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Revisin

Ana M Garca-Hernndez1,
Elisa Garca-Vzquez1,3, Bacteriemias por Escherichia coli
Alicia Hernndez-Torres1,
Joaqun Ruiz2, productor de betalactamasas de espectro
Genoveva Yage2,
Jos Antonio Herrero1, 3, extendido (BLEE): significacin clnica y
Joaqun Gmez1, 3
perspectivas actuales
1Servicios de MI-Infecciosas, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
2Servicio de Microbiologa, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
3Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina. Universidad de Murcia.

RESUMEN Bacteraemia due to Escherichia coli producing


extended-spectrum beta-lactamases (ESBL): cli-
La resistencia bacteriana es un problema antiguo pero de gran nical relevance and todays insights
actualidad, ya que en un marco de austeridad en cuanto al n-
mero de nuevas molculas de antibitico disponibles en el mer-
cado, la presencia de microorganismos multirresistentes es cada ABSTRACT
vez ms frecuente. E. coli es el microorganismo ms frecuente-
mente implicado en bacteriemias nosocomiales y comunitarias, y Antibiotic resistance is an old problem with new face as the
el aislamiento de cepas productoras de BLEE se sita en torno al rate of infections due to multidrug resistant bacteria is higher
10% en nuestro pas. Las infecciones por E. coli con BLEE han
everyday and the number of new antibiotics to overwhelm the
experimentado importantes cambios epidemiolgicos en los lti-
problem is becoming smaller. E. coli is the most frequent agent
mos tiempos y actualmente la atencin se centra en el aumento
causing nosocomial or community-acquired bacteraemia being
de infecciones y colonizaciones en pacientes procedentes de la
comunidad, sobre todo en relacin con instituciones sanitarias, in our country 10% of them extended-spectrum betalactamases
y la mayor incidencia de las CTX-M frente a otros tipos de BLEE. (ESBL) producing E. coli isolates. Nowadays the number of com-
El papel de estas enzimas como factor de virulencia que aumen- munity-acquired or health-related infections caused by these ES-
te por s mismo la mortalidad en los pacientes con bacteriemia por BL producing E. coli is increasing. CTX-M has also become the most
E. coli no queda claro. La principal repercusin clnica de las BLEE frequent ESBL compared to other enzymes. The role of these en-
parece ser la mayor frecuencia con la que estos pacientes con in- zymes as a virulence factor increasing mortality in patients with
fecciones graves reciben un tratamiento emprico inadecuado, de bacteraemia due to E. coli is not well defined. The relevance of ES-
ah la importancia de identificar qu factores predicen la presen- BL-E. coli seems to be related with the higher frequency of in-
cia de una cepa con BLEE para poder ofrecer un tratamiento ade- adequate treatment and therefore the importance of identifying
cuado lo antes posible. En cuanto a las medidas de control de la factors or features that might predict that the patients infection
diseminacin de BLEE, la eficacia del aislamiento de contacto y la is due to one of these isolates.
actuacin frente a pacientes colonizados por E. coli con BLEE no
estn claras, pero es incuestionable la necesidad de implementar In terms of prevention and control of infection measures, the
un uso correcto y responsable de los antibiticos para evitar la role of patients isolation is not clear but a proper prescription
expansin de cepas resistentes. of antibiotics and antibiotic control policies are probably impor-
Palabras clave: Escherichia coli; betalactamasas de espectro extendido; tant to reduce the problem.
bacteriemia; BLEE Key words: Escherichia coli; extended-spectrum beta-Lactamases; Bacte-
raemia; ESBL

INTRODUCCIN

La resistencia bacteriana puede definirse como la capacidad


Correspondencia: de un microorganismo para crecer en presencia de un antimicro-
Fax: 968 36 96 78
Servicios de MI-Infecciosas,
Email: elisag@eresmas.net
biano a dosis teraputicas1. Desde que en 1928 el bacterilogo bri-
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Elisa Garca-Vzquez tnico Alexander Fleming descubriera la penicilina hasta la poca
Ctra. Madrid-Cartagena
30120 El Palmar (Murcia)
actual, el desarrollo de la antibioterapia ha permitido cambiar el
Telf: 968 36 94 88 curso de las enfermedades infecciosas.

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cin clnica y perspectivas actuales

