Angiognesis

teraputica
Rakesh K. Jain y Peter F. Carmeliet

Cuando sea posible regular la formacin de vasos sanguneos nuevos,

o angiognesis, se contar con un nuevo tipo de tratamiento del cncer
y de las enfermedades del corazn. Los ensayos en seres humanos
con la primera generacin de frmacos desarrollados para cumplir
ese objetivo se encuentran en la ltima fase de experimentacin
S
erpentean por nuestro organismo,
transportando la sangre que nos da
la vida. Su curso es visible a tra-
vs de nuestra piel como tenues
caminos o delgados hilos azules. Slo nos
acordamos de ellos cuando nos hacemos
un corte o nos acercamos a un hospital a
donar sangre. Pero los vasos sanguneos
desempean funciones capitales en muchas
enfermedades crnicas.
La proliferacin de los capilares, vasos
diminutos, est implicada en el crecimiento
de ciertos tumores, cuya diseminacin fa-
cilita. Contribuye tambin a la ceguera que
pueden desarrollar los diabticos. Y a la in-
versa, cuando merma la capacidad de fabri-
cacin de capilares, aparecen enfermeda-
des, como en la muerte hstica del msculo
cardaco por un infarto de miocardio. Por
todo ello, diversos grupos de cientficos, en-
tre ellos los autores, trabajan para desen-
traar los mecanismos que subyacen bajo
el crecimiento anormal de los vasos. Cabe
esperar que este empeo fructifique en forma
de nuevos frmacos que bloqueen el creci-
miento de los vasos o mejoren su funcin,
en razn del efecto buscado.
El estudio del crecimiento de los peque-
os vasos, el fenmeno de la angiognesis,
ha despertado un profundo inters en la co-
munidad cientfica y no en menor medida
en la industria farmacutica. Decenas de
empresas investigan ahora mismo procedi-
mientos teraputicos relacionados con la an-
giognesis. Se estn probando en humanos
alrededor de veinte compuestos que modi-
fican la formacin de nuevos vasos, en tr-
minos tanto de inhibicin como de estimu-
lacin. En principio, tales frmacos podran
servir para tratar un amplio nmero de en-
fermedades, pero la curacin del cncer es
el verdadero reto, motivo por el cual la ma-
yora de los que se investigan inhiben la
angiognesis. En ellos nos vamos a centrar
en lo sucesivo.
En contra de lo que podra pensarse, en
experimentos en animales se ha observado
que los inhibidores del crecimiento de va-
sos pueden potenciar los efectos de los tra-
tamientos tradicionales contra el cncer
(quimioterapia y radioterapia). Los estu-
dios preliminares sugieren que estos agen-
tes podran administrarse en un futuro como
medida preventiva para evitar que apare-
cieran tumores en las personas ms sus-
ceptibles de desarrollarlos.

5
 A principios del ao 2001 se presentaron los re-
sultados de los primeros estudios en humanos de va-
rios frmacos que inhiben el crecimiento de nuevos
vasos. Algunos cientficos han quedado decepciona-
dos porque slo se ha observado mejora en algunos
de los enfermos con cncer. Pero estas pruebas se
disearon al objeto de determinar la seguridad de ta-
les sustancias y su exencin de efectos txicos, algo
que s ha quedado demostrado. Ya estn en marcha
estudios encaminados a comprobar su eficacia en hu-
manos, que han de demostrar si los inhibidores de
la angiognesis responden a las expectativas creadas.
Angiognesis
E l trmino angiognesis remite a la ramificacin y
extensin de los capilares existentes. La pared
de estos capilares consta de una capa nica de c-
lulas endoteliales. La funcin fisiolgica principal de
la angiognesis estriba en la reparacin de tejidos
daados. Interviene tambin en la proliferacin men-
sual de la pared del tero que precede a la mens-
truacin y en el desarrollo de la placenta despus de
la fecundacin. El desarrollo de los vasos sanguneos
est controlado por una serie de factores naturales
en equilibrio. Los proangiognicos estimulan la an-
giognesis y los antiangiognicos la inhiben. As, el
factor de crecimiento endotelial vascular pertenece a
los primeros, mientras que la trombospondina inhibe
la angiognesis. Si se altera la regulacin de este
equilibrio, como ocurre durante el desarrollo de los
tumores, los vasos se forman en el sitio equivocado
en el peor momento.
