemente
heterosexual, con actividad homosexual
ocasional, y as sucesivamente hasta llegar
al 6, que corresponde al individuo exclusiva-
mente homosexual. El punto medio, 3, co-
rresponde al individuo con experiencias se-
xuales igualmente frecuentes con varones y
hembras. Kinsey y col. (2) proponen hacer
dos evaluaciones del individuo; una en base
a su comportamiento y otra en base a su
fantasa, y luego combinar ambas para te-
ner una puntuacin nica. En uno de los es-
tudios genticos que se detallar ms ade-
lante (7), utilizan la escala de Kinsey en
cuatro reas diferentes: a) atraccin sexual
y/o romntica; b) fantasa sexual y/o ro-
mntica; c) comportamiento sexual; d)
identificacin personal. Luego obtienen un
valor nico combinando el puntaje de cada
una de estas reas a travs de anlisis de
componentes principales, o simplemente
Vol. 50(3): 377 - 391, 2009
379
sacando un promedio de ellos. En el estudio
de Kinsey, la evaluacin se hizo en una en-
trevista frente a frente, con personal espe-
cialmente entrenado. Otros estudios utili-
zan cuestionarios para ser llenados por la
persona muestreada y, en otros casos, la in-
formacin se obtiene a travs de comunica-
cin telefnica. En algunas oportunidades
se han utilizado medidas fisiolgicas con
tcnicas invasivas y complicadas: penile
plethysmography, vaginal probe, donde
evalan la respuesta sexual a estmulos vi-
suales (diapositivas o videos). Sin embargo,
los cuestionarios han probado su validez, y
una confirmacin de esto son los numero-
sos estudios sobre orientacin sexual que se
realizan y siguen realizando usando esta
metodologa.
FRECUENCIA DE HOMOSEXUALIDAD
Y BISEXUALIDAD EN DIFERENTES
POBLACIONES
Es importante conocer la frecuencia
de homo y bisexualidad en una poblacin,
entre muchas otras razones, para poder es-
tablecer polticas de salud pblica (modelos
tericos de la transmisin del SIDA, por
ejemplo) y, en pases ms desarrollados, po-
ner en funcionamiento polticas sobre dere-
chos de grupos minoritarios. Es difcil com-
parar los resultados de diferentes estudios
porque vara mucho el grupo etario estudia-
do, y la pregunta que define la relacin ho-
mosexual tambin vara. Si la muestra es jo-
ven, el estudio del comportamiento sexual
en los ltimos 5 aos cubrira casi toda la
experiencia sexual adulta del individuo; en
cambio, si es madura, slo cubre una parte
de la misma: algunos individuos maduros
que reportan una vida homosexual en los l-
timos 5 aos, frecuentemente han tenido
perodos de actividad aparentemente hete-
rosexual cuando eran ms jvenes.
En relacin a las preguntas que hacen
los diferentes estudios, varan desde ha
380
tenido un contacto homosexual alguna
vez?, definiendo contacto cuando alguno
de los dos participantes tiene orgasmo; has-
ta se considera Ud. hetero, generalmente
hetero, bi, generalmente homo, u homose-
xual?. En otros casos se limitan a pregun-
tar si ha participado en actividades sexuales
con una pareja del mismo sexo, sin especifi-
car qu significa actividad sexual.
Teniendo en cuenta estas diferencias,
se discutirn algunas de las frecuencias de
homosexualidad reportadas en la literatura.
Siguiendo un orden cronolgico, el informe
Kinsey (2, 3) revela que 37% de hombres y
20% de mujeres, post pberes, haban teni-
do alguna experiencia sexual con alguien de
su mismo sexo, reducindose a 13% y 7%,
respectivamente para hombres y mujeres,
cuando limitaban la respuesta a ms expe-
riencias sexuales con individuos del mismo
sexo que con individuos del sexo opuesto.
Sin embargo, el valor que se cita con mayor
frecuencia referido a Kinsey y col., es que
10% de la poblacin es homosexual; no se
tiene claro de donde proviene este valor: al-
gunos sostienen que es el promedio entre
13% y 7% arriba sealados, y otros, a un p-
rrafo del informe que seala ...10% de los
hombres son exclusivamente homosexuales
durante al menos 3 aos, entre las edades
de 16 a 55 aos (5).
Desde hace 40 aos aproximadamente,
se ha criticado a la muestra utilizada por
Kinsey y col., por no ser una muestra proba-
bilstica y haber sido obtenida a travs de
amigos que facilitaban la toma de informa-
cin de universidades o asociaciones de
maestros y representantes, estando sobrere-
presentados grupos de estudiantes universi-
tarios, individuos encarcelados y asociados
con organizaciones de homosexuales (6).
Gebhard, un colega de Kinsey, en 1972 re-
conoce esta sobreestimacin de la homose-
xualidad en ese estudio y concluye que,
ponderando las frecuencias de la muestra
original, la frecuencia de individuos predo-
Rodrguez-Larralde y Paradisi
minantemente homosexuales (escala de
Kinsey 4, 5 6), sera cerca de 4% en estu-
diantes varones, blancos, universitarios y
adultos (4).
