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trastornos del espectro autista

Autismo en las mujeres: aspectos clnicos, neurobiolgicos


y genticos
Vctor L. Ruggieri, Claudia L. Arberas

Resumen. Los trastornos del espectro autista son ms prevalentes en los varones que en las mujeres, y la proporcin pue- Servicio de Neurologa. Hospital
de Pediatra J.P. Garrahan. Buenos
de variar desde 1,4 a 1 hasta 15,7 a 1, dependiendo de las muestras analizadas. La menor diferencia se ha relacionado con Aires, Argentina.
quienes manifiestan adems discapacidad intelectual asociada, y se acepta que en esos casos las mujeres se afectan mu-
cho ms gravemente. Es probable que exista un subregistro de mujeres con trastorno del espectro autista, en especial en Correspondencia:
Dr. Vctor Luis Ruggieri. Servicio de
las que tienen alto rendimiento cognitivo, posiblemente relacionado con las tcnicas de evaluacin utilizadas e incluso Neurologa. Hospital de Pediatra
con la falta de adecuados niveles de alerta en las nias. En general, las mujeres con autismo tienen mejor desarrollo lin- J.P. Garrahan. Combate de los Pozos,
1881. CP 1245. Buenos Aires,
gstico temprano, mejores habilidades sociales y su juego puede incluso desarrollarse en la forma pretendida. Sus inte- Argentina.
reses pueden ser similares a los de su grupo de pares, aunque en general varan en intensidad y calidad. Se acepta que la
E-mail:
diferencia en las habilidades sociales se hace ms evidente en la adolescencia. La teora del cerebro masculino extremo, victorruggieri@gmail.com
el factor protector femenino, variantes en la plasticidad cerebral (menor umbral en los varones con mayor susceptibili-
Declaracin de intereses:
dad) y factores genticos y epigenticos, entre otros, se evocan como posibles hiptesis que justifican esta menor preva-
Los autores manifiestan la
lencia y las variantes clnicas en ellas. Este trabajo se propone analizar los aspectos clnicos y evolutivos, la variabilidad de inexistencia de conflictos de inters
expresin en las mujeres en relacin con los varones, y algunas de las posibles bases neurobiolgicas y genticas que jus- en relacin con este artculo.

tifican la mayor prevalencia y las diferencias de expresin. Aceptado tras revisin externa:
21.01.16.
Palabras clave. Autismo. Autismo en las mujeres. Dimorfismo sexual y autismo. Gentica en el autismo. Plasticidad. Tras-
torno del espectro autista. Cmo citar este artculo:
Ruggieri VL, Arberas CL. Autismo
en las mujeres: aspectos clnicos,
neurobiolgicos y genticos. Rev
Neurol 2016; 62 (Supl 1): S21-6.

Introduccin madres de muchos nios con autismo tenan algu- 2016 Revista de Neurologa
nas conductas autistas, aunque sin cumplir con los
Los trastornos del espectro autista (TEA) se carac- criterios en su totalidad.
terizan por dficits persistentes en la comunicacin Es probable tambin que la mayor prevalencia
e interaccin social, sumados a conductas estereo- descrita en los varones se deba a una sobreestima-
tipadas e intereses restringidos [1]. La prevalencia cin, en especial en las personas con TEA con alto
en los varones puede variar desde 1,4 a 1 hasta 15,7 rendimiento cognitivo, y que en parte esto sea el re-
a 1, segn diversos autores y dependiendo de las flejo de las tcnicas de evaluacin o al grado de
muestras analizadas [2-6]. Desde las descripciones alerta respecto de este trastorno en las mujeres.
originales de Kanner y Asperger, la preponderancia La asociacin de TEA con discapacidad intelec-
en los varones fue evidente; mientras Kanner iden- tual se ha relacionado con una diferencia menor de
tific tres mujeres entre sus 11 casos descritos, As- prevalencia entre los varones y las mujeres, y sta
perger no notific el caso de ninguna nia [7,8]. es muy superior en las personas con alto rendi-
Ambos autores tuvieron algunas observaciones miento [10,11]. Es factible que las mujeres mani-
singulares respecto a las mujeres. Kanner [9] des- fiesten sus disfunciones sociales menos claramente
cribi a una de ellas como una mujer con desarro- y se asuma este comportamiento como una carac-
llo inusual que no comprenda el juego de los pares, terstica personal, particularmente en las personas
ni le interesaban las historias, aunque tena gran in- con alto rendimiento. El predominio de trastornos
ters en animales; a las otras dos las describi como del desarrollo en varones no es exclusivo de los TEA,
pasivas, puntualizando, adems, que los varones ya que tambin se reconoce, entre otros, en los tras-
estaban mucho ms interesados en los objetos. As- tornos por dficit de atencin [12] y la discapacidad
perger, por su parte, refiri que algunas nias tenan intelectual [13].
conductas visuales peculiares que remedaban el au- Este trabajo se propone analizar los aspectos cl-
tismo [8]. Incluso fue ms all al describir que las nicos y evolutivos, la variabilidad clnica en las mu-

