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ISSN: 0001-6002
actamedica@medicos.sa.cr
Colegio de Mdicos y Cirujanos de Costa Rica
Costa Rica
La enfermedad de Alzheimer
y los inhibidores de la colinesterasa
Carlos Luis Alpzar-Quesada 1, Catalina Morales-Alpzar2
Resumen: La enfermedad de alzheimer (EA), es muy frecuente en la vejez donde se pierden, en forma lenta y
progresiva, capacidades cognoscitivas y motoras. Esta enfermedad ha ido en aumento conforme se incrementa la
expectativa de vida de la poblacin. En los ltimos aos, descubrir un tratamiento efectivo para esta enfermedad
ha sido un verdadero reto cientfico. A pesar de que su patologa fue descrita hace algunos aos, no hubo trata-
miento disponible hasta hace poco tiempo. Desde principios de los noventa se inici el estudio de los inhibidores
de la colinesterasa. Se present as, por primera vez, una probable solucin sintomtica a esta enfermedad. En
1993 sali al mercado la tacrina, primer medicamento de esta clase. En la actualidad hay ms variedad de trata-
mientos, algunos han dado excelentes resultados, como es el caso de la rivastigmina. A pesar de que todos per-
tenecen a la misma clase farmacolgica, hay grandes diferencias en cuanto a su especificidad, su selectividad y
efectos secundarios. A continuacin se describen y analizan los tratamientos disponibles para esta enfermedad.
En 1907, el Dr. Alois Alzheimer, un neurlogo alemn, estu- incremente en un 50% aproximadamente, lo cual aumentar
di y describi el cerebro de Augusta D, primer paciente la frecuencia de enfermedades relacionadas con la edad. 3
diagnosticado con EA. 1 En su cerebro encontr lesiones his- Esta es una enfermedad que acarrea problemas serios no
tolgicas: atrofia, reduccin de los ovillos neurofibrilares y slo en Costa Rica, sino en el mbito mundial.
placas seniles extracelulares (placas de amiloide), que carac-
terizan esta enfermedad. Describi sus caractersticas anato- La EA es caracterizada por una prdida progresiva de la me-
mopatolgicas y la clnica que acompaaba. Le ayudaron sus moria y las funciones cognitivas, que afecta a 15 millones de
discpulos italianos Bonfiglio y Parusinni. 2 personas alrededor del mundo. La incidencia aumenta un
0.5% por ao, despus de los 65 aos, hasta un 8% por ao,
Sin embargo, es hasta hace poco que se empieza a obtener despus de los 85 aos. 4
resultados tangibles en cuanto a un tratamiento adecuado. Al
aumentar la esperanza de vida en la poblacin costarricense, Al inicio, esta enfermedad no pas de ser una curiosidad
esta enfermedad se convierte en un verdadero problema cientfica. Con el paso de los aos se ha convertido en una
social, ya que la edad avanzada es uno de los principales fac- patologa no solo muy frecuente, sino de un impacto tremen-
tores de riesgo para la EA. do en la salud, por las inconveniencias y sufrimientos que
ocasiona a la familia y el costo econmico que conlleva. En
En el prximo cuarto de siglo, la proporcin de la poblacin Estados unidos se calcula el costo de esta patologa en 75
estadounidense de 65 aos y ms se espera que se billones de dlares por ao, con una carga muy estresante pa-
ra familiares y cuidadores. Por esta razn, debe evaluarse el
________________________________________________ costo de la enfermedad y el de los medicamentos, que suelen
ser caros.5
Abreviaturas: EA, enfermedad de alzheimer
La memoria, el aprendizaje y el comportamiento, tan altera-
1 Mdico especialista en Geriatra y Gerontologa, rea de inters enve- dos en la EA, componen una sucesin de mecanismos dife-
jecimiento cerebral.
renciados, donde cada uno puede depender de procesos psi-
2 Mdico General. Graduado de la Universidad de Costa Rica. cobilogicos y neuroqumicos diferentes. 6 Por esta razn el
tratamiento debe ir enfocado a los componentes neurobioqu-
Correspondencia: Carlos Luis Alpzar-Quesada. Correo electrnico: micos del cerebro.
calpizar@hospitalsanjose.net. Catalina Morales-Alpzar. Correo electrnico:
catamoralesalpizar@hotmail.com.
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Cuadro 1.
