N.
9
octubre - diciembre 1986
Divisi de Farmacologia Clnica - Institut Catal de Farmacologia
Universitat Autnoma de Barcelona
El sndrome de Reye y su relacin con
el uso de cido acetilsaliclico
Es una lstima que a menudo los mdicos se
enteren por la prensa general, la radio o la televi-
sin de las noticias sobre los efectos indeseables
de los medicamentos. Los laboratorios suelen
informar con entusiasmo de sus nuevos productos
e indicaciones, pero les cuesta ms dar informa-
cin objetiva sobre efectos indeseables de los
medicamentos y la manera de prevenirlos. La pre-
ocupacin de la administracin sanitaria es estar
preparada para dar respuestas a una opinin
pblica mal informada. Los Colegios de Mdicos
estn ms preocupados por la defensa de intere-
ses corporativos que por mejorar la calidad de la
prctica profesional. Este nmero del Boletn pre-
tende informar sobre una de estas cuestiones en
las que nunca sabemos a qu carta acogernos.
Recientemente los medios de comunicacin han
informado de que el cido acetilsaliclico (AAS),
este viejo conocido, puede producir una grave
enfermedad, el sndrome de Reye. Qu es el
sndrome de Reye? Qu frecuencia tiene? Cul
es el riesgo de padecerlo? Como puede ser que
este viejo conocido d lugar a un efecto inde-
seable descubierto ahora, 89 aos despus de su
introduccin en teraputica?
Clnica
El sndrome de Reye es una enfermedad grave,
que casi siempre afecta a nios y que se caracte-
riza por una encefalopata acompaada de infil-
tracin grasa de las vsceras, en particular del
hgado. Es tpico que el nio se est recuperando
de una virasis y que aparezcan vmitos y altera-
cin del estado de conciencia; puede haber hepa-
tomegalia y una importante elevacin de las tran-
saminasas, sin ictericia.
No obstante, puede afectar a nios y adolescen-
tes de todas las edades, con una incidencia mxi-
butllet groc
ma entre los 5 y los 15 aos; tambin se han des-
crito casos en adultos.1 Aunque la gripe y la vari-
cela son las virasis protopticas citadas con
mayor frecuencia, tambin se han descrito casos
despus de gastroenteritis y en nios con enfer-
medades inflamatorias crnicas.2,3 Cuando los sn-
tomas de la virasis ceden, se produce una altera-
cin aguda del estado de conciencia, de intensi-
dad variable, que no se acompaa de signos neu-
rolgicos focales. Son caractersticos los vmitos
repetidos y el paciente puede presentar letargia,
confusin, irritabilidad o agresividad. No suele
haber fiebre ni ictericia.1 Alrededor de un 50% de
los casos presenta hepatomegalia y, cuando se
examinan las transaminasas estn aumentadas
(como mnimo en 3 veces los niveles normales),
hay hiperamonemia y el tiempo de protrombina
est alargado. La bilirrubina raramente est ele-
vada. En nios de menos de un ao pueden lla-
mar la atencin los episodios de hiperventilacin o
de apnea y las convulsiones son ms frecuentes
que en los pacients mayores. Muchos casos se
acompanan de alteraciones metablicas de los
hidratos de carbono (hipoglucemia, aunque en la
mayora de los pacientes, sobre todo los mayores
de 4 aos, los niveles de glucosa son normales) y
de alteraciones del metabolismo de los aminoci-
dos, lpidos y electrolitos. Generalmente la pun-
cin lumbar revela menos de 8 clulas por mm3 en
LCR y los niveles de protenas y de glucosa
(excepto cuando hay hipoglucemia) son norma-
les. Tambin puede registrarse deshidratacin,
acidosis, hipotensin, ditesis hemorrgica e
insuficiencia renal.4,5
La gravedad de la enfermedad se suele delimitar
mediante una clasificacin por estadios (vase la
tabla 1).
