Você está na página 1de 1240

DIAGNSTICO E TRATAMENTO DAS

DOENAS IMUNOLGICAS

Mario Geller
Membro Titular da Academia de Medicina do Rio de Janeiro
Diretor da Seo de Medicina da Academia de Medicina do Rio de Janeiro
Professor Visitante no Servio de Alergia e Imunologia da Universidade Northwestern, Chicago,
IL, EUA
Residncia em Clnica Mdica e Fellow em Alergia-Imunologia pela Universidade de Wisconsin,
Madison, WI, EUA
Especialista em Alergia e Imunologia Clnica pela Associao Brasileira de Alergia e
Imunopatologia e pela Associao Mdica Brasileira
Scholar do American College of Physicians em Alergia-Imunologia na Universidade
Northwestern, Chicago, IL, EUA
Diplomado pelo Board Americano de Alergia e Imunologia
Diplomado pelo Board Americano de Clnica Mdica
Certificado pela Federation of State Medical Boards of the USA
Master do American College of Physicians
Fellow da American Academy of Allergy, Asthma and Immunology
Fellow do American College of Allergy, Asthma and Immunology
Presidente do Captulo Brasileiro do Setor de Relaes Pblicas do Colgio Americano de Alergia,
Asma e Imunologia
Scio Efetivo da Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia
Membro do Conselho Editorial do Brazilian Journal of Allergy and Immunology
Membro Revisor do Conselho Editorial do Annals of Allergy, Asthma and ImmunologyMembro
Revisor do Conselho Editorial do JACI
Membro Revisor do Conselho Editorial do JACI In Practice
Membro do Corpo Clnico do Hospital Albert Einstein, So Paulo

Morton Scheinberg
Especialista em Clnica Mdica pela Sociedade Brasileira de Clnica Mdica e pelo Colgio
Americano de Medicina Interna
PhD em Imunologia pela Boston University
Livre-docente em Imunologia pela Universidade de So Paulo (USP)
Clnico e Reumatologista do Hospital Israelita Albert Einstein
Diretor do Centro de Pesquisas Clnicas do Hospital da AACD (especializado em doenas do
aparelho locomotor)
Master do American College of Rheumatology
Fellow do American College of Physicians

2 EDIO
Sumrio

Capa

Folha de rosto

direitos autorais

Colaboradores

Mensagem dos Autores

Prefcio da Segunda Edio


O SISTEMA IMUNE E A DOENA

Prefcio da Primeira Edio


O SISTEMA IMUNE

CAPTULO 1: Bases Gerais da Resposta Imune


INTRODUO

COMPONENTES E ESTRATGIAS DO SISTEMA IMUNOLGICO

DIFERENCIANDO O PRPRIO DO PATOGNICO

DINMICA DA RESPOSTA IMUNOLGICA

Bibliografia

CAPTULO 2: Cooperao Celular


INTRODUO

MOLCULAS DE ADESO

COESTIMULAO

LINFCITOS T CD4+CD25+ E A INIBIO POR CONTATO

Bibliografia
CAPTULO 3: Interleucinas
INTRODUO

CLASSIFICAO

ORGANIZAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA INATA

ORGANIZAO DA RESPOSTA ADAPTATIVA

ORGANIZAO DA RESPOSTA CELULAR (TH1)

ORGANIZAO DA RESPOSTA HUMORAL (TH2)

ORGANIZAO DA RESPOSTA CELULAR ANTIVIRAL

QUIMIOCINAS

QUIMIOCINAS E A SEQUNCIA DE ATIVAO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

Bibliografia

CAPTULO 4: O Sistema do Complemento


INTRODUO

ATIVAO DO COMPLEMENTO

CONSEQUNCIAS DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

MECANISMOS DE PROTEO DE TECIDOS PRPRIOS

Bibliografia

CAPTULO 5: Imunogentica
Bibliografia

CAPTULO 6: Doenas Imunolgicas e Biologia Molecular: Sndrome da


Imunodeficincia Adquirida (AIDS)
ENSAIOS IMUNOENZIMTICOS E COMPLEMENTARES

TESTES SOROLGICOS UTILIZADOS PARA CONFIRMAO DA INFECO PELO HIV

TESTES DE BIOLOGIA MOLECULAR

JANELA IMUNOLGICA DO HIV

NOVO MANUAL TCNICO DO MINISTRIO DA SADE INCORPORAO DOS TESTES DE BIOLOGIA


MOLECULAR PARA A CONFIRMAO DA INFECO VIRAL

TRATAMENTO DO HIV

ESTRATGIAS E MONITORAMENTO TERAPUTICO


DINMICA VIRAL E RESISTNCIA S DROGAS ANTIRRETROVIRAIS (ARV)

DIAGNSTICO DO HIV EM CRIANAS COM MENOS DE 18 MESES

Bibliografia

CAPTULO 7: Fisiopatologia da Atopia


DEFINIO

FISIOPATOLOGIA DA ATOPIA

TEORIA DA HIGIENE

Bibliografia

CAPTULO 8: O Espectro da Imunologia


Bibliografia

CAPTULO 9: Asma
DEFINIO E EPIDEMIOLOGIA

GENTICA

FISIOPATOGNESE

CLASSIFICAO

FATORES PRECIPITANTES

DIAGNSTICO

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

TRATAMENTO

TERAPIA COM AGENTES BIOLGICOS

CORRELAO ENTRE ASMA E RINITE

RESUMO

Bibliografia

CAPTULO 10: Infeces Respiratrias Virais, Atopia e Asma


INTRODUO

VRUS RESPIRATRIOS

ASSOCIAO DE INFECO VIRAL E SIBILNCIA

MECANISMOS DE SIBILNCIA DE CAUSA VIRAL


INFECO VIRAL E SISTEMA NERVOSO AUTNOMO

ASSOCIAO VRUS, ASMA E ATOPIA

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 11: Beb Chiador


INTRODUO

DEFINIO

ASPECTOS ANATMICOS, FUNCIONAIS, IMUNOLGICOS E AMBIENTAIS

DIAGNSTICO E AVALIAO CLNICA DE SIBILNCIA DO LACTENTE

AVALIAO E CLASSIFICAO DA SIBILNCIA RECORRENTE NO LACTENTE E O RISCO DE ASMA

FISIOPATOGENIA

EXAME FSICO

DIAGNSTICO

TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE SIBILNCIA NO LACTENTE

CONSIDERAES FINAIS

Bibliografia

CAPTULO 12: Aspergilose Broncopulmonar Alrgica


CONSIDERAES GERAIS

CONCEITO

IMUNOPATOGNESE

PATOLOGIA

QUADRO CLNICO

DIAGNSTICO

TRATAMENTO E PREVENO

PROGNSTICO

Bibliografia

CAPTULO 13: Asma Ocupacional


INTRODUO

CLASSIFICAO E DEFINIO
AGENTES CAUSAIS

FISIOPATOLOGIA

EPIDEMIOLOGIA

CONSEQUNCIAS A LONGO PRAZO

DIAGNSTICO

CONCLUSO

Bibliografia

CAPTULO 14: Rinites


INTRODUO

PATOGNESE E CLASSIFICAO

DIAGNSTICO

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 15: Sinusite e Polipose Nasossinusal


SINUSITE

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 16: Anafilaxia


HISTRICO

EPIDEMIOLOGIA

DIAGNSTICO CLNICO

FISIOPATOLOGIA

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

ETIOLOGIA

FATORES DE RISCO E COFATORES

AVALIAO LABORATORIAL

TRATAMENTO DA FASE AGUDA

AVALIAO DO PACIENTE COM HISTRIA DE ANAFILAXIA

DIAGNSTICO DA ETIOLOGIA
TRATAMENTO E PREVENO DA ANAFILAXIA A LONGO PRAZO

CONSIDERAES FINAIS

Bibliografia

CAPTULO 17: Alergia Alimentar e Alergia ao Ltex


ALERGIA ALIMENTAR

ALERGIA AO LTEX

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 18: Alergia Medicamentosa


INTRODUO

MECANISMO

CLASSIFICAO

EPIDEMIOLOGIA

MANIFESTAES CLNICAS

AVALIAO E DIAGNSTICO

SITUAES ESPECIAIS

TRATAMENTO E PREVENO

PERSPECTIVAS

Bibliografia

CAPTULO 19: Farmacodermias


INTRODUO

UMA DROGA PODE IMITAR QUALQUER DOENA DE PELE

MECANISMOS IMUNOLGICOS

SNDROMES CLNICAS

Bibliografia

CAPTULO 20: Alergia a Insetos


INTRODUO

CLASSIFICAO
COMPONENTES DOS VENENOS

TIPOS DE REAES

DIAGNSTICO

TRATAMENTO

QUANDO INTERROMPER A IMUNOTERAPIA PARA HIMENPTEROS

PRURIGO ESTRFULO

CONCLUSES

Bibliografias

CAPTULO 21: Alergia Ocular


INTRODUO

MANIFESTAES CLNICAS

DIAGNSTICO

TRATAMENTO

MODULAO DO SISTEMA IMUNE

DOENAS IMUNOLGICAS DO OLHO

Bibliografia

CAPTULO 22: Imunologia da Reproduo


INTRODUO

MANIFESTAES CLNICAS COM IMPLICAO IMUNOLGICA NA REPRODUO HUMANA

COMPATIBILIDADE HLA MATERNO-PATERNA

OUTRAS CAUSAS DE INFERTILIDADE

Gestao aps Fertilizao in vitro

ANEUPLOIDIAS

GESTAO MLTIPLA

GESTAO NICA

CONCLUSES

Bibliografia

CAPTULO 23: Alergia e Gravidez


INTRODUO
RINITE E GRAVIDEZ

ASMA E GRAVIDEZ

DERMATOSES ALRGICAS E GRAVIDEZ

CONCLUSES

Bibliografia

CAPTULO 24: Alergia em Anestesia


INTRODUO

FISIOPATOLOGIA

DIAGNSTICO

PROFILAXIA

TRATAMENTO

CONCLUSES

Bibliografia

CAPTULO 25: Dermatite Atpica


INTRODUO

EPIDEMIOLOGIA

FATORES GENTICOS

PATOGNESE

AUTOALERGIA

INFECES CUTNEAS

HIPERSENSIBILIDADE ALIMENTAR

QUADRO CLNICO

DIAGNSTICO

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 26: Dermatite de Contato


ASPECTOS HISTRICOS

DEFINIO
CLASSIFICAO

EPIDEMIOLOGIA

FISIOPATOLOGIA DA DERMATITE DE CONTATO ALRGICA

CLNICA

HISTOPATOLOGIA

DIAGNSTICO

BATERIAS ADICIONAIS

TCNICA

SITUAES ESPECIAIS

TESTE DE CONTATO EM DERMATITE ATPICA (ATOPY PATCH TEST APT)

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 27: Urticria e Angioedema


INTRODUO

URTICRIAS ESPONTNEAS AGUDAS E CRNICAS

URTICRIAS FSICAS

DERMOGRAFISMO OU URTICRIA FACTCIA

URTICRIA E ANGIOEDEMA TARDIOS POR PRESSO

URTICRIA AO FRIO

URTICRIA LOCALIZADA AO CALOR

URTICRIA SOLAR

URTICRIA/ANGIOEDEMA VIBRATRIOS

OUTRAS CAUSAS DE ANGIOEDEMA

OUTRAS DESORDENS URTICARIANAS

TRATAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 28: Buloses


INTRODUO

PNFIGOS

PNFIGO VULGAR
PNFIGO POR IgA

PNFIGO PARANEOPLSICO

COMPLEXO PENFIGOIDE

PENFIGOIDE BOLHOSO

PENFIGOIDE CICATRICIAL (PENFIGOIDE DE MEMBRANAS MUCOSAS)

PENFIGOIDE GESTACIONAL (HERPES GESTATIONIS)

EPIDERMLISE BOLHOSA ADQUIRIDA

DERMATITE HERPETIFORME (DERMATITE DE DUHRING-BROCQ)

DERMATOSE POR IgA LINEAR

Bibliografia

CAPTULO 29: Psorase: Uma Doena Sistmica


INTRODUO

EPIDEMIOLOGIA

PATOGNESE

COMORBIDADES

FATORES DESENCADEANTES DA PSORASE

CLNICA DA PSORASE CUTNEA

PSORASE VULGAR: PSORASE CRNICA EM PLACAS

PSORASE GUTATA

PSORASE INVERTIDA OU FLEXURAL

PSORASE PALMOPLANTAR

PSORASE ERITRODRMICA

PSORASE PUSTULAR GENERALIZADA OU VON ZUMBUSCH

TRATAMENTOS DA PSORASE E PSORASE ARTROPTICA

FOTOTERAPIA ULTRAVIOLETA

DROGAS EM PESQUISA PARA PSORASE

BIOSSIMILARES

CONCLUSO

Bibliografia

CAPTULO 30: Imunodeficincias Primrias: Quando Suspeitar


INTRODUO

O DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA IMUNE

FATORES DE RISCO PARA INFECES DE REPETIO

QUANDO INDICAR A AVALIAO IMUNOLGICA?

INVESTIGAO IMUNOLGICA

Bibliografia

CAPTULO 31: Imunodeficincias Primrias: Diagnstico e Tratamento


INTRODUO

IMUNODEFICINCIAS COMBINADAS

SNDROMES BEM DEFINIDAS COM IMUNODEFICINCIA

DEFICINCIAS PREDOMINANTES DE ANTICORPOS

DOENAS DE DESREGULAO IMUNOLGICA

DEFEITOS CONGNITOS DE NMERO E/OU FUNO DE FAGCITOS

ALTERAES DA IMUNIDADE INATA

DOENAS AUTOINFLAMATRIAS

DEFICINCIAS DE COMPLEMENTO

Bibliografia

CAPTULO 32: Infeco pelo HIV e AIDS


INTRODUO

ETIOPATOGENIA

MANIFESTAES CLNICAS

DIAGNSTICO LABORATORIAL

TRATAMENTO

PREVENO DA TRANSMISSO MEFILHO

PROFILAXIA PR E PS-EXPOSIO

CONCLUSO

Bibliografia

CAPTULO 33: Imunoterapia em Alergia


INTRODUO
AO IMUNOLGICA

EFICCIA CLNICA

EXTRATOS ALERGNICOS

INDICAES

EFICCIA EM LONGO PRAZO E AO PREVENTIVA

CONTRAINDICAES E RISCOS

IMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

CONCLUSO

Bibliografia

CAPTULO 34: Imunomodulao em Alergia


INTRODUO

IMUNOSSUPRESSORES

CICLOSPORINA

METOTREXATO

TACROLIMO

PIMECROLIMO

Bibliografia

CAPTULO 35: O Imunologista Clnico, o Paciente e a Famlia


RELAO MDICOPACIENTE OU MDICOFAMLIA

INTRODUO: VISO CRTICA DA PRTICA MDICA

O ATENDIMENTO MDICO: O MDICO COMO MEDICAMENTO

O ATENDIMENTO MDICO DA PESSOA: UMA PSICOTERAPIA DO CLNICO

TRANSFERNCIA E CONTRATRANSFERNCIA

AS BASES DA PSICOSSOMTICA EM ALERGIA E IMUNOLOGIA CLNICA

Bibliografia

CAPTULO 36: Doenas Imunolgicas de Natureza Reumtica


INTRODUO

ARTRITE REUMATOIDE

TRATAMENTO
ESPONDILOARTROPATIAS ARTRITES REATIVAS

SNDROME DE SJGREN

Bibliografia

CAPTULO 37: Autoimunidade: Viso do Alergista


CLASSIFICAO DAS DOENAS AUTOIMUNES

ETIOLOGIA DAS DOENAS AUTOIMUNES

INDUO DAS DOENAS AUTOIMUNES

ASSOCIAO ENTRE DOENAS AUTOIMUNES E IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS

AUTOIMUNIDADE E CNCER

AUTOIMUNIDADE NO IDOSO

AUTOIMUNIDADE DOENAS AUTOINFLAMATRIAS

AUTOIMUNIDADE E VACINAS

MECANISMOS IMUNOPATOGNICOS EFETORES NAS DOENAS AUTOIMUNES

DIAGNSTICO

TRATAMENTO

OUTROS PROCEDIMENTOS

Bibliografia

CAPTULO 38: Vasculites Sistmicas


DEFINIO

FISIOPATOLOGIA

CLASSIFICAO

Bibliografia

CAPTULO 39: Sarcoidose e Outras Doenas Pulmonares de Fundo Imunolgico


INTRODUO

ETIOLOGIA

ASPECTOS CLNICOS (Quadro 39-1)

MANIFESTAES ARTICULARES

DIAGNSTICO DIFERENCIAL E MANIFESTAES LABORATORIAIS

ALTERAES IMUNOLGICAS
TRATAMENTO

CLNICA REUMATOLGICA

Bibliografia

CAPTULO 40: Imunologia da Tuberculose


INTRODUO

BACILO TUBERCULOSO VS DEFESAS IMUNES

A COINFECO BK-HIV

O DIAGNSTICO

A PREVENO DA TUBERCULOSE

Bibliografia

CAPTULO 41: Doenas Imunolgicas do Sistema Endcrino


INTRODUO

Bibliografia

CAPTULO 42: Doenas Renais Mediadas pelo Sistema Imune


INTRODUO

DOENAS RENAIS MEDIADAS IMUNOLOGICAMENTE, ASSOCIADAS SNDROME NEFRTICA

DOENAS RENAIS MEDIADAS IMUNOLOGICAMENTE ASSOCIADAS SNDROME NEFRTICA

DOENAS RENAIS MEDIADAS IMUNOLOGICAMENTE, APRESENTANDO-SE COMO GLOMERULONEFRITES


RAPIDAMENTE PROGRESSIVAS

DOENA RENAL MEDIADA IMUNOLOGICAMENTE, ASSOCIADA NEFRITE TUBULOINTERSTICIAL

INSUFICINCIA RENAL AGUDA

NOVAS PERSPECTIVAS TERAPUTICAS E AS DOENAS RENAIS MEDIADAS IMUNOLOGICAMENTE

Bibliografia

CAPTULO 43: Doenas Imunolgicas do Trato Gastrointestinal


INTRODUO

GASTRITE AUTOIMUNE

DOENA CELACA

DOENAS INFLAMATRIAS INTESTINAIS


Bibliografia

CAPTULO 44: Hepatites Autoimunes


INTRODUO

PATOGENIA

EPIDEMIOLOGIA

APRESENTAO CLNICA

CLASSIFICAO

DIAGNSTICO

TRATAMENTO

DROGAS

SNDROMES DE IMBRICAMENTO

Bibliografia

CAPTULO 45: Esclerose Mltipla


CONCEITO

EPIDEMIOLOGIA

ETIOPATOGENIA

FISIOPATOLOGIA

QUADRO CLNICO

CRITRIOS DE DIAGNSTICO

TRATAMENTO

PROGNSTICO

Bibliografia

CAPTULO 46: Doenas Imunolgicas Neuromusculares


INTRODUO

NEUROPATIAS IMUNOMEDIADAS

MIOPATIAS INFLAMATRIAS

DOENAS DA JUNO NEUROMUSCULAR

Bibliografia
CAPTULO 47: Doenas Cardacas de Fundo Imunolgico
INTRODUO

FEBRE REUMTICA

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

ARTRITE REUMATOIDE

SNDROME ANTIFOSFOLPIDE

O DIFCIL PROBLEMA DAS PERICARDITES

A ATEROSCLEROSE COMO DOENA INFLAMATRIA

Bibliografia

CAPTULO 48: Doenas Imuno-hematolgicas


INTRODUO

DISTRBIOS HEMATOLGICOS DE NATUREZA IMUNE

CITOPENIAS

DISTRBIOS DE COAGULAO

INIBIO DE FATORES DE COAGULAO

Bibliografia

CAPTULO 49: Imunologia em Cancerologia


INTRODUO

A IMUNO-HISTOQUMICA: IMPORTANTE ARMA PARA DETERMINAR O FENTIPO DO TUMOR

TRATAMENTO

CONCLUSES

Bibliografia

CAPTULO 50: Imunologia dos Transplantes


HISTRICO

O SISTEMA IMUNE

COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (CPH) SISTEMA HLA

GENTICA DO CPH SISTEMA HLA

NOMENCLATURA

HERANA
GENTICA DE POPULAES E DESEQUILBRIO DE LIGAO

POLIMORFISMO

RESPOSTA ALOGNICA

REJEIO NO TRANSPLANTE DE RGOS SLIDOS

TIPOS DE REJEIO

REJEIO NO TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA

DOENA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO (DECH)

Bibliografia

CAPTULO 51: Transplante de Clulas-tronco Hematopoticas em Doenas Autoimunes


INTRODUO

TRANSPLANTE DE CLULAS-TRONCO HEMATOPOTICAS

TRANSPLANTE DE CLULAS-TRONCO PARA DOENAS REUMTICAS

TRANSPLANTE AUTLOGO DE CLULAS-TRONCO HEMATOPOTICAS PARA DIABETES MELITO DO TIPO 1

OUTRAS FORMAS DE TERAPIA CELULAR PARA DIABETES MELITO DO TIPO 1

TRANSPLANTE AUTLOGO DE CLULAS-TRONCO HEMATOPOTICAS EM ESCLEROSE MLTIPLA

INDICAES CLNICAS ESTABELECIDAS DO USO DE TRANSPLANTES EM DOENAS AUTOIMUNES

Bibliografia

CAPTULO 52: Imunizao no Adulto


IMUNIZAO ROTINEIRA DO ADULTO

IMUNIZAO PARA O VIAJANTE

IMUNIZAO DO TRABALHADOR DA SADE

IMUNIZAO DO IMUNODEPRIMIDO E DE PACIENTES COM OUTRAS CONDIES CLNICAS

Bibliografia

CAPTULO 53: Testes Diagnsticos em Alergia: In Vivo


INTRODUO

EXTRATOS ALERGNICOS

TESTES CUTNEOS DE LEITURA IMEDIATA: PUNTURA (PRICK TEST) E INTRADRMICO

LEITURA DOS TESTES

TESTES CUTNEOS DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO


TESTE DE CONTATO

TESTE DE CONTATO ATPICO (TCA, ATOPY PATCH TEST)

TESTE DE PROVOCAO ORAL COM ALIMENTOS

Bibliografia

CAPTULO 54: Mtodos Diagnsticos em Alergia: In Vitro


INTRODUO

MTODOS IN VITRO PARA O DIAGNSTICO DE ALERGIA

INDICAES PARA A REALIZAO DE TESTES IN VITRO

Bibliografia

CAPTULO 55: Autoanticorpos nas Doenas Reumticas Autoimunes


INTRODUO

MTODOS DE DETECO

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

ARTRITE REUMATOIDE

ESCLEROSE SISTMICA

DOENA MUSCULAR INFLAMATRIA (POLIMIOSITE/DERMATOMIOSITE)

VASCULITES SISTMICAS

ARTRITES IDIOPTICAS JUVENIS

Bibliografia

CAPTULO 56: Investigao Laboratorial de Imunodeficincias Primrias


INTRODUO

CLASSIFICAO DAS IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS

TESTES DE TRIAGEM PARA IMUNODEFICINCIA

TESTES PARA AVALIAR IMUNODEFICINCIAS PREDOMINANTES DE ANTICORPOS

TESTES PARA AVALIAR IMUNODEFICINCIAS CELULARES

TESTES PARA AVALIAR DEFICINCIA DE FAGCITOS

TESTES PARA AVALIAR DEFICINCIA DE COMPLEMENTO

TESTES PARA DIAGNSTICO DE SNDROMES DE IMUNODEFICINCIAS BEM DEFINIDAS

Bibliografia
ndice Remissivo
direitos autorais
@ 2015, Elsevier Editora Ltda.
Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei no 9.610, de 19/02/1998.
Nenhuma parte deste livro, sem autorizao prvia por escrito da editora, poder ser
reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrnicos,
mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros.
ISBN: 978-85-352-6095-3
ISBN (verso digital): 978-85-352-6922-2
Capa
Mello e Mayer
Editorao Eletrnica
Estdio Castellani
Elsevier Editora Ltda.
Conhecimento sem Fronteiras
Rua Sete de Setembro, 111 16 andar
20050-006 Centro Rio de Janeiro RJ
Rua Quintana, 753 8 andar
04569-011 Brooklin So Paulo SP
Servio de Atendimento ao Cliente
0800 026 53 40
atendimento1@elsevier.com
Consulte nosso catlogo completo, os ltimos lanamentos e os servios exclusivos no
site www.elsevier.com.br.

NOTA

Como as novas pesquisas e a experincia ampliam o nosso conhecimento, pode haver


necessidade de alterao dos mtodos de pesquisa, das prticas profi ssionais ou do
tratamento mdico. Tanto mdicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em
sua prpria experincia e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer
informaes, mtodos, substncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar
qualquer informao ou mtodo, devem ser criteriosos com relao sua prpria
segurana ou segurana de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham
responsabilidade profi ssional. Com relao a qualquer frmaco ou produto
farmacutico especifi cado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informao
fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada
produto a ser administrado, de modo a certifi car-se sobre a dose recomendada ou a
frmula, o mtodo e a durao da administrao e as contraindicaes.
responsabilidade do mdico, com base em sua experincia pessoal e no conhecimento
de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente
individualmente e adotar todas as precaues de segurana apropriadas. Para todos os
efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem
revisores ou colaboradores assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito
danoso e/ou malefcio a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade,
negligncia etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer
mtodos, produtos, instrues ou ideias contidos no material aqui publicado.

O Editor

CIP-Brasil. Catalogao na Publicao


Sindicato Nacional dos Editores de Livros, RJ

G282dGeller, Mario, 1949-


2. ed.Diagnstico e tratamento das doenas imunolgicas/Mario Geller, Morton
Scheinberg. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
il.
Inclui bibliografia
ISBN 978-85-352-6095-3
1. Imunologia. 2. Doenas imunolgicas. 3. Alergia Tratamento.
I. Scheinberg, Morton. II. Ttulo.
15-22843CDD: 616.079
CDU: 612.017
Colaboradores
Abelardo Bastos Pinto Neto
Especialista em Alergia e Imunologia pela Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia/Associao Mdica Brasileira
(AMB)
Especialista em Pediatria pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP)
Pediatra da Secretaria Municipal de Sade do Rio de Janeiro, Hospital Municipal Jesus

Alexandre Pinto Cardoso


Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Pneumologia da Faculdade Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
(UFRJ)
Coordenador da Unidade de Pesquisa Clnica do IDT/UFRJ
Coordenador de Ensino da UFRJ

Alfeu Tavares Frana


Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina da UFRJ
Chefe do Servio de Alergia do Hospital So Zacharias

Aluce Loureiro Ouricuri


Coordenadora da Comisso de Imunodeficincia da Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia (ASBAI) Rio de Janeiro
Chefe do Setor de Alergia e Imunologia do Servio de Pediatria do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro
Alvaro Pacheco-Silva, Professor Adjunto Livre-docente da Disciplina de Nefrologia do Laboratrio de Imunologia
Clnica e Experimental da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP)

Amanda Jacobson Seba


Mestranda em Alergia e Imunologia Clnica pelo Departamento de Clnica Mdica da UFRJ
Ps-graduada em Alergia e Imunologia Clnica pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio)
Especialista em Alergia e Imunologia Clnica pela ASBAI
Mdica Voluntria do Servio de Alergia e Imunologia Clnica do Hospital Universitrio Antnio Pedro da Universidade Federal
Fluminense (UFF)

Ana Karolina Barreto de Oliveira


Mestra em Cincias pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (USP)
Residncia Mdica em Imunologia Clnica e Alergia pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP
Mdica Especialista em Alergia e Imunopatologia pela Associao Brasileira de Alergia e Imunopatalogia

Ana Paula Beltran Moschione Castro


Mdica Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da USP
Mestra em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP
In Memoriam
Andr Villela Lomar
Andria Albuquerque Garcs
Chefe do Setor de Alergia e Imunologia da Clnica Mdica do Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro
Membro da Comisso de tica e Defesa Profissional da ASBAI Rio de Janeiro (Binio 2013-2014)

Anna Carla Goldberg


Doutora em Fisiologia
Livre-Docente em Imunologia
Gerente da Pesquisa Experimental no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa, Hospital Israelita Albert Einstein

Antonio Carlos Lerario


Professor Livre-docente da Faculdade de Medicina da USP
Disciplina de Endocrinologia Hospital das Clnicas da USP
Antonio Ricardo Andrade, Mdico Gastroenterologista do Servio de Gastro-Hepatologia do Hospital
Universitrio da Universidade Federal da Bahia (UFBA)

Ari Stiel Radu Halpern


Doutora em Reumatologia pela USP
Assistente do Servio de Reumatologia do Hospital das Clnicas da USP

Carlos Loja
Ex-chefe do Setor de Alergia e Imunologia da Clnica Mdica do Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro
Membro do Conselho da Associao dos Amigos do Centro de Estudos e Aperfeioamento (AACEA) do Hospital dos Servidores do
Estado do Rio de Janeiro
Membro da Comisso Cientfica da ASBAI Rio de Janeiro (Binio 2013/2014)

Celso Ungier
Chefe do Servio de Alergia e Imunologia do Instituto Fernandes Figueira Fundao Oswaldo Cruz (IFF/FIOCRUZ)
Professor Associado em Alergia e Imunologia Clnica da Escola Mdica de Ps- graduao da Pontifcia Universidade Catlica
do Rio de Janeiro (PUC-Rio)
Membro do Comit de Alergia Peditrica da Sociedade de Pediatria do Estado do Rio de Janeiro (SOPERJ)

Charles Peter Tilbery


Doutor em Neurologia pela Escola Paulista de Medicina da UNIFESP
Professor Adjunto e Chefe da Disciplina de Neurologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo

Cid Yazigi Sabbag


Doutorando em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP
Especialista pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associao Mdica Brasileira
Pesquisador no Centro de Pesquisa Clnica do Hospital Universitrio da USP e Centro de Pesquisa Clnica do Hospital Abreu
Sodr (AACD)
Membro da National Psoriasis Foundation, International Psoriasis Council, Group for Research and Assessment of Psoriasis and
Psoriatic Arthritis (GRAPPA) e Academia Espaola de Dermatologa e Venereologia e Colegio Ibero Latinoamericano de
Dermatologia
Idealizador dos Encontros Municipal e Nacional de Psorase e Vitiligo, na Cmara Municipal de So Paulo, desde 2003

Cludia Cortese Barreto


Farmacutica-Bioqumica pela Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade Estadual Paulista Jlio de Mesquita Filho
Doutora em Cincias, com nfase em Microbiologia, pelo Instituto de Cincias Biomdicas II da USP
Pesquisadora pelo Departamento de Biologia Molecular da Diviso de Sorologia da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro de So
Paulo
Consultora em Biologia Molecular pelo Laboratrio de Investigao Mdica (LIM56), Instituto de Medicina Tropical
Departamento de Dermatologia e Imunodeficincias da Faculdade de Medicina da USP

Cludia Sodo Falco do Amaral


Mestra em Medicina pela UFRJ Concentrao Clnica Mdica (Sade da Criana e do Adolescente)
Chefe do Setor de Alergia e Imunologia Dermatolgica do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa
Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro
Professora Assistente do Curso de Ps-graduao em Dermatologia da Escola Mdica de Ps-graduao da PUC-Rio
Diretora da ASBAI Rio de Janeiro (Binio 2013-2014)

Clvis Eduardo Santos Galvo


Professor Colaborador Mdico de Imunologia Clnica e Alergia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP
Presidente da ASBAI So Paulo (Binio 2013-2014)

Cristina Maria Kokron


Professora Colaboradora Mdica da Disciplina de Imunologia Clnica e Alergia do Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da USP
Doutora em Medicina pela UNIFESP
Especialista em Alergia e Imunopatologia pela ASBAI
Vice-coordenadora do LIM-60 do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP

Cristina Miuki Abe Jacob


Mdica Chefe da Unidade de Alergia e Imunologia do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da USP
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP

Cristvo Luis P. Mangueira


Mdico Patologista Clnico e Reumatologista
Doutor em Patologia pela USP
Coordenador Mdico do Laboratrio Clnico do Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo
Diretor do Servio de Imunologia da Diviso de Laboratrio Central do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
USP
Daniela Aparecida de Moraes, Mdica Assistente do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro
Preto da USP

David Rubem Azulay


Chefe de Servio do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro
Professor Titular do curso de Ps-graduao em Dermatologia da PUC-Rio
Chefe da disciplina Dermatologia da Fundao Tcnico-Educacional Souza Marques
Professor Assistente de Dermatologia da UFRJ
Mestre em Dermatologia pela UFRJ

Denise Arruda Costa


Mdica da Secretaria Municipal de Sade do Rio de Janeiro
Ps-graduada em Alergia e Imunologia pelo Instituto de Puericultura e Pediatria Martago Gesteira da UFRJ

Dimas Tadahiro Ikeoka


Mdico Cardiologista, Intensivista
Doutor em Cincias pela Faculdade de Medicina da USP
Mdico da Unidade de Terapia Intensiva Adulta do Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo

Eduardo Finger
Doutor em Imunologia pela Tufts University Boston, Massachusetts
Ps-doutor pela Harvard Medical School Boston, Massachusetts
Clnico e Pesquisador da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo
Eliane Aparecida Rosseto, Patologista Clnica do Hospital Israelita Albert Einstein

Ester Cerdeira Sabino


Mdica com Doutorado em Cincias pela Universidade de So Paulo
Professora Associada do Departamento de Molstias Infecciosas da Faculdade de Medicina da USP
Investigadora Principal dos Programas do NIH Recipient Epidemiology and Donor Evaluation Study-III International
Component e do So Paulo Minas Gerais Neglected Tropical Disease Research Center for Biomarker Discovery
Consultora do Programa Nacional de DST/AIDS e da Coordenao de Sangue e Hemoderivados

Eurpides Ferreira
Professor Adjunto de Imunologia da Escola Paulista de Medicina da UNIFESP
Professor Adjunto de Hematologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Paran (UFPR)
Chefe do Servio de Transplante de Medula ssea do Hospital Pequeno Prncipe de Curitiba
Evandro Alves do Prado, Chefe do Servio de Alergia e Imunologia do Instituto de Puericultura e Pediatria
Martago Gesteira da UFRJ

Flavio Steinwurz
Membro do International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD)
Fellow e Lder Internacional do American College of Gastroenterology (ACG)
Presidente da Associao Brasileira de Colite Ulcerativa e Doena de Crohn (ABCD)

Gilberto Cesar Ferreira


Professor Auxiliar de Pediatria da Universidade Estcio de S
Especialista em Alergia e Imunologia pela ASBAI/AMBEspecialista em Alergia e Imunologia Peditrica pela SBP/AMB
Pediatra do Ministrio da Sade e da Secretaria Municipal de Sade e Defesa Civil do Rio de Janeiro

Marcus Schorr
Livre-docente em Alergia e Imunologia Clnica pela UFRJ
Chefe do Setor de Alergia e Dermatologia da Santa Casa de Misericrdia do Rio de Janeiro (1960-2010)
Professor Associado em Alergia e Dermatologia da Ps-graduao da PUC-Rio
Professor da Ps-graduao em Alergia Dermatolgica da UFRJ (Mestrado e Doutorado)
Haila Bockis Mutti, Oncologista Clnica do Departamento de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein e do
Instituto Brasileiro de Controle do Cncer

Helio Wolff, Membro Ativo da Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA)

Herberto Jos Chong Neto


Professor Adjunto de Pediatria da UFPR
Professor de Medicina da Universidade Positivo

Hisbello S. Campos
Mdico do IFF/FIOCRUZ, MS
Mestre e Doutor em Pneumologia e Tisiologia pela UFRJ
Joo Ferreira de Mello Jnior, Professor Livre-docente pela Faculdade de Medicina da USP

Joo Negreiros Tebyri


Professor Livre-docente em Alergia e Imunologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ)
Professor Associado do Curso de Especializao em Alergia da Escola Mdica de Ps-graduao da PUC-Rio

Joo Renato Rebello Pinho


Mdico Patologista Clnico com Doutorado em Bioqumica pela USP
Responsvel pelo Laboratrio de Tcnicas Especiais Albert Einstein Medicina Diagnstica
Responsvel pelo Laboratrio de Gastroenterologia e Hepatologia Tropical Joo Alves de Queiroz e Castorina Bittencourt
Alves LIM-07, Instituto de Medicina Tropical Departamento de Gastroenterologia, Faculdade de Medicina da USP

Jorge Kalil
Professor Titular de Imunologia Clnica da Faculdade de Medicina da USP
Diretor do Instituto Butantan
Presidente da International Union of Immunological Societies (IUIS) de 2013-2015
Jos Laerte Boechat, Professor Adjunto do Servio de Imunologia Clnica da UFF

Jos Seba
Professor de Farmacologia da UFF
Titular da Academia de Medicina do Estado do Rio de Janeiro
Presidente Vitalcio da ASBAI
In Memoriam
Julio Voltarelli
L. Karla Arruda, Professora Associada do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina de Ribeiro
Preto da USP

Leonardo Mendona
Mdico Residente do Programa de Alergia e Imunologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP
Mdico Assistente do Servio de Clnica Mdica no Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo
Luclia M.N. Hess, Psicanalista, Membro Efetivo da Sociedade Brasileira de Psicanlise do Rio de Janeiro

Luiz Antonio Guerra Bernd


Mdico Especialista em Alergia e Imunologia Clnica pela ASBAI/AMB/CFM
Doutor em Imunologia pela Escola Paulista de Medicina (EPM) da UNIFESP
Ex-professor Titular da Disciplina de Imunologia da Universidade Federal de Cincias da Sade de Porto Alegre (UFCSPA)
Luiz Fernando Saubermann, Ttulo Superior em Anestesiologia pela SBA

Luna Azulay-Abulafia
Doutora e Mestra em Dermatologia pela UFRJ
Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia
Especialista em Hansenologia pela Sociedade Brasileira de Hansenase
Professora Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho
Professora Adjunta da UERJ
Preceptora do Curso de Ps-Graduao em Dermatologia do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da
Santa Casa da Misericrdia do Rio de Janeiro e da UERJ
In Memoriam
Manoel Medeiros, Junior
Marcelo Annes
Mestre em Neurologia pela Escola Paulista de Medicina/UNIFESP
Responsvel pelo Ambulatrio de Doenas da Juno Neuromuscular Setor de Doenas Neuromusculares da EPM/UNIFESP

Marcio Coslovsky
Especialista em Ginecologia/Obstetrcia e Reproduo Humana
Diretor da Primrdia Medicina Reprodutiva
Maria Carolina de Oliveira Rodrigues, Mdica Assistente do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina
de Ribeiro Preto da USP

Maria de Ftima Marcelos Fernandes


Coordenadora do Grupo Ensino e Credenciamento de Servios da ASBAI
Mestra em Cincias da Sade em Alergia Imunologia pelo Hospital do Servidor Pblico do Estado de So Paulo
Doutoranda no Servio de Oftalmologia da Escola Paulista de Medicina com atuao em Alergia Ocular

Maria Luiza Oliva Alonso


Professora Assistente do Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericrdia do Rio de
Janeiro
Professora Assistente do Curso de Ps-graduao em Dermatologia da Escola Mdica de Ps-graduao da PUC-Rio
Professora Assistente do Curso de Ps-graduao em Alergia e Imunologia da Escola Mdica de Ps-graduao da PUC-Rio
Diretora da Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia Regional RJ (Binio 2013-2014)

Mario Cezar Pires


Diretor do Servio de Dermatologia do Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos
Mestre e Doutor pelo Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo

Martti Antila
Mdico Alergista com Ps-graduao em Alergia pela Universidade de Helsinque Finlndia
Diretor da ASBAI, Regional So Paulo
Diretor da Consultoria Mdica e Pesquisa Clnica (CMPC)
Maurcio Galvo Pereira, Doutor em Nefrologia pelo Laboratrio de Imunologia Clnica e Experimental da
UNIFESP

Mauro Schechter
Professor Titular de Infectologia pela Faculdade de Medicina da UFRJ
Professor Associado da Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University Professor Adjunto da School of Public
Health, University of Pittsburgh

Myrthes Toledo Barros


Doutora em Microbiologia e Imunologia pela UNIFESP
Mdica Supervisora do Servio de Imunologia Clnica e Alergia do HCFMUSP
Nelson Augusto Rosrio Filho, Professor Titular de Pediatria, Chefe do Servio de Alergia e Imunologia
Peditrica da UFPR

Nelson Hamerschlak, Coordenador do Centro de Oncologia e Hematologia e da Unidade de Transplante de Medula


ssea do Hospital Israelita Albert Einstein

Niels Olsen Saraiva Cmara, Pesquisador Afiliado da Disciplina de Nefrologia do Laboratrio de Imunologia
Clnica e Experimental da UNIFESP

Olavo Mion, Professor Colaborador da Disciplina de Otorrinolaringologia da USP

ren Smaletz
Oncologista Clnico do Departamento de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein
Coordenador do Ncleo de Estudos Clnicos em Cncer do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein
Ex-clinical Fellow de Oncologia-Hematologia do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nova York
Patrcia Hottz, Mdica Infectologista Mestranda em Doenas Infecciosas e Parasitrias pela Faculdade de Medicina da
UFRJ

Paulo Ferreira Lima


Membro Fundador e Ex-Presidente da Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia
Professor Adjunto IV da Disciplina de Alergia Clnica do Departamento de Clnica Mdica do Curso de Medicina da
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)
Phillip Scheinberg, Pesquisador e Clnico do Departamento de Hematologia do Instituto Nacional de Sade dos
Estados Unidos (NIH)

Priscila Geller Wolff


Mdica com Ps-graduao Lato Sensu em Pesquisa na rea de Alergia e Imunologia pela USP
Fellow da American Academy of Allergy, Asthma and Immunology
Mdica Pesquisadora do Center For Clinical and Basic Research (CCBR) Brasil

Raymundo Paran
Professor Associado e Livre-docente de Hepatologia Clnica da UFBA
Chefe do Servio de Gastro-Hepatologia do Hospital Universitrio da UFBA

Rgis de Albuquerque Campos


Professor Adjunto IV do Departamento de Medicina Interna e Apoio Diagnstico da Faculdade de Medicina da UFBA
Post-Doctoral research fellowship na Seo de Alergia e Imunologia da Yale University Medical School, EUA
Doutor em Cincias pela Faculdade de Medicina da USP
Especialista em Alergia e Imunologia pela ASBAI
Roberto Alexandre Franken, Titular da Disciplina de Cardiologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa
Casa de So Paulo

