ANLISIS DE

MEDICAMENTOS

GUILLERMO DAZ ARAYA

AMDDA
MARZO 2017
1.- ANLISIS DE AMINAS
AROMTICAS
1.- Aminas aromticas
..
AR-NH2
Ejemplos de aminas aromticas
Grupos aminos aromticos en frmacos
Es uno de los de mayor significacin en el
anlisis funcional de frmacos
Comportamiento qumico de la funcin amino
aromtica, posee una reactividad especial
Conservan una hibridacin sp3 en el nitrgeno,
permaneciendo uno de sus orbitales hbridos
ocupado por un par de electrones no enlazante y
el cual est conjugado con la nube p de
electrones del anillo
 Caractersticas qumicas

pH levemente bsico

Nucleofilia
 Las aminas y sus pKa

pKa aminas alifticas primarias 10.7

pKa aminas alifticas secundarias 11.1
pKa aminas alifticas terciarias 10.5
pKa aminas aromticas 4.6

Amonio cuaternario
Anlisis principales de aminas aromticas
1.1.-Reacciones de identificacin
Diazocopulacin (cualitativa)

1.2.- Volumetra (cuantitativa)

diazoacin
nitrosacin

1.3.- Espectrofotometra (cuantitativa)

diazocopulacin
.

Qu frmacos con aminas aromticas se pueden analizar?

1.- Frmacos a analizar directamente

Sulfonamidas
Anestsicos locales (procana)
Clenbuterol
Bromhexina
etc
2.- Frmacos que requieren una derivatizacin previa para la obtencin de
una amina aromtica:
-obtenidas por hidrlisis (benzodiazepinas no sustituidas en N1)
-obtenidas por reduccin previa (cloramfenicol)
3.- Frmacos que pueden actuar como agentes copulantes (nucleoflicos),
en el cual se utiliza una amina como base estndar para generar sales de
diazonio
-paracetamol
-salbutamol
-oxifenbutazona
1.1 Reaccin general de identificacin de aminas
aromticas: reaccin de diazocopulacin
O O Cl
C O CH2 CH2 NH2 C O CH2 CH2 NH2 NH2
HN

NaNO2
HCl
NH2 N N

O
C O CH2 CH2 NH2

Precipitado
Coloreado
N N
Amarillo-rojo-
caf

H2N NH
1.2. Valoracin de aminas aromticas

NH2 R N H R NR"

1 2 3
Reacciones:
- reaccin de diazoacin

- reaccin de diazocopulacin

- reaccin de nitrosacin
 Formacin de especie activa con el
agente titulante: NaNO2
Consideraciones:
- titulante nitrito de sodio 0.1 N
- formacin in situ de cido nitroso
- especie activa: ion nitrosonio cido

+
HO NO H HO NO N2O3
H

NO+X-

in
In nitrosonio
nitrosonio
El cido nitroso se descompone en medio cido, dando lugar al
catin nitrosilo, fuertemente electrfilo.
Aminas primarias alifticas

Los dos hidrgenos de

la amina primaria
permiten la eliminacin
de una molcula de
agua. As se obteniene
una sal de diazonio
muy reactiva, que
pierde nitrgeno con
facilidad, dando lugar a
un carbocatin que
reaccionar con
cualquier nuclefilo que
exista en el medio
incluso el agua
 las aminas alifticas reaccionan con el cido
nitroso para dar un alcohol con desprendimiento
de nitrgeno y agua.

H3C NH2 + HO NO CH3 OH + N2 + H2 O

Metil amina c. nitroso metanol

Aminas alifticas secundarias

La presencia de un slo
hidrgeno sobre la
amina hace que la
reaccin se detenga en
la N-nitrosoamina
(rx no cuantitativa)
Aminas alifticas terciarias

Las aminas terciarias

no tienen ningn
hidrgeno sobre el
nitrgeno y la sal de N-
nitrosoamonio se
descompone con
facilidad. La reaccin
no tiene utilidad
sinttica, ni analtica.
 Resumen de aminas alifticas

Aminas 1
se genera sal de diazonio que es muy inestable
reacciona con cualquier nuclefilo presente en el
medio (agua)
formacin de alcohol y desprendimiento de N2