Los onclogos se interesaron por la angiognesis
en 1968, cuando aparecieron los primeros indicios
de que los tumores podan segregar estas sustancias
para estimular su progresin. Melvin Greenblatt y
Phillipe Shubik, por un lado, y Robert L. Ehrmann
y Mogens Knoth, por otro, observaron que los tu-
mores en evolucin liberaban una sustancia enton-
ces no identificada que estimulaba en su interior el
Resumen/Angiognesis
En la actualidad se estn realizando ensayos
con ms de veinte compuestos que modifican
la angiognesis, ya sea estimulando el desarrollo
de nuevos vasos sanguneos o bloquendolo,
en mltiples aplicaciones que incluyen desde
el cncer hasta el infarto de miocardio.
Los inhibidores de la angiognesis son, en general,
ms seguros y menos txicos que los frmacos
empleados en quimioterapia, pero no es probable
que se conviertan en un tratamiento exclusivo
contra el cncer. Los mdicos habrn de disear
planes de tratamiento que se combinen con ciru-
ga, radioterapia y quimioterapia.
Los vasos sanguneos de los tumores suelen
presentar anomalas. La angiognesis parece
subsanarlas antes de eliminar el tumor. Este
efecto puede permitir que los agentes anticance-
rosos alcancen el tumor con eficacia mayor.
6 INVESTIGACIN
desarrollo de vasos sanguneos. Semejante prolifera-
cin favorece el crecimiento tumoral porque asegura
un aporte rico en sangre cargada con oxgeno y nu-
trientes. En 1971 Judah Folkman propona bloquear
este factor para combatir los tumores al limitar el
suministro de nutrientes. Folkman defendera ms
tarde que as se podra tambin frenar la disemina-
cin del cncer, o metstasis, porque las clulas tu-
morales deben entrar en los vasos sanguneos para
iniciar su viaje a otras partes del organismo.
Los ensayos actuales con inhibidores de la angio-
gnesis contra el cncer emplean estrategias diver-
sas. La ms importante se basa en la interaccin con
el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV).
Esta molcula fue llamada en un comienzo factor de
permeabilidad vascular por sus descubridores, el grupo
encabezado por Harold F. Dvorak, de la Universidad
de Harvard, en 1983. Se trata del factor proangio-
gnico ms comn identificado hasta la fecha. En
1989, Napoleone Ferrara y su equipo, de la empresa
Genentech, identificaron el gen que la codifica y brin-
daron una nueva herramienta para entender mejor el
funcionamiento del factor de crecimiento endotelial
vascular. En 1996 los equipos de Ferrara y de uno
de los autores (Carmeliet) demostraron, sin previo
acuerdo, el papel crtico desempeado por el factor
de crecimiento endotelial vascular en la formacin
de nuevos vasos. Obtuvieron experimentalmente ra-
tones que carecan de una de las dos copias del gen
del factor de crecimiento endotelial vascular. Al fa-
bricar slo la mitad de la cantidad esperada de di-
cha protena, moran en el tero, pues slo dispo-
nan de vasos escasos y anormalmente organizados.
Se est considerando una amplia gama de posibi-
lidades para neutralizar la actividad angiognica de
este factor en humanos. Se ensaya con anticuerpos,
protenas del sistema inmunitario, que se unan espe-
cficamente al factor de crecimiento y lo inactiven;
formas solubles de los receptores celulares del fac-
tor que hagan de seuelo e impidan la unin del fac-
tor de crecimiento endotelial vascular antes que se
una a las clulas; pequeas molculas que penetren
en las clulas y bloqueen los mensajes que el fac-
tor de crecimiento enva al interior de las clulas en-
doteliales cuando ya se ha unido a los receptores en
la superficie celular. Entre los compuestos en estu-
dio citaremos los interferones, que rebajan la pro-
duccin del factor de crecimiento endotelial vascu-
lar, y los inhibidores de metaloproteasas, que bloquean
la liberacin de este factor de su almacn en la ma-
triz extracelular, esa entidad que mantiene a las c-
lulas unidas para formar tejidos.
Aunque la reduccin a la mitad de factor de cre-
cimiento endotelial vascular resulta letal para los em-
briones de ratn, es probable que, para eliminar un
cncer en humanos, hubiera que inactivar toda la
cuanta presente de dicha protena, una tarea harto
complicada. El factor es un agente poderoso; basta-
ran quiz cantidades mnimas para proteger de la
muerte a las clulas endoteliales. Pero aunque fuera
posible neutralizar del todo al factor de crecimiento
endotelial vascular, el tumor podra recurrir a otros
Y CIENCIA, febrero, 2002
Las dos caras de la angiognesis
SE NECESITARIAN MAS VASOS
SANGUINEOS EN...