Rosana Neves dos Santos, Mestra em Cincias da Sade pelo Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo

In Memoriam
Rubem David Azulay
Rui Toledo Barros
Doutor em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da USP
Docente da Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina da USP

Sandra Maria Epifnio Bastos Pinto


Mestra em Sade da Criana e da Mulher pelo IFF/FIOCRUZ
Chefe da Clnica do Servio de Alergia e Imunologia IFF/FIOCRUZ
Coordenadora do Curso de Residncia Mdica e Ps-graduao em Alergia e Imunologia do IFF/FIOCRUZ
Professora Assistente em Alergia e Imunologia da Escola Mdica de Ps-graduao da PUC-Rio
Simone Cunha, Mdica Gastroenterologista do Servio de Gastro-Hepatologia do Hospital Universitrio da UFBA
Solange Oliveira Rodrigues Valle
Mestra em Imunologia Clnica pela Faculdade de Medicina da UFRJ
Mdica do Servio de Imunologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da UFRJ
Professora do Curso de Aperfeioamento em Imunologia Clnica da UFRJ

Veridiana Aun Rufino Pereira


Mdica Assistente do Servio de Alergia do Hospital do Servidor Pblico de So Paulo
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP

Victor Nudelman
Diretor Clnico do Hospital Israelita Albert Einstein
Imunologista da Clnica de Especialidades Peditricas do Hospital Israelita Albert Einstein
Pesquisador Associado da Disciplina de Alergia, Imunologia e Reumatologia do Departamento de Pediatria da UNIFESP
Membro do Board do Jeffrey Modell Center Brasil

Wilson Tartuce Aun


Chefe da Seo de Imunologia do Servio de Alergia do Hospital dos Servidores do Estado de So Paulo
Presidente Vitalcio da ASBAI
Presidente do Centro de Estudo e Pesquisa em Alergia e Imunologia
Mensagem dos Autores
Os autores dedicam o livro Diagnstico e Tratamento das Doenas Imunolgicas s suas
respectivas famlias, por todo o carinho e incentivo sua realizao. So muito gratos a
todos os colaboradores que enriqueceram os importantes captulos da Imunologia bsica
e aplicada, atualizando os diferentes temas e didaticamente integrando os
conhecimentos da Imunologia aos modernos e sofisticados critrios diagnsticos e
teraputicos.
Este livro consequncia natural do contnuo aprendizado com os mestres,
pesquisadores, colegas e pacientes na rea da Imunologia Clnica no Brasil, nos Estados
Unidos e na Europa. O livro traz para os generalistas e os especialistas uma viso geral da
interao da Imunologia com as diferentes especialidades clnicas e peditricas, sendo
abordados temas atuais e inovadores.
A Imunologia, sendo multidisciplinar, tem comeo, mas no tem fim. A Medicina e a
prpria vida tm na Imunologia os seus sustentculos. Direta ou indiretamente, a sade
e a doena esto vinculadas homeostase ou s disfunes imunolgicas,
respectivamente. Este livro, bastante abrangente, original no Brasil e voltado sobretudo
para os mdicos generalistas (clnicos gerais, internistas, mdicos de famlia e pediatras),
para os especialistas (alergistas, reumatologistas, imunologistas clnicos,
dermatologistas, otorrinolaringologistas, pneumologistas etc.) e tambm para os
graduandos e ps-graduandos de Medicina (estudantes, internos, residentes, mestrandos
e doutorandos).
O livro cobre as principais doenas imunolgicas e uma fonte de consulta para os
mdicos que queiram obter informaes sobre as doenas imunolgicas que no sejam
de sua rea. Convm lembrar que as alergias so as doenas crnicas mais frequentes na
infncia, que cerca de 30% da populao tm alguma doena alrgica, que 4% das
gestantes so asmticas e que as doenas atpicas esto em ascenso no mundo moderno
industrializado. As doenas autoimunes e imunoinflamatrias so potencialmente fatais,
comprometendo sobremaneira a qualidade de vida dos seus portadores, e envolvem as
principais especialidades mdicas (Alergologia, Reumatologia, Hematologia, Oncologia,
Gastroenterologia, Neurologia, Nefrologia, Pneumologia, Cardiologia, Oftalmologia,
Otorrinolaringologia, Dermatologia, Ginecologia/Obstetrcia/Reproduo Humana,
Transplantes, Imunodeficincias, Doenas Infecciosas, Doenas Ocupacionais,
Anestesiologia, Laboratrio Clnico e de Pesquisa etc.).
Trata-se, portanto, de um livro novo, prtico e objetivo sobre os diagnsticos e
tratamentos atuais das doenas imunolgicas, contendo captulos didticos escritos por
mdicos brasileiros diferenciados que ocupam posies de destaque na vida acadmico-
cientfica nacional e internacional. Com a aplicao dos importantes tratamentos
imunolgicos que esto surgindo, visa-se a obteno de maior longevidade e qualidade
de vida aos portadores de doenas imunolgicas.
Desejamos a todos uma leitura proveitosa.
Mario Geller e Morton A. Scheinberg
Prefcio da Segunda Edio
O SISTEMA IMUNE E A DOENA
O nosso entendimento das filigranas, complexidades e da importncia do sistema
imunolgico para a sade e a doena continua crescendo. Este novo e crescente banco de
conhecimentos tem uma traduo direta na compreenso tanto da funo imune inata
quanto na adquirida e na sua importncia para a preservao da sade. Ademais, como
apresentado neste livro, o sistema imune tem efeito duplo, pois os mesmos mecanismos
que protegem o hospedeiro contra doenas podem tambm participar de inmeros
processos nosolgicos asma, artrite, inflamao e doenas neurolgicas, por exemplo.
Como j salientado no meu Prefcio da primeira edio de Diagnstico e Tratamento das
Doenas Imunolgicas, dos Drs. Mario Geller e Morton Scheinberg: A nossa compreenso
e avaliao das complexidades do sistema imunolgico e o seu papel tanto na defesa do
organismo quanto nos mecanismos patolgicos tm transformado a nossa viso sobre a
relao deste sistema com a doena. Esta assero ainda mais importante na
atualidade, e estas mudanas esto registradas nesta segunda edio. Com os avanos na
nossa compreenso dos mecanismos patolgicos e como um guia para os novos
processos imunoteraputicos, este livro dos Drs. Geller e Scheinberg continua a
preencher as importantes necessidades do conhecimento imunolgico para clnicos e
estudantes nos seus mais variados graus de formao profissional.
As funes ou disfunes do sistema imunolgico servem como elementos de
compreenso para inmeras doenas, como refletido no ndice deste livro: doenas
alrgicas, imunodeficincias (primrias ou adquiridas), vasculites, artrites, doenas
hematolgicas e neurolgicas. fundamental que o clnico integre a amplido dos
conhecimentos imunolgicos no seu processo de compreenso dos mecanismos
imunopatolgicos de vrias doenas, visando sempre os seus potenciais tratamentos. Os
Drs. Geller e Scheinberg conseguem alcanar estes objetivos eficientemente, de maneira
apropriada e detalhada. Nos seus captulos introdutrios os autores fornecem ao leitor
uma viso ampla e abrangente do sistema imunolgico e dos seus principais
componentes-clulas e mediadores, que so cruciais tanto para os mecanismos de defesa
do hospedeiro quanto para os processos patolgicos. Estas caractersticas e aes
continuam a ilustrar como o sistema imune funciona, as suas complexidades e as
consequncias quando ele se torna disfuncional. O conhecimento do papel celular no
sistema imunolgico continua a se expandir ao adicionar s subclasses de clulas T
anteriormente conhecidas (Th1 e Th2), outras populaes linfocitrias reguladoras e
efetoras. importante ressaltar o papel adicional de inmeros novos mediadores
(citocinas e quimiocinas) participantes das reaes imunolgicas. Ressalta-se como e em
quais condies estes elementos funcionam, fornecendo assim novas informaes sobre
os mecanismos imunopatolgicos e, portanto, como intervir para modific-los. Como
ilustrao existe atualmente tecnologia para interromper de maneira segura e eficaz
vrias funes imunes com anticorpos monoclonais, como, por exemplo, o antifator de
necrose tumoral (anti-TNF) e a anti-imunoglobulina E (anti-IgE).
Os autores incluem um captulo sobre imunogentica, uma nova rea de pesquisa que
muito expandiu na ltima dcada aps a elucidao do programa do genoma humano.
Os seres humanos so produtos da interao dos genes com o meio ambiente. Avaliar
como o sistema imunolgico, sob o controle de fatores genticos especficos, participa
destas interaes continua a fornecer elementos de compreenso para os riscos de
doenas, mecanismos patolgicos, oportunidades teraputicas e a conduo de eventuais
medidas preventivas. A finalidade consequente a preveno das doenas, o que no
mais um sonho distante, pois as novas descobertas sobre o sistema imune e sobre a
regulao gentica especfica esto em um processo cumulativo e crescente de expanso.
Como j anteriormente conhecido, e de longa data, a ausncia de um sistema
imunolgico funcionante no compatvel com a vida. Estas importantes observaes
so relevantes desde o incio da vida e em imunodeficincias celulares como na
sndrome de DiGeorge , que podem propiciar a frequente ocorrncia de infeces fatais
em crianas. A identificao dos mecanismos presentes nestas imunodeficincias mudou
drasticamente este quadro sombrio. Estas observaes primordiais serviram para definir
as bases da importncia e da complexidade do sistema imune e a sua relevncia na
proteo do hospedeiro e na preservao da sade, bem como em alvos de tratamentos
eficazes e salvadores. Os Drs. Geller e Scheinberg fornecem ao leitor uma introduo
minuciosa e compreensvel deste sistema imunolgico. Como eles salientam no seu
texto, importante reconhecer que o sistema imune pode ser dividido em inato e
adaptativo. Para sobreviver s agresses infecciosas iniciais essencial que a mquina
imunolgica esteja operacional e eficaz desde o nascimento. A primeira linha de defesa
do citado sistema imune inato fundamental no combate s infeces iniciais e tambm
contra as agresses ambientais. O sistema imune inato, entretanto, est tambm
conectado s respostas imunes adaptativas, que so os componentes aprendidos do
sistema imunolgico e que servem para estabelecer o sistema interativo complexo pelo
qual o sistema imunolgico desenvolve memria, podendo assim prevenir as infeces
recorrentes e as doenas. Porm, como discutido neste livro, as mesmas funes
protetoras podem, em um indivduo suscetvel e em um determinado momento, ser
programadas para causar leses e, portanto, ser prejudiciais ao organismo, causando
doenas. As doenas autoimunes como a artrite reumatoide e as glomerulonefrites so
exemplos de condies em que a produo de anticorpos, normalmente protetores, pode,
em desprogramaes, induzir leses e doenas (autoanticorpos).
A importncia do sistema imunolgico na defesa do organismo tem sido observada na
AIDS, onde o vrus HIV se liga ao receptor CD4, comprometendo assim os mecanismos
de defesa imunolgica e induzindo, no indivduo infectado, a vulnerabilidade aos micro-
organismos oportunistas. Estas observaes levaram a medidas teraputicas salvadoras,
com a mudana deste grave quadro nosolgico provocado por respostas imunes
disfuncionais.
Mais familiarizados a mim, e extensamente cobertos neste livro, esto os avanos na
compreenso do papel do sistema imune nas doenas alrgicas e na asma, cuja
prevalncia tem aumentado dramaticamente nas duas ltimas dcadas. Este rpido
aumento no pode ser atribudo apenas a fatores genticos. Houve, no entanto,
mudanas significativas no meio ambiente e no modo de vida moderno. Ns nos
tornamos cidados urbanos, vivemos em ambientes fechados e no mais ao ar livre,
comemos alimentos processados industrialmente e utilizamos antibiticos mais
frequentemente, em comparao com as dcadas anteriores. H evidncia documentada
de que estas modificaes ambientais, em indivduos geneticamente predispostos,
podem ser a explicao para o observado desvio do sistema imune para um perfil Th2.
Estas alteraes na expresso do sistema imunolgico podem propiciar a sensibilizao
alrgica e, consequentemente, a inflamao alrgica. Os micrbios so componentes
essenciais desta equao. Os autores dedicam um captulo para a importncia das
infeces respiratrias, principalmente as virais, nos eventos com broncoespasmo inicial,
e que so fatores de risco muito importantes para o estabelecimento da asma. O interesse
nos micrbios tem expandido a microbiota para o nosso corpo, e assim a importncia
de alguns micro-organismos na proteo contra as doenas alrgicas. Outros micrbios
podem, no entanto, causar um maior risco para a doena. Finalmente, a experincia
utilizando o anticorpo monoclonal contra a IgE tem sido muito eficaz no tratamento de
asmticos; e esta terapia consolida a importncia desta molcula para a asma.
A assinatura do sistema imune varivel e dependente da doena. Na doena
reumtica, por exemplo, o quadro inflamatrio distinto do existente na asma. O TNF-
tem importncia oposta na patognese de ambas as doenas, embora esteja presente
como componente inflamatrio nas duas. Na artrite reumatoide a inflamao articular
neutroflica e mononuclear caracterstica. As respostas teraputicas dramticas
observadas com o anti-TNF- nestes pacientes indicam a importncia deste especfico
mediador na doena reumatoide. Em contraste, o anti-TNF- no foi eficaz no tratamento
da asma. Estas observaes demonstram a importncia de se definirem as principais
diferenas entre as doenas inflamatrias. Verifica-se, tambm, que alguns agentes
biolgicos so teis na descoberta de mecanismos patolgicos e podem servir como um
knockout humano.
O sistema imune desempenha um papel crtico em uma grande variedade de doenas,
com muitas facetas em sua apresentao. O livro Diagnstico e Tratamento das Doenas
Imunolgicas fornece ao leitor um campo de entendimento da importncia e aplicao de
conhecimentos do sistema imunolgico em inmeras doenas imunomediadas,
estabelecendo assim um potencial teraputico eficaz e definitivo voltado contra os
mecanismos imunes bsicos existentes.
Como j mencionado no meu prefcio anterior, os autores esto bastante qualificados
para prover os leitores da segunda edio deste livro com uma viso abrangente do
diagnstico e tratamento das doenas imunolgicas. Ambos so lderes na comunidade
da Imunologia e tm a competncia necessria para o preparo deste livro com muito
sucesso. Eu conheo o Dr. Geller h mais de 30 anos, desde a sua ps-graduao em
Alergia e Imunologia na Universidade de Wisconsin, Madison, WI, EUA. O Dr. Geller
um clnico competente e um educador com slida e inteligente compreenso das doenas
imunolgicas. O Dr. Scheinberg est igualmente qualificado e concluiu a sua
especializao em Reumatologia na Universidade Tufts, Boston, MA, EUA, e tambm
obteve em Boston o seu Ph.D. em Imunologia. Ambos os editores tm contribudo
extensamente para a literatura mdica. O mais importante que os dois autores
continuam a adquirir um conhecimento profundo e particular dos mecanismos
imunopatolgicos, das manifestaes clnicas, dos tratamentos, bem como possuem a
habilidade de transferir estas informaes para o exerccio prtico profissional. Como
resultado desta parceria em experincias e habilidades, o leitor conduzido a uma
discusso minuciosa e relevante das doenas imunolgicas, dos seus diagnsticos e dos
seus tratamentos.
Prof. William W. Busse, M.D.

Professor of Medicine, Division of Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine


University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
Prefcio da Primeira Edio
O SISTEMA IMUNE
Nos ltimos 25 anos a nossa compreenso e valorizao das complexidades do sistema
imune, do seu papel nas defesas do hospedeiro e nos mecanismos das doenas
transformaram completamente a nossa viso da relao entre este sistema e as doenas.
Diagnstico e Tratamento das Doenas Imunolgicas Para Clnicos, Pediatras e Residentes, dos
Drs. Mario Geller e Morton Scheinberg, preencher uma lacuna importante na conexo
entre os mecanismos bsicos do sistema imune e a sua patognese, porque est voltado
para o mdico no seu exerccio profissional. Este livro comea com a reviso dos
fundamentos do sistema imune, e como eles se relacionam com o amplo espectro dos
mecanismos patolgicos, e como esta informao forneceu o conhecimento, a direo e
os novos tratamentos das doenas com base imunolgica. Esta reviso est contida nos
fundamentos deste livro.
O espectro das doenas induzidas por alteraes do sistema imune no conhece
fronteiras, e defeitos ou disfunes deste sistema esto presentes em diversas doenas,
como asma, doenas reumticas, vasculites, distrbios endcrinos e doenas
neuromusculares. Para o mdico moderno e bem informado essencial um
conhecimento ntido e operacional dos mecanismos bsicos do sistema imune e de como
as anormalidades nestes processos complexos interativos podem provocar manifestaes
clnicas que causam desde um broncoespasmo at a artrite debilitante e doenas
potencialmente fatais. Este livro, escrito por dois renomados especialistas, os Drs. Geller
e Scheinberg, fornece ao mdico, em seu exerccio profissional, no s os fundamentos
necessrios para a compreenso do sistema imune, mas tambm uma viso das
disfunes que podem se traduzir em doenas e, mais significativamente, quais so as
suas manifestaes, clnicas, por que elas surgem, que fatores devem ser considerados
nos procedimentos diagnsticos, quais so os testes laboratoriais teis e quais os
tratamentos atuais e futuros que provavelmente sero benficos e capazes de alterar a
natureza destas doenas.
Como j h muito conhecido, a ausncia total de um sistema imune funcionante no
compatvel com a vida. A importncia destas observaes vista precocemente quando a
deficincia no sistema imune celular, como na sndrome de DiGeorgi, pode apresentar
infeces frequentes, potencialmente fatais em crianas. Estas observaes iniciais
serviram para fornecer as bases da complexidade do sistema imune e a sua relevncia
nos mecanismos de defesa e da preservao da sade. Os Drs. Geller e Scheinberg
fornecem ao leitor uma introduo compreensvel do sistema imune. Como eles
enfatizam, torna-se necessrio entender que o sistema imune pode ser dividido em dois
outros sistemas: imune inato e adaptativo. Para sobreviver s agresses infecciosas
essencial que a mquina imunolgica seja operacional e eficaz j no nascimento. O
sistema imune inato est, no entanto, conectado s respostas imunes adaptativas, que so
os componentes ensinados do sistema imune e que servem para estabelecer uma
interatividade complexa por meio da qual o sistema imune desenvolve memria e pode,
portanto, prevenir as infeces recorrentes ou doenas. Como abordado neste livro, estes
fatores protetores imunes podem, em determinadas condies, ser programados e
tornar-se prejudiciais, induzindo o surgimento de doenas. A artrite reumatoide e a
glomerulonefrite so exemplos de situaes em que a produo de anticorpos
normalmente protetores pode ser desprogramada e induzir consequentemente a leso
tissular.
A importncia do sistema imune na defesa do hospedeiro agora tambm observada
na AIDS, na qual o HIV se combina com o receptor CD4, comprometendo os
mecanismos de defesa imunolgica e tornando o paciente infectado vulnervel a
infeces oportunistas.
Nos ltimos 20 anos a nossa compreenso sobre os mecanismos da asma tem sido
ampliada e esclarecida, visto que o sistema imune participa desta doena das vias areas.
Alm do mais, a nossa compreenso dos fatores que modulam o sistema imune tem
revelado novos fatores que aumentam a prevalncia da asma. Por exemplo, de um modo
simplificado, o sistema dos linfcitos T helper pode ser dividido em dois componentes
principais: Th1 e Th2. A atividade Th1 importante nos mecanismos de defesa e na
imunovigilncia. Contrastando, as respostas imunes Th2 geram citocinas que regulam a
produo do anticorpo imunoglobulina E (IgE) e orquestram os processos inflamatrios
alrgicos, que podem levar a disfunes respiratrias. Em certas reas do mundo, onde
h maior prevalncia de doenas infecciosas, como a hepatite, h estimulao para a
resposta imune Th1 e, assim, proteo contra o aparecimento das doenas alrgicas. Em
contraste, outras reas do mundo tm sociedades mais urbanas, com alta utilizao de
antibiticos e maior quantidade de alimentos industrializados, e neste contexto a
atividade Th1 est reduzida, e o equilbrio Th1/Th2 tende para Th2, e consequentemente,
para as doenas alrgicas. As diferenas culturais podem explicar, portanto, o
desequilbrio imunolgico e, possivelmente, o aumento atual na expresso da asma.
Tais exemplos so tambm importantes para a compreenso das imunodeficincias. Os
autores descrevem as deficincias imunes, que agora atingem maior prevalncia,
medida que o reconhecimento da sua existncia e dos seus defeitos especficos torna-se
possvel. Globalmente, as deficincias na funo da clula T conduzem a maior
suscetibilidade s infeces virais e ao aparecimento de doenas neoplsicas. As
deficincias no sistema dos anticorpos potencializa a suscetibilidade para as infeces
bacterianas.
Estas classificaes gerais, como, por exemplo, clula T versus clula B, so na verdade
uma simplificao exagerada, e tem sido conhecido que molculas de transduo para a
sinalizao intracelular podem ser anormais em alguns indivduos portadores de
imunodeficincia. O mais importante o reconhecimento destes defeitos, o que leva
elaborao de tratamentos mais especficos e eficazes. O sistema imune tem nos
fornecido subsdios para as novas terapias. Nas doenas reumticas e nas doenas
inflamatrias intestinais, a citocina fator de necrose tumoral- (TNF-) um mediador
bastante importante. Com a obteno de anticorpo monoclonal contra esta citocina,
conseguem-se, em alguns pacientes, um controle extremamente eficaz da doena e
melhores resultados do que com os outros tratamentos anti-inflamatrios. Vivemos,
portanto, numa era em que, com as novas informaes sobre o sistema imune, podemos
conhecer melhor os mecanismos patolgicos e assim obter tratamentos inovadores mais
eficazes.
Os autores deste livro so bastante qualificados para prover o leitor com uma
abordagem ampla e detalhada dos mtodos diagnsticos e tratamentos das doenas
imunolgicas. Conheo o Dr. Geller h mais de 25 anos, desde a sua ps-graduao na
Universidade de Wisconsin. Ele um clnico hbil e educador que possui conhecimento
slido das doenas com base imunolgica. O Dr. Scheinberg tambm altamente
qualificado. Fez ps-graduao na Universidade Tufts e especializao em Reumatologia
na Universidade de Boston, onde tambm obteve o Ph.D. em Imunologia. Ambos os
autores contriburam intensamente para a maior expanso da literatura mdica por meio
de suas inmeras publicaes cientficas. O mais importante que os dois tm uma
compreenso original e detalhada dos mecanismos imunopatolgicos das manifestaes
clnicas e dos tratamentos, alm da habilidade de canalizar estas informaes para o
exerccio mdico dirio. Consequentemente, por meio da combinao de experincias e
habilidades, oferecida ao leitor uma discusso abrangente e relevante do diagnstico e
tratamento das doenas imunolgicas.
Prof. William W. Busse, M.D.

Professor of Medicine, Division of Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine


University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
C AP T U L O 1
Bases Gerais da Resposta Imune
Eduardo Finger
INTRODUO
O sistema imunolgico a entidade que coordena as diversas estratgias de defesa do
hospedeiro contra agresses sua integridade corporal, particularmente as que so
perpetradas por microrganismos. Nos vertebrados, ele se divide em trs
compartimentos. O mais antigo, a imunidade inata, bloqueia a entrada de
microrganismos no meio interno. O mais recente, a imunidade adaptativa, elimina
agressores do meio interno e acumula uma memria imunolgica que evita a recorrncia
do agente agressor. O terceiro, a imunidade intermediria, formado por clulas tpicas
da imunidade adaptativa que, no entanto, respondem como componentes da imunidade
inata (linfcitos B-1 e NK).
COMPONENTES E ESTRATGIAS DO SISTEMA
IMUNOLGICO
Imunidade Inata Promove a Impenetrabilidade do Meio
Interno
A imunidade inata congrega mecanismos fsicos, qumicos e celulares que reagem a
agresses de uma forma padro evolutivamente programada. A resposta inata tpica
imediata, inespecfica e sempre igual, e inclui a pele, que constitui uma barreira
inexpugnvel contra microrganismos, secrees viscosas que bloqueiam o acesso a
mucosas, substncias microbicidas inclusas em todas as secrees orgnicas e o sistema
complemento (discutido em captulo prprio). Seu brao celular formado
principalmente por macrfagos e neutrfilos, ambos clulas capazes de confrontar
diretamente microrganismos invasores com fagocitose e secrees microbicidas como
lisozimas, defensinas e radicais livres de oxignio. Os macrfagos, em sua maioria,
residem nos tecidos. Os neutrfilos residem na circulao e migram em massa para o
interstcio imediatamente aps uma agresso, em resposta a estmulos quimiotticos
decorrentes de dano celular.

Imunidade Adaptativa: Proteo pela Diversidade, Clone a


Clone
A imunidade adaptativa constituda pelos linfcitos T e B, clulas caracterizadas pela
expresso de receptores de superfcie contra peptdeos entre 5 e 17 aminocidos
denominados eptopos.1 O reconhecimento de um eptopo por receptores de linfcitos T
(TCR2) ou B (BCR2) torna-o visvel para a imunidade adaptativa e passvel de eliminao
por ela. Cada TCR/BCR nico, distinto e expresso por um nico linfcito que passa a ser
chamado de clone, e, por serem produzidos por meio da recombinao aleatria de seus
constituintes gnicos (Figuras 1-1 e 1-2, Quadro 1-1), sua especificidade totalmente
aleatria. Atravs da enorme diversidade clonal acumulada nos grandes repertrios
linfocticos, a imunidade adaptativa capaz de deflagrar reaes sistmicas com enorme
potencial destrutivo, que, no entanto, por serem cuidadosa e especificamente
direcionadas aos eptopos do agressor, so bem toleradas pelo hospedeiro.

Q UADRO 1- 1 Nm e ro de se gm e nt os g nicos pa ra ca da ge ne
const it uint e do TC R e BC R
a
Apesar de o genoma conter duas cpias do gene C, elas so idnticas.
b
Embora haja 10 genes CH, apenas 9 so funcionais, pois um deles um pseudogene (IgE).
FIGURA 1-1 Estrutura gentica dos receptores linfocticos. (A) O receptor de linfcito T
(TCR) constitudo por uma cadeia e uma cadeia . A cadeia formada por trs genes: V, J
e C. A cadeia formada por quatro genes: V, D, J e C. Apesar dos nomes similares, os
genes constituintes de cada cadeia so distintos, encontram-se em cromossomos diferentes e so
rearranjados independentemente (Figura 1-2). Para tornar-se funcional, o TCR necessita ser
acompanhado por um complexo acessrio de molculas sinalizadoras que traduzem sua ligao
com o eptopo, em um sinal intracelular que ativa ou anergiza o linfcito T (ver texto). O conjunto
completo do TCR mais molculas sinalizadoras conhecido como CD3. (B) O receptor de linfcito
B (BCR) formado por uma molcula de anticorpo ancorada membrana e duas cadeias
sinalizadoras (cadeias e ) que transformam sua ligao com o antgeno em um sinal intracelular.
A molcula do anticorpo constituda por uma cadeia leve e uma cadeia pesada (H de heavy)
arranjadas como dois heterodmeros ([L:H]2). De modo similar ao TCR, cadeias leves so formadas
por trs genes: VL, JL e CL e cadeias pesadas por quatro genes: VH, D, JH e CH. Em ambos os
receptores, a poro V(D)J (tambm conhecida como poro varivel ou, no caso do anticorpo,
Fab) resulta de um rearranjo aleatrio de seus genes constituintes (Figura 1-2), e a responsvel
pela especificidade antignica do receptor. Para produzir diversidade clonal, diversas opes de
cada um dos genes constituinte esto codificadas no genoma (Quadro 1-1), e qualquer uma delas
pode ser recrutada durante a fase de construo do receptor (Figura 1-2). No caso especfico dos
anticorpos, o gene CH (tambm conhecido como Fc) define a classe e a funo do anticorpo e pode
ser trocado por outro CH (Ca1,2, C1,2,3,4 ou Ce) durante a resposta imune, segundo instrues do
linfcito T4. Aps estmulo via CD40L, a Fab tambm pode sofrer alteraes pontuais para
aprimorar sua afinidade pelo antgeno. Essas alteraes envolvem mutaes no prprio
cromossomo e so conhecidas como maturao de afinidade.
FIGURA 1-2 Produo da diversidade dos repertrios linfocticos. Esta figura esquematiza o
processo de recombinao gnica utilizado por linfcitos para gerar receptores de especificidades
diversas. Embora a figura ilustre o rearranjo da cadeia do TCR ou da cadeia pesada do anticorpo,
o processo utilizado para gerar as cadeias /leve do TCR/anticorpo se diferencia unicamente pela
ausncia do gene D. (A) Em sua sequncia embrionria (pr-rearranjo), o cromossomo contm
diversos segmentos gnicos para cada um dos genes que constituem os receptores linfocticos
(Quadro 1-1). (B) As enzimas RAG 1 e 2 (recombinase V(D)J ou RAG) aleatoriamente selecionam
um segmento D e um segmento J e formam um loop no cromossomo para aproxim-los. (C) RAG
se liga s bases do loop e as corta, expondo as extremidades abertas do cromossomo. A enzima
TdT (terminal desoxinucleotidil transferase) aleatoriamente introduz ou remove nucleotdeos das
extremidades abertas do cromossomo, alterando sua sequncia embrionria e possivelmente a
fase de leitura dos cdons. Aps essas modificaes, RAG excisa o fragmento intermdio, religa as
novas extremidades, formando uma juno DJ nica, ao mesmo tempo que seleciona um segmento
V. (D) RAG forma um novo loop aproximando o segmento V selecionado da juno DJ. (E) RAG
repete o processo descrito para a formao da juno DJ dando origem ao segmento VDJ nico e
seleciona o gene C. Linfcitos T possuem apenas duas cpias idnticas do mesmo gene constante,
portanto esta seleo no modificar o produto final. No linfcito B, o rearranjo inicial da IgH ocorre
sempre com C e C, formando respectivamente IgM e IgD. A IgD tem apenas funo regulatria
em linfcitos B virgens e no secretada. A IgM a primeira classe de anticorpos secretada aps
ativao de linfcito B. (F) O segmento VDJ unido ao gene C, completando o rearranjo da cadeia
/pesada cuja viabilidade ser testada. Se o rearranjo for produtivo, o mecanismo de rearranjo ser
descontinuado e a clula entrar em uma fase proliferativa transferindo-o a suas clulas-filhas.
Estas, por sua vez, j de posse de um rearranjo /pesado produtivo, rearranjam suas cadeias
/leves de maneira independente para produzir diversos TCRs/anticorpos distintos a partir do
rearranjo /pesado comum. Se o rearranjo for improdutivo, o processo ser reiniciado no segundo
cromossomo. Se ambos os cromossomos produzirem rearranjos improdutivos, a clula ser
eliminada.

A constituio gentica dos TCRs divide os linfcitos T em ou . O papel dos


linfcitos T ainda no foi completamente elucidado e no ser discutido aqui.
Linfcitos T so ainda subdivididos em linfcitos T CD4+ (T4) ou linfcitos T CD8+
(T8) segundo sua expresso desses marcadores de superfcie. Linfcitos T4 iniciam e
coordenam a resposta adaptativa. Linfcitos T8 identificam e eliminam clulas infectadas
por patgenos intracelulares. O BCR constitudo por uma protena antgeno-especfica
chamada anticorpo, cuja secreo durante a resposta imune desempenha papel
fundamental na neutralizao de patgenos e toxinas.
DIFERENCIANDO O PRPRIO DO PATOGNICO
Imunidade Inata Identifica Patgenos atravs de PAMPs
e Opsoninas
Tendo-se em vista o perigoso potencial destrutivo comandado pelo sistema
imunolgico, sua aptido mais importante diferenciar entre substncias prprias e
exgenas, preservando as primeiras e eliminando as ltimas. A imunidade inata promove
essa distino por dois mtodos.
O primeiro mtodo consiste em dotar clulas com receptores sensveis a substncias
inexistentes em clulas de vertebrados chamadas PAMPs3, entre as quais encontram-se o
lipopolissacardeo bacteriano DNA demetilado, o RNA de dupla hlice viral e a flagelina.
Entre os receptores de PAMPs mais importantes esto os onze integrantes da famlia dos
receptores Toll-similares (TLRs4), os quais, individualmente ou combinados, reagem a
mais de 60 PAMPs, iniciando mecanismos de defesa celular individuais e a programao
antimicrobiana da resposta celular inata.
O segundo mtodo consiste na ao das opsoninas, protenas que se ligam
simultaneamente a receptores leucocitrios e ao patgeno, mediando sua adeso e
fagocitose. A ligao com o patgeno pode ser especfica (anticorpos) ou inespecfica
(complemento). Apesar de sujeitas opsonizao pelo sistema complemento, clulas
prprias so protegidas de seus efeitos deletrios por mecanismos constitutivos, de
maneira que a opsonizao afetar apenas os elementos exgenos (Captulo 3).

Imunidade Adaptativa: Histocompatibilidade e Tolerncia


Com o surgimento da imunidade adaptativa, o foco da atividade imunolgica mudou de
um pequeno nmero de substncias restritas a patgenos (PAMPs) para um substrato
extremamente variado, comum a todos os seres vivos (protenas), forando uma
reestruturao do sistema imunolgico vertebrado na qual a imunidade inata tornou-se
predominantemente responsvel pela resistncia local imediata em zonas de interface
com o meio externo, e a imunidade adaptativa assumiu a responsabilidade de neutralizar
agressores no nvel sistmico. Integrando essas respostas distintas e complementares
encontram-se as clulas apresentadoras de antgenos (APCs).
APCs so clulas especializadas que internalizam antgenos na zona de agresso,
processam-nos em eptopos pela digesto celular e atravs das protenas do complexo
maior de histocompatibilidade (MHC5), apresentam-nos para linfcitos T no bao e
linfonodos. O MHC um conjunto de seis genes extremamente polimrficos cuja
combinao define uma assinatura celular nica para cada indivduo, denominada
hapltipo, e codifica protenas especializadas em selecionar eptopos para apresentao
na superfcie. Como TCRs reconhecem eptopos apenas quando apresentados atravs do
MHC (Figura 1-3B), o hapltipo define o que o sistema imunolgico v, tolera ou ataca.
Trs desses genes (no ser humano: A, B e C) constituem o subgrupo MHC classe I (MHC
I), que expresso por todas as clulas do organismo e apresenta eptopos produzidos no
citosol. Os outros trs (DP, DQ e DR) formam o subgrupo MHC classe II (MHC II),
expresso apenas por APCs e que apresenta eptopos de antgenos extracelulares
fagocitados. Por definir um critrio consistente para seleo e apresentao de eptopos,
o MHC restringe o nmero de eptopos disponvel para reconhecimento, mas tambm
fornece um contexto sobre o qual o sistema imunolgico pode identificar e eliminar
linfcitos especficos contra autoantigenos antes que eles se tornem parte ativa do
repertrio linfoctico. esse processo, denominado tolerncia central, que protege os
tecidos do organismo de ataques do seu prprio sistema imunolgico (Figura 1-3).
FIGURA 1-3 Tolerizao central do repertrio linfoctico. (A) Linfcitos B so gerados e
selecionados na medula ssea com o auxlio das clulas estromais, que, antes de liber-los para a
periferia, testam a afinidade do BCR contra autoantgenos. Linfcitos B cujo BCR apresenta alta
afinidade para autoantgenos e, portanto, constituem risco para o organismo so eliminados por
apoptose, os restantes so liberados para a periferia e passam a circular pelo bao e linfonodos
como linfcitos B maduros virgens, prontos para reagir ao seu antgeno especfico. (B) Linfcitos T
tambm so gerados na medula ssea e, ao expressarem um TCR, seguem na direo do timo
como linfcitos T duplo-negativos (CD3+CD4CD8) que so incapazes de responder a antgenos.
A chegada deste linfcito T ao timo induz a expresso dos marcadores CD4 e CD8, tornando-o um
linfcito duplo-positivo (CD3+CD4+CD8+) que imediatamente submetido ao primeiro estgio da
tolerizao, a seleo positiva. A seleo positiva testa a afinidade do TCR pelos antgenos de
histocompatibilidade (MHC) e apenas aqueles que apresentarem afinidade para o hapltipo das
clulas do timo sobrevivem. Adicionalmente, linfcitos T cujo TCR reconhece MHC I tornam-se
linfcitos T CD8+, enquanto linfcitos cujo TCR reconhece MHC II tornam-se linfcitos T CD4+. Os
linfcitos remanescentes so em seguida submetidos a uma segunda etapa seletiva: seleo
negativa. Durante a seleo negativa, linfcitos T so apresentados a uma vasta coleo de
eptopos prprios do organismo no contexto do MHC e todos aqueles que apresentarem uma
afinidade superior que considerada segura pelo sistema imune sofrem apoptose. Os linfcitos T
remanescentes, depurados de elementos capazes de resposta MHC-independente ou elementos
autoimunes, so ento liberados para a periferia como linfcitos T CD4+ ou CD8+ virgens maduros
e passam a circular entre os tecidos linfoides secundrios (bao e linfonodos) testando eptopos
apresentados por APCs para encontrar seu antgeno especfico. Como linfcitos B no sofrem
seleo positiva, eles retm sua capacidade de reconhecer antgenos diretamente, fora do contexto
do MHC, porm, para evitar ativao inapropriada do linfcito B, mesmo reconhecendo seu antgeno
especfico, linfcitos B s so ativados quando coestimulados via CD40L por linfcitos T4 ativados
(Captulo 2).
DINMICA DA RESPOSTA IMUNOLGICA
Dano Celular Ativa a Resposta Inata, que Isola a rea e
a Torna Citotxica
A resposta imunolgica inicia-se quando o dano celular de qualquer etiologia ativa as
cascatas do complemento e das cininas. A cascata do complemento produz
anafilatoxinas, opsoninas e o complexo de ataque a membranas.6 A cascata das cininas,
iniciada pelo contato da enzima calicrena com a face interna negativamente carregada
das membranas celulares, cliva o cininognio de alto peso molecular em vrios
mediadores inflamatrios, dos quais o mais importante a bradicinina. Alm de
vasoativa e algognica, a bradicinina ativa a fosfolipase-A2, que disponibiliza o acido
araquidnico das membranas celulares para catlise pelas enzimas cicloxigenase7 e
lipoxigenase, produzindo, respectivamente, prostaglandinas e leucotrienos. Estas
substncias iniciam um processo inflamatrio inespecfico local caracterizado por dor,
vasodilatao, aumento da permeabilidade capilar, extravasamento de plasma e
degranulao de mastcitos, basfilos e eosinfilos cujas secrees vasoativas e
bactericidas acentuam as condies inflamatrias locais e o carter txico do interstcio.
Clinicamente esse fenmeno se traduz em dor, calor, rubor, edema e impotncia
funcional, os sinais cardeais de inflamao.
As cascatas inflamatrias tambm produzem fatores de ativao celular e fatores
quimiotticos, em resposta aos quais observa-se o afluxo macio de neutrfilos e
moncitos, que, como os macrfagos e clulas dendrticas (DCs) locais, respondem a
mediadores inflamatrios e PAMPs com fagocitose, secreo de substncias bactericidas
e citocinas8 (neutrfilos no secretam citocinas). Nesta fase, as citocinas mais
importantes so a CXCL-8, interferons tipo I (IFNs e ), IL-6, IL-1 e TNF- (fator de
necrose tumoral ). A CXCL-8 uma quimiocina que atrai leuccitos para o local de
inflamao. IFNs do tipo I ativam a resistncia antiviral e, entre outros efeitos, bloqueiam
a sntese proteica e a comunicao fsica entre as clulas para impedir disseminao. A
IL-6 intensifica a produo heptica de protenas antimicrobianas constitutivas, como as
lisozimas, a lectina ligadora de manose e a protena C reativa, ativando uma ampla reao
sistmica inespecfica conhecida como reao de fase aguda.9 A IL-1 e o TNF- atuam em
conjunto em nvel local, ativando DCs e induzindo a expresso de molculas de adeso e
fenestraes no endotlio para tornar possvel a diapedese. Em nvel sistmico, eles
induzem febre,10 sonolncia, anorexia, sensao de mal-estar geral e vrias outras
alteraes, das quais destaca-se a produo de leucocitose com desvio esquerda.

DCs e a Transio da Imunidade Inata para a Adaptativa


As DCs11 so originrias da medula ssea mas migram para todos os tecidos do
organismo, onde permanecem quiescentes at serem ativadas por dano celular, PAMPs
ou pelo final de sua vida til (senescncia). Quando ativadas, as DCs iniciam um perodo
de intensa atividade fagoctica e pinoctica, durante o qual adquirem grandes quantidade
de antgenos locais para, em seguida, migrar para os linfonodos pela circulao linftica.
Durante o trajeto, os antgenos internalizados so processados em eptopos, acomodados
sobre molculas de MHC e apresentados em sua superfcie para escrutnio dos linfcitos
com uma importante diferena, apenas DCs ativadas por inflamao ou PAMPs
expressam a molcula de coestimulao B7 na superfcie.
No linfonodo, linfcitos T virgens testam seus TCRs contra os eptopos na superfcie
das DCs. A ativao de linfcitos T virgens demanda, sem exceo, que o sinal principal
via TCR seja acompanhado de um sinal paralelo produzido pelo engajamento do receptor
CD28 do linfcito com o ligante B7 da DC.12 A sinalizao isolada pelo TCR interpretada
como reconhecimento de um eptopo prprio e resulta na anergizao deste linfcito.13
Se seu TCR no reconhecer nenhum eptopo, o linfcito seguir para outros linfonodos.
Havendo reconhecimento, o linfcito adere DC e aguarda coestimulao. Como B7
unicamente expresso em DCs ativadas por estmulos inflamatrios ou PAMPs, apenas
DCs oriundas de zonas inflamadas e/ou infectadas conseguem induzir a ativao de
linfcitos T virgens e dar incio resposta adaptativa. Sem B7 na superfcie, DCs oriundas
de tecidos normais induzem tolerncia. Cabe ressaltar que apenas a ativao de linfcitos
T virgens requer coestimulao. Linfcitos T de memria respondem sinalizao
exclusiva via TCR com ativao plena.