Sin embargo, el uso de antibiticos se ha extendido sobre- No obstante, no debemos olvidar que E. coli es el gramnega-
manera, tanto en el campo de la medicina humana como en ve- tivo ms frecuentemente implicado en bacteriemias tanto adqui-
terinaria y agricultura lo cual, ha trado consigo nuevas dificulta- ridas en la comunidad18, 19 como nosocomiales1, 20 por lo que en
des en la lucha frente a las infecciones: las resistencias bacterianas. pacientes hospitalizados que con frecuencia presentan enfer-
Los antibiticos estn presentes en la naturaleza como pro- medades de base graves, hay que extremar las medidas de pre-
ductos metablicos de algunos microorganismos, de manera que vencin para evitar la aparicin de infecciones por cepas resis-
la resistencia a los mismos puede surgir como un fenmeno na- tentes que dificulten su tratamiento.
tural que permite su supervivencia1. De hecho, la primera des-
cripcin de betalactamasas en una bacteria, concretamente en Es-
RESISTENCIA MEDIADA POR BETALACTAMASAS
cherichia coli, se hizo antes de que el primer betalactmico (la
DE ESPECTRO EXTENDIDO
penicilina) fuese empleado de forma generalizada en la prctica
mdica2. No obstante, el uso no siempre racional y muchas ve- Los betalactmicos son antibiticos de accin bactericida que
ces inadecuado de los antibiticos, ha hecho que este proceso actan sobre la fase final de sntesis del peptidoglicano. Actan
de seleccin, lgico e inevitable segn la teora Darwiniana como como sustratos competitivos de distintas enzimas participantes
apunta Campos et al.3 se haya visto sometido a una mayor pre- en la sntesis de membrana, esencialmente de las transpeptidasas
sin, de manera que ha exagerado la ventaja en el crecimiento denominadas protenas fijadoras de penicilina (PBP), ya que pre-
de las cepas resistentes. Nos encontramos por tanto, en lo que al- sentan una similitud estructural con el extremo D-alanina-D-ala-
gunos autores llaman la era postantibitica4 y as, aunque ya en nina del pentapptido que enlaza las cadenas de N-acetilmur-
1961 el comit de Expertos sobre Antibiticos de la Organiza- mico y N-acetilglucosamina del peptidoglicano. En presencia de
cin Mundial de la Salud manifestaba que La resistencia bacte- antibitico, las transpeptidasas hidrolizan el enlace amida del ani-
riana a los antibiticos es el principal obstculo para su uso con llo betalactmico y se forma un ster estable entre el compuesto
xito y, a la larga es ms importante su efecto sobre la comuni- hidrolizado y un grupo hidroxilo de la serina del sitio activo de
la enzima. Con ello se inhibe la transpeptidacin, se desestabiliza
dad, ya que la eliminacin de las cepas sensibles implica disemi-
la pared celular y finalmente se produce la lisis bacteriana me-
nacin de las resistentes1, casi cincuenta aos despus, contina
diada por autolisinas21.
siendo un problema de gran actualidad.
La resistencia a betalactmicos est mediada por varios me-
Dentro de los mecanismos de resistencia bacteriana destaca
canismos:
el de las betalactamasas de espectro extendido (BLEE), cuya apa-
ricin en los aos ochenta se atribuy al uso masivo de cefalos- 1) Alteracin de la diana (PBP).
porinas de amplio espectro y aztreonam. Son una familia de en- 2) Disminucin de la permeabilidad.
zimas producidas por bacilos gramnegativos, que en su mayora 3) Mecanismos de eflujo o expulsin del antibitico.
derivan de las betalactamasas clsicas TEM y SHV a partir de una
4) Inactivacin enzimtica por betalactamasas
serie de mutaciones puntuales que afectan a su centro activo.
Se han descrito fundamentalmente en cepas de E. coli, Klebsiella a) Betalactamasas cromosmicas.
spp. y Enterobacter spp, aunque tambin en microorganismos no b) Betalactamasas plasmdicas:
fermentadores como Pseudomonas aeruginosa5. i) Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
Estas enzimas confieren resistencia a un gran nmero de an- La produccin de betalactamasas, enzimas capaces de hi-
tibiticos de uso comn como penicilina, ampicilina, cefalospori- drolizar el enlace amida del anillo betalactmico, sera el princi-
nas de cualquier generacin (excepto cefamicinas), aztreonam y, pal mecanismo de resistencia en gramnegativos.
en un porcentaje no desdeable de casos tambin a los betalac-
A principios de los ochenta, Shah y Brun-Buisson fueron los
tmicos asociados a inhibidores de betalactamasas, aminogluc-
primeros en describir en Europa la existencia de betalactamasas
sidos, tetraciclinas y cotrimoxazol6. Este patrn de multirresisten-
de transmisin plasmdica con capacidad para hidrolizar cefa-
cia supone una dificultad teraputica, que explica su asociacin
losporinas de tercera generacin, cuando slo haban transcurri-
en numerosos estudios con mayor mortalidad, duracin de la
do 2 aos desde la introduccin de los oximino-betalactmicos
estancia hospitalaria y coste econmico6-11. Si a ello unimos la ten-
en el mercado. Estas enzimas, aisladas inicialmente en cepas bac-
dencia restrictiva en cuanto al nmero de nuevas molculas de an-
terianas de la familia Enterobacteriaceae, se bautizaron como be-
tibitico aprobadas por la FDA en los ltimos aos, podemos vis-
talactamasas de espectro extendido y rpidamente se describie-
lumbrar cun importante es evitar la aparicin de resistencias12, 13. ron en EEUU y el resto del mundo4, 22. La mayora de ellas han
La presencia de E. coli con BLEE se asoci inicialmente a bro- evolucionado como resultado de mutaciones en el centro activo
tes nosocomiales en grandes hospitales, principalmente en reas de las betalactamasas plasmdicas clsicas TEM-1, TEM-2 y SHV-
de cuidados intensivos y quirrgicas. Sin embargo, los ltimos tra- 1 (TEM en referencia a Temoniera, nombre de la paciente en cu-
bajos publicados centran su atencin en los aislamientos en in- yo hemocultivo se aisl por primera vez una E. coli productora de
fecciones adquiridas en la comunidad, brotes en unidades de cui- esta enzima y SHV, iniciales de sulphydryl variable, nombre que
dados crnicos y asilos, as como en muestras de orina y heces de describe las propiedades bioqumicas de la enzima). Estas modifi-
portadores sanos6,7, 14-17. caciones de la cadena aminoacdica que surgen como respuesta a la