La histopatologa del sndrome de Reye se carac-
teriza por una infiltracin microvesicular heptica
grave con desorganizacin de las mitocondrias.6
1
El primer estudio de microscopia electrnica de la
enfermedad, en el que se describan alteraciones
mitocondriales hepticas (hinchazn y pleomorfis-
mo) con acumulacin de triglicridos, proliferacin
del retculo endoplsmico liso, un importante
aumento de los peroxisomas y deplecin en
grado variable del glucgeno,6 atribua las lesio-
nes a una toxina endgena o exgena.
Diagnstico diferencial
Los signos y sntomas descritos sugieren por lo
tanto que el sndrome de Reye puede tener unas
manifestaciones clnicas variables y relativamente
inespecficas. No es raro, por lo tanto, que haya
sido confundido con otras entidades como altera-
ciones congnitas del ciclo de Krebs8-10 o de la oxi-
dacin de los cidos grasos11 y diversas intoxica-
ciones. En este sentido, tiene un inters especial
el diagnstico diferencial entre el sndrome de
Reye y la intoxicacin por salicilatos.12 La historia
clnica, y en particular la anamnesis farmacolgi-
ca, son las claves para el diagnstico diferencial.
Aunque la intoxicacin aguda puede cursar con
signos de hepatotoxicidad, lo ms caracterstico
es la ingesta en las horas y das inmediatamente
anteriores de grandes cantidades de cido acetil-
saliclico, as como el curso, que comienza con un
cuadro de alcalosis respiratoria, pero que en fases
ms avanzadas se acompaa de acidosis meta-
blica a menudo con grave alteracin del estado
de conciencia.
Los criterios clnicos operativos para la definicin
de un caso de sndrome de Reye propuestos por
los Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta
en 1980 son los siguientes:13
a) encefalopata no inflamatoria aguda con meta-
morfosis grasa microvesicular heptica confir-
mada por biopsia o autopsia o bien unas GOT,
GPT o una amonemia de ms de tres veces su
valor normal;
Tabla 1. Clasificacin por estadios de la gravedad del sndrome de Reye.
estadio nivel de postura
conciencia
I Ietargia; sigue normal
las rdenes verbales
II combativo o estuporoso; normal
verbaliza mal
III coma descorticacin
IV coma descerebracin
V coma flaccidez
2
b) si se obtiene una muestra de LCR, debe tener
8 leucocitos/mm 3, y
c) adems, no debe haber ninguna otra explica-
cin ms razonable de las alteraciones neuro-
lgicas o hepticas.
lncidencia, prevalencia, mortalidad
y morbilidad
Segn los datos del registro de notificacin volun-
taria del sndrome de Reye en Estados Unidos, la
incidencia anual habra sido en los ltimos aos de
0,37 a 0,71 casos por 100.000 menores de 18
aos.14 En Gran Bretaa en los ltimos cuatro aos
la incidencia anual ha sido similar, de 0,3 a 0,7 casos
por 100.000 menores de 16 aos.15 As como en
Estados Unidos la incidencia es ms alta en invier-
no, en Gran Bretaa no se han registrado oscilacio-
nes estacionales.15,16 En Estados Unidos la incidencia
ha sido ms elevada en los meses y aos en los que
la incidencia de gripe tambin ha sido ms alta.
La mortalidad de las series descritas ha ido dismi-
nuyendo con el tiempo. As por ejemplo, en las
series descritas en 1974 era del 41%, cifra que dis-
minuy a un 23% en las publicadas en 1980.5
Un 34% a 61% de los pacientes que sobreviven
presentan secuelas neuropsiquitricas; la propor-
cin de pacientes descritos con estas complica-
ciones en cada serie publicada depende del inte-
rs con el que se buscan.