CALVICIE
Los folculos dependen de
un buen aporte sanguneo
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
El incremento del aporte
de sangre podra minimizar
las lesiones cerebrales
ATAQUE AL CORAZON
Nuevos vasos coronarios
podran ayudar a reparar
un corazn daado
FRACTURAS
DE LOS MIEMBROS
Nuevos vasos sanguneos
podran ayudar a reparar
las fracturas seas
TROMBOS
EN LAS PIERNAS*
La angiognesis facilitara
vas alternativas a los
trombos y mejorara
la circulacin
La proliferacin vascular es causa de diversas enfermeda-
des (derecha) potencialmente susceptibles de tratamiento
con inhibidores de la angiognesis. Otras enfermedades
(izquierda) podran beneficiarse de agentes proangiogni-
cos para la estimulacin del desarrollo de la vascularizacin
sangunea.
LOS VASOS
SANGUINEOS SON
PARTE DEL
PROBLEMA EN...
ENFERMEDADES
DE LA RETINA*
Los inhibidores de la angiog-
nesis podran eliminar los vasos
sanguneos anmalos del ojo
CANCER DE MAMA
(Y OTROS)*
Impedir la llegada de nutrien-
tes a los tumores podra ayu-
dar a eliminarlos
ATEROSCLEROSIS
Las placas que ocupan
los vasos podran aumentar
con aporte de sangre
ENDOMETRIOSIS
Los agentes que bloquean
la angiognesis pueden evitar
el crecimiento de tejido
uterino fuera del tero
OBESIDAD
La grasa precisa de una gran
vascularizacin, que podra
comprometer los inhibidores
de la angiognesis
* Los ensayos en humanos con aplicaciones de modificadores
de la angiognesis para estas enfermedades estn en curso.
factores proangiognicos, como el factor de creci-
miento fibroblstico bsico o la interleucina 8.
Para inhibir la angiognesis en los pacientes afec-
tos de cncer existe tambin otro mtodo, fundado
en el incremento de la produccin natural de facto-
res antiangiognicos. La idea le vino a Folkman tras
enterarse de que Noel Bouck haba identificado en
1989 un inhibidor natural, la trombospondina. Los
cirujanos ya saban que, al eliminar el tumor pri-
mario de un paciente, en algunos casos se aceleraba
el crecimiento de otros tumores menores. Pareca
como si el tumor primario secretara algo que man-
tuviera a stos a raya. En la mayora de los casos
no se cuestiona la necesidad de extirpar el tumor,
porque con frecuencia sucede que impide las fun-
ciones normales del tejido u rgano. Por otra parte,
su permanencia en el interior del organismo es una
fuente de nuevas metstasis de clulas cancerosas.
Folkman consider que el descubrimiento de un in-
hibidor natural de la angiognesis abra la posibili-
dad de que las secreciones del tumor primario sir-
vieran para frenar el crecimiento lo mismo del tumor
primario que de las pequeas metstasis.
Con esta idea en mente, Folkman y su grupo ha-
llaron dos molculas ms con capacidad antiangiog-
nica, en 1994 la angiostatina y tres aos despus la
endostatina. Estos inhibidores han despertado enorme
inters, en parte porque los estudios de Folkman de-
mostraron que podan erradicar tumores en ratones.
Los ensayos clnicos con angiostatina y endosta-
tina se encuentran an en fases tempranas (experi-
mentos con un pequeo nmero de pacientes que per-
mitirn determinar la seguridad de su potencial empleo
como frmacos). En el postrer congreso de la So-
ciedad Norteamericana de Oncologa Clnica se pre-
sentaron los resultados preliminares ya comentados y
que parecen confirmar la seguridad de la endosta-
tina, sin que se hayan observado efectos secundarios.
En los prximos aos se publicarn los resultados de
varios ensayos clnicos de estos y otros inhibidores
de la angiognesis.
Vasos sanguneos ya formados
L os dos enfoques abordados se centran en la forma
de impedir la aparicin de nuevos vasos san-
guneos. Qu hacer con los vasos sanguneos ya
constituidos en un tumor? Sera posible atacarlos de
una manera selectiva, sin afectar a los vasos de te-
jidos y rganos sanos (la llamada terapia vascular)?
