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UNIVERSITA POLITECNICA DELLE MARCHE

FONDAZIONE UNIVERSITARIA IBEROAMERICANA

Alimentazione & Ritmi circadiani:


come gli alimenti influiscono sulla secrezione ormonale

Tesi di master presentata da Gerardo Sequino per


l'ottenimento del titolo di Master Internazionale di II Livello in
Nutrizione e Dietetica

Relatore:
dott Gerardo Sequino Dott.ssa Laura Mazzanti

Gennaio 2013

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I NDICE
1. INTRODUZIONE..................................................................................................................pag. 4

2. ORMONI.................................................................................................................................pag.5
2.1) Classificazione.........................................................................................................pag. 6
2.1.1) Ormoni peptidici......................................................................................pag. 6
2.1.2) Ormoni Steroidei......................................................................................pag. 7
2.1.3) Ormoni derivati da aminoacidi...............................................................pag. 8
2.1.4) Ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi...........................................pag. 9
2.2) Metodi di segnalazione...........................................................................................pag. 9
2.3) Azione.....................................................................................................................pag. 10
2.4) Ghiandole endocrine.............................................................................................pag. 10

3. ASSE IPOTALAMO-IPOFISI............................................................................................pag. 13
3.1) Ipotalamo...............................................................................................................pag. 14
3.2) Ipofisi......................................................................................................................pag. 15
3.3) Regolazione della secrezione ormonale...............................................................pag. 16
3.4) Principali ormoni..................................................................................................pag. 17
3.4.1) Melatonina..............................................................................................pag. 17
3.4.2) Prolattina.................................................................................................pag. 18
3.4.3) Ormone tireotropo.................................................................................pag. 20
3.4.4) Ormone della crescita............................................................................pag. 21
3.4.5) Ormone tiroidei......................................................................................pag. 23
3.4.6) Cortisolo..................................................................................................pag. 23
3.4.7) Insulina....................................................................................................pag. 24
3.4.8) Ormone adenocorticotropo...................................................................pag. 25
3.4.9) Leptina....................................................................................................pag. 26
3.4.10) Grelina...................................................................................................pag. 27
3.4.11) Aldosterone............................................................................................pag. 28
3.4.12) Ormoni gonadotropi............................................................................pag. 29

4. CRONOBIOLOGIA............................................................................................................pag. 30
4.1) Ritmi circadiani.....................................................................................................pag. 31
4.2) Centro di regolazione............................................................................................pag. 32

2
4.3) Fattori genetici coinvolti nella regolazione circadiana......................................pag. 34
4.4) Fattori ambientali coinvolti nella regolazione circadiana.................................pag. 35
4.5) Ritmi circadiani intestinali...................................................................................pag. 36

5. ALIMENTAZIONE.............................................................................................................pag. 37
5.1) Frequenza dei pasti...............................................................................................pag. 37
5.2) Ripartizione in macronutrienti............................................................................pag. 38
5.3.1) Colazione.................................................................................................pag. 39
5.3.2) Pranzo......................................................................................................pag. 40
5.3.3) Cena.........................................................................................................pag. 41

6. CONCLUSIONE..................................................................................................................pag. 42
6.1) Programma Alimentare........................................................................................pag. 42

7. BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................pag. 50

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1. INTRODUZIONE

Lalimentazione per ogni organismo una necessit vitale. E' un processo che ci accompagna
quotidianamente sin dalla nascita, permettendoci di crescere. Grazie agli alimenti l'organismo riesce
ad ottenere da un lato i principi nutritivi o nutrienti, indispensabili al mantenimento di un
equilibrio biologico, e dallaltro il combustibile necessario alla produzione di energia. Quindi
l'alimentazione gioca un ruolo fondamentale nel mantenere uno stato di benessere fisico e psichico
dell'organismo ed molto importante nella prevenzione e nel controllo di alcuni dei fattori di
rischio coinvolti negli eventi cardiovascolari (aterosclerosi, ipercolesterolemia, ipertensione
arteriosa ecc.) e nelle diverse patologie. Molte persone si alimentano ma non si nutrono in quanto
ignorano l'efficacia biologica di un cibo rispetto ad un altro nonch i potenziali benefici fisico-
psichici che unadeguata alimentazione pu comportare. opportuno, a questo proposito, fare una
distinzione tra alimentazione e nutrizione. Mentre per questultima si intende linsieme dei processi
grazie ai quali lorganismo riceve, trasforma e utilizza le sostanze chimiche contenute negli
alimenti, cio i nutrienti (carboidrati, lipidi, proteine, vitamine e minerali), lalimentazione consiste
invece nella forma e nelle modalit con cui vengono forniti, nelle giuste proporzioni, gli alimenti
che sono indispensabili allorganismo umano. Si pu dire, pertanto, che lalimentazione la
conseguenza di una serie di attivit, coscienti e volontarie, con cui lessere umano sceglie gli
alimenti adatti al consumo.
Un altro importante concetto affermatosi negli ultimi anni quello della cronoalimentazione, ossia
un modello alimentare che si basa sui principi della cronobiologia, una disciplina che indaga i ritmi
biologici (noti anche come bioritmi) e asserisce che tutte le funzioni dell'uomo hanno un andamento
ritmico. Pertanto anche gli orari dell'assunzione degli alimenti hanno un'importanza fondamentale
nel definire un corretto regime alimentare. Questo modello di nutrizione cerca di affiancare ai
principi basilari di una corretta alimentazione, ossia la quantit e qualit degli alimenti ingeriti, le
giuste modalit di assunzione temporale degli stessi. In pratica l'assunzione dei nutrienti deve anche
rispettare le variazioni ormonali circadiane a cui soggetto l'organismo al fine di armonizzarne i
processi fisiologici ed ottenere da un regime alimentare il massimo beneficio in termini di salute
psico-fisica per l'individuo.
L'obiettivo della tesi valutare come gli alimenti condizionano la secrezione ormonale e come gli
stessi ormoni influiscano sull'utilizzo dei nutrienti ingeriti. Viene, dunque, valutata l'organizzazione
dei pasti e dei nutrienti in base ai ritmi circadiani e alla variazione della secrezione ormonale
durante il giorno.

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2. ORMONI

Il termine ormone deriva dal greco ormao e significa stimolare. Venne proposto da H.E. Starling
nel 1905 in una storica lezione al Royal College of Physician di Londra. La definizione che egli ne
diede fu sostanza prodotta da un organo e destinata ad eccitare qualche processo vitale. Tale
definizione venne presto integrata con quella di composto chimico che circola nel sangue per
raggiungere un determinato organo capace di rispondere. Questo fu il concetto che venne utilizzato
fino agli anni Cinquanta, ma poi, ci si rese conto che gli ormoni sono una serie estremamente
variegata di sostanze i cui effetti sono modulati da sinergismi ed antagonismi estremamente duttili.
Oggi, grazie alle diverse scoperte la definizione stata resa molto pi precisa e specifica, definendo
cos gli ormoni come sostanze chimiche che costituiscono il prodotto di secrezione specifico di
determinate cellule o gruppi di cellule, le quali vengono liberate nella circolazione sanguigna e,
trasportate a distanza, agiscono su altre cellule dello stesso organismo influenzandone in vario
modo lattivit (definizione presa dal dizionario medico del corriere della sera). Gli ormoni sono
quindi dei messaggeri chimici che servono alla comunicazione a distanza tra le cellule e agiscono
tramite la corrente sanguigna. Gli ormoni sono utilizzati dall'organismo come sistemi informativi in
grado di comunicare alle cellule bersaglio il loro lavoro. Tale segnalazione indispensabile poich
nessun organismo multicellulare potrebbe sopravvivere se fosse sprovvisto di sistemi informativi
interni. Essi hanno lo scopo di coordinare i programmi genetici di moltiplicazione e
differenziazione delle varie cellule e quindi di assicurare la migliore efficienza delle funzioni vitali.
Ci deve avvenire sia in condizioni di base, che in risposta al variare delle situazioni ambientali. Per
questo messaggi specifici, contenenti preziose informazioni, sono continuamente inviati da un
distretto cellulare ad un altro.
Gli ormoni vengono sintetizzati dalle cellule endocrine, le quali si possono trovare in modo isolato
o raggruppate a formare un organo o ancora possono essere strutturate in formazioni ghiandolari
prive di dotto escretore. Tutti questi elementi insieme oggi sono riconosciuti come sistema
endocrino. Una volta che tale sistema produce un ormone, questo viene rilasciato in circolo,
veicolato o no da proteine di trasporto in base alla sua natura chimica, fino a raggiungere i tessuti
bersaglio: questi possono essere localizzati a diverse distanze dalla sede di produzione dellormone,
riconosciuti da specifici recettori ai quali gli ormoni si legano e da questo legame scaturisce l'effetto
biologico.
Quindi per l'espletamento dell'azione ormonale sono necessari, oltre alla sintesi e alla secrezione, il
trasporto nel circolo sanguigno e la destinazione verso i tessuti bersaglio dove sono presenti i
recettori, strutture specializzate che riconoscono lo stimolo specifico e ne traducono il messaggio.

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Nella figura 1 presente una rappresentazione schematica degli eventi che si susseguono nella
segnalazione ormonale. In generale possiamo dire che gli eventi che si susseguono nella
segnalazione ormonale sono quelli rappresentati in figura 1, ma esistono alcune eccezioni che
vedremo nei capitoli successivi.

Sintesi Ormonale Effetto Biologico

Secrezione Legame con Proteine Legame a recettore Eventi secondari


di trasporto

Fig. 2.1: Eventi sequenziali partendo dalla sintesi ormonale arrivando all'effetto biologico

2.1) Classificazione

Sono stati identificati pi di cinquanta ormoni, le cui caratteristiche funzionali vengono determinate
dalla diversa struttura molecolare, ovvero in base alle loro caratteristiche chimiche. In base a questa,
essi vengono suddivisi, generalmente, in tre grandi categorie: proteine e peptidi; steroidi; derivati
dagli aminoacidi. Recentemente vengono annoverati tra gli ormoni o definiti simil-ormoni anche i
derivati degli acidi grassi polinsaturi.

2.1.1) Ormoni peptidici


Gli ormoni peptidici comprendono peptidi di piccole dimensioni, polipeptidi e glicoproteine di
grandezza molecolare maggiore. La caratteristica chimica che li accomuna la loro idrosolubilit,
grazie alla quale possono viaggiare liberi nel plasma, senza essere veicolati da proteine di trasporto,
per giungere al sito bersaglio. Qui, essendo polari, non riescono ad oltrepassare la membrana ma si
legano a particolari recettori intramembranali. Pertanto il recettore attivato scatener una
trasduzione del segnale all'interno della cellula caratterizzato dalla produzione di secondi
messaggeri (ad esempio AMPc), i quali medieranno la risposta cellulare. La sintesi di questa classe
di ormoni avviene in modo identico a quella di tutte le altre molecole proteiche non ormonali (dal
reticolo endoplasmatico alle cisterne di Golgi, ai granuli secretori). I granuli saranno rilasciati in
risposta ad uno stimolo preciso.
In genere gli ormoni proteici, pi grandi, vengono sintetizzati sottoforma di pre-pro-ormoni e solo
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dopo una successiva modificazione divengono attivi. Ad esempio il paratormone (PTH), prodotto
dalle ghiandole paratiroidi, che nella sua forma di pre-ormone lungo 90 amminoacidi mentre nella
sua forma attiva ne contiene 84. Un altro esempio rappresentato dall'insulina, prodotta dalle
cellule del pancreas. Inizialmente formata nel reticolo endoplasmico come pre-pro-ormone.
Successivamente la parte della sequenza definita pre viene clivata e il pro-ormone trasferito al
Golgi. Infine dalla vescicole sar secreta nella sua forma attiva costituita da due catene unite da due
ponti solfuro definite catena A e B rispettivamente di 21 e 30 amminoacidi. Altri ormoni proteici
sono l'ormone di rilascio della tireotropina (TRH), prodotto dall'ipotalamo, importante fattore di
rilascio che va ad agire sull'ipofisi per il rilascio dell'ormone tireostimolante (TSH). Altri ormoni
proteici sono l'ormone follicolostimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH) che presentano un
contenuto elevato in carboidrati, e pertanto appartengono alla classe delle glicoproteine.