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Tabla 1 Tipos de betalactamasas de espectro extendido. Modificada de Cantn et al20

BLEE -lactamasa relacionada Pas de origen Especies en las que se detectaron inicialmente
TEM TEM-1, TEM-2 Francia (1985) Enterobacteriaceae
SHV SHV-1/LEN Alemania(1983) Enterobacteriaceae
CTX-M KLUA Kluyvera Varios E. coli, Salmonella spp.
OXA OXA-10 Turqua / Francia P. aeruginosa
PER Francia(1991) P. aeruginosa
VEB PER Vietnam/Tailandia E. coli
TLA CME-1 Mjico (1991) E. coli
GES-1 Y. enterocolitica Guayana/Sudfrica K. pneumoniae P.aeruginosa
BES Amp A Brasil(1996) S. marcescens
SFO S. fonticola Japn(1988) E. cloacae
IBC Y. enterocolitica Grecia (1999) E. cloacae
BEL GES-1 Blgica(2004) P. aeruginosa

presin ejercida por el amplio uso de las cefalosporinas de tercera cin en medio lquido para calcular la CMI seran los ms renta-
generacin, les permiten modificar su perfil de sustrato mejorando bles y sencillos.
su capacidad de hidrlisis frente a los betalactmicos23-25. Actual- Para identificar las BLEE especficas aisladas en cada cepa
mente se conocen ms de trescientos tipos de BLEE, que se cla- se han utilizado los siguientes mtodos moleculares de deteccin:
sifican en base a su secuencia aminoacdica, la mayora de ellas sondas de ADN especficas, PCR con primers de oligonucleti-
descritas por primera vez en pases Europeos (tabla 1). dos, oligotipificacin, PCR seguida de anlisis de polimorfismo, re-

MTODOS PARA LA DETECCIN DE BETALACTA-


MASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO

Las BLEE no siempre incrementan la CMI a niveles caracte-


rizados como resistentes. La falta de sensibilidad y especificidad
de los mtodos tradicionales de dilucin o difusin en disco ha
llevado al desarrollo de diferentes mtodos basados en la obser-
vacin de que en las pruebas de microbiologa clnica, ceftazidi-
ma o cefotaxima en combinacin con cido clavulnico reducen
el nivel de resistencia a estas cefalosporinas. Las pruebas utiliza-
das son las siguientes: la tcnica de aproximacin de doble disco
que utiliza amoxicilina-clavulnico (figura 1), las tiras de E-test
de BLEE que utilizan cefepima/cefepima-clavulnico, cefotaxi-
ma/cefotaxima-clavulnico y especialmente cefepima/cefepi-
ma-clavulnico y por ltimo, la prueba de susceptibilidad auto-
matizada que utiliza ceftazidima o cefotaxima solas o en
combinacin con cido clavulnico.
Recientemente el Clinical and Laboratory Standars Institute
(CLSI) recomend iniciar el estudio mediante la prueba de control
de crecimiento en un medio que contiene 1 mg/L de 1 de 5 anti-
biticos betalactmicos de amplio espectro. Un resultado positi-
vo permite sospechar la presencia de BLEE. Esta sospecha inicial
Figura 1 Prueba de doble difusin con discos para
debe confirmarse con la determinacin de la CMI de ceftazidima
la deteccin de BLEE.
o cefotaxima en presencia y en ausencia de cido clavulnico. Pa-
ra concluir, el mtodo de aproximacin del doble disco y la dilu-