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V.L. Ruggieri, et al

jeres en relacin con los varones, y las posibles ba- Teniendo en cuenta el desarrollo habitual tpico
ses neurobiolgicas y genticas que justifican la ma- de las mujeres, este hallazgo se podra explicar ya
yor prevalencia y las diferencias de expresin. no por un fenotipo autista tpico de las mujeres,
sino como una consecuencia propia basada en la
diferencia habitual de las mujeres en su desarrollo
Caractersticas clnicas respecto a los varones.
de las mujeres con TEA Entre los 2 y 3 aos, los varones y las mujeres
con alto riesgo de desarrollar TEA, que luego pade-
Es probable que haya un subregistro de mujeres con cieron autismo, exhibieron iguales fenotipos con-
TEA, y esto podra estar relacionado con sus mayo- ductuales, con elevados niveles de intereses restrin-
res habilidades sociales y el mejor desarrollo lin- gidos y conductas estereotipadas, lo cual podra ser
gstico, sumado a posibles deficiencias en las tc- un factor predictor para ambos sexos de padecer
nicas de deteccin o diagnstico, e incluso a la falta TEA a los 3 aos [21].
de adecuados niveles de alerta frente a las nias. En los mayores de 3 aos y los adultos con TEA,
Si bien diversos autores han descrito que las mu- los varones mostraban mayores intereses restringi-
jeres con TEA tienen mayor afectacin cognitiva y dos y conductas repetitivas (conductas no sociales
mayor gravedad del cuadro autista [3,14,15], estas con intereses enfocados en objetos y eventos con
aseveraciones parecen estar cambiando. menor nivel verbal y no verbal) [3].
Las mujeres, en general, tienen valores ms ba-
Anlisis del desarrollo temprano jos de gravedad en las pruebas de la escala de ob-
de varones y mujeres con TEA servacin para el diagnstico del autismo y mejor
puntuacin en las pruebas de motricidad fina [22].
El perfil cognitivo autista se describe como una va- No obstante, un estudio encontr que, cuando las
riante extrema de la mente masculina [16-18], don- mujeres con TEA se autocalificaban a travs del co-
de predomina la abstraccin, la habilidad lgica y el ciente de espectro autista, tenan puntuaciones ma-
pensamiento preciso, la tambin denominada men- yores que los varones [22], aunque, cuando ellas eran
te sistematizada, mientras que las mujeres tienen evaluadas a travs de la escala de observacin para
un procesamiento mental ms orientado a senti- el diagnstico del autismo, sus niveles eran ms ba-
mientos e instintos, aspectos ms relacionados con jos que los varones autistas [22]. Esto podra sugerir
la empata [19]. que las mujeres podran camuflar con mejores es-
En personas con desarrollo tpico, las mujeres, com- trategias sus dificultades sociocomunicativas, lo que
paradas con los varones a edades similares, mues- podra claramente dificultar el diagnstico.
tran mejores habilidades sociales y lingsticas [18].
Se ha propuesto al autismo como la consecuen-
cia de dficits en la capacidad para empatizar (po- Diferencias en la interaccin social
bre comprensin de emociones, de sentimientos de
personas y de situaciones sociales con impedimen- Las mujeres con TEA son socialmente ms inma-
to para responder adecuadamente a ellas) [16,19] y duras y pasivas que sus pares tpicos; en general,
en fortalezas en la sistematizacin (hipersistemati- estn en la periferia de las actividades sociales y se
zacin; manejo superior en intereses en objetos, en integran al juego social al ser convocadas.
el funcionamiento de aparatos, etc.), mente mascu- En la escuela primaria pueden pasar desaperci-
lina extrema [17]. bidas, aunque en la secundaria suelen padecer hos-
Trabajos recientes ponen en evidencia que la di- tigamiento, lo que incrementa su grado de aisla-
ferencia normal entre los varones y las mujeres en miento. No obstante, las mujeres tienen claramente
la empata y la sistematizacin en las personas con mayor inclinacin social que los varones e incluso
TEA se encuentra atenuada, aunque no ausente, lo pueden tener una amiga seleccionada con la que
que de algn modo permite confirmar este perfil comparten algunos intereses en comn.
tanto en varones como en mujeres autistas [20]. Desde la comunicacin social tienen mayores
Messinger et al [21], comparando varones y mu- habilidades lingsticas que los varones a idntico
jeres con alto riesgo de padecer TEA (por presentar nivel intelectual [3], aunque habitualmente no de-
un hermano afectado), observaron que las mujeres sarrollan lenguaje social y son limitadas en sus
que desarrollaron TEA tenan un mejor nivel lin- charlas, respondiendo acotadamente sin desarrollar
gstico y cognitivo que los varones del mismo gru- conversacin [15]. Su juego pretendido es en ge
po que tambin lo desarrollaron. neral ms rico, con desarrollo de fantasas y amigos

