11 Inmunologia L: respuesta inmune es un sistema adaptativo innato altamente evoluciona- do que es esencial para sobrevivir. Tiene la sofisticada capacidad de distinguir lo propio de no extrafto y posee un banco de memoria que permite al organismo responder de manera rapida a los orga- nismos cuya ntemoria no registra. Una respuesta inmune sana es capaz de reco- nocer material 0 patégenos extraiios que invaden el cuerpo iniciando una serie de procesos para climinar estos patégenos con minima o escasamente prolongada morbididad en el huésped. Los numerosos componentes del sis- tema inmune trabajan en un equilibrio delicado para asegurar la salud. Esto pue- de incluir la destruccidn de células anor- males o malignas, la eliminacién de bac- terias o virus dartinos, y/o una respuesta inflamatoria para estimular la cura. $i el sistema inmune se vuelve hiperactivo, el propio cuerpo podria atacar sus tejidos u Srganos (enfermedad autoinmune), 0 podrian desarrollarse alergias. Si se vuel- ve hipoactivo, el cuerpo puede desarro- llar susceptibilidad a una gran variedad de agentes infecciosos 0 ala proliferacién de células malignas. El objetivo final de la actividad inmune es el mantenimien- to de este delicado balance. La respuesta inmune La respuesta inmune se puede clasi- fiear en dos categorias: la respuesta in- nata y la adaptativa (adquirida). Las r puesias innatas son inespecificas; ante cualquier estimulo invasor 0 nocivo se despliegan los mismos mecanismos. En las adaptativas se registra reconocimien- to de caracteristicas especificas, seguido de reacciones que varian de acuerdo con las experiencias previas del huésped (Fi- gura 11-1). La inmunidad adquirida es un evento evolutivo tardio, privativo de los vertebrados. La innata, por su parte, re- sulta de propiedades y procesos casi uni- versales como las barreras epiteliales, las enzimas proteoliticas, la fagocitosis celu- lar y las reacciones inflamatorias. Es im- portante tener en cuenta que tanto la in- munidad innata como la adaptativa son complementarias, que no son mutua- mente excluyentes. Mas alla de la clasifi- cacién, la respuesta inmune refleja la in- teraccién compleja de células, tejidos, Grganos y factores solubles, El apéndice 1-1 enuinera algunos de los términos de inmunologia de uso mas frecuente. Superfamilia de inmunoglobulinas Las moléculas que pertenecen a la Superfamilia de Receptores de Inmuno- globulinas (SFlg) son criticos en el reco- nocimiento de los antigenos extranos. Fl reconacimiento de los antigenos se logra a través de receptores que se encuentran en forma soluble y sobre la superficie de las células linfoides. La figura 11-2 mues- tra la estructura semejante de algunos de254 AABB Manual Técnico © Fagocitosis @ bacteria @ Activacién fet complemento (via Innata | Gfernatival > © Barreras epiteliales @ reacciones inflamatorias © receptores toll-Hike Respuesta inmune © inmunoglobulina @ vacunas Iadaotativa] © C#l@8 Ttotoxicas aloinmunizacin laplalivel » hinersensibilidad de eritrocitaria/plaquetaria —>} i [> | @ prueba de fo fa ftderculasis @ rechazo de injerto Figura 11-1. Ejemplos de los factores que participan en la inmunidad innata y en ta adaptativa y ejemplos de los 2 tipos de inmunidad. estos receptores inmunes. La estructura general de estos receptores es semejante y se ha propuesto que surgen de un gen ancestral comtin. La estructura de base es similar a los dominios de las molécu- las de las inmunoglobulinas y por eso se agruparon estos receptores en una sola superfamilia de moléculas, Ejemplos de estos receptores incluyen las inmunog- lobulinas, los receptores de células T (RCT), las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y clase I y receptores para los factores de crecimiento y citoquinas. Existen cientos de miembros de la SFlg (receptores de inmunoglobulinas, integrinas, ete.)?. Complejo mayor de histocompatibilidad E1CMH es un grupo (cluster) grande de genes. En los humanos, el CMH in- cluye genes del sistema HLA y genes que codifican otras proteinas como el factor de necrosis tumoral (TNF por sus siglas en inglés), algunos componentes del complemento y algunas proteinas de shock térmico." Los genes que codifican las moléculas del CMH se localizan en el brazo corto del cromosoma 6. Existen tres clases de estas moléculas. Moléculas del CMH clase | Las moléculas del CMH clase Ise en- cuentran en casi todas las células del cuerpo. Las moléculas se definen por tres genes mayores de clase | denominados HLA-A, HLA-B y HLA-C. Por lo tanto, cada individuo expresa seis moléculas HLA clase I distintas: dos HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C. Cada locus posee muchos alelos; se definieron mas de 50 para el HLA-A; més de 75 para el HLA- B; y mas de 30 para el HLA-C. La estructura de las moléculas HLA clase I se ilustra en la figura 11-2. Cada molécula posee una cadena pesada (45 kDa) y una cadena peptidica mas peque- fa (12 kDa) denominada ,-microglobu- lina. La cadena pesada tiene una cola citoplasmatica, una region trasmembra- na y tres dominios extracelulares pare-Capitulo 11: Inmunologia 255 Sitio de Receptor de células B (A) La hendidura de unién del CMH Clase I puede acomodar Peptidos mas fargos. Cadena pesada liv t (30-40 kDa) Bena Lo. CMH Clase It (cy del antigeno Receptor de células T La hendidura de union del GM Clase | puede acomodar n peptidos mas cortos o fi, microglobulina CMH Clase | 6) ~ Complejo C03 (0) Figura 11-2, Estructuras de algunos de los receptores que se encuentran en diferentes células del sistema inmunolégico.' cidos a la inmunoglobulina. La microg- lobulina B,se asocia de manera no cova- Jente a la cadena pesada y no es una pro- teina trasmembrana. Esta proteina es ne- cesaria para la expresion y funcién del CMH clase I en la membrana celular. El sitio de unién para los antigenos de las moléculas clase I se compone de los do- minios a, y 0, de la cadena pesada. La estructura def sitio de union con los an- tigenos consiste en una plataforma com- puesta de hasta ocho laminas B plega- das que se soportan con dos hélices 0.4 Los péptidos en la hendidura ligadura de antigenos tienen una longitud de 8 a 12 aminoacidos y representan proteinas hidrolisadas que se sintetizan dentro de las células presentadoras de antigenos y, por lo tanto, se los denominan como an- tigenos endégenos. La fuente endégena de las proteinas senala que los genes que codifican la proteina también deben en- contrarse en la célula. Estas proteinas pueden ser el producto de los genes del huésped, incluyendo genes cancerige- nos o genes de virus o bacterias intrace- lulares. Moléculas del CMH clase I Existen tres locus mayores de los ge-256 AABB Manual Técnico nes de clase II: HLA-DR, DQ y DP. Como en el caso de las moléculas clase I, hay muchos alelos diferentes que pueden ocupar cada locus. Cada individuo ex- presa cuatro moléculas DR, cuatro mo- Iéculas DQ y dos moléculas DP. repre- sentando un total de 10 formas de molé- culas HLA clase TI Las moléculas clase II son estructu- ras heterodiméricas que consisten en una cadena pesada o: (30a 34 kDa) y una cadena B liviana (26 a 29 kDa), Cada ca- dena tiene una cola citoplasmatica, una regiGn transmembrana y una porcién ex- tracelular. Hay dos dominios similares a las inmunoglobulinas (0, y «,y B,y B,). Los dominios ot, y B,de cada gen tienen una estructura constante; los dominios a, yB, son diversos. El sitio de unién con el antigeno se localiza dentro de los do- minios ct, B, y su estructura es similar a la de las moléculas clase I. Sin embargo, el sitio es mas grande y puede acomo- dar péptidos que tienen entre 12 y 20 aminoacidos. Las moléculas clase [I se expresan en los monocitos, macr6fagos, células dendriticas y linfocitos B. Los péptidos antigénicos que se encuentran en el sitio de las moléculas HLA clase IL tienen origen en proteinas que fueron fa- gocitadas o endocitadas por células pre- sentadoras de antigenos. Estas proteinas se denominan antigenos ex6genos e in- dluyen la mayoria de las bacterias, pard- sitos y particulas virales liberados de otras células.® Moléculas del CMH clase it Hay alrededor de 20 genes en la re- gién clase IMI del CMH y son lo genes que codifican las proteinas del sistema de complemento y las moléculas proinfla- matorias como el FNT. Moléculas de cimulos de diferenciacion (cD) La denominacién CD es un sistema de nomenclatura usado para describir numerosas moléculas que se expresan en las células que componen la sangre y los. 6rganos linfoides. Hasta la fecha se han descripto mas de 200 marcadores de CD.