2.2.2) Ormoni steroidei


Gli ormoni steroidei comprendono gli ormoni di natura lipidica e derivano da un precursore
comune, ovvero il colesterolo. Da precisare che la quantit di colesterolo endogeno utilizzato per la
produzione di ormoni irrilevante ma questi svolgono funzioni importanti. Dal punto di vista
chimico, essendo derivati del colesterolo, sono di natura lipofilica, per cui viaggiano nel torrente
circolatorio associati a proteine di trasporto, SBP (Steroid Binding Protein). Una volta giunti alla
cellula bersaglio, riescono ad attraversare la membrana plasmatica. Pertanto presenteranno il loro
recettore nel citosol o nel nucleo della cellula.
La sintesi degli ormoni steroidei segue tappe biosintetiche identiche sia nel surrene sia nell'ovaio o
nel testicolo e passa attraverso una serie di tappe enzimatiche, in massima parte catalizzate dagli
enzimi citocromo P450 (cP450) localizzati all'interno delle cellule, e inizia dalla trasformazione del
colesterolo in pregnenolone. Questa tappa enzimatica la pi importante in quanto controlla la
sintesi di tutti gli ormoni steroidei; anche in presenza di notevoli quantit di colesterolo, la
possibilit di proseguimento della via biosintetica appare limitata, poich dipende dall'attivit degli
enzimi cP450. Il pregnenolone prodotto fuoriesce dal mitocondrio e viene trasferito sul reticolo
endoplasmatico, dove subisce le successive modificazioni enzimatiche da parte dei cP450. Il
pregnenolone quindi il precursore comune dei principali ormoni steroidei.
In relazione ai recettori con i quali si legano ed interagiscono, gli ormoni steroidei possono essere
raggruppati in cinque categorie: glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni e
progestinici.
I glucocorticoidi sono prodotti nel surrene e svolgono la funzione di innalzare la glicemia,

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incrementando la produzione di glucosio a partire da alcuni amminoacidi e diminuendo il suo
utilizzo periferico. Sono particolarmente importanti nel processo di adattamento a stress fisici
intensi. Il pi noto ed attivo il cortisolo.
I mineralcorticoidi sono prodotti nel surrene, sono coinvolti nella regolazione del riassorbimento di
acqua e sodio, quindi regolano la pressione arteriosa. Il pi noto ed importante l'aldosterone.
Gli androgeni sono i principali ormoni sessuali maschili. Sono sintetizzati nell'uomo dalle cellule di
Leydig del testicolo e dalla zona reticolare del surrene, ma in minima parte sono prodotti anche
nella donna dalle cellule della teca del follicolo e dall'interstizio dell'ovaio. Il pi noto ed attivo il
testosterone.
Gli estrogeni sono ormoni che influenzano le caratteristiche e le capacit sessuali femminili; hanno
azione anabolica soprattutto a livello del tessuto adiposo, osseo e muscolare. Nell'uomo sono secreti
in quantit molto inferiori rispetto alla donna. Sono sintetizzati soprattutto nell'ovaio, nella placenta
durante la gravidanza e in misura inferiore in vari tessuti (specie in quello adiposo, che fornisce un
contributo importante nell'uomo e nella donna dopo la menopausa). Il pi noto ed attivo
l'estradiolo.
I progestinici sono sintetizzati in diversi tessuti, influenzano le caratteristiche e le capacit sessuali
femminili; sono importanti per il corretto svolgimento del ciclo mestruale e della gravidanza. Il pi
noto ed attivo il progesterone.

2.2.3) Ormoni derivati da aminoacidi


Gli ormoni derivati da amminoacidi sono gli ormoni tiroidei, le catecolammine e i derivati al
triptofano.
Gli ormoni tiroidei sono prodotti dalle cellule follicolari della tiroide e sono le iodotironine
(triiodiotironina e tiroxina), derivate dall'unione di due nuclei di tirosina con lo iodio proveniente
dall'alimentazione. Sono molto importanti nel controllo metabolico.
Le catecolammine vengono sintetizzate dai neuroni del sistema nervoso simpatico, ma anche dal
surrene; dal punto di vista chimico sono derivati della tirosina. Tra questa classe di ormoni troviamo
l'adrenalina, la noradrenalina e dopamina. Vengono classificate anche come neurotrasmettitori, ma
la differenza tra ormoni e neurotrasmettitori non molto netta. E' difficile desrivere a priori il loro
effetto fisiologico, dal momento che dipende dal tipo di recettore a cui si legano e soprattutto a
livello di quale tessuto.
I derivati del triptofano sono la serotonina e la melatonina. Entrambi sono peptidi di piccole
dimensioni che, una volta prodotti, vengono immediatamente liberati nel circolo ematico. La

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serotonina prodotta da alcuni neuroni e anche a livello del tratto gastrointestinale. Mentre la
melatonina prodotta dalla ghiandola pineale (o epifisi) e agisce sull'ipotalamo e ha la funzione di
regolare il ciclo sonno-veglia. Oltre che negli esseri umani essa prodotta anche da animali e piante
e microorganismi.

2.1.4) Ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi


Gli Ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi, definiti anche eicosanoidi, sono molecole derivanti
da un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio, l'acido arachidonico. In base alla loro
struttura chimica vengono distinti in tre gruppi: prostaglandine (fra le quali un posto a parte merita
la prostaciclina), trombossani e leucotrieni. Queste sostanze hanno effetti biologici notevoli
similormonali od ormonostimolanti molto diversificati e il pi delle volte agiscono con azione
eminentemente locale. Non sono immagazzinate all'interno delle cellule, ma immediatamente
secrete secondo le necessit del momento; la loro produzione dipende dalla disponibilit di acido
arachidonico. Hanno un'emivita di pochi secondi e sono degradate dagli enzimi tessutali.
Le prostaglandine sono molecole con struttura basilare rappresentata dall'acido prostanoico, acido
polinsaturo contenente l'anello del ciclopentano modificato dalla presenza di specifici gruppi
chimici. A seconda delle caratteristiche di questi gruppi, le prostaglandine vengono suddivise in
classi, delle quali E e F costituiscono i principali composti attivi. I trombossani si distinguono dalle
precedenti molecole per il legame tra una molecola di ossigeno in posizione 6 e una di carbonio in
posizione 11 con la formazione di un endoperossido. I leucotrieni vengono prodotti dall'acido
arachidonico e presentano effetti eminentemente proflogistici.

2.2) Metodi di segnalazione

Gli ormoni sono prodotti da ghiandole endocrine, che li riversano nei liquidi corporei (sia
interstiziale che sanguigno). Gli ormoni a seconda della loro secrezione possono essere classificati
come: ormoni endocrini, secreti nel sangue, vengono trasportati mediante il circolo sanguigno alle
cellule bersaglio. La peculiarit di questi ormoni che possono agire su cellule poste a grande
distanza dalla ghiandola che li hanno prodotti; ormoni paracrini, secreti nello spazio extracellulare,
quindi la cellula bersaglio posta vicina alla zona di rilascio; e ormoni autocrini, che hanno come
cellula bersaglio la stessa cellula che li ha secreti.

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2.3) Azione

Dopo la secrezione dell'ormone e il suo trasporto attraverso i liquidi corporei, l'ormone va incontro
a tre processi sequenziali, che sono necessari per evocare la risposta di una cellula bersaglio. Il
primo processo il riconoscimento e il successivo legame dell'ormone ad uno specifico recettore.
Questi possono trovarsi all'esterno o all'interno della cellula bersaglio. Il secondo processo, la
formazione del complesso ormone-recettore, deve essere accoppiato ad un meccanismo di
generazione di segnali della cellula bersaglio o costituire esso stesso un meccanismo di generazione
di segnali. Infine il terzo processo, il segnale generato (secondo messaggero) determina variazione
quantitative nei processi intracellulari, modificando l'attivit o la concentrazione di enzimi, di altre
proteine funzionali o strutturali.
Esistono due modelli elementari che permettono lo svolgimento dei processi consecutivi. Nel primo
modello, utilizzato dagli ormoni proteici o peptidici e dalle catecolamine, il recettore per l'ormone e
il sistema di generazione di segnali sono localizzati nella membrana plasmatica della cellula
bersaglio. In questo caso, l'informazione necessaria per attivare la risposta nel recettore stesso,
poich quando l'ormone si lega al recettore ne determina un cambiamento conformazionale che
permette la trasmissione dell'informazione contenuta nel recettore. L'ormone di fatto un segnale
extracellulare. Questo tipo di risposta evocata in secondi o minuti. Nel secondo modello, utilizzato
dagli ormoni steroidei e tiroidei, l'ormone entra nella cellula poich lipofilico, si lega al recettore,
presente nel citosol o nel nucleo, e con esso interagisce direttamente con il DNA. In questo caso le
molecole di DNA agiscono come secondi messaggeri e l'informazione necessaria ad attivare la
risposta contenuta nel complesso ormone-recettore. In altre parole, in questo caso, l'ormone un
vero segnale intracellulare. L'espressione di una risposta ormonale di questo tipo richiede minuti od
ore (e in alcuni casi anche giorni).

2.5) Ghiandole endocrine

Gli ormoni, descritti precedentemente, sono rilasciati in circolo da ghiandole e cellule endocrine che
insieme costituiscono il sistema endocrino (endo=dentro e crino=verso). Il sistema endocrino
deputato all'invio di "messaggi" ai vari organi e tessuti dell'organismo regolandone la funzione. I
componenti del sistema endocrino possono avere organizzazione differente: vi sono organi
caratteristici (per esempio, ipofisi, tiroide, surrene, ovaio, testicolo), ma anche singole cellule o
masse cellulari disperse, ospitate in seno ad altri organi (per esempio, cellule di Langerhans). Si pu

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in sostanza parlare di organi endocrini, di tessuti endocrini, di cellule endocrine.

Fig 2.2: Anatomia delle ghiandole endocrine (http://www.my-personaltrainer.it/fisiologia/ormoni.html)

Tra gli organi endocrini troviamo l'ipofisi, che si trova annessa all'ipotalamo e si divide in tre lobi,
secernenti ormoni diversi. Il lobo anteriore produce l'ormone somatotropo che controlla la crescita;
la prolattina che controlla lo sviluppo del seno e induce la produzione del latte; gli ormoni
luteinizzante e follicolostimolante che contribuiscono al controllo delle gonadi; la tireotropina che
stimola la tiroide a produrre diversi ormoni; ormone adenocorticotropo (ACTH) che regola l'attivit
della corteccia surrenale. La parte posteriore dell'ipofisi secerne l'ormone antidiuretico che controlla
l'equilibrio idrico dell'organismo; la vasopressina che controlla la pressione del sangue. Sempre tra
gli organi endocrini troviamo la tiroide situata nella parte frontale del collo, che produce due
importanti ormoni, la tiroxina e la triiodiotironina, che controllano il metabolismo del corpo umano.
Ancora troviamo le paratiroidi che sono quattro piccole ghiandole poste dietro la tiroide, che
secernono il paratormone, che controlla il metabolismo specifico del calcio e del fosforo. Infine
troviamo le ghiandole surrenali poste sopra i reni che secernono il cortisone (precursore del
cortisolo) e l'idrocortisone, attraverso i quali viene regolato il metabolismo del sodio e del potassio,
il bilancio idrico e il metabolismo delle proteine e dei carboidrati.
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Altri organi con attivit endocrina sono il pancreas, che regola il metabolismo del glucosio grazie
allinsulina e al glucagone, prodotti entrambi da gruppi di cellule denominate isole di Langherans.
Le gonadi, precisamente le ovaie, nella donna, secernono estrogeni che sviluppano i caratteri
sessuali primari e secondari e regolano le funzioni sessuali, e le cellule del corpo luteo che
secernono il progesterone il quale prepara l'utero alla gravidanza; mentre i testicoli, nell'uomo,
secernono il testosterone che controlla i caratteri sessuali secondari e stimola la crescita delle ossa e
dei muscoli. Il rene, produce la renina, un enzima in grado di promuovere la liberazione di
aldosterone, che a sua volta promuove il riassorbimento di acqua nei tubuli distali con un
conseguente aumento della pressione arteriosa. Il timo, che si trova dietro lo sterno, nella parte
superiore del torace, e svolge un certo ruolo nella risposta immunitaria, trasformando i linfociti in
linfociti T. Infine la milza, situata nella cavit addominale, durante la vita fetale partecipa alla
funzione di formazione dei globuli rossi.
Di recente viene inserito tra gli organi endocrini anche il tessuto adiposo. Infatti in grado di
secernere molecole che fungono da segnale autocrino/paracrino o endocrino che modulano la
funzione del tessuto adiposo e influenzano la funzione di altri tessuti e/o organi come il muscolo
scheletrico, fegato, sistema nervoso centrale, cellule -pancreatiche, gonadi, organi linfatici ed
apparato cardiovascolare. Le sostanze pi importanti prodotte dal tessuto adiposo sono la leptina,
che regola la funzione ipotalamo-ipofisaria, immunitaria e riduce l'appetito; l'adiponectina, la quale
modula linsulino-sensibilit, presenta un'azione vasoprotettiva e antiinfiammatoria; la resistina, che
induce insulino-resistenza nel fegato e nel muscolo ed ha azione pro-infiammatoria; la visfatina; che
presenta azione insulino-simile. Inoltre in stati fisiologici di sottopeso (IMC < di 18,5) o di obesit
(IMC > di 30), l'organo adiposo in grado di secernere citochine pro-infiammatorie in grado di
complicare la patologia, per esempio favorendo la formazione di placche aterosclerotiche (Ahima
RS, 2006).