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accin en cadena de la ligasa y secuenciacin de nucletidos. porinas de 3 generacin en Europa entre 2006 y 200837. En la ma-
Sin embargo, estas determinaciones no forman parte de la prc- yor parte de Europa la prevalencia de E. coli con BLEE est entre
tica clnica habitual en la mayora de hospitales por carencia de el 1-5%, siendo algo ms alta en nuestro pas, donde segn los
medios. ltimos datos de 2008, oscila entre el 5-10%. Podemos ver cmo,
Dado que los pacientes que presentan infecciones causadas excepto en Rumana donde han bajado un escaln de resistencia,
por microorganismos productores de BLEE se encuentran en ries- la tendencia ha sido al aumento de la frecuencia de cepas resis-
go de fallo de tratamiento, es muy importante que los laborato- tentes como en Irlanda, Italia y Portugal, donde ya se sitan en
rios de microbiologa identifiquen las cepas con CMI aumentada una frecuencia del 10-25%. En Estados Unidos, la situacin es dis-
a las oximino cefalosporinas. Toda cepa de Klebsiella spp o E. co- tinta y en las conclusiones del estudio MYSTIC se observa una ten-
li en la que se confirme la produccin de BLEE debe informarse dencia a la baja en los aislamientos de cepas productoras de BLEE
como resistente a cefalosporinas, penicilinas y aztreonam, inde- tanto en E. coli como en K. pneumoniae.29
pendientemente de los resultados de las pruebas de sensibilidad26. Por todo ello, vemos que la prevalencia de los diferentes ti-
pos de BLEE y su distribucin no es un asunto esttico, sino que
EPIDEMIOLOGA se ha observado una expansin territorial de las distintas cepas,
cambios del mbito clnico en el que se aslan, as como surgi-
Hasta finales de los aos noventa la mayora de las BLEE (prin- miento de cepas que co-expresan varios tipos de BLEE.
cipalmente de tipo TEM y SHV) se aislaban en cepas de K. pneu- En Espaa, en un estudio38 encabezado por Sabat et al. que
moniae implicadas en brotes nosocomiales, sobre todo en unida- analizaba la prevalencia de BLEE en infecciones causadas por E.
des de cuidados intensivos. Actualmente la atencin se centra en coli y Klebsiella spp. en Barcelona durante el perodo 1994-1996,
el cambio epidemiolgico que se est produciendo en cuanto a slo encontraron un 0,14% y 0,17% de cepas productoras de BLEE
los tipos de BLEE ms prevalentes y su distribucin, con mayor respectivamente. Cuatro aos ms tarde, se publicaron las con-
presencia en E. coli procedente del medio extrahospitalario (prin- clusiones del Grupo de Estudio de la Infeccin Hospitalaria (GEIH)
cipalmente en aislamientos de muestras urinarias) y en relacin de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Micro-
con BLEE del tipo cefotaximasas (CTX-M)13,14,23, 27-29. Algunos estu- biologa Clnica (SEIMC) sobre un estudio que se llev a cabo en
dios tambin implican a esta familia de BLEE como causa impor- el ao 2000 en cuarenta hospitales espaoles. Se aislaron cepas
tante de bacteriemias nosocomiales30. de E. coli productor de BLEE en treinta y tres de los centros par-
En humanos, el principal reservorio de E. coli con BLEE es el ticipantes (82,5%), con una prevalencia que alcanzaba ya el 2,4%.
tracto digestivo, y su transmisin se facilita por el contacto a tra- En un segundo estudio13 prospectivo-multicntrico realiza-
vs de las manos, habindose descrito transmisin plasmdica y do por este grupo (GEIH-BLEE Project 2006) seis aos despus,
bacteriana de estas enzimas entre personas en contacto estre- los aislamientos de E. coli con BLEE se dieron en el 100% de los
cho14. Tambin se ha considerado que ciertos alimentos de origen 44 centros participantes y, en este caso la prevalencia de cepas
animal, principalmente en relacin con las aves de corral, podr- productoras de BLEE fue del 4,04% (0,4-20,3) aislndose sobre to-
an ser fuente de transmisin de enzimas BLEE al hombre31-34. do en muestras urinarias procedentes de la comunidad. Ortega et
Se desconoce la prevalencia real de las BLEE, pero como ya al. publicaron una prevalencia similar (4%) en un retrospectivo
que abarca el perodo 1991 a 2007, con el matiz del aumento de
reflejaba el estudio SENTRY35 su incidencia es creciente, lo que en
la prevalencia hasta el 8% en los 2 ltimos aos del estudio, res-
un principio caus una considerable alarma, con manifestaciones
pecto al 2% del perodo anterior19.
quiz excesivamente catastrofistas por parte de algunos autores
en cuanto al futuro de este tipo de resistencia4. De hecho, el in- Estos datos confirman la expansin creciente de E. coli con
cremento en el nmero de aislamientos fue ocurriendo de for- BLEE tambin en nuestro pas.
ma paulatina, describindose principalmente en brotes nosoco- Los datos del GEIH-BLEE Project 2002 muestran que ms del
miales y grupos seleccionados de pacientes. No obstante, las cifras 50% de E. coli productoras de BLEE son de origen comunitario36.
que se manejan en la actualidad no son nada discretas, ascen- Coincidiendo con estos resultados, posteriormente Rodrguez Ba-
diendo a ms de 170 BLEE de tipo TEM, ms de 120 de tipo SHV o et al. publicaron un estudio39 local realizado en Sevilla, en el
(detectadas sobre todo en E. coli y Klebsiella spp.) y en torno a 11 que confirma que la prevalencia de las cepas resistentes est ad-
de tipo OXA (descritas principalmente en P. aeruginosa) dentro quiriendo mayor importancia en el medio extra hospitalario y que
de la clase D. En 1989 se describi una nueva familia de BLEE en Espaa prevalecen las enzimas del grupo CTX por encima de
casi de forma simultnea en 3 pases europeos (Francia, Alemania TEM y SHV. Esta diferencia es an ms marcada en un estudio pos-
e Italia) y Argentina: la CTX-M, por conferir resistencia preferen- terior, donde de 112 cepas productoras de BLEE aisladas en pa-
temente a cefotaxima. Desde entonces se ha descrito en mltiples cientes con infecciones adquiridas en la comunidad (95% urina-
especies de Enterobacterias, de manera que hoy da se conocen rias), el 69% eran del grupo CTX-M (con predominio de las CTX-M-9,
ms de 65 variantes21, 36. seguidas de CTX-M-14), un no desdeable 32% pertenecan a
Los ltimos datos registrados por el European Antimicrobial las del grupo SHV (31 de 36 eran SHV-12) y slo en el 6% de los
Surveillance System (EARSS) que se encarga de monitorizar las re- casos se identificaron BLEE del grupo TEM14.
sistencias antibiticas en patgenos invasivos desde 1998, mues- En una publicacin en prensa de un estudio multicntrico40
tran un aumento en la frecuencia de E. coli resistente a cefalos- sobre pacientes con bacteriemia por E. coli con BLEE de origen co-