* Algunos de los de CD mas impor- tantes se enumeran en la Tabla 11-1. Moléculas de adhesion Para la funcién inmunolégica nor- mal, los leucocitos deben poder adherir- sea las matrices extracelulares y entre si Tres familias de moléculas de n facilitan este proceso: las selec- tinas, las integrinas y las moléculas de adhesién de la SFig. Los miembros de la familia de selectinas (selectina-L, selec- tina-E y selectina-P) se encuentran en los leucocitos y participan en el proceso por el cual los leucocitos atraviesan el endo- telio vascular, Las integrinas (VAL, LFA- 3 y MAC-1) y las moléculas de adhesion de la SFlg (ICAMs, VCAMs, LFA-2 y LFA-3) son necesarias para detener él pasaje de leucocitos y para mediar la agregacin leucocitaria y la migracién a través del endotelio. La mayoria de las moléculas de adhesién tienen denomi- naciones de CD (por ejemplo, LFA-2 es CD2 y LEA-3 es CD58)” Transduccién de Ia sefial La transduccién de la sefal es el pro- ceso de enviar senales entre y dentro de las células que resulta en la iniciacién o inhibicién de la trascripcién génica. Las senales de la activacién de la membrana celular relacionadas con Ia respuesta in- mune se inician con la interaccién extra celular de varios ligandos y receptores. Muchos de estos ligandos y receptores tienen denominaciones de CD, Cual- quier defecto 0 deficiencia en el proceso de la transduccion de la sefal puede te- ner importantes consecuencias para el funcionamiento normal del sistema in- mune. Por ejemplo, la enfermedad de257 Capitulo 11: Inmunologia (ba OpeURUOUap UsIqUIe}) UDIDeZYEUaS (96) 8p pepiuiye efeq UOd 94 Jo;de081) {114204 $d soydaoay sajeues: AP UO|SIWSUEL) ‘HYD 8p UO!IDISe1 au anb upisaype ap Binosjoyy Je|njaoiequ| ug|saype 2] ap sayueinuugse +09 $0]09J9 $0] UB OpeJaN|OAU) squaUsiqisod ‘episouodsep UIIUNY ‘AIH J0\da921 ‘sajeuas a UOISIWSURD “HAVO 8p UOIooINseL | eIpaw anb upisaupe ep BIndeOWy as B| @p upjooNnpsuEN ap olajduioo owiod euoiouny (2-¥s7) uoisaype A ugigeanoe ap sauoiauny ‘sawie9 ap soy0Ua ap sejasod ap Jo|da9ay eao/Lou ap ¥1 8 esianul uoisaidxe ap pmubeyy unduly epi eB1e} ap SealjpoaLioyne g seinjgo auawalqisod wiaane| a0 g SeIn}99 sofeyqsoeu soungje A seiopepnie | seinie9 IN SeinjeD, g seinig9 seunBye “yaQ seunbiy g Soyoojul] MN SBiNiga. ‘sojyouinau ‘sodequ9e yy soy20u0py seaKxgian|a _L seiniga ue K sounpews A dyjouesap ua soyowt, ype) jeoQ409 oipeyse jap J-ued sopeore Wy seouajuad | sejnjgo se| ap ¢/z & ‘Sounpew jouesep Ud SoNOOW) 1 soylooyury souesdiway SoU ug equasaud J-ued sopequeyy saleanso9 SoWOOWLL 6100 ghd phd sao sao rao ao 200 409, soueqawog ouabue uoo Sein|39 S210 aejnja9 uolge|qod G9 19 uorseubiseg SUNWU! EUIA|SIS [ap S2IN|99 se] Ua SajUe}OdWH sew Gg SoUafilUue so] ap sounbiy “}-L) eIGeLAABB Manual Técnico 258 “euinbnopoqu! = 71 teuewny ejoue! jepounuwiu e] ep SnulA = AIH ‘pepIgnedwos9)siy ap 10Aeu ofe|duios = HIND ‘1 SBInI89 ap souoydeoes = LOY !sejeimeu sesoronnsep seinj99 = IN ‘soUeBNLE ep se1opErueseid sejni9o = Wad {UO}OB|OUELONIp ap SoINWNO = GO Puusajsued e| ap Jojda0ad un $9 aIsq YEU) PepIUMWU ‘YN SEINI99 ap aleUy ap sopeorew A yn Sejnj99 8p UOISaUpy SeULOJOS! Se]UALeHIP YALA SoYIOINA| saquaiayip ‘(y97) UNWOD oLeyo0aN9| ‘ovaGUE euWoUap as ugIqWeL {h¥9) Geo ep uojdesay un sa eploquoosap PoI60/0|S\) UploUN| ‘seonsdodorewey seiosundeid szini99 se| Jejsie eed SOUOIBIONE] $0} UB EzIIYN aS :,Sa/eIU. seinjao ap ouabljue,, opeuliuousq ‘21 opeunuouap seque ‘pepluye ee ap 2-1 ap solda9ay Aga 8p s0\daoa1 jaiquiel ‘(2¥o) ped ap s0}da0a un $3 (1g opeutwouap usiquies) uoloeziieuag SOHE]UBLIOD sovoojnonal ‘seoyewos Saul) S20 ap SaUZia}JO16 SeInI90 ‘sepeajoe seojeAodoyeway seine. IN 1 SeIn|eQ, soy}20.q48 So} oxdaoxa seaneAodojewal SPjnj30 sej sepoL SPONUPUAP SeIN|9o ‘soyoo|uel6 ‘soBejo.9ew ‘soyooNy sajeyjeyopue seinjg9 ‘seogeAadoreway Sejn}99 smu sod sepeuiiojsues} seinj20 ‘sobzjo.02y sofzjo.oew aluawaigisog ouabyue uoo seinjgo seo sepeanoe g A | seinigo ‘souerdwia) SoyOoWL, AN SeIn|90 ‘SPuNPeW A seanpewut | f g seinigag SBpRAIOE A seanpew g s2in\99 SeleUON SzINIED sepeange g A 1 se ‘seInpeU g S2| ‘D 1g SOUDOIUNT Je[NJa9 UO!ORIqGod 4209 saa Shao seq vedo g209 4209 0209 5 ep ugieublseq (uolsenunue) SUNWU! EWa}sis Jap SeIN|99 se] Ua sayUeLodw! seu GQ SoUaHyUe so] ap sounbly “|-L} eIqeLCapitulo 11: Inmunologia 259 inmunodeficiencia combinada severa puede ser el resultado de la deficiencia de Jak3, lo que afecta la transduccién de la seal de una subunidad especifica de receptores de citoquina.” Organos del sistema inmunolégico En el Sistema Inmune estén involu- crados numerosos Srganos. Los 6rganos centrales incluyen la médula 6sea, el hi- gado y el timo. Los érganos periféricos son los nédulos linfaticos y el bazo. El tejido linfoide asociado al tracto intesti- nal y el tejido linfoide asociado a los bronquios también juegan un papel im- portante que involucra ambas funciones, centrales y periféricas. Células del sistema inmunoldgico Las células primarias involucradas en el sistema inmune adaptativo son los lin- focitos —células B, células T y células pre- sentadoras de antigenos. Otras células, como los macr6fagos, estan involucradas en la induccion de la respuesta inmune y tanto los macrdfagos como los leucoci- ios polimorfonucleares participan en varias respuestas de inflamacién asocia- das con la respuesta inmune. Todas e: tas células son de origen hematopoyéti- co (es decir, provenientes de la médula) y se derivan de un solo progenitor lla- mado célula troncal o madre (stem cell) hemapoyética pluripotencial. Como se muestra en la figura 11-3, la célula ma- dre pluripotencial da origen a dos lineas celulares; mieloide y linfoide. Los granu- locitos (neutréfilos, bas6filos y eosin6fi- los), las plaquetas, las células cebadas 0 mastocitos, los glébulos rojos y los ma- créfagos derivan de los progenitores mieloides. Los linfocitos T y B se forman de progenitores linfoides. Las células dendriticas y las células destructoras naturales (NK natural killer) también derivan de las células madres pluripo- tentes, pero se desconoce su origen exac- to. Linfocitos Las dos lineas mas importantes de los linfocitos son las células B y las células T Las células B se derivan de la médula y las células T de precursores de células T que se producen en la médula y que migran al timo. Las células B son los pre- cursores de las células que generan an- ticuerpos (células plasmaticas), Las célu- las Testan formadas por subpoblaciones, que ayudan en la formaci6n de anticuer- pos (células T ayudadoras), destruyen células blanco target (células T citot6xi- cas), inducen inflamacién (células T de hipersensibilidad retardada) o inhiben la respuesta inmune (células T regulato- rias) Linfocitos B Cada célula B reconoce uno (0 un conjunto limitado) de los epitopos anti- génicos a través de los receptores que posee en la superficie celular. Estos re- ceptores son similares a las moléculas IgM y IgD que son producidos y trans- portados a la superficie de la membrana celular. Cuando el “receptor” inmunog- lobulinico se une a un antigeno especi- fico, se estimula la division de la célula y su diferenciacién en una célula plas matica. La eélula plasmatica puede se- cretar una forma soluble del receptor de la inmunoglobulina conocido como an- ticuerpo. Este anticuerpo es especifico para el mismo antigeno que interaccio- na con el receptor de la inmunoglobuli- na ligado a la célula. El receptor de las células B (BCR por sus siglas en inglés) tiene un dominio de cadena pesada adicional (C,,4) en com-260 AABB Manual Técnico paracién con la inmunoglobulina secre- tada. Este dominio es necesario para an- clar el receptor a la membrana celular. Varias moléculas accesorias en la super- ficie de las células B estan intimamente relacionadas con el BCR y son importan- tes para la transduccién de seftales. AF gunas de estas moléculas accesorias in- cluyen las moléculas CMH clase Il, Igo, IgB, receptores del complemento y algu- nos marcadores de CD (véase la tabla i1- 2). Todos estos componente forman par- te del complejo antigénico RCB (algunas de estas estructuras se ilustran en la fi- gura 11-2). El desafio del organismo humano es poseer linfocitos B que reconozcan cada uno de los miles antigenos extranos a él y diferentes entre si, con los que se en- frentara a lo largo de su vida. El sistema inmune tiene una manera tinica para lo- grar esta diversidad, Se sabe que el ge- noma humano contiene alrededor de 40.000 genes. Las células B en el cuerpo probablemente generan mas de 100 mi- llones de proteinas de anticuerpos que se expresan como receptores de inmuno- globulina, Como el cuerpo humano no tiene suficientes genes que codifiquen para los millones de proteinas extranas y diferentes que debe reconocer; para crear la diversidad necesaria se usa un proceso llamado rearganizacién génica.’ Varios genes codifican para las cade- nas pesadas y livianas que constituyen el receptor de inmunoglobulina en las células B. Los loci de los genes que codi- fican para la cadena pesada se encuen- tran en el cromosoma 14 y los loci que codifican para la cadena liviana en el cro- mosoma 2 (cadena liviana k) 0 cromoso- ma 22 (cadena liviana }). Los locus géni- cos que contribuyen a la diversidad de los receptores inmunoglobulinicos son tres: V (variable), D (diversidad) y J (jo- ining por su nombre en inglés: Unién). Hay un cuarto locus que codifica la re- gion C (constante) del receptor inmuno- globulinico y define la expresidn de los isotipos. La region C no afecta la fijacién. antigénica, pero codifica las funciones biolégicas asociadas a la inmunoglobu- lina como la activacién y fijacion del complemento a los receptores especifi- cos. El cambio (switching) de los isotipos (cambiando de IgM 0 gD a uno de los otros isatipos) es un proceso dependien- te de las células T que se produce a nivel del ADN. El proceso del switching de los isotipos permite que se mantenga la es- pecificidad de las moléculas de los anti- cuerpos, sin importar cual sea el isotipo de la cadena pesada,”** La tabla T1-3enu- mera las propiedades biolégicas de los diferentes isotipos de la inmunoglobuli- na. En la etapa de desarrollo previa a las células B, se Selecciona de manera aleato- ria un gen de cadena pesada de cada uno de los cuatro segmentos (V,, Dy, J, ¥ C,)- Existen més de 10 combinactones posibles debido a la gran cantidad de genes dispo- nibles en cada segmento. El gen de la ca- dena liviana solo posee tres segmentos (V,, Jy C,)y se selecciona un gen de cada seg- mento en un proceso similara la seleccion de la cadena pesada, Este proceso resulta enmas de 10010 combinaciones posibles de cadena liviana. Cuando se combinan la cadena pesada y la cadena liviana, puede darse lugar a la formacién de 10 millones de combinaciones diferentes, de las cua- les cada uno representa un receptor inmu- noglobulinico con especificidad antigéni- ca unica, Ademas de la reorganizacién gé- nica, existen otros procesos que contribu- yen a esta diversidad, Estos procesos in- cluyen las mutaciones somaticas que se realizan en el momento de la activacion de las células B, la mezcla de combina- ciones que ocurre cuando se ensamblan las cadenas pesadas y livianas, y la agre- gacién de bases de ADN aleatorias al extremo de los genes durante el proceso de union. La combinacin de todos es- tos procesos asegura que las células B po- sean receptores inmunoglobulinicos que son especifices para cualquier antigeno extrafio que pudiera encontrarse (alre- dedor de 10" especificidades antigéni- cas)Capitulo 11: Inmunologia 261 Tabla 11-2. Receptores/marcadores presentes en macréfagos, monolitos, y linfocitos B Marcador Macréfagos y monocitos Receptores del complemento CR1 (receptores C3b, CD35) CR3 (receptor C3bi, CDIIb) Receptores de citoquinas (IL-1, IL-4, IFNy) y factor de inhibicion de migracion Receptores Fe FeyRl (CD64) FoyAll (CD32) FoyAlil (CD16) FeyAill (CD23) Receptor de funcion leucocitaria {LFAT 0 CD11a) Receptores de manosa/mucosa P150.95 (cD11c) Linfocitos B cD5 CD19, 20 y 22 (072-78 Receptores del complemento \ C3b (CR1, CD35); C3d (CR2, CD21) Igo. ‘op, CMH clase Il (DP DQ, DR) Debido a que la formacién de los re- ceptores inmunoglobulinicos de las cé- lulas B se produce a través de la reor- ganizacion aleatoria, algunos de estos receptores reaccionan con las células del propio cuerpo. El cuerpo debe eli- Funcion Se fija a células recubiertas con C3b Adhesion y activacion Receptores que fijan citoquinas que sefialan activacion y otras funciones celulares Alta afinidad para IgG Afinidad media para IgG Baja afinidad para IgG Receptor de baja afinidad para Fc de IgG Adhesion y activacion Fija azicares en microorganismos Adhesion y activacion Marcador celular que identifica un subgrupo de células B predispuestas a la produccion de anticuerpos Marcadores celulares primarias para distinguir células B Otros marcadores celulares que identifican células B Juegan un rol en la activacion y el “homing” celular Transportar y ensamblar mondmeros: IgM en la membrana celular Moléculas accesorias que interactuan con los segmentos transmembrana de la IgM Presente en las células presentadoras de antigenos y critico para iniciar las respuestas inmunes dependientes de las células T minar 0 aplacar (downregular) estas cé- lulas B para evitar la enfermedad au- toinmune. Esto se logra a través de un proceso de seleccién negativa.” Cuan- do se forman las células'B, se encuen- tran con grandes cantidades de au-262 AABB Manual Técnico Progenitor T a fy ge Hecntopayess Rovacs (estado estable) Cota mare hex plaripotendial equine ~ « ~ Ge @ 3 Monodio Mactétago 5 us 2 SB Progenitor ranulocite-monecito Neuttlo Progenitor cosinsfilo activada Hematopoyesis oe inducible 2a i. - us ts Gi > reco fren o, fen ee, Basin ety “Macréfago © fee aetivade ake “Megitcariocito ee om Progenitor eritroide Figura 11-3. La célula troncal o madre pluripotente, en el medio superior del diagrama, da origen a las células madre linfoide y mieloide, de las que derivan todas las demas lineas celulares ‘sanguineas. Las citoquinas de las células del estroma medular influyen en la replicacién y dife- renciacién de las células troncales o madres y sus subsecuentes. Las citoquinas de las lineas celulares T activadas y Macrofagos altamente diferenciados ejercen efectos en todos los esta- dios del desarrollo mieloide y linfoide. (con autorizacién de Goldsby y colaboradores.")Capitulo 11: Inmunologia 263 toantigenos. Si la célula B se fija firme- mente al autoantigeno, el receptor in- munoglobulinico envia una senal que activa las enzimas dentro de la célula para partir el ADN nuclear de manera que esa célula muera. Este proceso se llama apoptosis (muerte celular pro- gramada). Solamente el 25% de las cé- lulas B que maduran en la médula dsea llegan a la circulacién periférica. La mayoria de las células B mueren por apoptosis. Por lo tanto, las células B tie- nen poca afinidad con los autoantige- nos, pero si se fijan a antigenos extra- hos que entran el cuerpo. Cuando en- tran en la circulacién sanguinea peri- férica, las células B maduras se fijan a los antigenos extrahos que son especi- ficos para sus receptores inmunoglo- bulinicos. La fijacion de un antigeno especifico al receptor inmunoglobuli- nico genera una sefal que causa la in- teriorizacién del complejo receptor/an- tigeno. Dentro de la célula, el antige- no se degrada en pequefios péptidos que se fijan a las moléculas del CMH clase II, Este complejo CMH-péptidos se transporta hacia la membrana exte- rior de la célula, donde puede interac- tuar con los receptores de células T (TCR). Esta interaccién le da la senal a la célula para que produzca varias ci- toquinas, causando la proliferacién de las células B con memoria 0 células plasmaticas. Los anticuerpos que pro- duce la célula plasmatica siempre tie- nen la misma clase de inmunoglobuli- nas. Sin embargo, cada vez que proli- feran las células B se producen muta- ciones somaticas que resultan en pe- quenas diferencias en la afinidad de fi- jacién del receptor inmunoglobulinic Como los receptores inmunoglobulini cos con la mayor afinidad de fijacién son los que tienen mas probabilidad de encontrar antigenos, este proceso pro- bablemente resultara en la prolifera cin de las células B con la mas alia afi- nidad por el antigeno. Esta seleccion preferencial se denomina Respuesta nmune Focalizada.® Linfocitos T Los dos tipos mas importantes de las células T son: las células T citotoxicas y las células T ayudadoras. Estos dos tipos de células pueden diferenciarse por la presencia de marcadores especificos de CD en las células. Las células T citotoxi- cas son positivas para el marcador de superficie CD8 y negativas para el CD4 y constituyen airededor de un tercio de las células T circulantes en la sangre pe- riférica. Las células T ayudantes son CD positivo y CD8 negativo y representan aproximadamente dos tercios de las cé- lulas T en la circulacién. Las cétulas T ayudadoras reconocen los antigenos pre- sentados por las moléculas HLA clase II, mientras que las células T citotdxicas solo reconocen los antigenos presentados por las moléculas HLA clase I. Alrededor del 5% de las células T en la sangre periféri- ca son CD4 y CD8 negativo. Durante la ontogenia de las células T, éstas se someten a un proceso de s leccién positiva y negativa en el timo. Si la célula T es capaz de reconocer los an- tigenos del propio sistema CMH, sobre- vive (seleccién positiva) y migra desde el timo a la médula. En Ja médula, las células T pasan por un proceso (seleccién negativa) que elimina las células T con alta afinidad por los antigenos del siste- ma propio, 0 autoantigenos del CMH. Las células T que no logran reconocer los autoantigenos del CMH se someten a la apoptosis. El objetivo primario es selec- cionar las células T que reconocen las auto moléculas del CMH que tienen péptidos extraios en la hendidura, o si- tios de unién. El proceso es tan delicado que alrededor del 10% de las células T tienen la capacidad de reaccionar con complejos del CMH extraftos, proceso que forma la base para el rechazo de transplantes. Finalmente, solo el 5% de las células en el timo sobreviven ambas selecciones, la positiva y la negativ. se convierten en células T maduras.*' El receptor en las células T responsa- ble del reconocimiento del CMH/pépti-264 AABB Manual Técnico Tabla 11-3. Caracteristicas y propiedades biolégicas de las inmunoglobulinas humanas Clase IgG IgA IgM IgD IgE Estructura \sotipo de la cadena H Y a Ll 6 £ Numero de subclases 4 2 1 ? ? Tipos de cadena L KA KA Kh KA KA Peso molecular (daltones) 150,000 180,000- 900,000 180,000 200,000 500,000 Existe como polimero No Si Si No No Movilidad electroforética Y 7 entre y entre yy rapida yB yB Constante de sedimentacion (in unidades Svedberg) 6-78 7-158 195 78 8S Alotipos Gm (cadena H) + 0 0 0 0 Alotipos Km (cadena L Kappa: anteriormente Inv) + + + ? 