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Ghiandole endocrine Ormoni Funzione
Ormone della crescita stimola la sintesi proteica e la crescita della massa ossea
Prolattina stimola la secrezione di latte
TSH stimola la tiroide
Ipofisi ACTH stimola il surrene e la produzione di cortisolo
Gonadotropine (FSH e LH) agiscono su testicoli e ovaie
Ossitocina favorisce il parto
Ormone ADH diminuisce la secrezione di acqua dai reni
Ossitocina --------
Ipotalamo ADH --------
Fattori di rilascio stimolano l'ipofisi
Tiroxina e triiodiotironina stimolano il metabolismo
Tiroide
Calcitonina interviene nel metabolismo del Ca
Paratiroidi Paratormone interviene nel metabolismo del Ca
Cortisolo interviene nel metabolismo del glucosio
Aldosterone interviene nel regolare la pressine sanguigna
Surrene
Dopamina mediatore della trasmissione dell'impulso nervoso
Adrenalina e Noradrenalina effetti diversi
Insulina effetti sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico
Pancreas
Glucagone effetti sul metabolismo glucidico, lipidico e proteico
Ghiandola pineale Melatonina regola i ritmi del sonno-veglia, inibisce l'attivit delle gonadi
Ovaie Estrogeni regolano le funzioni sessuali
Corpo luteo Progesterone prepara l'utero alla gravidanza
Testicoli Testosterone Regola le funzioni sessuali maschili
Rene Renina attiva angiotensinogeno
Timo ------ coinvolto nella funzione immunitaria
Milza ------ partecipa alla produzione dei globuli rossi nella vita fetale
regola la funzione ipotalamo-ipofisaria, immunitaria, riduce
Leptina l'appetito
modula linsulino-sensibilit; azione vasoprotettiva e
Tessuto adiposo Adinopectina antiinfiammatoria
induce insulino-resistenza nel fegato e muscolo, azione pro-
Resistina infiammatoria
Visfatina azione insulino-simile
Stomaco Grelina stimola l'appetito

Tabella 2.1: Schematizzazione organi endocrini, ormoni e loro funzioni

3. ASSE IPOTALAMO-IPOFISI

Il sistema endocrino, come abbiamo gi visto, svolge e regola diverse funzioni dell'organismo,
come lo sviluppo e la crescita, la produzione di energia e l'utilizzazione di substrati metabolici, il
mantenimento dell'omeostasi etc. Chiaramente tali funzioni devono essere regolate in risposta a
diversi stimoli, i quali devono essere captati e elaborati. Tale funzione viene svolta da un centro di
controllo presente nel sistema nervoso centrale: asse ipotalamo-ipofisi. Lipotalamo e lipofisi sono
due strutture anatomiche, strettamente collegate fra loro, situate alla base del cranio. Si tratta di due
strutture che rappresentano la pi importante area di interconnessione fra il sistema nervoso e il
sistema endocrino da cui partono gli impulsi e gli stimoli ormonali che governano lintero sistema
endocrino. Infatti grazie alla stretta collaborazione tra il sistema endocrino e il sistema nervoso si
parla oggi di sistema neuroendocrino.
La nostra sopravvivenza affidata alla capacit di integrare specifiche competenze. Il sistema
nervoso periferico coglie eventi esterni e li convoglia al sistema nervoso centrale; il sistema nervoso
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vegetativo coglie eventi interni e li convoglia al sistema nervoso centrale. Quest'ultimo, a sua volta,
li incamera e li elabora, arricchendoli anche di connotati emotivi e ad essi risponde con specifiche
reazioni. Tanto i processi che mediano la trasmissione degli input, quanto quelli che mediano la
trasmissione degli output utilizzano molecole come gli ormoni. Il centro coordinatore di tali
processi l'ipotalamo, localizzato nella parte ventrale del diencefalo, il punto cardine della
neuroendocrinologia e da esso partono gli stimoli che regolano l'ipofisi.

Fig 3.3 Anatomia di ipotalamo e ipofisi (http://www.my-personaltrainer.it/fisiologia/asse-ipotalamo-ipofisi.html)

3.1) Ipotalamo

Lipotalamo una struttura del sistema nervoso centrale situata nella zona centrale interna ai due
emisferi cerebrali. Costituisce un importante centro di regolazione di diverse funzioni della vita
vegetativa quali: il mantenimento a valori costanti della temperatura corporea, della pressione
sanguigna, dellequilibrio idrico-salino, il controllo della quantit di cibo introdotto, lequilibrio tra
il sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Inoltre anche alcune attivit istintive e
comportamentali hanno i loro centri in questa regione: il comportamento legato alla soddisfazione
dei bisogni alimentari, degli istinti sessuali e lespressione delle emozioni.
Allipotalamo giungono fibre provenienti da diverse parti del sistema nervoso centrale: dal talamo,
dalla corteccia cerebrale, dal nucleo lenticolare, dalle strutture del rinencefalo. Queste diverse
connessioni portano tra laltro impulsi provenienti dalle vie della sensibilit generale somatica e
viscerale e dai sistemi di senso specifici: vista, udito, olfatto etc. Gli impulsi nervosi elaborati
dallipotalamo vengono trasmessi alla periferia attraverso fibre che lo collegano ai nuclei del tronco
cerebrale e del midollo spinale. Oltre a questi collegamenti per via nervosa, lipotalamo influenza
lattivit del sistema endocrino mediante la produzione di diverse sostanze, attivatori o inibitori, che

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per via sanguigna raggiungono la porzione anteriore dellipofisi ove agiscono influenzando le
cellule alla produzione dei relativi ormoni. Questo meccanismo di tipo vascolare detto sistema
portale ipotalamo-ipofisario e tra gli attivatori, detti fattori di rilascio (releasing factors o RF),
troviamo: il TRH che stimola la produzione di tireotropina; il GnRH che stimola il rilascio della
gonadotropina; il CRH che stimola il rilascio dellormone adenocorticotropo; e il GHRH che
stimola il rilascio del fattore della crescita. Gli inibitori sono detti fattori di inibizione (IF); queste
molecole intercettate dallipofisi, controllano la produzione e il rilascio dei corrispondenti ormoni
ipofisari, i quali agiscono a loro volta sulla secrezione degli ormoni secreti dagli organi bersaglio.
Altri sistemi di regolazione di tipo endocrino si hanno con la produzione di vasopressina, la quale
agisce a livello dei tubuli renali provocando il riassorbimento dellacqua, e di ossitocina, che induce
le contrazioni dellutero facilitando la progressione del feto durante il parto e la contrazione della
muscolatura liscia della ghiandola mammaria provocando la fuoruscita del latte durante
lallattamento. Queste due sostanze vengono veicolate dalle fibre nervose fino al lobo posteriore
dellipofisi, ove passano in circolo. A livello dellipotalamo si ha quindi lintegrazione tra lattivit
del sistema nervoso e quella del sistema endocrino, che viene influenzato nei suoi diversi
meccanismi automatici di regolazione e di controllo, i quali vengono aggiustati in modo che
lattivit delle diverse ghiandole endocrine sia sempre adeguata alle necessit dellorganismo.

3.2) Ipofisi

Lipofisi una ghiandola di piccole dimensioni situata in una zona del cranio definita sella turcica,
che si trova poco dietro la radice del naso. L'ipofisi svolge come funzione primaria la regolazione di
tutte le ghiandole endocrine dell'organismo. E suddivisa in due parti: la porzione anteriore
(adenoipofisi) quella con il compito di regolare la funzione della altre ghiandole; la porzione
posteriore (neuroipofisi) fondamentale per mantenere un corretto equilibrio dei liquidi
nellorganismo. Quindi come abbiamo gi visto l'ipotalamo stimola l'ipofisi che a sua volta rilascia
ormoni che vanno a influenzare l'attivit delle altre ghiandole endocrine. Gli ormoni rilasciati
dall'ipofisi sono: la prolattina (PRL), che stimola la secrezione di latte dopo il parto; l'ormone della
crescita (GH), che stimola la crescita nei bambini e mantiene la sensazione di benessere negli adulti;
l'adenocorticotropo (ACTH), che stimola le ghiandole surrenaliche a formare la giusta quantit di
cortisolo; l'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone stimolante il follicolo (FSH) che regolano la
funzione delle ovaie nella donna e dei testicoli nelluomo; l'ormone stimolante la tiroide (TSH), che
regola la funzione della tiroide; l'ormone antidiuretico (ADH), che prodotto dalla neuroipofisi,

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mantiene la giusta quantit di liquidi nellorganismo.

3.3) Regolazione della secrezione ormonale

Lattivit di secrezione di tutte le ghiandole endocrine non continua, ma viene modulata in


relazione a fattori che variano da ormone a ormone. Le ghiandole endocrine, infatti, non si attivano
da sole, ma in risposta a stimoli di varia natura. I meccanismi generali che regolano la secrezione
degli ormoni sono:
Controllo a feedback: ormone-ormone, substrato-ormone, minerale-ormone;
Controllo nervoso: adrenergico, colinergico, dopaminergico, serotoninergico,
endorfinergico-encefalinergico, gabaenergico;
Controllo cronotropo: oscillatorio, pulsatile, ritmo diurno, ciclo sonno-veglia, ritmo
mestruale, ritmo stagionale, ritmo di sviluppo.
I meccanismi di regolazione a feedback sono molto diffusi. Si pu avere un meccanismo a feedback
sia positivo che negativo. Quest'ultimo molto pi comune e agisce limitando le variazioni di
secrezione di ciascun componente in una coppia di ormoni. Nel caso pi semplice, l'ormone A, che
stimola la secrezione dell'ormone B, inibito da elevati livelli di quest'ultimo. Questo meccanismo
diretto predomina nei rapporti tra gli ormoni ipofisari e le loro ghiandole bersaglio. La secrezione di
un ormone il cui effetto sia quello di accelerare la produzione o di ritardare l'utilizzazione di un
particolare substrato (e pertanto di aumentare la concentrazione plasmatica) inibita dal
conseguente elevato livello di substrato circolante. Al contrario, la secrezione di un ormone che
inibisce la produzione o accelera l'utilizzazione di un determinato substrato (e che pertanto ne
riduce la concentrazione plasmatica) stimolata da elevati livelli di substrato circolante, ma inibita
da bassi livelli.

Ormone
Stimolazione

Ghiandola Bersaglio

Inibizione
Bersaglio
Fig 3.4: Rappresentazione del meccanismo a feedback negativo

Al contrario, il meccanismo a feedback positivo determina un'amplificazione dell'effetto biologico

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iniziale di un ormone. Pertanto la secrezione dell'ormone A, che ha la capacit di stimolare l'ormone
B, pu essere a sua volta stimolata inizialmente dalla sua presenza; questo processo si verifica solo
in un ambito limitato.
Il controllo nervoso agisce inducendo o inibendo la secrezione dell'ormone in risposta a stimoli
interni ed esterni. Questi possono essere di origine visiva, uditiva, olfattiva, gustativa, tattile o
pressoria e possono essere percepiti sia consciamente sia inconsciamente. Il dolore, le emozioni,
l'eccitamento sessuale, la paura, la presenza di lesioni, lo stress e le variazioni del volume ematico
sono capaci di modulare la secrezione ormonale attraverso meccanismi nervosi.
Infine molti ormoni vengono secreti in maniera pulsatile. Alcuni modelli di secrezione ormonale
sono regolati da ritmi geneticamente determinati o acquisiti. Molti ormoni, infatti, vengono secreti
con ritmi giornalieri o circadiani anche quando le cellule che li producono sono tenute in coltura. Le
oscillazioni circadiane endocrine intrinseche vengono spesso inglobate nei cicli luce-buio, giorno-
notte o sonno-veglia e sono regolate da afferenze retiniche dirette e indirette. Infatti nei casi in cui la
funzione dell'orologio biologico sia alterata, viene alterata anche la secrezione di numerosi ormoni.
Questo facilmente verificabile nel caso della sindrome da jet-lag, in cui un improvviso
spostamento artificiale del tempo determina una brusca alterazione dei cicli associati ai cicli giorno-
notte e sonno-veglia, inclusi quelli della secrezione di vari ormoni, come la melatonina e il
cortisolo. Il ristabilimento dei normali cicli, appropriati cio al nuovo orario, dipende dal
riadattamento dell'orologio biologico alla nuova situazione ambientale e richiede alcuni giorni.
Tutto questo affrontato meglio nei capitoli successivi.
Possono verificarsi anche variazioni stagionali nella secrezione degli ormoni, probabilmente
determinate dall'influenza della temperatura, della luce solare o delle maree.