Linfcitos T4 Organizam e Comandam a Resposta


Adaptativa
De modo geral, no incio da resposta adaptativa, APCs conseguem ativar apenas
linfcitos T4. A ativao de linfcitos T8 requer coestimulao significativamente superior
que a APC normalmente pode fornecer antes de receber auxlio de linfcitos T4
ativados. A ativao dos linfcitos B depende de coestimulao atravs do ligante CD40L,
tambm expresso por linfcitos T4 ativados. Esse controle sobre outros componentes da
imunidade adaptativa d ao linfcito T4 a capacidade de utiliz-los seletivamente para
promover uma estratgia de defesa eficiente, econmica e que minimize danos colaterais
ao organismo hospedeiro.

Resposta Celular (Th1) vs. Resposta Humoral (Th2)


Linfcitos T4 ativados expressam os ligantes CD40L, o receptor de IL-2 de alta afinidade
e, ao mesmo tempo, secretam grandes quantidades de IL-2, uma citocina fortemente
mitognica que promove a expanso exponencial da populao clonal ativada. Durante
essa expanso so produzidas tanto clulas efetoras da resposta imunolgica quanto
clulas-memria de longa vida, que, apesar de no participarem diretamente da reao
imune, retm a habilidade de, em caso de reinfeco, rapidamente restaurar a populao
efetora independentemente de coestimulao. A existncia do repertrio memria
praticamente elimina o perodo de 3 a 5 dias necessrio para o estabelecimento da
resposta adaptativa primria, tornando o indivduo imune contra aquele agente.
Alm de promover ativao, o contato do linfcito T4 com a APC, por meio de um
complexo processo ainda no completamente elucidado, avalia uma srie de parmetros
do agressor e determina se a resposta T4 auxiliadora (T helper ou Th) ser
predominantemente celular (Th1) ou humoral (Th2). Respostas celulares so indicadas
contra vrus, bactrias e outros patgenos intracelulares. Respostas humorais so mais
eficazes contra infeces por helmintos e neutralizao de toxinas. Respostas Th1 e Th2
tendem a ser polarizadas e antagnicas, visto que inverses desta regra geral
normalmente produzem resultados insatisfatrios, como o agravamento de uma infeco
mal contida (resposta Th2 contra um patgeno intracelular) ou dano inflamatrio
ineficaz e desnecessrio (resposta Th1 contra um patgeno macroscpico no
fagocitvel).
A diferenciao de linfcitos T4 virgens em linfcitos Th1 induzida pela secreo de
IL-12 pela APC. Esses linfcitos caracterizam-se pela secreo de IFN-, uma citocina que
estimula a ativao de macrfagos, linfcitos T8 e clulas NK. Inicialmente, a secreo de
IFN- pelo linfcito T4, juntamente com o engajamento de seu ligante CD40L ao receptor
CD40 da APC, induz a um aumento importante da expresso de B7, habilitando a APC a
fornecer coestimulao suficiente para ativar linfcitos T8, os quais, com sua habilidade
de analisar o meio intracelular por meio dos eptopos apresentados pelo MHC I, passa a
detectar e eliminar clulas infectadas por patgenos intracelulares em todo o organismo.
A mesma combinao, aplicada a macrfagos, aumenta significativamente a intensidade,
a eficincia e a letalidade de suas atividades fagocticas, microbicidas e apresentadora de
antgenos. Linfcitos NK eliminam clulas opsonizadas por anticorpos e clulas que no
expressam MHC I na superfcie, um mecanismo de imunoevaso utilizado por alguns
vrus na tentativa de evitar deteco por linfcitos T8.
Linfcitos Th2 secretam predominantemente IL-4 e IL-10, citocinas que inibem a
ativao de macrfagos, linfcitos T8 e NK, e induzem a produo de anticorpos
opsonizantes das classes IgG2 e IgE. Estas classes so reconhecidas por receptores na
superfcie de mastcitos e eosinfilos que, ao contatar anticorpos ligados ao patgeno,
degranulam atacando-o com grandes quantidades de produtos citotxicos. Por serem
especficos e no ativarem complemento de maneira sistemtica, os anticorpos
restringem a atividade inflamatria superfcie do patgeno, evitando o dano
disseminado produzido por macrfagos ativados, em situaes nas quais fagocitose ou
complemento no desempenham um papel essencial. Outro componente da resposta
Th2 a induo de secrees, tosse, espirros e vmitos que ajudam a expelir patgenos
para fora do organismo.

Atuao dos Linfcitos B na Resposta Adaptativa


Linfcitos B, atravs do anticorpo em seu BCR, adquirem, processam e, como uma APC,
apresentam seu antgeno especfico para linfcitos T4. Linfcitos T4 ativados por esses
eptopos devolvem o estmulo ao linfcito B via CD40L. A coestimulao por CD40L
indispensvel para a ativao plena do linfcito B (Captulo 2) e induz sucessivamente
proliferao, secreo inicial de anticorpos de baixa afinidade da classe IgM, mudana de
classe para IgG, IgE ou IgA e mutaes pontuais na sequncia Fab a cada nova gerao,
visando aprimorar a afinidade e a especificidade do anticorpo (este processo
denominado maturao de afinidade). Os clones resultantes sero diferenciados em
plasmcitos, verdadeiras usinas celulares de secreo de anticorpos ou linfcitos B de
memria que conferem imunidade duradoura contra aquele agente agressor.
Linfcitos Th1, por meio da secreo de IFN-, induzem mudana de classe para IgG1
e IgG3, que, alm de ativadores de complemento, possuem receptores especficos na
superfcie de macrfagos, linfcitos T8 e linfcitos NK, e so, portanto, capazes mediar
citotoxicidade e fagocitose especficas por meio de opsonizao. Linfcitos Th2, por meio
da secreo de IL-4, induzem mudana de classe para IgG2, IgG4 e IgE que no ativam
complemento, mas so utilizadas por eosinfilos e mastcitos para guiar a liberao de
suas toxinas sobre os patgenos. Linfcitos B tambm produzem imunoglobulinas da
classe IgA que podem ser secretadas no meio extracelular, onde neutralizam
componentes importantes da fisiologia microbiana ou removem toxinas, reduzindo,
assim, sua patogenicidade.

Encerramento da Resposta Imunolgica


Os mesmos estmulos que induzem a ativao do linfcito tambm induzem a expresso
de molculas inibitrias (CTLA-4) cujo sinal o linfcito T tem de superar para poder
reagir. Enquanto houver agressores no meio interno, o sinal ativador excede o inibitrio e
a resposta imune prossegue. No entanto, medida que os agressores so eliminados, ele
se reduz e o balano se altera a favor dos fatores inibitrios que suspendem a atividade
linfoctica. A reduo da atividade linfoctica tambm reduz ainda mais a quantidade de
citocinas produzidas, cuja falta induz apoptose em massa entre linfcitos efetores,
rapidamente reduzindo o tamanho do repertrio efetor sem causar inflamao adicional.
Por fim, linfcitos T efetores tm sua vida til regulada pelo mecanismo de apoptose
induzida por ativao. Segundo este mecanismo, aps um tempo especfico de atuao,
linfcitos T passam a expressar tanto molculas indutoras de apoptose (FAS) quanto seu
receptor especfico (FASL), ativando, assim, sua prpria apoptose.
Esses so apenas alguns dos mecanismos conhecidos atualmente, mas, na realidade, o
processo de encerramento da resposta imune complexo e ainda no foi totalmente
elucidado. Com certeza, nossa compreenso deste processo, assim como de vrios outros
aqui descritos, ser aprofundada no futuro e nos permitir revisitar esses conceitos e
preencher as lacunas que ainda existem.
Bibliografia
Ackerman, A. L., Cresswell, P. Cellular mechanisms governing cross-presentation of exogenous antigens. Nat Immunol.
2004; 5(7):678684. [Jul].

Boes, M., Ploegh, H. L. Translating cell biology in vitro to immunity in vivo. Nature. 2004; 430(6.996):264271. [Jul 8].

Bryant, P., Ploegh, H. Class II MHC peptide loading by the professionals. Curr Opin Immunol. 2004; 16(1):96102. [Feb].

Catron, D. M., Itano, A. A., et al. Visualizing the first 50 hr of the primary immune response to a soluble antigen.
Immunity. 2004; 21(3):341347. [Sep].

Chikuma, S., Bluestone, J. A. CTLA-4 and tolerance: the biochemical point of view. Immunol Res. 2003; 28(3):241253.

Constant, S. L., Bottomly, K. Induction of Th1 and Th2 CD4+ T cell responses: the alternative approaches. Annu Rev
Immunol. 1997; 15:297322.

Crotty, S, Ahmed, R. Immunological memory in humans. Semin Immunol. 2004; 16(3):197203. [Jun].

Geijtenbeek, TB., Van Vliet, S. J., et al. Self- and nonself-recognition by C-type lectins on dendritic cells. Annu Rev
Immunol. 2004; 22:3354.

Germain, R. N., Jenkins, M. K. In vivo antigen presentation. Curr Opin Immunol. 2004; 16(1):120125. [Feb].

Heath, WR., Belz, G. T., et al. Cross-presentation, dendritic cell subsets, and the generation of immunity to cellular
antigens. Immunol Rev. 2004; 199(Jun):926.

Hoebe, K., Janssen, E., et al. The interface between innate and adaptive immunity. Nat Immunol. 2004; 5(10):971974.
[Oct].

Hommel, M. On the dynamics of T-cell activation in lymph nodes. Immunol Cell Biol. 2004; 82(1):6266. [Feb].

Iwasaki, A., Medzhitov, R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses. Nat Immunol. 2004; 5(10):987
995. [Oct].

Janeway, C.Immunobiology: the immune system in health and disease. New York: Garland Science, 2005.

Kapsenberg, M. L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol. 2003; 3(12):984993.
[Dec].

Kloetzel, P. M., Ossendorp, F. Proteasome and peptidase function in MHC-class-I-mediated antigen presentation. Curr
Opin Immunol. 2004; 16(1):7681. [Feb].

Leibson, P. P. The regulation of lymphocyte activation by inhibitory receptors. Curr Opin Immunol. 2004; 16(3):328336.
[Jun].

Mathis, D., Benoist, C. Back to central tolerance. Immunity. 2004; 20(5):509516. [May].

Mitchison, N. N. T-cell-B-cell cooperation. Nat Rev Immunol. 2004; 4(4):308312. [Apr].

Murphy, K. M., Reiner, S. L. The lineage decisions of helper T cells. Nat Rev Immunol. 2002; 2(12):933944. [Dec].
Murray, J. J. How the MHC selects Th1/Th2 immunity. Immunol Today. 1998; 19(4):157163. [Apr].

Nikolich-Zugich, J., Slifka, M. K., et al. The many important facets of T-cell repertoire diversity. Nat Rev Immunol. 2004;
4(2):123132. [Feb].

Parslow, T. G., Teton Data Systems (Firm)Medical immunology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical
Pub. Division, 2001.

Reis E Sousa, C. Activation of dendritic cells: translating innate into adaptive immunity. Curr Opin Immunol. 2004;
16(1):2125. [Feb].

Stinchcombe, J. C., Griffiths, G. M. The role of the secretory immunological synapse in killing by CD8+ CTL. Semin
Immunol. 2003; 15(6):301305. [Dec].

Takeda, K., Kaisho, T., et al. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003; 21:335376.

Vallejo, A. N., Davila, E., et al. Biology of T lymphocytes. Rheum Dis Clin North Am. 2004; 30(1):135157. [Feb].

Watts, C. The exogenous pathway for antigen presentation on major histocompatibility complex class II and CD1
molecules. Nat Immunol. 2004; 5(7):685692. [Jul].

1
Para fins imunolgicos, protenas capazes de induzir atividade linfoctica so denominadas antgenos; seus peptdeos,
contra os quais dirigida a resposta imune, so chamados eptopos.
2
Do ingls, TCR (T-cell receptor); BCR (B-cell receptor).
3
Do ingls, Pathogen-Associated Molecular Patterns (padres moleculares associados a patgenos).
4
Do ingls, Toll-like receptors.
5
Do ingls, major histocompatibility complex.
6
Detalhado em captulo prprio.
7
A inibio da cicloxigenase um mecanismo de ao da maioria dos anti-inflamatrios no-esteroidais.
8
Citocinas so um grupo de protenas essenciais para comunicao intercelular dividido em grupos denominados, entre
outros, interleucinas (ILs), quimiocinas e hematopoietinas.
9
A instalao da reao de fase aguda (RFA) se reflete clinicamente no aumento da velocidade de hemossedimentao.
10
Sendo por isto alternativamente denominados de pirognios endgenos.
11
Apesar de utilizar DCs como exemplo ilustrativo, o processo similar para as duas outras APCs conhecidas: macrfagos
e linfcitos B ativados.
12
Este processo conhecido como coestimulao.
13
Este processo de tolerizao no linfonodo conhecido como tolerizao perifrica.
C AP T U L O 2
Cooperao Celular
Eduardo Finger
INTRODUO
O captulo anterior exps as bases fundamentais da resposta imune. Neste captulo,
analisaremos como clulas cooperam atravs do contato intercelular para produzir uma
resposta imunolgica efetiva e equilibrada. Cobriremos especificamente as molculas de
adeso, as molculas de coestimulao e os linfcitos T reguladores.
MOLCULAS DE ADESO
O desenvolvimento da resposta imunolgica requer que os leuccitos ativados consigam
transitar livremente entre os tecidos inflamados e os tecidos linfoides. A logstica deste
trfego obedece aos sinais de dois componentes indissociveis do sistema imune: as
quimiocinas e as molculas de adeso. Entre as molculas de adeso, trs classes
merecem destaque: as selectinas, as integrinas e as protenas da superfamlia das
imunoglobulinas (pIgSF). As trs so protenas longas, filamentosas e amplamente
expostas na superfcie celular cuja funo primria mediar o contato entre clulas ou
com a matriz intersticial e, em casos especficos, produzir sinais que afetam o
comportamento celular.

Selectina
As selectinas so protenas que apresentam um domnio lectina na poro distal de sua
estrutura. Domnios lectina so motivos estruturais que conferem protena a
capacidade de reconhecer e ligar carboidratos. No caso especfico das selectinas, o ligante
a poro sulfatada do carboidrato sialil-LewisX (SLX) encontrado nas cadeias laterais
das protenas mucina-similares expressadas no endotlio dos diversos tecidos. Como
vrios tecidos so identificados pela expresso endotelial de protenas mucina-similares
especficas, elas tambm so chamadas de adressinas vasculares (Quadro 2-1).

Q UADRO 2- 1 Se le ct ina s no t ra fe go le ucocit rio e se us liga nt e s


t issula re s

*
A selectina liga-se poro sulfatada do carboidrato sialil-Lewis X encontrado nas cadeias laterais destas protenas.
**
Esta famlia de adressinas ainda se encontra em fase de caracterizao.

At hoje foram descritas trs variedades de selectinas: a selectina-L, expressada


constitutivamente pela maioria dos leuccitos maduros, a selectina-P e a selectina-E,
estas duas ltimas expressadas por clulas endoteliais ativadas pela citocina TNF-
(Quadro 2-1). A selectina-L tem papel fundamental no direcionamento dos linfcitos
virgens para os linfonodos por meio de sua afinidade pelas adressinas vasculares CD34 e
glyCAM-1. As selectinas P e E se diferenciam por sua dinmica de sntese e expresso. A
selectina-P pr-sintetizada e armazenada nas clulas dentro das vesculas de Weibel-
Palade, que, em resposta ao TNF-, se fundem membrana celular e geram expresso
imediata de selectina-P na superfcie endotelial. A expresso de selectina-E requer sntese
e transporte, de modo que o intervalo mdio entre o estmulo do TNF- e sua chegada
superfcie de duas horas.
Durante a resposta imunolgica, a existncia de selectinas na superfcie endotelial
sinaliza a instalao de um processo inflamatrio no local e inicia o processo de
recrutamento de leuccitos. O papel das selectinas neste processo ligar-se de modo
rpido e fugaz s protenas mucina-similares na superfcie leucocitria, aumentando a
resistncia do tecido sua passagem. Este contato reduz a velocidade do leuccito e o
aproxima do endotlio ativado, mas no forte o suficiente para segur-lo no local ou
facilitar sua sada para o interstcio. Para isso, necessrio o auxlio das quimiocinas e
integrinas (Figura 2-1).
FIGURA 2-1 Diapedese de leuccitos. (A) Endotlio ativado por TNF- expressa selectinas P e
E que, ao aderirem aos resduos sialil-Lewis X (SLX) do neutrfilo, diminuem sua velocidade e o
puxam prximo ao endotlio. (B) Quimiocinas (CXCL-8) promovem o achatamento do neutrfilo,
permitindo s suas integrinas aderir s protenas da superfamlia das imunoglobulinas (pIgSF),
firmando a adeso ao endotlio. (C) Utilizando os contatos com PECAM-1, neutrfilo atravessa a
parede do vaso para o interstcio.

Integrinas
Integrinas so protenas heterodimricas constitudas por uma cadeia associada no
covalentemente a uma cadeia . Seus ligantes so outras protenas na superfcie celular
ou na matriz conectiva extracelular.
At hoje foram descritas 18 cadeias e 8 cadeias que se combinam para gerar as 24
integrinas naturais, das quais 8 participam de processos imunolgicos (Quadro 2-2). O
estudo das integrinas naturais revela grande disparidade de associao entre as cadeias.
Enquanto a cadeia 4 se associa somente cadeia 6, a cadeia 1 associa-se a 10 cadeias
diferentes com afinidades distintas, o que sugere ser a cadeia a responsvel pela
especificidade de ligao.

Q UADRO 2- 2 Int e grina s da re spost a im unolgica e se us


liga nt e s e spe ccos
Integrina Expresso Ligante
41 (VLA-4) Linfc itos, monc itos, eosinfilos, c lulas NK Fibronec tina, VCAM-1
L2 (LFA-1) Exc lusivamente leuc c itos ICAM-1, 2 e 3
M2 (Mac -1) Monc itos, mac rfagos, c lulas NK, neutrfilos Fibrinognio, ICAM-1, iC3b(?)
x2 Monc itos, mac rfagos, neutrfilos, c lulas NK, linfc itos ativados Fibrinognio, iC3b
d2 Linhagem mielomonoc tic a VCAM-1, ICAM-3
47 (LPAM-1) Leuc c itos direc ionados s plac as de Peyer Fibronec tina, VCAM-1, MAdCAM-1
51 (VLA-5) Linfc itos T de memria, monc itos Laminina, fibronec tina
e7 (CD103) Linfc itos T E-c aderina

Ao contrrio do que acontece com as selectinas, a interao das integrinas com seus
ligantes ocorre de maneira lenta e estvel e rene energia suficiente para segurar o
leuccito junto parede vascular e facilitar sua passagem para o tecido. Esta ligao
tambm no simplesmente um processo passivo; por exemplo, o contato do receptor do
linfcito T (TCR) com seu eptopo induz uma mudana conformacional na estrutura da
integrina L2 (LFA-1) que aumenta significativamente a intensidade de sua ligao ao
ligante ICAM-1 na DC, tornando possvel que o contato perdure tempo suficiente (s
vezes, durante dias) para a ativao do linfcito T.

Protenas da Famlia da Imunoglobulina


A superfamlia das imunoglobulinas (IgSF) a maior famlia de protenas conhecida, e
vrios de seus membros participam de processos que envolvem interao entre protenas
ou reconhecimento de ligantes especficos. Entre os vrios membros envolvidos na
mediao do contato intercelular destacam-se as ICAMs 1, 2 e 3, por constiturem os
principais ligantes das integrinas. Uma das principais funes das ICAMs mediar a
interao entre o linfcito T e a DC para possibilitar a ativao celular.
As ICAMs 1 e 2 so expressas pelo endotlio e APCs e auxiliam leuccitos a passar do
vaso para os tecidos. A ICAM-1 normalmente expressa em pequenas quantidades em
endotlio normal, mas aumenta significativamente mediante ativao por TNF- e IFN-.
A ICAM-2 constitutivamente expressa em grande quantidade em endotlio normal. A
ICAM-3 expressa apenas em leuccitos e a nica ICAM capaz de ligar-se DC-SIGN
expressa pela DC. CD2 e CD58 ligam-se entre si potencializando a ligao das ICAM-1 e 2
com a LFA-1. PECAM-1 (CD31) expressa nos espaos intercelulares e medeia tanto a
adeso entre as clulas do endotlio quanto a passagem de leuccitos para o tecido
atravs do espao intercelular (Quadro 2-3).
Q UADRO 2- 3 Liga nt e s de int e grina s m e m bros da supe rfa m lia
da s im unoglobulina s
COESTIMULAO
No captulo anterior vimos que, apesar de indispensvel, o reconhecimento do eptopo
pelo TCR insuficiente para ativar os linfcitos T CD4, sendo necessrio um segundo
sinal chamado de coestimulao. A coestimulao um dos mais complexos e
controversos temas da imunologia atual e afeta significativamente o resultado final da
resposta imunolgica, de modo que vlido analisarmos com mais detalhes as vias de
coestimulao conhecidas e alguns de seus efeitos sobre a resposta imune. O Quadro 2-4
resume as mais conhecidas vias de coestimulao e seus efeitos principais.

Q UADRO 2- 4 Efe it os da s v ria s via s de coe st im ula o na


a t iva o de linfcit os*

*
A investigao da via PD-1/PD-L1 encontra-se em fase inicial e no foi incluida.
**
Linfcitos B, macrfagos e clulas dendrticas.

Via de Coestimulao B7/CD28


O ligante B7 , na verdade, composto por duas molculas de estruturas bastante
similares: B7.1 e B7.2. Alguns estudos sugerem que os ligante B7.1 e B7.2 induzem
respectivamente respostas Th1 e Th2, mas esta uma proposio controversa e ainda no
se sabe se elas tm qualquer papel no processo de deciso de linhagem do linfcito T
CD4.
B7/CD28 a primeira e mais importante via de coestimulao na resposta adaptativa e
afeta tanto o linfcito T CD4 virgem quanto a APC. As APCs respondem ao engajamento
B7/CD28 com aumento na expresso de molculas de MHC e ligante B7. A maior
densidade de ligantes na superfcie incrementa significativamente seu potencial ativador
de linfcitos, o que crtico para a ativao dos linfcitos T CD8, pois estes so muito
mais dependentes de coestimulao do que o linfcito T CD4. O mecanismo pelo qual
linfcitos T CD4 produzem condies para a ativao de outras clulas genericamente
denominado auxlio CD4.
Bloqueios experimentais da via de coestimulao CD28/B7 tendem a produzir
respostas hiporgicas com proliferao deficiente, baixa produo de citocinas e
incapacidade de promover mudana de isotipo e maturao da afinidade dos anticorpos
(provavelmente pela falta de ativao de linfcitos T).

Via de Coestimulao CD40L/CD40


A molcula coestimuladora CD40L expressada somente em linfcitos T CD4
auxiliadores plenamente ativados pelo duplo estmulo TCR/CD28. Vrias clulas
dependem da coestimulao desta molcula para sua plena ativao, e as mais
importantes so os linfcitos B e os macrfagos.
Sem o auxlio CD4 fornecido pelo CD40L, linfcitos B produzem uma reao chamada
resposta T-independente. Esta resposta normalmente gerada por antgenos que o
ativam atravs dos TLRs (LPS) ou molculas que contm um grande nmero de eptopos
repetitivos capazes de reunir um nmero suficiente de BCRs para ativar diretamente o
linfcito B. Nas respostas T-independentes, linfcitos B so incapazes de maturar a
afinidade do anticorpo por hipermutao somtica, mudar de isotipo ou produzir
memria imunolgica, restringindo-se a secretar IgM de baixa afinidade.
A ativao bsica proporcionada por receptores de superfcie, como os receptores Toll-
similares, permite aos macrfagos destruir uma srie de patgenos, mas alguns, como o
Pneumocystis carinii, so vulnerveis apenas a macrfagos ativados atravs do duplo
estmulo IFN-/CD40L.1 Esta ativao, muito mais potente do que a proporcionada pelo
TLR, acarreta alteraes importantes no macrfago que aumentam significativamente sua
letalidade e eficincia como APC (Quadro 2-5).

Q UADRO 2- 5 Efe it os da supe ra t iva o do m a crfa go por C D4 0 L

Variao Resultado
Aumento da expresso de CD40, B7 e MHC c lasses I e II Torna-se c apaz de ativar linfc itos T virgens loc almente
Aumento da efic inc ia da digesto intrac elular (proteassomo e fagossomos) Melhora o proc essamento e a apresenta o de antgenos
S ec re o de NO e O 2 Aumenta a toxic idade c elular

Aumento da produ o, sec re o de IFN- e TNF- Polariza o Th1, favorec e a elimina o de patgenos intra ou unic elulares

Via de Coestimulao CTLA-4/B7


A CTLA-4 uma molcula muito similar ao CD28, expressa em linfcitos T ativados e
capaz de ligar-se ao ligante B7 com uma afinidade 20 vezes maior do que o CD28. Ao
contrrio deste, no entanto, a ligao CTLA-4/B7 tem forte carter inibitrio, reduzindo a
atividade proliferativa e a responsividade dos linfcitos T ativados.
A estimulao inibitria por meio da expresso de CTLA-4 tem vrias utilidades e a
mais importante o oferecimento de um contrapeso em oposio ao forte estmulo
ativador local, impedindo que a resposta linfoctica escape do contro-le ou prossiga aps
a eliminao do estmulo antignico.
A alta afinidade do CTLA-4 pelo ligante B7 tem sido explorada clinicamente na forma
de uma protena artificial que funde o domnio de contato do CTLA-4 com a Fc de uma
molcula de IgG1. Uma vez injetada, esta protena bloqueia a sinalizao via B7, impede
a ativao de linfcitos T ou at permite que estes se tornem anrgicos, dificultando o
incio do processo de rejeio a transplantes.

FASL/FAS
A FASL uma molcula cujo engajamento ao receptor especfico FAS inicia a cadeia das
enzimas caspases, que terminam por induzir apoptose na clula-alvo. Este um
mecanismo extremamente eficiente de remoo de clulas infectadas por linfcitos T
CD8 ou de clulas desnecessrias, como os linfcitos efetores aps o final da resposta
imune. Em alguns casos, clulas expressam tanto FAS quanto FASL, causando sua
prpria morte.
LINFCITOS T CD4+CD25+ E A INIBIO POR
CONTATO
Linfcitos T CD4+CD25+ (tambm denominados linfcitos T reguladores ou Tre gs ) so
uma subpopulao de linfcitos importante na modulao da resposta imunolgica e na
manuteno da tolerncia perifrica. Defeitos na funo destes linfcitos invariavelmente
produzem autoimunidade disseminada em humanos.
Fenotipicamente, Tre gs so linfcitos T semelhantes aos linfcitos T CD4 ou CD8,
segundo a constituio de seu TCR e sua ontogenia. O que diferencia os Tre gs de linfcitos
T CD4 e CD8 a expresso constitutiva de CD25 (cadeia do receptor de IL-2), CTLA-4 e
a produo do fator de transcrio FoxP3. A expresso de CD25 regulada por FoxP3, no
se relaciona produo de IL-2 e no fundamental para o funcionamento dos Tre gs .
Os Tre gs so ativados por antgenos especficos do mesmo modo que linfcitos T CD4
ou CD8, mas, uma vez ativados, suprimem a resposta de outros linfcitos T
independentemente da especificidade, histocompatibilidade ou maturidade deles
(virgem ou memria). Os Tre gs necessitam de APCs para sofrer ativao, mas Tre gs j
ativados suprimem a resposta imune mesmo quando no existem APCs.
Funcionalmente, os Tre gs tambm se dividem em subpopulaes distintas onde Tre gs que
expressam a integrina CD103 apresentam atividade supressora mais intensa do que Tre gs
sem este marcador.
O mecanismo pelo qual os Tre gs suprimem a resposta celular ainda no foi elucidado.
Estudos recentes sugerem o envolvimento de vrios mecanismos, inclusive produo de
IL-10 e TGF-, sinalizao por CTLA-4 e modulao da capacidade coestimulatria de
APCs. Independentemente disso, os Tre gs s produzem efeito se houver contato fsico
com outras clulas.
Bibliografia
Janeway, C.Immunobiology: the immune system in health and disease. New York: Garland Science, 2005.

Parslow, T. T., Teton Data Systems (Firm)Medical immunology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical
Pub. Division, 2001.

Molculas de adeso
Ley, K., Kansas, G. S. Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation. Nat Rev Immunol.
2004; 4(5):325335. [May].

Pribila, J. T., Quale, A. C., et al. Integrins and T cell-mediated immunity. Annu Rev Immunol. 2004; 22:157180.

Barclay, A. A. Membrane proteins with immunoglobulin-like domainsa master superfamily of interaction molecules.
Semin Immunol. 2003; 15(4):215223. [Aug].

Wehrle-Haller, B., Imhof, B. A. Integrin-dependent pathologies. J Pathol. 2003; 200(4):481487. [Jul].

Coestimulao
Sharpe, A. H., Freeman, G. J. The B7-CD28 superfamily. Nat Rev Immunol. 2002; 2(2):116126. [Feb].

Schweitzer, A. N., Borriello, F., et al. Role of costimulators in T cell differentiation: studies using antigen-presenting cells
lacking expression of CD80 or CD86. J Immunol. 1997; 158(6):27132722. [Mar 15].

Quezada, S. A., Jarvinen, L. Z., et al. CD40/CD154 interactions at the interface of tolerance and immunity. Annu Rev
Immunol. 2004; 22:307328.

Gramaglia, I., Cooper, D., et al. Co-stimulation of antigen-specific CD4 T cells by 4-1BB ligand. Eur J Immunol. 2000;
30(2):392402. [Feb].

Kim, Y. J., Kim, S. H., et al. Human 4-1BB regulates CD28 co-stimulation to promote Th1 cell responses. Eur J Immunol.
1998; 28(3):881890. [Mar].

Ohshima, Y., Yang, L. P., et al. OX40 costimulation enhances interleukin-4 (IL-4) expression at priming and promotes the
differentiation of naive human CD4(+) T cells into high IL-4-producing effectors. Blood. 1998; 92(9):33383345. [Nov 1].

Latchman, Y. E., Liang, S. C., et al. PD-L1-deficient mice show that PD-L1 on T cells, antigen-presenting cells, and host
tissues negatively regulates T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101(29):1069110696. [Jul 20].

Linfocitos T regulatrios
Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune
responses. Annu Rev Immunol. 2004; 22:531562.

Jonuleit, H., Schmitt, E., et al. Identification and functional characterization of human CD4(+)CD25(+) T cells with
regulatory properties isolated from peripheral blood. J Exp Med. 2001; 193(11):12851294. [Jun 4].

Kriegel, M. A., Lohmann, T., et al. Defective suppressor function of human CD4+ CD25+ regulatory T cells in
autoimmune polyglandular syndrome type II. J Exp Med. 2004; 199(9):12851291. [May 3].
1
Aqui denominada superativao.
C AP T U L O 3
Interleucinas
Eduardo Finger
INTRODUO
Citocinas so protenas mensageiras utilizadas na coordenao de processos biolgicos
entre populaes celulares. Seu estudo na resposta imune oferece particular interesse
no s porque o estabelecimento de uma defesa eficaz depende da perfeita integrao
entre os diversos componentes do sistema imunolgico (Captulo 1), mas tambm
porque, ao modular processos como proliferao, diferenciao, apoptose, migrao,
expresso de marcadores e secreo de protenas (inclusive outras citocinas) de maneira
altamente especfica, sua manipulao oferece inestimveis oportunidades teraputicas.
A comunicao por citocinas um processo extremamente complexo que se inicia por
sua secreo em resposta a um estmulo celular e segue pela transmisso do sinal por
meio de sua ligao a receptores especficos at o ncleo das clulas-alvo. Este sinal pode
ainda ser modulado segundo a distribuio e constituio do receptor, ou pelas
molculas intermedirias que transduzem o sinal da membrana ao ncleo. Como as
citocinas normalmente possuem meia-vida curta, sua atuao tende a se restringir
prpria clula produtora (ao autcrina) ou sua periferia imediata (ao parcrina),
mas alguns autores afirmam que elas tambm atuam longe de seu ponto de secreo.
CLASSIFICAO
O recente avano das tcnicas de escrutnio em massa de bibliotecas genticas tornou
raro o ms no qual no so descritas novas citocinas, ou novas funes para uma das
milhares j conhecidas. Isso fez com que qualquer tentativa de classificao geral se
tornasse inadequada em pouco tempo. Em resposta, as classificaes mais utilizadas no
dia a dia tendem a ser especficas por rea de estudo e renem apenas as poucas
citocinas de maior interesse para aquela rea. No caso da imunologia, os grupos mais
relevantes so as interleucinas e as quimiocinas, que, juntas, controlam praticamente
todos os aspectos do sistema imune, da embriognese dos linfonodos polarizao da
resposta T4 auxiliadora.
O grupo das interleucinas rene mais de 40 citocinas cujo ponto em comum
basicamente atuar na resposta imune. Estruturalmente, este grupo subdividido em seis
famlias: hematopoietinas, interferons (IFNs), fatores de necrose tumoral (TNFs), IL-10,
heterodimricas (ou IL-12), e miscelnea.1
O grupo das quimiocinas estrutural e funcionalmente bem mais homogneo do que o
das interleucinas, compreendendo aproximadamente 47 citocinas de funo
primordialmente quimiottica. Sua classificao se baseia em uma estrutura localizada
prxima regio N terminal, onde so encontrados padres conservados formados por
resduos cistena que as dividem em quatro famlias: CC, CXC, XC e C3XC, X
representando a interposio de outros aminocidos. As maiores famlias so CC e CXC.
Combinadas, XC e C3XC possuem apenas trs membros.
ORGANIZAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA
INATA
Imediatamente aps uma agresso, macrfagos e clulas dendrticas (DCs) ativadas
passam a secretar um pacote bsico de citocinas pr-inflamatrias cuja atuao
sinrgica e complementar contm o agressor e prepara a infraestrutura para o contra-
ataque. Este pacote composto pelas interleucinas IL-1, TNF-, IL-6 e IL-12.
A IL-1 e o TNF- induzem retrao e expresso de molculas de adeso nas clulas
endoteliais, favorecendo o extravasamento de plasma, macromolculas (anticorpos e
complemento) e leuccitos. Adicionalmente, o TNF- ativa fatores de coagulao,
produzindo microtrombos que ocluem a drenagem venosa do tecido violado. Essa
medida nega ao agressor acesso circulao sistmica e transforma o sistema linftico na
nica alternativa de drenagem tissular, forando o agressor e seus antgenos a passarem
pelos linfonodos, com consequente ativao da imunidade adaptativa.
No nvel sistmico, a IL-1 e o TNF- alteram o set-point hipotalmico produzindo
febre,2 o que lhes rendeu a designao pirognios endgenos. Febre moderada tende a
intensificar a resposta imune, dificultar a proliferao de patgenos e proteger as clulas
prprias dos efeitos secundrios do TNF-. Outros sintomas atribudos ao dessas
interleucinas so mal-estar geral, sonolncia, fadiga e anorexia. Um efeito mais especfico
do TNF- que lhe valeu sua designao inicial de caquetina a induo de catabolismo
nos tecidos adiposos e musculares para produzir substrato energtico para a resposta
imune, o que resulta, a mdio e longo prazo, no aspecto consumptivo tpico dos estados
inflamatrios crnicos.
A IL-6 distingue-se das outras interleucinas por atuar predominantemente sobre
hepatcitos ao invs de sobre leuccitos ou clulas endoteliais. Esta interleucina focaliza
a capacidade sinttica do fgado na produo de protenas de interesse para a reao
imune como componentes de complexos bactericidas (sistema de complemento),
componentes da famlia das pentraxinas (protena C reativa, lectina ligadora de manose)
e protenas quelantes, como a ferritina e a ceruloplasmina. Estas duas ltimas,
respectivamente, removem da circulao o ferro e o cobre, negando ao patgeno acesso a
estes elementos essenciais para a diviso celular. Esse processo como um todo
conhecido como reao de fase aguda (RFA).
Nesta fase, o papel da IL-12 ativar linfcitos NK, que so clulas especializadas na
identificao e eliminao de clulas infectadas por virii e grandes produtores de IFN-.
A> secreo de IFN- por linfcitos NK retroestimula macrfagos locais aumentando sua
atividade microbicida e intensificando a resposta imune.
Embora, em nvel local, essas citocinas produzam aes benficas e essenciais para a
conteno e eliminao de agressores, sua liberao no nvel sistmico, geralmente
secundria disseminao do patgeno pela circulao, potencialmente mais danosa
do que o prprio patgeno. Essas citocinas, principalmente o TNF-, produzem
extravasamento capilar disseminado, ativao imprpria e descontrolada dos fatores de
coagulao e perda da capacidade de manuteno da homeostase com resultados
frequentemente fatais, formando um quadro comumente conhecido na prtica clnica
como choque sptico. Estudos experimentais em camundongos incapazes de produzir
TNF- demonstraram que, embora sua ausncia evite o desenvolvimento de choque
sptico, ela tambm reduz significativamente a capacidade de conteno de patgenos,
aumentando a incidncia de septicemias.
Por outro lado, a disrupo da atuao integrada dessas citocinas tem sido utilizada
com grande sucesso na induo de longos perodos de remisso em doenas
inflamatrias crnicas, como a artrite reumatoide ou as doenas inflamatrias intestinais.
Os recursos atualmente aprovados para este fim so a neutralizao do TNF- por meio
de anticorpos monoclonais especficos (infliximab e adalimumab) ou receptores inertes
injetveis que se ligam s citocinas circulantes mas no transmitem seu sinal
(etanercept). Mais recentemente, foi aprovado tambm um receptor inerte especfico
para a neutralizao de IL-1 (anakinra).
ORGANIZAO DA RESPOSTA ADAPTATIVA
Fase Proliferativa dos Linfcitos T Ativados
Ao serem ativados, os linfcitos T iniciam a secreo de IL-2 (um potente mitgeno de
linfcitos em geral) e a expresso da cadeia (CD25) do receptor de IL-2 (IL-2R). A unio
das cadeias , e (as duas ltimas constitutivamente expressas por linfcitos T) produz
o receptor de IL-2 de alta afinidade (IL-2R) que traduz a IL-2 secretada em um intenso
estmulo proliferativo autcrino, capaz de expandir em milhes de vezes o tamanho da
populao clonal original. Em uma fase mais avanada da resposta imune, o estmulo
repetido da IL-2 transforma-se de proliferativo a pr-apopttico, limitando a vida til da
clula efetora.
Interessantemente, apesar de seu papel central na iniciao da resposta imune,
deficincias puras da produo de IL-2 resultam em doenas inflamatrias intestinais,
mas raramente em imunodeficincia grave. Uma possvel explicao de que a IL-2 seria
substituda pela IL-15, que, apesar de poder reproduzir o efeito proliferativo da IL-2,
incapaz de reproduzir seu efeito pr-apopttico dando origem a uma populao
linfoctica hiperativada.3 Um fentipo similar foi descrito em camundongos com defeitos
genticos na cadeia do IL-2R. A similaridade desse fentipo com aquele observado aps
eliminao experimental de linfcitos T CD4+ CD25+ (Tre gs ) sugere como causa provvel a
disrupo da atividade reguladora dos Tre gs (Captulo 2).
Defeitos na cadeia acarretam a ausncia de linfcitos NK com linfcitos T normais.
No entanto, os defeitos mais graves associados IL-2 so os que envolvem disfunes da
cadeia . Esta cadeia, alm de ser parte do IL-2R, tambm utilizada pelos receptores de
IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Como resultado, deficincias da cadeia acarretam mltiplos
defeitos, ressaltando-se a ausncia total de linfcitos T ou NK na circulao, com
imunodeficincia celular e humoral grave.
Clinicamente, tratamentos que utilizam a IL-2 tm sido usados contra diversos tipos de
neoplasias com questionvel sucesso e significante toxicidade. Recentemente, esse
quadro foi alterado pelo desenvolvimento da protena quimrica denileukin diftitox, que
conjuga a IL-2 toxina diftrica. Esse composto se mostrou eficaz na produo de
toxicidade seletiva para clulas neoplsicas que expressam o IL-2R.
No entanto, a mais memorvel interveno clnica baseada na IL-2 foi o
desenvolvimento de drogas que bloqueiam sua produo ou efeito: a ciclosporina A, o
tacrolimus (FK-506) e, mais recentemente, a rapamicina (ou sirolimus). As duas
primeiras inativam a enzima calcineurina, interrompendo a transmisso do sinal ativador
do TCR, que resultaria na produo de IL-2. A rapamicina, por sua vez, bloqueia o sinal
do prprio receptor de IL-2 neutralizando os efeitos de sua secreo. Juntas, essas trs
drogas impedem a ativao de linfcitos T evitando o desenvolvimento de uma resposta
imunolgica, o que se provou revolucionrio no tratamento da rejeio imunolgica a
transplantes e outros estados clnicos que demandam imunossupresso.
ORGANIZAO DA RESPOSTA CELULAR (TH1)
A diferenciao de um linfcito T em Th1 segue um programa iniciado pelas
interleucinas IFN- e IL-27, consolidado pela IL-12 com auxlio da IL-18 e mantido a
longo prazo pela IL-23. O processo se inicia quando o IFN- secretado por DCs ativadas
induzem a expresso do fator de transcrio T-bet, que codifica e executa praticamente
todas as mudanas celulares necessrias para produzir um linfcito Th1. T-bet ativa a
produo linfoctica de IFN-, neutraliza irreversivelmente o locus gnico da IL-4, inibe a
produo de GATA-3 (ver adiante) e induz a expresso da cadeia 2 do receptor de IL-12
(IL-12R2). O acoplamento da IL-12R2 cadeia 1 produz o receptor de IL-12 de alta
afinidade.
A IL-12 o elemento central para a diferenciao de um linfcito Th1. Secretada por
DCs, ela aumenta significativamente a produo de IFN- por linfcitos T e NK,
estabiliza a sntese de T-bet e induz a expresso do receptor de IL-18 em linfcitos. A IL-
18 produz um terceiro canal paralelo e independente de estmulo produo de IFN-.
Esta interleucina no, por si s, capaz de induzir diferenciao em linfcitos Th1, mas
contribui significativamente para o esforo sinrgico necessrio para este processo.
A recentemente descoberta IL-27 uma interleucina secretada por DCs;
estruturalmente similar IL-12, promove a proliferao de linfcitos Th1 efetores (no
memria) e sinergiza intensamente aes iniciadas pelo IFN- como a expresso de T-
bet, IL-12R2 e a produo de IFN-. Sua atuao se restringe ao perodo imediatamente
seguinte ativao do linfcito pela APC e contribui com o impulso adicional que
finaliza o comprometimento definitivo do linfcito recm-ativado com a linhagem Th1.
A manuteno da resposta Th1 necessita de induo constante. Atualmente acredita-se
que, a longo prazo, esta induo seja exercida pela produo de IL-23, outra interleucina
da famlia da IL-12 produzida por DCs. Esta interleucina, capaz de manter linfcitos T de
memria durante longos perodos, tem sido correlacionada cada vez mais intimamente a
desvios imunopatolgicos tpicos de patologias associadas a respostas Th1 exacerbadas,
como, por exemplo, a encefalomielite autoimune experimental.
Deficincias na produo de quaisquer das citocinas mencionadas causa prejuzos para
a resposta celular, com consequente susceptibilidade para patgenos intracelulares e
virii, mas, como testamento resilincia da resposta imune, testes em camundongos com
deficincia artificialmente induzida da produo de T-bet, IFN-, IL-12 ou seus
elementos sinalizadores apresentam resposta Th1 reduzida, mas presente.
ORGANIZAO DA RESPOSTA HUMORAL (TH2)
Embora a sequncia de eventos intracelulares que determina a diferenciao de linfcitos
Th2 seja conhecida em detalhes, os eventos extracelulares que as induz continuam objeto
de intensa discusso. indiscutvel a habilidade da IL-4 de induzir linfcitos T a se
diferenciare em Th2, no entanto a dificuldade de demonstrar a fonte desta interleucina in
vivo gera dvidas quanto ao seu papel na iniciao deste processo. Alguns autores
chegam a propor que o estmulo para a diferenciao de linfcitos Th2 decorreria da
ausncia de um estmulo pr-Th1. DCs tambm podem ser programadas para induzir
diferenciao de linfcitos T em Th2. Acredita-se que o estmulo polarizador aplicado
neste caso seja a quimiocina CCL2. Para fins didticos, assumiremos aqui que o processo
de diferenciao de linfcitos Th2 seja fomentado pela IL-4.
Ao se ligar ao seu receptor especfico na superfcie do linfcito, a IL-4 ativa a molcula
transdutora STAT-6, que induz a expresso do fator de transcrio GATA-3. Assim como
visto no caso de T-bet, GATA-3 centraliza as transformaes necessrias para a produo
de um linfcito Th2, causando a inativao definitiva do locus gnico do IFN-, a
produo de grandes quantidades de IL-4, IL-10, IL-13 e IL-5 e o bloqueio produo de
T-bet. Teoricamente, o ciclo autoestimulatrio entre IL-4 e GATA-3 basta para determinar
o comprometimento do linfcito com a linhagem Th2, mas cabe lembrar que tanto o
processo de diferenciao Th1 quanto Th2 so altamente influenciados por molculas de
coestimulao e outros fatores no relacionados a citocinas.
Linfcitos Th2 secretam predominantemente IL-4, IL-10, IL-5 e IL-13. A IL-4 estimula a
proliferao de linfcitos B ativados e a mudana de classe para IgE. A IL-10 um potente
modulador da resposta celular, inibindo a sntese de IFN- e a atividade macrofgica, ao
mesmo tempo que estimula linfcitos B e mastcitos. Paradoxalmente, em humanos, a
IL-10 parece estimular a atividade de linfcitos T8. A IL-5 estimula a produo e a
ativao de eosinfilos. Os efeitos da IL-13 so essencialmente redundantes aos da IL-4,
com a distino de que a IL-13 atua de modo mais marcante na induo de secreo de
muco respiratrio e de que, na ausncia de IL-4, a IL-13 no induz eficientemente o
processo de diferenciao pr-Th2.
Assim como foi descrito para linfcitos Th1, deficincias na produo dessas citocinas,
principalmente IL-4, ou dos elementos sinalizadores associados a elas (STAT-6), podem
reduzir significativamente a resposta Th2 e causar susceptibilidade a patgenos
extracelulares e helmintos, mas dificilmente a eliminam. Uma das deficincias mais
srias a de IL-10, cuja ausncia resulta na instalao de processos inflamatrios graves,
principalmente enterocolite.
ORGANIZAO DA RESPOSTA CELULAR
ANTIVIRAL
Os interferons 4, e (tambm chamados de tipo I) so especializados na induo de
resistncia celular a infeces virais. Eles diferem do IFN- em forma e funo, podendo
ser rapidamente sintetizados por quase todas as clulas do organismo em resposta
presena de RNA de dupla hlice (dsRNA), um PAMP especfico de patgenos virais
reconhecido atravs do TLR3 (Captulo 1).
Os receptores de IFNs tipo I so amplamente distribudos por todo o organismo e sua
ativao induz aumento da expresso de MHC I, produo de IFN- por uma via IL-12-
independente e produo de duas protenas intracelulares sensveis ao dsRNA: a PKR
(protena quinase RNA-dependente) e a 2-5 oligoadenilato sintetase. Quando h
dsRNA, a PKR fosforila e inativa dois fatores iniciadores da sntese proteica, eIF2 e IB,
negando ao vrus acesso maquinaria sinttica celular para replicao. A 2-5
oligoadenilato sintetase produz cadeias curtas de poliadenilato que ativam a RNase-L,
uma enzima que degrada RNA no citosol atacando o vrus e reforando o bloqueio
sntese proteica.
Clinicamente, os IFNs tipo I esto entre os mais bem-sucedidos exemplos da utilizao
teraputica de citocinas. O IFN-, especialmente o IFN-2, tem sido usado
individualmente ou em combinao com o IFN- no tratamento de vrios tipos de
leucemia, esclerose mltipla recorrente ou como um dos poucos tratamentos eficazes
contra infeco crnica por hepatite B ou C. Em camundongos, a supresso da expresso
de IFNs tipo I resulta em aumento importante da mortalidade por virii e tumores.
QUIMIOCINAS
A funo primordial das quimiocinas direcionar o trnsito celular por meio de
quimiotaxia, com ou sem auxlio das adressinas vasculares (Captulo 2). Assim como as
interleucinas, as quimiocinas tambm podem exercer um efeito polarizador Th1 ou Th2.
As quimiocinas pr-Th1 incluem a CXCL9, CXCL10 e CCL21. As quimiocinas pr-Th2
seriam a CCL2, CCL7, CCL8, CCL13 e CCL17, com destaque para a CCL2, que, para
alguns autores, seria a responsvel pela induo de diferenciao Th2 pelas DCs.
QUIMIOCINAS E A SEQUNCIA DE ATIVAO DA
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Ao serem ativadas, DCs passam a expressar CCR7, um receptor especfico para as
quimiocinas CCL19 e CCL21. A CCL19 produzida pelas DCs residentes no linfonodo,
enquanto CCL21 produzida pelas clulas estromais nas zonas T do bao e nas veias
endoteliais altas do linfonodo. Isso faz com que todas as clulas CCR7+ sejam
direcionadas para os tecidos linfoides secundrios (bao e linfonodos).
Uma vez nos linfonodos, as DCs se posicionam junto s veias endoteliais altas e
passam a secretar CCL18, uma quimiocina que especificamente atrai linfcitos T virgens,
os quais, ao adentrarem o linfonodo, escrutinam os eptopos apresentados. Assim como
sua entrada, a posterior sada do linfcito do linfonodo para os tecidos perifricos
tambm se d em funo da mudana dos receptores de quimiocinas e das molculas de
adeso expressas na superfcie.
Bibliografia
Afkarian, M., Sedy, J. R., et al. T-bet is a STAT1-induced regulator of IL-12R expression in naive CD4+ T cells. Nat
Immunol. 2002; 3(6):549557. [Jun].