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Trastornos del espectro autista

imaginarios, aunque con dificultad para diferenciar entre otros aspectos, se han implicado en la gnesis
la realidad de la fantasa [23]. de los TEA.
La ocurrencia de TEA en las mujeres suele vin-
cularse a condiciones graves asociadas a discapaci-
Diferencias en los intereses dad intelectual, y estos casos son de fcil reconoci-
restringidos y rutinas miento y diagnstico [6,28].
Las mutaciones reconocidas en los varones con
Los varones, en general, son ms hiperactivos y agre- TEA con bajo nivel cognitivo suelen ser muy seme-
sivos y tienen intereses en aficiones, cosas o hechos, jantes a las de las mujeres con igual cuadro fenot-
mientras que las mujeres son ms pasivas y presen- pico [9,10,15]. Por otra parte, mutaciones similares
tan mayor atraccin en la informacin de las perso- pueden asociarse a diferencias fenotpicas [29].
nas que en las cosas [24]. Las mujeres pueden inte- Estudios genticos en las mujeres con autismo
resarse en animales, celebridades, moda, etc., y mu- presentaron mayor carga de elementos genticos
chas veces son muy perfeccionistas. En ocasiones patolgicos que los varones, razn por la cual los
es difcil diferenciar estos intereses respecto a los hermanos varones de las mujeres con TEA tienden
propios de sus pares con desarrollo tpico, aunque a mostrar un fenotipo ms grave respecto a los her-
la diferencia estar en su intensidad y calidad, lo manos de varones con autismo. Investigaciones re-
que afecta su funcionamiento social por ser acota- cientes realizadas en personas con TEA, como el
do y restringido [25]. estudio del exoma completo o la identificacin de
Como vemos, el diagnstico de TEA puede ser variantes en el nmero de copias de nucletidos
dificultoso en las mujeres (nias o adultas), en es- (CNV) en el genoma, han arrojado evidencias signi-
pecial en las que tienen intereses similares a sus pa- ficativas en poblacionales de gran magnitud. Se cal-
res, son pasivas y tienen alguna amiga. cula que ms del 30% de las personas con TEA
Todos estos aspectos permiten comprender por muestra alteraciones en alguno de estos niveles, ma-
qu en ellas el diagnstico es ms tardo, y a menu- yoritariamente identificadas como de novo, es decir,
do se produce en la pubertad, cuando habitualmen- no heredadas de sus progenitores sanos [30-37].
te se amplan los intereses sociales y quedan en un Se estima un total de 400 genes puntualmente in-
mundo ms infantil, limitado, con intereses ms res- volucrados en la gnesis de los TEA, los cuales sue-
tringidos. Probablemente, en la infancia, una nia len relacionarse con la funcin o estructura sinpti-
en la escuela primaria, con buen rendimiento inte- ca [30]. Uno de los ms destacados es el gen FMR1,
lectual, que tiene un inters especfico en la lectura que sintetiza la protena FMRP, la cual se vincula
(novelas, historias de princesas, etc.) y que carga en con la regulacin, el transporte, la estabilidad y la
su mochila un libro que saca en oportunidad de un translacin de ms de 850 ARNm que estaran afec-
recreo, no sea vista particularmente como alguien tados en la sinapsis [38]. Otros genes estn relacio-
con TEA, sino como una persona poco sociable y nados durante el desarrollo embrionario en vincula-
como una variante tpica, y no se detectar su con- cin con la regulacin transcripcional y el splicing.
dicin si no se analizan puntualmente su vida social Algunos actan en la remodelacin de la croma-
y su comportamiento [25]. tina, exponiendo regiones del ADN para su trans-
Se ha notificado la observacin de conductas au- cripcin, y otros determinan la densidad y la com-
tistas o la presencia de autismo en las mujeres con plejidad de protenas en la regin postsinptica [35,
trastornos alimentarios, como anorexia nerviosa, 36]. Estos genes contribuyen claramente al dimor-
por lo cual debemos jerarquizar los aspectos socia- fismo sexual presente en los TEA, al exhibir dife-
les y conductuales de las mujeres con anorexia ner- rencias en el nivel y el tipo de expresin de muchos
viosa [26]. Esta asociacin no es fortuita, ya que se genes [39,40].
describen disfunciones del sistema amigdalino en Kang et al, en 2011, identificaron 159 genes que
ambos trastornos [27]. presentan una expresin diferente entre varones y
mujeres [40]. Algunos de ellos eran genes presentes
en los autosomas, mientras que otros estaban en los
Aspectos genticos y neurobiolgicos cromosomas sexuales, tanto en el X como en el Y.
Las mujeres muestran tres veces ms cantidad
En los ltimos aos se han jerarquizado las bases de CNV deletreos, as como varias veces ms va-
neurobiolgicas en la gnesis de los TEA. Trastornos riantes de nucletidos nicos (SNV) que los varo-
en plasticidad neuronal y en el desarrollo de las re- nes. stos alteran la secuencia gnica, y afectan l-
des neuronales, disfunciones del sistema lmbico [27], gicamente a su expresin. El llamado efecto pro-

