SIAT Sistema de Informao sobre Agentes Teratognicos

Servio de Gentica Mdica HCPA

Departamento de Gentica UFRGS

Teratgenos

Autores:
Lavnia Schler-Faccini
Maria Teresa Sanseverino
Cristina Netto
1. Introduo

Uma frao significativa das crianas com defeitos congnitos tem etiologia
ambiental. Desta forma, muito importante que se tenha conhecimento destas
causas no herdadas de defeitos congnitos bem como suas potenciais
interaes com os fatores genticos e suas implicaes para a sade humana,
crescimento e desenvolvimento.

Como teratologia entende-se o ramo da cincia mdica preocupado ao estudo

da contribuio ambiental ao desenvolvimento pr-natal alterado (Smithells,
1980). Um agente teratognico definido como qualquer substncia,
organismo, agente fsico ou estado de deficincia que, estando presente
durante a vida embrionria ou fetal, produz uma alterao na estrutura ou
funo da descendncia (Dicke, 1989). Apresentaremos a seguir uma srie de
consideraes que so extremamente importantes para que se possa entender
a questo da teratognese em humanos.

1.1 Conseqncias da ao de um teratgeno:

Os teratgenos agem atravs de um nmero relativamente limitado de

mecanismos patognicos, produzindo morte celular, alteraes no crescimento
dos tecidos (hiperplasia, hipoplasia ou crescimento assincrnico), interferncia
na diferenciao celular ou em outros processos morfogenticos. Estes
mecanismos afetam eventos bsicos do organismo em desenvolvimento e
geralmente suas conseqncias atingiro mais de um tecido ou rgo.

Assim, as manifestaes da ao de um agente teratognico na espcie

humana podem ser agrupados em classes principais: (1) morte do concepto ou
infertilidade; (2) malformaes; (3) retardo de crescimento intra-uterino e; (4)
deficincias funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental. Estes danos podem
tanto ter uma causa gentica como ambiental e, muitas vezes, uma
combinao destas duas (etiologia multifatorial). Estima-se que cerca de 15%
de todas as gestaes reconhecidas terminem em aborto e que de 3% de
todos os recm-nascidos vivos apresentem algum defeito congnito (Kalter &
Warkany, 1983). Nas perdas gestacionais estima-se uma contribuio de
causas cromossmicas em mais de 50% dos abortamentos espontneos. Com
relao aos defeitos congnitos causas genticas parecem ser responsveis
por 15-20% destes, fatores ambientais so reconhecidamente responsveis por
7%, 20% so de etiologia multifatorial mas em mais de 50% dos casos a causa
permanece desconhecida (Kalter & Warkany, 1983).

1.2 Princpios bsicos de teratologia:

A ao de um agente teratognico sobre o embrio ou feto em

desenvolvimento depender de diversos fatores destacando-se (Wilson, 1977):

(1) estgio de desenvolvimento do concepto:

A susceptibilidade a agentes teratognicos varia segundo o estgio de

desenvolvimento do concepto no momento da exposio. Se esta ocorre nas
duas primeiras semanas aps a concepo, produz-se um efeito de tudo-ou-
nada, ou seja, pode haver letalidade do embrio ou nenhuma anomalia; o
perodo de organognese entre a 3a. e a 8a. semana o mais crtico com
relao s malformaes; aps isto, os efeitos se produzem principalmente em
sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como tambm sobre o
crescimento fetal.

(2) relao entre dose e efeito:

As manifestaes do desenvolvimento anormal aumentam medida que se

incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos
danos funcionais e malformaes at a morte do concepto;

(3) gentipo materno-fetal:

A heterogeneidade gentica, tanto da me como do feto, pode conferir maior

susceptibilidade ou resistncia manifestao de um determinado agente. Os
defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bfida) so um bom exemplo
de defeitos nos quais a susceptibilidade gentica desempenha importante fator.