Agnello, D., Lankford, C. S., et al. Cytokines and transcription factors that regulate T helper cell differentiation: new
players and new insights. J Clin Immunol. 2003; 23(3):147161. [May].

Attisano, L., Wrana, J. L. Signal transduction by the TGF-beta superfamily. Science. 2002; 296(5573):16461647. [May 31].

Barnett, M. L., Kremer, J. M., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with oral type II collagen. Results of a multicenter,
double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 1998; 41(2):290297. [Feb].

Braun, J., Brandt, J., et al. Biologic therapies in the spondyloarthritis: new opportunities, new challenges. Curr Opin
Rheumatol. 2003; 15(4):394407. [Jul].

Calabrese, L. L. Molecular differences in anticytokine therapies. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(2):241248. [Mar-Apr].

Campbell, D. J., Kim, C. H., et al. Chemokines in the systemic organization of immunity. Immunol Rev. 2003;
195(Oct):5871.

Chada, S., Ramesh, R., et al. Cytokine- and chemokine-based gene therapy for cancer. Curr Opin Mol Ther. 2003;
5(5):463474. [Oct].

Cohen, S. S. The use of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheum
Dis Clin North Am. 2004; 30(2):365380. [May, vii.].

Colonna, M., Krug, A., et al. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr
Opin Immunol. 2002; 14(3):373379. [Jun].

Cush, J. J. Safety overview of new disease-modifying antirheumatic drugs. Rheum Dis Clin North Am. 2004; 30(2):237
255. [May,].

Dang, N. H., Hagemeister, F. B., et al. Phase II study of denileukin diftitox for relapsed/refractory B-Cell non-Hodgkins
lymphoma. J Clin Oncol. 2004; 22(20):40954102. [Oct 15].

De Keyser, F., Baeten, D., et al. Infliximab in patients who have spondyloarthropathy: clinical efficacy, safety, and
biological immunomodulation. Rheum Dis Clin North Am. 2003; 29(3):463479. [Aug].

Gadina, M., Ferguson, P. R., et al. New interleukins: are there any more? Curr Opin Infect Dis. 2003; 16(3):211217. [Jun].

Gerdes, N., Sukhova, G. K., et al. Expression of interleukin (IL)-18 and functional IL-18 receptor on human vascular
endothelial cells, smooth muscle cells, and macrophages: implications for atherogenesis. J Exp Med. 2002; 195(2):245257.
[Jan 21].

Gordon, S. Alternative activation of macrophages. Nat Rev Immunol. 2003; 3(1):2335. [Jan].

Grandvaux, N., Tenoever, B. R., et al. The interferon antiviral response: from viral invasion to evasion. Curr Opin Infect
Dis. 2002; 15(3):259267. [Jun].

Hatton, R. D., Weaver, C. T. Immunology. T-bet or not T-bet. Science. 2003; 302(5647):993994. [Nov 7].
Hochberg, M. C., Tracy, J. K., et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor alpha blocking agents
adalimumab, etanercept, and infliximab when added to methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Ann
Rheum Dis. 2003; 62(Suppl 2):ii13ii16. [Nov,].

Houshmand, P., Zlotnik, A. Therapeutic applications in the chemokine superfamily. Curr Opin Chem Biol. 2003; 7(4):457
460. [Aug].

Janeway, C.Immunobiology : the immune system in health and disease. New York: Garland Science, 2005.

Kapsenberg, M. M. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol. 2003; 3(12):984993.
[Dec].

Kavanaugh, A., Keystone, E. C. The safety of biologic agents in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(5
Suppl 31):S203S208. [Sep-Oct,].

Kufe, D. W., Holland, J. F., et alCancer medicine 6. Hamilton, Ont.; Lewiston, NY: BC Decker, 2003. [2 v. (xxiv, 2699, [40]
p.) p.].

Langenkamp, A., Messi, M., et al. Kinetics of dendritic cell activation: impact on priming of TH1, TH2 and nonpolarized
T cells. Nat Immunol. 2000; 1(4):311316. [Oct].

Le Bon, A., Tough, D. F. Links between innate and adaptive immunity via type I interferon. Curr Opin Immunol. 2002;
14(4):432436. [Aug].

Mannon, P. J., Fuss, I. J., et al. Anti-interleukin-12 antibody for active Crohns disease. N Engl J Med. 2004; 351(20):2069
2079. [Nov 11].

Messi, M., Giacchetto, I., et al. Memory and flexibility of cytokine gene expression as separable properties of human
T(H)1 and T(H)2 lymphocytes. Nat Immunol. 2003; 4(1):7886. [Jan].

Murphy, K. M., Reiner, S. L. The lineage decisions of helper T cells. Nat Rev Immunol. 2002; 2(12):933944. [Dec].

Olsen, N. J., Stein, C. M. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004; 350(21):21672179. [May 20].

Parslow, T. G., Teton Data Systems (Firm)Medical immunology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical
Pub. Division, 2001.

Rissoan, M. C., Soumelis, V., et al. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation. Science. 1999;
283(5405):11831186. [Feb 19].

Rivino, L., Messi, M., et al. Chemokine receptor expression identifies Pre-T helper (Th)1, Pre-Th2, and nonpolarized cells
among human CD4+ central memory T cells. J Exp Med. 2004; 200(6):725735. [Sep 20].

Schaerli, P., Moser, B. Chemokines: control of primary and memory T-cell traffic. Immunol Res. 2005; 31(1):5774.

Shi, Y., Massague, J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell. 2003; 113(6):685700.
[Jun 13].

Szabo, S. J., Kim, S. T., et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment. Cell. 2000; 100(6):655
669. [Mar 17].

Theofilopoulos, A. N., Baccala, R., et al. Type I Interferons (/) in Immunity and Autoimmunity. Annu Rev Immunol. Nov
11. 2004.

Trinchieri, G. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2003;
3(2):133146. [Feb].

Trinchieri, G., Pflanz, S., et al. The IL-12 family of heterodimeric cytokines: new players in the regulation of T cell
responses. Immunity. 2003; 19(5):641644. [Nov].

Vulcano, M., Struyf, S., et al. Unique regulation of CCL18 production by maturing dendritic cells. J Immunol. 2003;
170(7):38433849. [Apr 1].

Wahl, S. M., Chen, W. TGF-beta: how tolerant can it be? Immunol Res. 2003; 28(3):167179.

Xu, D., Chan, W. L., et al. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not
Th2 cells. J Exp Med. 1998; 188(8):14851492. [Oct 19].

Zhou, M., Ouyang, W. The function role of GATA-3 in Th1 and Th2 differentiation. Immunol Res. 2003; 28(1):2537.

1
Como esta diviso relevante apenas para o especialista, no sero apresentados detalhes.
2
Febre, ou o aumento de temperatura induzido por citocinas durante o curso de uma resposta imunolgica, deve ser
diferenciada de hipertermia, que consiste no aumento da temperatura corporal secundaria leso hipotalmica por
trauma, compresso (neoplasias), toxicidade (hemorragias ou drogas) ou outros.
3
Os efeitos da IL-15 foram demonstrados em camundongos e ainda aguardam demonstrao formal em humanos.
4
O IFN-a , na verdade, um grupo composto por aproximadamente 15 protenas. Os IFNs-b e w so produtos de um
nico gene.
C AP T U L O 4
O Sistema do Complemento
Eduardo Finger
INTRODUO
Em 1895, Jules Bordet demonstrou que anticorpos especficos, obtidos a partir de soro
imune, somente desenvolviam atividade bacterioltica se suplementados com um
princpio srico termolbil a que ele denominou complemento. Hoje em dia, sabe-se que
o complemento na verdade uma complexa cascata enzimtica composta por mais de 30
protenas altamente conservadas na escala filogentica (Quadros 4-1a, 4-1b, 4-2 e 4-3), que
formam um sistema de defesa paralelo capaz de identificar e destruir microrganismos
invasores em cooperao com a imunidade inata, imunidade adaptativa ou de maneira
autnoma sem o envolvimento de leuccitos ou anticorpos.

Q UADRO 4- 1A C om pone nt e s da ca sca t a de a t iva o do


com ple m e nt o ( via s cl ssica e com um )

Q UADRO 4- 1B C om pone nt e s da ca sca t a de a t iva o do


com ple m e nt o ( via s da LLM e a lt e rna t iva )
Q UADRO 4- 2 Fa t ore s que se ope m a t iva o do com ple m e nt o

Q UADRO 4- 3 Re ce pt ore s de com ple m e nt o e x pre ssa dos na


m e m bra na de le uccit os
CR1 (CD35) Rec eptor de C3b, C4b e iC3b expressado por c lulas apresentadoras de antgenos e neutrfilos. Capaz de ligar estas opsoninas, mas no de
inic iar fagoc itose.
CR2 (CD21) Expressado por linfc itos B, liga iC3b, C3dg e C3d, amplific ando o sinal de ativa o via BCR.
CR3 Ativado pelo ligante iC3b, inic ia fagoc itose independente de C5a.
(D11b/18)
CR4(CD11c /1 Ativado pelo ligante iC3b, inic ia fagoc itose independente de C5a.
8)
C5aR S ua liga o C5a induz fagoc itose de patgenos opsonizados c om C3b. Responsvel pelo forte efeito quimiottic o do fragmento C5a.
C3aR S emelhante ao rec eptor de C5a, porm c om efeitos menos potentes.
C1qRp* Induz fagoc itose de modo semelhante a C5aR.
C1qR02* Induz a produ o de radic ais livres txic os.

gC1qR* Promove quimiotaxia.


c C1qR* Influenc ia fagoc itose, c itotoxic idade, produ o de c itoc inas e de antic orpos.

*
Sob investigao para confirmao da funo biolgica.
ATIVAO DO COMPLEMENTO
Para evitar dano tissular ou depleo, as protenas do sistema complemento circulam na
forma de zimgenos inativos que, quando necessrio, so ativados em forma de uma
cascata na qual a ativao de um zimgeno produz a ativao do prximo em sequncia.
A cascata do complemento pode ser iniciada de trs modos distintos: um altamente
especfico, mediado por imunocomplexos1 (via clssica), um filogeneticamente especfico,
mediado por protenas da imunidade inata (via da lectina ligadora de manose), e um
inespecfico, no qual o complemento ativado de maneira espontnea em todos os
fluidos do organismo (via alternativa) (Figura 4-1).

FIGURA 4-1 Esquematizao da ativao do complemento. As trs vias de ativao objetivam


a ativao da frao C3 cuja clivagem deflagra a fase efetora da resposta do complemento. A
sequncia dos eventos da cascata est ressaltada pelas setas contnuas. Pontos finais da ativao
esto destacados com borda dupla. Fatores inibidores e seus pontos de atuao esto ressaltados
por bordas e linhas pontilhadas.

A Via Clssica
A via clssica de ativao do complemento composta por 11 protenas plasmticas
numeradas de C1 a C9 e ativadas de maneira altamente especfica por imunocomplexos
formados por anticorpos das classes IgM, IgG1, IgG2 ou IgG3.2 A ligao com o antgeno
induz uma mudana conformacional na frao constante (Fc) desses anticorpos que
expe motivos estruturais capazes de recrutar e ativar a frao C1q do complexo
heterotrimrico C1 (C1q/C1r/C1s). Menos comum, mas possvel, a ativao de C1q por
meio de sua ligao direta membrana do patgeno sem mediao de anticorpos ou pelo
contato com cristais de cido rico, Adn desnaturado (apoptose) ou endotoxinas
bacterianas. O C1q ativado libera a autocatlise da frao C1r que ativa a si prpria e
frao C1s formando o complexo enzimtico (C1r:C1s)2, cuja funo clivar a frao C4
em C4a e C4b.
A C4a desempenha unicamente o papel de anafilatoxina fraca (ver Inflamao). A C4b
uma molcula portadora de um radical tioster altamente reativo, capaz de ligar-se
covalentemente a qualquer molcula prxima. Como essa reao iniciada junto
superfcie do patgeno pela ligao de anticorpos, a maior parte das molculas de C4b se
ligam a molculas da membrana celular opsonizando-a. Para restringir a rea de ativao
do complemento zona do imunocomplexo e preservar tecidos adjacentes, molculas de
C4b livre so rapidamente inativadas por hidrlise do radical tioster.
Uma vez ligada membrana, a C4b recruta e expe a frao C2 clivagem por C1s, o
que produz os fragmentos C2a e C2b. O fragmento C2b 3 se liga ao fragmento C4b
formando o complexo C4bC2b, tambm conhecido como C3 convertase clssica, cuja
funo catalisar a converso de C3 em C3a e C3b. Alm de ser um dos fragmentos mais
imunologicamente ativos da cascata do complemento, C3b liga-se ao complexo C4bC2b
transformando-o no complexo C4bC2bC3b, denominado C5 convertase clssica, cuja
funo clivar a frao C5 nos fragmentos C5a e C5b. A produo dos fragmentos C3a,
C3b, C5a e C5b encerra a fase de ativao do complemento, visto que eles respondem por
todas as atividades protetoras do sistema complemento, exceo da atividade citoltica,
que requer a ativao de zimgenos adicionais por C5b (Lise Celular).

A Via Lectina Ligadora de Manose


A lectina ligadora de manose (LLM) inicia a cascata de ativao do sistema complemento
ao se ligar a seu substrato especfico: o carboidrato manose. Seguindo a mesma lgica do
sistema TLR/PAMP, a manose um carboidrato comumente encontrado na superfcie de
bactrias mas raro em seres humanos, que utilizam predominantemente cido silico e
outros carboidratos pelos quais a LLM no apresenta afinidade.
Uma vez ligada manose, a LLM ativa as protenas plasmticas MASP-1 e MASP-2.4 A
MASP-2 muito semelhante C1r e C1s em forma e funo e, ao ser ativada, cliva C4,
dando incio sequncia j descrita para a via clssica. O papel da MASP-1 ainda no foi
elucidado. Acredita-se que ela possa ativar C3 diretamente, mas isso ainda est sendo
investigado.
Recentemente foram identificadas duas novas protenas capazes de ativar
complemento de modo semelhante LLM e uma terceira MASP (MASP-3), o que sugere
que a imunidade inata e o sistema complemento se relacionam de maneira mais ampla e
complexa do que a previamente imaginada. As novas protenas so a ficolina-H e a
ficolina-L, que apresentam motivos lectina-especficos para a N-acetil-glucosamina; no
entanto, o significado biolgico dessas descobertas ainda aguarda definio cientfica.
Via Alternativa de Ativao do Complemento
A via alternativa caracteriza-se por possibilitar a ativao espontnea e inespecfica de
complemento em todos os fluidos corporais. A lgica dessa estratgia reside no fato de
que, por no serem capazes de se proteger do complemento ativado como os tecidos
prprios, os patgenos invasores so eliminados de modo eficiente de todos os
compartimentos corporais, independentemente da ligao de anticorpos especficos ou
da expresso de manose em sua superfcie. Este mtodo evita infeces precocemente,
poupando o organismo hospedeiro de reaes sistmicas mais custosas e danosas.
A via alternativa iniciada pela hidrlise espontnea de C3 em C3a e C3b. O C3b
resultante recruta a protena fator B (fB), que, ao ligar-se, fica suscetvel clivagem nos
fragmentos Ba e Bb pela enzima fator D (fD). O fragmento Bb permanece ligado ao
fragmento C3b formando o complexo C3bBb, que em si uma C3 convertase alternativa
capaz de catalisar grandes quantidades de C3 em C3a e C3b na fase lquida do plasma.
Essa reao circular estabelece um ciclo de retroalimentao positiva no qual a catlise do
substrato (C3) produz cada vez mais catalisador (C3 convertase). Quando a concentrao
de C3b atinge um nvel crtico, o complexo C3bBb incorpora um segundo fragmento C3b
transformando-se em C3b 2Bb, tambm conhecido como C5 convertase alternativa. Esta,
por sua vez catalisa C5 em C5a e C5b e encerra a fase de ativao alternativa do
complemento. Deste ponto em diante, a resposta do complemento segue um padro de
atividade igual ao das outras vias de ativao.
CONSEQUNCIAS DA ATIVAO DO
COMPLEMENTO
Opsonizao e Fagocitose
O sistema complemento apresenta trs fragmentos opsonizantes: C3b, C4b e C1q. C3b
se ligam a patgenos por meio de um radical tioster e posteriormente ao receptor CR1
na superfcie de macrfagos e neutrfilos, mediando sua adeso. C3b tambm capaz de
atrair e ligar molculas de IgG, o que aumenta significativamente sua eficincia como
opsonina. Apesar de forte, a ligao C3b/CR1 produz apenas adeso, no fagocitose. Esta,
por sua vez, requer auxlio do fragmento C5a ou da enzima fator I (fI). O primeiro se liga
de maneira especfica ao receptor leucocitrio C5aR, que diretamente induz a fagocitose
de patgenos opsonizados por C3b. O segundo converte C3b ligado a CR1 em iC3b, um
subproduto sem capacidade de ativar zimgenos, mas que passa a ser reconhecido por
CR3 e CR4, dois receptores leucocitrios de complemento cuja ativao promove
fagocitose C5a independente. C4b tambm reconhecido por CR1 e poderia mediar
fagocitose, mas normalmente sua presena de tal modo superada pela de C3b que sua
importncia acaba reduzida.
Apesar de serem propostos diversos receptores leucocitrios para C1q (Quadro 4-3),
ainda no se sabe se esta frao medeia fagocitose de maneira direta. O que
comprovadamente se aceita que ela exerce papel fundamental na opsonizao de
imunocomplexos com C3b e C4b, auxiliando sua retirada da circulao por fagocitose.
Aguarda definio o papel de C1q na opsonizao e remoo de clulas apoptticas.

Lise Celular
O mecanismo de lise celular mediada por complemento se inicia quando o fragmento
C5b produzido pela C5 convertase recruta a frao C6, formando o complexo C5bC6. Este
complexo atrai e liga a frao C7, cuja poro hidrofbica penetra a membrana celular e
fixa o complexo. Na prxima etapa, o complexo C5bC6C7 incorpora a frao C8, que
finaliza a introduo do complexo na membrana, recruta e polimeriza entre 10 e 16
molculas da frao C9, formando um poro estvel na membrana, com dimetro
aproximado de 100 angstroms, que proporciona livre passagem para gua, eletrlitos e
nutrientes, desestabilizando os sistemas de homeostase e inviabilizando a sobrevivncia
da clula. Este complexo denominado complexo de ataque membrana (CAM).

Inflamao
O complemento participa de maneira intensiva na produo de inflamao. Os
fragmentos envolvidos integram um grupo denominado anafilatoxinas, que se
caracteriza por produzir efeitos inflamatrios semelhantes aos da IgE. Os integrantes
deste grupo so os fragmentos C5a, C3a e C4a, em ordem decrescente de potncia, e seus
efeitos vo desde a degranulao de mastcitos e basfilos, que libera histamina e outros
mediadores inflamatrios, at a promoo direta de vasodilatao, o aumento da
permeabilidade capilar, a induo da expresso de protenas de adeso e a quimiotaxia
para leuccitos (C5a a mais potente quimiotaxina conhecida). Adicionalmente, C5a
capaz de induzir fagocitose de modo direto e ativar a exploso oxidativa dos neutrfilos e
macrfagos que leva liberao de radicais livres txicos. Alguns estudos ainda sugerem
que as anafilatoxinas desempenham um papel importante nas dificuldades
hemodinmicas caractersticas das sndromes spticas.

Modulao da Imunidade Adaptativa


Vrios receptores especficos para fragmentos de complemento foram identificados nas
membranas de linfcitos T e B, mas na maioria dos casos sua funo ainda no
conhecida. A exceo o receptor CR2, que comprovadamente modifica a resposta
humoral na presena dos produtos da degradao de C3b pelo fator I (Quadro 4-3).
Quando existem cofatores, o fator I converte C3b em iC3b. Entretanto, enquanto iC3b
permanecer ligado ao cofator, continuar sendo catalisado pelo fator I, gerando primeiro
o fragmento C3dg e finalmente o fragmento C3d. Estes trs subprodutos do C3b
degradado so reconhecidos pelo receptor CR2 na superfcie de linfcitos B e seu sinal
significativamente amplifica a intensidade do sinal do BCR, influenciando a ativao do
linfcito B, a produo de anticorpos e a resposta adaptativa.
MECANISMOS DE PROTEO DE TECIDOS
PRPRIOS
Entre elementos celulares constitutivos e fatores circulantes, o sistema imunolgico
apresenta diversos mecanismos para proteger tecidos prprios contra os efeitos nocivos
do complemento ativado enquanto, ao mesmo tempo, maximiza o dano infligido a
patgenos.
Entre os elementos celulares constitutivos, destaca-se a ausncia de manose na
superfcie das clulas de vertebrados, que evita a ativao da LLM e a expresso de
protenas dedicadas a opor os efeitos do complemento ativado na membrana celular,
como o CD59 (ou protectina), a HRF (homologous restriction factor), o CD46 (ou MCP,
membrane cofactor protein), o CR1 e a DAF (decay-accelerating factor ou CD55). Outros
fatores impedem a ativao de complemento em soluo. Entre estes esto o fator J, o
C1INH (serpina), o fator H, o fator I, a protena S, a protena C4BP e a clusterina. A
descrio da atuao de cada um destes fatores pode ser encontrada no Quadro 4-2.
Quando o complexo C3 convertase se forma na superfcie de um patgeno, ele
protegido e estabilizado pela protena srica fator P (properdina), que tambm mantm
afastados os fatores inibidores, promovendo a ativao irrestrita do complemento.
Bibliografia
Barrington, R., Zhang, M., et al. The role of complement in inflammation and adaptive immunity. Immunol Rev. 2001;
180:515. [Apr,].

Carroll, M. M. The complement system in regulation of adaptive immunity. Nat Immunol. 2004; 5(10):981986. [Oct].

Figueroa, J. E., Densen, P. Infectious diseases associated with complement deficiencies. Clin Microbiol Rev. 1991; 4(3):359
395. [Jul].

Gasque, P. Complement: a unique innate immune sensor for danger signals. Mol Immunol. 2004; 41(11):10891098.
[Nov].

Gerard, N. P., Gerard, C. Complement in allergy and asthma. Curr Opin Immunol. 2002; 14(6):705708. [Dec].

Janeway, C.Immunobiology: the immune system in health and disease. New York: Garland Science, 2005.

Kohl, J. Anaphylatoxins and infectious and non-infectious inflammatory diseases. Mol Immunol. 2001; 38(23):175187.
[Aug].

Manderson, A. P., Botto, M., et al. The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus. Annu
Rev Immunol. 2004; 22:431456.

Matsushita, M., Kuraya, M., et al. Activation of the lectin complement pathway by H-ficolin (Hakata antigen). J Immunol.
2002; 168(7):35023506. [Apr 1].

Molina, H. Complement and immunity. Rheum Dis Clin North Am. 2004; 30(1):118. [Feb].

Nauta, A. J., Castellano, G., et al. Opsonization with C1q and mannose-binding lectin targets apoptotic cells to dendritic
cells. J Immunol. 2004; 173(5):30443050. [Sep 1].

Parslow, T. G., Teton Data Systems (Firm)Medical immunology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill Medical
Pub. Division, 2001.

Ward, P. P. The dark side of C5a in sepsis. Nat Rev Immunol. 2004; 4(2):133142. [Feb].

Wurzner, R. Deficiencies of the complement MAC II gene cluster (C6, C7, C9): is subtotal C6 deficiency of particular
evolutionary benefit? Clin Exp Immunol. 2003; 133(2):156159. [Aug].

Zundel, S., Cseh, S., et al. Characterization of recombinant mannan-binding lectin-associated serine protease (MASP)-3
suggests an activation mechanism different from that of MASP-1 and MASP-2. J Immunol. 2004; 172(7):43424350. [Apr
1].

1
Imunocomplexo o conjunto formado por anticorpos ligados a seus antgenos
2
Infelizmente as fraes de C1 a C9 so numeradas pela ordem de descobrimento de forma que a sequncia de sua
ativao no corresponde sequncia numrica (Figura 1).
3
Contrariando a nomenclatura tradicional que denomina os fragmentos menores de a e os maiores de b, o fragmento
maior de C2 historicamente designado C2a causando bastante confuso. Cabe ento ressaltar para o leitor que
independente da designao, sempre o fragmento maior de C2 quem toma parte na formao da C3 convertase (neste
texto nos referimos a ele como C2b, segundo a conveno mais aceita).
4
Mannose binding lectin Associated Serine Protease 1 e 2.
C AP T U L O 5
Imunogentica
Anna Carla Goldberg e Jorge Kalil

A imunogentica humana compreende o ramo da Imunologia que estuda os genes e


suas variantes, ligados s funes do sistema imune no organismo do homem. Para tanto,
lana mo de estudos de genmica estrutural e funcional, da gentica de populaes e da
gentica evolutiva, buscando a compreenso do papel individual que cada gene tem na
fisiopatologia da resposta imune.
O sistema imune, no homem, compreende um grande nmero de genes. Alm disso, o
extenso polimorfismo gentico, ou seja, a existncia de alelos de um mesmo gene que
codificam numerosas variantes moleculares, confere grande complexidade a esse
sistema, com consequncias importantes na patogenia das vrias doenas que acometem
o homem.
Alm dos genes especificamente relacionados com a resposta imune, como os que
codificam as molculas HLA, os receptores de clula T (RCT), as imunoglobulinas e as
citocinas, h, tambm, muitas molculas que atuam na interface entre o sistema imune e
os demais sistemas que formam o organismo funcional.
As caractersticas principais desses genes, devidas sua importncia, so a
redundncia e o embricamento de funes, que asseguram a operacionalidade e a
sobrevida do organismo diante dos numerosos desafios que o ambiente apresenta, na
forma de patgenos, alimentos ou substncias desconhecidas e potencialmente danosas.
A grande variabilidade presente em boa parte desses genes fornece uma multiplicidade
de alternativas para assegurar o sucesso do indivduo e da espcie. Alm disso, no caso
dos receptores de clulas T e B (imunoglobulinas), ocorre um mecanismo nico de
gerao de variantes por meio do rearranjo gnico.
Os genes do sistema HLA (do ingls: human leukocyte antigen) sempre foram
emblemticos por espelharem o enorme potencial de variabilidade gentica existente no
genoma humano. As descobertas iniciais, na dcada de 1950, logo mostraram a influncia
que essa diversidade tinha sobre questes mdicas importantes, tais como a
compatibilidade entre tecidos na reposio de pele em soldados e pacientes com extensas
queimaduras, a reposio de clulas imunocompetentes em portadores de leucemias e
linfomas e a pega de enxertos em candidatos a transplante renal.
A regio no brao curto do cromossomo 6, onde se encontram os genes HLA,
denominada complexo principal de histocompatibilidade (CPH ou MHC, em ingls) e
compreende aproximadamente 4 Mb (4 milhes de pares de bases ou nucleotdeos). Essa
pequena regio do cromossomo apresenta um nmero excepcionalmente grande de
genes. Do total, 128 genes so expressos, dos quais 51 so envolvidos diretamente com o
controle da resposta imune. Entre esses, os 22 genes pertencentes ao sistema HLA
compartilham semelhanas estruturais tanto no nvel do gene codificador quanto do seu
produto glicoproteico. No s o CPH apresenta um grande nmero de loci diferentes que
codificam genes funcionais, mas tambm em vrios deles possvel encontrar muitas
variantes allicas, caracterizando uma regio extremamente polimrfica. O CPH est
dividido em trs regies principais. A regio mais distal corresponde a de classe I e
contm genes que codificam os antgenos de histocompatibilidade clssicos HLA-A, -B e
-C, assim chamados por sua importncia indiscutvel nos mecanismos de rejeio contra
rgos transplantados. Existem tambm loci HLA no clssicos, ou Ib: HLA-E, -F, -G, HFE
e MIC -A e -B (do ingls: MHC class I Chain related). Essa famlia de genes apresenta
ainda outra caracterstica, que a diversificao da funo. As molculas HLA clssicas
tm como funo primordial a apresentao de peptdeos, originrios do metabolismo da
prpria clula ou de patgenos, na superfcie das clulas. No entanto, o produto do gene
HFE, ao se ligar ao receptor de transferrina, participa do controle do transporte de ferro.
Mutaes nesse gene levam forma mais comum, recessiva, de hemocromatose familiar.
J MIC-A e MIC-B desencadeiam aes citotxicas que lisam clulas tumorais ou
infectadas. Todas as glicoprotenas codificadas por esses genes, exceto as MICs, so
expressas na superfcie das clulas associadas de forma no covalente 2-
microglobulina invariante, cujo gene se encontra no cromossomo 15 humano. H ainda
alguns outros genes da famlia em outros cromossomos. o caso das molculas CD1,
responsveis pela apresentao de lpides ao sistema imune, e de FCGRT, que transporta
imunoglobulinas maternas atravs do epitlio intestinal de recm-nascidos.
A regio mais centromrica contm os genes que codificam as duas cadeias que
compem os heterodmeros HLA de classe II: HLA-DR, DQ, DP, DM e DO. A sua
organizao mais complexa. Existe um gene DRA, mas, dependendo do hapltipo
(conjunto de genes prximos, geralmente herdados em bloco), um ou mais loci DRB.
Todos os indivduos expressam molculas DR codificadas por um gene DRB1. Alguns
cromossomos tm apenas um gene funcional no locus DRB1. Outros cromossomos
carregam loci para a expresso de cadeias DRB adicionais, codificadas pelos genes DRB3,
DRB4 ou DRB5. Os loci DQA1 e DQB1, ambos polimrficos, codificam as cadeias
proteicas que formam as molculas HLA-DQ e tm estrutura e funo semelhantes s
das molculas DR. Igualmente polimrficos so os genes DPA e DPB. O Quadro 5-1 lista
o nmero de alelos conhecidos para cada um desses genes.

Q UADRO 5- 1 Nm e ro de a le los de scrit os a t a bril de 2 0 1 3


Fonte: Robinson J, Halliwell JA, Hayhurst JH, Flicek P, Parham P, Marsh SGE. The IPD and IMGT/HLA database: allele
variant databases Nucleic Acids Research.

Uma terceira regio, entre essas duas, contm numerosos genes no relacionados, dos
quais alguns so tambm importantes no controle da resposta imune. So exemplos mais
conhecidos os genes Bf, C2 e C4 do sistema complemento, o grupo dos fatores de necrose
tumoral e as protenas de choque trmico HSP70. O primeiro mapa completo foi
publicado em 1999 e revisado em Horton et al (2004).
A expresso individual de todos esses genes varia; alguns, como HLA-A, B e DR, esto
mais presentes na superfcie das clulas do que seus similares HLA-C ou HLA-DQ. Alm
disso, essa quantidade pode variar de acordo com o estado de recrutamento (ativao),
um fator importante no controle da resposta imune.
Uma consequncia importante da multiplicidade de genes que, como cada indivduo
carrega nas suas clulas um par de cromossomos 6, e, portanto, dois conjuntos desses
genes, ele poder expressar 4 a 8 molculas HLA de classe I diferentes na superfcie de
suas clulas. Alm disso, clulas especializadas, chamadas de apresentadoras, podero
expressar 2 a 8 molculas de classe II diferentes. No entanto, apesar da variabilidade
gentica do sistema HLA, o desenho bsico das molculas resultantes da traduo desses
genes muito semelhante. Ambos os tipos, classe I e classe II, apresentam-se em forma
de clice, com o p ancorado na membrana celular. Na parte superior encontra-se uma
fenda, cujo assoalho formado por uma estrutura de oito fitas de folha antiparalelas,
cujas bordas compem estruturas em -hlice. Essa frmula bsica permite a essas
molculas alojar pequenos peptdeos em sua fenda, sendo esse o mecanismo que
permitir a apresentao antignica, ou seja, a apresentao aos linfcitos T, de peptdeos
derivados de protenas potencialmente danosas ao organismo, sejam elas exgenas (de
patgenos), alimentares ou anmalas (p. ex., de tumores).
Algumas diferenas importantes possibilitam uma diferenciao funcional entre as
molculas HLA de classes I e II. As molculas de classe I so transcritas e expressas,
mesmo quando em doses baixas, em praticamente todas as clulas do organismo. J as
molculas de classe II esto presentes em clulas especiais, responsveis pela
apresentao antignica: macrfagos, clulas dendrticas e linfcitos B so os exemplos
mais comuns. Algumas clulas, alm dessas apresentadoras profissionais, tm a
expresso de HLA de classe II induzida quando ativadas (linfcitos T), ou ainda quando
em situao anmala. o caso dos tirecitos e de clulas epiteliais intestinais, que
passam a expressar ou aumentam a expresso dessas molculas durante processos
inflamatrios e facilitam a instalao de processos autoimunes.
A fenda das molculas de classe I, formada apenas pela cadeia , fechada, mas a das
molculas de classe II aberta, permitindo o alojamento de peptdeos maiores que
oferecero uma interface maior para o reconhecimento pelo RCT de linfcito T CD4+. A
molcula CD4 liga-se a uma regio conservada da molcula HLA de classe II e, assim,
auxilia na ativao dos linfcitos pelo complexo HLA de classe II acrescido de peptdeo.
Diferentemente dos peptdeos apresentados na molcula de classe I, de origem
predominantemente citoslica ou endgena, a forma de processamento de peptdeos,
que culmina na veiculao pela molcula de classe II, a via chamada de endoctica ou
exgena, que produz fragmentos proteicos para a apresentao de antgenos bacterianos
ou de qualquer patgeno circulante que possa ser fagocitado pela clula apresentadora
profissional.
O papel central dos linfcitos T CD4+ na resposta imune humoral e celular confere
uma importncia singular ao complexo formado pela molcula HLA de classe II e ao
peptdeo por ela apresentado. O reconhecimento do antgeno desencadeia os processos
de expanso clonal e de diferenciao dos linfcitos envolvidos, aumentando a populao
de linfcitos efetivos e induzindo manuteno de algumas clulas, de vida longa, que
formaro a memria imunolgica.
Para efetuar sua funo, o conjunto formado pela molcula HLA e o peptdeo deve ser
reconhecido pelo seu ligante na superfcie dos linfcitos efetores, o receptor de clula T
(RCT), formando a entidade funcional de reconhecimento antignico que denominamos
complexo trimolecular. Esse complexo confere a especificidade necessria para que o
sistema imune adaptativo direcione a resposta e evite o dano colateral aos demais tecidos
e clulas do organismo (Figura 5-1).
FIGURA 5-1 Modelo representativo do complexo trimolecular para o reconhecimento antignico via
HLA de classe II: a clula apresentadora apresenta em sua superfcie molculas HLA de classe II
que contm, na sua poro mais externa, fragmentos proteicos denominados peptdeos. Esse
conjunto se conecta a receptores de clula T na superfcie do linfcito T CD4+, desencadeando a
ativao das clulas envolvidas, com proliferao e secreo de citocinas e outras molculas. O
mesmo tipo de reconhecimento ocorre entre o HLA de classe I e o peptdeo, presente na superfcie
de clulas nucleadas, e os receptores de clula T, presentes nos linfcitos T CD8+.