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munitario/asociado a cuidados sanitarios, realizado en 13 hospi- hablado ampliamente de ellas desde el punto de vista microbio-
tales espaoles entre 2004 y 2006, encuentran una frecuencia de lgico, mientras que su significacin en clnica ha recibido com-
resistencia por BLEE del 7% con predominio de enzimas de la fa- parativamente menos atencin y los datos que encontramos en
milia CTX-M (87%), siendo las ms frecuentes CTX-M-14 y 15. la literatura son discordantes. Mientras que algunos estudios con-
cluyen que pacientes con infecciones por microorganismos con
En cuanto a los focos ms frecuentemente identificados, en
BLEE tienen peor pronstico, otros no encuentran asociacin sig-
los casos de bacteriemia por E. coli con BLEE son el urinario y el
nificativa entre la presencia de BLEE y una mayor tasa de fraca-
biliar, mientras que en muchos de los casos no se consigue iden-
sos teraputicos o mortalidad. Sin embargo parece existir mayor
tificar un foco infeccioso determinado19.
consenso en que la presencia de BLEE se asocia con ms frecuencia
a un tratamiento emprico inadecuado, lo que al final se traduce
FACTORES DE RIESGO DE BACTERIEMIA POR E.
en mayor tasa de fallos de tratamiento y mayor mortalidad44, 45. No
COLI CON BLEE
en vano, el inicio de un tratamiento emprico adecuado es un fac-
tor determinante de cara al pronstico. Pero ni siquiera todos
En cuanto a los factores de riesgo asociados a la adquisi- los estudios concuerdan en esta hiptesis41.
cin de infecciones por cepas productoras de BLEE, son mlti-
Un estudio italiano muestra que el tratamiento emprico
ples y difieren segn los estudios. La enfermedad de base grave se
inadecuado y la infeccin sin foco son factores de riesgo para la
asocia con mayor frecuencia de infeccin por E. coli con BLEE en
mortalidad en pacientes con bacteriemia por cepas con BLEE43.
mltiples estudios. Se podra explicar por el uso emprico de an-
tibiticos de amplio espectro que con frecuencia se emplean ms En el estudio de Ortega et al., los principales factores asocia-
en pacientes gravemente enfermos y que favorecera la seleccin dos a mortalidad estn en relacin con la gravedad clnica inicial
de cepas resistentes. Ortega et al. apunta como factores predicti- (shock al diagnstico) y el tratamiento emprico inadecuado. Otros
vos para el aislamiento de E. coli con BLEE la adquisicin nosoco- factores pronsticos fueron la presencia de neumona, cirrosis he-
mial, el sondaje urinario y la terapia previa con betalactmicos20. ptica, infeccin intraabdominal, tumor solido y neutropenia. El
aislamiento de una cepa resistente no fue un factor de riesgo
Un estudio retrospectivo de casos-controles que compara
independiente para la mortalidad20.
una cohorte de 50 casos de E. coli con BLEE con 100 controles
de E. coli sin BLEE realizado en Hong Kong entre 1996-1998 mues- Esta conclusin parece lgica en base a que el antibitico es-
tra como factores de riesgo independientes en el anlisis univa- pecficamente dirigido frente al microorganismo causal ayuda
riante la adquisicin nosocomial, la enfermedad de base grave y al husped enfermo a luchar contra la infeccin4, por lo que el xi-
el foco urinario41. to del tratamiento depende necesariamente de la capacidad del
husped de defenderse. De ah, que pacientes con enfermedad de
Los factores de riesgo cambian cuando hablamos de infec-
base muy grave presenten mayor mortalidad independientemen-
ciones adquiridas en la comunidad: Rodrguez-Bao et al., iden-
te de la presencia o no de BLEE.
tifica como tales el tratamiento antibitico previo, la hospitaliza-
cin reciente, ciruga y gnero masculino42. Su grupo obtiene en
OPCIONES TERAPETICAS EN LAS BACTERIEMIAS
el anlisis multivariante de un comparativo entre pacientes con
POR E.COLI CON BLEE
aislamientos de BLEE CTX-M y SHV adquiridas en la comunidad,
resultados de que el primer grupo parece asociarse con edad > 60
aos y el segundo con ndice de Charlson >2. En el ltimo estu- Las opciones de tratamiento en las infecciones causadas por
dio multicntrico realizado en Espaa sobre bacteriemias por E. microorganismos gramnegativos productores de BLEE son limita-
coli con BLEE adquiridas en la comunidad, encuentran como fac- das, ya que presentan resistencia a cefalosporinas (incluidas ter-
tores de riesgo en el anlisis multivariante: la adquisicin rela- cera y cuarta generacin excepto cefamicinas), penicilinas de am-
cionada con cuidados sanitarios extrahospitalarios, el sondaje uri- plio espectro y aztreonam, y adems con frecuencia, los plsmidos
nario y el tratamiento antibitico previo, particularmente con que codifican esta resistencia portan genes de resistencia a otros
fluoroquinolonas, lo que supone un dato preocupante dado el gran antibiticos, y el fenmeno de resistencia cruzada es muy fre-
papel de estos compuestos en el tratamiento de diversas infec- cuente46, 47.
ciones en rgimen ambulatorio36, 38. Hasta el momento solo los carbapenemes han demostrado
de forma consistente su eficacia frente a infecciones por cepas de
MORTALIDAD ATRIBUIBLE Y FACTORES PRONS- E. coli y K. pneumonie productoras de BLEE, con dudas respecto a
TICOS EN LAS BACTERIEMIAS POR E. COLI CON la utilizacin de cefamicinas como la cefoxitina y las combina-
BLEE ciones de betalactmicos con inhibidores de betalactamasas co-
mo piperacilina-tazobactam.
La repercusin clnica de las infecciones por microorganis- A las escasas opciones teraputicas48 se suma la obtencin
mos productores de BLEE no est claramente definida, ya que exis- de resultados discordantes en cuanto a respuesta clnica en los di-
ten pocos estudios prospectivos diseados especficamente para ferentes estudios. De una parte hay estudios que muestran fra-
valorar la evolucin clnica en presencia de BLEE que se hayan re- caso teraputico an cuando la infeccin parece ser susceptible
alizado con un nmero amplio de pacientes43. Adems, desde que al antibitico utilizado. Mientras, otros publican datos de buena
se describieron por primera vez en la dcada de los ochenta se ha evolucin clnica con el uso de cefalosporinas en el tratamiento