3.4) Principali ormoni

3.4.1) Melatonina

La melatonina un ormone prodotto dalla ghiandola pineale (o epifisi). Il precursore della


melatonina la serotonina che a sua volta prodotta dal triptofano. La melatonina il principale
ormone soggetto al ritmo circadiano (vedi in seguito). Infatti viene sintetizzata e secreta di notte,
poco dopo la comparsa delloscurit e le sue concentrazioni nel sangue aumentano rapidamente,
raggiungono il massimo tra le 2 e le 4 di notte per poi ridursi gradualmente allapprossimarsi del
mattino. La sua produzione viene sensibilmente inibita in presenza di luce e promossa con il buio
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grazie ai fotocettori retinici che captano gli stimoli luminosi provenienti dall'esterno.
La sua azione pi importante svolta al livello del nucleo soprachiasmatico, modulando cos i ritmi
circadiani (Challet, 2007; Pevet et al, 2006). L'effetto diretto della melatonina sulle attivit del
nucleo soprachiasmatico sottolinea la sua efficacia negli esseri umani. Per tale motivo la melatonina
stata ampiamente utilizzata in soggetti per ridurre il jet-lag (Brown et al, 2009). Inoltre la
melatonina svolge un ruolo essenziale nel regolare i ritmi di riproduzione animale (Hazlerigg et al,
2001; Pevet et al, 2006). La melatonina svolge anche funzioni di regolazione sul sistema
immunitario, antiossidante e regola secrezione ormonale (Dubocovich et al, 2005). Infatti, in
recenti studi, sono stati identificati recettori della melatonina anche nelle isole pancreatiche,
suggerendo un possibile ruolo diretto della melatonina nella regolazione della secrezione insulinica
(Bouatia-Naji et al, 2009). Infine la melatonina rafforza la diminuzione notturna della temperatura
corporea, determinata da vasodilatazione periferica dovuta alla stimolazione del recettore della
melatonina vascolare (Van der Helm-van Mil et al, 2003). Il calo notturno della temperatura
corporea facilita la propensione al sonno (Strassman et al, 1991).

Fig 3.5: Rappresentazione della variazione circadiana della melatonina


http://www.my-personaltrainer.it/benessere/melatonina-indicazioni.html

3.4.2) Prolattina

La prolattina (o PRL) un ormone principalmente prodotto dall'ipofisi, ma anche dall'utero (Eyal


et al, 2007), dalla placenta, dalle mammelle ed anche dal sistema immunitario (Montgomery, 2001).
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La prolattina l'unico ormone ipofisario che soffre un tono inibitorio costante da parte
dell'ipotalamo, definito prolactin inhibiting hormone (PHI). La regolazione della secrezione di
prolattina resta comunque molto complessa ed determinata da diverse situazioni e da diverse
sostanze, ancora molto studiate. Tra queste troviamo sostanze rilasciate da organi periferici come
gonadi e tiroide. Infatti numerosi studi affermano che gli estrogeni hanno un ruolo stimolante sulla
secrezione di prolattina. Mentre gli ormoni tiroidei e glucocorticoidi presentano un effetto
inibitorio. In alcune situazioni la secrezione di prolattina aumentata, ad esempio durante eventi
particolarmente stressanti come digiuno, infarto, ustioni, superallenamento e stress psico-fisico
prolungato.
La sua principale azione di promuovere la lattazione, infatti promuove la captazione di alcuni
amminoacidi e la trascrizione di geni che producono le proteine del latte (caseina, lattoalbumina
etc) e del lattosio. Inoltre favorisce la produzione di acidi grassi e fosfolipidi. La prolattina regola la
maturazione della ghiandola mammaria ed di grande importanza nella regolazione del
comportamento riproduttivo. Nelle femmine la prolattina partecipa allovulazione e mantiene
lattivit del corpo luteo. Nei ratti maschi, invece, stata evidenziata la capacit della prolattina di
ridurre la loro attivit riproduttiva (Svare et al, 1979). Infatti, siccome inibisce la sintesi di GnRH,
alti livelli di questo ormone influiscono negativamente sui livelli di testosterone e quindi sul
desiderio sessuale.
Infine la prolattina nella sua secrezione presenta sia una certa pulsatilit che una regolazione
circadiana. Infatti gli impulsi giornalieri si verificano ogni 2-3 h e variano in ampiezza, mentre
durante il sonno pi profondo si ha una secrezione massima. Inoltre c' una minima produzione di
prolattina anche durante il sonno pomeridiano (Waldstreicher et al, 1996).

Fig 3.6: Rappresentazione della variazione circadiana della prolattina


http://www.my-personaltrainer.it/fisiologia/ormoni/prolattina.html

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3.4.3) Ormone tireotropo

L'ormone tireotropo (ormone stimolante la tiroide, TSH) un ormone glicoproteico la cui funzione
quella di regolare l'accrescimento e il metabolismo della tiroide e la secrezione dei suoi ormoni
(tiroxina e triiodiotironina). La secrezione del TSH controllata principalmente da 2 fattori, che
interagiscono reciprocamente. Il TRH accelera il ritmo di secrezione, mentre l'ormone tiroideo lo
rallenta, tramite un meccanismo a feedback negativo. Pertanto la secrezione di TSH avviene ad un
ritmo piuttosto costante, anche se esibisce una certa pulsatilit. Questo andamento appropriato al
ruolo del TSH, che deve stimolare una ghiandola bersaglio la cui secrezione destinata a essere
costante, perch l'azione dei suoi ormoni oscilla lentamente.
Il controllo fisiologico della secrezione di TSH (e, di conseguenza, della secrezione dell'ormone
tiroideo) si attua in almeno 2 circostanze: il digiuno e l'esposizione al freddo. Durante il digiuno,
diminuisce sicuramente la risposta del TSH al TRH e, probabilmente, anche la liberazione stessa di
TRH. Questa risposta coincide con la diminuzione della velocit del metabolismo che aiuta gli
individui a digiuno ad adattarsi all'assenza di apporto energetico. Negli animali, la secrezione di
TSH aumenta in seguito all'esposizione al freddo, ma questa osservazione non stata confermata
nell'uomo. Anche questa risposta fisiologicamente appropriata, poich la secrezione di TSH
aumenta, per effetto della stimolazione della tiroide, i meccanismi termogenici. Sono state descritte
altre influenze ormonali e nervose: stata osservata una leggera variazione circadiana della
secrezione di TSH, ovvero la produzione di questo ormone varia nell'arco della giornata; pi
elevata al mattino e scende nettamente nel pomeriggio; la somatostatina ipotalamica e il
neurotrasmettitore dopamina esercitano un'azione tonica inibitoria sulla secrezione di TSH; il
cortisolo, un ormone surrenalico, diminuisce sia la secrezione di TRH sia quello di TSH
(quest'ultima anche ridotta dall'ormone della crescita). I valori normalmente variano fra 0,4 e 5
U/ml.

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Fig 3.7 Rappresentazione della variazione circadiana del TSH
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X07001123

3.4.4) Ormone della crescita

L'ormone della crescita (somatotropina o GH) stimola lo sviluppo somatico post-natale e


l'accrescimento, contribuendo al mantenimento della normale massa corporea magra e della massa
ossea. Esercita, inoltre, numerosi effetti sul metabolismo proteico, glucidico e lipidico. L'ormone
prodotto dalle cellule somatotrope dell'ipofisi anteriore. La secrezione dell'ormone stimolata dalla
secrezione dell'ipotalamo di GHRH, lo stesso ipotalamo pu anche secernere un ormone ad attivit
inibitoria, la somatostatina. Nello specifico, il GH secreto in maniera pulsatile, secondo un
modello determinato dalla liberazione intermittente di GHRH nel sangue portale. La somatostatina
non abolisce la pulsatilit della secrezione di GH, ma diminuisce la capacit delle cellule
somatotrope ipofisarie di rispondere alle scariche di GHRH e riduce la frequenza delle scariche.
Oltre a questi due ormoni, la secrezione di GH sottoposta a diverse influenze. Ad esempio una
caduta improvvisa dei livelli plasmatici di uno dei due substrati principali per la produzione di
energia, il glucosio o gli acidi grassi, determina un aumento del livello plasmatico di GH. Oppure
un pasto ricco di carboidrati determina una rapida riduzione del livello plasmatico di GH, pari ad
almeno il 50%. Mentre un pasto ad alto contenuto proteico o l'infusione di una miscela di
aminoacidi determinano un aumento dei livelli plasmatici di GH; l'arginina , tra gli aminoacidi,
quello a pi efficace azione stimolante. Tuttavia anche uno stato ipocalorico prolungato o il digiuno
totale stimolano la secrezione di GH. Anche l'esercizio fisico e gli stress provocano un rapido

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aumento della secrezione dell'ormone. Oltre ai picchi dei livelli plasmatici determinati da questi
fattori, il GH esibisce un picco notturno regolare, che si manifesta un'ora dopo l'inizio delle fase del
sonno profondo. Pertanto anche il GH presenta un'influenza circadiana della sua secrezione, come
riportato nel grafico sottostante.

Fig 3.8 Rappresentazione della variazione circadiana del TSH


http://www.my-personaltrainer.it/sport/ormone-della-crescita.html

Infine la secrezione giornaliera di GH leggermente aumentata nell'infanzia, aumenta


considerevolmente nella pubert e si riduce ai livelli tipici dell'adulto. Durante l'invecchiamento, si
osserva un ulteriore riduzione della secrezione di GH, responsabile, in parte, della riduzione della
massa magra, della sintesi proteica e della velocit metabolica. Inoltre in linea del tutto generale, le
donne hanno maggiori livelli di GH rispetto agli uomini di pari et.
Da considerare anche che alcuni ormoni, presenti nel circolo plasmatico possono influenzare la
secrezione di GH. Ad esempio i livelli basali di cortisolo stimolano l'espressione del gene GH,
mentre un eccesso di questo steroide diminuisce la risposta del GH alla stimolazione del GHRH e
l'insulina reprime l'espressione del gene GH.
Gli obesi mostrano una riduzione delle risposte del GH a tutti gli stimoli, compreso il GHRH stesso;
questa situazione scompare con il ritorno del peso normale. La normale concentrazione plasmatica
basale di GH varia da 1 a g ng/mL; ma tale concentrazione pu aumentare fino a cinquanta volte per
effetto di vari stimoli.

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3.4.5) Ormone tiroidei

Gli ormoni tiroidei, come abbiamo visto precedentemente sono la tiroxina (o T4) e la triiodotironina
(o T3). La sintesi di questi ormoni regolata dal rilascio da parte dall'ipofisi del TSH, e poich
questo ormone presenta variazioni minime durante la giornata, anche la secrezione degli ormoni
tiroidei e la loro concentrazione plasmatica sono relativamente costanti. La regolazione della
secrezione dell'ormone tiroideo da parte del TSH sottoposta a un tipico controllo a feedback
negativo. Quindi la produzione di T3 e T4 portano l'ipofisi a non produrre il TSH, mentre quando il
livello degli ormoni tiroidei basso, l'ipofisi secerne il TSH. Un altro importante regolatore delle
funzioni della tiroide lo iodio. Infatti a livelli di iodio relativamente bassi, la velocit di sintesi
dell'ormone tiroideo correlata positivamente con la disponibilit di iodio; se, invece, l'assunzione
di iodio supera i 2 mg/giorno, si raggiunge una concentrazione intraghiandolare di iodio tale da
inibire l'intrappolamento dello iodio e i meccanismi biosintetici e da determinare un ritorno della
produzione di ormone a livelli bassi. La secrezione di ormoni tiroidei segue un ritmo circadiano; i
livelli pi alti di T3 e T4 si raggiungono durante la notte e le prime ore del mattino, mentre i livelli
pi bassi si rilevano tra le 12 e le 21.