Farmacologa y caractersticas de los inhibidores de la colinesterasa disponibles
Tacrina Donepezilo Rivastigmina Galantamina
Ao disponible 1993 1997 2000 2001
Vida media del plasma (h) 2-4 70 1.5 6
Biodisponibilidad (%) 17-37 100 40 100
T max (h) 0.5-3 3-4 0.8-1.2 1-2
Medio de eliminacin Hgado Hgado Riones 50% Hgado
50% Rin
Selectividad del cerebro No S S (selectivo de la S
regin del cerebro)
Selectividad preferencial Ninguna Ninguna G1 Ninguna
por isoformas de AChE
Tipo de inhibicin Rpidamente Rpidamente Pseudoirreversible Rpidamente
reversible reversible reversible
Clase qumica Acridina Piperidina Carbamto Alcaloide Fenantreno
Selectividad de colinesterasa AChE*** y AChE AChE y BuChE AChE
BuChE****
Dosis por da 4 1 2 2
Administracin con alimento No No S S
Metabolismo CYP 450 S S Mnimo S
(%) fijacin de la protena 55 96 40 18
del plasma
Interacciones medicamento- S S* Ninguna conocida S**
Medicamento
T max, tiempo mximo de concentracin en plasma;AchE, acetilcolinesterasa;BuChE, butirilcolinesterasa;CYP 450, citocromo P-450.
*Significancia clnica no clara.
**Bajo tratamiento actual con inhibidores potentes de CYP 2D6 o CYP 34, puede presentarse un incremento de la frecuencia de los efectos secun-
darios colinrgicos, particularmente nausea y vmitos.
***acetilcolinesterasa ****butirilcolinesterasa
Fuente:Farlow R.Chlolinesterase inhibitors:relating pharmacological properties to clinical profiles.Int J Clin Pract 2002; Suppl 127:1.
clnico significativo. 14 Hay cuatro inhibidores de la colines- cias con esta misma ventaja y una mayor afinidad por reas
terasa disponibles para el tratamiento de la Enfermedad de cerebrales afectadas, por lo cual ahora se usa poco 17
Alzheimer: tacrina, donepezilo, galantamina y rivastig- (Cuadro 2).
mina. 15,16 A pesar de que se considera que pertenecen a la
misma clase farmacolgica, hay grandes diferencias entre La butirilcolinesterasa es ms abundante en reas que se afec-
ellos 2 (Cuadro 1). tan muy temprano en las demencias como: la lmbica, por lo
cual los medicamentos que tienen la accin dual: inhibir la
En cuanto a los medicamentos que existen actualmente, la ba- acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa, son muy tiles en
lanza siempre se inclina a favor de la utilizacin de los inhi- el manejo del trastorno de comportamiento de estos pacien-
bidores de colinesterasa, y cunto ms temprano mejor. 17 Se tes. 19,20 Los medicamentos con accin dual retardan la evolu-
ha visto que estos medicamentos son capaces de disminuir la cin de la enfermedad con mayor efectividad. 18 Los patrones
progresin de la enfermedad. 18 de respuesta vistos en estudios en largo plazo, parecen respal-
dar esta hiptesis. Los pacientes tratados inicialmente con
El primero que sali al mercado fue la tetrahidroaminocridi- placebo no logran alcanzar a los pacientes en los que se us
na o tacrina que es un inhibidor de acetilcolinesterasa, al rivastigmina en todo el estudio. Estos resultados indican que
igual que de butirilcolinesterasa, de la cual se habla ms hay un efecto potencial subyacente en la modificacin de la
adelante. No estuvo mucho en el mercado por su hepatotoxi- enfermedad, en lo que se refiere a beneficios cognitivos y no
cidad. Tanto su efecto en el hgado como, el hecho de que cognitivos. 18,21
debe tomarse cuatro veces al da, lo haca imprctico. La
accin inhibidora doble: acetilcolina ms butirilcolina, hizo a Adems, se ha encontrado que la inhibicin de la butirilcoli-
esta sustancia muy atractiva. Luego aparecieron otras sustan- nesterasa afecta la formacin y la maduracin de amiloide y
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Se ha repetido muchas veces, que el tratamiento de los sn-
Cuadro 3 dromes demenciales debe iniciarse con le explicacin del
Dosis y efectos adversos de los inhibidores de diagnstico a los familiares. Se debe plantear el horizonte de
la colinesterasa, en pacientes con Alzheimer cmo va a evolucionar la enfermedad y conseguir, que en to-
do caso, los cuidadores sientan que pueden contar con apoyo.
Droga Dosis diaria Efectos adversos ms comunes
A lo largo del tiempo se puede decir que el mayor enemigo
en orden de frecuencia
es el miedo al futuro, a sentirse solo, a que nadie ayude cuan-
Tacrina 160 mg** (dividido Aumento de las do se necesite. Este conocimiento va a propiciar una mejor
en cuatro dosis) aminotransferasas relacin entre toda la familia y evitar roces.
Nasea
Vmito Tambin es importante que el mdico ayude en los altos y ba-
Donepezilo 10 mg** Nasea jos de la enfermedad, en estabilizar las patologas concurren-
(una sola dosis) Diarrea tes o subyacentes, ya evitar la sobremedicacin. Se debe co-
Vmito laborar con a la familia para eliminar gastos que no son nece-
Rivastigmina 6-12 mg**(dividido Nasea sarios; se trata de una enfermedad cuya evolucin es larga
en dos dosis) Vmito (ms o menos 12 aos), de modo que la frmaco-economa
Galantamina 12-24 mg**(dividido Nasea cuenta mucho. Se debe seguir al paciente y evitar hacer un
en dos dosis) Vmito* diagnstico y dejar a los familiares a la deriva; es necesario
que el mdico acompae y gue en todo el proceso.