O RCT, assim como as imunoglobulinas, formado, durante a maturao dos linfcitos


no timo, pelo mecanismo de rearranjo gnico, fenmeno nico na natureza, presente
exclusivamente em mamferos. Nesse processo, o complexo enzimtico rag, ou
recombinase, processa a juno de segmentos de genes para formar um novo gene
funcional que codificar as cadeias do RCT. Conforme a regio em que o rearranjo for
efetuado, poder ser formado um RCT ou (Quadro 1-1, Figuras 1-1 e 1-2 no
Captulo 1). A aproximao aleatria de um segmento D e J por ao de rag e, em
seguida, de V com DJ, sela esse rearranjo e a parte interposta do DNA eliminada.
Assim, o rearranjo gnico um fenmeno de alterao somtica definitiva do genoma.
Esse rearranjo ocorre, nos genes alfa e delta, apenas entre pores V e J. O processo de
rearranjo, no entanto, no perfeito, podendo haver adio ou deleo de bases.
Modificao adicional na sequncia das bases obtida pela ao da enzima dimetil-
transferase terminal. Cada linfcito maduro expressar um RCT especfico formado por
esse processo, garantindo um extenso repertrio de possibilidades de reconhecimento
das diversas molculas HLA e seus peptdeos.
Para que haja formao adequada dessas clulas que sero responsveis pelo
reconhecimento antignico, tanto na fase fetal quanto ao longo de toda a vida, elas
devero passar pelo processo de educao tmica. Nessa fase, as clulas precursoras, ao
adquirirem a expresso de receptores de clulas T na superfcie, so colocadas em
contato e reconhecem as molculas HLA de classe I ou de classe II, carreadoras dos mais
diversos peptdeos de origem endgena (prprias). A falta de acoplamento ou uma
ligao excessivamente forte levar induo de morte programada e deleo daquela
clula. Apenas os linfcitos capazes de reconhecer as molculas HLA com afinidade
intermediria sero selecionados para completar a maturao e ser liberados na
circulao. O processo de maturao dos linfcitos B semelhante ao descrito para os
linfcitos T, com a ocorrncia de rearranjo gnico e excluso allica, alm da
hipermutao somtica. Somado ao switching para as diferentes isoformas, de IgM para
IgG, IgE e IgA, o resultado final o aumento da diversidade dos anticorpos formados
contra o antgeno desencadeante e a diversificao funcional das imunoglobulinas
(Captulo 1).
Em contrapartida a esse variado perfil de resposta imune, os patgenos apresentam
mecanismos de evaso engenhosos, dos quais muitos impedem o funcionamento
eficiente da resposta imune. O vrus da imunodeficincia humana (HIV) um bom
exemplo. Alm de infectar clulas T CD4+ e macrfagos, destruindo-os, e de apresentar
altas taxas de mutao que acarretam a modificao dos eptopos antignicos contra os
quais o hospedeiro montou sua resposta, as protenas do vrus necessrias sua
replicao tm tambm efeitos adicionais, como inibir a produo de molculas HLA de
classe I e, portanto, impedir a apresentao de peptdeos de origem viral. Assim, a
resposta citoltica, por meio dos linfcitos T CD8+, fica ainda mais prejudicada nos
indivduos infectados. Em contrapartida, portadores de certos alelos HLA de classe I
apresentam maior resistncia ao desenvolvimento da infeco, em um interessante
exemplo de como a variabilidade de um sistema gentico influi diretamente na
sobrevivncia de indivduos em uma mesma populao. Numerosos vrus, bactrias e
parasitas apresentam maneiras j conhecidas de evadir a resposta imune.
Resumindo, a diversidade de patgenos potencialmente danosos sade, somada aos
seus mltiplos mecanismos de evaso que resultam em mudanas quantitativas e
qualitativas dos antgenos parasitrios, obriga o organismo a ter uma grande plasticidade
da resposta imune, possibilitando sua defesa diante de um vasto e potencialmente
desconhecido universo. Essa plasticidade est presente nas diversas formas de gerao
de variantes moleculares dos principais atores da resposta imune, desde molculas HLA
apresentadoras de peptdeo e seus receptores na superfcie da clula T e NK, passando
pelos vrios componentes que modulam a resposta imune, como as citocinas, as
quimiocinas e seus receptores. Inclui tambm componentes da resposta inata, como os
receptores tipo Toll e NK. Os receptores de antgenos de linfcitos T e B, produzidos por
mecanismos de rearranjo gnico e de hipermutao, tm o potencial de oferecer um
nmero praticamente ilimitado de variantes capazes de reconhecer uma enorme gama de
antgenos. Na populao, as centenas de molculas codificadas pelo sistema HLA
definem padres de apresentao desses antgenos. Somam-se, ento, os diferentes
perfis de expresso de citocinas e de outros mediadores qumicos tambm definidos, ao
menos em parte, geneticamente. O conjunto de toda essa variabilidade configura a
herana gentica do hospedeiro para a resposta imune, garantindo a sua sobrevivncia
ante qualquer desafio, em qualquer meio ambiente, como indivduo ou como espcie.
Estudos muito recentes comeam a desvendar a complexidade presente em outros
sistemas envolvidos na resposta imune. Um exemplo deles o esforo feito nos ltimos
anos na descrio dos receptores expressos na superfcie dos linfcitos NK (do ingls:
natural killer). Distribudos em conjuntos de genes (LRC, do ingls: leukocyte receptor
cluster) nos cromossomos 12 e 19, os receptores NK exibem tambm a marca da
diversidade estrutural e funcional, to caractersticas dos genes envolvidos na resposta
imune. Pertencentes a diferentes famlias de genes, sua estrutura, no entanto, sugere
uma evoluo comum. J foram descritos mais de 40 genes que codificam os receptores
NK, e o grupo de genes KIR, presentes apenas em humanos, exibe tambm variantes
allicas com funo ora ativadora, ora inibidora (revisado em Parham (2005). Mais
recentemente, a revoluo nas tcnicas de sequenciamento levou a uma exploso de
conhecimento sobre o extenso polimorfismo presente em todo o genoma, e
especialmente em genes de resposta imune. A extenso desse novo conhecimento vai
alm do escopo deste captulo, mas os interessados podem buscar informaes nas
pginas especializadas, tais como HapMap e 1000 Genomes Project, ou ainda em
instituies como a Wellcome Trust (Human Genome).
Uma consequncia importante de toda essa diversidade que acabamos de descrever,
principalmente a do sistema HLA, o fenmeno da rejeio que ocorre no
alotransplante, quando um indivduo recebe um rgo ou clulas de outro indivduo da
mesma espcie. Os linfcitos circulantes, preparados para discriminar peptdeos
estranhos, no prprios, identificam as molculas HLA do doador, presentes no enxerto,
e desencadeiam a reao imune, provocando inflamao, leso e at perda do novo rgo.
O grau destas reaes afeta profundamente o sucesso do implante, e a equao que
define o resultado inclui fatores como o perfil de resposta imune individual, moldado
pelo polimorfismo gentico presente nos demais genes de resposta imune, o grau da
disparidade HLA entre receptor e doador, diferenas em outras molculas, os antgenos
secundrios, presentes no tecido enxertado, o tipo e a quantidade de imunossupresso
administrada, e at a ocorrncia de infeces aps o transplante (para detalhes, ver
Captulo 50).
A tolerncia tambm fenmeno essencial no controle da resposta imune e na
preservao da homeostase do organismo. Alm disso, sua falta aumenta o potencial de
reatividade dirigida contra os prprios tecidos pelos linfcitos T. O polimorfismo
gentico presente em genes que codificam molculas, como, por exemplo, o CTLA-4 (do
ingls: cytotoxic T lymphocyte associated protein-4), responsvel pela desativao ou a IL-2
essencial sobrevivncia de linfcitos T, j foi associado presena de autoimunidade.
No entanto, o papel central da molcula HLA de classe II na apresentao diferenciada
de peptdeos derivados de material endgeno e exgeno fagocitado pelas clulas
apresentadoras profissionais faz com que ela seja forte candidata a contribuir para a
suscetibilidade a doenas de natureza autoimune.
A associao entre HLA e doenas autoimunes vem sendo estudada h vrias dcadas.
Todas as doenas autoimunes mais comuns foram investigadas, em especial algumas de
alta prevalncia ou de distribuio mundial (Quadro 5-2). Estudos multicntricos em
famlias com diabetes tipo 1, artrite reumatoide e lpus confirmaram a existncia de
predisposio gentica e mostraram que, alm do sistema HLA, h tambm a
contribuio de outros genes na suscetibilidade a essas doenas. o caso no diabetes
tipo 1, no qual j foram identificados pelo menos 11 genes de suscetibilidade. O mais
importante o HLA-DQ (iddm1), mas o iddm2 se localiza no gene de insulina, e outros
genes, como a IL-2, o receptor 2 para TNF-, o CD30 e o CTLA4, tambm participam, em
menor grau, da suscetibilidade global a essa doena. H, ainda, o gene AIRE (do ingls:
autoimmune regulator), responsvel pela sndrome da poliendocrinopatia autoimune tipo
1 (APECED) e tipo 2, doenas monognicas responsveis por autoimunidade em vrios
rgos-alvo, especialmente a glndula adrenal e a tireoide. No entanto, apesar de o risco
relativo conferido variar nas diversas doenas, ou mesmo nas diferentes populaes, o
sistema HLA continua sendo um fator preponderante no somatrio dessa suscetibilidade
a doenas autoimunes (para detalhes, ver captulos especficos). Como o desequilbrio de
ligao fenmeno usual em toda a regio do CPH devido frequncia de recombinao
gnica reduzida na regio, seleo conjunta de polimorfismos em diferentes genes,
alm de modificaes na estrutura das populaes, ao analisar a suscetibilidade a uma
doena devida ao HLA deve-se sempre ter em mente que o conjunto de genes da regio
que est associado, e que possivelmente mais de um gene influencia o desenvolvimento
da patologia.

Q UADRO 5- 2 Ex e m plos de doe na s a ut oim une s e sua s


a ssocia e s com o HLA

Fontes: Parham (1999), Gregersen e Behrens (2006), Thorsby e Lie (2005), Guilherme et al. (1991) e Bittencourt et al.
(1999).

As doenas autoimunes mostram, em sua maioria, um padro nitidamente


inflamatrio, tipo Th1. Por outro lado, doenas de natureza alrgica, como a asma, as
atopias e a rinite, caracterizadas pelo padro de ativao celular e de produo de
citocinas do tipo Th2, tambm esto associadas a genes de suscetibilidade. A gentica da
hipersensibilidade um bom exemplo de como a complexidade nos padres de herana
influencia o desenvolvimento das doenas em cada indivduo. Finalmente, importante
salientar que praticamente todas as doenas polignicas e multifatoriais que hoje
acometem a humanidade tm um forte componente inflamatrio, com a participao de
toda a sorte de molculas e clulas do sistema imune. Esse fato torna o estudo dos genes
envolvidos na resposta imune e inflamatria, e de suas variantes, um elemento-chave na
compreenso da patogenia das doenas degenerativas, como aterosclerose, obesidade,
hipertenso e doena de Alzheimer.
Bibliografia
Abbas, AKL, Pillai, A. H., HLA, S.Elsevier, ed. Imunologia Celular e Molecular. 2007:97112.

Barten, R, Torkar, M, Haude, A, Trowsdale, J, Wilson, MJ. Divergent and convergent evolution of NK-cell receptors.
Trends in immunology. 2001; 22(1):5257. [Epub 2001/04/05.].

Bassing, CH, Swat, W, Alt, FW. The mechanism and regulation of chromosomal V(D)J recombination. Cell. 2002;
109(Suppl):S45S55. [Epub 2002/05/02.].

Bittencourt, PL, Goldberg, AC, Cancado, EL, Porta, G, Carrilho, FJ, Farias, AQ, et al. Genetic heterogeneity in
susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2. The American journal of gastroenterology. 1999; 94(7):19061913.
[Epub 1999/07/16.].

Bjorkman, PJ, Saper, MA, Samraoui, B, Bennett, WS, Strominger, JL, Wiley, DC. Structure of the human class I
histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature. 1987; 329(6139):506512. [Epub 1987/10/08.].

Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. The MHC sequencing consortium.
Nature. 1999; 401(6756):921923. [Epub 1999/11/30.].

Dausset, J. The HLA adventure. Transplantation proceedings. 1999; 31(1-2):2224. [Epub 1999/03/20.].

Dean, M, Carrington, M, OBrien, SJ. Balanced polymorphism selected by genetic versus infectious human disease.
Annual review of genomics and human genetics. 2002; 3:263292. [Epub 2002/07/27.].

Einarsdottir, E, Soderstrom, I, Lofgren-Burstrom, A, Haraldsson, S, Nilsson-Ardnor, S, Penha-Goncalves, C, et al. The


CTLA4 region as a general autoimmunity factor: an extended pedigree provides evidence for synergy with the HLA locus
in the etiology of type 1 diabetes mellitus, Hashimotos thyroiditis and Graves disease. European journal of human genetics
: EJHG. 2003; 11(1):8184. [Epub 2003/01/17.].

Falk, K, Rotzschke, O, Stevanovic, S, Jung, G, Rammensee, HG. Pool sequencing of natural HLA-DR, DQ, and DP
ligands reveals detailed peptide motifs, constraints of processing, and general rules. Immunogenetics. 1994; 39(4):230242.
[Epub 1994/01/01.].

Forni, D, Cagliani, R, Pozzoli, U, Colleoni, M, Riva, S, Biasin, M, et al. A 175 million year history of T cell regulatory
molecules reveals widespread selection, with adaptive evolution of disease alleles. Immunity. 2013; 38(6):11291141.
[Epub 2013/05/28.].

Ghetie, V, Ward, ES. FcRn: the MHC class I-related receptor that is more than an IgG transporter. Immunology today.
1997; 18(12):592598. [Epub 1998/01/13.].

Gras, S, Burrows, SR, Turner, SJ, Sewell, AK, McCluskey, J, Rossjohn, J. A structural voyage toward an understanding of
the MHC-I-restricted immune response: lessons learned and much to be learned. Immunological reviews. 2012; 250(1):61
81. [Epub 2012/10/11.].

Gregersen, PK, Behrens, TW. Genetics of autoimmune diseasesdisorders of immune homeostasis. Nature reviews
Genetics. 2006; 7(12):917928. [Epub 2006/12/02.].

Groh, V, Rhinehart, R, Randolph-Habecker, J, Topp, MS, Riddell, SR, Spies, T. Costimulation of CD8alphabeta T cells by
NKG2D via engagement by MIC induced on virus-infected cells. Nature immunology. 2001; 2(3):255260. [Epub
2001/02/27.].
Groh, V, Rhinehart, R, Secrist, H, Bauer, S, Grabstein, KH, Spies, T. Broad tumor-associated expression and recognition
by tumor-derived gamma delta T cells of MICA and MICB. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 1999; 96(12):68796884. [Epub 1999/06/09.].

Guilherme, L, Weidebach, W, Kiss, MH, Snitcowsky, R, Kalil, J. Association of human leukocyte class II antigens with
rheumatic fever or rheumatic heart disease in a Brazilian population. Circulation. 1991; 83(6):19951998. [Epub
1991/06/01.].

Hershberg, RM, Cho, DH, Youakim, A, Bradley, MB, Lee, JS, Framson, PE, et al. Highly polarized HLA class II antigen
processing and presentation by human intestinal epithelial cells. The Journal of clinical investigation. 1998; 102(4):792803.
[Epub 1998/08/26.].

Hollegaard, MV, Bidwell, JL. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, Supplement 3. Genes and
immunity. 2006; 7(4):269276. [Epub 2006/04/28.].

Hollenbach, JA, Mack, SJ, Gourraud, PA, Single, RM, Maiers, M, Middleton, D, et al. A community standard for
immunogenomic data reporting and analysis: proposal for a STrengthening the REporting of Immunogenomic Studies
statement. Tissue antigens. 2011; 78(5):333344. [Epub 2011/10/13.].

Horton, R, Wilming, L, Rand, V, Lovering, RC, Bruford, EA, Khodiyar, VK, et al. Gene map of the extended human
MHC. Nature reviews Genetics. 2004; 5(12):889899. [Epub 2004/12/02.].

Hutchinson, IV, Pravica, V, Hajeer, A, Sinnott, PJ. Identification of high and low responders to allografts. Reviews in
immunogenetics. 1999; 1(3):323333. [Epub 2001/03/21.].

Johnson, WE, Desrosiers, RC. Viral persistence: HIVs strategies of immune system evasion. Annual review of medicine.
2002; 53:499518. [Epub 2002/01/31.].

Little, AM, Parham, P. Polymorphism and evolution of HLA class I and II genes and molecules. Reviews in immunogenetics.
1999; 1(1):105123. [Epub 2001/03/21.].

Moody, DB, Porcelli, SA. Intracellular pathways of CD1 antigen presentation. Nature reviews Immunology. 2003; 3(1):11
22. [Epub 2003/01/04.].

Murray, JE. Reminiscences for the 50-year retrospective of transplantation. Transplantation proceedings. 1999; 31(1-
2):34. [Epub 1999/03/20.].

Neefjes, J, Jongsma, ML, Paul, P, Bakke, O. Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen
presentation. Nature reviews Immunology. 2011; 11(12):823836. [Epub 2011/11/15.].

Parham, P. Immunogenetics of killer cell immunoglobulin-like receptors. Molecular immunology. 2005; 42(4):459462.
[Epub 2004/12/21.].

Parham, P. MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival. Nature reviews Immunology. 2005;
5(3):201214. [Epub 2005/02/19.].

Parham, P. Virtual reality in the MHC. Immunological reviews. 1999; 167:515. [Epub 1999/05/13.].

Pietrangelo, A. Hemochromatosis 1998: is one gene enough? Journal of hepatology. 1998; 29(3):502509. [Epub
1998/10/09.].
Pitkanen, J, Peterson, P. Autoimmune regulator: from loss of function to autoimmunity. Genes and immunity. 2003;
4(1):1221. [Epub 2003/02/22.].

Rapaport, FT. Medawar Prize Lecture, 15 July 1998. The contribution of human subjects to experimental transplantation:
the HLA story. Transplantation proceedings. 1999; 31(1-2):6066. [Epub 1999/03/20.].

Rich, SS, Concannon, P. Challenges and strategies for investigating the genetic complexity of common human diseases.
Diabetes. 2002; 51(Suppl 3):S288S294. [Epub 2002/12/12.].

Smirnova, I, Poltorak, A, Chan, EK, McBride, C, Beutler, B. Phylogenetic variation and polymorphism at the toll-like
receptor 4 locus (TLR4). Genome biology. 1(1), 2000. [RESEARCH002. Epub 2000/12/06.].

Spencer, CT, Gilchuk, P, Dragovic, SM, Joyce, S. Minor histocompatibility antigens: presentation principles, recognition
logic and the potential for a healing hand. Current opinion in organ transplantation. 2010; 15(4):512525. [Epub
2010/07/10.].

Steinke, JW, Borish, L, Rosenwasser, LJ. 5. Genetics of hypersensitivity. The Journal of allergy and clinical immunology.
2003; 111(2 Suppl):S495S501. [Epub 2003/02/20.].

Stephens, HA. Immunogenetic surveillance of HIV/AIDS. Infection, genetics and evolution : journal of molecular
epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases. 2012; 12(7):14811491. [Epub 2012/05/12.].

Stern, LJ, Brown, JH, Jardetzky, TS, Gorga, JC, Urban, RG, Strominger, JL, et al. Crystal structure of the human class II
MHC protein HLA-DR1 complexed with an influenza virus peptide. Nature. 1994; 368(6468):215221. [Epub
1994/03/17.].

Thorsby, E, Lie, BA. HLA associated genetic predisposition to autoimmune diseases: Genes involved and possible
mechanisms. Transplant immunology. 2005; 14(3-4):175182. [Epub 2005/06/29.].

Tiercy, JM. Molecular basis of HLA polymorphism: implications in clinical transplantation. Transplant immunology. 2002;
9(2-4):173180. [Epub 2002/08/16.].

Wu, Z, Biro, PA, Mirakian, R, Hammond, L, Curcio, F, Ambesi-Impiombato, FS, et al. HLA-DMB expression by
thyrocytes: indication of the antigen-processing and possible presenting capability of thyroid cells. Clinical and
experimental immunology. 1999; 116(1):6269. [Epub 1999/04/21.].
C AP T U L O 6
Doenas Imunolgicas e Biologia
Molecular: Sndrome da Imunodeficincia
Adquirida (AIDS)
Cludia Cortese Barreto, Ester Cerdeira Sabino e Joo Renato Rebello Pinho
ENSAIOS IMUNOENZIMTICOS E
COMPLEMENTARES
H dois tipos de ensaios que detectam anticorpos anti-HIV: os ensaios de triagem
sorolgica e os testes confirmatrios ou complementares.
Os ensaios de triagem sorolgica apresentam alta sensibilidade e so capazes de
detectar praticamente todos os pacientes infectados pelo HIV ou aqueles que j
desenvolveram a doena, levando inclusive a resultados falso-positivos se realizados em
indivduos politransfundidos, usurios de drogas e multparas. Quando os indivduos
apresentam infeco recente pelo HIV, os resultados podero ser inconclusivos ou
negativos. Neste ltimo caso, considera-se que o indivduo est na chamada fase de
janela imunolgica, na qual h poucos antgenos circulantes livres e baixa produo de
anticorpos especficos devido a fatores tanto do hospedeiro quanto virais.
Os testes confirmatrios ou complementares esto includos neste contexto e
apresentam elevada especificidade, confirmando os resultados negativos obtidos no
ELISA ou ainda esclarecendo os casos com sorologia discordante. O uso concomitante de
ambos os testes trar resultados com elevada acurcia, propiciando a segurana
necessria para a emisso de um diagnstico confivel diante da infeco pelo HIV ou,
ainda, aumentando a segurana transfusional quando utilizados na triagem de bolsas de
sangue e hemoderivados.
A infeco pelo HIV diagnosticada a partir de ensaios sorolgicos que determinam a
presena de anticorpos especficos ou do prprio antgeno. Entre estes, o ensaio
imunoenzimtico indireto (EIA ou ELISA) o mais amplamente utilizado em rotinas
de larga escala, por ser um mtodo de realizao relativamente simples e de elevada
sensibilidade. Caracteriza-se pela adsoro de antgenos (Ag) especficos a uma fase
slida (p. ex., placas de poliestireno, de polipropileno, entre outros materiais) que, em
contato com o soro do paciente, formam o complexo antgeno-anticorpo (Ag-Ac). A
presena deste imunocomplexo revelada quando um conjugado constitudo por uma
anti-imunoglobulina humana associada a uma enzima se liga ao Ag-Ac (Ag-Ac-IgG-*).
Em contato com um substrato especfico e um cromgeno, esta enzima catalisar uma
reao de oxirreduo, com consequente depsito do cromgeno. A intensidade de cor,
proporcional concentrao de anticorpos anti-HIV presentes na amostra, ser medida
em densidade ptica (DO) atravs de um espectrofotmetro. Um valor de corte, tambm
denominado cut off (CO), ser definido por meio do clculo matemtico da mdia da DO
dos controles negativos, multiplicados por um fator. A partir da comparao da DO das
amostras com o CO, a reao poder ser definida como reagente (positiva) quando
DO/CO > 1, no reagente (negativa) quando DO/CO < 1 ou inconclusiva 1 < DO/CO < 1.
O primeiro ELISA desenvolvido para a triagem do HIV surgiu no mercado em 1984 e,
desde ento, suas sensibilidade e especificidade tm sido aumentadas. Na primeira
gerao, o lisado viral obtido de culturas de clulas era adsorvido fase slida,
resultando em elevada inespecificidade devido a reaes cruzadas com antgenos
expressos nas clulas da prpria cultura. Na fase slida dos testes de segunda gerao
foram adsorvidas protenas recombinantes, obtidas a partir de engenharia gentica,
oferecendo maior especificidade ao ensaio e possibilitando a deteco dos anticorpos da
maioria dos pacientes 6 a 12 semanas aps a infeco.
No ELISA de terceira gerao foram utilizados como antgenos os peptdeos sintticos,
inclusive aqueles especficos para o HIV-2. Uma nova estratgia, tambm de terceira
gerao, caracterizada pela maior sensibilidade e que ficou conhecida como ELISA
Sandwich, tornou possvel detectar a fase de soroconverso do paciente, reduzindo a
janela imunolgica para 3 a 4 semanas. Neste ensaio, o anticorpo especfico flanqueado
por dois antgenos e um deles est fixado fase slida enquanto, o outro ligado
enzima. O substrato, em contato com a enzima, ser degradado e a cor lida ser
proporcional concentrao de anticorpos na amostra. Nestes ensaios, os resultados
falso-negativos so menos frequentes. Estudos mostram que, mesmo a elevadas
concentraes de antgeno p24 do subtipo B do HIV, ocorrem falhas na deteco da
infeco primria quando ela provocada por cepas virais classificadas como no B, no
M e HIV-2.
Posteriormente, foram desenvolvidos outros ensaios que envolveram captura de
antgeno, nos quais antgenos presentes no soro ou plasma eram reconhecidos por
conjugados polivalentes, constitudos por molculas de anti-IgG/anti-IgM. Nesta poca
tambm foram produzidos os ELISA competitivos constitudos por anticorpos
especficos do HIV presentes nas amostras que competiriam com anticorpos ligados a
enzimas reagentes para os mesmos stios antignicos fixados fase slida do ensaio,
sendo a concentrao de anticorpos especficos nas amostras inversamente proporcional
intensidade da cor. As novas geraes reduziram em, aproximadamente, 30 dias o
perodo de janela imunolgica, quando comparados aos ensaios de primeira gerao.
Atualmente, a janela imunolgica est compreendida em 3 a 6 dias nos ELISAs que
apresentam, alm dos anticorpos, a frao antignica p24.
Na fase inicial da infeco pelo HIV, caracterizada pela queda da concentrao de
antgenos e pela pequena quantidade de anticorpos circulantes, os ELISAs podem
apresentar resultados falso-negativos. Estes casos s podem ser detectados por testes de
cidos nucleicos (NAT), como ser visto adiante.
Atualmente, a triagem sorolgica do HIV pode ser realizada a partir dos testes rpidos
(TR), cujos transporte e estoque exigem menor complexidade do que o ELISA e mantm a
segurana do sangue e de hemoderivados. As alquotas de sangue total so coletadas
para a realizao deste ensaio, e h 2 a 10% de perda na sensibilidade dele. A
sensibilidade dos testes rpidos inferior do ELISA quando utilizado plasma. Estes
ensaios tambm so utilizados em consultrios mdicos, em salas de emergncia, de
autpsia, em bancos de sangue pequenos, quando o incio do tratamento deve ser
imediato, exigindo rapidez no diagnstico do paciente, alm de na assistncia a gestantes
em trabalho de parto que no tenham realizado pr-natal.
Na verdade, quanto mais precoce for determinado o diagnstico em gestantes mais
eficaz ser o tratamento antirretroviral, uma vez que o uso do AZT apresenta elevada
efetividade neste caso, reduzindo a transmisso vertical do HIV, e deve, portanto, ser
administrado tanto para a me quanto para o recm-nato. Temos, como exemplo de testes
rpidos, o chamado dot-blot e o immunoblot, que permitem diferenciar o HIV-1 do HIV-2.
Ensaios de segunda gerao, baseados em imunocromatografia, possibilitam a realizao
de testes rpidos em uma nica etapa; outros, de terceira gerao, foram desenhados a
partir da tecnologia de antgeno-Sandwich, o que reduz para 2 a 10 minutos o seu tempo
de realizao. Todos estes ensaios apresentam um controle interno que geralmente uma
anti-imunoglobulina humana com afinidade por alguma imunoglobulina da amostra e
que produz um indicador separado, comprovando a utilizao correta de todos os
reagentes do ensaio. A desvantagem deste mtodo se deve interpretao subjetiva e ao
custo mais elevado do que o do ELISA.
Nos anos 1990 surgiram os ensaios imunoenzimticos e os de
eletroquimioluminescncia de quarta gerao denominados COMBOs, os quais passaram
a detectar tanto o antgeno p24 quanto os anticorpos anti-HIV simultaneamente. Tais
ensaios apresentam elevada sensibilidade analtica. No caso da deteco por
eletroquimioluminescncia, j foi comprovado que a janela imunolgica reduzida em
at 5 dias, apresentando tambm especificidade de 99,8%. Por isso, amplamente
utilizado em bancos de sangue para a deteco de anticorpos. Entre esses ensaios,
podemos citar o Ensaio Imunoenzimtico de Micropartculas MEIA , que utiliza na
fase slida micropartculas sensibilizadas por antgenos e anticorpos, alm de enzimas
com substratos fluorescentes para a deteco de anticorpos especficos a partir de
leituras realizadas em aparelhos conhecidos como fluormetros. Essas tcnicas
tornaram-se mais sensveis e tiveram especificidade mais elevada devido capacidade de
ampliar o sinal de deteco. Outros ensaios includos neste grupo so ELFA, FEIA e
FPIA. Nessa dcada tambm foram desenvolvidos os testes baseados na deteco de
cidos nucleicos (NAT), capazes de reduzir a janela imunolgica em uma semana.

Ensaio Sensvel/ Menos Sensvel (detuned) Infeco


Recente do HIV e Incidncia
A incidncia de uma infeco est diretamente relacionada ao nmero de novos casos
ocorridos em determinada populao estudada em dois momentos distintos. Ela permite
monitorar o perfil epidemiolgico da infeco como um todo e, em particular, nos grupos
com elevado risco de contaminao, alm de contribuir para a escolha de nova conduta
teraputica a ser tomada e em estudos para a produo de vacinas preventivas.
Os ensaios imunoenzimticos conhecidos como Sensitive/Less-sensitive (S/LS) Detuned
Assays foram desenvolvidos para determinar os casos de infeco recente pelo HIV. No
incio da infeco, denominado perodo de janela imunolgica, ela pode ser detectada
por meio da pesquisa do antgeno p24 ou ainda pela determinao do RNA viral ou DNA
proviral do HIV. Nesta fase de pr-soroconverso, que raramente inferior a 22 dias, nem
mesmo os ELISAs, desenhados para detectar nveis baixos de anticorpos anti-HIV no
plasma, so capazes de apresentar resultados conclusivos. Os ttulos de anticorpos
aumentam progressivamente do 3 ao 5 ms ps-infeco e atingem um plat no
decorrer dela.
A infeco pelo HIV classificada como recente e estabelecida, por conta da
concentrao de anticorpos circulantes e da avidez deles aos seus antgenos especficos.
Estes parmetros contribuem para estimar o tempo da infeco pelo HIV. Assim, se a
avidez dos anticorpos for baixa, juntamente com a sua concentrao, acredita-se estar
diante de um caso de infeco recente que tenha ocorrido nos ltimos 4 meses. Pode-se
determinar assim a incidncia do HIV, como mostram vrios estudos epidemiolgicos.
A Sensitive/Less Sensitive Detuned Assay foi a primeira das estratgias desenhadas
para este propsito e baseou-se no aumento dos ttulos de anticorpos, sendo a infeco
considerada recente mediante resultados positivos de ELISA associados a resultados
negativos ante diluies do soro daquele paciente. Este ensaio seria positivo tanto no
ELISA sensvel quanto no menos sensvel naqueles casos em que o paciente apresenta
elevados ttulos sorolgicos e cuja infeco j est estabelecida. Para a utilizao desta
metodologia parte-se da positividade prvia da amostra do indivduo no teste
confirmatrio Western Blot, segundo o critrio de interpretao dos Centers for Disease
Control (CDC), que desenvolveu o sistema denominado Serologic Testing Algoritm for
Recent HIV Seroconversion (STARHS), aprovado pela Food and Drug Administration (FDA).
A diferena do STARHS em relao ao Detuned ocorre na modificao da diluio, que
passou a ser de 1:20.000, com reduo do tempo de incubao do soro e do conjugado
para 30 minutos cada e com valores de cut off (CO) ajustados a partir da padronizao do
ensaio com amostras de pacientes com soroconverso predeterminada, assim como o
tempo de infeco. Os resultados so obtidos a partir da frmula SOD = (valor de DO da
amostra valor da DO do controle negativo)/valor da DO do controle positivo. Foram
realizados estudos de validao deste mtodo para a determinao de infeco recente;
entre estes, alguns foram baseados em avaliaes comportamentais (alto e baixo risco de
exposio), casos de soroconverso recente, alm de avaliaes clnicas e anlises
baseadas na deteco de cidos nucleicos e antgenos. Foi possvel concluir que, quando
os valores de SOD so inferiores ao do CO e este corresponde a menos de 1, o tempo de
soroconverso foi calculado e gira em torno de 129 dias (IC 95%). Naquela poca, outro
kit denominado Vironostika (BioMrieux, Marnes-la-Coquette, Frana) chegou ao mercado
com o mesmo propsito. O ensaio BED (Calypte, Lake Oswego, OR, EUA), baseado em
ELISA quantitativo e construdo a partir de peptdeos sintticos, surgiu como outra
alternativa capaz de determinar infeces recentes causadas pelos subtipos B, E, C e A/D.
O ensaio de terceira gerao conhecido como Avidity Index Protocol foi desenvolvido para
determinar infeco aguda ou reativao a partir da determinao da avidez de
anticorpos e antgenos multivalentes. Neste caso o ensaio baseia-se no ndice de avidez
entre antgeno e anticorpo, pois, como se sabe, na infeco recente esta ligao fraca
devido baixa avidez dos anticorpos anti-HIV produzidos nesta fase inicial da infeco.
O uso de reagentes caotrpicos, ou seja, solues qumicas em elevadas concentraes
molares produzidas, por exemplo, a partir de cloreto de magnsio, ou guanidina HCl,
ureia/tiocianato de potssio, entre outros, que sejam capazes de dissociar as ligaes
entre antgeno e anticorpo, possibilita determinar a avidez relativa dos anticorpos neste
ensaio. Diante de uma situao em que haja infeco estabelecida, a avidez Ag-Ac ser
forte. A BioRad Laboratories (Hercules, CA, EUA) desenvolveu um ELISA
recombinante para determinar o ndice de avidez. As amostras diludas so feitas em
duplicata e incubadas com o antgeno HIV. Aps a formao do complexo Ag-Ac, segue-
se a etapa de lavagem. O regente de dissociao (KSCN 2,5M) adicionado aos orifcios
da placa; no controle da reao adicionado tampo de lavagem ao invs do reagente de
dissociao. A razo entre a DO da amostra tratada com o reagente de dissociao e a DO
do controle da reao determinam os valores de dissociao e, consequentemente, se a
infeco recente ou estabelecida. Quando o ndice de avidez obtido inferior a 80% a
amostra associada a um caso de infeco recente, com perodo de soroconverso em
torno de 4 meses. Atualmente existe um teste S/LS rpido, conhecido como SalivaCard
(Trinity Biotech), que apresenta acurcia de 97% e pode ser usado em pesquisa de
incidncia em populaes que vivem em reas de difcil acesso, por se tratar de um
mtodo no invasivo que favorece a adeso, inclusive annima, o que permite agilizar o
tratamento desses indivduos.

SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE E VALOR PREDITIVO


Para a escolha de um determinado ensaio importante compreender os conceitos de
sensibilidade e especificidade, bem como os dos valores preditivos positivos e negativos,
pois tais parmetros dependem diretamente do mtodo em questo e dos painis
utilizados para a validao deles. Os valores preditivos dependem, alm disso, da
prevalncia da infeco na populao estudada.
A sensibilidade de um ensaio est associada deteco das amostras com resultados
verdadeiramente positivos diante da populao doente.
A especificidade de um mtodo est relacionada ao nmero de casos verdadeiramente
negativos detectados pelo ensaio na populao sadia.
O valor preditivo positivo (VPP) e o valor preditivo negativo (VPN) esto relacionados
tanto com a sensibilidade quanto com a especificidade do ensaio, alm de serem
diretamente proporcionais prevalncia da doena em determinada populao analisada
naquele perodo.
O Quadro 6-1 mostra como so calculados estes parmetros.

Q UADRO 6- 1 C once it os de se nsibilida de , e spe cicida de e


va lore s pre dit ivos
Como mostra a Figura 6-1a, um ensaio ideal seria aquele cujas sensibilidade e
especificidade fossem de 100%, ou seja, que permitisse discriminar os indivduos
infectados dos sadios em sua totalidade.

FIGURA 6-1A Distribuio de frequncia de densidade ptica de duas populaes hipotticas.

A Figura 6-1b retrata a realidade de um teste quando submetido a painis de soros


previamente caracterizados. Pode-se verificar que ocorre uma intercesso da curva
resultante da presena de amostras de indivduos infectados que so consideradas
negativas (DO < CO) e aquelas de indivduos sadios que seriam consideradas positivas
(DO > CO). Em ambas as situaes, os valores de DO so muito prximos do valor de CO,
do qual dependem diretamente a sensibilidade e especificidade do teste.
FIGURA 6-1B Distribuio de frequncia de densidade ptica de duas populaes verdadeiras.

A Figura 6-1c exemplifica os resultados do teste ante a populao de baixo risco. Esta
situao mais bem evidenciada na prtica, como, por exemplo, quando tal ensaio
submetido a uma populao de doadores de sangue caracterizada por uma maior
proporo de indivduos no infectados. Assim, a maioria dos resultados com valores de
DO acima do cut-off confirmada posteriormente como falso-positivos.

FIGURA 6-1C Distribuio de frequncia de densidade ptica em populaes de baixo risco.

A Figura 6-2 representa a situao dos ensaios da Fundao Pr-Sangue/Hemocentro


de So Paulo. A prevalncia da infeco pelo HIV de 0,05%; portanto, mesmo quando
so utilizados ensaios altamente especficos (99,9%), o valor preditivo positivo do teste de
ELISA de apenas 33%. Por isso, as amostras consideradas reativas inicialmente devem
ser submetidas aos testes confirmatrios.
FIGURA 6-2 Valor preditivo positivo esperado em bancos de sangue no Brasil.
TESTES SOROLGICOS UTILIZADOS PARA
CONFIRMAO DA INFECO PELO HIV
Os testes confirmatrios esclarecem, na maioria das vezes, os resultados da triagem
sorolgica que se apresentam como falso-positivos e falso-negativos, minimizando o
risco da transmisso transfusional.
Diversos princpios de mtodos sorolgicos so utilizados na produo dos testes
confirmatrios. Entre eles, podemos citar os que seguem.

Western Blot (WB)


O Western Blot (WB) o teste confirmatrio mais utilizado para confirmar a presena de
anticorpos anti-HIV contra protenas e glicoprotenas especficas do vrus, sendo
considerado o padro-ouro (gold standard) dos mtodos sorolgicos; apresenta menor
sensibilidade do que o EIA na fase inicial da infeco pelo HIV. Na fase final da doena,
as bandas que determinam a infeco pelo HIV tambm comeam a desaparecer devido
baixa resposta imunolgica do paciente elevada carga viral presente.
A partir de culturas celulares infectadas pelo HIV, so obtidas as fraes antignicas
especficas do HIV. Submetidas a uma corrida eletrofortica em gel de poliacrilamida,
tais fraes proteicas so desnaturadas e, como esto carregadas negativamente, migram
atravs dos poros do gel de poliacrilamida que contm dodecil sulfato de sdio (SDS-
PAGE) e se separam de acordo com o seu peso molecular.
Na etapa subsequente o gel colocado em contato direto com um papel de
nitrocelulose e, atravs de uma soluo-tampo especfica, as fraes proteicas passam
para o papel por eletrotransferncia. Assim, so obtidas as fitas de nitrocelulose
individuais sensibilizadas por todos os antgenos especficos do HIV. Atualmente, o teste
de Western Blot permite detectar, simultaneamente, o HIV-1 e o HIV-2, estando este
ltimo adsorvido fita de nitrocelulose sob a forma de peptdeo sinttico. Alm disso,
pode-se verificar, aps a revelao, a existncia de uma banda de controle interno da
reao que determina a presena de uma IgG humana do soro complexada a uma anti-
IgG que previamente enriquece a fita. A revelao das bandas ocorre de forma
semelhante do ELISA, pois o soro do paciente incubado junto s tiras de
nitrocelulose, formando o complexo Ag-Ac. Um conjugado anti-IgG humana, associado a
uma enzima que agir sobre o seu substrato, ligado a uma substncia cromgena,
adicionado reao e, aps uma reao de oxirreduo, o cromgeno precipitado na fita
exatamente sobre as bandas em questo, permitindo a visualizao delas. Protenas
derivadas das clulas da cultura tambm podem estar presentes na fita de nitrocelulose,
provocando reaes inespecficas que dificultam a interpretao dos resultados. No
Quadro 6-2 esto descritas as protenas do HIV encontradas no teste de Western Blot. A
interpretao do teste de Western Blot varia de acordo com critrios preestabelecidos que
esto descritos no Quadro 6-3. Uma amostra pode ser considerada negativa quando h
ausncia completa de bandas. A maioria dos resultados positivos obtidos no WB e que
independem do critrio de positividade predeterminado caracterizam as fases da
infeco pelo HIV posteriores soroconverso. Na literatura, relatos confirmam
situaes de resultados falso-positivos pelo WB que so determinadas pela existncia de
bandas com precipitao fraca, alm da ausncia da banda anti-p31; no ELISA destas
amostras a densidade ptica apresenta-se, geralmente, baixa. A Organizao Mundial da
Sade (OMS) tambm considera negativas as amostras que apresentem uma banda p17
isolada com intensidade de cor fraca. Neste ensaio, o resultado considerado quando o
perfil de reao contempla uma ou mais fraes antignicas geralmente da regio Gag
que incluem a p17, p24 ou p55, ou seja, distintas daquelas que determinam o critrio de
positividade. Nos casos em que o WB repetido aps um intervalo de 6 meses e
apresenta resultado negativo ou ainda mantm o perfil de bandas do primeiro WB
realizado, a infeco do paciente pelo HIV descartada. Na maioria dos casos, o
resultado indeterminado representa os indivduos no infectados que apresentam
anticorpos capazes de reconhecer algumas das protenas virais. So poucas as situaes
em que o indivduo pode estar infectado e ter resultado indeterminado no Western Blot.
Isso ocorre na chamada fase de infeco recente ou em estgios finais da doena, que se
caracterizam por uma baixa resposta do sistema imunolgico e, consequentemente,
produo mnima de anticorpos. Outra possibilidade seria a presena de variantes virais
classificadas nos grupos O ou N, cuja diversidade pode chegar a valores prximos de
50%. Alm disso, resultados indeterminados podem estar associados a mltiplas
gestaes, nos casos de indivduos politransfundidos, em doenas autoimunes (p. ex.,
lpus eritematoso; presena de fator reumatoide), na insuficincia renal, na hemodilise,
na fibrose cstica e na doena heptica e entre indivduos vacinados contra o HIV.
Resultados indeterminados so diretamente proporcionais ao ELISA previamente
utilizado na triagem sorolgica e, de acordo com alguns dados referenciados na
literatura, podem variar de 10 a 49%.