Los autores
RAKESH K. JAIN y PETER F. CARMELIET aportan per-
files complementarios al estudio de la angiognesis. Jain,
profesor de la ctedra Andrew Werk Cook de biologa tu-
moral en la facultad de medicina de Harvard y director del
laboratorio Edwin L. Steele del Hospital General de Massa-
chusetts, curs la carrera de ingeniera qumica. Carmeliet
ensea medicina en la Universidad Catlica de Lovaina.
8 INVESTIGACIN
Para nuestra fortuna, los vasos que se forman en
el interior de los tumores son anormales. Dilatados
y estructuralmente desorganizados, son tortuosos y
porosos. Pero no se acaban aqu sus diferencias. Las
clulas componentes presentan en su superficie cier-
tas molculas del tipo de las integrinas, que estn
ausentes, o son escasamente detectables, en los va-
sos maduros. Se acaba de lograr la sntesis de pp-
tidos RGD, pequeas protenas que reconocen prefe-
rentemente las integrinas de los vasos tumorales. Tales
pptidos pueden acoplarse a frmacos citotxicos que
porten a estos agentes teraputicos directamente hasta
los tumores sin lesionar otros tejidos. Tambin po-
dran emplearse para obstruir los vasos que facilitan
la nutricin del tumor, mediante su unin a mol-
culas que promueven la formacin de trombos.
Pero podra no resultar tan sencillo que un frmaco
anule a todos los vasos de un tumor. Cada una de
las clulas que forman un mismo vaso tumoral pue-
den presentar variaciones importantes respecto a las
otras. Los estudios realizados en el laboratorio de
Jain, coautor del artculo, han demostrado que un 15 por
ciento de las clulas de los vasos sanguneos de los
tumores malignos de colon presentan mosaicismo: unas
exhiben determinadas protenas en su superficie y otras
no. Si las protenas a las que se dirigen los nuevos
frmacos difieren de un tumor a otro o incluso va-
ran en un mismo tumor a lo largo de su desarrollo
o durante el tratamiento, semejante heterogeneidad
har difcil encontrar tratamientos que acten sobre
los vasos sanguneos y que sean autnomos.
Combinar
E n un futuro prximo es probable que se conti-
nen
utilizando la ciruga y la radioterapia para erradi-
car el tumor primario. Hoy en da la quimioterapia
se administra antes o despus de tales medidas para
reducir el tamao del tumor y para eliminar las c-
lulas malignas que no sean detectables. Podran com-
binarse los frmacos antiangiognicos con cualquiera
de los otros tratamientos para mejorar la tasa de xi-
tos.
Ahondando en los estudios seminales de Beverly
Teicher en Harvard en los aos noventa, varios gru-
pos han demostrado los beneficios de un tratamiento
combinado. Folkman, Robert Kerbel y el equipo de
Jain han observado ya que el tratamiento combinado
puede producir remisiones duraderas en ratones.
Reviste particular inters advertir que la terapia
antiangiognica parece potenciar la eficacia de los
tratamientos habituales contra el cncer. La paradoja
resulta, por un lado, de los agentes quimioteraputi-
cos, que dependen de la integridad de los vasos san-
guneos para alcanzar el tumor, y, por otro, de la
radiacin, que slo elimina las clulas que reciben
un aporte adecuado de oxgeno (al convertir el ox-
geno en radicales libres citotxicos). La lgica nos
conducira a pensar que, si se ponen trabas a la cir-
culacin del tumor, el tratamiento antiangiognico de-
bera reducir la eficacia de los tratamientos habitua-
Y CIENCIA, febrero, 2002
 Angiognesis teraputica
La formacin de nuevos vasos sanguneos beneficia al organismo
Como se ha comentado, la inhibicin de la forma-
cin de nuevos vasos sanguneos puede ayudar a
eliminar tumores. No obstante, tambin la estimula-
cin de la proliferacin vascular, o angiognesis te-
raputica, resulta muy til en otras enfermedades.
Se est estudiando si las sustancias bloqueantes
en el tratamiento del cncer podran aplicarse a pa-
cientes con ataque al corazn o expuestos a sufrirlo.
Tambin podran emplearse en los que presentan pro-
blemas vasculares de las extremidades.