En la revisin que hace Diamond (4),
basada en muestras aleatorias de individuos
no institucionalizados de EEUU, Filipinas,
Japn, Dinamarca, Holanda y Reino Unido,
donde en ningn caso se especifica que los
individuos provenan de organizaciones ho-
mosexuales o tenan historia de encarcela-
miento, encuentran que la frecuencia pro-
medio de adultos que regularmente se ven
involucrados, o desde su adolescencia han
tenido al menos una actividad sexual con
individuos del mismo sexo es de 5,5% para
varones y 2,5% para mujeres. Adems, en-
cuentran que actividades predominante o
exclusivamente homosexuales son ms fre-
cuentes que las bisexuales. Concluyen que
en modelajes epidemiolgicos del SIDA, los
valores ms confiables seran entre 5-6%
para varones y entre 2-3% para hembras.
Por otra parte, Sell y col. (5) sealan
que estudios anteriores al suyo, basados en
muestras representativas de EEUU, Reino
Unido y Francia, slo han tomado en cuen-
ta el comportamiento homosexual, pero
nunca la atraccin homosexual, sin que ne-
cesariamente hubiese contacto sexual.
Argumentan que individuos que slo mues-
tran atraccin homosexual, pueden actuar
homosexualmente en el futuro. Estos auto-
res, basados en un estudio sobre conoci-
miento y comportamiento de alto riesgo en
relacin al SIDA, realizado en EEUU, Reino
Unido y Francia durante 1988, encuentran
que 20,8; 16,3 y 18,5% de los varones de
EEUU, Reino Unido y Francia, respectiva-
mente, y de 17,8; 18,6 y 18,5%, de las muje-
res, de 16 a 50 aos en ambos casos, han
tenido alguna atraccin o contacto sexual
con el propio sexo. Se cuidan de no identifi-
car a todos estos individuos como homose-
xuales, ya que, como ellos mismos sealan,
sin llegar a responder, qu tan frecuente
Investigacin Clnica 50(3): 2009
Gentica de la homosexualidad
deben ser los contactos sexuales, o qu tan
fuerte la atraccin por el mismo sexo, para
calificar a un entrevistado como homose-
xual?
GENTICA DE LA ORIENTACIN
SEXUAL. MTODOS TRADICIONALES
La orientacin sexual en el hombre es
un carcter muy complejo, posiblemente in-
fluido por varios genes, experiencias viven-
ciales y factores socioculturales. La mayora
de las veces estos factores producen un pa-
trn caracterstico de orientacin sexual
hacia el sexo opuesto, pero existen excep-
ciones, como la bisexualidad y la homose-
xualidad. No tiene una herencia mendeliana
sencilla: es un carcter multifactorial.
El mtodo tradicional para el estudio
de muchas caractersticas del comporta-
miento consideradas multifactoriales es,
primero, analizar si el carcter presenta
agregacin familiar, estudiando, por ejem-
plo, si aparece con ms frecuencia en her-
manos de individuos con el carcter, que en
hermanos de individuos sin el mismo. La
agregacin familiar necesariamente no im-
plica la existencia de factores genticos, ya
que puede ser debida al hecho de compartir
el mismo ambiente: en el caso de la orien-
tacin sexual, frecuentemente se aduce
como causa de la homosexualidad, la pre-
sencia de una madre sobreprotectora, o la
ausencia de la figura paterna. Para separar
la importancia de los factores genticos de
los ambientales sobre el carcter, se acos-
tumbra a comparar la concordancia para el
mismo entre gemelos monocigticos (MC),
dicigticos (DC) y hermanos adoptados que
se han criado juntos. Si los factores genti-
cos fuesen importantes, la concordancia en
los gemelos MC debera ser mayor a la de
los gemelos DC, y la de stos debera ser pa-
recida a la de hermanos no gemelos. Los
adoptados, que comparten el ambiente fa-
miliar, pero no los genes, deberan mostrar
Vol. 50(3): 377 - 391, 2009
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una concordancia igual a la que se observa
en una muestra de la poblacin general.
En 1981, Pillard y col. (8) publican
una revisin sobre estudios familiares de
homosexualidad, donde mencionan que ya
en 1922 haba investigadores impresiona-
dos sobre la alta frecuencia de homosexuali-
dad en ciertas familias (9). Extraen infor-
macin genealgica de 40 variantes sexua-
les masculinas y 40 femeninas publicadas
por Henry (10), y encuentran entre un 6,2 y
un 15% de homo o bisexualidad entre los
hermanos de casos ndices (dependiendo
del sexo de ambos), concluyendo que estas
frecuencias apoyan la presencia de un fac-
tor familiar, debido a que son mayores a lo
observado en la poblacin general, y posi-
blemente estn subevaluadas, ya que mu-
chos de los hermanos eran muy jvenes
para estar definidos en cuanto a su orienta-
cin sexual. Despus de discutir los resulta-
dos de otros 5 estudios familiares, incluyen-
do su propia muestra, y de estudios en ge-
melos, Pillard y col. (8) concluyen que los
individuos homosexuales reportan ms her-
manos homosexuales que los heterosexua-
les, y ms de lo esperado en la poblacin
general, y que existe agregacin familiar
para la homosexualidad masculina y, proba-
blemente, tambin para la femenina. Sea-
lan, sin embargo, que ninguno de los estu-
dios analizados constituye un verdadero es-
tudio familiar, ya que no se realizan entre-
vistas directas a los miembros de las fami-
lias sino que se basan en la informacin de
los casos ndices. Sugieren que existe la po-
sibilidad de que los hermanos homosexua-
les confen ms entre ellos que en sus her-
manos heterosexuales, por lo que indivi-
duos heterosexuales pueden estar subesti-
mando la frecuencia de hermanos homose-
xuales, en comparacin con los propios ho-
mosexuales.