Q UADRO 6- 2 Prot e na s do HIV e ncont ra da s no t e st e de Western


Blot
Banda Gene Caractersticas
gp 160 env Complexo de gp120 e gp41
gp120 env Protena de superfc ie
p66 pol Uma das formas da transc riptase reversa (RT)
p55 gag Complexo de p17 e p24
p51 pol Uma das formas da transc riptase reversa (RT)
gp 41 env Protena transmembrana
p31 pol Integrase
p24 gag Protena do c apsdeo viral
p17 gag Protena da matriz viral

Q UADRO 6- 3 C rit rio m nim o de posit ivida de no t e st e de


Western Blot de a cordo com orga niz a e s int e rna ciona is
Nmero mnimo de
Organizao Critrio do WB
bandas

America n Red Cross, Washington, EUA Pelo menos uma banda de c ada gene (pol ou env) 3
Centers for Disea ses Control, Atlanta, EUA Pelo menos duas das seguintes: p24, gp41 ou gp120/160 2

Consortium for Retrovirology Serology Sta nda rtiza tion, Davis, (p24 ou p31) + (gp41 ou gp120/160) 2
X
Organiza o Mundial da S ade, Genebra, S u a Duas bandas do env (gp41 e gp120/160) 2
Ministrio da S ade, Brasil Presen a de, no mnimo, 2 (duas) bandas entre gp 160/120; gp 41; 2
p24

Por conta desses resultados, o novo manual para o diagnstico da infeco pelo HIV,
publicado recentemente pelo Ministrio da Sade, inseriu a possibilidade da
confirmao da infeco pelo HIV em indivduos com WB negativo ou indeterminado
com o RNA do HIV detectado por tcnica de biologia molecular, a fim de possibilitar a
confirmao mais rpida dos pacientes ainda na fase aguda da infeco.

Immunoblot (IB)
O immunoblot (IB) apresenta especificidade inferior a 100%, levando a resultados
indeterminados em populaes com baixa prevalncia para a infeco pelo HIV. Os
antgenos do HIV-1 e 2 aqui utilizados so obtidos por recombinao gentica. Tais
fraes so adsorvidas a fitas de nitrocelulose e reveladas como no Western Blot. Este
ensaio pode, eventualmente, ser utilizado no lugar do WB e apresenta a vantagem de
produzir uma porcentagem menor de resultados indeterminados.

Imunofluorescncia Indireta (IFI)


No Brasil, este ensaio amplamente utilizado em virtude do baixo custo, alm de
apresentar elevadas sensibilidade e especificidade. O fator limitante deste mtodo est
na sua leitura subjetiva, que exige treinamento adequado e habilidade tcnica que
permita distinguir artefatos de resultados verdadeiramente positivos. Resumidamente,
trata-se de um teste cuja fase slida uma lmina de vidro com reas delimitadas por
crculos dentro dos quais so fixadas pequenas quantidades de uma cultura de linfcitos
conhecida como K37-3, escolhida por ser semipermissiva, ou seja, aproximadamente 55%
de tais clulas so infectadas pelo HIV e as demais no. Isso permite que, em um mesmo
orifcio, possam ser vistas clulas contaminadas e no contaminadas pelo HIV,
oferecendo um controle direto da reao no prprio orifcio que exclui a presena de
artefatos da tcnica em questo. Aqui tambm o antgeno se liga covalentemente ao
anticorpo presente no soro e a um conjugado constitudo por uma anti-IgG humana
marcada com isoticianato de fluorescena que se liga ao complexo Ag-Ac. A partir de uma
leitura em microscpio de imunofluorescncia, sob a ao de uma luz ultravioleta ou
geralmente de um halognio, o fluorocromo excitado e visto no interior da clula sob a
colorao verde-brilhante.
Em 17 de junho de 1998, por meio da portaria n 488/98, o Ministrio da Sade
determinou a realizao de dois testes de triagem sorolgica para o diagnstico da
infeco pelo HIV. Alm disso, foi preconizado que o teste confirmatrio deve ser
realizado mesmo quando apenas um dos testes de triagem for positivo. Tal portaria
tambm determina a necessidade de uma nova coleta de amostra para confirmar o
resultado inicial. Segundo especialistas, esta portaria considerada controversa, pois
atualmente os testes de ELISA apresentam alta sensibilidade, sugerindo-se o uso de
apenas um teste em virtude do seu custo elevado, principalmente quando for aplicado
em situaes especficas, tais como a triagem de doadores de sangue que apresentam
baixo risco de contrair o HIV.
Posteriormente, levando em conta este raciocnio, em 28 de janeiro de 2003 a portaria
de n 59 do Ministrio da Sade determinou uma srie de novos conjuntos de
procedimentos para os laboratrios pblicos e privados que realizam os testes
sorolgicos para a deteco de anticorpos anti-HIV. Com esta nova portaria para o
diagnstico laboratorial da infeco pelo HIV exigido o cumprimento rigoroso dos
procedimentos sequenciais, agrupados em trs etapas: I Triagem Sorolgica, II
Confirmao Sorolgica por meio da realizao de um segundo ensaio imunoenzimtico
em paralelo ao teste de imunofluorescncia indireta para o HIV-1 (IFI/HIV-1) ou ao teste
de Immunoblot para HIV, III Confirmao Sorolgica por meio da realizao do teste
de Western Blot para HIV-1 (WB/HIV-1).
Outra alternativa entre os ensaios confirmatrios clssicos o Line Imunoassay (LIA).
Neste ensaio, antgenos recombinantes ou sintticos so aplicados a fitas de
nitrocelulose e submetidos a uma eletroforese, tal como ocorre na confeco do Western
Blot. A utilizao de antgenos artificiais diminui a quantidade de substncias
contaminantes derivadas de culturas de clulas que podem causar interferncia e, em
alguns casos, reaes falso-positivas. O LIA muito utilizado na Europa; no entanto, no
foi licenciado para uso nos EUA. Vrios estudos determinaram que a acurcia deste
ensaio equivalente do WB.
Uma portaria mais recente foi publicada pelo Ministrio da Sade incorporando os
testes de Biologia Molecular como testes confirmatrios, que ser discutida no item 6
deste captulo.
TESTES DE BIOLOGIA MOLECULAR
A partir da dcada de 1990, a biologia molecular passa a ser utilizada em grande escala na
rea diagnstica em virtude da deteco direta do material gentico dos agentes
etiolgicos e do aumento considervel da sensibilidade dos ensaios desenhados sob tal
plataforma. Estes ensaios passam a diagnosticar mais precocemente as infeces,
permitindo monitorar a evoluo de doenas j instaladas e acompanhar a trajetria da
diversidade gentica de tais agentes. Todos estes fatos culminaram na maior
compreenso dos processos que envolvem as falhas teraputicas e possibilitaram a
reduo da mortalidade e dos casos de internao em algumas epidemias. Os ensaios que
utilizam os princpios da biologia molecular esto classificados em dois grupos; o
primeiro engloba os testes que amplificam o material gentico dos agentes etiolgicos,
podendo ser tanto o RNA quanto o DNA. No segundo grupo, esto os ensaios que
amplificam o sinal de deteco. Entre eles, os ensaios que amplificam os alvos DNA/RNA
apresentam, em geral, maior sensibilidade. J os testes que amplificam o sinal de
deteco reduzem o risco de contaminao intra e interensaios, diminuindo a
possibilidade de resultados falso-positivos. Novas geraes de testes de amplificao do
sinal apresentam sensibilidade prxima dos testes de quantificao por amplificao do
alvo. As metodologias desenhadas para diagnsticos quali e quantitativo mais
comumente utilizadas so as que seguem.

Reao em Cadeia da Polimerase (PCR)


A partir da ao de uma enzima termoestvel, conhecida como Taq ou Tth polimerase, um
fragmento-alvo de cido nucleico ligado a uma sequncia especfica de oligonucleotdeos
(primer ou iniciador) copiado. Quando se faz a deteco ou quantificao de RNA, como
ocorre na deteco da carga viral, antes da reao de amplificao, procede-se a uma
etapa de transcrio reversa, transformando o RNA em um DNA complementar (cDNA)
especfico. A PCR propriamente dita ocorre a partir de ciclos sucessivos de temperatura
que permitem a desnaturao da dupla fita de DNA formada (95C) que servir de
molde, seguidos do anelamento ou da hibridao dos primers fita de DNA-alvo (55C)
e da extenso das fitas complementares pela ao da polimerase (72C). Dois iniciadores
complementares s fitas sense e antissense so utilizados, permitindo a duplicao do
DNA-alvo a cada ciclo de reao. O produto final pode, por exemplo, ser detectado por
meio de corrida eletrofortica em gel de agarose corado com brometo de etdio que se
intercala entre as fitas de DNA do fragmento gerado, sendo excitado sob ao da luz
ultravioleta, o que permite a sua visualizao. Outra forma de se verificar a existncia do
material amplificado por meio da hibridao direta dele com sondas marcadas com
fluorocromos detectveis por espectrofotometria, ou ento por meio da hibridao
reversa na qual o produto de PCR marcado por primers biotinilados e, depois de
desnaturado, hibridado a um suporte que contm a sonda que o captura. A revelao da
reao se faz, ento, por incubao com estreptavidina conjugada enzima reveladora e
seu respectivo substrato cromognico.
Na ltima dcada, uma nova verso da PCR conhecida como PCR em tempo real foi
desenvolvida pelas empresas de biotecnologia, sendo capaz de detectar o produto
amplificado a cada ciclo. Assim, no so mais necessrias etapas de deteco posteriores
PCR, pois a amplificao, deteco e quantificao do alvo ocorrem simultaneamente,
com elevada preciso e acurcia, oferecendo resultados altamente reprodutveis. Por se
tratar de um sistema fechado, minimiza o risco de contaminao ambiental e entre
amostras. Existem kits comerciais extremamente sensveis, capazes de detectar todos os
diferentes subtipos do HIV-1, incluindo o subtipo O, bem como o HIV-2. Alm disso, tais
sistemas so completamente automatizados, tornando desprezvel o risco de
contaminaes causado por conta da amplificao dos produtos da PCR. As
apresentaes destes kits para a utilizao diagnstica so sempre quantitativas e tm
alta sensiblidade, em torno de 10 a 15 UI/mL.
Alm dos sistemas especficos de PCR em tempo real, existem outras metodologias
anlogas, como o TMA (do ingls transcription mediated assay), que ser detalhado no
prximo item, para a deteco de cidos nucleicos virais para a triagem de doadores de
sangue. Estas metodologias diminuem muito o risco da transmisso dessas doenas,
embora algum risco residual ainda persista. Estas metodologias permitem a deteco dos
agentes virais precocemente. A partir de meados da dcada de 1990, tanto a Roche
Molecular Systems quanto a Chiron Corporation desenvolveram testes qualitativos
conhecidos como NAT (do ingls: nucleic acid test) que permitem detectar o RNA do HIV
e do HCV em tais amostras. Esta conquista representa o aumento da qualidade do
sangue, pois reduz a fase de janela imunolgica de tais agentes em, aproximadamente,
50% para o HIV e 85% para o HCV. Estas tcnicas comerciais tambm realizam agora a
deteco do vrus da hepatite B (HBV).
No Brasil, o Ministrio da Sade desenvolveu tambm uma metodologia para a
deteco de cidos nucleicos do HCV e HIV pelo NAT, que est sendo utilizada pelos
bancos de sangue pblicos em nosso pas. A Portaria n 262/2002, de 5 de fevereiro de
2002, do Ministrio da Sade, tornou obrigatria a incluso dos testes de amplificao e
deteco de cidos nucleicos (NAT) em todas as amostras de sangue de doador. Este
processo teve incio h muitos anos e foi finalmente implantado.

Amplificao Baseada em Sequncia de cido Nucleico


(NASBA) ou Amplificao Mediada por Transcrio (TMA)
Esta reao reproduz o que acontece no ciclo replicativo dos retrovrus; portanto,
amplifica o RNA em vez do DNA. Em trs etapas o material gentico capturado por
meio de sondas especficas, amplificado a partir de uma reao isotrmica e da ao das
enzimas transcriptase reversa (RT), RNAse H e RNA polimerase derivada do fago T7 e de
dois iniciadores ou primers. Na primeira etapa, o primer se liga ao RNA e a RT sintetiza a
fita de DNA complementar. A RNAse H reconhece a fita hbrida DNA/RNA e degrada o
RNA, liberando a fita simples de DNA que se anela ao segundo primer, permitindo que a
RT sintetize a fita dupla de DNA. Como um dos primers apresenta a sequncia do
promotor da T7 RNA polimerase, esta enzima reconhece a fita dupla de DNA e inicia a
sntese de um grande nmero de fitas de RNA que reiniciam o ciclo. Diferentemente da
PCR, a reao isotrmica, e o produto final uma fita de RNA detectada por reao de
hibridao. A reao ocorre em um nico tubo, reduzindo a possibilidade de
contaminao. Com a metodologia NASBA, dispe-se de um teste quantitativo utilizado
para a quantificao da carga viral do HIV. Com a metodologia TMA, dispe-se de um kit
com alta sensibilidade, cuja utilizao proposta a triagem de doadores de sangue para o
RNA viral.

Branched-DNA (bDNA)
Esta uma reao de amplificao de sinal. Adsorvidas nos orifcios de uma placa de
poliestireno, sondas especficas sofrem hibridaes com a regio complementar s suas
sequncias no DNA-alvo, capturando-o. Na etapa seguinte, pequenos fragmentos de
DNA ramificados, conhecidos como branched DNA, apresentam em uma de suas
extremidades sequncias de nucleotdeos especficas para se ligar ao alvo que est agora
imobilizado. Na outra extremidade, a molcula de bDNA contm muitos ramos de DNA
que foram desenhados para se ligarem a uma sonda usada para detectar o sinal de
amplificao.

Captura Hbrida (CH)


Sondas de RNA no radioativas, especficas para o agente etiolgico a ser pesquisado, so
hibridizadas com o DNA-alvo, formando o hbrido RNA/DNA. Em uma etapa
subsequente, anticorpos monoclonais fixados a uma fase slida capturam o hbrido; o
complexo RNA/DNA/anticorpos monoclonais imobilizado parede da fase slida, que
pode ser um tubo ou uma microplaca. Semelhante a um ELISA do tipo sanduche, o
complexo se liga a anticorpos anticomplexo ligados a uma enzima, e a revelao dos
hbridos ocorre por quimioluminescncia. No existem em nosso pas kits de deteco do
HIV que utilizem esta metodologia.
JANELA IMUNOLGICA DO HIV
A janela imunolgica um conceito utilizado para vrus de evoluo crnica, como o
caso do HIV, em que os testes sorolgicos identificam os portadores da doena,
detectando-se os anticorpos ou antgenos especficos. Ela se apresenta em trs etapas que
antecedem a soroconverso, conforme demonstrado na Figura 6-3.

FIGURA 6-3 Marcadores laboratoriais do HIV durante a janela imunolgica.

A fase inicial caracteriza-se por um perodo de 10 dias em que o RNA viral ,


eventualmente, detectado. Os nveis de RNA plasmticos so muito baixos e prximos do
limite de deteco dos mtodos mais sensveis, que permitem detectar 50 cpias/mL de
plasma. Nem todas as bolsas transfundidas provenientes de doadores de sangue que se
encontram nesta fase so infectantes; no entanto, j existem relatos de transmisso do
HIV a partir de uma bolsa com menos de 40 cpias/mL. Segue-se, ento, o perodo de
crescimento exponencial do HIV, no qual a quantidade de vrus presente no plasma
dobra a cada 17 horas. Este crescimento exponencial tem incio em torno de 12 dias antes
de surgirem os anticorpos. Os prximos marcadores a serem detectados so o antgeno
p24 e o DNA, cuja presena pode ser determinada seis dias antes dos anticorpos.
O teste de EIA mais sensvel nesta fase de infeco do que o WB; com isso, o
indivduo apresentar EIA+/WB negativo por 3 dias como perfil sorolgico, seguido por
um perodo de 5 dias em que o quadro caracterizado por EIA+/WB indeterminado
(Quadro 6-4). A banda p31 a ltima a ser detectada, apenas 51 dias aps a
soroconverso.

Q UADRO 6- 4 Dura o dos m a rca dore s virolgicos e sorolgicos


dura nt e a soroconve rs o
Marcador Durao em dias (intervalo de confiana de 95%)

S RNA 3,1 (1,7 a 5,5)


RNA+/p24+/EIA- 5,0 (3,4 a 7,3)
EIA+/WB- 3,1 (2,1 a 4,7)
EIA+/WB ind. 5,0 (3,4 a 7,4)
EIA+/WB+ sem p31 35 (23 a 47)

A metodologia STAHRS, que foi detalhada no item 1.1 e permite definir os quadros dos
recm-infectados, passou a ser uma importante ferramenta para estudos
epidemiolgicos.
NOVO MANUAL TCNICO DO MINISTRIO DA
SADE INCORPORAO DOS TESTES DE
BIOLOGIA MOLECULAR PARA A CONFIRMAO
DA INFECO VIRAL
O novo manual incorpora os mtodos de biologia molecular para diagnstico e
acompanhamento da infeco por HIV, que agora chegaram a excelentes nveis de
sensibilidade e especificidade. De incio, havia muito receio de que o uso destes exames
pudesse levar a resultados falso-negativos (por no conseguirem cobrir os diferentes
subtipos virais) ou falso-positivos (por serem testes muito sensveis, alm de vulnerveis
a contaminaes cruzadas entre diferentes amostras).
Com o advento dos progressos metodolgicos associados adoo de medidas
especficas para evitar contaminaes, com o uso de kits de PCR em tempo real (que
apresentam menor risco de contaminao) e com mais conhecimentos adquiridos sobre a
diversidade gentica viral, foi possvel o desenvolvimento de metodologias que
detectassem os diferentes subtipos virais e at permitissem, em alguns casos, a
determinao simultnea dos diferentes tipos virais, como HIV-1 e HIV-2. Alm disso, a
utilizao de testes de amplificao de cidos nucleicos tem a grande vantagem de tornar
possvel um diagnstico mais precoce desta infeco.
No caso da infeco pelo HIV, havia resultados duvidosos especialmente no incio da
infeco, pois o primeiro marcador que fica positivo o RNA viral, seguido do antgeno
p24 viral e, finalmente, vo surgindo anticorpos contra os diferentes antgenos virais.
Assim, especialmente em hospitais, prontos-socorros e outros servios que atendem
infeces agudas, casos em que os resultados dos testes de deteco de anticorpos eram
duvidosos se tornaram mais frequentes, e, quando confrontados com resultados de testes
confirmatrios sorolgicos (com maior frequncia ainda utilizado o Western Blot),
apresentavam resultados indeterminados. Nesses casos era necessria a pesquisa do HIV
em uma segunda amostra para que se determinasse com certeza a existncia ou no de
infeco pelo HIV.
O novo protocolo incorpora tambm a realizao de testes rpidos e testes realizados
em saliva. Como bem colocado, 1) nenhum fluxograma com testes rpidos melhora a
sensibilidade do diagnstico, em comparao com mtodos convencionais; 2) estes
mtodos permitem agilizar o diagnstico da infeco, bem como apresentam melhor
custo-efetividade; 3) estes testes rpidos ampliam o acesso ao diagnstico e permitem
antecipar o incio do tratamento, reduzindo tambm a transmisso; 4) os fluxogramas
com testes rpidos continuam sendo indicados para situaes definidas.
TRATAMENTO DO HIV
O entendimento mais aprofundado da dinmica viral e dos mecanismos que geram de
resistncia terapia antirretroviral levaram ao desenvolvimento de novas estratgias de
tratamento e monitoramento dos pacientes que permitiram a queda na
morbimortalidade. A sobrevida dos infectados pelo HIV e o controle da evoluo da
doena para AIDS tambm foram consequncias diretas de programas governamentais
enfocados no monitoramento da epidemia e no desenvolvimento de agentes antivirais. O
programa brasileiro de combate epidemia tornou-se modelo mundial devido ao
monitoramento do perfil epidemiolgico da epidemia e distribuio gratuita de
antirretrovirais aos pacientes com HIV/AIDS. H seis classes de drogas aprovadas para o
tratamento da doena: os anlogos de nucleosdeos inibidores da transcriptase reversa
(NRTI), inibidores da transcriptase reversa anlogos de nucleotdeos (NtRTI), inibidores
da transcriptase reversa (NNRTI) no anlogos aos nucleosdeos, inibidores da protease
(PI), inibidores da integrase (II), inibidores de maturao (MI) e os inibidores de entrada
(EI).

Inibidores da Transcriptase Reversa


Estas drogas atuam inibindo a ao da enzima transcriptase reversa que atua no incio da
replicao viral, impedindo a transcrio reversa (RT) do RNA viral em DNA.

Inibidores da Transcriptase Reversa Anlogos de Nucleosdeos (NRTI)


Em 1987, a zidovudina (AZT) foi o primeiro antirretroviral aprovado pela FDA para o
tratamento da AIDS; sua molcula semelhante do nucleosdeo timidina, porm
modificada quimicamente na troca da hidroxila (OH) na posio 3 por outro
grupamento qumico (azida N3) que, quando incorporado cadeia de cDNA a ser
transcrita, atuar como um terminador de cadeia, encerrando a sntese do cDNA. Outras
drogas que compem esta classe: lamivudina (3TC), Entricitabine (FTC), estavudina
(d4T), abacavir (ABC), didanosina (ddI) e as combinaes entre essas drogas.

Anlogos de Nucleotdeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NtRTI)


O anlogo de nucleotdeo fumarato de tenofovir disoproxila (TDF) foi aprovado pela FDA
em 2001 para ser usado em combinao com outros antirretrovirais em adultos
infectados pelo HIV. Os NtRTIs sofrem duas fosforilaes intracelulares e passam sua
forma ativa e competem com os deoxinucleotdeos naturais para impedir a formao do
cDNA pela RT.

No Anlogos de Nucleosdeos Inibidores da Transcriptase Reversa


(NNRTI)
A nevirapina (NVP), aprovada pela FDA para o tratamento do HIV, bloqueia a RT, pois se
acopla a um stio de ligao alostrica localizado a 1 nM de distncia do stio cataltico da
enzima, alterando a conformao dele e sua inativao. Outras drogas que compem esta
classe so a etravirina (ETR), a delavirdina (DLV) e o efavirenz (EFV).

Inibidores da Protease (PI)


Esta classe de drogas impede a maturao do vrion. Em 1995, a FDA aprovou o uso do
saquinavir (SQV) em adultos, combinado com os NRTIs. Mitsuyasu et al. (1998)
demonstraram que a associao do SQV a dois NRTIs reduzia a carga a nveis
indetectveis aps 16 semanas de tratamento. Esta classe constituda pelo atazanavir
(ATV), darunavir (DRV), fosamprenavir (FPV), indinavir (IDV), lopinavir (LPV),
nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), tipranavir (TPV) e os chamados
boosters, ou seja, combinaes de drogas, tais como o Kaletra (lopinavir/ritonavir), ATV/r
(atazanavir/ritonavir), SQV/r (saquinavir/ritonavir), IDV/r (indinavir/ritonavir), FPV/r
(fosamprenavir/ritonavir) e DRV/r (darunavir/ritonavir).

Inibidores da Integrase (II)


Tais drogas inibem a integrao do provrus ao genoma humano, bloqueando o stio de
ligao da integrase do HIV, o que inibe o processo de integrao do material gentico
viral transcrito (DNA) ao genoma da clula hospedeira. O raltegravir (RAL) foi o
primeiro medicamento desta classe aprovado pela FDA. A monoterapia com RAL
reduziu a carga viral em at 70%.

Inibidores de Maturao (MI)


Esta nova classe de drogas, aprovada pela FDA, bloqueia a ao da protena Gag
impedindo a converso da protena p25 do capsdeo viral em protena madura (p24).

Inibidores de Entrada (EI)


O maraviroc (MVC) atua como antagonista de correceptor CCR5, inibindo a ligao do
HIV a este correceptor. O inibidor de fuso, conhecido como enfuvirtida (ENF) (Trimeris,
Inc; Durhan, NC/Roche Pharmaceuticals; Nutley, NJ) e aprovado pela FDA tambm est
classificado entre os inibidores de entrada e composto por um peptdeo sinttico com
36 aminocidos anlogos regio Heptad Repeat 2 (HR2) da glicoprotena transmembrana
41 (gp41) do HIV-1. Este impede a interao das regies HR1/HR2 e, consequentemente, a
fuso entre as membranas viral e celular, inibindo a entrada do vrus no interior da clula
hospedeira.
ESTRATGIAS E MONITORAMENTO
TERAPUTICO
Em 1995 foi instituda a terapia antirretroviral altamente potente (HAART), que passou a
combinar trs ou mais dos inibidores da transcriptase reversa e da protease,
potencializando a inibio viral e a melhora do quadro clnico dos pacientes. Estudos
mostraram que o uso persistente do HAART selecionava cepas virais com mltiplas
mutaes associadas a resistncia, comprometendo o sistema imunolgico, com evoluo
para AIDS e morte. Este fato contribuiu para repensar os tratamentos atuais em recm-
infectados e em pacientes submetidos a esquemas teraputicos distintos, devido falha
virolgica prvia a uma ou mais classes de ARV, reforando a necessidade de mudanas
estratgicas na conduta teraputica e da utilizao de novas drogas que levassem
supresso viral sustentada.
No Brasil, aproximadamente 200 mil pacientes recebem o TARV por meio do SUS.
DINMICA VIRAL E RESISTNCIA S DROGAS
ANTIRRETROVIRAIS (ARV)
A elevada taxa de replicao do HIV gera 109 partculas virais por dia, que, associadas
ausncia da atividade de exonuclease da transcriptase reversa (RT), propicia a ocorrncia
de inseres, delees e at recombinaes, levando alta diversidade gentica do HIV.
Tal complexidade provoca alteraes dos stios de ao dos ARVs e comprometem o uso
dos esquemas teraputicos. Pacientes submetidos monoterapia ou ao uso de, no
mximo, dois ARVs apresentam risco de progresso rpida da doena e de morte.
importante manter a resposta virolgica sustentada, deixando clara a necessidade de
produo de novas drogas antirretrovirais. Metodologias laboratoriais que permitam
acompanhar o perfil de resistncia das cepas presentes em nossa populao, associadas
bioinformtica, facilitam as anlises dos dados em questo, tornando possvel o uso de
novas estratgias de interveno clnica. As correlaes genotpicas e fenotpicas que
emergem da pesquisa de novos ARVs so os alvos de estudos baseados na anlise da
resistncia s drogas. Este processo todo possibilita identificar mutaes identificadas
em estgios pr-clnicos e clnicos da doena que estejam associadas resistncia viral. A
genotipagem do HIV baseada no sequenciamento de regies do genoma viral sobre as
quais atuam os ARVs permite investigar a existncia de mutaes associadas resistncia
da cepa viral s drogas em questo, o que facilita o monitoramento de pacientes em falha
teraputica e a escolha de uma terapia de resgate.
DIAGNSTICO DO HIV EM CRIANAS COM
MENOS DE 18 MESES
O recm-nascido pode ter adquirido a infeco pelo HIV no perodo gestacional, quando
a infeco se torna mais grave, ou ainda no momento do parto. Como j sabido que os
anticorpos maternos atravessam a barreira placentria e podem ser detectados aps 18
meses de vida, o diagnstico em recm-nascidos baseia-se na deteco do cido nucleico
do HIV. Quando ocorre na primeira semana de vida, este fato muito sugestivo de
infeco intrauterina. Aps 24 meses, 100% das crianas infectadas j apresentam
diagnstico conclusivo quanto infeco congnita pelo HIV.
No passado, pesquisas sugeriam que a infeco pelo HIV em recm-nascidos poderia
ser reversvel, mas, na verdade, comprovou-se que tais casos caracterizavam situaes de
resultados falso-positivos obtidos nas primeiras amostras destas crianas. Assim,
preconizou-se que o diagnstico de infeco pelo HIV tambm em recm-nascidos deve
ser realizado em, pelo menos, duas amostras. Para eliminar a possibilidade de infeco,
uma das amostras deve ser coletada aps 4 meses de vida. Em casos positivos no
primeiro ano de vida, a carga viral sempre apresenta valores muito mais elevados do que
aqueles determinados em adultos. O algoritmo sugerido pelo Ministrio da Sade para o
diagnstico da infeco pelo HIV em recm-nascidos est descrito na Figura 6-4.

FIGURA 6-4 Fluxograma da Coordenao Nacional de DST/AIDS do Ministrio da Sade para


utilizao de testes de quantificao de RNA visando deteco da infeco pelo HIV em crianas
com idade entre 2 meses e 2 anos nascidas de mes infectadas pelo HIV.
Bibliografia
Adamson, CS, Ablan, SD, Boeras, I, Goila-Gaur, R, Soheilian, F, Nagashima, K, Li, F, Salzwedel, K, Sakalian, M, Wild, CT,
Freed, EO. In vitro resistance to the human immunodeficiency virus type 1 maturation inhibitor PA-457 (Bevirimat). J
Virol. 2006; 80(22):1095710971.

Allain, JP, Candotti, D. ISBT HBV Safety Collaborative Group Hepatitis B virus in transfusion medicine: still a problem?
Biologicals. 2012; 40(3):180186.

Ascher, MS, Wilber, JC. Immunofluorescence for serodiagnosis of retrovirus infection. Arch Pathol Lab Med. 1990;
114(3):246248. [Review.].

Bakshi, S. S., et al. Repeatedly positiv virus-exposed seroreverting infants. Pediatr Infect Dis J. 1995; 14(8):658662.

Baxter, JD, Mayers, DL, Wentworth, DN, Neaton, JD, Hoover, ML, Winters, MA, Mannheimer, SB, Thompson, MA,
Abrams, DI, Brizz, BJ, Ioannidis, JP, Merigan, TC. A randomized study of antiretroviral management based on plasma
genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy. CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn
Community Programs for Clinical Research on AIDS. AIDS. 2000 Jun 16; 14(9):F83F93.

Biron MP, Basse J, Jego J, et al. Reduction of the HIV diagnostic window with Genscreen Plus HIV Ag-Ab, a new
combined p24 antigen and anti-HIV 1/2 antibody screening assay. In: Program and abstracts of the XIII International
AIDS Conference; July 9-14, 2000. Abstract TuPeA3000.

Bowers, M. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. BETA. 1996; 1922. [Jun].

Bowersox, JNevirapine approved by FDA. Food and Drug Administration. NIAID AIDS Agenda, 1996.

Brun-Vzinet, F, Charpentier, C. Update on the Human immunodeficiency virus. Med Mal Infect. 2013; 43(5):177184.

Brust S, Knapp S. A new combined HIV antigen/antibody screening assay reduces significantly the window period
between HIV infection and seroconversion. In: Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-
14, 2000; Durban, South Africa. Abstract MoPeA2111.

Bryson, Y. J., et al. Clearance of HIV infection in a perinatally infected infant. N Engl J Med. 1995; 332(13):833838.

Coffey, Susa and Peiperl, Laurence. Tenofovir (Viread). Disponvel em: <http://www.hivinsite.com/InSite?page=ar-01-07>,
October 2, 2001. [Updated October 31, 2006. Acesso em: 11/10/2008.].

Coffin, JM. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science. 1995
Jan 27; 267(5197):483489.

Coffin, JM. The scoop on HIV mutations. J Int Assoc Physicians AIDS Care. 1996; 2(7):45. [Jul].

Cohen, CJ, Hunt, S, Sension, M, Farthing, C, Conant, M, Jacobson, S, Nadler, J, Verbiest, W, Hertogs, K, Ames, M,
Rinehart, AR, Graham, NM. VIRA3001 Study Team. A randomized trial assessing the impact of phenotypic resistance
testing on antiretroviral therapy. AIDS. 2002; 16(4):579588. [Mar 8].

Constantine, NT, van der Groen, G, Belsey, EM, Tamashiro, H. Sensitivity of HIV-antibody assays determined by
seroconversion panels. Aids. 1994; 8:17151720.

Courouce, AM, the Retrovirus Work Group at the S.F.T.S. Combined screening tests for anti-HIV antibodies and p24
antigen. La Gazette de la Transfusion. 1999; 155:418.

De Clercq, E. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for the treatment of human immunodeficiency
virus type 1 (HIV-1) infections: strategies to overcome drug resistance development. Med. Res. Rev.. 1996; 16:125157.

De Clercq, E. What can be expected from non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the treatment of
human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infections? Rev. Med. Virol.. 1996; 6:97117.

Donie F, Upmeier B, Hoess E, et al. HIV screening with the Elecsys automated analyzer: combined testing for anti-HIV
and HIV Ag within 18 minutes. In: Program and abstracts of the XII International AIDS Conference; June 28-July 3,
19998; Geneva. Abstract 163/41102.

Durant, J, Clevenbergh, P, Halfon, P, Delgiudice, P, Porsin, S, Simonet, P, Montagne, N, Boucher, CA, Schapiro, JM,
Dellamonica, P. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet. 1999
Jun 26; 353(9171):21952199.

Dwyre, DM, Fernando, LP, Holland, PV. Hepatitis B, hepatitis C and HIV transfusion-transmitted infections in the 21 st
century. Vox Sang. 2011; 100(1):9298.

Elena, SF, Sanjun, R. Adaptive value of high mutation rates of RNA viruses: separating causes from consequences. J
Virol. 2005; 79(18):1155511558.

Esnouf, R, Ren, J, Ross, C, Jones, Y, Stammers, D, Stuart, D. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by
non-nucleoside inhibitors. Nat Struct Biol. 1995; 2(4):303308. [Apr].

Faatz E, Donie F, Melhior W, et al. A new generation of HIV-diagnostic assay: results of the evaluation of the Enzymun-
Tests HIV Combi. In: Program and abstracts of the XII International AIDS Conference; June 28-July 3; Geneva. Abstract
41113.

Fiebig, E. W., et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implications for diagnosis
and staging of primary HIV infection. Aids. 2003; 17(13):18711879.

Food and Drug Administradtion. VIREAD (tenofovir disoproxil fumarate). Disponvel em:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/021356s016lbl.pdf. [Acesso em: 15/10/2008b.].

Food And Drug Administration. HIV/AIDS Therapies, 2008. Disponvel em:


<http://www.fda.gov/oashi/AIDS/hiv.html>. [Acesso em: 06/04/2008a.].

Frenkel, L. M., et al. Genetic evaluation of suspected cases of transient HIV-1 infection of infants. Science. 1998;
280(5366):10731077.

Fung, HB, Stone, EA, Piacenti, FJ. Tenofovir disoproxil fumarate: a nucleotide reverse transcriptase inhibitor for the
treatment of HIV infection. Clin Ther. 2002; 24(10):15151548. [Oct].

Furman, PA, Barry, DW. Spectrum of antiviral activity and mechanism of action of zidovudine. An overview. Am J Med.
1988 Aug 29; 85(2A):176181.

Gallo, D, Diggs, JL, Hanson, CV. Comparison of Western immunoblot antigens and interpretive criteria for detection of
antibody to human T-lymphotropic virus types I and II. J Clin Microbiol. 1990; 28(9):20452050.

George, J. R., Schochetman, G., Detection of HIV infection using serological techniques, in AIDS testing: a compreensive
guide to technical, medical, social, legal and management issues. G. Schochetman, J.R. George. Springer Verlag, New
York, 1994:62102.

Glassman, A. B., Sherrill, T., Paolini, J. Human immunodeficiency virus western blot tests: comparisons and
considerations. Ann Clin Lab Sci. 1990; 20(5):343346.

Grant, P. R., Busch, M. P. Nucleic acid amplification technology methods used in blood donor screening. Transfus Med.
2002; 12(4):229242.

Guia de tratamento clnico da infeco pelo HIV em crianas/Coordenao Nacional de DST e Aids; Vol. 1. Braslia,
Ministrio da Sade, 2001:86.

Hardy, H, Skolnik, PR. Enfuvirtide, a new fusion inhibitor for therapy of human immunodeficiency virus infection.
Pharmacotherapy. 2004; 24(2):198211. [Feb].

Harrigan, PR, Larder, BA. Extent of cross-resistance between agents used to treat human immunodeficiency virus type 1
infection in clinically derived isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46(3):909912. [Mar].

Hayashi, T, Watanabe, S, Kondo, M, Saito, T, Imai, M. [Evaluation of a new screening assay kit for the combined
detection of HIV p24 antigen and antibodycomparison of the performance of the new kit and HIV antibody assay kits].
Kansenshogaku Zasshi. 1999; 73:681688.

Hogg, RS, Bangsberg, DR, Lima, VD, Alexander, C, Bonner, S, Yip, B, Wood, E, Dong, WW, Montaner, JS, Harrigan, PR.
Emergence of drug resistance is associated with an increased risk of death among patients first starting HAART. PLoS
Med. 2006; 3(9):e356. [Sep].

Holguin, A, Gutierrez, M, Portocarrero, N., et al. Performance of OralQuick Advance Rapid HIV-1/2 Antibody Test for
detection of antibodies in oral fluid and serum/plasma in HIV-1+ subjects carrying different HIV-1 subtypes and
recombinant variants. J. Clin. Virol.. 2009; 45:150152.

Horn, T., Chang, C. A., Urdea, M. S. Chemical synthesis and characterization of branched oligodeoxyribonucleotides
(bDNA) for use as signal amplifiers in nucleic acid quantification assays. Nucleic Acids Res. 1997; 25(23):48424849.

. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/laboratorio_biologia_molecular.55 Compton, J. Nucleic acid sequence-based


amplification. Nature. 1991; 350(6313):9192.

Janssen, R. S., et al, New testing strategy to detect early HIV-1 infection for use in incidence estimates and for clinical and
prevention purposes. Jama. 1998;280(1):4248

Janssen, R. S., et al. New testing strategy to detect early HIV-1 infection for use in incidence estimates and for clinical and
prevention purposes. Jama. 1998; 280(1):4248.

Kleinman, S., et al. False-positive HIV-1 test results in a low-risk screening setting of voluntary blood donation. Retrovirus
Epidemiology Donor Study. Jama. 1998; 280(12):10801085.

Koch, W. H., et al. Evaluation of United States-licensed human immunodeficiency virus immunoassays for detection of
group M viral variants. J Clin Microbiol. 2001; 39(3):10171020.

Kowalski, J., et al. A comparative meta-analysis on the variability in test performance among FDA-licensed enzyme
immunosorbent assays for HIV antibody testing. J Clin Epidemiol. 2001; 54(5):448461.
Laperche, S. Mutinational assessment of blood-borne virus testing and transfusion safety on the African continent.
Transfusion. 2013; 53:816826.

Leigh Brown, AJ, Frost, SD, Mathews, WC, Dawson, K, Hellmann, NS, Daar, ES, Richman, DD, Little, SJ. Transmission
fitness of drug-resistant human immunodeficiency virus and the prevalence of resistance in the antiretroviral-treated
population. J Infect Dis. 2003 Feb 15; 187(4):683686.

Li, F, Goila-Gaur, R, Salzwedel, K, Kilgore, NR, Reddick, M, Matallana, C, Castillo, A, Zoumplis, D, Martin, DE,
Orenstein, JM, Allaway, GP, Freed, EO, Wild, CT. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by
targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Nov 11; 100(23):1355513560.

Little, SJ, Holte, S, Routy, JP, Daar, ES, Markowitz, M, Collier, AC, Koup, RA, Mellors, JW, Connick, E, Conway, B, Kilby,
M, Wang, L, Whitcomb, JM, Hellmann, NS, Richman, DD. Antiretroviral-drug resistance among patients recently
infected with HIV. N Engl J Med. 2002 Aug 8; 347(6):385394.

Liu, ZY, Wei, HS, Zhao, HX, Liu, YN, Zhao, Y, Han, N, Cheng, J, Zhang, FJ. [HIV-1 genotypic resistance profiles in
children failing highly active antiretroviral therapy]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi.. 2007 Dec 11; 87(46):32923294.

Lucas, GM, Chaisson, RE, Moore, RD. Highly active antiretroviral therapy in a large urban clinic: risk factors for virologic
failure and adverse drug reactions. Ann Intern Med. 1999 Jul 20; 131(2):8187.

Ly, TD, Edlinger, C. Vabret. A Contribution of combined detection assays of p24 antigen and anti-human
immunodeficiency virus (HIV) antibodies in diagnosis of primary HIV infection by routine testing. J Clin. Microbiol.
2000; 38:24592461.

Mansky, LM, Temin, HM. Lower in vivo mutation rate of human immunodeficiency virus type 1 than that predicted
from the fidelity of purified reverse transcriptase. J Virol. 1995; 69(8):50875094. [Aug].

Manual tcnico para o diagnstico da infeco pelo HIV Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade,
Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Braslia, 2013.

Martinez-Martinez, P, Martin del Barrio, E, De Benito, J, Landinez, R. New lineal immunoenzymatic assay for
simultaneous detection of p24 antigen and HIV antibodies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1999; 18:591594.

Mas, A., et al. Reliability of a new recombinant immunoblot assay (RIBA HIV-1/HIV-2 SIA) as a supplemental
(confirmatory) test for HIV-1 and HIV-2 infections. Transfus Sci. 1997; 18(1):6369.

Matsushita, S. Current status and future issues in the treatment of HIV-1 infection. Int J Hematol. 2000; 72(1):2027.
[Jul].

Mazzotta, F, Lo Caputo, S, Torti, C, Tinelli, C, Pierotti, P, Castelli, F, Lazzarin, A, Angarano, G, Maserati, R, Gianotti, N,
Ladisa, N, Quiros-Roldan, E, Rinehart, AR, Carosi, G, Genotipo-Fenotipo di Resistenza (GenPheRex) Group of the Italian
Management Standardizzato di Terapia Antiretrovirale (MASTER) Cohort. Real versus virtual phenotype to guide
treatment in heavily pretreated patients: 48-week follow-up of the Genotipo-Fenotipo di Resistenza (GenPheRex) trial. J
Acquir Immune Defic Syndr. 2003 Mar 1; 32(3):268280.