2 Alotipos Am 0 + 0 0 0 Concentraci6n sérica (mg/dl) 1000-1500 200-350 85-205, 3 0.01-0.07 Inmunoglobulina total (%) 80 15 5 <0.1 <04 Tasa de sintesis (mg/kg/dia) 33 24 6-7 <0.4 <0.02 Vida media sérica (dias) 23 6 5 2-8 1-5 Distribucién (% del total en espacio intravascular) 45 42 76 75 51 Presente en las secreciones epiteliales No Si No No No Actividad de anticuerpo Si Si Si Propablemente Si no Caracteristicas serologicas En general En general no En general ? ? no aglutinante aglutinante es aglutinante Fija complemento Si No Si No No Atraviesa la placenta Si No No No NoCapitulo 11: Inmunologia 265 doses el Receptor de Células T (TCR por sus siglas en inglés) (véase la figura 11- 2). Hay dos tipos mayores de TCR: aque- los que expresan las cadenas « y f 0 los jue expresan cadenas ¥ y 8 como parte el complejo TCR. Aproximadamente el 90% de todas las células T Hevan cade- nas @, B, Cada cadena transmembrana tiene dos dominios (uno constante y el ‘otro variable). Estas cadenas se genéran a través de un proceso de reorganizacion génica similar a la de los receptores del CMH y los receptores de inmunoglobu- lina. La cantidad posible de especificida- des de TCR ay bee estima en 10". Los TCR que llevan yy 8 se expresan en el 5 a 15% de las células T, mayormente aque- llas en el endotelio mucoso. Estas célu- las T parecen jugar un rol importante en la proteccién de las supertficies mucosas del cuerpo contra la accién de las bacte- rias. Los TCR se asocian de manera no co- valente con el complejo CD3 que esta constituido por tres pares de dimeros. Este complejo CD3 es responsable de la senal de transduccién después que los péptidos son reconocidos por los TCR. Reconocimiento por células T cito- téxicas. Las células T citotéxicas recono- cen los péptidos asociados a las molécu- las del CMH clase I. Como se dijo antes, estos péptidos se pueden derivar de pro- teinas propias o de virus 0 microbios in- tracelulares. El receptor de TCR -2 en las células T citotéxicas reconoce los pépti- dos-moléculas del CMH clase I en com- binacién con un co-receptor (CD8) en las células T. Estas interacciones le dan a la célula la seal para que produzca pro- teinas (por ejemplo perforina) que afec- tan la integridad de la membrana de la célula elegida que, como consecuencia, muere. Durante este praceso, también se producen citoquinas [TNF-c. y interfe- r6n-y (IFN). Estas citoquinas inhiben la replicacién de virus que puede liberar- se de la célula durante la muerte celu- lar; por lo tanto a través de estos proce- sos se detiene Ia infeccién. Aunque el proceso es un mecanismo extremada- mente efectivo para matar las células infectadas con virus, también puede re- sultar danino para el huésped. Las cito- quinas que se producen para inhibir la replicacion de los virus pueden causar efectos adversos, como dao o destruc- cin de tejido sano en el huésped. El dato hepatico se asocia con la infeccién con hepatitis B es un ejemplo de la mor bilidad causada por la respuesta de cé- Estimulacién de las células B. La activacién de células B puede produ- cirse a través de la activacién de célu- las T 0 a través de un mecanismo in- dependiente de la interaccién de las células T, Abajo se describen ambos mecanismos. Estimulacién dependiente de las célu- las T. Las células T ayudadoras recono- cen los péptidos exiraios en la hendi- dura o sitio de fijacion de antigenos de las moléculas del CMH clase Il en com- binacién con CD4, Esta interaccién TCR -CD4 con el CMH clase II regula (upregulation) la expresién de CD80/86 en la superficie de células B con espe- cificidad antigénica, y las CD80/86 re- accionan con el ligando CD28 de la superficie de las células T, promovien- do la regulacién (upregulation) del li- gando CD40 (CD40L), que se une al CD40 de las células B Esta cascada de sefales es importante para la produccién de citoquinas que pro- voca como respuesta el cambio de isotipo que produce la célula B, La produccidn de interleukina (IL)-4 causa el cambio de las células B de IgM a IgG e IgE. La produc- cin del factor de crecimiento transfor- mante TGF-B y IL-10 hace que las células B pasen a producir IgA e [gA2. Sila fun- cién del isotipo de interaccién del ligando esta ausente 0 alterado el proceso necesa- rio de cambio puede verse afectada. Por ejemplo, sila interaccién de CD40L-CD40 no funciona adecuadamente, no se pro- duce el cambio del isotipo y solamente se generan anticuerpos |; eA. Esta situacion Glinica se denomina Tamunodeficiencia Hiper IgM?266 AABB Manual Técnico Estimulacion independiente de las célu- las T. Para producir anticuerpos, las cé- lulas B pueden ser activadas por polisa- caridos, lipopolisacaridos y proteinas poliméricas, independientemente de la interaccién con las células T. Las células Breaccionan directamente con estas mo- léculas y producen una rapida respues- fa inmune ante los patégenos. No obs: tante, este mecanismo tiene sus desven- tajas: este proceso no produce células B con memoria; la maduraci6n para la afi- nidad con anticuerpos es pobre; y no induce el cambio del isotipo. El proceso independiente de las células T también puede generar produccién de anticuer- pos por células B que poseen inmunog- lobulina que también resulta especifica para otros antigenos, diferentes alos que se encuentran en el patogeno. Por lo tan- to, se pueden producir anticuerpos y autoanticuerpos. Los autoanticuerpos que se generan a través de este meca- nismo pueden causar sintomas clinicos transitorios de enfermedad autoinmu- ne! Células NK Las células NK no expresan recepto- res de células T ni de células B y repre- sentan alrededor del 10% de la pobla- cin linfocitica. Las células NK tienen la capacidad de matar ciertas células infec- tadas con virus y algunas células tumo- rales a través de un mecanismo que se denomina citotoxicidad celular depen- diente de anticuerpos 0 ADCC, segun sus siglas en inglés. La ADCC ocurre cuando en la superficie de una célula infectada se expresan proteinas virales, generalmente como resultado de gema- cién viral. El sistema inmunolégico re- conoce las proteinas como agentes extra- fios y produce anticuerpos que luego se fijan a las proteinas virales que se expre- san ena célula infectada. Las células NK detectan la presencia de los anticuerpos fijadosa la superficie de las células a tra vés de sus receptores Fy. Las eélulas NK roducen perforinas que causan lisis de jas células infectadas por el virus a tra vés de un mecanismo que sdlo se cono- ce parcialmente.* Células fagociticas Los fagocitos incluyen células como los monocitos y granulocitos polimorfo- nucleares (eosin6filos, baséfilos y neu- tr6filos), Algunos monocitos migran alos tejidos (higado, pulmones, bazo, rifiones, nédulos linfaticos y cerebro) y se trans forman en macréfagos tisulares. Los granulocitos polimorfonucleares se pro- ducen de manera rapida y solamente viven unos dias. Los neutrOfilos son los granulocitos mas abundantes. Estas cé- lulas responden a agentes quimiotacti- cos, como los fragmentos del comple- mento y a las citoquinas, que los hacen migrar al sitio de inflamacidn. Los eosi- nofilos solamente representan el 2a 15% de los leucocitos y son importantes para la regulacion de la respuesta inflamato- ria al liberar una antihistamina. Es posi- ble que estas células tengan también un rol en [a fagocitosis y muerte de micro- organismos. Los basofilos conforman solamente el 0,2% del total de los leuco- citos. Estas células también responden a los factores quimiotacticos y estan invo- lucradas en la respuesta alérgica. En el pasado, este sistema se denominaba el sistema reticuloendotelial, pero actual- mente se lo conoce como el sistema mo- nonuclear fagocitico. Las células pueden fagocitar por la presencia de receptores en la membra- na celular, Existen muchos tipos de re- ceptores, que incluyen los receptores de manosa-fucosa que se fijan a los azitca- res en la superficie de los microorganis- mos, los receptores de Fe que se fijan a la IgG y los receptores del complemen- to, La tabla 11-2 enumera algunos de los receptores de la membrana que se en- cuentran en los macréfagos y los mono- citos. La produccién de enzimas (peroxi- dasa y hidrolasa acida) permite la inclu-Capitulo 11: Inmunologia 267 sidn y el procesamiento de las particu- las. Bajo condiciones éptimas, relacio- nadas con las citoquinas, los macréfagos y los monocitos se pueden transformar en células presentadoras de antigenos formales y, por lo tanto, su capacidad de ingerir y procesar moléculas extranas es una parte esencial de la respuesta inmu- nolégica adaptativa. Componentes solubles en la respuesta inmune Existen tres componentes solubles mayores que son parte de la respuesta inmunolégica: las inmunoglobulinas, el complemento y las citoquinas. Inmunogiobulinas Las inmunoglobulinas son proteinas que pueden estar fijadas a las células y funcionan como receptores de antigenos en las células B (véase la seccién acerca de los linfocitos B) o pueden secretarse en forma soluble como anticuerpos. Fl desarrollo molecular de las moléculas de la inmunoglobulina se discute en la sec- cién que trata de los linfocitos B. Las es- tructuras de los diferentes tipos de in- munoglobulina es discutida a continua- ion. Cada molécula de inmunoglobulina monomérica consiste de dos cadenas pe- sadas idénticas y dos cadenas livianas idénticas. La cadena pesada consiste en alrededor de 450 aminoacidos con un peso molecular de 50 a 77 kDa. Existen cinco clases de cadenas pesadas llama- das isotipos, incluyendo mu (jw), gamma (), alfa (01), delta (8) y epsilon (e). Las ca~ denas livianas son mas pequefas, con- sistiendo de alrededor