Pillard y Bailey (1) analizaron nueve
estudios relacionados con agregacin fami-
liar de la homosexualidad, y encontraron
382
que varones no heterosexuales tienen 2 a 5
veces ms hermanos no heterosexuales (la
mayora 5 y 6 en la escala de Kinsey) que
los varones heterosexuales. Los varones he-
terosexuales tienen frecuencias de no hete-
rosexualidad entre sus hermanos, parecidas
a la frecuencia de la poblacin general. Mu-
jeres no heterosexuales tambin parecen te-
ner ms hermanas no heterosexuales que
las mujeres heterosexuales, pero la tenden-
cia no es tan clara como en los varones.
Tambin existe una tendencia de que varo-
nes no heterosexuales tengan ms herma-
nas no heterosexuales, y que mujeres no he-
terosexuales tengan ms hermanos no hete-
rosexuales, pero la variacin es grande y los
resultados no son concluyentes.
Para diferenciar la importancia de los
factores genticos de los ambientales en la
determinacin de la orientacin sexual, se
han llevado a cabo varios estudios con dis-
tintos tipos de gemelos y hermanos adopta-
dos. Pillard y Bailey (1) revisan cuatro estu-
dios de gemelos masculinos, uno de geme-
las y otros dos donde consideran ambos se-
xos en conjunto. Slo encuentran dos estu-
dios de gemelos MC criados aparte. En to-
dos los estudios, el porcentaje de concor-
dancia de gemelos MC es bastante mayor al
observado en los DC; vara de 100% contra
15% para MC y DC respectivamente, hasta
25 contra 12, en el mismo orden. Bailey y
Pillard (11) consiguen 52% de concordan-
cia no heterosexual en 56 pares de gemelos
MC; 22% en 54 pares de gemelos DC y 11%
en 57 pares de hermanos adoptados. Sin
embargo, en este mismo anlisis, encuen-
tran que la concordancia con hermanos no
gemelos fue de slo 9,2%, muy similar a la
observada en hermanos adoptados, contra-
rio a lo esperado si los factores genticos
fueran importantes en la determinacin del
carcter. Sealan como posible explicacin
errores de muestreo y enfatizan la necesi-
dad de hacer otros estudios para verificar
esta observacin. Es importante sealar que
Rodrguez-Larralde y Paradisi
en por lo menos dos publicaciones (12, 13)
utilizan esta contradiccin reportada por
Bailey y Pillard (11) como indicativo de que
podran ser los factores ambientales los im-
portantes en la determinacin de la homo-
sexualidad.
Bailey y Pillard (11), usando los por-
centajes de concordancia en los distintos ti-
pos de parientes, estiman la heredabilidad
de la homosexualidad, bajo el modelo de
herencia multifactorial del umbral, hacien-
do variar algunas de las suposiciones, como
por ejemplo, la frecuencia de homosexuali-
dad en la poblacin general (4 10%), y la
probabilidad de identificacin del gemelo
concordante; los estimados de heredabili-
dad obtenidos oscilaron entre 0,31 y 0,74,
para varones, y entre 0,27 y 0,76 para las
hembras, sugiriendo que s existe un com-
ponente gentico.
En un estudio parecido, pero ahora di-
rigido al sexo femenino, Bailey y col. (14)
encontraron porcentajes de concordancia
de 48%, 16% y 6% para gemelas MC, DC y
hermanas adoptadas, respectivamente. A
pesar de que las frecuencias de concordan-
cia muestran la tendencia esperada si los
factores genticos fuesen los ms importan-
tes, las diferencias en frecuencias entre ge-
melos DC y hermanos adoptados no son es-
tadsticamente significativas en ninguno de
los dos estudios.
La inferencia sobre la mayor importan-
cia de los factores genticos en compara-
cin a los ambientales en la determinacin
de un carcter, a partir de un porcentaje de
concordancia ms alto entre los gemelos
MC que entre los DC, supone que los facto-
res ambientales que operan dentro de los
pares son iguales para ambos tipos de ge-
melos. Pam y col. (15) argumentan que
esto no ha sido demostrado en muchos es-
tudios. Entre otros puntos, sealan que des-
de el ambiente prenatal existen diferencias,
ya que cerca del 70% de los gemelos MC
comparten el mismo corion, mientras que
Investigacin Clnica 50(3): 2009
Gentica de la homosexualidad
los DC nunca lo hacen; tambin hacen re-
ferencia a reportes donde establecen inex-
plicables lazos de comunicacin entre ge-
melos MC que no existen entre los DC.
Otras crticas que se le hacen a este tipo
de estudio son: a) Es posible que aquellos
gemelos donde ambos son homosexuales
tiendan a participar ms en las encuestas
correspondientes, produciendo as una so-
breestimacin de la frecuencia de gemelos
concordantes. b) Los casos ndices homo-
sexuales pudieran estar ms conscientes
de su hermano homosexual, y ms predis-
puestos a informar sobre ello que el caso
ndice heterosexual. c) En algunas familias
de casos ndices heterosexuales, pudiesen
haber hermanos homosexuales que mien-
ten al respecto, disminuyendo artificial-
mente la frecuencia de homosexuales en-
tre los hermanos de casos ndices hetero-
sexuales. d) Si los gemelos MC concordan-
tes participaran con mayor entusiasmo en
este tipo de estudio que los gemelos DC
concordantes y que los hermanos adopta-
dos concordantes, nuevamente se estara
sobreestimando la importancia de los fac-
tores genticos en la determinacin de la
orientacin sexual. e) Se ha argumentado
que la tendencia a una mayor concordan-
cia para homosexualidad en gemelos MC
que en DC, no es debida a factores genti-
cos, sino a problemas de identificacin se-
xual relacionado al hecho de ser gemelos
MC, que a su vez predispone a la homose-
xualidad (16). Sin embargo, en el registro
de gemelos del Hospital de Maudsley, Lon-
dres, donde se inscriben todos los pacien-
tes con gemelos del mismo sexo, sin selec-
cionar por homosexualidad, cigosidad o
concordancia, Heston y Shields (17) no en-
cuentran diferencias en la frecuencia de
homosexualidad entre gemelos MC y DC
(6,1% vs 7,2% respectivamente), y conclu-
yen que en sus datos no hay evidencia a fa-
vor de que los gemelos MC tienen mayor
riesgo de ser homosexuales.