Durante un infarto de miocardio, se forma un trombo
en una de las arterias que surten de sangre al mscu-
lo cardaco. De ese modo, una parte del tejido deja
ISQUEMIA MIOCARDICA (reas en azul y en verde), falta
de oxgeno que aparece en los ataques al corazn y
que se podra tratar con los frmacos proangiognicos
que estimulan la formacin de vasos sanguneos.
de recibir oxgeno y nutrientes, un fenmeno cono-
cido como isquemia. A menos que el trombo se di-
suelva o emigre en seguida, esa parte del miocardio
morir. Adems, muchos diabticos presentan pro-
blemas circulatorios en las extremidades por oclu-
siones vasculares y en algunos casos es precisa la
amputacin.
La angiognesis teraputica puede consistir en la
administracin directa de una sustancia estimuladora
de la proliferacin vascular, como el factor de creci-
miento endotelial vascular. Puede tener cabida tam-
bin en terapia gnica, que recurre a la administra-
cin de virus, clulas o fragmentos de ADN modificados
genticamente portadores del gen que codifica el fac-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2002
tor de crecimiento endotelial vascular u otro factor
angiognico.
El tratamiento angiognico con factor de crecimiento
endotelial vascular o factor de crecimiento fibrobls-
tico se ha venido estudiando a lo largo de los lti-
mos diez aos. En 1991, el equipo dirigido por Ste-
phen H. Epstein, del norteamericano Instituto Nacional
de la Salud, abord los efectos del factor de creci-
miento fibroblstico en los vasos sanguneos de los
animales. Un ao ms tarde, el grupo de Paul Fried-
mann, del Hospital Baystate de Springfield, observaba
que la inyeccin del factor en conejos estimulaba la
angiognesis en las extremidades inferiores. A me-
diados del decenio de los noventa, varios equipos de
investigadores, entre ellos los liderados por Epstein,
Michael Simons, de la facultad de medicina de Har-
vard, Jeffrey M. Isner, del Hospital St. Elizabeth de
Boston, y Ronald G. Cristal, de la facultad de medi-
cina de la Universidad de Cornell, demostraron que
los tratamientos basados en la administracin de fac-
tores angiognicos o de los genes que los codifican
estimulaban la angiognesis en el corazn y en las
extremidades inferiores de animales.
Los ensayos clnicos destinados a evaluar la segu-
ridad y eficacia de estos agentes estn en curso. Car-
meliet y otros tambin estn investigando el potencial
teraputico de otras molculas prometedoras, como
el factor de crecimiento placentario, una molcula
relacionada con el factor de crecimiento endotelial
vascular. Pero la formacin de vasos sanguneos fun-
cionales plantea todava un desafo formidable. Los
investigadores persiguen la mejor combinacin de fr-
macos angiognicos y su justa dosificacin, posolo-
ga y va de administracin. Se estudia si se puede
incrementar la regeneracin de los vasos sanguneos
mediante el trasplante de clulas madre endoteliales,
clulas precursoras de las clulas endoteliales que
forman los vasos sanguneos. Estas clulas pueden
aislarse en la mdula sea de los adultos.
Existen riesgos potenciales que acompaan al pro-
metedor recurso a frmacos angiognicos. As, po-
dra aumentar el riesgo de padecer cncer al favo-
recer que los tumores muy pequeos que hubieran
permanecido en estado latente desarrollaran su vas-
cularizacin y crecieran. Adems, como las placas
ateroesclerticas que se forman en la enfermedad co-
ronaria precisan un aporte propio de sangre, la an-
giognesis teraputica podra ejercer un efecto rebote
al promover el crecimiento de las placas que son res-
ponsables del infarto.
Los estudios en humanos para comprobar todas
estas hiptesis apenas han empezado. Esperamos
que un da seamos capaces de utilizar pruebas ge-
nticas para determinar el equilibrio natural de fac-
tores angiognicos y antiangiognicos en cada pa-
ciente, antes de iniciar un tratamiento modificador de
la angiognesis. Esta informacin tambin nos servi-
ra para determinar si la isquemia miocrdica se debe
a un defecto en la produccin de factores proangio-
gnicos o a un exceso de inhibidores de la angio-
gnesis. Los resultados ayudarn al desarrollo de es-
trategias ms directas de angiognesis teraputica.
9
les. Pero se ha demostrado que la administracin de
quimioterapia, as como de nutrientes y de oxgeno,
mejora durante ciertos tratamientos antiangiognicos.