de 210 aminoa dos y con un peso nuclear de 25 kDa, y pueden ser kappa (ix) 0 lambda (A). Las cadenas pesadas y livianas de las molé- cullas de inmunoglobulinas estan unidas por puentes de disulfuro. Las cadenas polipeptidicas (pesadas y livianas) for- man un anillo generando estructuras globulares denominados dominios. Cada cadena tiene un dominio variable con una secuencia de aminoécidos diver~ sa que determina la especificidad de la inmunoglobulina. Los epitopos que se expresan en esta regiGn se Haman idio- tipos. Los dominios restantes de las ca- denas pesadas y livianas se aman do- minios constantes y tienen secuencias de aminodcidos similares dependiendo del isotipo. El punto de articulacion de de la molécula (entre C,1 y C,2, como muestra la figura 11-4)'le da flexibilidad y permite que los dos componentes de fijacién de anticuerpos operen de mane- ra independiente. Los dominios constan- tes de las cadenas pesadas determinan las funciones bioldgicas de las molécu- las. Estas funciones incluyen la transfe- rencia placentaria, fijacion de los macro- fagos y la activacién del complemento.! Puentes intercatenarios Cada cadena liviana se une a una pesada mediante un puente disulfuro. En un punto entre C1 y C,2, area de considerable flexibilidad y Hamada zona bisagra, las dos cadenas pesadas estén ligadas por uno o mas puentes disulfu- ro. Estos puentes intercatenarios de di- sulfuro son el blanco de agentes reduc- tores que se usan para producir reacti- vos anti-D “modificados de manera qui- mica”, Fragmentos Fab y Fe Los polipéptidos pueden clivarse en sitios previsibles mediante enzimas pro- teoliticas. Gran parte de la informacion acerca de la estructura y funcién de las inmunoglobulinas proviene del estudio de los fragmentos generados por la di- gestion de molgculas de Ig con papaina, Esta enzima cliva las cadenas pesadas en un punto ubicado por encima de la re-268 AABB Manual Técnico antigénica Actividad biolégica Figura 11-4. Estructura basica de una iamunoglobulina de cuatro cadenas, La especificidad idiatipica reside en los ‘dominios variables de las cadenas pesadas y livianas (Vy V.). La capacidad de fijacién antigénica depende de la ligadura entre una cadena liviana (V, y C,) y la mitad aminoterminal de la cadena pesada (V, yC, 1), los fragmentos Fab de la molécula, Los puentes disulfuro de la regién flexible rednen las mitades carboxiterminales de las dos cadenas nesadas (C,2 y C,3 mas C,4 de las cadenas pesadas yy e), para formar el fragmento Fe. (De Goldsby y colaboradores, con autorizacién.*) gidn flexible, creando tres fragmentos, Dos son idénticos y consisten en una & dena liviana ligada a la mitad N-termi- nal de la cadena pesada; el tercero con- tiene las mitades C-terminal de las ca- denas pesadas, unidas a la otra por los puentes disulfuro de la region flexible. Los dos fragmentos N-terminal idén cos, que conservan la especificidad del anticuerpo, se denominan Fab. Las mi- tades C-terminal de las cadenas pesadas constituyen un fragmento proteico no- anticuerpo que puede cristalizarse, lla- mado Fe. Polimeros inmunoglobulinicos Los puentes disulfuro también pue- den unir monémeros de Ig entre si for mando moléculas poliméricas mas gran- des; solamente los IgM y IgA pueden formar polimeros. Las IgG, Igk e IgD sélo existen como mondmeros; en estas cla- ses de Ig no se observan formas polimé- ricas. La IgM sintetizada por las células B no estimmuladas y expresada en la mem- brana como receptor antigénico, tam- bién es un monémero. Las cadenas pe- sadas 4 tienen cuatro dominios constan- tes en la IgM de la membrana. El cuarto dominio le permite al monémero IgM fijarse a la membrana celular como re- ceptor de inmunoglobulina. Después de Ja expansién clonal y la diferenciacion en células plasmaticas, las células acti- vadas producen cadenas ju con un do-Capitulo 11: Inmunologia 269 minio constante menos. En el citoplas- ma de las células plasmaticas, cinco mo- némeros de IgM se unen mediante puentes disulfuro entre los dominios C, 3 y C,4°Los pentameros resultantes Se secretan y la IgM se acumula asi en los Iiquidos del organismo. La IgA secretada se encuentra en for- ma mono y polimérica. En el torrente sanguineo predomina la IZA monomé- rica, pero las formas activas desde el punto de vista biolégico son los dimeros y trimeros secretados por las células B en las mucosas y los tejidos exécrinos. Oiras cadenas La IgM pentamérica y los dimeros y trimeros de IgA contienen un polipépti- do de 15 kDa llamado cadena J. Antes de abandonar el citoplasma de las célu- las plasmaticas, esta cadena se une al dominio terminal constante de dos mo- némeros adyacentes. Cualquiera sea el ntimero de monémeros del polimero, sdlo existe una cadena J; su funcion atin no ha sido comprendida completamen- te. Las moléculas de Ig polimérica que se encuentran en las secreciones epite- liales también exhiben subunidades de- nominadas componentes secretores. Es- tos componentes secretores parecen pro- teger de la protedlisis a los anticuerpos superficiales, importantes en las secre- ciones respiratorias y digestivas ricas en enzimas. Clases individuales de inmunoglobulinas IgM. La IgM es la primera clase de inmunoglobulina producida por las cé- lulas B en etapa de maduraci6n. Es la primera que aparece en el suero de los lactantes en desarrollo y la primera de- tectable en las respuestas inmunolégicas primarias. La IgM pentamérica secreta- da constituye el 5 a 10% de las inmuno- globulinas del suero normal; muy pocas de estas moléculas grandes difunden al liquido intersticial. Aunque los cinco monémeros con- tienen 10 puntos de combinacién anti- génica, sdlo cinco son accesibles para combinar con la mayoria de los anti- genos. Por lo tanto, los anticuerpos IgM se consideran pentavalentes. Por su mayor tamaio y multivalencia, las moléculas de IgM se unen con facili- dad a los antigenos en superficies de las particulas, en especial de los globu- los rojos y microorganismos. Las 1gM agrupan las particulas portadoras de antigenos, en un proceso denominado aglutinaci6n. Si bien la aglutinacién es un punto final de laboratorio muy util, es probable que su papel en los even- tos bioldgicos sea modesto. Elefecto biolégico mas importante de las IgM podria ser su eficacia en la acti- vacion de la cascada del complemento, que potencia los mecanismos de defen- sa inflamatorios y fagociticos y podria lle- var a lisis a las células portadoras de an- tigenos. IgG. La IgG solo existe como mon6- mero; constituye el 75 a 80% de las in- munoglobulinas séricas. Se distribuye de manera igual en los compartimientos intra y extravasculares. In vivo, las célu- las o particulas recubiertas con IgG inte- raccionan mucho més con las céluilas que poseen receptores para la porcién Fe de las cadenas y, en especial los neutréfilos y macréfagos. Las moléculas de IgG pueden clasifi- carse en cuatro subclases, IgGl, [gG2, IgG3 e IgG4. Desde el punto de vista es- tructural, difieren sobre todo en las ca- racteristicas de la regin bisagra y el nti- mero de puentes disulfuro entré las ca- denas pesadas; desde el punto de vista bioldgico, exhiben propiedades muy dis- tintas. En lo que respecta a la activacién del complemento, la ms efectiva es la IgG3, seguida por la IgGl y en menor medida, la IgG2. La IgG4 no activa el complemento. Las IgGl, IgG3 e 1gC4 atraviesan la placenta. La vida media sérica de las IgGl, IgG2 e IgG4 es de 23270 AABB Manual Técnico dias, bastante més prolongada que la de otras inmunoglobulinas circulantes, pero la IgG3 sobrevive algo mas que las IgA e IgM. Las IgGle IgG 3 interactéian con fa~ cilidad con los receptores Fc de las célu- las fagociticas, mientras que las [gG2 e IgG4 lo logran con dificultad, aunque la IgG2 tiene una afinidad para un alotipo del receptor Fey Ha similar a la IgGl e Igc3 IgA. Aunque el contenido total de IgA en el cuerpo es considerable, slo constituye el 10%-15% de las inmunog- lobulinas séricas. La mayor parte de la IgA se encuentra en las secreciones mu- cosas. La IgA secretoria protege el epite- lio basal de la invasién bacteriana y vi- ral. Se piensa que la IgA polimérica se combina con antigenos ambientales para formar complejos que se eliminan con las secreciones superficiales, proceso que podria ser crucial para controlar el de- sarrollo de hipersensibilidad. Las cade- nas pesadas de IgA carecen de puntos de unién para el complemento y, por lo tanto, no puede activar el complemento a través de la via clasica. Sin embargo, puede activar el complemento a través de la via alternativa (véase més adelan- te). IgE. Mientras que la concentracién sérica de las otras inmunoglobulinas se mide en gramos, la de la IgE se mide en nanogramos. Aun cuando los pacientes con alergia grave presentan niveles sé- ricos elevados, el valor absoluto es mi- nimo en comparacién con otras inmu- noglobulinas. La mayor parte de la IgE consiste en monémeros fijados a la mem- brana de los bas6filos o los mastocitos. La IgE es responsable de eventos de hi- persensibilidad inmediata como el asma alérgico, la fiebre del heno y las reaccio- nes anafilacticas sistémicas: Aunque pa- rece estar involucrado en las reacciones contra protozoarios, todavia no se iden- tificaron mecanismos protectores espe- cifieos. IgD. El