McFarland, W, Busch, MP, Kellogg, TA, Rawal, BD, Satten, GA, Katz, MH, Dilley, J, Janssen, RS. Detection of early HIV
infection and estimation of incidence using a sensitive/less-sensitive enzyme immunoassay testing strategy at anonymous
counseling and testing sites in San Francisco. J Acquir Immune Defic Syndr. 1999; 22:484489.

McFarland, W, Kellogg, TA, Louie, B, Murrill, C, Katz, MH. Low estimates of HIV seroconversions among clients of a
drug treatment clinic in San Francisco, 1995 to 1998. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000; 23:426429.

McLeod, GX, Hammer, SM. Zidovudine: five years later. Ann Intern Med. 1992 Sep 15; 117(6):487501.

Meier, T, Knoll, E., Henkes, M., et al. Evidence for a diagnostic window in four generation assays for HIV. J. Clin. Virol..
2001; 23:113116.

Mellors, J. W., et al. Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science. 1996;
272(5265):11671170.

Ministrio da Sade (Brasil), [2008?]a. rea Tcnica, Tratamento de HIV e AIDS, Medicamentos. Disponvel em:
<http://www.AIDS.gov.br>. [Acessado em: 06/04/2008b].

Ministrio da Sade (Brasil). Boletim Epidemiolgico, ano IV, n. 01. Disponvel em:
<http://www.AIDS.gov.br/monitorAIDS2>, 2007. [Acessado em 19/03/2008a.].

Mitsuyasu, RT, Skolnik, PR, Cohen, SR, Conway, B, Gill, MJ, Jensen, PC, Pulvirenti, JJ, Slater, LN, Schooley, RT,
Thompson, MA, Torres, RA, Tsoukas, CM. Activity of the soft gelatin formulation of saquinavir in combination therapy
in antiretroviral-naive patients. NV15355 Study Team. AIDS. 1998; 12(11):F103F109. [Jul].

Moncharmont, P, Monneron, P, Tsounias, N. Evaluation of combined tests to human immunodeficiency viruses type 1
and 2 antibodies screening. J Amer Assoc Blood Banks. 1999; 39(10S):73S.

Montaner, J, Guimaraes, D, Chung, J, Gafoor, Z, Salgo, M, DeMasi, R. Prognostic staging of extensively pretreated
patients with advanced HIV-1 disease. HIV Clin Trials. 2005 Nov-De; 6(6):281290.

Moutouh, L, Corbeil, J, Richman, DD. Recombination leads to the rapid emergence of HIV-1 dually resistant mutants
under selective drug pressure. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jun 11; 93(12):61066111.

Mullis, K., et al. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Biotechnology. 1992;
24:1727.

Murray, JM, Emery, S, Kelleher, AD, Law, M, Chen, J, Hazuda, DJ, Nguyen, BY, Teppler, H, Cooper, DA. Antiretroviral
therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase.
AIDS. 2007 Nov 12; 21(17):23152321.

OGorman, MR, et al. Interpretative criteria of the Western blot assay for serodiagnosis of human immunodeficiency
virus type 1 infection. Arch Pathol. Lab. Med. 1991; 115(1):2630.

Opravil, M, Hirschel, B, Lazzarin, A, Furrer, H, Chave, JP, Yerly, S, Bisset, LR, Fischer, M, Vernazza, P, Bernasconi, E,
Battegay, M, Ledergerber, B, Gnthard, H, Howe, C, Weber, R, Perrin, L, Swiss HIV Cohort Study. A randomized trial of
simplified maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in human immunodeficiency virus infection.
J Infect Dis. 2002 May 1; 185(9):12511260.

Otani, M. M., et al. Evaluation of the concomitant use of two different EIA tests for HIV screening in blood banks. Rev
Panam Salud Publica. 2003; 13(23):172175.

Parekh, BS, Kennedy, MS, Dobbs, T, Pau, CP, Byers, R, Green, T, Hu, DJ, Vanichseni, S, Young, NL, Choopanya, K,
Mastro, TD, McDougal, JS. Quantitative detection of increasing HIV type 1 antibodies after seroconversion: a simple
assay for detecting recent HIV infection and estimating incidence. AIDS Res Hum Retroviruses. 2002; 18:295307.
Pavle, J., Rachile, A., Loze, B., et al. Sensitivity of five rapid HIV tests on oral fluid or finger-stick whole blood: a real-time
comparison in a healthcare setting. Plos One. 2010; 5e11581.

Perelson, AS, Neumann, AU, Markowitz, M, Leonard, JM, Ho, DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate,
infected cell life-span, and viral generation time. Science. 1996 Mar 15; 271(5255):15821586.

Perez-Elias, MJ, Garcia-Arota, I, Muoz, V, Santos, I, Sanz, J, Abraira, V, Arribas, JR, Gonzlez, J, Moreno, A, Dronda, F,
Antela, A, Pumares, M, Mart-Belda, P, Casado, JL, Geijos, P, Moreno, S, Realvirfen study group. Phenotype or virtual
phenotype for choosing antiretroviral therapy after failure: a prospective, randomized study. Antivir Ther. 2003; 8(6):577
584.

Proffitt, M. R., Yen-Lieberman, B. Laboratory diagnosis of human immunodeficiency virus infection. Infect Dis Clin North
Am. 1993; 7(2):203219.

Robertson, D. US FDA approves new class of HIV therapeutics. Nat Biotechnol. 2003; 21(5):470471. [May].

Snchez, JM, Ramos Amador, JT, Fernndez de Miguel, S, Gonzlez Tome, MI, Rojo Conejo, P, Ferrnado Vivas, P,
Clemente Vivas, J, Ruiz Contreras, J, Nogales Espert, A. Impact of highly active antiretroviral therapy on the morbidity
and mortality in Spanish human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22(10):863867.
[Oct].

Saville, R. D., et al. Fourth-generation enzyme-linked immunosorbent assay for the simultaneous detection of human
immunodeficiency virus antigen and antibody. J Clin Microbiol. 2001; 39(7):25182524.

Sayre, K. R., et al. False-positive human immunodeficiency virus infection. Infect Dis Clin North Am. 1993; 7(2):203219.

Schalken J, van Binsbergen J, Jacobs A, et al. Vironostika HIV Uni-Form II Ag/Ab with almost HIV p24 Ag assay
performance. In: Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000; Durban, South
Africa. Abstract TuPeA2996.

Schechter, M, do Lago, RF, de Melo, MF, Sheppard, HW, Guimaraes, NC, Moreira, RI, Faulhaber, JC, Batista, S, Harrison,
LH. Identification of a high-risk heterosexual population for HIV prevention trials in Rio de Janeiro, Brazil. Projeto Praa
Onze Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000; 24:175177.

Schelstraete, B, Bijnens, BB, Wuyts, G, Evaluation of Organon Teknika Vironostika HIV Uni-Form II Ag/Ab on the Ortho
Summit Processor. J Amer Assoc Blood Banks. 1999;39(10S):74S

Schmitt U, Andres H, Faatz E. HIV-screening with the COBAS CORE automated analyser: combined testing for anti-HIV
and HIV Ag in one determination. In: Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000;
Durban, South Africa. Abstract MoOrA112.

Schneider, SE, Bray, BL, Mader, CJ, Friedrich, PE, Anderson, MW, Taylor, TS, Boshernitzan, N, Niemi, TE, Fulcher, BC,
Whight, SR, White, JM, Greene, RJ, Stoltenberg, LE, Lichty, M. Development of HIV fusion inhibitors. J Pept Sci. 2005;
11(11):744753. [Nov].

Shafer, RW, Hertogs, K, Zolopa, AR, Warford, A, Bloor, S, Betts, BJ, Merigan, TC, Harrigan, R, Larder, BA. High degree of
interlaboratory reproducibility of human immunodeficiency virus type 1 protease and reverse transcriptase sequencing
of plasma samples from heavily treated patients. J Clin Microbiol. 2001; 39(4):15221529.

Shafer, RW, Vuitton, DA. Highly active antiretroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human
immunodeficiency virus type 1. Biomed Pharmacother. 1999; 53(2):7386.
Shafer, RW, Winters, MA, Palmer, S, Merigan, TC. Multiple concurrent reverse transcriptase and protease mutations and
multidrug resistance of HIV-1 isolates from heavily treated patients. Ann Intern Med. 1998; 128(11):906911.

Shah, DO, Chang, CD, Cheng, K, Finley, AK, Stewart, JL. A prototype fully automated chemiluminescent screening assay
for the combined detection of HIV antigens and antibodies. J Amer Assoc Blood Banks. 1999; 39(10S):72S.

Tantillo, C., Ding, J., Jacobo-Molina, A., Nanni, R. G., Boyer, P. L., Hughes, S. H., Pauwels, R., Andries, K., Janssen, P. A.J.,
Arnold, E. Locations of anti-AIDS drug binding sites and resistance mutations in the three-dimensional structure of HIV-
1 reverse transcriptase. J. Mol. Biol.. 1994; 243:369387.

Tobler, L. H., et al. Use of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 and 2 recombinant strip immunoblot assay to
resolve enzyme immunoassay anti-HIV-2-repeatably reactive samples after anti-HIV-1/2 combination enzyme
immunoassay screening. Transfusion. 1997; 37(9):921925.

Tros, C, Laan, E. Evaluation of Organon Teknikas new Vironostika HIV Uni-Form II Ag/Ab assay. J Amer Assoc Blood
Banks. 1999; 39(10S):73S.

Update: HIV counseling and testing using rapid testsUnited States, 1995. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998; 47:211
215.

Update: serologic testing for HIV-1 antibodyUnited States, 1988 and. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1990;
39(22):380383. [1989].

van Binsbergen, J, Keur, W, Siebelink, A, van de Graaf, M, Jacobs, A, de Rijk, D, Nijholt, L, Toonen, J, Gurtler, LG.
Strongly enhanced sensitivity of a direct anti-HIV-1/-2 assay in seroconversion by incorporation of HIV p24 ag detection:
a new generation vironostika HIV Uni-Form II. J Virol Methods. 1998; 76:5971.

van Binsbergen, J, Siebelink, A, Jacobs, A, Keur, W, Bruynis, F, van de Graaf, M, van der Heijden, J, Kambel, D, Toonen, J.
Improved performance of seroconversion with a 4th generation HIV antigen/antibody assay. J Virol Methods. 1999; 82:77
84.

Vandamme, AM, Van Laethem, K, De Clercq, E. Managing resistance to anti-HIV drugs: an important consideration for
effective disease management. Drugs. 1999; 57(3):337361. [Mar].

Weber, B., et al. Evaluation of the reliability of 6 current anti-HIV-1/HIV-2 enzyme immunoassays. J Virol Methods. 1995;
55(1):97104.

Weber, B., et al. Reduction of diagnostic window by new fourth-generation human immunodeficiency virus screening
assays. J Clin Microbiol. 1998; 36(8):22352239.

Wersom S S E, da Motta L. R., Bazzo M. L., Franchini, M., Ferreira Junior, O. da C 2014) manual tcnico para o
diagnstico da infeco pelo hiv. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, Secretaria de Vigilncia em Sade,
Ministrio da Sade.

West D, Hall-Steele G, Collins D, et al. Development of an HIV immunoassay combining antigen and antibody detection
on an automated analyzer. In: Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000; Durban,
South Africa. Abstract TuPeA2991.

Yerly, S, Simon, F, Perrin, L. [Early diagnosis of primary HIV infections: using a combined screening test (p24 antigen and
anti-HIV antibodies)]. Schweiz Med Wochenschr. 1999; 129:319322.
C AP T U L O 7
Fisiopatologia da Atopia
Wilson Tartuce Aun e Veridiana Aun Rufino Pereira
DEFINIO
Desde sua introduo, na dcada de 1920, o termo atopia gerou muita controvrsia entre
pesquisadores de todo o mundo. As diferenas entre atopia, alergia, hipersensibilidade e
anafilaxia foram discutidas durante anos, at que esta nomenclatura pudesse ser usada
de maneira clara.
Assim, a atopia definida como uma tendncia pessoal ou familiar de produzir
anticorpos IgE em resposta a baixas doses de alrgenos, geralmente protenas, e
desenvolver sintomas tpicos de asma, rinoconjuntivite ou eczema/dermatite.
As primeiras manifestaes de atopia na criana com frequncia so sintomas
alrgicos como diarreia, sibilos e exantema, e somente mais tarde o anticorpo IgE pode
ser detectado. Alm disso, teste cutneo positivo ou presena de IgE no so critrios de
atopia e devem ser considerados apenas como sensibilizao. O termo atopia deve ser
usado com cautela antes que a sensibilizao por IgE esteja bem documentada.
FISIOPATOLOGIA DA ATOPIA
Talvez a atopia seja o principal exemplo da hipersensibilidade do tipo I ou imediata de
Gell e Coombs, caracterizada pela participao do anticorpo IgE. Indivduos atpicos
produzem altos nveis de IgE em resposta a determinados antgenos, enquanto
indivduos normais geralmente sintetizam outros isotipos de imunoglobulina (IgG ou
IgM) diante do mesmo antgeno. A regulao da sntese de IgE depende da
suscetibilidade individual de desenvolver uma resposta inflamatria mediada por
linfcitos T auxiliares do tipo 2 (Th2) ante os alrgenos, o que pode ser influenciado por
vrios fatores: genticos, ambientais, natureza do antgeno e histria de exposio.
A hipersensibilidade imediata pode ser didaticamente dividida em duas fases:
sensibilizao e provocao (Figura 7-1 A e B).
FIGURA 7-1 A e B Hipersensibilidade imediata.

Fase de Sensibilizao
A fase de sensibilizao caracteriza-se pelo primeiro contato do indivduo com um
antgeno inalado, ingerido ou injetado. O antgeno atravessa as clulas epiteliais e
capturado pelas clulas de Langerhans, que migram para os linfonodos regionais.
Durante seu deslocamento, as clulas de Langerhans processam o antgeno,
fragmentando-o e expondo seus peptdeos na membrana citoplasmtica juntamente com
MHC classe II. O fragmento processado ento apresentado ao linfcito Th0, que em
indivduos suscetveis se diferencia em Th2. Entre as citocinas responsveis pela
diferenciao para Th2, destacam-se IL25, IL33 e a linfopoietina do estroma tmico
(TSLP).
Os linfcitos Th2 produzem IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 e IL-31. A IL-4 uma citocina
importante na formao da IgE, assim como a IL-13. Alm disso, a IL-13 estimula clulas
epiteliais, aumentando a produo de muco. A IL-5 responsvel pela ativao dos
eosinfilos. J a IL-6 aumenta a diferenciao para Th2 e inibe a supresso feita pelas
clulas Treg CD4+CD25+.
Os linfcitos Th2 promovem sinais mediados pelo contato intercelular (CD40-CD40L),
estimulando a diferenciao de linfcitos B em plasmcitos produtores de IgE. A IgE, por
sua vez, circula por todo o organismo e se liga a receptores de alta afinidade FcRI na
superfcie de mastcitos e basfilos, que se tornam sensibilizados.

Fase de Provocao
A fase de provocao inicia-se com um novo contato com o mesmo antgeno, que desta
vez se fixa s molculas de IgE ancoradas nos mastcitos e basfilos previamente
sensibilizados. A fixao do antgeno bivalente a duas molculas de IgE prximas
desencadeia a degranulao celular com liberao de mediadores pr-formados e recm-
formados (mediadores lipdicos e citocinas). Os mediadores liberados so responsveis
pelas manifestaes clnicas e patolgicas das doenas alrgicas. A vasodilatao e a
broncoconstrio decorrentes da liberao de mediadores de mastcitos consistem na
reao imediata da hipersensibilidade do tipo I. A reao de fase tardia caracteriza-se
pelo recrutamento de clulas inflamatrias, principalmente eosinfilos, neutrfilos e
clulas T. Esta reao ocorre 2 a 4 horas aps a fase imediata e persiste por mais de 24
horas.

Mastcitos e Basfilos
Assim como outras clulas do sistema imune, os mastcitos so derivados de clulas
progenitoras hematopoiticas CD34+ na medula ssea. Os progenitores migram para os
tecidos perifricos como clulas imaturas, onde sofrem diferenciao. Mastcitos
maduros so encontrados em todo o organismo, principalmente prximo aos vasos
sanguneos, nervos e abaixo do epitlio.
Existem dois subtipos de mastcitos: os mastcitos de mucosa e os de tecido
conjuntivo. No homem, os mastcitos de mucosa predominam na mucosa intestinal e
espaos alveolares no pulmo e caracterizam-se pela presena de histamina e triptase nos
grnulos citoplasmticos. Seu desenvolvimento depende da IL-3 produzida pelos
linfcitos T auxiliares. J os mastcitos de tecido conjuntivo so encontrados na pele e
submucosa intestinal. Seus grnulos so ricos em proteases neutras (triptase, quimase,
catepsina e carboxipeptidase), alm da histamina.
Os mastcitos podem ser ativados diretamente por uma grande variedade de
substncias, independentemente da participao da IgE: compostos iodados, alimentos
(morango, amora, framboesa), anafilatoxinas (C5a), neuropeptdeos (substncia P, VIP)
etc.
Os basfilos so granulcitos com estrutura e funo semelhantes s dos mastcitos.
Originam-se da medula ssea de uma linhagem diferente dos mastcitos; amadurecem
na prpria medula e circulam no sangue. Normalmente no esto presentes nos tecidos,
mas podem ser recrutados para os stios inflamatrios juntamente com os eosinfilos.
Produzem histamina, sulfato de condroitina e proteases (lisofosfolipase, triptase,
quimase, protena bsica principal). Assim como os mastcitos, os basfilos expressam
grandes quantidades de receptores FcRI.

Mediadores Pr-formados
Os mediadores pr-formados compreendem as aminas biognicas e as protenas
granulares. Entre as aminas biognicas destaca-se a histamina, que age pela ligao a
receptores de diferentes classes H1, H2, H3 e H4. A ligao da histamina nos receptores
H1 presentes no endotlio promove contrao celular e extravasamento de plasma para
os tecidos. Alm disso, estimula clulas endoteliais a sintetizar prostaciclina (PGI 2) e
xido ntrico, responsveis por vasodilatao. A histamina pode causar contrao da
musculatura lisa intestinal e broncoconstrio, contribuindo para aumentar o
peristaltismo e o broncospasmo.
Outros constituintes granulares so proteases como triptase e quimase, que
contribuem para as reaes de hipersensibilidade imediata. A triptase exclusiva de
mastcitos humanos, sendo considerada marcador de ativao celular. responsvel por
causar dano tecidual. As quimases convertem angiotensina I em II, degradam a
membrana basal epidrmica e estimulam a secreo de muco.
Outras enzimas encontradas nos mastcitos so a carboxipeptidase A e a catepsina G.
Proteoglicanos, como heparina e condroitina, so constituintes granulares responsveis
pelo armazenamento das aminas biognicas e proteases, evitando o contato com o
restante da clula.

Mediadores Lipdicos (Eicosanoides ou de Membrana Celular)


A sntese de mediadores lipdicos controlada pela ativao da fosfolipase A2 (PLA2).
Uma vez ativada, a PLA2 hidrolisa fosfolpides de membrana, dando origem ao cido
araquidnico, que, sob ao da cicloxigenase, produz prostaglandinas e tromboxanos e,
convertido pela lipoxigenase, resulta nos leucotrienos (Figura 7-2). Primeiro ocorre a
formao do LTA4, que posteriormente transformado em LTB4 ou nos cisteinil-
leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4).
FIGURA 7-2 Metabolismo do cido araquidnico.

Entre os mediadores lipdicos produzidos pelos mastcitos, destacam-se a


prostaglandina D2 (PGD2), os leucotrienos e o fator de ativao plaquetria (PAF). A
PGD2 liga-se a receptores nas clulas musculares lisas e age como vasodilatador e
broncoconstritor, promovendo, ainda, quimiotaxia de neutrfilos.
O LTC4 produzido por mastcitos de mucosa e basfilos e sua degradao origina
LTD4 e LTE4. Os LTC4, LTD4 e LTE4 contraem os msculos lisos de vias areas, promovem
a secreo de muco, alteram a permeabilidade vascular e estimulam a infiltrao de
eosinfilos e neutrfilos.
O PAF tem ao broncoconstritora e promove retrao das clulas endoteliais e
relaxamento da musculatura lisa vascular, sendo um dos mais potentes quimiotticos
para eosinfilos.

Citocinas
A sntese de citocinas ocorre pela ativao de fatores de transcrio NFAT (fator nuclear
de clulas T ativadas), NFB e ativador proteico 1 (AP-1). Esses fatores estimulam a
transcrio de IL-4, IL-5, IL-6, TNF e outras.
Os mastcitos e basfilos produzem TNF, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP1,
MIP1 e fator estimulador de colnias de granulcitos e macrfagos (GM-CSF). Estas
citocinas liberadas pelos mastcitos e linfcitos TH2 so responsveis pela reao de fase
tardia da hipersensibilidade imediata.

Eosinfilos
O eosinfilo tambm se origina da clula precursora CD34+. Algumas evidncias
sugerem que os eosinfilos e os basfilos tm uma clula progenitora em comum. Os
basfilos, assim como os eosinfilos, apresentam protena bsica principal e cristais de
Charcot-Leyden, compostos de fosfolipase B.
A proliferao e diferenciao dos eosinfilos dependem de trs fatores
hematopoiticos: IL-3, IL-5 e GM-CSF. Tanto a IL-3 quanto o GM-CSF estimulam a
proliferao de outras linhagens celulares, como megacaricitos, basfilos, neutrfilos e
moncitos. J a IL-5 especfica para a diferenciao de eosinfilos.
Os eosinfilos so formados na medula ssea, onde permanecem estocados e em
processo de maturao por aproximadamente 4 dias. Saindo da medula, os eosinfilos
entram no sangue, onde circulam por 8 a 18 horas. Em seguida, atravessam as junes
intercelulares endoteliais por diapedese, chegando aos tecidos. Em geral, residem em
tecidos cujas superfcies epiteliais so expostas ao ambiente externo, pulmo e intestino.
Durante perodos de doena, qualquer rgo pode ser infiltrado pelos eosinfilos.
Em condies normais, os eosinfilos que chegam aos tecidos no recirculam. Vivem
por 2 a 5 dias. Contudo, algumas citocinas, como IL-3, IL-5 e GM-CSF, aumentam a
sobrevida dessas clulas por at 14 dias.
Os eosinfilos, assim como os mastcitos, liberam mediadores pr-formados e recm-
formados. Os mediadores pr-formados constituem as enzimas estocadas em grnulos
citoplasmticos, enquanto os mediadores recm-formados, representados por citocinas e
mediadores lipdicos, so produzidos no momento da ativao.

Protenas Granulares
Nos grnulos secundrios, so estocadas protena bsica principal (MBP), protena
catinica eosinoflica (ECP), peroxidase eosinoflica (EPO), neurotoxina derivada do
eosinfilo (EDN) e -glicuronidase. Nos pequenos grnulos, existem fosfatase cida e
arilsulfatase B.
Sabe-se que, alm dos eosinfilos, os basfilos tambm contm MBP, que altamente
txica contra outros helmintos e atua sobre as vias clssica e alternativa do complemento,
com destaque especial para a via clssica, promovendo lise celular. A MBP e a ECP lisam o
S. aureus e a E. coli. A MBP txica para clulas humanas, sendo capaz de causar
cilioestase e esfoliao de clulas epiteliais respiratrias, estimula a liberao de
histamina de basfilos humanos. A MBP neutraliza o efeito da heparina sobre a
coagulao sangunea e eleva o tempo de coagulao do sangue de 3 a 5 vezes.
A ECP tem efeitos citotxicos, como morte de parasitas, morte de clulas tumorais,
neurotoxicidade, dano cardiovascular, dano celular em epitlio respiratrio, atividade
antibacteriana e atividade antiviral. Alm disso, inibe a resposta proliferativa a antgeno,
interfere na sntese de imunoglobulinas pelos linfcitos B e se liga heparina,
neutralizando a sua atividade anticoagulante.
A EDN apresenta toxicidade para parasitas, semelhana da ECP, mas,
comparativamente, necessita de uma concentrao 10 vezes maior para produzir o
mesmo efeito. A EDN est elevada em secrees respiratrias de pacientes com infeco
por vrus sincicial respiratrio, assim como a ECP tem atividade 50 vezes maior do que a
EDN.
A EPO, associada a H2O2 e hlide (Cl, Br ou I ), mata no somente uma variedade de
microrganismos, mas tambm mastcitos e clulas tumorais. Portanto, os eosinfilos,
atravs da sua EPO, na presena de H2O2 e hlide, inicia a degranulao de mastcitos. A
ligao da EPO a microrganismos como S. aureus e, T. cruzi e Toxoplasma gondii
potencializa sua morte por fagcitos mononucleares.

Citocinas
Os eosinfilos tambm produzem citocinas, tais como IL-1, TGF- e TGF-1. O TGF-
uma citocina anti-inflamatria que reduz a sobrevida de eosinfilos. Os eosinfilos
armazenam IL-2, IL-4, GM-CSF e RANTES em seus grnulos e so tambm capazes de
produzir citocinas que atuam sobre os prprios eosinfilos (funo autcrina), incluindo
IL-3 e IL-5, e GM-CSF.
Eosinfilos tambm secretam IL-4, que pode ser importante na produo local de IgE,
alm de ter significativa ao no desvio para Th2. Vrias outras citocinas, como IL-6 e IL-
10, alm de quimiocinas como IL-8, RANTES, MIP-1 e IL-16, so tambm liberadas
pelos eosinfilos. As quimiocinas poderiam, tambm nesse caso, desempenhar uma
funo autcrina, estimulando a quimiotaxia dos prprios eosinfilos, neutrfilos e
linfcitos.

Mediadores Lipdicos. LTB4, LTC4, 5HETE, PGE1, PGE2, TXB2, PAF


Nos eosinfilos, o metablito predominante da via da 5-lipoxigenase o LTC4, que por
sua vez metabolizado para LTD4 e LTE4. Os eosinfilos geram predominantemente
LTC4, com quantidades insignificantes de LTB4 (quimiottico para PMN e eosinfilos). J
os neutrfilos produzem principalmente LTB4 e ainda, grandes quantidades de PAF.
TEORIA DA HIGIENE
Acredita-se que a resposta imunolgica na criana ocorra por um processo de seleo
entre os linfcitos TH1 e TH2, influenciada por aeroalrgenos ambientais, infeces e
poluentes. O sistema imunolgico do recm-nascido mostra um predomnio da resposta
TH2. Durante o crescimento, ocorre a maturao das respostas imunes com consequente
equilbrio das respostas TH1/TH2. A eficincia deste processo geneticamente
determinada e depende de vrios outros fatores, como aleitamento materno, exposio a
infeces e ambiente onde a criana vive.
Considerando-se esta relao TH1/TH2, surgiu a popularmente denominada Hiptese
da Higiene, que tem sido amplamente estudada. Alguns trabalhos relataram que crianas
de famlias numerosas, onde as infeces so comuns, apresentam sistema imune
orientado para TH1, a fim de responder s agresses de agentes externos como bactrias
e vrus. J em crianas que vivem em famlias menores, com infeces menos frequentes,
clulas TH2 podem se desenvolver e como consequncia observa-se maior produo de
IgE.
Contudo, a teoria da higiene envolve muita controvrsia, uma vez que outros fatores
intervm nessa relao infeco/alergia, como, por exemplo, a idade de incio nas creches,
onde as infeces so mais comuns. Alm disso, hoje so conhecidos novos tipos de
clulas T, tais como Th17, Th9, Th22 e T regulatrias (Figura 7-3).

FIGURA 7-3 Subtipos de linfcito T helper efetor.


Bibliografia
Abbas, AK, Lichtman, AH, Pober, JS. Cellular and Molecular Immunology, ed 5. Saunders Company, 2003.

Adolphson, CR, Gleich, GJHolgate ST, ed. Eosinophils. Church MK: Allergy, 1993.

Apter, A. Clinical advances in adult asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(3):S780S784.

Bousquet, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108(5):S147S333.

Bratton, DL. Theirs but to do and die: Eosinophil longevity in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103(suppl 4):555
558.

Bubnoff, et al. The central role of FcRI in allergy. Clin Exp Dermatol. 2003; 28:184187.

Cohen, S, Dworetzky, M, Frick, OL. Coca and Cooke on the classification of hypersensitiveness. J Allergy Clin Immunol.
2003; 111(1):205210.

Cohen, JJ. Apoptosis: Mechanisms of life and death in the immune system. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103(suppl
4):548554.

Criado, RFJ, Wandalsen, NF. Fatores ambientais em alergia in Alergia e Imunologia na Infncia e na Adolescncia. Anete
Sevciovic Grumach. 2001; 4961.

Durham, et al. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:10251034.

Elsner, J, Kapp, A. Regulation and modulation of eosinophil effector functions. Allergy. 1999; 54(1):1526.

Epstein, HF. Eosinophilia. N Engl J Med. 1998; 338:15921599.

Johansson, SGO, Hourihane, J, Bousquet, J, et al. A revised nomenclature for allergy. Allergy. 2001; 56(9):813824.

Johansson, et al. A revised nomenclature for Allergy. ACI International. 2002; 14:279287.

Kaplan, A, Kuna, P. Chemokines and the activation of basophils and eosinophils. ACI International. 1998; 10(suppl
5):154157.

Kemp, S, Lockey, R. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110(3):341348.

Kita, H, Adolphson, CR, Gleich, GJ, Biology of EosinophilsMiddleton, E, Jr., Reed, CE, Ellis, EF, et al, eds. Allergy:
principles and practice, ed 5, vol 1. St Louis: Mosby, 1998.

Mackay, IR, Rosen, FS. Allergy and allergic diseases. N Engl J Med. 2001; 344(1):3037.

Mendes, DM, Camargo, MF, Aun, VV. Eosinofilia. Rev Bras Alerg imunopatol. 2000; 23(2):8491.

Persson, CGA, Erjefalt, JS. Chronic Airway Inflammation Following Allergen Exposure Eosinophil Cytolysis and
Epithelial Injury-Repair in a Plasma Exudation-derived Molecular Milieu. ACI International. 1998; 10(2):4551.

Robinson, DS. The role of the T cell in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:10811091.

Roitt IR, Brostoff J, Male D. Imunologia. Ed 2. 1992.


Simon, HU. Eosinophil apoptosis pathophysiologic and therapeutic implications. Allergy. 2000; 55(10):910915.

Simon, HU. Role for delayed eosinophil apoptosis in eosinophilia associated with allergy and asthma. ACI International.
1998; 10(6):185187.

Sur, S, Adolphson, CR, Gleich, GJ, Eosinophils: biochemical and cellular aspectsMiddleton, E, Jr., Reed, CE, Ellis, EF, et
al, eds. Allergy: principles and practice, ed 4, vol 1. St Louis: Mosby, 1993.

Terada, N, Konno, A, Terada, Y, et al. IL-4 upregulates FcRI -chain messenger RNA in Eosinophils. J Allergy Clin
Immunol. 1995; 96:11611169.

Vignola, AM. Evaluation of apoptosis of eosinophils, macrophages, and T lynphocytes in mucosal biopsy specimens of
patients with asthma and chronic bronchitis. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103(suppl 4):563573.

Vercelli, D. Immunoglobulin E and its regulators. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001; 1:6165.
C AP T U L O 8
O Espectro da Imunologia
Morton Scheinberg

A Imunologia Clnica definida pela Organizao Mundial da Sade como uma


disciplina de natureza clnica e laboratorial que lida com o estudo, diagnstico e manejo
de pacientes com doenas que decorrem de distrbios nos mecanismos do sistema
imune e na qual a teraputica tem fundamentos imunolgicos que na prtica acabam
cobrindo imunodeficincias, autoimunidade, vasculites, transplantes, alergias etc. A
interveno de fundo imunolgico ocorre por meio do uso de drogas imunossupressoras,
gamaglobulina intravenosa, anticorpos monoclonais e anticitocinas. Trata-se, portanto,
de um continuum entre o paciente beira do leito e a bancada de laboratrio. No Quadro
8-1, pode-se observar que o espectro da Imunologia Clnica amplo e que, em vrias
situaes, o especialista da rea com interesse em Imunologia ser o imunologista clnico
do caso.

Q UADRO 8- 1 Im unologia clnica

Por exemplo, no incio do tratamento da AIDS, o imunologista era o mdico mais


procurado; hoje, o infectologista com interesse em Imunologia mais frequente como
mdico primrio do caso. O paciente com diabetes tipo 1 procura o endocrinologista, mas
o fundo imunolgico da doena exige um endocrinologista com interesse em
mecanismos imunes. Uma unidade de Imunologia Clnica vrias vezes est acoplada a
uma outra especialidade. No infrequente encontrar, nas escolas mdicas e hospitais,
unidades de alergia e imunologia clnica, ou reumatologia e imunologia clnica, ou a
fuso dos trs servios de alergia-reumatologia-imunologia clnica. Em outras situaes
no h um setor de Imunologia, mas sim um sofisticado laboratrio de referncia para
anlise das doenas de fundo imunolgico no s para detectar anticorpos, mas tambm
para a mensurao de linfcitos T e B, produo de imunoglobulinas, imunofenotipagem
com tcnicas de citometria de fluxo, avaliaes de hipersensibilidade especfica por meio
de IgE especfica. Um laboratrio de imunologia clnica tem capacitao para avaliar
parmetros imunolgicos e funo, diagnstico de patologias especficas e doenas
mediadas pelo sistema imune.
Os objetivos da Imunologia Clnica de certa forma seguem o seu espectro criando
facilidades para o intercmbio de ideias e informao de indivduos que tenham
interesse em doenas de fundo imunolgico.
A promoo de pesquisa das causas e dos mecanismos de doenas relacionadas com o
sistema imune estimula, tanto no nvel acadmico quanto no privado, a participao da
indstria farmacutica na produo de novos medicamentos imunologicamente ativos.
Isso proporciona o desenvolvimento de novas vacinas, novos tratamentos do cncer, e da
imunoestimulao e reconstituio imunolgica por elementos celulares. A Imunologia
Clnica uma vasta interao de vrias disciplinas, que envolvem no s aqueles que
lidam com pacientes, mas tambm os que desenvolvem inovaes laboratoriais. Um
interesse gradual tem se desenvolvido em uma rea da imunologia clnica que estaria
criando a figura do autoimunologista, que passaria a atender pacientes portadores de
doenas autoimunes independentemente do rgo afetado. Embora seja difcil, por
exemplo, a uvete prescindir de um oftalmologista ou a esclerose mltipla de um
neurologista, seria o autoimunologista a pessoa que estaria mais familiarizada com as
novas formas de terapia para as doenas autoimunes, como no caso dos biolgicos e da
terapia celular. A gentica molecular est em progresso; pode-se antever no futuro a
incorporao desta disciplina na formao do autoimunologista.

Uma Unidade de Imunologia Clnica Composta por?


Servio de Consultoria.
Servio de Laboratrio.
Atuao de mdicos, biomdicos, bilogos, farmacutico e especialista em anlises
clnicas.
Bibliografia
Barabas, AZ, Cole, CD, Graeff, RM, Lafreniere, R, Weir, DM. The role of autoimmunologists in investigating and treating
autoimmune disorders. Autoimmun Rev. 2011; 10(3):166170. [Jan].

Tozzoli, R, Bizzaro, N. The clinical autoimmunologist and the laboratory autoimmunologist: the two sides of the coin.
Autoimmun Rev. 2012; 11(10):766770. [Aug].
C AP T U L O 9
Asma
Rgis de Albuquerque Campos
DEFINIO E EPIDEMIOLOGIA
Embora os fentipos de asma apresentem uma grande heterogeneidade, uma definio
de consenso reconhece a presena de um processo inflamatrio crnico das vias areas
no qual diversas clulas se encontram envolvidas, tais como mastcitos, eosinfilos,
linfcitos T, neutrfilos e clulas epiteliais. Em indivduos suscetveis, esta inflamao
causa episdios recorrentes de chiado no peito, falta de ar, aperto no peito e tosse,
particularmente no perodo noturno e/ou no incio da manh. As crises so associadas
obstruo varivel e difusa das vias areas, que com frequncia reversvel
espontaneamente ou com tratamento. A inflamao tambm resulta em um aumento
associado da hiper-responsividade brnquica a uma variedade de estmulos e se
apresenta independentemente da gravidade da asma.
A asma uma das condies crnicas mais comuns e no Brasil existem
aproximadamente 20 milhes de asmticos, considerando-se uma prevalncia global de
10%. Embora as taxas de hospitalizao por asma em maiores de 20 anos tenham
diminudo em 49% entre 2000 e 2010, foram registradas pelo DATASUS 160 mil
hospitalizaes em todas as idades em 2011. Assim, a asma representa a quarta causa de
internaes segundo dados do DATASUS. De acordo com um estudo multicntrico
(International Study for Asthma and Allergies in Childhood ISAAC) realizado em 56
pases, o Brasil encontrava-se em oitavo lugar, com uma prevalncia mdia de 20%. A taxa
mdia de mortalidade por asma no Brasil, entre 1998 e 2007, foi de 1,52/100.000
habitantes (variao: 0,85-1,72/100.000 habitantes), com estabilidade ao longo desse
perodo. Vale salientar o impacto econmico que a asma pode representar,
particularmente as formas mais graves, em especial nos indivduos de baixo poder
aquisitivo no nosso pas.
GENTICA
A maioria dos estudos concorda que existe um componente hereditrio na gnese da
asma e da alergia. Assim, um estudo de metanlise chegou concluso de que crianas
de mes asmticas apresentam um risco trs vezes maior de desenvolver asma. No
entanto, a asma apresenta um padro de herana compatvel com uma desordem
gentica complexa, como hipertenso, aterosclerose, artrite e diabetes melito, muitas
vezes dificultando os estudos genticos em populaes diferentes. Existem mais de 30
genes identificados por estudos de associao ampla de genoma nos quais foram
pesquisadas associaes dentre diversos casos de asma comparados com controles
sadios. A maior parte desses genes encontra-se associada a clulas ou citocinas
relacionadas com a resposta imune alrgica, porm o mais provvel que exista uma
combinao de genes envolvidos. Vale salientar que os loci genticos associados
concentrao srica de IgE total mostram pequena superposio com aqueles associados
asma, indicando que a presena de atopia no deve ser o principal fator para a
suscetibilidade ao desenvolvimento de asma. Nos ltimos anos, tambm foi
demonstrado que diversas influncias ambientais tambm podem ter efeitos
permanentes na resposta imune da asma e alergias por meio de mecanismos
epigenticos. Esses mecanismos exercem influncia em diversos genes, com modificao
do desenvolvimento dessas doenas na infncia.
FISIOPATOGNESE
O quadro clnico e a fisiopatologia da asma esto intimamente relacionados com a
obstruo das vias areas, que pode ser totalmente reversvel, mas, em muitos casos,
apenas parcialmente reversveis ou mesmo no reversveis. A obstruo das vias areas
pode ser o resultado final de diversos fatores estruturais e/ou fisiolgicos, variando entre
os pacientes asmticos e contribuindo para a diversidade das manifestaes clnicas.
Outra caracterstica da asma a hiper-responsividade das vias areas, ou seja, a
obstruo aguda ao fluxo areo que decorre de uma sensibilidade exagerada a diversos
estmulos que seriam tolerados por um indivduo normal. Esta obstruo resulta da
resposta contrtil da musculatura lisa brnquica, de secreo de muco e de fenmenos
vasculares, com consequente estreitamento das vias areas. O espasmo do msculo liso
brnquico provavelmente importante nessa reatividade excessiva, mas existem muitos
fatores nas vias areas que regulam ou contribuem para o tnus do msculo liso das vias
areas. Por exemplo, as vias areas contm vrias clulas residentes (mastcitos,
macrfagos alveolares, epitlio das vias areas e endotlio), assim como clulas
inflamatrias que migraram (eosinfilos, linfcitos, neutrfilos, basfilos e,
possivelmente, plaquetas). Estas clulas tm a capacidade de secretar diversos
mediadores, tais como histamina, leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4), prostaglandina D2 e
fator ativador de plaquetas, que podem, diretamente, contrair o msculo liso brnquico e
aumentar a permeabilidade da membrana capilar, causando edema da mucosa brnquica
e, como consequncia, piorar a obstruo ao fluxo das vias areas. Alm disso, as clulas
recrutadas liberam mediadores inflamatrios que tornam o msculo liso das vias areas
mais suscetveis a outros mediadores broncoconstritores.
Ao longo da ltima dcada, a compreenso da patognese da asma sofreu uma
mudana significativa. Antes, a asma era classicamente uma doena alrgica mediada por
IgE interagindo com mastcitos e resultando em uma resposta Th2. Este ponto de vista
foi amplamente baseado em publicaes nas quais os pacientes com asma eram
principalmente sensibilizados aos aeroalrgenos locais. Alm disso, nos achados
patolgicos em indivduos com asma, especialmente nos casos mais graves, so
caracterizados por uma hiperplasia de clulas produtoras de muco e infiltrado celular
inflamatrio, entre os quais predominam as clulas T CD4+, os eosinfilos e mastcitos.
As clulas T expressam citocinas Th2, tais como interleucina 13, interleucina 4 e
interleucina 5, que coordenadamente regulam muitos aspectos da inflamao alrgica.
Esse paradigma foi modificado pela identificao de clulas T regulatrias (Treg), com
capacidade para controlar as respostas Th2. Assim, um papel protetor das clulas Treg na
asma foi evidenciado em estudos realizados em famlias de agricultores com menor
frequncia de asma nos quais ocorre aumento do nmero e funo de clulas Treg do
sangue do cordo umbilical, assim como menor secreo de citocinas Th2.
A inflamao Th2 promove o remodelamento das vias areas de longo prazo, com
fibrose e aumento na massa de msculo liso das vias areas contribuindo para o
desenvolvimento e progresso da doena. Outros achados incluem a hiperplasia de
clulas produtoras de muco e o espessamento da membrana basal subepitelial. O
aumento da massa de msculo liso ocorre por hipertrofia e hiperplasia; alm disso, as
vias areas apresentam fibrose com deposio aumentada de tecido conjuntivo,
ocorrendo proliferao de fibroblastos e miofibroblastos. No est claro se a inflamao
precede ou coexiste com o remodelamento das vias areas, mas o remodelamento pode
ocorrer no incio da doena, em alguns casos, na ausncia de inflamao. Uma explicao
para essa discrepncia pode ser devido ao papel de foras mecnicas nas clulas
epiteliais durante o processo de broncoconstrio, resultando em estmulo da fibrose e
remodelamento mesmo quando no h inflamao ou quando ela reduzida.
Alm do papel do binmio IgEresposta Th2, a asma cada vez mais vista como uma
doena que tem forte contribuio das clulas da resposta imune inata em que o epitlio
das vias areas desempenha um papel fundamental (Figura 9-1). Longe de ser apenas
uma barreira estrutural, o epitlio das vias respiratrias responde a estmulos externos,
tais como proteases de alrgenos, patgenos diversos, fumaa de cigarro e poluio por
meio da secreo de mediadores inflamatrios e peptides antimicrobianos. As clulas
dendrticas localizadas prximo ou com extenses dentro da camada epitelial tambm
recebem influncias das clulas epiteliais, favorecendo a ativao e migrao dessas
clulas apresentadoras de antgenos para o direcionamento para a resposta Th2. Alm
disso, o epitlio lesado secreta interleucina 25, interleucina 33 e a citocina derivada do
estroma tmico (TSLP), que ativam clulas T NK, mastcitos, eosinfilos, basfilos, e as
clulas auxiliares tipo 2 ou nucitos, recentemente descritas (ILC2). Estas ltimas clulas
so encontradas nas mucosas e respondem aos sinais de leso epitelial por meio da
liberao rpida de grandes quantidades de citocinas Th2 (interleucina 13, interleucina 5,
interlucina 9). As clulas ILC2 so tambm ativadas por interleucina 33 produzida pelos
macrfagos alveolares durante uma infeco pelo vrus da influenza, indicando uma via
comum de resposta Th2 induzida por vrus e pelos alrgenos. A identificao dessas
clulas da resposta imune inata que secretam citocinas Th2 em reposta s leses nas
clulas epiteliais enfatiza o papel dos mecanismos inatos em promover as respostas Th2
adaptativas na asma. A estimulao contnua das clulas epiteliais, clulas musculares
lisas e dos fibroblastos pela interleucina 13 derivada das clulas ILC2 e das clulas Th2
resulta na hiper-reatividade e no remodelamento encontrados na asma (Figura 9-1).
FIGURA 9-1 Fisiopatognese da asma. O epitlio das vias areas recebe estmulos externos que
atuam em conjunto com as clulas da resposta imune inata e adaptativa com a produo de
citocinas que resultam nas alteraes inflamatrias da asma e no remodelamento. As clulas T
regulatrias (Treg) controlam a resposta inflamatria. IL-4 (interleucina 4); IL-5 (interleucina 5) IL-13
(interleucina 13); IL-25 (interleucina 25); IL-33 (interleucina 33); ILC2 (clulas auxiliares tipo 2 ou
nucitos) e TSLP (citocina derivada do estroma tmico).
CLASSIFICAO
A classificao anteriormente utilizada baseava-se na gravidade da asma, avaliada a partir
dos sintomas, uso de 2-agonistas para alvio dos sintomas e funo pulmonar. Com base
nesses aspectos, a asma era classificada como intermitente ou persistente em trs nveis:
leve, moderada e grave. Entretanto, as novas diretrizes do GINA (Global Iniciative for
Asthma) enfatizam o papel primordial da obteno do controle da asma. Assim, a nova
classificao da asma baseada no grau de controle obtido pelos pacientes (Quadro 9-1).
Logo, o objetivo primordial do manejo da asma a obteno do controle da doena. O
controle refere-se extenso com a qual as manifestaes da asma esto suprimidas,
espontaneamente ou pelo tratamento, e compreende dois domnios distintos: o controle
das limitaes clnicas atuais e a reduo dos riscos futuros.