(4) mecanismo patognico especfico de cada agente:

Os agentes teratognicos atuam por mecanismos especficos sobre as clulas

e tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alterando o crescimento de um
tecido, interferindo com a diferenciao celular ou morfognese fetal e
provocando a morte celular.

1.3 Algumas questes metodolgicas: por que to difcil identificar uma

droga teratognica?
A possvel relao do uso de frmacos durante a gravidez com o aparecimento
de efeitos adversos sobre o embrio ou o feto gera um grande nmero de
dvidas. Estima-se que um ser humano possa estar exposto a
aproximadamente 5.000.000 diferentes substncias qumicas, mas destas
apenas em torno de 1.500 foram testados em animais e pouco mais de 30 so
comprovadamente teratognicos no homem (Shepard, 1992). Este pequeno
nmero se deve, em parte, s dificuldades de investigao de teratogenicidade
nos humanos (Heinonen et al.,1977).

Tradicionalmente, os estudos experimentais em animais fornecem a base de

triagem para a verificao do potencial teratognico de um determinado
agente. Estas investigaes tem o papel fundamental de elucidar os princpios
e mecanismos da teratognese, mas no tem sido bem sucedidos na
identificao de teratgenos humanos devido s diferenas genticas entre as
espcies. Por exemplo, os corticosterides, potentes teratgenos em roedores,
so aparentemente seguros para o homem; por outro lado, a talidomida, um
teratgeno potente para o homem, aparentemente seguro para a maioria dos
animais. Assim, a evidncia definitiva de que se uma droga teratognica ou
no para humanos deve ser procurada no prprio homem.

At hoje, a identificao dos teratgenos para o homem tem sido realizada

principalmente pela observao inicial feita por clnicos atentos na prtica
mdica diria, atravs de relatos de caso. Este foi o caso, por exemplo, da
rubola e da talidomida (Lenz, 1992). Mas os relatos de caso tendem a
superestimar o potencial teratognico de um frmaco, pois so publicados
preferencialmente os casos com efeito reprodutivo adverso (uma malformao,
por exemplo), enquanto que os casos em que crianas nasceram normais aps
a exposio tendem a passar desapercebidos. Um exemplo de uma droga que
foi falsamente incriminada como teratognica por relatos de caso foi o anti-
emtico bendectina (doxilamina com piridoxina), que mais tarde foi
demonstrada como sendo segura por estudos epidemiolgicos (Brent, 1995)

Os estudos epidemiolgicos, portanto so fundamentais para confirmar ou

afastar estas hipteses. A deteco do cido valprico como um teratgeno em
humanos um exemplo de uma hiptese levantada atravs de observao
clnica (Robert & Gibaud, 1982) que foi imediatamente testada atravs de
dados de registros locais (Robert e cols., 1984) e finalmente confirmada por
estudos epidemiolgicos em outros locais (Martinez-Frias e cols., 1989;
Mastroiacovo e cols., 1983). Os estudos epidemiolgicos em teratognese
geralmente so de dois tipos principais, que descreveremos suscintamente:
(1) estudos caso-controle:

Se parte de uma srie de crianas com malformaes especficas e se

questiona suas mes sobre ingesto de medicamentos durante a gravidez.
Como controle, faz-se a mesma averiguao para um gupo de igual nmero de
crianas normais. O grande problema deste tipo de investigao que
depende muito da memria materna e sabe-se atualmente que mes de
crianas malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as
medicaes usadas durante o perodo gestacional.

(2) estudos prospectivos (coorte):

Parte-se de uma srie de mulheres grvidas que estiveram expostas a um

determinado frmaco e observa-se, aps o nascimento, a sade dos bebs.
Como controle usa-se uma srie igual de mulheres grvidas com exposies
consideradas seguras. Esta a melhor metodologia, mas tais estudos so
difceis, pois, devido raridade dos defeitos congnitos, so necessrios
grandes nmeros de mulheres expostas. Desta forma fica claro porque a
comprovao da teratogenicidade ou da segurana de muitos frmacos uma
tarefa complexa e difcil interpretao.