3.4.6) Cortisolo

Il cortisolo un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali, pi precisamente dalla zona fascicolata
della loro porzione corticale. un ormone di tipo steroideo, derivante quindi dal colesterolo, ed in
particolare appartiene alla categoria dei glucocorticoidi, di cui fa parte anche il corticosterone
(meno attivo). Il cortisolo un ormone essenziale per la vita. Esso mantiene la produzione di
glucosio dalle proteine, facilita il metabolismo dei grassi, sostiene la reattivit del sistema vascolare,
modula la funzione del sistema nervoso centrale e interferisce potentemente con il sistema
immunitario. Inoltre l'ormone influenza il metabolismo dell'osso e le funzioni muscolare e renale.
Da sottolineare l'importanza del cortisolo nel metabolismo e nella mobilizzazione dei substrati.
Infatti il picco notturno di cortisolo permette l'aumento dell'attivit della gluconeogenesi, della
lipolisi e della chetogenesi ed necessario per assicurare la stabilit metabolica durante la notte. La
principale azione del cortisolo di facilitare la conversione delle proteine a glicogeno aumentando
la mobilizzazione delle proteine muscolari per la gluconeogenesi.
La produzione di cortisolo sotto il controllo esclusivamente dell'asse ipotalamo-ipofisi, in cui il
primo rilascia i CRH che stimola l'ipofisi a rilasciare l'ACTH che a sua volta stimola il surrene a

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rilasciare il cortisolo. La secrezione di cortisolo cos come quella di ACTH mostra evidenti
variazioni diurne, con un picco mattutino appena prima del risveglio, e una caduta, fino al valore 0
o quasi quando si entra nel sonno. Lo studio della curva giornaliera dei livelli plasmatici di cortisolo
libero e di cortisolo totale rivela, tuttavia, la presenza di 7 13 scariche, o episodi secretori, al
giorno. Con l'ondata notturna principale, quella prima del risveglio, viene secreto il 50% di cortisolo
giornaliero totale.
Inoltre i livelli di cortisolo aumentano in seguito a interventi chirurgici, ustioni, infezioni, febbre,
psicosi, ansia, esercizio fisico intenso e ipoglicemia.

Fig 3.9 Rappresentazione della variazione circadiana del Cortisolo (Knutsson et al, 1997)

3.4.7) Insulina

L'insulina un ormone proteico dalle propriet anaboliche, prodotto dalle cellule beta delle isole di
Langerhans all'interno del pancreas. La sua secrezione fondamentalmente regolata attraverso un
meccanismo a feedback da parte dei principi nutritivi introdotti con la dieta. Quando l'apporto di
substrati elevato, l'insulina viene secreta e stimola la loro utilizzazione e contemporaneamente
inibisce la mobilizzazione degli analoghi substrati endogeni. Al contrario, quando l'apporto di
substrati ridotto o assente, la secrezione di insulina viene ridotta al minimo e viene aumentata la
mobilizzazione dei substrati endogeni. Nell'uomo, il glucosio rappresenta il pi importante fattore
stimolante, ma non l'unico. Sulla stimolazione della secrezione dell'insulina agiscono diversi
fattori sia negativamente che positivamente. Ad esempio alcuni ormoni gastrointestinali, rilasciati in
seguito ad un pasto potenziano l'effetto stimolante del glucosio. Tra questi ormoni troviamo il
polipeptide inibitorio gastrico e il peptide simil-glucagone. Al contrario, la somatostatina liberata

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dagli isolotti pancreatici o dalle cellule intestinali pu ridurre la risposta insulinica all'ingestione di
un pasto. La secrezione di insulina stimolata anche dalle proteine assunte per via orale, il cui
effetto mediato dagli aminoacidi prodotti durante la digestione delle proteine. In particolare, gli
aminoacidi basici (arginina e lisina) sono tra i pi potenti stimolanti, mentre leucina, alanina e
alcuni aminoacidi acidi esibiscono un'azione piuttosto modesta. Quindi il glucosio e gli aminoacidi
presentano un effetto sinergico. Viceversa, i trigliceridi e gli acidi grassi esercitano un'azione scarsa
o addirittura nulla sulla secrezione di insulina nell'uomo.
L'effetto finale risultante da queste molteplici influenze fisiologiche il mantenimento di un livello
basale medio periferico di insulina intorno a un valore che, nell'uomo, di circa 10 U/mL. In
condizioni di digiuno e di attivit fisica questo valore diminuisce. Inoltre, anche se l'insulina non
presenta una variazione circadiana sembra che la tolleranza al glucosio varia durante il giorno.
Infatti la tolleranza al glucosio sembra essere pi alta al mattino rispetto al pomeriggio e alla sera
(Jarrett et al,1972).

3.4.8) Ormone adenocorticotropo

L'ormone adrenocorticotropo (ACTH) un ormone polipeptidico dell'ipofisi anteriore, la cui


funzione di regolare la crescita e la secrezione della corteccia surrenale. Il suo principale ormone
bersaglio il cortisolo. La regolazione della secrezione dell'ACTH la pi complessa tra le
regolazioni di tutti gli altri ormoni ipofisari. L'ormone manifesta, infatti, un ritmo circadiano, eventi
secretori periodici, controllo a feedback e risponde a un'ampia gamma di stimoli. Innanzitutto la sua
stimolazione operata dall'ormone ipotalamico CRH, che attiva direttamente l'ipofisi nella
produzione di ACTH. Inoltre la secrezione di ACTH ha un tipico andamento circadiano. Si osserva
un ampio picco da 2 a 4 ore prima del risveglio. Successivamente, il livello medio diminuisce fino a
raggiungere il minimo, subito prima o subito dopo l'addormentamento. A questo andamento sono
associati un picco e una caduta del cortisolo, il principale ormone della corticale surrenale. Da
precisare che l'intero ciclo giornaliero composto da brevi scariche secretorie periodiche di ACTH,
si verificano 2 3 scariche all'ora e ogni scarica dura da 10 a 20 minuti. Un aumento della
frequenza di queste scariche spiega l'incremento del livello plasmatico medio di ACTH nelle prime
ore del sonno. Com' prevedibile le scariche di cortisolo avvengono con una lentezza di circa 10
minuti. Inoltre lo stesso cortisolo inibisce la secrezione di ACTH e di CRH. Infine la secrezione di
ACTH particolarmente influenzata dagli stress e questa reazione cruciale per la sopravvivenza.
In alcuni casi l'ipersecrezione indotta dallo stress ignora il meccanismo di feedback negativo.

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L'ACTH circola liberamente nel plasma, con un'emivita di circa 15 minuti. La concentrazione
basale alle 6 del mattino varia tra 20 e 100 pg/mL.

Fig 3.10: Rappresentazione della variazione circadiana del ACTH (Knutsson et al, 1997)

3.4.9) Leptina

La leptina un ormone proteico che ha un ruolo importante nella regolazione dell'ingestione e della
spesa calorica, compreso l'appetito ed il metabolismo. La leptina uno dei principali ormoni
prodotti dal tessuto adiposo prodotto dagli adipociti. Da precisare che anche altri tessuti producono
l'ormone come la placenta, la mucosa del fondo gastrico, il tessuto muscolare scheletrico e l'ipofisi.
La maggiore produzione, comunque, resta quella realizzata dal tessuto adiposo. Sembra quindi
chiaro che in presenza di sovrabbondanza di esse si avr una maggiore produzione di leptina, in
caso contrario, cio in carenza di cellule adipose, si assister a un abbassamento dei livelli
dell'ormone. La regolazione dei livelli plasmatici di leptina dovuta alla quantit di adipociti, ma
anche a diversi fattori endocrinologici. Il principale fra questi il livello di insulina, che, quando
basso, diminuisce la sintesi di leptina; livelli non elevati di insulina sono infatti tipici di stati di
digiuno, e la leptina, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dellappetito, viene di
conseguenza inibita. Altri ormoni regolano la secrezione di leptina, che pi bassa in presenza di
basse temperature, di GH e ormoni tiroidei. Mentre in presenza di infezioni acute e citochine
infiammatorie aumentano la secrezione di leptina, ci pu spiegare la perdita di peso in tali
situazioni. Da sottolineare anche che c' differenza nella quantit di produzione di leptina tra uomini
e donne, visto che queste ultime presentano livelli di tessuto adiposo pi abbondanti e pertanto una
maggiore produzione.
Una regolazione molto importante a cui soggetta la leptina lo stato di alimentazione
dell'individuo. In caso di digiuno, si verifica una minore produzione di insulina, mentre saranno
elevati i livelli di glucagone utili per mantenere i range di glicemia ottimali. In tale condizione la

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secrezione di leptina inibita e il corpo sar stimolato nella ricerca del cibo. Mentre in caso
contrario, quando ci si alimenta la produzione di leptina raggiunge i livelli massimi, generando un
senso di saziet. Nei soggetti obesi, avviene che la produzione di leptina abbondante, ma stato
dimostrato che in tale soggetti si presenta un meccanismo di resistenza alla leptina, determinando
cos un abbassamento del senso di saziet, pertanto l'organismo si trova in uno stato permanente di
digiuno (Rosenbaum et al, 2005).
Oltre ai meccanismi di regolazione visti precedentemente, la secrezione di leptina posta anche
sotto il controllo di alcuni nutrienti, quali glucosio, amminoacidi e lipidi. Ad esempio gli
amminoacidi ramificati (leucina, isoleucina e valina) aumentano la secrezione di leptina dopo 3 ore
dall'assunzione (Lynch et al,2006). Lo stesso vale per il glucosio, mentre l'assunzione di acidi grassi
induce una inibizione della secrezione di leptina (Hajri et al, 2007).
Infine i livelli di leptina nell'organismo sembrano avere una secrezione circadiana con un picco
massimo tra mezzanotte e le 2 ed in genere il ritmo diurno dei livelli circolanti di leptina opposto
a quello di livelli di cortisolo.

Fig 3.11: Rappresentazione della variazione circadiana del Leptina (Schoeller et al, 1997)

3.4.10) Grelina

La grelina un ormone sintetizzato in molti tessuti tra cui lo stomaco, pancreas, cervello, testicolo,
rene, intestino, ipofisi e cuore (Gnanapavan et al, 2002). I livelli pi alti di grelina, per, sono
prodotti dallo stomaco che si ritiene essere la fonte principale (Ariyasu et al, 2001). I livelli
circolanti di grelina sono in correlazione con la fame, ovvero sono elevati prima di un pasto, mentre
saranno soppressi a livello postprandiale (Cummings et al, 2004). In generale, la soppressione dei
livelli circolanti di grelina maggiore dopo grandi pasti (Callahan et al, 2004). Tuttavia, la

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soppressione dei livelli circolanti di grelina anche influenzata dalla composizione dei
macronutrienti del pasto. Infatti, i carboidrati sono i pi potenti soppressori, mentre i grassi e le
proteine riducono i livelli di grelina in misura minore (Koliaki et al, 2010). Da precisare, per, che i
meccanismi precisi dietro la soppressione postprandiale devono essere ancora pienamente
determinati.
Oggi viene considerato il complementare della leptina, poich considerato come un ormone
oressizzante. Infine la grelina, stimolando l'ipofisi anteriore, stimola anche la secrezione del GH.

3.4.11) Aldosterone

L'aldosterone un ormone steroideo appartenente alla classe dei mineralcorticoidi prodotto dalla
corticale del surrene. A differenza degli altri ormoni la sua secrezione non sotto il controllo di
ormoni ipofisari, ma il segnale che promuove la sua sintesi parte dal rene. La liberazione di
aldosterone nell'organismo dipende da diversi fattori, uno dei pi importanti l'alimentazione con i
suoi minerali. Infatti una ridotta assunzione di sodio durante i giorni, per alcuni giorni aumenta la
velocit di secrezione di aldosterone. Al contrario, un'eccessiva ingestione di sodio, che causa a sua
volta un aumento dei liquidi extracellulari, provoca l'inibizione della secrezione della renina e
quindi di aldosterone. Pertanto anche in questo caso abbiamo un meccanismo di feedback negativo.
Mediante questo meccanismo la secrezione giornaliera di aldosterone pu variare da 50 g (quando
l'apporto dietetico di sodio 150 mEq) a 250 g (quando l'apporto di 10 mEq). Oltre al
riassorbimento di sodio, l'aldosterone stimola la secrezione attiva di potassio nelle urine da parte
delle cellule tubulari.
Infine anche per quanto riguarda la secrezione di aldosterone si osserva un ritmo circadiano, con un
massimo verso le ore 7-8 del mattino e un minimo attorno alle 23, peraltro con notevoli oscillazioni
durante la giornata.