* No se ha estudiado lo suficiente **miligramos
Fuente:Mayeux R, Sano M.Treatment of Alzheimers Disease.N Engl La manera de iniciar estos frmacos debe ser paulatina, para
J Med 1999;341:1672. evitar los efectos colaterales. Posteriormente se va subiendo
la dosis con lentitud, en una base mensual y a veces, sobre to-
do en pacientes delgados, es mejor tomarlos con las comidas
La afectacin de los lbulos frontales y temporales, tpica en o ingerir la dosis mayor por las noches. La ventaja de tomar
esta patologa, explica los trastornos del comportamiento y el medicamento con las comidas es que se retrasa la absor-
los cambios emotivos. La causa subyacente de estas altera- cin, se disminuye el nivel mximo en sangre y se amplia en-
ciones es un dficit colinrgico en el rea lmbica o paralm- tonces el rea bajo la curva en el tiempo. 2 Cuando se presen-
bica, por eso responden a las sustancias que mejoran ese neu- ta una reaccin es mejor devolverse a la dosis anterior, no se
rotransmisor. Esta es la razn por la cual las drogas que va- vuelve a subir hasta pasados al menos 15 das. Es difcil lle-
yan a modificar positivamente estos trastornos del comporta- gar a 13.5 miligramos/ da. La dosis es, la mayora de las ve-
miento, van a ser muy apreciadas. ces, alrededor de 6 a 9 miligramos/ da, ya que dosis menores
de 6 miligramos no suelen ser eficientes y mayores de 12 mi-
Desde luego que los antipsicticos, conocidos como inhibi- ligramos suelen producir nuseas 31,32 (Cuadro 3).
dores de la dopamina, disminuyen la agresin, la agitacin y
la psicosis. El inconveniente de estos frmacos se relacionan Los efectos colaterales ms reportados son nauseas, vmitos,
con efectos colaterales, como sntomas extrapiramidales muy mareos, una sensacin molesta en la cabeza de me estoy
molestos, especialmente en la enfermedad por cuerpos de volviendo loco. En algunas ocasiones se presentan cuadros
Lewy, en la demencia del Parkinson, y pueden incrementar de excitacin que obligan a disminuir la dosis. El donepezi-
el dficit cognitivo preexistente. La rivastigmina afecta posi- lo se toma una vez al da, de preferencia por la noche, inician-
tivamente estos cambios, al aumentar la vida del neurotrans- do con 5 miligramos y tratando de llegar a 10 miligramos dia-
misor que hace falta para mejorar la memoria. 29 rios, no antes de un mes. Los sntomas extrapiramidales son
ms frecuentes con el donepezilo que con los otros, por lo
Adems, la rivastigmina se elimina por va renal. Esta es una que esta medicina debe administrarse con cuidado a pacien-
gran ventaja, porque en el caso de necesitarse un antipsicti- tes que sufren enfermedad de Parkinson o demencia por cuer-
co, este puede utilizarse sin problema, dado que, la rivastig- pos de Lewy, pues son muy sensibles a los sntomas extrapi-
mina no emplea la va del citocromo P 450, como s sucede ramidales (Cuadro 3).
con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa (Cuadro 1).
La galantamina se debe iniciar con 4 miligramos dos veces al
Hay estudios en los cuales se combina la utilizacin de rivas- da y luego se suben 4 miligramos cada 15 das hasta llegar a
tigmina con la risperidona.30 Sin embargo, todava no hay re- una dosis de 12 miligramos, luego 16 y raramente 24 mili-
sultados concluyentes sobre esta combinacin. gramos, haciendo la escalada mensual. 2
Estos medicamentos no van a ser la cura de la enfermedad, La rivastigmina se inicia con 1.5 miligramos dos veces al da,
pero s puede influenciar positivamente la clnica de la pato- a veces 1.5 miligramos por la noche, luego se va subiendo la
loga: en el mbito cognitivo, del comportamiento y de acti- dosis de forma muy suave. Uno de los grandes problemas es
vidades de la vida diaria. Todo esto va a permitir una mejor aumentar la dosis muy rpidamente, dado que los efectos co-
calidad de vida para el paciente y los cuidadores, y en todo laterales estropean una buena oportunidad para el paciente.
caso, retrasar la institucionalizacin. Otro problema consiste en no esperar el tiempo necesario
El Dr. Dennos Selkoe, de la universidad de Harvard, sigue 7. Davies K, Maloney, A. Selective loss of central cholinergic neurons in
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