suero sélo contiene vestigios de IgD, casi siempre monomérica. La mayor parte se encuentra como inmu- noglobulina de membrana en los lin- focitos B no estimulados. Su funcidn es- pecifica es incierta, pero puede ser im- portante para la diferenciacién de los linfocitos, la cual es activada por la fi- jacién de anticuerpos, y la induccién de la tolerancia inmunolégica. Complemento BI término complemento se aplica a un sistema de 25-30 proteinas séricas y de la membrana que acttian en cascada —similar a los sistemas de la coagula- cién, fibrinolitico y de la quinina— para producir diversos efectos biolégicos. Las proteinas participantes permanecen in- activas hasta que un evento inicia el pro- ceso por el cual el producto de una reac- cidn se transforma en el catalizador del paso siguiente (Figura 11-5). Cada enzi- ma o complejo ulterior puede operar en sustratos multiples, creando la posibili- dad de ampliar enormemente un even- to que al principio fue minimo y locali- zado. El complemento desempena tres pa- peles fundamentales: promocién de los eventos de la inflamaci6n aguda, altera- cin de las superficies para promover la fagocitosis y modificacion de las mem- branas que llevan a la lisis de las células subyacentes. Estas acciones combaten las bacterias invasoras, protegen de las in- fecciones virales, eliminan los comple- jos proteicos y potencian el desarrollo de los fendmenos inmunolégicos. Sin em- bargo, la activacién del complemento también puede iniciar procesos inflama- tories e inmunologicos que podrian ser nocivos para el huésped y puede mediar la destruccién de células, en especial san- guineas Existen diferentes mecanismos” para Ia activacién de la cascada del comple- mento: la via clasica, que se inicia a tra- vés de la interaccién de un anticuerpo y su antigeno y la via alternativa que ge- neralmente no es mediada por anticuer- pos.Capitulo 11: Inmunologia [Reaccién Ag/Ac {Inmuno-compiejo) 271 Via allernativa Activacién espontanea "lickover" fagocitosis 3b Degradacién a ag Complejo de ed D ‘aque a la membrana C56,7889 Be Lisis colular ee oes Figura 11-5. Diagrama que muestra la activacin del complemento a través de la via clasica y la via alternativa. (De Heddle, con autorizacion.') Via clasica Interaccién ant{geno-anticuerpo Para que se produzca la activacién de la via clasica del complemento debe pro- ducirse la reaccién de una inmunoglo- bulina con el antigeno correspondiente. La combinacién con los antigenos altera la configuracién de la porcién Fe de las inmunoglobulinas, tornando accesible un rea de uno de los dominios constan- tes de las cadenas pesadas, que interac- tia con el primer componente del com- plemento, el Cl. El CI solo puede com- binarse con las moléculas de Ig que ex- hiben la configuracién apropiada en las cadenas pesadas. La cadena pesada jt y las cadenas ¥en las subclases 1, 2 y 3 de la IgG poseen esta configuracién. El componente C1 del complemento se fija alos puntos de activacin en la porcidn Fc de dos omasmonémeros, Las moléculas pentaméricas de IgM propor- cionan gran cantidad de monémeros Fe contiguds. Por lo que después de combi- narse con los antigenos, una sola molé- cula de IgM puede iniciar la cascada del complemento, Para que los anticuerpos IgG activen la secuencia, es necesario que dos moléculas se adosen a los pun- tos antigénicos cercanos.' Por lo tanto, la activacion inducida por IgG no sélo de- pende de la concentracién y avidez de Jos anticuerpos, sino también de la dis- tribucién superficial de los antigenos. La Cl circulante es una macromolé- cula que consta de tres proteinas (Clq, Clr y Cis). Durante una reaccién anti- geno-anticuerpo, dos o més cadenas de Cigq se fijan al dominio C,2 de IgG o el dominio C,3 de IgM y determinan un cambio de Configuracién que permite la activacion de dos moléculas Clr que cli- van dos moléculas Cls para convertirlas272 AABB Manual Técnico en Cls activada (una potente esterasa de serina). La asociacion de Clr, Cls y Clq se estabiliza por efecto de la presencia de iones Ca?!. En ausencia de Ca™, el complejo se disocia. Los quelantes del calcio que a menudo se usan en los la- boratorios, como los anticoagulantes ci- trato y oxalato, previenen la estabiliza- Gién del complejo C1 y la activacisn pos- terior de las proteinas del complemen- to La Clsactivada funciona en dos subs- tratos. La Cs cliva al C4 en dos fragmen- to, uno grande (C4b) y otro mas peque- fo (C4a) que ejerce una actividad anafi- lotoxica modesta, La mayoria de C4b se inactiva, pero algunos C4b se fijan a la superficie celular y acttian como un si- tio de unién para el C2. La Cls también acttia sobre el C2, clivandolo y liberan- do un fragmento denominado C2b. El fragmento C2a que permanece fijado al C4 forma un complejo C4b2a, que tam- bién se denomina C3 convertasa. Cada una de las C3 convertasa puede clivar mas de 200 moléculas de C3, dividién- dolas en dos fragmentos. El fragmento pequeno (C3a) posee actividad anafilac- lica y se libera en el plasma; el fragmen- to mas grande (C3b) se fija a las protei- nas y azticares de la superficie celular, Ambas vias, la clasica y la alternativa constituyen medios para generar C3 convertasa. Después del clivaje de C3, los eventos que tienen Tugar en las dos vias son iguales. Via alternativa La via alternativa permite la activa- cién del complemento en ausencia de in- teraccin antigeno/anticuerpo. Esta es una primera linea de defensa antimicro- biana en los vertebrados y un mecanis- mo por el cual incrementan su efectivi- dad inflamatoria. La via alternativa es un fendmeno de actividad de superficie que puede desencadenarse por iniciadores tan diversos como las membranas de dia- lisis; elementos de la pared celular de bacterias, levaduras y virus; complejos proteicos, incluyendo los que contienen anticuerpos qué no fijan complemento; polimeros aniénicos como el dextran, y algunas células tumorales, La via alter- nativa de activacién del complemento también puede producirse espontnea- mente en el plasma de manera lenta pero continua (activacion tickover) (Figu- ra II-5). En Ia via alternativa participan cua- tro proteinas: los factores B y D, la pro- perdina (factor P) y C3. EL C3 en fase li- quida experimenta clivaje espontaneo continua, pero de bajo nivel; las protei- nas de control en fase liquida inactivan con rapidez el C3i resultante, Pero si el C3i se combina con el factor B se forman complejos C3iB y pueden producirse in- teracciones adicionales. Fl factor D actia sobre factor B fijado para formar un com- plejo C3iBb capaz de clivar C3 en C3a y C3b, La mayoria de C3b en fase liquida se inactiva, pero si C3b se fija a una sti- perficie extrafta, como la pared de la cé- lula de una bacteria, la activacién de la cascada del complemento puede acele- rarse. Cuando C3b se fija a la superficie ce- lular, se fija factor B para formar C3bB. ELfactor D también puede reaccionar con este sustrato fijado a la célula, liberando un pequeno fragmento Ba y dejando C3bBb fijado a la célula, Este complejo se disocia si no se estabiliza con proper- dina y se forma el complejo C3bBbP. Igual el complejo C4b2a de la via clasi- ca, el C3bBbP es capaz de convertir mas C3 en C3b. En suma, ambas la via clisica y la via alternativa resultan en la gene- tacién de C3b. La C3 convertasa de la via clasica es el complejo Cab2a y las C3 con- vertasas de la via alternativa son C3iBb en fase liquida y C3bBbP cuando se fija ala célula El complejo de/ ataque a la membrana La fase final de la activacion se ama el complejo de ataque a la membrana yCapitulo 11: Inmunologia 273 puede producir después que se cliva por la via clasica o alternativa. La C3 convertasa cliva al C5 en dos fragmentos: un péptide pequeno (C5a) con actividad anafilactica potente y un fragmento mas grande (C5), Elfragmento Cab fija C6, C7, C8 y hasta 14 monomeros de C9, causan- do ‘un agujero litico en Ja membrana. Cuando se fija C8 es escasa la lisis que se produce pero la fijacion de C9 desencade- na facilmente la lisis celular. La fijacién de C3b a la membrana celular es la etapa crucial de la via. C3b fijado a la célula puede activar el com- plejo de ataque a la membrana (C5-C9) y causar lisis celular; pero inversamen- te hay inhibidores que pueden parar la secuencia de activacion, dejando a la célula recubierta con C3b. El factor 1 es un inhibidor que puede clivar C3b fijada a la célula, dejando iC3b en la membrana. Actuando como opsoninas, estos dos subcomponentes de C3 (C3b, iC3b) pueden facilitar fagocitosis. Sin embargo, C3b puede ser clivado dejan- do un fragmento pequeno llamado C3dg. La molécula C3dg es detectada por él componente anti-C3d en los reactivos anticomplemento usados para la prueba antiglobulinica directa Receptores del complemento Algunas células fagociticas poseen receptores que se pueden fijar a C3 en la célula. Se identificaron cuatro recep- tores del complemento diferentes en c&- lulas fagociticas: CRI, CR2, CR3 y CRA." CRI. CRI se encuentra en uria varie- dad de células. En los gldbulos rojos y las plaquetas, los receptores CRI juegan un rol importante en la liberacion de complejos inmunolégicos. En las células fagociticas y los linfocitos B funciona como un receptor opsdnico involucrado en la activacién de linfocitos. CRI tam- bién