28
Fig 3.12: Rappresentazione della variazione circadiana del Leptina (Charloux et al, 1999)

3.4.12) Ormoni gonadotropi

Gli ormoni gonadotropi (ormone luteinizzante e ormone follicolostimolante) sono glicoproteine la


cui funzione di regolare lo sviluppo e l'accrescimento delle gonadi in entrambi i sessi, la loro
maturazione al momento della pubert, il ciclo riproduttivo e la secrezione degli steroidi sessuali.
La regolazione della secrezione di LH e FSH estremamente complessa, comprendendo elementi
pulsatili, periodici, diurni, ciclici e ontogenici. La regolazione della secrezione di LH e di FSH,
inoltre, diversa negli uomini e nelle donne. Principalmente la secrezione dei due ormoni posta
sotto il controllo dell'ipotalamo attraverso l'ormone GnRH, il quale se secreto aumenta la
produzione di LH e FSH. Infatti la pulsatilit della secrezione dell'LH determinata soprattutto
dalla pulsatilit della secrezione di GnRH e non dipende dalla presenza della presenza degli steroidi
sessuali prodotti dalle ghiandole bersaglio. Anche la secrezione di FSH esibisce oscillazioni
pulsatili che sono sincronizzate con quelle della secrezione di LH anche se di minor ampiezza.
Un altro ormone che regola la secrezione dei 2 ormoni la melatonina, in cui stato dimostrato in
animali che in grado di regolare le variazioni stagionali nella produzione di gonadotropine e
dell'attivit riproduttiva. La melatonina, che inibisce la liberazione di gonadotropine, viene inibita
dalla luce e attraverso questo meccanismo pu mediare le influenze dell'ambiente sull'attivit
riproduttiva. Anche lo stress esercita cospicui effetti sulla funzione riproduttiva, com' dimostrato
dall'osservazione che la funzione mestruale nelle donne e la produzione di sperma negli uomini
sono totalmente abolite in seguito a prolungati stati di stress fisici o psichici.

29
4. CRONOBIOLOGIA

Cronobiologia, parola che deriva dal greco chronos e significa tempo, ovvero "studio dei tempi
biologici", la scienza che studia il bioritmo, cio le fluttuazioni periodiche di funzioni e parametri
biologici degli organismi viventi (Dunlap et al, 2003). Questi cicli sono noti anche come ritmi
biologici. Losservazione della materia vivente in funzione del tempo ha evidenziato che tutte le
funzioni biologiche, esaminate a livello cellulare, tessutale o multicellulare, uomo incluso,
presentano un andamento ritmico che si rivelato periodico. Un ritmo indica un evento che si
succede in modo regolarmente ricorrente nel tempo e viene rappresentato da unoscillazione ciclica.
In biologia si parla di ritmi biologici per indicare una funzione biologica regolarmente ricorrente nel
tempo, per certi versi prevedibile e dimostrabile statisticamente. Questi ritmi possono avere la
durata di pochi secondi (il ritmo respiratorio o cardiaco), di alcune ore (il senso della fame), di un
giorno (ritmo sonno-veglia, l'evacuazione dell'alvo), di giorni (il ciclo mestruale) o di mesi o anni
(certi fenomeni biologici che si accompagnano a patologie stagionali, specie di natura allergica, le
depressioni cicliche etc). Quindi, come gi detto, i periodi dei ritmi biologici sono variabili e
vengono distinti in base alla durata: in ultradiani, quando hanno un periodo che va da 1
millisecondo ad alcune ore; in circadiani, quando hanno un periodo di circa un giorno; e in
infradiani, quando hanno un periodo di una settimana, di un mese o di un anno. Inoltre da
sottolineare il fatto che i ritmi biologici sono comuni a tutte le forme viventi come il letargo o
l'accoppiamento, entrambi avvengono in periodi precisi dell'anno, oppure al chiudersi o dischiudersi
delle corolle di certi fiori rispettivamente nelle ore notturne e nelle diurne. L'esistenza di un
orologio biologico interno fu dimostrata da un botanico del '700, Jean Jacques d'Ortous de Mairan,
il quale osserv che una pianta eliotropa (Mimosa pudica) continuava per un certo tempo ad aprire
le sue foglie di giorno e a chiuderle di notte anche se tenuta in condizione di luce artificiale
costante.

4.1) Ritmi circadiani

Come definiti in precedenza, i ritmi circadiani sono ritmi biologici che hanno una durata di 24 ore.
Si ipotizza che i ritmi circadiani si siano originati nelle protocellule, con lo scopo di proteggere la
replicazione del DNA dalla radiazione ultravioletta durante il giorno. Quindi la replicazione
cellulare veniva operata di notte, al buio. Oggi l'orologio circadiano pi semplice conosciuto
quello del cianobatterio procariotico Synechococcus elongatus.
30
Ormai si sente sempre pi spesso parlare dei ritmi circadiani e della loro importanza nel regolare le
diverse funzioni negli organismi. Infatti condizionano le funzioni anche negli organismi complessi.
Ad esempio nell'uomo, ma in tutti gli animali, sono diverse le funzioni influenzate come la
temperatura corporea, la secrezione ormonale, la pressione sanguigna, le secrezioni digestive etc. In
Drosophila melanogaster, moscerino della frutta, le larve si schiudono sempre all'alba. Anche le
piante sono influenzate dai ritmi circadiani; ad esempio la fotosintesi, che permette di aumentare la
crescita e la sopravvivenza delle piante stesse.
E' evidente che il ritmo sonno-veglia il pi appariscente dei ritmi circadiani ma di recente sono
state individuate diverse funzioni biologiche che si svolgono secondo un ritmo circadiano. Alcune
di queste sono strettamente connesse al ritmo sonno-veglia, per altre invece questo legame appare
pi labile. Infine da precisare anche che per una determinata funzione biologica, a un ritmo
circadiano pu sovrapporsi un ritmo infradiano come avviene per esempio per la secrezione di
alcuni ormoni sessuali, ovvero la secrezione di alcuni ormoni oltre ad essere influenzata dal giorno
legata anche all'et o a certe condizioni biologiche quali il menarca.
Gli esseri umani sono gli unici organismi in grado di alterare e/o spostare il periodo di attivit in
tempi anormali della giornata, determinando un disallineamento tra il periodo di attivit e l'orologio
interno circadiano (ad esempio lavoro notturno). Tale disallineamento pu avere effetti negativi, sia
nel breve termine (affaticamento, insonnia, disorientamento) che a lungo termine (invecchiamento
precoce, sviluppo di cancro, malattie funzionali e infiammatorie). Infatti sono stati valutati gli effetti
del controllo circadiano sul metabolismo in organismi meno complessi per capirne al meglio
l'importanza. In Arabidopsis thaliana stato osservato che la sincronia tra il ritmo circadiano
con l'ambiente pu giocare un ruolo diretto nella sopravvivenza, ottimizzando i diversi processi
fisiologici, come la fotosintesi e la riproduzione (Dodd et al, 2005). Un altro studio condotto su
ceppi di cianobatteri conferma questi dati, ovvero la fitness era migliore in quegli organismi che
presentavano allineati i ritmi circadiani con l'alternanza luce-buio. Infatti in tale condizione erano
migliori i processi metabolici quali la fissazione del carbonio, la crescita e la riproduzione (Chen et
al, 2007).

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Fig 4.12: Rappresentazione dei principali ritmi circadiani (http://it.wikipedia.org/wiki/Ritmo_circadiano)

4.2) Centro di regolazione

Siamo portati a credere che l'alternanza della luce e del buio definisca il ritmo circadiano. Ma tale
concetto errato poich luce e buio sono solo variabili ambientali che influenzano i ritmi circadiani,
o per meglio dire i ritmi biologici dell'organismo. Da sottolineare, comunque, che l'alternanza luce-
buio la pi potente variabile che regola il ciclo circadiano. Un'altra variabile ambientale
importante l'alimentazione che pu influenzare una variazione nella secrezione ormonale e, pi in
generale, dei ritmi circadiani. Infatti l'improvviso cambiamento nel modo di alimentarsi, come ad
esempio alimentarsi di notte, pu resettare e variare alcune delle funzioni del corpo, soprattutto a
livello degli organi periferici (Sakamoto et al, 2000). Pertanto alternanza luce-buio e alimentazione
sono variabili ambientali che condizionano i ritmi biologici, i quali sono per natura endogeni e
geneticamente determinati. La natura endogena dei ritmi fa s che molti di questi persistano anche
dopo rimozione di tutti gli input periodici ambientali. Esperimenti effettuati in condizioni di
isolamento in caverne naturali hanno dimostrato che nei soggetti esaminati il periodo dei ritmi
circadiani persisteva, anche se l'assenza di stimoli ambientali determinava una variazione nella
durata del giorno, che poteva essere leggermente pi lunga o pi breve delle 24 ore (Aschoff, 1979).
Inoltre, le variazioni ritmiche imposte allorganismo da fattori esterni scomparivano appena questi
venivano rimossi. La natura endogena dei ritmi circadiani supportata dalla dimostrazione che
nell'uomo e nei diversi mammiferi esiste a livello dell'ipotalamo un gruppo di cellule, definite nel
loro insieme nucleo soprachiasmatico, la cui lesione comporta l'irregolarit e la scomparsa degli
32
stessi. Il nucleo soprachiasmatico viene considerato un generatore autonomo dei ritmi circadiani in
quanto i suoi neuroni mantengono un'attivit di scarica che oscilla regolarmente nelle 24 ore anche
quando il nucleo stato isolato dal tessuto nervoso circostante in assenza di stimoli esterni. Come
detto precedentemente l'animale con lesione ipotalamica perde molte delle sue funzioni circadiane,
le quali sono per ripristinate se ad esso vengono trapiantate, nell'area della lesione, cellule del
nucleo soprachiasmatico prelevate da un feto o da un animale neonato. In un altro esperimento il
trapianto in alcuni topi di tessuto soprachiasmatico appartenente a ceppi mutanti, in cui i periodi
circadiani risultavano anormalmente lunghi o corti, portava a una variazione dell'attivit circadiana
che diveniva simile a quella dell'animale donatore. Appare quindi evidente che l'attivit ritmica di
questo nucleo ipotalamico non solo autonoma (indipendente dalle connessioni sinaptiche) ma
anche geneticamente determinata. Le connessioni nervose esistenti tra cellule retiniche, ipotalamo
(tratto retinoipotalamico) ed epifisi (ghiandola produttrice di melatonina) rappresenterebbero la base
anatomica per spiegare l'influenza dell'alternanza luce-buio sui ritmi endogeni. Quindi sembra
logico ipotizzare che il nucleo soprachiasmatico regoli e sincronizzi tutti gli oscillatori circadiani
presenti nell'organismo (Mendoza et al 2009; Reppert et al, 2008) attraverso uscite neurali e
umorali (Yamazaki et al, 2000; Shearman et al, 2000). D'altra parte appare sempre pi chiaro il
ruolo di altre regioni del sistema nervoso centrale nonch di alcuni organi periferici (fegato,
intestino, tessuto adiposo) in grado di autoregolarsi in base a ritmi circadiani, grazie alla presenza di
particolari meccanismi genetici (Ando et al, 2005; Zvonic et al, 2006).

Nucleo Soprachiasmatico
Geni Orologio
luce/buio
Oscillatori Centrali

Melatonina
Segnali neuro-ormonali

Recettori della melatonina Cellule periferiche


nei tessuti (adipociti, Geni orologio Cibo
cellule endoteliali) (oscillatore periferico)

Regolazione del metabolismo in risposta


alle stagioni e alla lunghezza del giorno

Fig 4.13: Rappresenta l'organizzazione dei ritmi circadiani e dellorologio endogeno (Prasai et al, 2008)

33
4.3) Fattori genetici coinvolti nella regolazione circadiana

I ritmi circadiani, come detto precedentemente, sono dei ritmi per natura endogeni. Infatti diversi
studi hanno dimostrato la presenza di un set di geni definiti orologio all'interno di ogni cellula
(Reppert et al, 2002; Prasai et al, 2008). I geni che scandiscono i ritmi biologici sono stati chiamati
CLOCK e BMAL1, i quali riescono ad attivare o ad inibire la trascrizione di un gran numero di
geni, creando cos un ritmo endogeno di espressione proteica intracellulare, che genera unattivit
ritmica cellulare e tissutale, la cui oscillazione di circa 24 ore. Mediante il controllo di diversi
enzimi, sistemi di trasporto, recettori nucleari, tale orologio genetico regola il metabolismo e
l'omeostasi dell'organismo. Diverse evidenze hanno mostrato limportanza del mantenimento di
questi meccanismi circadiani nella fisiologia umana e come una loro alterazione possa avere una
valenza patologica. Ad esempio i valori di glicemia, lipidemia, insulinemia e quelli
delladiponectina, della leptina e di pressione arteriosa seguono una variazione circadiana. E' stato
dimostrato che l'alterazione dei ritmi circadiani determina una variazione nell'espressione dei geni
CLOCK e BMAL1 implicando una variazione nell'espressione di alcuni enzimi metabolici, ormoni,
e sistemi di trasporto (Froy, 2010). Peraltro in diverse patologie quali diabete, sindrome metabolica
e ipertensione si assiste non soltanto alla variazione dei normali valori di base di alcuni ormoni, ma
anche alla disregolazione o perdita del normale ritmo circadiano (Froy, 2010) (Turek et al, 2005).
Sono molti gli studi che stanno evidenziando limpatto del danneggiamento dell'espressione dei
geni orologio sul metabolismo glucidico, sugli adipociti e sulle funzioni vascolari. Uno studio di
Turek et al. ha osservato che i topi mutanti omozigoti per il gene CLOCK perdono il ritmo
circadiano, diventano obesi, sviluppano sindrome metabolica con steatosi epatica, iperglicemia,
ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperleptinemia (Turek et al, 2005). Inoltre mutazioni dei
geni BMAL e CLOCK alterano il ritmo circadiano del glucosio e dei trigliceridi e influenzano lo
sviluppo dellinsulino-resistenza in risposta a una dieta ricca di grassi (Rudic et al, 2004). Topi che
non esprimono il gene BMAL1, normalmente espresso durante ladipogenesi, perdono la massa
grassa, la normale oscillazione diurna dei trigliceridi plasmatici e le fluttuazioni pressorie diurne,
mentre quelli con mutazioni di CLOCK presentano unattenuazione del normale ritmo diurno. Altri
studi indicano come la funzione dei geni orologio giochi un ruolo cruciale in molti altri tessuti
(Young, 2006). Ad esempio, questi geni regolano all'interno del muscolo scheletrico l'alternanza tra
la glicolisi e la -ossidazione.