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V.L. Ruggieri, et al

tector de las mujeres queda plasmado en el hecho tienen ms bajo el umbral de disparo de accin pls-
de que muchas de estas SNV y CNV se heredan de tica. Esta situacin los predispone ya fisiolgica-
las madres de estos nios, y ellas paradjicamente mente a cambios genticos sumados a factores am-
no estn afectadas [41,42]. bientales que activan ms rpida y fcilmente la
Ciertas mutaciones o variaciones observadas en plasticidad y generan una verdadera hiperplastici-
varones y mujeres tienen diferencias clnicas signi- dad con anormalidades en la sinaptogenia, la cual
ficativas. Por ejemplo, modificaciones de SHANK1 altera la formacin de redes neuronales y afecta al
en los varones se expresan como TEA o Asperger, aprendizaje a travs de la experiencia y la memoria.
mientras que idnticas mutaciones en las mujeres Lo que se altera es la fortaleza sinptica y la plasti-
se traducen clnicamente en ansiedad sin completar cidad regional [51]. Esto podra explicar una mayor
criterios de TEA [43,44]. Algunos de estos genes vulnerabilidad del sistema nervioso central en los
presentan una expresin diferencial durante el de- varones a padecer trastornos del desarrollo, entre
sarrollo embrionario cerebral, y muestran un sesgo ellos el autismo.
preferencial en los varones, ms notable durante el Por otra parte, algunas mutaciones pueden alte-
desarrollo embrionario, mientras que en los adultos rar el umbral, por lo cual, obviamente, los varones
estas diferencias resultan ser casi insignificantes. seran ms sensibles.
Los genes relacionados con el cromosoma Y, co
mo EFIAY, NLGN4Y, DDX3Y y ZFY, desarrollan su
mayor expresin durante el desarrollo prenatal, pe- Conclusiones
rodo en el cual se sientan las bases principales de
las diferencias entre los sexos [45-47]. Por otro lado, Si bien es probable que la mayor prevalencia de TEA
genes presentes en ambos sexos muestran patrones en los varones tenga una explicacin neurobiolgi-
de expresin diferencial en el sistema nervioso cen- ca, es factible que en los prximos aos podamos
tral, aunque muchos de estos aspectos an no estn identificar un mayor nmero de mujeres con TEA,
completamente definidos. reconociendo sus caractersticas propias.
El anlisis de transcriptomas tambin ha mos- Un mayor nivel de alerta respecto de la variabili-
trado diferencias entre los varones y las mujeres en dad de expresin y las tcnicas ms especficas de
el desarrollo de la corteza prefrontal, exhibiendo evaluacin seguramente permitirn una deteccin
evidencia prctica del dimorfismo sexual [48]. Mu- ms temprana, lo cual redundar en un abordaje
chas de estas diferencias muestran oscilaciones a lo precoz y una mejor calidad de vida.
largo del desarrollo y en diferentes momentos de la Consideramos de vital importancia la observa-