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383
GENTICA DE LA ORIENTACIN
SEXUAL. MTODOS MOLECULARES
En 1993 Hamer y col. (7) describieron
un ligamiento entre un marcador en el cro-
mosoma X y la orientacin sexual en el sexo
masculino. La orientacin sexual en su
muestra fue determinada a travs de la es-
cala de Kinsey, aplicada sobre cuatro aspec-
tos, tal como se describi anteriormente. A
diferencia de estudios anteriores, utilizan
anlisis de genealogas y estudios de liga-
miento con marcadores polimrficos de
ADN.
Las genealogas las reconstruyeron a
partir de 114 varones mayores de 18 aos,
homosexuales, identificados a partir de cl-
nicas de VIH y de organizaciones homfilas.
A stos se les pidi que clasificaran a pa-
dres, hermanos, tos y primos, como defini-
tivamente homosexual, o no homosexual
(bisexual, heterosexual, incierto). Esta cla-
sificacin fue verificada entrevistando per-
sonalmente a 99 parientes, y se confirm la
clasificacin inicial de 69 homosexuales; de
30 inicialmente clasificados como no homo-
sexuales, 27 lo confirmaron. En base a un
estudio previo, estimaron la frecuencia de
homosexualidad en 2%. Argumentan que
este valor tan bajo pudiera deberse a que li-
mitaron los criterios de clasificacin al
comportamiento sexual reciente, y a que la
definicin de homosexual es ms exigente
que la de otros estudios.
Encontraron que, en el estudio fami-
liar, los hermanos tenan una frecuencia de
homosexualidad de 13,5 %, entre 6 y 7 ve-
ces mayor que la de la poblacin general
(2%). Los tos maternos e hijos de tas ma-
ternas tambin tenan frecuencias significa-
tivamente mayores a 2 % ( 7,5%). En cam-
bio, los padres y otros parientes a travs de
los padres, no tenan frecuencias diferentes
a la poblacional, sugiriendo una herencia li-
gada al cromosoma X. Observaron, sin em-
bargo, parientes homosexuales a travs de
384
la lnea paterna y lo explicaron como casos
espordicos y/o heterogeneidad gentica.
Seleccionaron de su muestra 38 fami-
lias con 2 hermanos homosexuales, no ms
de una pariente lesbiana y ausencia de evi-
dencia de transmisin de la homosexualidad
de padre a hijo. Supusieron que esta mues-
tra seleccionada estara enriquecida para el
supuesto gen transmitido a travs de la ma-
dre y, consecuentemente, habra mayor fre-
cuencia de homosexualidad en tos y primos
maternos. Efectivamente, las frecuencias au-
mentaron de 7,3 a 10,3 % en los tos mater-
nos, y de 7,7 a 12,9 % en hijos de tas mater-
nas; en cambio, las frecuencias correspon-
dientes en parientes a travs del padre no
cambiaron. Estos resultados los llevaron a
plantearse la siguiente hiptesis: si el cro-
mosoma X contiene un gen que aumenta la
probabilidad de ser homosexual, entonces
hermanos con esta condicin deberan com-
partir marcadores del X cercanos a ese gen
con ms frecuencia que lo compartido con
hermanos no homosexuales.
En base a 40 pares de hermanos, estu-
diaron 22 marcadores del cromosoma X.
Para cada locus se calcul la probabilidad
de que los hermanos compartieran el mar-
cador y la compararon con la probabilidad
esperada de 0,5, bajo la hiptesis de ausen-
cia de ligamiento. El resultado del anlisis
fue la identificacin de ligamiento entre ho-
mosexualidad y cinco marcadores en la por-
cin distal Xq28, agrupados en una regin
de 2,8 a 4,3 cM (DXS52, G6PD, F8C,
DXS1108, DXYS154), con valores de signifi-
cacin menores de 0,0057. De los 40 pares
de hermanos homosexuales, 33 fueron con-
cordantes para todos los marcadores de
esta regin, mientras que 7 fueron discor-
dantes en uno o ms de los 5 loci.
Con la rutina LINKMAP del programa
LINKAGE 5.1, Hamer y col. (7) confirmaron
ligamiento entre la homosexualidad y la re-
gin distal del cromosoma X identificada
como Xq28, con un pico de contaje lod
Rodrguez-Larralde y Paradisi
multipuntual entre 3,96 y 4,02 correspon-
diente a una relacin de probabilidades a
favor de ligamiento de 10.000 a 1. La posi-
cin del pico estuvo a 8 cM del marcador
DXYS154. Los autores concluyeron que una
forma de homosexualidad es transmitida a
travs de la madre y ligada a la regin
Xq28, con un nivel de confianza mayor del
99%. La discordancia observada en uno o
mas loci en 7 pares de hermanos podra de-
berse, de acuerdo a ellos, a recombinacin
entre el supuesto locus responsable de la
homosexualidad y la regin Xq28, a hetero-
geneidad gentica, o a una fuente de varia-
cin en la orientacin sexual de origen no
gentico. Dada la complejidad de la sexuali-
dad humana, no sera sorprendente que no
sea un solo gen el responsable de toda la va-
riabilidad observada.