Aminas 2
se genera un N-nitroso derivado (no cuantitativo)

Aminas 3
Inestable reaccin sin utilidad sinttica
 Aminas aromticas primarias

Las aminas aromticas primarias al reaccionar

con cido nitroso a temperatura elevada en
presencia de cido sulfrico diluido se
comportan como las aminas alifticas,
Pero si la reaccin ocurre a 0C se produce
una sal de diazonio soluble en agua.
Conclusiones de sales de diazonio:
Las sales de diazonio alifticas son muy inestables,
incluso a baja temperatura, y se descomponen
rpidamente. El carbocatin resultante reacciona de
forma descontrolada con los nuclefilos presentes en el
medio (agua y cloruro) produciendo una mezcla de
alcoholes, cloruros de alquilo y tambin alquenos por
eliminacin.
Las sales de diazonio aromticas, derivadas de
anilinas, son ms estables y pueden reaccionar de forma
controlada con una gran cantidad de nuclefilos.
Aminas aromticas secundarias

Las aminas aromticas al reaccionar con

el cido nitroso generan N-nitrosaminas
oleosas e insolubles en agua, llamadas
tambin compuestos N-nitrosos
 Aminas aromticas terciarias

R NR"

NaNO2
NO ES CUANTITATIVO

H+X-
baja T
Las aminas terciarias reaccionan con
nitrito de sodio en HCl para formar sales
de escaso inters y estabilidad.
Reaccin de Diazoacin
Reaccin con aminas aromticas 1 (diazoacin)

NH2 +
N N
NaNO2
X + H2O
H+X-
baja T

Sal de diazonio
 Ej. Benzocaina 300 mg USP XXII

NH2 Consideraciones
PM 165.19
PF 88-92C
Se seca en desecador y no en estufa

COOCH2CH3
 + -
NH2 N N X
NaNO2

H+X-
baja T
COOCH2CH3 COOCH2CH3

HCl concentrado
100 mL de Agua
Consideraciones
Se agrega nitrito de sodio desde una bureta y la punta
debe estar sumergida en la solucin para evitar la
oxidacin del nitrito a nitrato

La reaccin se debe desarrollar a baja temperatura

para evitar la descomposicin de la sal de diazonio
Reaccin de Nitrosacin
Reaccin con aminas aromticas 2 (nitrosacin)

HNR
R N NO
NaNO2
+ H2O
H+X-
baja T

N-nitrosamina
 Indicador
Detecta el primer exceso de cido nitroso que queda en
la solucin
No existen indicadores internos
Indicador externo = papel de yoduro de almidn

KI + almidn = KI 5% Se mezclan en volmenes iguales

almidn 1%
 Reaccin del indicador

2KI + I2 + 2NO2 + H2O

Colorea de azul intenso el almidn

Equivalencia

1mL de NaNO2 0.1 N = PM benzocaina /

10
 Reaccin de Diazocopulacin
(azo compuestos)
Fenoles

OH
1.- fenol orto y para

OH

2.- Alfa-naftol mezcla de compuestos

OH
3.- Beta-naftol Solo en posicin orto
 Reactivo de Bratton Marshall

ptimo agente copulante

NH C H2C H2 NH2

N-naftiletilendiamina

Metodologa general

-Formar sal de diazonio

-Agregar exceso de NaNO2
-Eliminar el exceso de NaNO2
-Agregar la N -naftiletilendiamina
 Por qu eliminar el exceso?

HNO2 + H2NSO3H H2SO4 + N2 +H2O

Respuesta:

porque nitrosara al agente copulante

Formacin del diazocompuesto

NH C H2C H2 NH2

N N

Caractersticas
-solucin coloreada
-se puede determinar la concentracin por mtodo espectroscpico
visible (buscar longitud de mxima absorcin)
-sirve para determinar bajas concentraciones de frmacos
-se debe formar una sola especie qumica
-reaccin cuantitativa
-hacer curva de calibracin
2.- Pares inicos
Utilizacin de la formacin de pares inicos en la
valoracin de frmacos
Compuestos orgnicos disueltos y
ionizados en fase acuosa, que al estar en
presencia de otro compuesto con carga
opuesta, son capaces de formar complejos
moleculares solubles en solventes
orgnicos (pares inicos)
Valoracin de pequeas cantidades de
frmacos (bsicos, amonios cuaternarios y
tensoactivos: hasta 20 mg)
Anlisis en fase heterognea
Dos posibilidades de cuantificacin:
1. La adicin y medicin volumtrica de un titulante capaz
de desplazar al colorante del complejo produciendo:
decoloracin de fase orgnica y/o coloracin de la fase acuosa
cambio de color en la fase orgnica
2. Se cuantifica la absorbancia del par inico en la fase
orgnica (previamente se debe hacer una curva de
calibracin, solo para la reaccin de tipo 1)
 Titulacin volumtrica en fase heterognea
Reaccin de tipo 1
Dos fases acuosa /orgnica (agua/cloroformo)
Se trabaja a pH bsico
Colorante (generalmente derivado de fenol (azul de timol, azul de
bromofenol, prpura de bromo cresol), que quedan con carga en
medio acuoso y la colorean.
Analito: amonio cuaternario
Reaccin: formacin de un par inico entre el amonio cuaternario y
el colorante (carga neta cero y de carcter muy lipoflico), pasando
posteriormente al medio orgnico y colorendolo
Titulante: de carcter aninico (lauril sulfato de sodio, tetrafenil
borato de sodio)
Punto final: El primer exceso de titulante desplaza al colorante (del
par inico formado con el analito) forma un par inico con el
analito, quedando el indicador libre, produciendo la coloracin de
la fase acuosa
 OH
Prpura de bromocresol O 2N NO2
Azul de (bromo) timol

NO2

Azul de timol
cido pcrico
 A+

H20 OH- H20

OH- I- OH- A+ H20

CH3Cl CH3Cl [I- A+] CH3Cl

T-
Agitar vigorosamente

Agitar vigorosamente
H20

OH- H20 OH- H20 OH-

T-A+ I- H20
A+

CH3Cl I- A+ A+T-
I- A+ CH3Cl CH3Cl
 Ejemplo
Cloruro de cetil piridinio -
Cl
+
N (C H2) 14 C H3

Protocolo
20 mg en 75 mL de agua, 10 mL de cloroformo, 0.4 mL de azul de bromofenol
5 mL de bicarbonato de sodio
Titular con tetrafenil boro sdico 0.02 N
Desaparicin de color azul desde la fase orgnica
Reaccin de tipo 2
Dos fases: acuosa /orgnica (agua/cloroformo)
Se trabaja a pH cido
Colorante: naranja de metilo que queda sin carga en medio
orgnico y lo colorea
Analito: amina terciaria (que en medio cido queda protonada en
medio acuoso)
Titulante: de carcter aninico (lauril sulfato de sodio, tetrafenil
borato de sodio)
Reaccin: formacin de un par inico entre la base protonada y el
titulante (carga neta cero y de carcter muy lipoflico), pasando
posteriormente a la fase orgnica.
Punto final: El primer exceso de titulante forma un par inico con el
colorante produciendo un cambio de color de la fase orgnica
 A

H20 H+ H20 H20

H+ H+ A+

CH3Cl I CH3Cl I CH3Cl

T-
Agitar vigorosamente

Agitar vigorosamente
H+ H20 H+ H20 H+
-
TA + H20
A+ T-
CH3Cl I+T-
I I A+T-
CH3Cl CH3Cl
Clotrimazol
(USP XX pg. 159-160)
Cl

Procedimiento C
-Pese 20 mg de muestra
-30 mL de cloroformo, 20 mL de agua N
5 mL de cido sulfrico, 1 mL de amarillo de metilo
-Titule con Lauril sulfato de sodio 0.04M N
-cambio de color amarillo--- amarillo oro en fase orgnica
 ejemplos

O3S

amitriptilina NH(CH3)2
cido antraceno 2-sulfnico

O
O2S N(CH3)2
Bromuro CH(CH3)2
de propantelinio N N
N CH3
O O
CH(Ch3)2 anaranjado de metilo