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de infecciones, especialmente de foco urinario, causadas por bac- cuente desarrollo de resistencia por prdida de expresin de las
terias productoras de BLEE que por definicin son resistentes a es- porinas a travs de las cuales entra el antibitico.
tos antibiticos. Carbapenemes: hoy por hoy y hasta no disponer de mayor
La tasa de fracasos teraputicos empleando antibiticos ac- experiencia clnica procedente de ensayos aleatorizados, el trata-
tivos in vitro en el contexto de estas infecciones, puede superar el miento de eleccin de las infecciones graves por bacterias gram-
50%. Este comportamiento se ha puesto en relacin con el efec- negativas productoras de BLEE son los carbapenemes, siendo imi-
to inculo, por el cual las CMI de los antimicrobianos pueden au- penem el ms estudiado hasta ahora6, 43. Sus molculas son
mentar de 10 a 100 veces en funcin de la carga bacteriana, dan- altamente estables a la hidrlisis por betalactamasas y parecen ser
do lugar a fenmenos de resistencia in vivo a pesar de que los los nicos capaces de mantener la actividad bactericida durante
resultados in vitro indiquen que es un aislamiento sensible o de veinticuatro horas frente a altos inculos de cepas productoras
resistencia intermedia. Este fenmeno tambin se ha observado de BLEE en ensayos in vitro. Wong-Beringer51 en un estudio rea-
con las cefalosporinas de cuarta generacin, a pesar de ser estos lizado sobre 80 pacientes con bacteriemia por E. coli y K. pneu-
compuestos estructuralmente ms estables frente a la hidrlisis moniae con BLEE que se trataron con imipenem slo o en combi-
por betalactamasas. Sin embargo recientemente otros autores ar- nacin, comunic que todos menos 3 tuvieron una respuesta
gumentan que el efecto inculo podra ser ms bien un artefac- favorable o alcanzaron la curacin. En otro estudio retrospectivo
to in vitro que carecera de importancia clnica49. sobre pacientes con bacteriemia de origen nosocomial por E. co-
Los datos en cuanto al papel de las cefalosporinas de terce- li o K. pneumoniae con BLEE, los pacientes tratados con imipenem
ra generacin son objeto de desacuerdo (tabla 2). Las cefalospo- consiguieron una mayor supervivencia42. Ertapenem, a pesar de
rinas de cuarta generacin (cefepima, cefpiroma) mantienen bue- no tener actividad frente a P. aeruginosa, presenta en estudios
na actividad frente a ciertas cepas productoras de BLEE, sobre todo preliminares una eficacia clnica semejante a imipenem frente a
del tipo SHV. De hecho, segn algunas comunicaciones, entre el E. coli y K. pneumoniae productoras de BLEE, a lo que se une su
95% y el 100% de los aislamientos con BLEE son sensibles in vi- cmoda administracin (una vez al da por va intramuscular o in-
tro. travenosa). Por todo lo anterior sera una buena opcin para el
La explicacin microbiolgica de esta discordancia estriba en tratamiento de los pacientes con infecciones comunitarias con
la diferente capacidad hidroltica sobre los oximino betalactmi- sospecha de ser causadas por estas bacterias productoras de BLEE
cos segn el tipo BLEE estudiada41. Si tenemos en cuenta todos y en las que no existen factores de riesgo para infeccin por P. ae-
los tipos de BLEE descritos y que su clasificacin molecular siste- ruginosa8, 52, 53.
mtica no tiene cabida en la prctica clnica habitual, parece l- No obstante debemos ser cautelosos con el empleo de los car-
gica la recomendacin del CLSI de investigar la produccin de BLEE bapenemes, ya que se han descrito fenmenos de resistencia por
en cualquier aislamiento de Klebsiella spp o E. coli cuyas CMI de carbapenemasas mediadas por plsmidos, metalo-betalactama-
aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona o cefotaxima sea igual o sas y proteasas de espectro extendido y aunque de momento son
superior a 2 mg/L, informndola como resistente a todos los be- infrecuentes, su evolucin es impredecible. Tambin es posible la
talactmicos, de manera que el clnico pueda tomar la decisin de resistencia debida a alteraciones en las porinas y su uso indiscri-
iniciar tratamiento con carbapenemes cuando se trate de una in- minado puede inducir la aparicin de cepas de bacilos gramne-
feccin grave o, si se comprueba la sensibilidad, con un amino- gativos no fermentadores multirresistentes54-56.
glucsido o fluorquinolona en infecciones leves o sin disemina- Piperacilina-tazobactam: no hay datos de estudios pros-
cin hematgena22. Algunos autores defienden esta estrategia pectivos que hayan examinado su eficacia. En un estudio que exa-
argumentando que en caso de no ser una situacin de brote epi- min la actividad in vitro de antibiticos de amplio espectro fren-
dmico o de riesgo vital es necesario preservar el valor teraputi- te a aislados de E. coli con BLEE, piperacilina-tazobactam fue el
co de los carbapenemes, por lo que, basndose en los patrones segundo antibitico con mayor actividad despus de imipenem,
de sensibilidad de cada institucin sera preferible la utilizacin
consiguiendo inhibicin en el 84,4% de los aislados57. No obstan-
de piperacilina-tazobactam, una fluoroquinolona o un amino-
te por ejemplo, en el estudio SENTRY, el 80% de Enterobacter spp.
glucsido50.
resistentes a ceftazidima eran resistentes a piperacilina/tazobac-
En cuanto a los xitos teraputicos en pacientes con infec- tam. Una sobreproduccin de -lactamasa in vivo puede superar
cin por BLEE que han recibido antibiticos resistentes in vitro, la capacidad inactivadora del inhibidor. Adems su sensibilidad al
nos encontraramos en el caso contrario, y la explicacin sera que efecto inculo, si bien menor que la de las cefalosporinas de ter-
la respuesta al tratamiento puede verse afectada por la localiza- cera y cuarta generacin, es mayor que en el caso de los carba-
cin de la infeccin. As, la terapia emprica para las infecciones penemes58. De modo que, los datos de los que se dispone actual-
urinarias por microorganismos resistentes con BLEE, puede mos- mente no permiten hacer recomendaciones claras sobre el uso de
trar buenos resultados en relacin con las altas concentraciones este antibitico y se necesitaran estudios prospectivos ms am-
de antibitico alcanzadas en orina22. plios.
Analizando los grupos teraputicos que se contemplan como Amoxicilina-clavulnico: podra ser una opcin para el tra-
opcin en estos casos encontramos: tamiento de las infecciones urinarias por E. coli productora de
Cefamicinas: aunque por definicin no son hidrolizadas por BLEE siempre y cuando se trate de un aislado sensible, ya que no
el mecanismo de las BLEE, su utilidad es limitada debido al fre- es infrecuente la resistencia a esta combinacin por produccin