El ligamiento fue confirmado por el
mismo grupo de investigadores en 33 nue-
vas familias con hermanos homosexuales;
sin embargo, no se detect ligamiento en
36 familias con hermanas homosexuales
(18).
Poco despus de la publicacin inicial
de Hamer y col. en 1993 (7), aparecieron
por lo menos dos publicaciones mostrando
fuertes dudas sobre el ligamiento reporta-
do. Risch y col. (13) destacaron que existe
suficiente informacin emprica para confir-
mar los estudios de ligamiento para carac-
tersticas mendelianas clsicas, pero esto
no es cierto para los estudios correspon-
dientes de caractersticas complejas no
mendelianas. Sealaron que Hamer y col.
(7) apoyan una herencia de la homosexuali-
dad ligada al X porque en sus datos la fre-
cuencia en tos maternos es mayor a la ob-
servada en tos paternos, y la encontrada en
primos a travs de tas maternas es mayor a
la de otro tipo de primos, pero ninguna de
estas comparaciones fueron estadsticamen-
te significativas. Agregaron que como pocos
homosexuales tienen descendientes, habr
poca oportunidad de observar una transmi-
Investigacin Clnica 50(3): 2009
Gentica de la homosexualidad
sin del carcter de varn a varn, dando la
impresin de una herencia ligada al X. Se-
gn los autores, en base a la cantidad de es-
tudios donde se reporta ligamiento de ca-
racteres del comportamiento con determi-
nados marcadores que no han podido ser
confirmados, el hallazgo de Hamer y col.
(7) podra ser un error tipo I segn el cual
se rechaza la hiptesis nula (ausencia de li-
gamiento), cuando es verdadera. Por otra
parte, Baron (12) argumenta que los estu-
dios familiares y de gemelos sobre homose-
xualidad no son concluyentes debido al ta-
mao reducido de las muestras, los proble-
mas en la clasificacin fenotpica de los in-
dividuos y por la suposicin de iguales expe-
riencias ambientales entre gemelos MC y
DC. Agrega que el ligamiento reportado por
Hamer y col. (7) no es confiable por estar
en una regin muy cercana al telmero. Re-
cuerda la experiencia con otros estudios, en
particular con la enfermedad manaco de-
presiva, donde se haba reportado ligamien-
to a la regin Xq27-28, con significancia es-
tadstica mayor a la reportada para la ho-
mosexualidad, y con mayor evidencia de la
importancia de factores genticos en base a
estudios de gemelos y adoptados, pero que
no ha podido confirmarse, llamando la
atencin del cuidado que hay que tener con
estudios de ligamiento con caracteres gen-
ticos complejos.
En 1999 Rice y col. (19) publicaron un
trabajo donde no encuentran ligamiento de
la homosexualidad masculina a la regin
Xq28, en base al anlisis de 52 pares de her-
manos homosexuales. Usando haplotipos
basados en cuatro marcadores de la regin
(DXS1113, BGN, Factor 8 y DXS1108), en-
contraron que los hermanos homosexuales
no comparten haplotipos ms de lo espera-
do por azar, como se esperara si existiese
ligamiento. Concluyen que sus resultados
no excluyen la posibilidad de efectos genti-
cos importantes sobre la homosexualidad
en otra regin del genoma.
Vol. 50(3): 377 - 391, 2009
385
En el ao 2005 se publicaron los resul-
tados de la primera bsqueda amplia en el
genoma humano de genes candidatos para
la homosexualidad (20). Se estudiaron 456
individuos provenientes de 146 familias no
relacionadas, con dos o ms hermanos ho-
mosexuales, y se usaron 403 marcadores
microsatlites, a intervalos de 10 cM. La
muestra incluy a 40 familias reportadas
previamente por Hamer y col. (7), 33 fami-
las previamente reportadas por Hu y col.
(18) y 73 familias no reportadas anterior-
mente. El criterio de seleccin para estas
nuevas familias no incluy la transmisin
preferencial del carcter por va materna; el
nico criterio de inclusin fue la presencia
de al menos dos hermanos homosexuales.
Se calcularon los contajes lod por sepa-
rado, considerando transmisin materna, pa-
terna y ambas simultneamente, para los
cromosomas 1 al 22. Se hallaron tres picos
con valores superiores a 1,8 localizados en
los cromosomas 7, 8, y 10. Para los cromoso-
mas 7 y 8, el pico es el resultado de contri-
buciones materna y paterna aproximada-
mente iguales, mientras que para el cromo-
soma 10 el efecto slo se observa cuando se
considera la transmisin materna. Cuando
se analiz la muestra completa para liga-
miento con el cromosoma X, no se encontr
ninguna regin con contajes lod superiores a
1. En vista de que en la muestra se incluye-
ron las familias que previamente haban
mostrado ligamiento con la regin Xq28 (7,
18), stas se re-analizaron usando nuevos
marcadores, obtenindose un contaje lod
mximo de 1,99 para la regin Xq28; cuan-
do se analiz la muestra completa, el valor
baj a 0,35. Los autores atribuyen las dife-
rencias del estudio inicial con respecto a
ste, al hecho de que aqul (7) inclua ms
marcadores en la regin Xq28, con una reso-
lucin de 1 marcador cada 1,12 cM, mien-
tras que los actuales tienen una resolucin
promedio de 6,97 cM. Adems, haba ms
marcadores telomricos en el estudio inicial.