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4.4) Fattori ambientali coinvolti nella regolazione circadiana

Lambiente pu influenzare i meccanismi circadiani molecolari attraverso due principali modalit: il


rapporto luce/buio, che agisce sullorologio centrale, e lassunzione di cibo, che influisce sugli
orologi periferici. gi stato dimostrato come il lavoro con rotazioni di orario alteri il ritmo
circadiano, con perdita della normale sincronia che esiste fra il ritmo sonno-veglia e alimentare.
Infatti studi epidemiologici e clinici hanno evidenziato che i lavoratori turnisti abbiano un rischio
cardiovascolare maggiore (1.6 e 3.0 volte, rispettivamente, negli uomini e nelle donne) rispetto ai
soggetti che non lavorano su turni (Prasai et al 2008). Altri studi hanno confermato come nei
soggetti che lavorano di notte si osservi una pi alta prevalenza di obesit, diabete di tipo 2 e
sindrome metabolica (Ha et al, 2005)(Karlsson et al, 2003). Nel mondo occidentale sono sempre
meno le ore dedicate al sonno notturno, con una media di 6.8 ore a notte (1.5 ore in meno rispetto a
100 anni fa). Molti studi hanno trovato unassociazione tra un breve riposo notturno, un aumento di
prevalenza di obesit, DM2 e unalterata secrezione di grelina e leptina. Uno studio americano ha
dimostrato che uomini che dormono 5-6 ore a notte hanno un rischio raddoppiato di sviluppare
DM2 (Yaggi et al, 2006). La perdita del sonno sembra anche un nuovo fattore di rischio per lo
sviluppo di insulino-resistenza. Nel mondo animale lorologio biologico sincronizzato con il ciclo
luce/buio, con la lunghezza delle giornate, in base alle variazioni stagionali. Unalimentazione ricca
di grassi influisce sulla funzione dei geni orologio nei tessuti periferici, influenzando la
secrezione diurna di leptina, glucosio, insulina, acidi grassi e corticosterone, e alterando la
regolazione dei network dei recettori nucleari, che regolano lespressione genica. Ci suggerisce
come lalterazione degli orologi periferici alteri direttamente le funzioni metaboliche (Kohsaka et
al, 2007).
Cibo con un elevato
Ambiente contenuto di grassi
Mutazione dei geni orologio
Scarse ore di sonno
Luce Artificiale

Distruzione dell'orologio molecolare

Alterazione metabolica
Disfunzione degli adipociti
Disfunzione vascolare
Malattie cardiovascolari Diabete

Fig 14 Distruzione dellorologio molecolare nel diabete, nellobesit e nelle malattie cardiovascolari
Prasai et al, 2008
35
4.5) Ritmi circadiani intestinali

In tutti i mammiferi si verificano, prima di un pasto, delle attivit anticipatorie che coinvolgono sia
il tratto gastrointestinale ma anche il nucleo soprachiasmatico. Queste attivit dipendono da un
sistema endogeno definito food entrainable oscillators (FEO) (Landry et al, 2007). Ci stato
osservato in roditori in cui il cibo era disponibile solo per poche ore al giorno e alle stesse ore della
giornata. La localizzazione di tale sistema ancora oggetto di dibattito, ma l'ipotesi pi accreditata
suggerisce che sia localizzato nello stomaco (LeSauter et al, 2009). Da precisare anche che alcuni
ricercatori affermano che il sistema FEO possa invece essere presente in diversi siti, piuttosto che
trovarsi in un'unica struttura (Davidson, 2006). Si dimostrato che le cellule ossintiche dello
stomaco producono un ormone oressizzante, la grelina, che presenta una variazione circadiana. La
circadianit della produzione della grelina appare dovuta alla presenza di 2 geni, PER1 e PER2, ed
stato dimostrato che la loro distruzione alteri la normale espressione circadiana di tale ormone.
Inoltre Feillet et al hanno dimostrato che i topi knock-out PER2 perdono le attivit anticipatorie,
suggerendo che PER2 sia un componente importante del sistema FEO (Feillet et al, 2006). Inoltre
stato dimostrato che la circadianit della produzione di grelina sia mantenuta anche quando il
nucleo soprachiasmatico viene distrutto, suggerendo l'autonomia rispetto allo stesso. Questi risultati
evidenziano un importante ruolo dello stomaco, assieme alle oscillazioni circadiane a cui
soggetto, nel regolare le funzioni base del tratto gastroenterico, come la motilit del colon (motilit
massima durante il giorno, minimo durante la notte), il ricambio delle cellule intestinali,
l'immunoprotezione e la concentrazione dei diversi enzimi digestivi. Alcune forme di obesit sono
state associate con l'alterazione del normale ciclo circadiano dell'assunzione degli alimenti, in parte
regolato dall'espressione della grelina (Goel et al, 2009). Peraltro studi recenti indicano che
l'alterazione del sistema circadiano sia un fattore importante che contribuisce anche in altre
importanti condizioni patologiche quali: disturbi del sonno, cancro, patologie gastrointestinali ed
epatiche e sindrome metabolica (Erren et al, 2009; Hoogerwerf et al, 2009).

36
5. ALIMENTAZIONE

5.1) Frequenza dei pasti

Come abbiamo visto precedentemente, l'intestino, una volta stabiliti dei ritmi nell'assunzione dei
cibi, presenta una certa regolarit nelle sue funzioni secretive e motorie. Pertanto molto
importante che l'assunzione del cibo venga mantenuta costante e regolare. Peraltro interessante
notare la persistenza di un modello di base nell'assunzione del cibo nelle diverse culture. Ci
consiste nell'effettuare 5 pasti giornalieri, di cui 3 principali (colazione, pranzo e cena) e 2 secondari
in met mattinata e met pomeriggio. Alcuni studi dimostrano che tale comportamento viene
mantenuto anche in esseri umani isolati, senza alcuna informazione temporale, autorizzati a
mangiare tutte le volte che volevano (Aschoff, 1979). In tale studio tutti i soggetti partecipanti hanno
scelto di mangiare tre volte al giorno ad intervalli paragonabili a quelli che avevano seguito nella
vita di tutti i giorni. L'importanza del mantenimento dei fisiologici ritmi circadiani riguardanti
l'assunzione di cibo stata confermata da alcuni importanti studi, tra cui quello di Chapelot et al
che dimostra come, a parit di calorie giornaliere introdotte, l'omissione di un pasto per 4 settimane
in persone che di solito mangiano quattro pasti al giorno, sia stata seguita dall'aumento della massa
grassa (Chapelot et al, 2006). Un altro studio condotto su donne sane con peso normale, ha
dimostrato che una diminuzione dell'intervallo tra i pasti associato con un maggior senso di
saziet, grazie alla maggior secrezione di leptina, ed a una maggiore ossidazione dei grassi durante
la notte (Smeets et al, 2008). Un ulteriore studio ha confrontato soggetti che assumevano il
fabbisogno calorico in un unico pasto (nel pomeriggio) e soggetti che lo ripartivano in 3 pasti
(colazione, pranzo e cena). I risultati hanno dimostrato che il peso e la massa grassa erano
maggiormente ridotti nel secondo gruppo di soggetti (Stote et al, 2007).
I risultati di questi studi possono essere spiegati andando ad analizzare diversi parametri fisiologi.
Innanzitutto stato dimostrato che mangiare pi spesso durante il giorno riduce le fluttuazioni delle
concentrazioni di alcuni gli ormoni, soprattutto dell'insulina e quindi del glucosio plasmatico
(Jenkins et al 1997). Inoltre si possono avere livelli plasmatici pi stabili e costanti di alcuni ormoni
intestinali, soprattutto ormoni che danno il senso di saziet, e ci permette anche di migliorare il
colesterolo totale e LDL (Arnold et al, 1993). Un altro aspetto importante rappresentato dalla
termogenesi post-prandiale. In uno studio condotto da Farshchi et al, stata valutata la termogenesi
indotta dal cibo dopo l'assunzione dei pasti in modo sia regolare che irregolare. Dallo studio
emerso che l'effetto termogenico postprandiale del cibo risultava superiore nei soggetti che avevano
consumato i pasti in modo regolare, rispetto ai soggetti che consumavano i pasti in modo irregolare
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(Ravussin et al, 2005). Inoltre emerso anche come un'alterata termogenesi sia associata ad una
maggiore resistenza all'insulina, soprattutto in persone obese (Blaak et al, 2007). Infine un ultimo
aspetto da analizzare che avere una alimentazione irregolare determina spesso un aumento delle
calorie ingerite. In alcuni studi epidemiologici, infatti, emerso che spesso i pasti sono consumati
fuori casa e soprattutto in modo irregolare determinando cos un aumento dell'incidenza dell'obesit.
Pertanto possiamo dire che oltre alla frequenza del pasto importante anche considerare la
regolarit di assunzione.

5.2) Ripartizione dei macronutrienti

I diversi macronutrienti non vengono metabolizzati allo stesso modo nell'arco della giornata; ci
da mettere in relazione da un lato al diverso quadro ormonale esistente prima dei pasti ad una
determinata ora, e dall'altro alla diversa responsivit ormonale che l'organismo presenta, nel corso
della giornata, ad un macronutriente rispetto ad un altro. Nella formulazione di un corretto regime
alimentare, iso- ipo o ipercalorico che sia, diviene dunque importante definire il miglior momento
giornaliero per assumere un particolare macronutriente (Ekmekcioglu et al, 2010). In questo modo
introdurremmo un nutriente nel range temporale ed ormonale migliore per il suo metabolismo. Da
precisare che la ripartizione dei macronutrienti durante la giornata deve rispettare la classica
distribuzione raccomandata, ovvero i carboidrati devono costituire il 55% del fabbisogno
giornaliero, mentre i grassi il 30% e le proteine il 15%, in un individuo normale. In seguito
vedremo come devono essere distribuiti nell'arco della giornata.

- Carboidrati
Diversi studi hanno evidenziato che la tolleranza glucidica, espressa come capacit dell'organismo
di rispondere ad un carico glicemico, sia maggiore durante la mattinata rispetto alle ore serali
(Barlow et al, 1994). Dato che livelli elevati di glicemia rappresentano, a lungo termine, un fattore
di rischio per l'insulinoresistenza, il diabete e l'obesit, appare chiaro come l'introduzione dei
carboidrati nelle ore di maggior responsivit ormonale possa rappresentare un fattore protettivo nei
confronti dei dismetabolismi riguardanti i glucidi. Sar dunque preferibile privilegiare la loro
assunzione durante i primi 2 pasti della giornata (colazione e pranzo). E' utile anche scegliere i
giusti carboidrati, ovvero i carboidrati semplici possono portare ad una ipoglicemia reattiva a causa
dell'induzione di grande secrezione di insulina, determinando successivamente un gran senso di
fame aumentando l'assunzione calorica al pasto successivo. Pertanto sarebbe meglio preferire

38
durante la giornata i carboidrati complessi. Inoltre sarebbe opportuno introdurre un'ulteriore quota
glucidica tra i pasti principali (nei cosiddetti spuntini); ci limiterebbe l'ipoglicemia,
regolarizzerebbe la produzione insulinica riducendo il senso di fame che accompagna i periodi pre-
prandiali. L'importanza di quest'ultimo concetto esaltata nelle diete ipocaloriche nelle quali,
spesso, proprio questo senso di fame a portare l'individuo a non rispettare la scheda nutrizionale
formulata configurandosi come uno dei maggiori responsabili dell'inefficacia della stessa.

- Grassi
Per quel che riguarda il metabolismo lipidico il discorso appare sostanzialmente opposto a quello
fatto per i glucidi. Infatti diversi studi dimostrano che l'ossidazione degli acidi grassi risulta pi
efficiente nelle ore serali, rendendole il miglior momento della giornata per assumere questa classe
di macronutrienti (Sensi et al, 1987). Inoltre in alcuni studi stato dimostrato che una dieta ad
elevato contenuto di grassi porta ad un'alterazione dell'orologio circadiano centrale (Kohasaka et al,
2007), quindi appare importante che bisogna controllare l'apporto dietetico dei grassi in generale.