De hecho, los investigadores liderados por Jain han
revelado que los factores antiangiognicos pueden, en
cierta medida, normalizar la vascularizacin tumoral
antes de atacarla. Parece que en un primer paso se
eliminaran vasos redundantes e ineficientes, conser-
vando intactos los eficientes. En ratones se ha ob-
servado que los inhibidores de la angiognesis redu-
jeron el dimetro de los vasos sanguneos tumorales
y los hicieron menos porosos; se asemejaban a los
normales. Si estos estudios se reproducen en huma-
nos, habra que ajustar la dosificacin e identificar
la posologa apropiada.
Como sucede con muchos frmacos, es probable que
las generaciones futuras de frmacos antiangiognicos
gocen de una eficacia mayor que la primera oleada.
Para optimizar los futuros agentes, debern modificarse
los mtodos de investigacin. La mayora de los es-
tudios preclnicos, realizados antes de que el frmaco
se ensaye en humanos, se efectan sobre tumores ar-
tificiales provocados bajo la piel de ratones y otros
animales de experimentacin. Sin embargo, son pocos
los tumores humanos que aparecen cerca de la piel.
Para tener una idea ms ajustada a la realidad del fun-
cionamiento de un frmaco en pacientes, habr que es-
tudiar animales con tumores que aparezcan de forma
espontnea en localizaciones ms habituales.
Otra limitacin de los estudios preclnicos radica
en su caresta y carcter intensivo, por cuyo motivo
los experimentos suelen darse por terminados cuando
los tumores empiezan a remitir, pero antes de poder
establecer de forma clara que el tratamiento sea real-
mente capaz de erradicar el cncer. Puesto que los
tumores pueden regenerarse a partir de un escassimo
nmero de clulas, los investigadores deberan seguir
a los animales durante perodos ms prolongados con
el fin de tener expectativas ms realistas de los can-
didatos a nuevos frmacos.
An ms, los frmacos experimentales suelen ad-
ministrarse antes de que los tumores estn plena-
mente asentados, un perodo en el que el cncer es
ms vulnerable, sesgando la probabilidad de que el
xito se atribuya al frmaco. Los tumores en ani-
males tienden a desarrollarse de forma ms rpida
que en los humanos y las sustancias que demuestran
actividad contra tumores de crecimiento rpido pue-
den no resultar eficaces contra los tumores humanos,
de crecimiento ms lento.
Se impone abordar combinaciones de medicinas an-
tiangiognicas. Las clulas tumorales dominan el arte
de la evasin, por lo que los investigadores debern
tambin estudiar combinaciones de frmacos antian-
giognicos. Cada tumor produce una combinacin di-
ferente de molculas angiognicas que puede modifi-
carse, e incluso ampliarse, a medida que el tumor
crece. Al administrar un frmaco antiangiognico que
bloquee determinada molcula, como el factor de cre-
cimiento endotelial vascular, puede acontecer que el
tumor recurra a otra sustancia proangiognica para re-
cabar aporte de sangre. En ltima instancia, el trata-
miento antiangiognico ptimo podra consistir en una
combinacin de varios inhibidores de la angiognesis.
Prevencin
S i los inhibidores de la angiognesis cumplen las
expectativas creadas para el tratamiento del cn-
cer, es probable que se tengan que administrar du-
rante largo tiempo a los pacientes. Los frmacos po-
dran indicarse, asimismo, para prevenir el cncer en
personas expuestas a un alto riesgo de un determi-
nado tipo de tumor, una idea que ya formul en 1976
Pietro M. Gullino. Por ello debe demostrarse su se-
guridad a largo plazo. (El interfern, un agente an-
tiangiognico indirecto, se ha administrado durante
aos a nios con hemangiomas, tumores benignos de
los vasos sanguneos, sin que se hayan observado
efectos secundarios.) Los actuales ensayos clnicos
en humanos no podrn contestar esta pregunta, por-
que se han diseado para evaluar la seguridad a corto
plazo, escasos meses. Los estudios en animales su-
gieren que algunos compuestos tal vez no sean su-
ficientemente seguros en administraciones a largo
plazo, tal como sera deseable en la prevencin del

INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS EN AVANZADO ESTADO DE EVALUACION

Frmacos potenciales del tratamiento del cncer en la fase III de evaluacin, la ltima antes de que la Agencia norteamericana
de Alimentacin y Farmacologa considere su aprobacin. La angiostatina y la endostatina se hallan en etapas menos avanzadas. Otros
compuestos parecidos se estn estudiando como tratamiento de la degeneracin macular.