386
La diferencia en los valores de contajes
lod entre la muestra completa y la muestra
restringida a las familias sin evidencia de
transmisin paterna (muestra reportada
originalmente) sugiere la posibilidad de he-
terogeneidad etiolgica para el eventual lo-
cus en Xq28.
En cuanto a las regiones halladas con
valores significativos o sugerentes de liga-
miento, el valor ms alto se obtuvo para
7q36, con un contaje de 3,45, equivalente a
una relacin de probabilidades a favor de li-
gamiento de 2800 a 1. En esta regin hay
varios genes candidatos de inters: el gen
VIPR2 (Vasoactive intestinal peptide recep-
tor type 2; OMIM 601970), que funciona
como un neurotransmisor y como una hor-
mona neuroendocrina. VIPR2 es esencial
para el desarrollo de los ncleos supraqias-
mticos del hipotlamo en ratones, lo que
lo hace un gen de inters, dados los repor-
tes previos de aumento de tamao de estos
ncleos en homosexuales (21).
El gen SHH (Sonic hedgehog, OMIM
600725), tambin en esta regin, desempe-
a un papel esencial en el desarrollo del pa-
trn embrionario inicial, incluyendo la se-
paracin de los hemisferios y la asimetra
derecha-izquierda. Se ha reportado una ma-
yor frecuencia de zurdos entre homosexua-
les y mujeres (22), lo cual est relacionado
con la asimetra cerebral.
En la regin 8p12, para la que se en-
contraron valores de contaje lod de 1,96,
sugerentes de ligamiento, hay varios genes
candidatos de inters, relacionados con
hormonas, lo que apoyara la hiptesis de la
relacin entre exposicin prenatal a hormo-
nas y orientacin sexual; estos son: GNRH1
(Gonadrotropin-releasing hormone 1,
OMIM 152760), STAR (Steroidogenic acute
regulatory protein, OMIM 600617) y NRG1
(Neuregulin 1, OMIM 142445); este ltimo
produce varias isoformas que regulan el cre-
cimiento y la diferenciacin de las clulas
neuronales y gliales.
Rodrguez-Larralde y Paradisi
La regin 10q26 resulta interesante
porque este estudio (20) mostr exceso de
alelos comunes maternos, pero no pater-
nos. Estudios previos han sugerido que el
exceso de homosexuales a travs de la lnea
materna pudiera estar relacionado con im-
pronta genmica (23); en esta regin cro-
mosmica se han encontrado islas CpG con
metilacin diferencial en tejidos uniparen-
tales, que hablan a favor de este fenmeno.
Los autores de este trabajo (20) sea-
lan algunas limitaciones inherentes al mis-
mo; entre otras, la resolucin promedio de
10 cM puede subestimar los valores de con-
taje lod. Sealan adems que el estudio no
incluy mujeres debido a que an no est
claro si la orientacin sexual femenina est
determinada por los mismos factores que la
masculina. El siguiente paso a este estudio
es realizar una bsqueda en las regiones de
inters usando un mayor nmero de marca-
dores y una mayor resolucin.
OTROS GENES CANDIDATOS
El conocimiento de que los andrge-
nos de las gnadas son responsables de la
mayora de los dimorfismos sexuales del ce-
rebro y la conducta de los vertebrados (24)
ha llevado a la bsqueda de conexiones en-
tre los andrgenos, sus sustratos neurolgi-
cos y la homosexualidad humana. Se sugie-
re que la conducta heterosexual masculina
se debe a la exposicin prenatal del cerebro
a los andrgenos (principalmente testoste-
rona), mientras que la conducta heterose-
xual femenina se debe a la ausencia de an-
drgenos durante el perodo prenatal. Se-
gn este modelo, los homosexuales mascu-
linos se originaran por una deficiente expo-
sicin a andrgenos, y las mujeres homose-
xuales, por sobre-exposicin.
Dos genes han sido estudiados como
candidatos participantes en la eventual ruta
hormonal que influenciara la orientacin
sexual humana; el receptor de andrgenos
Investigacin Clnica 50(3): 2009
Gentica de la homosexualidad
(AR) y el gen de aromatasa (CYP19). Para
estudiar el gen del receptor de andrgeno
se midi la concordancia de los alelos del
polimorfismo del trinucletido repetido del
exn 1, entre 36 pares de hermanos homo-
sexuales; se estudi la longitud de los alelos
del polimorfismo en 197 homosexuales y
213 controles y se buscaron cambios en la
secuencia de la regin codificadora comple-
ta del gen. No hubo mayor concordancia en
los alelos de AR entre hermanos homose-
xuales, no hubo diferencias en la longitud
de los alelos entre homosexuales y contro-
les y tampoco se encontraron cambios sig-
nificativos en las regiones codificadoras del
gen, por lo que se descart que variaciones
en la secuencia del gen intervengan en la
determinacin de la orientacin sexual en
homosexuales (25).