Una revisin de las historias clnicas de dos gran-
des hospitales peditricos de Barcelona, que
inclua el perodo 1976 a 1984, identific 7 casos
de diagnstico seguro de sndrome de Reye ms
14 probables. En otros 10 casos en el diagnstico
de alta figuraba el sndrome de Reye, pero podan
haber sido ms probablemente otros cuadros (en
su mayora intoxicaciones por salicilatos).
respuesta reaccin reflejo oculoenceflico
al dolor pupilar (ojos de mueca)
viva normal
+ lenta desviacin conjugada
lenta desviacin conjugada
lenta inconsistente o ausente
Tabla 2. Resumen de los mtodos y resultados de los estudios caso control sobre la asociacin entre el sndrome de
Reye y el uso previo de salicilatos.
n de casos (% ex- n de controles (% ex-
puestos a salicilatos) puestos a salicilatos)
Starko y cols, 7 (100%) 16 (50%)
198019
Waldman y cols, 37 (100%) 73 (53%)
198220
Halpin y cols, 97 (97%) 156 (71%)
198221
Hurwitz y cols, 30 (93%) 145 (46%)
198522
a
ENIA = encefalopata no inflamatoria aguda.
b
BH = biopsia heptica.
El descubrimiento y la confirmacin
del papel del AAS
El papel del AAS en la produccin del sndrome de
Reye ha sido objeto de controversia en los ltimos
aos,17,18 pero la acumulacin de datos procedentes
de estudios epidemiolgicos analticos ha dado
lugar a un consenso sobre esta asociacin causal.
En la tabla 2 se resumen los estudios, de tipo
caso control, publicados hasta ahora. Un reciente
estudio britnico, todava no publicado, confirma
los hallazgos de los anteriores19-22 realizados en
Estados Unidos. El primer estudio 19 incluy slo 7
casos, y esta fue la causa principal de las dudas
que surgieron en la interpretacin de sus resulta-
dos. El segundo 20 reuni un total de 37 pacientes,
y adems de confirmar la asociacin positiva con
el uso previo de AAS, demostr otra asociacin
negativa con la ingesta de paracetamol durante el
episodio virsico anterior; este nuevo hallazgo
era un fuerte argumento para descartar que la
asociacin entre la ingesta de AAS y el sndrome
de Reye fuera debida a una confusin epide-
miolgica (es decir a la natural asociacin entre la
enfermedad prodrmica anterior y uso de AAS
para tratar la fiebre). El tercer estudio,21 con 97
pacientes, y en el que se utiliz un modelo de
regresin logstica mltiple para el anlisis de los
resultados, confirm la asociacin positiva con la
ingesta de AAS y negativa con la de paracetamol.
El cuarto estudio,22 que reuni 30 casos y sus
correspondientes controles, es el que aporta las
pruebas ms concluyentes: (1) un nmero significa-
tivamente mayor de casos (93%, 28 de 30) que de
controles (46%, 66 de 145) haban recibido salicila-
tos durante la enfermedad precedente; (2) la pro-
porcin de casos que haban recibido paracetamol
durante la enfermedad precedente fue inferior a la
de controles (proporcin de 1 a 5); (3) no se identi-
definicin del caso controles
ENIA,a hepatopata (GOT, compaeros de escuela
GPT), sin otra posible
causa aparente
ENIA,b hepatopata (BHb compaeros de escuela
o bien GOT, GPT) sin
otra posible causa apa-
rente
enfermedad previa, v- compaeros de escuela
mitos y hepatopata
criterios del CDC explica- 4 series, dos de controles hospi-
dos en el texto talarios (urgencias e ingresados)
y dos de comunitarios (compae-
ros de escuela y escogidos al
azar por nmero de telfono)
ficaron diferencias de exposicin entre casos y con-
troles a una marca comercial o a una forma farma-
cutica en particular; (4) slo dos casos haban reci-
bido ms de 65 mg/kg al da de AAS durante la
enfermedad precedente (que es la dosis antipirtica
habitualmente recomendada) y todos los dems
pacientes haban recibido dosis inferiores, y (5) no
se observ relacin alguna entre la dosis ingerida y
la gravedad de la enfermedad. En el reciente estudio
britnico se han confirmado los hallazgos de los cua-
tro estudios norteamericanos citados anteriormente.