vida, y pueden ejercer un cambio irreversible en la ar- cin del desarrollo tpico y las actividades sociales
quitectura cerebral, como en la plasticidad. En con- de las nias durante sus primeros aos de vida, ya
secuencia, es lgico pensar que estas variaciones en que muchas veces no se jerarquiza el contexto so-
el desarrollo prenatal permiten modular la vulnera- cial y son aceptados como conductas tpicas de
bilidad para factores genticos y ambientales, que mujeres las actitudes de juego solitario y los patro-
se plasmarn en manifestaciones fenotpicas en el nes restringidos de intereses, aunque coincidan con
curso del desarrollo. los de sus pares. Lo importante ser tener en cuenta
entonces la calidad de estos intereses, su intensidad
Alteracin de la plasticidad cerebral y si afectan otros aspectos sociales.

La plasticidad es la capacidad del cerebro de adap- Bibliografa


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50. Mottron L, Dawson M, Soulires I, Hubert B, Burak J. Enhanced model. Neurosci Biobehav Rev 2014; 47: 735-52.

Autism in females: clinical, neurobiological and genetic aspects

Summary. Autism spectrum disorders are more prevalent in males than in females, and the proportion can range from 1.4
to 1, depending on the samples that are analysed. The smaller difference has been related to those who also manifest an
associated intellectual disability, and it is accepted that in those cases females are far more seriously affected. There is likely
to be a subregister of females with autism spectrum disorder, especially in those who have high cognitive performance,
that is possibly related with the assessment techniques that are used and even with the lack of suitable levels of arousal
in girls. In general, females with autism have better early language development, better social skills and their playing can
even develop in the expected way. Their interests can be similar to those of their peer group, although they usually vary in
intensity and quality. It is accepted as a fact that the difference in the social skills becomes more apparent in adolescence.
The extreme male brain theory, the female-specific protective factor, variants in brain plasticity (lower threshold in males
with greater susceptibility) and genetic and epigenetic factors, among others, are put forward as possible hypotheses to
justify this lower prevalence and the clinical variants in females. This work aims to analyse the clinical and developmental
aspects, the variability of expression in females with respect to males, and some of the possible neurobiological and
genetic bases that account for the higher prevalence and the differences in expression.
Key words. Autism. Autism in females. Autism spectrum disorder. Genetics in autism. Plasticity. Sexual dimorphism and
autism.

S26 www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (Supl 1): S21-S26