El gen CYP19 codifica para el citocro-
mo P450, el cual es un componente esen-
cial en el complejo enzimtico de las aro-
matasas, necesarias para la conversin de
los andrgenos a estrgenos. En mamferos
la aromatizacin de los andrgenos fetales
a estrgenos es esencial para la masculini-
zacin del cerebro y es necesaria para la
conducta sexual masculina adulta. Los estu-
dios de ligamiento y asociacin del gen en
una muestra de 439 individuos homosexua-
les provenientes de 135 familias con dos o
ms hermanos homosexuales lo descartan
como gen candidato, al obtenerse un conta-
je lod de -2 en el anlisis de ligamiento, y
no encontrarse asociacin con ningn alelo
en la prueba de desequilibrio de transmi-
sin (TDT). Tampoco se encontraron dife-
rencias en los niveles de expresin del gen
entre homosexuales y controles (26).
INACTIVACIN DEL CROMOSOMA X
El mecanismo de compensacin de do-
sis del cromosoma X consiste en la inactiva-
cin al azar de un integrante del par en las
clulas femeninas al inicio del desarrollo
Vol. 50(3): 377 - 391, 2009
387
embrionario; de esta manera, se igualan
las cargas genticas correspondientes al
cromosoma X en varones y hembras. Como
la inactivacin ocurre al azar y el cromoso-
ma X inactivo permanece as en todas las
clulas hijas resultantes, una muestra de
tejido femenino tpicamente contiene clu-
las con un cromosoma X inactivo y clulas
con el otro inactivo. Recientemente, Boc-
klandt y col. (27) midieron la proporcin
de inactivacin de los cromosomas X en 97
madres de varones homosexuales (44 de
ellas con dos o ms hijos homosexuales),
comparndolas con 103 madres sin hijos
homosexuales.
Para detectar la inactivacin de cada
cromosoma, los autores amplificaron por
PCR dos loci; AR (receptor de andrgeno),
que es muy polimrfico y FMR1, y midieron
la altura de los picos de los productos fluo-
rescentes. De esta forma establecieron cul
alelo se amplificaba preferencialmente. La
proporcin terica de inactivacin debe ser
de alrededor de 50% para cada cromosoma;
un valor de 90% se considera el lmite que
define inactivacin extrema o desviada de lo
esperado.
Bockland y col. (27) hallaron que el
13% (13/97) de las madres con hijos ho-
mosexuales tuvieron inactivacin extrema
de un cromosoma, mientras que slo el 4%
(4/103) de las madres controles la tuvie-
ron. Aquellas madres con ms de un hijo
homosexual mostraron an mayor desvia-
cin de las proporciones esperadas
(10/44= 23%), siendo estas diferencias es-
tadsticamente significativas (p=
0,00093).
No est claro si la inactivacin extre-
ma del cromosoma X es una causa o es una
consecuencia de los mecanismos que in-
fluencian la orientacin sexual humana. Los
resultados de este trabajo apoyan la hipte-
sis de la presencia de genes en el cromoso-
ma X reguladores de la orientacin sexual
masculina.
388
CIRCUITOS NEURONALES
En 1951 Tinbergen propuso (28) que
los circuitos neuronales subyacentes a las
conductas innatas complejas dependen de
centros neurolgicos organizados jerrqui-
camente. En estos centros debe existir una
red de conexiones neuronales cuya excita-
cin sea suficiente para iniciar la serie de
actos motores que conforman una conducta
particular. Hacia los aos 70 esta propuesta
haba sido demostrada al conocerse los cir-
cuitos neuronales implicados en varias con-
ductas innatas en distintas especies (29)
Encontrar cules genes son los involu-
crados en la formacin del circuito neurol-
gico subyacente a la conducta respectiva ha
sido y sigue siendo una labor muy complica-
da, en la que se ha avanzado muy poco. A
travs del estudio de modelos animales se
intenta encontrar genes ortlogos que ten-
gan una relacin directa con la determina-
cin de la orientacin sexual humana.
El gen fruitless (fru) en Drosophila fue
descubierto en 1963 (30) quien observ
que los machos con esta variante nunca co-
pulaban con hembras, sugiriendo esterili-
dad conductual. Posteriormente, se report
que los machos mutantes fru cortejaban a
los machos silvestres con una frecuencia 7
veces mayor que los no mutados, y que las
conductas de cortejo y apareamiento tam-
bin eran diferentes.
Actualmente se sabe que en el sistema
nervioso, fru es transcrito slo en machos, y
que su expresin forzada en hembras es su-
ficiente para inducir conducta sexual mas-
culina. El ARN transcrito es procesado de
manera diferente en cada sexo, dando lugar
a la protena FruM slo en los machos. La
protena Fru regula la expresin de varios
grupos de genes aguas abajo, y el grupo
de neuronas (mAL) que expresan fru mues-
tra dimorfismo sexual (31), siendo su n-
mero inferior en las hembras, lo que sugie-
re que estas neuronas, que derivan de un
Rodrguez-Larralde y Paradisi
precursor comn, van a apoptosis debido a
la ausencia de expresin de fru. En los ma-
chos mutantes fru (29) el nmero de neuro-
nas y de proyecciones dendrticas estn fe-
minizadas. Hasta la fecha, este es uno de
los pocos modelos animales en los que se
ha hallado una relacin directa entre un
gen mutado y alteraciones en la conducta y
orientacin sexuales.