cumple una funcién reguladora en la activacién del complemento como asistente de factor [ cuando cliva C3b en iC3b y C3dg, CR2. CR2 se encuentra en las células B, algunas células epiteliales y las células dendriticas foliculares. Tiene una funcién importante como mediador en la activa- cion de las células B. También es el recep- tor de interferén oy del virus de Epstein- Barr. CR3. CR3 se encuentra en las células de linaje micloide. CR3 media la fagoci- tosis de la: particulas recubiertas con iC3b y tamoién es una molécula de ad- hesiGn imporiante capaz de fijarse a cier- tos tipos de bacterias y levadura. CR4, CR4 se encuentra en las células, linfoides y mieloides. No se sabe mucho acerca de su funcién, pero parece tener actividad ops6nica para iC3b y juega un rol en la adhesién. Requiaci6n de la activacion del complemento Es necesario el control regulador de los factores enzimaticos y de activacion de la cascada del complemento. Estas acciones reguladoras las ejercen las proteias de control y evitan el dano al tejido del hué ped. Los sistemas de control (tabla 11-4) actiian a través de varios mecanismos di- ferentes: la inhibici6n directa de las pro- teasas de la serina, la declinacion y la des- truccién de las convertasas y el control de los complejos de ataque a la membrana.” Efectos tisiologicos de la activacién def complemento Opsonizaci6n. Los neutrofilos y ma- cr6fagos fagocitan en forma indiscrimi- nada, ingiriendo cualquier particula que protruya en sus membranas, sin impor tar la naturaleza. No obstante, si las par- ticulas se fijan con firmeza a las mem- branas de los fagocitos, el proceso se in- tensifica. Para lograrlo, las células fago- citicas cuentan con moléculas recepio- ras como los receptores Fe para ciertas inmunoglobulinas y los receptores para C3b, Este incremento de la fagocitosis, que resulta de la cobertura de las células274 AABB Manual Técnico Tabla 11-4. Resumen de los inhibidores de la activacién del complemento Proteinas de control del complemento jon de la serina-proteasa Inhibidor de C1 Agotamiento/destruccién de las convertasas Factor | mas proteina de fjacién C4 (C4-bp) c4-bp Factor de acelaracion de agotariento (DAF, CD55) Receptor del camplemento 1 (CR1, CD35) Proteina de cofactor de la membrana (MCP) Factor H Factor | Complejo de ataque a la membrana (CAM) Protaina S (Vitranectina) Proteina fijadora de C8 (CD59) Proteina inhibidora de CAM (PIM) Funcion Inhibidor de serinaproteasa que fija y activa Cir y Cls Cataboliza C4 en fase liquida Disocia C2a de C4b2a Inhibe la fijacin de C2 a C4b Disocia C2 de C4b Acelera la disociacion of C3bBb Inicia catabolismo de C4b a través de factor | y es un cofactor para factor | que cliva C3b Disocia Bb de C31 y Cb es un cofactor con factor | para el catabolismo de O3i y C3b Cliva y degrada C3b usando uno de tres cofactores: factor H (plasma), CR1, o MGP (fijada ala membrana) Fija al complejo C5b67 y previene asi la insercién en la capa lipidica Proteina fijada a la célula que se fija a C8. De este modo evita la insercidn de C9 en fa membrana Inhibidora de C9 que también se denomina factor de restriccion homdlogo (FRH) con anticuerpos o complemento, se deno- mina opsonizacion. Anafilotoxinas en la promocién de la inflamacidn. Los fragmentos del comple- mento C3ay CSa son anafilotoxinas y ejer- cen una relevante influencia en la infla- macién aguda. Estas anafilotoxinas se fi- jan alos receptores de los mastocitos y ba- séfilos y provocan la consiguiente libera- cién de histamina y otros mediadores que en ciertas circunstancias se asocian a ana- filaxia. Sus efectos sobre la permeabilidad vascular, las propiedades adhesivas y la contraccién muscular lisa son mas gene- rales y constituyen gran parte de la res- puesta inflamatoria aguda. Cay C3a tam- bién ejercen un efecto quimioiactico que induce la migracién de los neutréfilos y macrdfagos hacia el sitio de activacién dél complemento.Capitulo 11: Inmunologia 275 Citoquinas En muchas secciones de este capitu- lo hay referencias a un grupo de media- dores solubles denominados citoquinas. Las citoquinas constituyen un grupo di- verso de péptidos y giucoproteinas de senalizacién intracelular con pesos mo- leculares entre 6,000 y 60.000 daltons. Cada citoquina es secretada por un tipo especial de célula como respuesta a di- ferentes estimulos y esta involucrada en una gran variedad de funciones bioldgi- cas reguladoras importantes, como la inflamacion, la reparacién tisular, la ac- tivacidn celular, el crecimiento celular, la fibrosis y la morfogénesis. Una sola cito- quina puede tener diferentes funciones dependiendo del tipo de célula a la cual se fije. Se describieron cientos de cito- quinas diferentes, Algunas citoquinas in- volucradas en las funciones inmunolé- gicas se enumeran en la tabla 11-5."* Las citoquinas tiene una gran variedad de situaciones clinicas asociadas con episo- dios de importancia en la medicina transfusional (las reacciones transfusio- nales hemoliticas y febriles, la inmuno- modulacién, la recoleccién de células troncales 0 madres, etc.) (Véase el capi- tulo 27). Inmunologia relacionada con la medicina transfusional Abajo se describen algunos ejemplos de cémo el sistema inmunol6gica esta re- Jacionada con situaciones que se encuen- uan en la medicina transfusional, como la aloinmunizacién eritrocitaria, la alo- inmunizacién plaquetaria, la destruc- ci6n eritrocitaria mediada por el sistema inmunolgico y la produccién de reacti- vos para la deteccién de anticuerpos. Aloinmunizacion eritrocitaria Se sabe poco del mecanismo de la alo- inmunizaci6n eritrocitaria. Cuando se transfunden glébulos rojos alogénicos u homélogos, algunos de ellos se fragmen- tan cuando envejecen o cuando pasan por en bazo y cuando estos fragmentos se degradan; liberan proteinas eritroci- tarias fijadas a la membrana en el torren- te sanguineo. Ambos, las células presen- tadoras de antigenos formales y os lin- focitos B pueden presentar antigenos como respuesta inmunolégica primaria (presentacion formal de antigenos por las células dendriticas) 0 como respues- ta inmunolégica secundaria por las cé- Julas B Aloinmunizacion HLA a las plaquetas Se encontré que la reduccién leuco- citaria de los glébulos rojos y plaquetas a5 x 10° por producto redtice la aloin- munizaci6n HLA, posiblemente a través del siguiente mecanismo. Los leucocitos del donante expresan antigenos del CMH clase Ly clase I. Algunos de los antigenos del CMH clase If del donante contienen péptidos que se originan de antigenos del CMH clase I en las células deldonante. La mayoria de las células T del receptor de la transfusién reconoce los péptidos extranos que llevan el CMH propio. No obstante, como se explicd previamente, un pequeno porcentaje de las células T (<10%) son capaces de re- conocer los péptidos extrafos que llevan CMH extrano. Cuando se transfunden plaquetas, las células T ayudadoras del receptor reconocen el complejo CMH clase TI en los leucocitos del donante. Si se produce una sefal, las células T acti van las células B del receptor, que tam- bién fijaron los fragmentos de antigenos del CMH clase I a su receptor Ig, resul- tando en la proliferacin celular y la pro- duccién de anticuerpos del CMH clase 1 (HLA) (fig. 11-6). En este caso, los leuco- citos del donante funcionan como las células presentadoras de antigenos. Este mecanismo importante se denomina “alo-reconocimiento directo”, porque las276 AABB Manual Técnico Tabla 11-5. Resumen de algunas citoquinas involucradas en el sistema inmunolégico, sitio de produccién y funciones ' Citoquina Producida por Funciones primarias Interleuquinas I IL2 IL-6 I-10 Otras FINT (TIVF) Interferon y (IFNy) Factor de crecimiento transformante B (FTC-B) Factores estimuladores de colonias (GM-CSF, M-CSF, G-CSF) Muchas células (por ejemplo CPA, células endoteliales, celulas B, fibroblastos Células T,, activadas Células T,, activadas Muchas células (por ejemplo CPA, Ceélulas B, fibroblastos y células endoteliales Muchas células (por ejemplo macrofagos y células endoteliales Células T,2 activadas Miacrofagos y linfocitos Células T Diferentes células Diferentes células Activacién de células T y neutrofilos, estimula ia médula, pirogénica, sintesis proteica en fase aguda Crecimiento de células T, quimiotaxia, activacion de macréfagos Activacién de células B, diferenciacion de células B, crecimiento de células |, diferenciacion T,2 Diferenciacion de células 8. pirogénica, sintesis proteica en fase aguda Inflamacion, migracion celular! quimiotaxta Supresion de células T,1, inhibe presentacién de antigenos, inhibe produccién de citoquinas (IL-1, IL-6, TNFcx y IFN) Activacion de neutrofilos, piragénico, sintesis proteica en fase aguda Activacién fagocitica Estimula el crecimiento del tejido conectivo y la formacion de colageno, funcién inhibitoria Crecimiento y activacién de células fagoctticas CPA = células presentadoras de antigenos; G-CSF = factores eslimuladores de colonias de granulocitos; GM-CSF = factores estimuladores de colonias de granulocitos y macréfagos; M-CSF = factores estimuladores de colonias de macréfagos; FNT = factor de necrosis tumoral,Capitulo 11: Inmunologia 277 CMH del donante con Péntidos del Antigeno (HLA) Clase I del mismo donante Células T del