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E. Garca-Vzquez, et al. Bacteriemias por Escherichia coli productor de betalactamasas de espectro extendido (BLEE): significa-
cin clnica y perspectivas actuales

simultnea de otras betalactamasas, alteraciones de permeabili- El patrn epidemiolgico observado en los brotes de BLEE es
dad o, en menor medida, la hiperproduccin de la propia BLEE59. compatible con diseminacin clonal o presin selectiva de los an-
Aminoglucsidos: muestran actividad variable frente a las en- tibiticos en la diseminacin por medio de plsmidos entre dis-
terobacterias productoras de BLEE, pero en el caso de E. coli se ha tintos clones, siendo posible la coincidencia de ambos mecanis-
visto que la tasa de resistencia a aminoglucsidos es de dos a tres mos. Evitar la diseminacin de BLEE especialmente en el caso de
veces mayor que cuando la cepa no produce BLEE. Amikacina pa- E. coli supone un gran reto, ya que el escenario sobre el que ac-
tuar va ms all del mbito hospitalario y se sita en la comuni-
rece ser el que muestra una menor tasa de resistencias, pero los da-
dad, donde existen gran nmero de portadores sanos y donde
tos existentes sugieren que los resultados dependen de que la CMI
los reservorios y mecanismos de transmisin son ms difciles de
de la cepa en cuestin frente al aminoglucsido sea baja41.
identificar y controlar. La primera medida para controlar la dise-
Fluoroquinolonas: su uso tiene gran valor en el tratamien- minacin de E. coli con BLEE es pensar en su existencia y educar
to de infecciones del tracto urinario por las grandes concentra- a los sanitarios en cuanto a la necesidad de racionalizar el uso
ciones que pueden alcanzar en orina, sin embargo, hay estudios de cefalosporinas, especialmente de tercera generacin, y de fluo-
que muestran una relacin estadsticamente significativa entre el roquinolonas. En cada rea de salud, el laboratorio de Microbio-
uso previo de fluoroquinolonas y la resistencia por BLEE, lo cual loga de referencia, los hospitales asociados, centros de Atencin
limita las opciones de tratamiento oral de infecciones urinarias en Primaria e instituciones sanitarias que dependen de l, deberan
el medio extrahospitalario23. La resistencia a fluoroquinolonas trabajar conjuntamente para definir la epidemiologa de las cepas
en E. coli con BLEE en nuestro pas se encuentra en torno al 60%. resistentes en la zona, lo que permitira adoptar medidas de pre-
No obstante mantienen su indicacin en los casos sensibles. Los vencin concretas. La transmisin al hombre de E. coli con BLEE a
factores identificados como de riesgo para la resistencia a fluo- travs de la cadena alimentaria debera estudiarse incluso a nivel
roquinolonas en E. coli con BLEE incluyen uso previo de fluoro- internacional, para interrumpir la diseminacin por una va que
quinolonas y aminoglucsidos e ingreso en unidades de cuidados puede tener un gran alcance. La admisin hospitalaria de pacien-
medios60. tes procedentes de otras instituciones sanitarias debera seguir-
Cefepima: la literatura sugiere que la produccin de BLEE se de actuaciones protocolizadas dirigidas al despistaje de infec-
podra tener su efecto ms marcado sobre ceftazidima, por lo que cin o colonizacin por E. coli con BLEE y a generar una alerta
en algunos casos se ha empleado cefepima, una cefalosporina de en la historia clnica del paciente desde su ingreso en el hospital,
cuarta generacin con mayor estabilidad frente a bacterias pro- que permitiese instaurar el tratamiento adecuado lo antes posi-
ductoras de BLEE, respaldada por estudios de sensibilidad in vitro. ble66. En cuanto a las medidas de aislamiento en estos casos no
hay consenso, ya que con frecuencia el mecanismo de resistencia
No obstante los estudios que respaldan esta idea son escasos41. Se
es la produccin de enzimas de tipo CTX-M, que se presentan de
est investigando mediante estudios de letalidad la utilidad de
forma policlonal y que difcilmente se transmiten paciente a pa-
otras combinaciones, como la de cefepima o cefpiroma con sul-
ciente, por lo que aqu de nuevo lo importante sera implementar