En humanos se conoce muy poco sobre
los circuitos neuronales involucrados en las
conductas de atraccin sexual. Las prime-
ras evidencias de correlacin entre reas
neuronales y preferencias sexuales provie-
nen del estudio de autopsias del tercer n-
cleo intersticial del hipotlamo anterior
(INAH-3) (32), el cual es de menor tamao
en hombres homosexuales que en heterose-
xuales, e indistinguible del de las mujeres
heterosexuales. Estos resultados fueron
confirmados posteriormente (33), encon-
trndose diferencias en el volumen de
INAH-3 entre homosexuales y heterosexua-
les, aunque el nmero de neuronas en los
ncleos no vari segn la orientacin se-
xual. El dimorfismo sexual de INAH-3 se
basa en el nmero de neuronas en los varo-
nes y en las hembras, y se postula que esto
se debe a diferencias en la supervivencia de
las neuronas en el desarrollo embrionario
inicial, como ocurre con las neuronas mAL
en Drosophila, y en los circuitos funcionales
que se formarn ms tarde con estas neuro-
nas. Hasta la fecha se desconocen las posi-
bles funciones de INAH3.
INMUNIDAD MATERNA
Y ORDEN DE NACIMIENTO
La hiptesis de inmunidad materna se
basa en el hallazgo repetidamente compro-
bado de que los hombres homosexuales tie-
nen un mayor nmero de hermanos mayo-
res que los heterosexuales (34). Las muje-
res homosexuales no se diferencian en el or-
den de nacimiento de las heterosexuales.
Investigacin Clnica 50(3): 2009
Gentica de la homosexualidad
De acuerdo a esta hiptesis, la probabilidad
estimada de ser homosexual se incrementa
en 33% con cada hermano mayor. La hip-
tesis propuesta sugiere que algunas madres
adquieren inmunizacin progresiva a ant-
genos especficos de varones, producidos en
los embarazos cuyo producto es varn. Se
propone que la acumulacin del antgeno
H-Y desviara la diferenciacin masculina
del cerebro fetal, al unirse e inactivar re-
ceptores de diferenciacin masculina, loca-
lizados en la superficie de neuronas espec-
ficas. Algunas observaciones son consisten-
tes con esta teora; el antgeno H-Y se en-
cuentra slo en fetos masculinos y se expre-
sa en tejido neural. Sin embargo, no se co-
nocen datos sobre el papel de este antgeno
en la conducta sexual humana. Ratones ma-
chos cuyas madres fueron inmunizadas con
antgeno H-Y antes del embarazo muestran
disminucin de la conducta sexual de apa-
reamiento con las hembras.
CMO PERMANECERA EL GEN
DE LA HOMOSEXUALIDAD
EN LA POBLACIN?
Si se simplifica al mximo la situacin y
se asume que la homosexualidad se debe a
un solo gen. Se sabe por la teora de genti-
ca de poblaciones que cualquier gen que re-
duzca la capacidad reproductiva de un indi-
viduo disminuir en frecuencia hasta desapa-
recer. Pillard y Bailey (1) citan un trabajo de
Bell y col. realizado en San Francisco, USA,
donde encontraron que la descendencia de
los homosexuales es una quinta parte de la
observada en los heterosexuales. La presen-
cia del gen podra explicarse por nuevas mu-
taciones, pero Pillard y Bailey (1) consideran
que se necesitaran tasas de mutacin muy
altas para mantener la frecuencia observada
de homosexualidad. Hamer y Copeland (35)
destacan que existen secuencias de ADN hi-
pervariable, con tasas de mutacin miles de
veces ms altas de las tradicionalmente co-
Vol. 50(3): 377 - 391, 2009
389
nocidas, que podran explicar cmo se man-
tienen genes deletreos que estn en estas
regiones hipervariables. Pillard y Bailey (1)
proponen tres posibles mecanismos para
mantener el gen de la homosexualidad: a)
Ventaja del heterocigoto; por ejemplo, que
el portador del gen tenga resistencia a una
enfermedad endmica o deje un mayor n-
mero de descendientes. b) Que el gen de la
homosexualidad predisponga a sus portado-
res al altruismo. En este contexto, Hamer y
Copeland (35) sealan que si los homose-
xuales ayudasen a sus parientes cercanos a
criar a sus hijos aumentando el xito repro-
ductivo de stos, esa accin podra compen-
sar el menor nmero de descendientes que
ellos tienen. c) Si el supuesto gen es ligado
al cromosoma X, y le da ventaja selectiva a
las mujeres, esto podra compensar con cre-
ces las desventajas de los hombres homose-
xuales por poseer las mujeres dos de esos
cromosomas; dan como ejemplo que el su-
puesto gen produzca el mismo efecto en
ambos sexos, esto es, aumentar la atraccin
hacia los hombres, entonces las mujeres
que lo porten tendran ms relaciones se-
xuales y ms descendencia.
CONCLUSIONES
1) La homosexualidad parece ser ms
frecuente en hombres que en mujeres; 2)La
agregacin familiar tambin es ms eviden-
te para la homosexualidad masculina que
para la femenina; 3) El ligamiento con la
regin Xq28 reportada por Hamer y colegas
en 1993 (7) no se confirma en estudios pos-
teriores; 5) La bsqueda amplia en el geno-
ma mostr valores sugerentes o significati-
vos de ligamiento en las regiones 7q36,
8p12 y 10q26, que deben ser estudiadas
con mayor resolucin; 6) La desviacin en
la proporcin de inactivacin del cromoso-
ma X en las madres de homosexuales pare-
ce apoyar la presencia de genes relaciona-
dos con la orientacin sexual en este cro-
390 Rodrguez-Larralde y Paradisi

mosoma; 7) An falta mucho por conocerse 13. Risch N, Squires-Wheeler N, Keats BJB.
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