PRODUCTO LABORATORIO DESCRIPCION ENFERMEDAD

Avastatina Genentech Anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento Cncer de mama y de colon
endotelial vascular, un promotor de la angiognesis

BMS275291 Bristol-Myers Squibb Compuesto sinttico polivalente Cncer de pulmn no microctico

Interfern alfa Roche, Schering Protena que inhibe la liberacin de factores de crecimiento Diversos tumores
como el endotelial vascular
Marimastat British Biotech Compuesto sinttico polivalente Cncer de mama y de prstata

Neovastat Aeterna Inhibidor natural con diversas propiedades Cncer de pulmn no microctico
y cncer de rin
SU5416 Sugen Compuesto sinttico que bloquea el receptor del factor de creci- Cncer colorrectal
miento endotelial vascular
Talidomida Celgene Molcula orgnica cuyo mecanismo de accin se desconoce Cncer de rin y mieloma mltiple

10 INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2002

a b
cncer o de su recidiva. Los ratones sometidos a ma-
nipulacin gentica para reducir la produccin de fac-
tor de crecimiento endotelial vascular desarrollan al-
teraciones neurolgicas tras perodos prolongados; lo
han demostrado los experimentos de Carmeliet.
Una angiognesis insuficiente empeora la capaci-
dad de recuperacin del corazn en la isquemia, falta
de perfusin de los tejidos secundaria a un aporte de
sangre insuficiente. Durante un ataque al corazn, se
forma un trombo en una arteria responsable del aporte
sanguneo del msculo cardaco, produciendo la muerte
hstica de una parte del rgano. Se estn ensayando
ya agentes que estimulen la angiognesis, como tra-
tamiento de la enfermedad isqumica coronaria. Por
eso la terapia antiangiognica podra incrementar el
riesgo de desarrollar enfermedad isqumica corona-
ria. En consecuencia, como en cualquier otro trata-
miento, los pacientes y los mdicos debern sopesar
beneficios y riesgos en la aplicacin de inhibidores
de la angiognesis.
La comprensin de los fenmenos asociados a la
angiognesis ha modificado nuestras nociones sobre
el tratamiento del cncer. El habitual recurso a la qui-
mioterapia o la radioterapia, o a su combinacin, de-
tiene la progresin de muchos tumores, pero con ex-
cesiva frecuencia los tratamientos existentes slo
proporcionan un perodo asintomtico antes de que el
tumor vuelva a dar seales de actividad, se disemine
y acabe con la vida del paciente. Parte del problema
radica en la carencia de pruebas fiables, sensibles,
baratas y fciles de utilizar que permitan identificar
caractersticas tumorales que nos orienten sobre la me-
jor opcin teraputica. El anlisis de las caractersti-
cas genticas del tumor y del paciente puede mejo-
rar la precisin del diagnstico, as como la eficacia
y seguridad de los tratamientos en un futuro. De aqu
a 10 o 20 aos, resultar de valiosa ayuda la repre-
sentacin visual de las anomalas vasculares estruc-
turales y funcionales de los tumores.
Los enfoques antiangiognicos han demostrado ya
su beneficio en pacientes con hemangiomas. A me-
dida que avance el conocimiento sobre la angiogne-
sis tumoral, podremos detectar el cncer por niveles
elevados de molculas angiognicas en sangre, mucho
antes de que se presenten los sntomas. Los mdicos
podran explorar regularmente a sus pacientes con prue-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2002
c d
EN LOS VASOS SANGUINEOS se observan dos tipos de
cambios en respuesta al tratamiento antiangiognico.
Los vasos normales (a), bien organizados, presentan di-
metros regulares. Aparecen tortuosos y dilatados los de
un cncer de colon (b). Los inhibidores de la angiog-
nesis eliminan los vasos redundantes e ineficientes (c),
lo que inicialmente normaliza la vascularizacin y faci-
lita el acceso de los frmacos quimioteraputicos hasta
el tumor. Pese a ello, va creciendo el nmero de vasos
que mueren (d ).
bas moleculares y nuevas tcnicas de formacin de
imgenes para determinar mejor el perfil individual de
factores proangiognicos y antiangiognicos.
A partir de esas pruebas, los mdicos sabrn esta-
blecer estrategias teraputicas que, adems de otros
tratamientos, incluyan una combinacin de los inhi-
bidores de la angiognesis ms apropiados para ese
tumor en concreto. Los exmenes que detecten la pre-
sencia de vasos anormales permitirn una identifica-
cin precoz de las recidivas, en estados de desarrollo
tumoral susceptibles de un tratamiento ms eficaz. Tal
vez cuando se desarrollen frmacos antiangiognicos
de administracin oral y se facilite su distribucin,
los pacientes con cncer podrn tomar una pastilla al
da para mantener el cncer a raya. Si as fuera, al-
gunas formas de cncer hoy sin tratamiento podran
controlarse como un problema de salud crnico (lo
mismo que la hipertensin o la diabetes) y permitir
una vida larga y llena de satisfacciones.