bactam con la que algunos autores han encontrado un efecto bac-
el uso correcto de antibiticos ms que las estrategias de aisla-
tericida mantenido a las 24 horas o la de ceftazidima con sulbac-
miento. No obstante, lo correcto sera aplicar en conjunto am-
tam con la que podra existir un efecto inhibidor post--lactamasa
bas medidas adaptndolas a la epidemiologa de cada centro67.
en cepas productoras de BLEE de mayor duracin que el efecto
postantibitico. De cualquier modo, toda esta informacin debe En caso de brote, la restriccin antibitica parece ser la es-
ser tomada con precaucin y no tiene una traduccin clnica prc- trategia principal tanto en epidemias clonales como policlona-
tica por el momento61, 62. les, mientras que la rotacin peridica de antimicrobianos ha te-
nido resultados de adhesin y de eficacia dispares68.
Colistina: es activa frente a microorganismos productores
de BLEE, no obstante son pocos los estudios publicados respec- CONCLUSIONES
to a su uso en infecciones por E. coli. Podra considerarse como
opcin en caso de resistencia a carbapenemes63, 64.
Las bacteriemias por E. coli con BLEE constituyen una enti-
Tigeciclina: se ha descrito su papel en casos de infecciones dad clnica grave que, al igual que otras infecciones causadas por
intraabdominales y de tejidos blandos, con el inconveniente de microorganismos multirresistentes, supone un reto a la hora de
que no aporta cobertura para P. aeruginosa y de que alcanza ba- instaurar un tratamiento antibitico correcto que no favorezca el
jas concentraciones en orina, por lo que no estara indicado su uso desarrollo de resistencias por otros mecanismos.
en infecciones del tracto urinario8. La resistencia mediada por BLEE ha incrementado su presen-
Fosfomicina: al contrario de lo comentado para tigecicli- cia en el medio extrahospitalario, y con frecuencia se aslan cepas
na, ha mostrado buenos resultados in vitro e in vivo frente a in- resistentes colonizando o infectando a individuos procedentes de
fecciones del tracto urinario provocadas por E. coli con BLEE56, 65. la comunidad o atendidos en instituciones sanitarias y centros de
cuidados crnicos. Esta caracterstica epidemiolgica ampla el
ESTRATEGIAS PARA EVITAR LA DISEMINACIN DE campo de actuacin para evitar la diseminacin de BLEE y proba-
BLEE blemente se erija como nuevo factor predictivo de infeccin por

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E. Garca-Vzquez, et al. Bacteriemias por Escherichia coli productor de betalactamasas de espectro extendido (BLEE): significa-
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ticos. 14. Angel Daz M, Ramn Hernndez J, Martnez Martnez L, Rodr-
La asociacin entre la presencia de BLEE y una mayor mor- guez-Bao J, Pascual A. Extended-spectrum beta-lactamase-
talidad en las bacteriemias por E. coli parece no estar clara y los producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in Spa-
peores resultados de evolucin se han relacionado ms con la en- nish hospitals: 2nd multicenter study (GEIH-BLEE project, 2006).
fermedad de base grave o el fracaso teraputico debido a la ins- Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27:503-10.
tauracin de un tratamiento inadecuado, condiciones que con fre- 15. Rodrguez-Bao J, Alcal J, Cisneros JM, Grill F, Oliver A, Horca-
cuencia confluyen en estos pacientes. jada JP. Escherichia coli producing SHV-type extended-spec-
trum beta-lactamase is a significant cause of community-ac-
Las opciones de tratamiento son limitadas, siendo para la ma- quired infection. J Antimicrob Chemother 2009;63:781-4.
yora de los autores los carbapenemes los antibiticos de eleccin. 16. Pitout JDD, Gregson DB, Campbell L, Laupland KB. Molecular
Se requiere un estudio en profundidad de los patrones cl- Characteristics of Extended-Spectrum-B-Lactamase-Producing
nico-epidemiolgicos en las bacteriemias por E. coli con BLEE que Escherichia coli Isolates Causinmg Bacteremia in the Calgary
permita estructurar protocolos tanto para prevenir la disemina- Health Region from 2000 to 2007: Emergence of Clone ST131
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