receptor $F + Ee Fs Célula presentadora de intigenos del donante Se producen IL-1, IL-2 estimula a las células q se diferencien a plasmocitos Antigeno de Clase | de la ‘sangre del donante “el antigeno se une al receptor daly en as células B IL-4 y se para que Plasmocito Anticuerpo especifico contra los antigenas (HLA) Clase | del donante Fig 11-6. Diagrama ilustrativo del mecanismo mayor de aloinmunizacién HLA debido a leucocitos presentes en las plaquetas. (Utilizado con permiso de Heddle.") células presentadoras de antigenos del donante estimulan las células T del re- ceptor de manera directa.” Por otra par- te, también el mismo sistema inmunol6- gico del receptor puede generar el pro- ceso de presentacién de antigenos y re- conocimiento inmunolégico de los pép- tidos extrarios. Esta forma alternativa de alo-reconocimiento se denomina “indi- recto” y es la respuesta aloinmunolégi- ca clasica que se observa en el caso de la mayoria de los antigenos extrafios. La reduccidn leucocitaria parece disminuir la aloinmunizacién HLA, porque redu- ce la presentacién de antigenos por par- te de los leucocitos del donante y redu- ce de manera importante la cantidad de antigenos HLA clase I transfundidos. Destruccion eritrocitaria mediada por el sistema inmunol6gico La activaci6n del complemento y/o la presencia de IgG en la superficie celular pueden provocar la destruccién eritro- citaria sobre todo a través de dos meca- nismos: la hemélisis intravascular y la destruccién eritrocitaria extravascular (fig. 11-7). La hemélisis intravascular se produce cuando el complemento se ac- tiva y resulta en la activacin del com- plejo de ataque a la membrana. Cuando se afecta la integridad de la membrana, se libera hemoglobina en el plasma. La hemoglobina libre se fija a la haptoglo- bina y se excreta por la orina. La porcion hem de la hemoglobina se fija a la albii- mina y forma meta-albtimina que se de- tecta de manera visual en el plasma por una decoloracién verde pardusca. Los inhibidores del complemento a veces paran la cascada, lo cual deja C3b en los plobutos rojos. Los glébulos rojos recu- iertos con C3b se adhieren a las células fagociticas, pero estos glébulos rojos ro- deados con C3b son poco eficaces para provocar fagocitosis. Si las enzimas cli-278 AABB Manual Técnico Destruccién de lobulos rojos Hemolisis intravascul Hemolisis extravascular T am) 4 cl C9 C3b* IgG and IgG cat | + © Hb ire en plasma Averencia a Ouimidtaxis reeantenes Haploglobina células fagociticas de las célula 8 femostabinuia fagocitosis minima | agociticas emalbabina | Aderencia | Se conyierte a Fagocitosis © Aumento bilirrubina jagmentos celulares| r © Indicadores de Sobrevida hemélisis intravascular ‘normal “Mediadores inefectivos de la fagocitosis. pueden estar presentes ‘{Debido a capacidad quimiotactia del C3b, la destruction extravascular puede ser aumentada cuando la IgG y el C3b estén presentes en los Globulos Rojos. Figura 11-7. Resumen de la destruccién intravascular y extravascular de los glébulos rojos. van la C3b fijada a las células, dejan enellas un pequetio fragmento (C3dg). Las células sensibilizadas con C3dg ge- neralmente sobreviven porque las cé- lulas fagociticas no poseen receptores para la molécula C3dg, Si se encuen- tra IgG en los glébulos rojos, se produ- ce fijacién a los receptores Fey y hay fagocitosis posterior. Si los globulos r0- jos tienen adheridos IgG y C3b, la eli- minacién de las células puede aumen- tarse, probablemente por la funcion quimiotéactica y la capacidad de adhe- rencia de C3b. Reactivos para detectar anticuerpos Los anticuerpos heterogéneos no son Jos mejores reactivos para las pruebas se- roldgicas, porque su concentracién, las propiedades serolégicas y el reconoci- miento epitépico pueden variar y pue- den contener otros anticuerpos de espe- cificidad no deseada. El suero ideal para las pruebas seroldgicas es una suspen- sién concentrada de moléculas de inmu- noglobulinas altamente especificas, bien caracterizadas y reactivas de manera uniforme. Hasta los afos 70, la tinica manera de producir reactivos fue la in- munizacién de animales o humanos con antigenos purificados para luego reali- zar tecnicas de separacién tediosas y que a veces daban resultados imprevisibles, en un intento de purificar los sueros re- sultantes. La produecion de anticuerpos monoclonales brindé una alternativaCapitulo 11: Inmunologia 279 excelente a las fuentes humanas y ani- males de estas proteinas. En la produc- cién de anticuerpos monoclonales, se cultiva un solo clon de células By el liquido sobrenadante contiene anti- cuerpos de una sola especificidad, No obstante, este abordaje es problemati- co. Las células B normales solamente se reproducen un niimero de veces li- mitado, de modo que los cultivos de lineas celulares sobreviven poco tiem- po En 1976, Kohler y Milstein* publica- ron la solucién a este problema; fusio- naron células plasmaticas normales, pro- ductoras de anticuerpos, con células plasmaticas neoplasicas con capacidad reproductora infinita (es decir, células de mieloma). Ya existian técnicas de fusion de las membranas celulares, que posibi- litaban la incorporacién de citoplasma y el nticleo de dos tipos de células en una sola. Los hibridos de células plasmaticas! células de mieloma podian mantenerse en cultivos durante mucho tiempo, sin- tetizando cantidades considerables de anticuerpos. La especificidad exquisita de los an- ticuerpos monoclonales ofrece ventajas y desventajas en su empleo como reac- tivos. Los anticuerpos que reaccionan en forma especifica ¢ intensa con un solo epitopo de moléculas antigénicas multi- valentes podrian no hacerlo con células cuya expresién antigénica carece de esa configuracién particular, Por lo tanto, los reactivos usados en los laboratorios son mezclas de distintos productos monoclo- nales que permiten incrementar el ran- go de variantes fenotipicas que el anti- suero puede identificar. Los productos monoclonales, solos o mezclados, a me- nudo detectan mejor los antigenos de expresion débil que los sueros inmunes clasicos. Se esta investigando la tecnologia de fagos para la produccién de anti- cuerpos de ingenieria genética para diferentes tratamientos ‘erap. ‘uticos™ fe tipifica- Bibliogratia 1, Heddle NM. Overview of immunology. In: Reid ME, Nance SJ, eds. Red cell transfusion, Apractical guide. Totowa, NJ: Humana Press, 1998:13-37. 2. Barclay AN. Membrane proteins with immu- noglobulin-like domains—a master super- family of interaction molecules. 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Célula presentadora de antigenos (APC abrevia- tura en inglés): célula capaz de incorporar epito- pos antigénicos alas moléculas CMH de clase My exhibir el complejo epitopo-CMH en lamem- brana. Citoquina: proteina de bajo peso molecular secre- tada por las células activadas,que afecta la fun- cidn o actividad de otras células. Clon: poblacion de células idénticas desde el punto de vista genética, derivadas de las divisiones sucesivas de una sola célula progenitora. Epitopo: porcion pequefta de un inmundgeno, en general de 5-15 aminoacidos 0 3-5 glucasidos, que se combina en forma especitica con los receptores antigénicos de los linfocitos T o B. Fagocitosis: proceso por el cual las macrofagos y granulocitos ingieren el material particulado de! medio circundante y los someten a madifica- cidn intracelular. {dlotipo: configuracién molecular Unica de la por- cidn variable de los receptores antigénicos, que fefleja ia reorganizacion del ADN que tiene Iu- gar al comienzo de la diferenciacién linfacitaria y confiere a las células especificidad en el re- conocimiento antigénico. Inmunégeno: material capaz de provocar una res~ puesta inmunolégica cuando ingresa en un huésped inmunacompetente que lo reconoce como extrafio. Ligando: molécula libre en un medio liquido 0 pre- sente en una membrana, cuya configuracion tridimensional le permite formar un complejo que concuerda con otra molécula de superficie (receptor) complementaria, Moléculas CMH de clase I: proteinas de membrana heterodiméricas determinadas por genes del CMH, que consisten en una cadena o: muy po- limérfica, ligada en forma no covalente a otra de 8, microglobulina no polimerfica: estas mo- léculas presentan los antigenos a las células T CD8+ y contienen los antigenos HLA de las series A, By C Moléculas CMH de clase I: proteinas de membra- na heterodiméricas determinadas por genes del CMH, que consisten en dos cadenas polipepti- dias; estas moléculas presentan los antigenos a las células T CD4~ y contienen los antige- nos HLA de las series OP. DO y DR Motécula de adhesion: cualquier molécula de mem- brana expresada en los leucocitos y células endoteliales, que permite la aposician interce- lular. Receptor: molécula proteica de la membrana celu- lar, cuya configuracién tridimensional le permi- te formar un complejo que concuerda con otra molécula de superficie (ligando) complemen- faria. Sistema inmunotagico: denominacién colectiva de todos los tejidos y células involucrados en la actividad inmunologica, Ademés de los linfoci- tos y células de estirpe monocitica’ macrota- ica, incluye al timo, los ganglios linféticos, el bazo, la médula dsea, parte del higado y el teji- do linfoide asociado a la mucosa.