Bibliografa complementaria
AN ADDRESS SYSTEM IN THE VASCULATURE OF NORMAL
TISSUES AND TUMORS. E. Ruoslahti y D. Rajotte en An-
nual Review of Immunology, vol. 18, pginas 813-827;
2000.
ANGIOGENESIS IN CANCER AND OTHER DISEASES. P. Car-
meliet y R. K. Jain en Nature, vol. 407, pginas 249-257;
14 de septiembre, 2000.
ANGIOGENESIS. J. Folkman en Harrisons Principles of In-
ternal Medicine. Quinta edicin. Dirigido por E. Braun-
wald, A. S. Fauci, D. L. Kasper, S. L. Hauser, D. L. Lon-
go y J. L. Jameson. McGraw-Hill, 2001.
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MISILES INDIOS MISILES PAQUISTANIES
AGNI (Fuego) I HAFT (Armadura) I HAFT II HAFT III
TIPO: Primera etapa, combustible TIPO: Combustible TIPO: Combustible TIPO: Combustible
slido; segunda etapa, combustible slido; basado en un co- slido, monoetapa slido, monoetapa
lquido hete sonda francs
ALCANCE: 1500-2000 km ALCANCE: 60-80 km ALCANCE: 280-300 km ALCANCE: Hasta 600 km
OJIVA NUCLEAR: 1000 kg OJIVA NUCLEAR: 500 kg OJIVA NUCLEAR: 500 kg OJIVA NUCLEAR: 250 kg
FASE DE DESARROLLO: Suspendido FASE DE DESARROLLO: FASE DE DESARROLLO: FASE DE DESARROLLO:
Ensayado en enero Ensayado en enero Ensayado en julio
de 1989 de 1989 de 1997
AGNI II
TIPO: Combustible slido, dos etapas
ALCANCE: 2000 km
OJIVA NUCLEAR: 1000 kg
FASE DE DESARROLLO: Ensayado M-11 (no mostrado)
en abril de 1999 TIPO: Combustible
GHAURI
slido, monoetapa
ALCANCE: 290 km
(Nombre de un rey afgano
OJIVA NUCLEAR: 500 kg del siglo XII)
PRITHVI (La Tierra) I FASE DE DESARROLLO: TIPO: Combustible lquido,
TIPO: Combustible lquido, monoetapa; Supuestamente importado monoetapa; similar a un misil
motor basado en el misil ruso SA-2 de China. Almacenado? norcoreano
de defensa area ALCANCE: 1500 km
ALCANCE: 150 km OJIVA NUCLEAR: 700 kg
OJIVA NUCLEAR: 1000 kg FASE DE DESARROLLO:
FASE DE DESARROLLO: Desplegado Ensayado en abril de 1998;
producido en serie desde
noviembre de 1998
PRITHVI II
TIPO: Combustible lquido, monoetapa
ALCANCE: 250 km
OJIVA NUCLEAR: 500 kg
FASE DE DESARROLLO: Ensayado SHAHEEN (Aguila) I
en enero de 1996 TIPO: Combustible slido,
monoetapa
ALCANCE: 600-750 km
PRITHVI III OJIVA NUCLEAR: 1000 kg
TIPO: Combustible lquido, FASE DE DESARROLLO:
misil naval monoetapa Ensayado en abril de 1999;
ALCANCE: 350 km (?) producido en serie desde
OJIVA NUCLEAR: Dato desconocido noviembre de 1998
FASE DE DESARROLLO:
En desarrollo SHAHEEN II
TIPO: Combustible slido,
dos etapas
ALCANCE: 2400 km
OJIVA NUCLEAR:
Dato desconocido
FASE DE DESARROLLO:
En desarrollo
SAGARIKA (no mostrado)
(nacido en el ocano)
TIPO: Misil crucero/balstico
lanzado desde submarino
ALCANCE: 300 km (?)
OJIVA NUCLEAR:
Dato desconocido Referencia
FASE DE DESARROLLO: de escala
En desarrollo

INVESTIGACIN Y CIENCIA, febrero, 2002 47