- Proteine
Per quanto riguarda le proteine stato dimostrato che il loro apporto durante il pasto determina un
aumento dei livelli di cortisolo e di GH (Gibson et al, 2004). Pertanto utile assimilarle nel pasto
serale visto che i picchi massimi di secrezione dei due ormoni si avranno successivamente.

5.2.1) Colazione

La colazione un pasto molto importante poich l'organismo proviene da un digiuno in media di 7


ore e pertanto deve ricevere energia per attivare i diversi metabolismi. Studi epidemiologici
correlano l'aumento dell'incidenza dell'obesit ad una ridotta o assente assunzione calorica durante
la prima colazione (Haines et al, 1996). Ci dovuto ad un maggior senso di fame che porta gli
individui ad assumere un apporto calorico maggiore nei pasti successivi (De Castro, 2007). A
livello ormonale accade che prima di svegliarci abbiamo un picco massimo di secrezione di ACTH
e quindi di cortisolo. Tale ormone attiva la gluconeogenesi, processo che permette di ottenere
glucosio da proteine. Il glucosio in questa fase dalla giornata scarseggia poich le riserve di
glicogeno presenti nel fegato si sono esaurite e pertanto il corpo si trova in una condizione di
ipoglicemia. In questi periodi di digiuno saranno le proteine muscolari ad essere utilizzate come
substrati determinando una riduzione del peso corporeo ad appannaggio soprattutto della massa

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magra (muscoli). Non fare colazione determina una condizione di stress e carenza di nutrienti che
porta ad un aumento della secrezione di cortisolo, mentre saranno scarsi i livelli di leptina. La
ridotta concentrazione di quest'ultimo ormone durante i periodi di scarsit di cibo si traduce in una
variazione del normale ritmo dei sistemi neuroendocrini, determinando una ridotta secrezione degli
ormoni tiroidei e quindi una riduzione del metabolismo (Ahima et al, 2000). Pertanto molto
importante effettuare la colazione, ma bisogna tener conto anche di un altro elemento, ovvero la
scelta dei nutrienti. De Castro afferma che un'assunzione di un giusto macronutriente la mattina
determina un ridotto apporto complessivo dell'assunzione calorica giornaliera. Tale apporto presenta
una riduzione pi significativa se la colazione composta soprattutto da carboidrati e in minima
parte da grassi, mentre un apporto proteico eccessivo ha sostanzialmente effetti opposti (Cho et al,
2003). Inoltre deve essere considerato anche l'apporto in fibre. Queste insieme ai carboidrati
complessi esercitano un effetto saziante maggiore evitando l'ipoglicemia reattiva e influenzando in
maniera positiva il rilascio di ormoni (Warren et al, 2003). Infatti in questi casi si ha una
diminuzione dei livelli di grelina e cortisolo, mentre aumentano, stimolati dal glucosio e
dall'insulina i livelli di leptina.
Il pasto sar costituito da latte o yogurt, cereali e frutta, mentre sono da limitare gli zuccheri
semplici.

5.2.2) Pranzo

Per quanto riguarda il pranzo deve essere in termini di calorie il pasto principale, poich nel
pomeriggio si registrano i picchi pi alti di temperatura corporea e di conseguenza il metabolismo
energetico molto elevato. Infatti, Haugen et al hanno dimostrato che il tasso metabolico a riposo
di circa il 6% in pi nel pomeriggio rispetto al mattino.
Inoltre appare ovvio anche in questo caso che introdurre poche calorie determinerebbe un aumento
della grelina e di conseguenza una diminuzione di leptina ed ormoni tiroidei.
Fondamentale aspetto la scelta dei macronutienti da ingerire. Dalla ricerca bibliografica emerge
che anche in questo caso l'apporto deve provenire principalmente da carboidrati, visto che si registra
una loro migliore metabolizzazione. Per cui il pasto sar costituito principalmente da cereali come
pasta, riso, farro, orzo etc.

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5.2.3) Cena

Per quanto riguarda la cena come afferma De Castro utile che ci sia una leggera restrizione
calorica, poich questo stato correlato con un minore indice di massa corporea e con un
miglioramento dei diversi profili ormonali. Inoltre stato osservato che la cena, al contrario della
colazione, ha propriet meno sazianti, quindi durante la sera si tenderebbe ad introdurre una
maggiore quantit di cibo (De Castro et al, 1987). Il ridotto senso di saziet dato dai pi bassi
livelli di leptina registrati durante la sera rispetto ai pasti precedenti. Tale effetto potenziato anche
dalle basse temperature e dalla secrezione maggiore di GH. Il ridotto senso di saziet pu essere
anche correlato allo svuotamento gastrico, che per esempio la mattina significativamente pi
rapido rispetto la sera (Ekmekcioglu et al, 2011)
Da ricerche bibliografiche emerge che i grassi vengono ossidati meglio la sera e quindi
rappresenterebbero la fonte principale insieme alle proteine. Queste ultime stimolano la secrezione
di GH, il quale nelle ore serali, soprattutto nella prima fase di riposo tende a raggiungere il picco
massimo di secrezione. In questo pasto invece i carboidrati non sono inclusi o al massimo devono
costituire un piccola parte dell'apporto calorico che costituisce la cena. Infatti alti livelli di
carboidrati, e di conseguenza l'insulina, sono correlati con una diminuzione della secrezione di GH
e poich nella prima parte della notte si assiste al picco massimo di secrezione di questo ormone,
l'assunzione eccessiva di carboidrati non rispetterebbe i pattern di secrezioni ormonali.
Il pasto deve essere costituito principalmente da carne, sia rossa che bianca, pesce, sia azzurro che
bianco, uova e latticini.

41
6. CONCLUSIONE

Nel presente progetto vengono affiancati ai principi base di una corretta nutrizione, anche il tempo e
la ripartizione dei macronutrienti durante la giornata. Tutti gli organismi, anche l'uomo, svolgono le
attivit in generale in momenti ben precisi e l'allineamento di queste attivit con gli orologi interni
possono migliorare la fitness e la sopravvivenza dello stesso. Cos anche l'alimentazione deve
svolgersi in tempi ben precisi, in modo tale da non disallineare i ritmi endogeni al resto degli
elementi. In seguito riassumo i principi fondamentali di questa tesi:
frequenza dei pasti, meglio distribuire uno stesso quoziente calorico in pi pasti durante il
giorno. I periodi sia di digiuno prolungato e sia di grande apporto calorico tendono a modificare
il pattern di espressione ormonale;
una volta stabiliti degli orari di massima per effettuare i pasti, cercare di rispettarli il pi
possibile, in modo tale da allineare il pasto con i ritmi circadiani;
privilegiare l'assunzione dei carboidrati complessi nelle prime ore del giorno;
privilegiare l'assunzione di proteine e grassi nel pasto serale.

6.1) Programma di alimentazione


Propongo infine un programma alimentare, quotidiano e settimanale (1700 Kcal), che sia basato su i
punti visti precedentemente illustrati:

GIORNO 1
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o T, Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero,
ma con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml
- 3 fette biscottate integrali con marmellata
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 13,27 g Grassi 6,64 g Carboidrati 55,58 g Calorie 322,26 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
42
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Pasta 130 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g
Tot per pasto: Proteine 18,8 g Grassi 17,16 g Carboidrati 121,44 g Calorie 639,4 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Tonno inscatolato al naturale 80 g
- Cavoletti di Bruxelles 200 g
- Olio d'oliva extravergine 27 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 27,05 g Grassi 29,12 g Carboidrati 8,75 g Calorie 439,33 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 37 g
- Acqua 2 L

GIORNO 2
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero, ma
con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml

43
- Cereali Cornflakes 30 g
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 11,39 g Grassi 4,54 g Carboidrati 59,4 g Calorie 312 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Pasta Integrale 130 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150g
Tot per pasto: Proteine 19,97 g Grassi 13,72 g Carboidrati 109,09 g Calorie 612,1 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Petto di pollo 140 g
- Melanzane 200 g
- Olio d'oliva extravergine 22 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 26,75 g Grassi 30,05 g Carboidrati 6,86 g Calorie 444,38 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 32 g
- Acqua 2 L

44
GIORNO 3
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero, ma
con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml
- Biscotti semplici 30 g
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 11,52 g Grassi 6,52 g Carboidrati 61,08 g Calorie 439,33 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Cereali (orzo 40 g, farro 40 g, riso 40 g) 120 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g
Tot per pasto: Proteine 17,82 g Grassi 13,33 g Carboidrati 108,11 g Calorie 596,2 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Merluzzo o filetti di nasello surgelato 150 g
- Fagiolini verdi 200 g
- Olio d'oliva extravergine 30 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 29,8 g Grassi 31,27 g Carboidrati 8,95 g Calorie 471,23 Kcal

45
Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:
- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 40 g
- Acqua 2 L

GIORNO 4
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o T, Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero,
ma con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250ml
- 3 fette biscottate integrali con marmellata
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 13,27 g Grassi 6,64 g Carboidrati 55,58 g Calorie 322,26 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Pasta 130 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g
Tot per pasto: Proteine 18,8 g Grassi 17,16 g Carboidrati 121,44 g Calorie 639,4 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

46
CENA:
- Carne magra di vitello 220 g
- Spinaci 200 g
- Olio d'oliva extravergine 24 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 26,47 g Grassi 30,08 g Carboidrati 3,75g Calorie 427,26 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 34 g
- Acqua 2 L

GIORNO 5
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero, ma
con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml
- Cereali Cornflakes 30 g
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 11,39 g Grassi 4,54 g Carboidrati 59,4 g Calorie 312 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Pasta Integrale 130 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g

47
Tot per pasto: Proteine 19,97 g Grassi 13,72 g Carboidrati 109,09 g Calorie 612,1 Kcal

MERENDA:
- T o Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Salmone 110 g
- Bietola 200 g
- Olio d'oliva extravergine 16 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 26,27 g Grassi 29,58 g Carboidrati 9,55 g Calorie 444,74 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 26 g
- Acqua 2 L

GIORNO 6
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero, ma
con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml
- Biscotti semplici 30 g
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 11,52 g Grassi 6,52 g Carboidrati 61,08 g Calorie 439,33 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

48
PRANZO:
- Cereali (orzo 40 g, farro 40 g, riso 40 g) 120 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g
Tot per pasto: Proteine 17,82g Grassi 13,33g Carboidrati 108,11g Calorie 596,2 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,4 3g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Uova di gallina 140 g
- Piselli verdi 200 g
- Olio d'oliva extravergine 16 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 29,41 g Grassi 28,96 g Carboidrati 23,15 g Calorie 502,04 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 26 g
- Acqua 2 L

GIORNO 7
COLAZIONE:
- 400 ml di Acqua o Tisana e Camomilla (da bere appena svegli), senza aggiungere zucchero, ma
con 10 g di miele.
- Latte Parzialmente Scremato 250 ml
- 6 Biscotti semplici

49
- Ananas 150 g
Tot per pasto: Proteine 13,27 g Grassi 6,64 g Carboidrati 55,58 g Calorie 322,26 Kcal

SPUNTINO:
- Banana 150 g
- Mandorle 10 g
Tot per pasto: Proteine 3,2 g Grassi 7,26 g Carboidrati 31,6 g Calorie 196,3 Kcal

PRANZO:
- Pasta 130 g
- Verdura cruda oltre i 200 g (lattuga, radicchio, carote, zucchine, pomodorini, germogli di soia,
cetrioli, finocchi). Condire con sale, olio e succo di limone
- Olio d'oliva extravergine 10 g
- Mela 150 g
Tot per pasto: Proteine 18,8 g Grassi 17,16 g Carboidrati 121,44 g Calorie 639,4 Kcal

MERENDA:
- Tisana o Camomilla (250 ml) senza zucchero.
- Yogurt 125 g (fermenti lattici)
- Arancia 150 g
Tot per pasto: Proteine 5,48 g Grassi 4,39 g Carboidrati 14,43 g Calorie 115,5 Kcal

CENA:
- Mozzarella di mucca 125 g
- Zucchine 200 g
- Olio d'oliva extravergine 4 g
- Vino rosso da tavola 50 cc
Tot per pasto: Proteine 29,43 g Grassi 29,07 g Carboidrati 5,03 g Calorie 435,21 Kcal

Quantit totale della giornata per alcuni alimenti non presenti:


- Sale iodato 6 g
- Olio extravergine d'oliva 14 g
- Acqua 2 L

7. BIBLIOGRAFIA

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