Etiologa del sndrome de Reye
Aunque los resultados de estos estudios dejan
poco margen de duda sobre la posibilidad que el
AAS pueda ser un factor de riesgo para padecer
sndrome de Reye, el mecanismo de este efecto
es todava desconocido y tampoco se ha podido
identificar hasta ahora ningn otro factor predis-
ponente (caracterstico del paciente o de la enfer-
medad prodrmica). Es posible que la predis-
posicin gentica juegue un papel importante. De
hecho, se ha descrito un caso de dos hermanos
gemelos con sndrome de Reye. Actualmente se
considera que el sndrome de Reye sera conse-
cuencia de una interaccin virus-husped en un
individuo susceptible, posiblemente modificada
por un agente exgeno, generalmente el AAS.
Consecuencias y actuaciones sanitarias
Despus de la publicacin del ltimo estudio nor-
teamericano,22 en Estados Unidos la FDA (Food
and Drug Administration) oblig a los laboratorios
fabricantes a advertir del riesgo de sndrome de
Reye en los envases o prospectos de las formas
infantiles de AAS. lnmediatamente el uso del AAS
para el tratamiento sintomtico de la fiebre en
3
nios disminuy mucho. De hecho, la publicacin
de los resultados en 198522 corresponda slo a la
fase piloto de un estudio ms amplio que quiz ya
no se concluira nunca: durante 1986 apenas se
han identificado nuevos casos a pesar de que se
ha registrado una importante epidemia de gripe.
Esta es quiz la prueba ms convincente del papel
del AAS en la etiologa del sndrome de Reye.
En el Reino Unido, la primavera pasada las autori-
dades sanitarias obligaron a los fabricantes de for-
mas infantiles de AAS a advertir del riesgo de sn-
drome de Reye en las cajas y prospectos corres-
pondientes. Los fabricantes respondieron con la re-
tirada de estas especialidades del mercado.
En Espaa la Direccin General de Farmacia y
Productos Sanitarios (DGFPS) recomienda con-
sultar al mdico antes de administrarlo a nios o
adolescentes en caso de presentarse procesos
febriles, gripe o varicela. El sndrome de Reye es
una enfermedad muy poco frecuente pero grave,
y, entre otros muchos factores, se ha relacionado
con la toma de cido acetilsaliclico....23 Adems,
un titular de la revista Farmacia al Da, editada
por la Direccin General, afirma que no existe
constancia cientfica de interrelacin entre el sn-
drome y el consumo de cido acetilsaliclico.
Tratamiento de la fiebre en nios
Si se tienen en cuenta estos datos, qu debe
hacer un mdico para tratar la fiebre en el nio? La
fiebre por s misma no es lesiva, excepto en el 3%
de nios susceptibles de presentar convulsiones
febriles;24-25 probablemente incluso juega un papel
en la defensa del organismo ante ciertas infeccio-
nes. De ah que la fiebre slo debiera tratarse cuan-
do afecte mucho el estado general y en los nios
con antecedentes de convulsiones febriles, a pesar
de que no se ha demostrado que los antipirticos
contribuyan a prevenir las convulsiones.26 El enfria-
miento mediante la aplicacin de esponjas con agua
tibia o por abaniqueo del nio puede hacer que ste
se sienta ms molesto. El paracetamol o quiz la
propifenazona son antipirticos tan eficaces como el
AAS, y pueden ser alternativas adecuadas en los
(pocos) casos en los que convenga bajar la fiebre.
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Hi ha una versi daquest Butllet en catal. Si desitgeu rebre informaci de manera regular en catal, comuniqueu-lo per telfon
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y slo persigue la promocin de un uso ms racional de los medicamentos.
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