Q UADRO 9- 1 Ava lia o do cont role clnico da a sm a se gundo


GINA 2 0 1 2 ( de pre fe r ncia na s lt im a s 4 se m a na s)

O controle da asma deve ser preferencialmente avaliado em relao s ltimas 4


semanas e inclui sintomas, necessidade de utilizao de medicao de alvio, limitao de
atividades fsicas e intensidade da limitao ao fluxo areo. Portanto, utilizando esses
parmetros, a asma pode ser classificada em trs grupos distintos: asma controlada,
asma parcialmente controlada e asma no controlada. A asma considerada no
controlada quando trs ou mais parmetros da asma parcialmente controlada esto
presentes (Quadro 9-1). A preveno de riscos futuros inclui reduzir a instabilidade da
asma, suas exacerbaes, a perda acelerada da funo pulmonar e os efeitos adversos do
tratamento.
FATORES PRECIPITANTES
Os principais fatores precipitantes da asma so:
Alrgenos.
Agentes infecciosos.
Exerccio.
Anti-inflamatrios no hormonais.
Refluxo gastroesofgico.
Fatores psicossociais.

Alrgenos
A exposio a alrgenos constitui um precipitante comum dos sintomas asmticos em
adultos e crianas previamente sensibilizados. Embora na asma o rgo-alvo seja o
pulmo, diversas evidncias na literatura demonstraram que eventos inflamatrios de
natureza imune nas vias areas superiores tambm podem contribuir para a perda do
controle da asma, tendo sido encontrada estreita associao entre rinossinusite e asma.
A formao de anticorpos da classe IgE aos principais alrgenos areos, tais como
caros, fungos e pelos de animais, geralmente no ocorre at os 2 a 3 anos de vida.
Portanto, no comum a asma induzida por alrgenos areos durante o primeiro ano de
vida, mas comea a aumentar a prevalncia posteriormente na infncia e na adolescncia,
com um pico na segunda dcada de vida. Uma vez estabelecida em indivduos
geneticamente predispostos, as reaes mediadas por IgE so os principais contribuintes
para os sintomas asmticos agudos e a inflamao crnica. Embora uma grande
variedade de alrgenos inalados possa provocar asma no Brasil, a sensibilizao aos
caros da poeira domstica apresenta papel de destaque na patognese da asma. Apenas
na regio Sul registram-se sistematicamente casos de asma e/ou rinite por alergia a
plen.

Infeces
Infeces do trato respiratrio causadas por vrus tm sido associadas asma de duas
maneiras. Primeiro, nos lactentes, certos vrus foram relacionados com a iniciao do
fentipo asmtico, em particular o vrus sincicial respiratrio e, mais recentemente, o
rinovrus humano. Assim, a bronquiolite viral em lactentes encontra-se associada a risco
aumentado de chiado no peito recorrente e asma na infncia. Outro achado importante
pode explicar a importncia do vrus sincicial respiratrio na gnese da asma. As clulas
do estroma da medula ssea tambm podem ser alvos da infeco por esse vrus,
contribuindo para as manifestaes agudas, assim como podem alojar o vrus
cronicamente, favorecendo a persistncia da infeco.
Segundo, em pacientes com asma estabelecida, particularmente crianas, infeces
virais do trato respiratrio superior desempenham um papel importante nas
exacerbaes agudas de obstruo das vias areas, que podem resultar em frequentes
hospitalizaes ou consultas. O vrus do resfriado comum, o rinovrus, a causa mais
frequente de exacerbaes de asma, porm outros vrus, como parainfluenza, vrus
sincicial respiratrio, influenza e coronavrus, tm sido implicados, em menor proporo.
Os indivduos portadores de asma desenvolvem sintomas respiratrios mais graves em
uma infeco por rinovrus do que controles no asmticos, possivelmente por causa das
menores respostas de interferon tipo 1 das clulas epiteliais infectadas, que resultam em
menor controle viral.
As bactrias atpicas Chlamydia pneumoninae e Mycoplasma pneumoniae so tambm
frequentemente detectadas na asma e podem aumentar o risco e gravidade das
exacerbaes agudas. O tratamento com macroldeos pode reduzir a gravidade das crises
agudas devido ao seu efeito antimicrobiano nas bactrias atpicas, mas tambm devido a
propriedades anti-inflamatrias independentes. Finalmente, infeces que envolvem as
vias areas superiores (p. ex., sinusite) tambm contribuem para a instabilidade da asma,
enfatizando o conceito de vias areas unificadas com relao s respostas inflamatrias e
alteraes na fisiologia das vias areas.

Exerccio
Um dos fatores mais comuns de precipitao de obstruo de vias areas em pacientes
asmticos o exerccio. A asma ou broncospasmo induzidos por exerccio so termos
usados para descrever o aumento transitrio da resistncia das vias areas ao fluxo de ar,
secundrio a um broncospasmo aps exerccio intenso em asmticos, podendo ocorrer
em pequena parcela de indivduos sem histria prvia de asma. Em um estudo realizado
no Recife, de 58 crianas e adolescentes asmticos com idade entre 6 e 18 anos, observou-
se resposta ao exerccio em 52% deles, embora apenas metade tenha relatado chiado e
dispneia aps atividades fsicas. Esse achado justifica a recomendao atual do
diagnstico de boncospasmo induzido pelo exerccio com base nas mudanas da
espirometria e no apenas em dados da histria.
Aps um determinado nvel de esforo fsico (quando atinge 80% da frequncia
cardaca mxima por 5 a 10 minutos), a resposta brnquica caracterstica e uniforme.
Inicialmente ocorre uma broncodilatao transitria, tanto em indivduos normais
quanto em asmticos, sem alterao do VEF1 ou com discreto aumento e retorno aos
nveis basais no final do exerccio. Aps o trmino do esforo fsico, ocorre
broncospasmo principalmente 5 a 10 minutos aps a parada do exerccio que, em geral,
resolve-se em 30 a 40 minutos. Entretanto, em alguns pacientes pode ocorrer dispneia
intensa e grave ou mesmo uma resposta tardia (4 a 6 horas), particularmente nos
indivduos com asma de maior gravidade.
Diversos fatores podem influenciar a resposta brnquica ao exerccio, como o tipo, a
durao e a intensidade da atividade fsica. Atividades como corrida livre e andar de
bicicleta apresentam maior potencial de desencadear asma do que a natao. A
intensidade do broncospasmo induzido por exerccio aumenta com o incremento da
carga e a durao do exerccio ao qual o indivduo submetido. O ar frio e seco e a maior
gravidade da asma contribuem para o aparecimento de broncospasmo aps atividades
fsicas. A patognese da asma induzida por exerccio no est completamente
estabelecida. A demanda ventilatria aumentada com o exerccio o principal
determinante no broncospasmo induzido pelo exerccio, pois, em indivduos suscetveis,
ocorrem alteraes nas vias areas intratorcicas que desencadeiam uma cascata de
eventos que resultam em estreitamento das vias areas. Esses eventos podem incluir
leso epitelial, liberao de mediadores inflamatrios, hiperemia vascular e ativao de
nervos sensoriais. Atualmente acredita-se que o papel desempenhado pela disfuno do
epitlio das vias areas fundamental no desenvolvimento e progresso do
broncospasmo induzido pelo exerccio. Fatores ambientais, interagindo com a
predisposio gentica, modulam a resposta das vias areas ao exerccio e contribuem
para a natureza complexa e a patognese dessa condio.
O asmtico que apresenta sintomas aps o exerccio no deve ser desencorajado de
praticar atividades fsicas. Ao contrrio, deve ser estabelecido como meta do tratamento
o controle desses sintomas, que pode ser obtido por meio do controle farmacolgico da
asma e de um programa de reabilitao com exerccios regulares e progressivos.

Drogas Anti-inflamatrias no Esteroides


A obstruo brnquica induzida por analgsicos e anti-inflamatrios no esteroides
surge 30 minutos a 3 horas aps a ingesto do medicamento e pode ser acompanhada de
outros sintomas, como rinorreia e obstruo nasal, alteraes oculares, cutneas
(vermelhido, urticria e/ou angioedema) ou sintomas gstricos. Nesses indivduos, os
sintomas de rinosinusite e/ou asma geralmente precedem o desenvolvimento dessa
hipersensibilidade, mas em alguns indivduos a ingesto de analgsicos e anti-
inflamatrios no esteroides pode precipitar a primeira crise de asma.
A maioria dos pacientes com sintomas respiratrios associados ao uso de anti-
inflamatrios no esteroides apresenta rinossinusite crnica associada a hipertrofia de
mucosa e plipos. Outro aspecto importante refere-se ao risco maior de parmetros de
gravidade de asma nos indivduos com essa hipersensibilidade quando comparados a
asmticos sem broncospasmo induzido por anti-inflamatrios no esteroides. Os
indivduos que apresentam apenas reaes no trato respiratrio superior aps a ingesto
dessas medicaes podem desenvolver sintomas asmticos no futuro.
Cinco a 10% dos asmticos apresentam reaes associadas a hipersensibilidade
quando ingerem anti-inflamatrios no hormonais. Trata-se de uma reao no mediada
por IgE, que resulta em desvio do metabolismo do cido araquidnico com inibio da
sntese de prostaglandinas e aumento na formao de leucotrienos.

Refluxo Gastroesofgico
Existe uma relao entre a doena do refluxo gastroesofgico (DRGE) e a asma e com
sintomas de vias areas superiores, entretanto a natureza da causalidade entre a
alterao das vias areas e o refluxo menos clara. Estudos epidemiolgicos indicam
uma prevalncia varivel de 12% a 85% provavelmente devido a uma variao na
definio de DRGE. Por outro lado, em pacientes com diagnstico de DRGE, a asma
mais frequente.
A DRGE pode dificultar o controle da asma por meio de quatro mecanismos: reflexo
mediado pelo vago, microaspirao do contedo gastroesofgico para as vias areas,
aumento da reatividade brnquica e aumento da ventilao minuto. Por outro lado, a
asma pode causar episdios de DRGE devido ao aumento do gradiente pressrico
transdiafragmtico, reduo do tnus e aumento do relaxamento transitrio do esfncter
esofagiano inferior. O refluxo pode ser assintomtico, estar associado piora dos
sintomas noite ou mesmo resultar em um quadro de asma de difcil controle. A
confirmao da importncia do refluxo na asma pode requerer endoscopia e
monitorizao do pH intraesofgico associado a medidas concomitantes do pico de fluxo
expiratrio; contudo isso depende, de uma observao clnica meticulosa ao longo do
tempo. A pHmetria prolongada do esfago o melhor exame pelo qual pode-se avaliar a
relao entre a queda do pH no esfago proximal e distal e a presena de sintomas. Vale
salientar, entretanto, que a pHmetria demorada, de alto custo e desagradvel para o
paciente. Pode ser normal em alguns pacientes com DRGE. Existe consenso de que o
tratamento de casos assintomticos no beneficia os pacientes com asma, porm em
casos com DRGE sintomticos ocorre melhora da qualidade de vida com a diminuio
das crises. Uma reviso sistemtica recente de estudos controlados em adultos e crianas
com asma indicou que o tratamento de DRGE no aumenta o controle da asma mas
diminui o uso de broncodilatadores, beneficiando um subgrupo de pacientes afetados.

Fatores Psicossociais
O papel desses fatores tem sido reavaliado na condio de fator de risco ou associado
gravidade. A ansiedade, com ou sem depresso, a disfuno psicolgica mais
comumente associada asma. Alm de atuar de modo autcrino, o estresse nos pais
constitui fator de risco para a expresso da asma em algumas crianas. O mecanismo
pelo qual isso ocorre no est bem definido. Por outro lado, h evidncias de que os
desajustes familiar e social podem se associar a maior risco de morte por asma.
DIAGNSTICO
Clnico
Nada substitui a anamnese cuidadosa de um indivduo com suspeita de asma,
devendo-se dar especial nfase a alguns dados. A histria de dispneia, chiado no peito,
tosse crnica e aperto no peito ou desconforto torcico, quando episdicos, melhorando
espontaneamente ou com broncodilatador, em geral no perodo noturno ou pela manh,
constituem fortes indcios de asma. Em algumas ocasies, o paciente acorda noite com
esses sintomas ou eles surgem durante a atividade fsica aerbica. preciso questionar a
associao da sintomatologia com os fatores desencadeantes, particularmente o grau de
limitao das atividades fsicas e a frequncia dos sintomas. De maneira prtica, tenta-se,
ao longo da histria, estratificar o indivduo em um determinado nvel de controle, o que
ser fundamental para a definio da teraputica.
No podemos deixar de considerar fatores importantes na identificao do paciente,
como a idade e a profisso, em virtude da possibilidade de exposio de agentes
causadores ou desencadeantes no ambiente de trabalho. A presena de antecedentes
pessoais de asma na infncia, no caso de indivduos adultos, sempre deve ser
investigada, assim como a associao ou antecedentes de outras doenas atpicas, como
a rinite alrgica e a dermatite atpica. Deve-se dar nfase investigao de rinossinusite
alrgica nos pacientes asmticos, pois o controle do processo nas vias areas superiores
favorece o controle da asma. Deve-se questionar sobre tabagismo, que pode ser o fator
causador de doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) ou mesmo piorar os sintomas
de asma. O uso de alguns medicamentos, tais como -bloqueadores e inibidores da
enzima de converso da angiotensina, deve ser investigado por estar associado, em
alguns casos, piora dos sintomas respiratrios.
O exame fsico do asmtico pode ser normal ou apresentar uma exuberncia de
achados. No paciente sintomtico ocorre taquipneia, e, na ausculta pulmonar, aparece,
inicialmente, um tempo expiratrio prolongado, seguido de sibilos finos que
posteriormente se associam a roncos, denotando a presena de secreo. Com a
progresso do broncospasmo e a utilizao da musculatura acessria, pode ocorrer o
desaparecimento dos sibilos com reduo do murmrio vesicular, ou seja, caracteriza-se
a hiperinsuflao pulmonar e pode resultar em falncia respiratria. A existncia de
infeco associada pode resultar no aparecimento de crepitaes localizadas. A
observao de edema facial e crepitao subcutnea na regio cervical, nos membros
superiores e no trax indica a presena de pneumomediastino, uma complicao da
asma.

Exames Complementares
Testes Alrgicos
Considerando que a maioria dos asmticos tem alergia, deve-se solicitar testes
cutneos de leitura imediata para os principais alrgenos areos, tais como os caros da
poeira domstica, fungos, epitlios de gato e co, e alguns polens (a depender da regio).
Caso estes testes sejam negativos e, na presena de dados sugestivos na histria de piora
com a exposio a alrgicos inalveis, deve-se solicitar dosagem de IgE especfica para
esses alrgenos no soro. Outras indicaes da pesquisa de IgE especfica incluem o uso
de medicamentos que inibem a resposta cutnea, tais como anti-histamnicos, ou por
alteraes na pele, como no dermografismo.

Provas de Funo Pulmonar


A asma uma doena obstrutiva pulmonar [definida por uma diminuio da razo
volume expiratrio forado em 1 segundo/capacidade vital forada (VEF1/CVF)], que
difere da DPOC pela capacidade de difuso normal e obstruo reversvel parcial ou
completamente. As medidas da funo pulmonar so essenciais para avaliar a gravidade
da asma e determinar o grau de controle, e so teis para monitorizar o curso da asma e a
resposta do paciente teraputica. Portanto, a espirometria, antes e aps o uso de
brondilatador, recomendada na avaliao inicial dos pacientes com suspeita de asma.
Medidas subsequentes do pico de fluxo expiratrio (PFE) em casa ou no servio de sade,
por meio de dispositivos portteis de fcil manuseio, podem ser teis para avaliar os
sintomas, fazer um alerta com relao piora da obstruo e monitorizar as respostas
teraputicas. Embora a ausculta pulmonar seja um fator importante na avaliao do
asmtico, em muitas ocasies, existe uma discrepncia entre os achados da ausculta e a
gravidade da obstruo brnquica em asmticos.
A avaliao da funo pulmonar quantifica o grau de obstruo brnquica, refletindo a
consequncia da asma na mecnica das vias areas. Anormalidades encontradas na
espirometria nos portadores de asma no controlada ou durante a exacerbao dos
sintomas incluem: reduo do VEF1, PFE e da razo VEF1:CVF, e um aumento no VEF1
(>12%) em resposta ao broncodilatador. Entretanto, ausncia de melhora com o
broncodilatador no deve ser interpretada como evidncia de doena irreversvel das vias
areas. Nessas situaes o principal componente da obstruo pode ser a inflamao, e
no o broncospasmo. A demonstrao da reversibilidade frequentemente requer a
administrao de corticosteroides por alguns dias. Outras alteraes nos volumes
pulmonares incluem diminuio da capacidade vital e aumento na capacidade residual
funcional, capacidade pulmonar total e volume residual.

Broncoprovocao
A pesquisa da hiperresponsividade brnquica por meio de testes de provocao pode ser
til em estabelecer a presena da asma quando as funes pulmonares basais estiverem
normais e existir dvida quanto ao diagnstico. Na prtica clnica, entretanto, quase no
utilizado, sendo mais empregado em centros de pesquisa na realizao de estudos
clnicos com medicamentos ou estudos experimentais em fisiopatologia.

Outros
Na avaliao inicial do paciente com asma, a radiografia simples de trax em PA e perfil
deve ser obtida apenas com a finalidade de excluir outras doenas, pois, na asma, tende a
ser inteiramente normal. Em algumas situaes de exacerbao ou asma grave podem ser
identificados hiperinsuflao torcica, semelhana do que se observa no enfisema
pulmonar, ou faixas de atelectasia laminar. Alguns portadores de asma grave podem
apresentar sinais de bronquiolite na tomografia computadorizada de alta resoluo.
Ocasionalmente, pode ocorrer pneumotrax ou pneumomediastino. O leucograma ajuda
pouco na orientao do tratamento da asma. O achado de eosinofilia pode sugerir o
diagnstico de atopia. Entretanto, em nosso meio, temos que considerar a possvel
influncia das parasitoses intestinais nesse parmetro. A gasometria arterial deve ser
utilizada em casos de crise, particularmente nos casos mais graves que no tenham
respondido nos primeiros 30 a 60 minutos de tratamento. O achado inicial consiste em
hipoxemia com alcalose respiratria e diminuio dos valores de CO2. Porm, com o
progredir da crise, o pH tende a diminuir, e o CO2 a aumentar, com a progresso da
hipoxemia. A monitorizao da saturao de O2 por meio da oximetria de pulso pode
servir de parmetro de gravidade da crise e indicador para a realizao de gasometria.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Crianas e Lactentes
Os sintomas de asma no so exclusivos dessa condio e podem ocorrer como
resultado de diferentes quadros clnicos, portanto o diagnstico diferencial muito
importante nessa faixa etria, incluindo problemas comuns da infncia e casos menos
frequentes. De modo geral, nessa fase da vida comum o achado de chiado no peito, que
um sinal clnico sugestivo de asma; no entanto, em sua maioria, esses episdios so
associados infeco viral e no so recorrentes. Aproximadamente 20% de todas as
crianas tm, no mnimo, um episdio de chiado no peito at 1 ano de idade,
aproximadamente 33% at os 3 anos e quase 50% at os 6 anos de idade.
No diagnstico diferencial, entre causas infecciosas e imunolgicas, so includas:
aspergilose broncopulmonar alrgica, anafilaxia, bronquiolite, imunodeficincias
primrias, infeces do trato respiratrio recorrentes, rinossinusite e tuberculose.
Considerando-se as patologias brnquicas, destacam-se: bronquiectasias, displasia
broncopulmonar, fibrose cstica e discinesia ciliar primria. Causas de obstruo
mecnica no devem ser esquecidas nessa faixa etria e incluem: malformaes
congnitas, aspirao de corpo estranho, traqueomalacia/laringomalcia, aumento de
linfonodos ou tumores, anel vascular e disfuno de corda vocal. Causas diversas
tambm entram no diagnstico diferencial de asma nesse grupo etrio: doenas
cardacas congnitas, doena do refluxo gastroesofgico, desordens neuromusculares
(com aspirao brnquica) e tosse psicognica.

Adultos
Nesta faixa etria, destacam-se no diagnstico diferencial: obstruo das vias areas
superiores (disfuno de corda vocal, tumores), corpo estranho, doena traqueal externa
ou luminal, insuficincia cardaca, tromboembolismo pulmonar e doena pulmonar
obstrutiva crnica (DPOC). difcil diferenciar esta ltima condio da asma em alguns
casos. Do ponto de vista funcional, a obstruo na DPOC menos reversvel e pode haver
anormalidades de difuso. Do ponto de vista clnico, chamam ateno a histria de
dispneia progressiva e a tosse produtiva recorrente, com histria de tabagismo.
Entretanto, a asma pode coexistir com alguma dessas condies, dificultando o
diagnstico diferencial. Outras enfermidades que devem ser includas no diagnstico
diferencial so caracterizadas por infiltrado pulmonar e eosinofilia, e incluem aspergilose
broncopulmonar alrgica, pneumonia eosinoflica crnica e sndrome de Churg-Straus.
TRATAMENTO
Os dois mais importantes aspectos na terapia da asma so o controle ambiental e a
terapia farmacolgica. A abordagem das outras causas de comorbidades tambm deve
ser considerada principalmente nos casos de difcil controle. Existem diversos aspectos
desafiadores na teraputica da asma, particularmente envolvendo aspectos
socioeconmicos que podem resultar no subdiagnstico e dificuldade de acesso a
medicao.
Os objetivos do tratamento da asma so:
Atingir e manter o controle dos sintomas.
Manter as atividades da vida diria normal, incluindo exerccios.
Manter a funo pulmonar normal ou o mais prximo possvel do normal.
Evitar as exacerbaes.
Minimizar os efeitos colaterais das medicaes.
Evitar a mortalidade.
Dentre as medicaes atualmente utilizadas para o tratamento da asma temos os
agonistas 2-adrenrgicos, os corticosteroides e antagonistas dos leucotrienos.
Aproximadamente metade dos pacientes no responde a uma ou mais classes desses
medicamentos, indicando a necessidade de estudos de farmacogentica, ou seja, avaliar o
papel de genes nas variaes de resposta ao tratamento. Estudos em famlias
demonstraram um componente gentico na resposta a corticosterides e -agonistas na
asma. Um avano na terapia da asma consiste na utilizao de anticorpo monoclonal anti-
IgE em situaes mais graves, em que existem comprovao de sensibilizao alrgica.

Medicaes
Agonistas 2-adrenrgicos
Constituem os mais rpidos e potentes broncodilatadores em uso clnico. Podem
apresentar diferentes duraes de ao (curta, intermediria e longa), assim como
diversas formas de apresentao, tais como inaladores dosimetrados, solues para
inalao, comprimidos, xaropes e p para inalao. A ao predominante dessas
substncias o relaxamento da musculatura lisa, mas tambm resultam em aumento da
atividade mucociliar, reduo da permeabilidade vascular e modulao da liberao de
mediadores dos mastcitos. Os seus efeitos colaterais mais importantes so tremores de
extremidades, taquicardia e ansiedade, podendo ocorrer hipocalemia com o uso de doses
elevadas associadas a corticosteroides no tratamento da crise.
No tratamento agudo das crises, os 2-agonistas de ao rpida (salbutamol,
terbutalina e fenoterol) podem ser usados a cada 4 a 6 horas por meio de diversos
dispositivos de inalao. Os 2-agonistas de longa ao, salmeterol e formoterol, so
utilizados para o tratamento de asma crnica, associados a corticosteroides inalatrios, e
no devem ser utilizados isoladamente. Nos pacientes tratados com corticosteroides
inalados e nos quais a asma no est controlada, o benefcio teraputico global obtido
com o acrscimo do 2-agonista de longa durao maior do que aquele decorrente da
duplicao da dose do corticosteroide inalado. Assim, quando o controle da asma
obtido com a introduo do 2-agonista de longa durao, pode-se fazer reduo da dose
do corticosteroide inalado de maneira segura. Considerando que o formoterol tem ao
rpida e longa, estudos demonstraram a possibilidade de controlar exacerbaes leves de
asma com doses adicionais da combinao de formoterol e um corticoide inalado.

Antagonistas de Leucotrienos
Os leucotrienos so cidos graxos biologicamente ativos, derivados do metabolismo
oxidativo do cido araquidnico, um componente das membranas celulares. Os cistenil
leucotrienos (LTC4, LTD4, e LTE4) podem ser produzidos por eosinfilos, mastcitos e
macrfagos alveolares e ligam-se a receptores especficos, CysLT1 e CysLT2. A maioria das
aes dos leucotrienos cistenicos gerada pela sua interao com o receptor CysLT1, que
pode resultar em contrao do msculo liso das vias areas, quimiotaxia dos leuccitos e
aumento da permeabilidade vascular. As aes dos leucotrienos podem ser evitadas pela
inibio da sntese dos leucotrienos cistenicos [inibidores da 5-lipoxigenase (zileuton)]
ou antagonistas dos receptores dos leucotrienos (zafirlukast e montelukast), sendo esses
ltimos mais utilizados no tratamento da asma.
Os antagonistas dos receptores de leucotrienos inibem o broncospasmo induzido pelo
exerccio, modificam a resposta das vias areas aos antgenos inalados e melhoram a
funo das vias areas em pacientes com asma crnica. Em estudos comparativos com
corticosteroides inalatrios, os antagonistas dos receptores dos leucotrienos so menos
efetivos com relao melhora da funo pulmonar e reduo nas exarcebaes. Por
outro lado, quando adicionados aos corticosteroides inalatrios, esses compostos podem
melhorar o controle global da asma. Uma das grandes vantagens de utilizar esses
compostos consiste no uso de dose nica diria por via oral (montelukast), bem como a
sua tolerabilidade e facilidade de administrao, particularmente em crianas, pois h
benefcios em lactentes a partir dos 6 meses de idade.

Corticosteroides
So os mais potentes agentes anti-inflamatrios disponveis para o tratamento da asma.
Esses agentes so capazes de diminuir a ativao e funo das clulas inflamatrias,
reduzir a permeabilidade vascular e a produo de muco e, ao mesmo tempo, amplificar
a resposta aos broncodilatadores -adrenrgicos. Ligam-se a receptores intracelulares,
promovendo a regulao da transcrio de alguns genes importantes no controle do
processo inflamatrio.
Os corticosteroides inalatrios tm um baixo potencial de produzir efeitos colaterais
sistmicos, que dependem da dose e potncia do composto, bem como da durao do
tratamento. Outros fatores importantes para a ocorrncia desses efeitos colaterais so a
biodisponibilidade, a absoro intestinal, o metabolismo heptico e a meia-vida da frao
absorvida de maneira sistmica do pulmo e, possivelmente, do intestino.
Os corticosteroides inalatrios podem estar associados candidase oral, sobretudo
quando a higiene oral aps o uso deles no adequada. De modo geral, os
corticosteroides inalatrios utilizados nas doses recomendadas esto associados a raros
efeitos colaterais. Apesar da preocupao na supresso do crescimento das crianas
asmticas em uso desses agentes, estudos mostraram que, embora possa haver uma
reduo na velocidade de crescimento nos primeiros meses de tratamento, a longo prazo
no h comprometimento da altura final predita para a fase adulta na maioria das
crianas. No entanto, recomenda-se sempre o uso da menor dose de corticosteroide
inalatrio capaz de controlar os sintomas, ou, ainda, manter a criana asmtica com o
menor tempo possvel em dose elevada.
No tratamento da asma, os corticosteroides podem ser utilizados para o controle de
exacerbaes (geralmente, corticosteroides sistmicos) ou nos quadros crnicos
persistentes (em geral, corticosteroides inalatrios) para manter o controle dos sintomas.
Para se conseguir a remisso inicial da doena, utiliza-se, habitualmente, corticosteroides
sistmicos por via oral, na forma de pulsos [1,0 a 2,0 mg/kg por dia de prednisona
durante 7 dias (dose mxima de 40 a 60 mg)]. A durao do pulso pode variar
consideravelmente caso a caso, porm o seu objetivo deve ser maximizar a funo
pulmonar, minimizar os sintomas e reduzir o uso de medicamentos broncodilatadores de
resgate. A dose e o tipo do medicamento podem ser influenciados pela idade (forma de
apresentao, efeitos colaterais), custo (fator muito importante no nosso meio) e
familiaridade do mdico com os detalhes dos diversos tipos de tratamento disponveis.
Deve ser enfatizado que a parada abrupta do corticosteroide inalatrio uma das
principais causas de exacerbaes da asma. Outra causa frequente o uso incorreto dos
dispositivos inalatrios, resultando em uma oferta inadequada da medicao para os
pulmes. Portanto, uma atitude obrigatria na orientao inicial e no seguimento do
paciente asmtico deve ser a instruo e verificao da tcnica de utilizao da medicao
inalatria escolhida. Os corticosteroides inalatrios para o tratamento preventivo dos
casos persistentes de asma atualmente disponveis no Brasil so: beclometasona,
budesonida, fluticasona, mometasona e ciclesonida.

Asma Aguda
As exacerbaes da asma podem ocorrer em consequncia de uma diversidade de
fatores, tais como infeces respiratrias virais, exposio a alrgenos ou suspenso do
uso de medicamentos. O tratamento desses episdios depende da idade do paciente e da
gravidade da crise. Atualmente, a exacerbao da asma em adultos e crianas
classificada como leve a moderada, grave e muito grave, de acordo com a impresso
clnica geral, o estado mental, a intensidade da dispneia, alteraes na fala, o uso de
musculatura acessria, a ausculta de sibilos, a frequncia respiratria e cardaca, assim
como dados funcionais respiratrios (pico de fluxo, saturao de oxignio, PaO2 e PaCO2).
Crises leves podem ser tratadas em casa, seguindo as orientaes e planos de ao
fornecidos pelo mdico. Crises mais graves necessitam de uma avaliao mais cuidadosa
e teraputica agressiva, porque trazem risco de asfixia. Portanto, um aspecto importante
para a orientao do paciente consiste em discriminar quando ele deve procurar
assistncia em um servio de emergncia.
Para pacientes com exacerbaes graves, uma breve histria e exame fsico so
essenciais para orientar o tratamento. Dados importantes so a gravidade dos sintomas,
medicamentos em uso, tempo de aparecimento dos sintomas, hospitalizaes prvias e
idas emergncia. No exame fsico, importante atentar para os sinais vitais e a ausculta
do trax, nvel de conscincia, cianose e uso de musculatura acessria. Em casos de
obstruo grave, alm da oximetria de pulso, a gasometria deve ser realizada para
investigar os nveis de oxignio e gs carbnico como indicadores de insuficincia
respiratria iminente.
O tratamento inicial consiste na administrao de oxignio para manter uma saturao
a partir de 92% (em crianas, 95%) e no uso de 2-agonistas inalatrios administrados a
cada 10 a 30 minutos na primeira hora. Embora seja mais comum o uso desses
broncodilatadores por meio de nebulizao, resposta equivalente e mais rpida, menos
efeitos colaterais e menor permanncia na emergncia podem ser alcanados com um
aerossol acoplado a um espaador. Quando no ocorre melhora com o uso do aerossol, o
uso de nebulizao contnua mais efetivo, comparado com a oferta de nebulizao
intermitente. A administrao de adrenalina intramuscular deve ser reservada para casos
de ausncia de resposta aos 2-agonistas ou quando a broncoconstrio constitui parte
de uma resposta anafiltica mais generalizada. A combinao do 2-agonista com o
brometo de ipatrpio, um anticolinrgico, produz melhor broncodilatao e est
associada a menores taxas de hospitalizao tanto em adultos quanto em crianas,
apenas nas exacerbaes graves. Embora a aminofilina injetvel seja amplamente
utilizada no nosso meio, estudos no recomendam o seu uso rotineiro no atendimento de
emergncia, em virtude da alta razo risco/benefcio.
O uso de corticosteroides (inalatrio, oral ou parenteral) essencial para o tratamento
da crise de asma que no so revertidas prontamente com o uso de broncodilatador.
Diversas condutas tm sido recomendadas, devendo-se ter em mente a necessidade de
tratar de modo individualizado cada paciente. Para casos de exacerbaes leves,
aumentar a dose do corticosteroide inalatrio de base ou iniciar a administrao de altas
doses podem ser atitudes eficazes para evitar a progresso dos sintomas, sobretudo em
crianas.
Em casos moderados a graves, que so os mais comuns no nosso meio nas
emergncias, os corticoides sistmicos so os preferidos, aumentando a velocidade de
resoluo dos sintomas. Eles devem ser considerados parte integrante do tratamento
desses episdios, especialmente se a dose inicial de 2-agonista no tiver resultado em
melhora, o paciente j estiver em uso de corticoide oral ou exacerbaes prvias tenham
requerido corticosteroide oral.
Os corticosteroides sistmicos requerem, no mnimo, 4 horas para produzir melhora
clnica significativa, e a opo pode ser o corticoide oral, sem prejuzo para o paciente.
Estudos mostraram que doses de 300 a 400 mg de hidrocortisona por dia so adequadas
para pacientes hospitalizados. No existem dados definitivos para a durao dos cursos
de prednisona oral, embora perodos de 10 a 14 dias em adultos e 3 a 5 dias em crianas
sejam geralmente considerados apropriados. No existe benefcio na reduo gradual da
dose de prednisona oral nestas situaes.
Asma Crnica
O principal objetivo no tratamento da asma crnica alcanar e manter o controle
clnico, e na maioria dos pacientes obtido por meio das medicaes apropriadas de
maneira planejada. As diretrizes atuais orientam o tratamento de modo dinmico por
meio de cinco etapas bem definidas, nas quais cada paciente deve ser alocado para cada
uma dessas etapas de acordo com o tratamento atual e o seu nvel de controle. A
educao do asmtico e o controle ambiental fazem parte de todas as etapas, e na etapa 1
utiliza-se apenas medicao de alvio (2-agonista de rpido incio de ao) para
pacientes com sintomas ocasionais ocorrendo duas vezes ou menos por semana e de
curta durao. Entre esses episdios, o paciente est assintomtico, com funo
pulmonar normal e sem despertar noturno. O uso dessa medicao de alvio mantido
como orientao ao longo de todas as etapas. Na etapa 2 os corticoides inalatrios em
doses baixas so a primeira escolha, e como alternativa esto os antileucotrienos para
indivduos que no conseguem utilizar a via inalatria ou para aqueles que tm efeitos
adversos intolerveis com o uso de corticoide inalatrio.
Na etapa 3, a associao de um corticoide inalatrio em doses baixas com um 2-
agonista inalatrio de ao prolongada a primeira opo e, como alternativa, pode-se
aumentar a dose do corticoide inalatrio. Outras opes nessa etapa incluem a adio de
um antileucotrieno ao corticoide inalatrio em doses baixas ou a adio de teofilina,
nesta ordem.
Na etapa 4, sempre que possvel, a escolha preferida consiste na combinao de
corticoide inalatrio em doses mdias ou altas com um 2-agonista de ao prolongada.
Como alternativa, pode-se adicionar um antileucotrieno ou teofilina. Finalmente, na
etapa 5, adiciona-se corticoide oral s outras medicaes de controle j referidas em
pacientes com asma no controlada na etapa 4, que tenham limitao de suas atividades
dirias, com frequentes exacerbaes e que tenham sido amplamente questionados sobre
a adeso ao tratamento. Os pacientes devem ser esclarecidos sobre os potenciais efeitos
adversos do corticoide oral, que deve ser utilizado na menor dose possvel para manter o
paciente controlado. A adio de anticorpo monoclonal anti-IgE uma alternativa na
etapa 5 para pacientes atpicos, pois sua utilizao pode melhorar o controle da asma e
reduzir o risco de exacerbaes.
Em pacientes que iro iniciar o tratamento deve-se comear na etapa 2 ou, se o paciente
estiver muito sintomtico, pela etapa 3. Em crianas com menos de 5 anos de idade, no
recomendado o uso de 2-agonista de ao prolongada porque os efeitos colaterais para
essa faixa etria ainda no foram suficiente estudados.
O tratamento da asma deve ser ajustado de acordo com o estado de controle. Se a asma
no estiver controlada com o tratamento atual, deve-se subir uma etapa sucessivamente
at que o controle seja alcanado. Quando isso ocorrer e se mantiver por pelo menos 3
meses, os medicamentos podero ser reduzidos com o objetivo de minimizar custos e
diminuir possveis efeitos colaterais do tratamento. Existem poucos dados experimentais
sobre tempo, sequncia e magnitude na reduo do tratamento quando o controle
alcanado. De modo geral, deve-se reduzir a etapa do tratamento ao se obter o controle.
O controle da asma implica no controle das limitaes atuais e na preveno dos riscos
futuros. O reconhecimento e a preveno desses riscos so obrigatrios na avaliao e no
manejo dos pacientes com asma. Os riscos futuros incluem desfechos que possam levar a
mudanas irreversveis na histria natural da asma.
TERAPIA COM AGENTES BIOLGICOS
Embora a inflamao das vias areas seja fundamental na patognese da asma, a grande
heterogeneidade no curso clnico e as variaes na resposta ao tratamento so desafios
importantes no desenvolvimento de novas terapias biolgicas efetivas. Os alvos dessas
terapias so as clulas e mediadores responsveis pela resposta inflamatria no pulmo
do asmtico. Portanto, os principais agentes biolgicos foram avaliados para inibir as
citocinas interleucina 4, interleucina 5 e interleucina 13, assim como clulas Th2 (anti-
CD4, anti-CD25 e anti-OX-L). De modo geral, exceto para o anticorpo monoclonal anti-
IgE, o omalizumabe, os estudos clnicos iniciais com biolgicos direcionados a citocinas
ou marcadores de clulas Th2 foram na maioria das vezes desapontadores, embora
tenham sido altamente efetivos em modelos animais de asma. A impresso geral desses
estudos de que os efeitos clnicos satisfatrios com terapias anticitocinas so mais
provveis em populaes de pacientes selecionadas de acordo com fentipos de asma
bem estabelecidos. Portanto, o desenvolvimento de biomarcadores discriminatrios e
estudos genticos deve auxiliar na identificao desses asmticos que teriam benefcios
com determinadas terapias com biolgicos.
O omalizumabe um anticorpo monoclonal humanizado recombinante aprovado para
o tratamento de indivduos com asma alrgica que no controlada com as medicaes
utilizadas. Ao ligar-se imunoglobulina E (IgE) livre, o omalizumabe impede a ligao
da IgE nos mastcitos e basfilos e, desse modo, interrompe a cascata inflamatria
mediada pela IgE. Existem evidncias crescentes para o papel no especfico da IgE na
inflamao das vias areas, o que poderia justificar o uso do omalizumabe em formas no
alrgicas de inflamao. A dose baseada nos nveis de IgE srico e no peso do paciente.
A eficcia teraputica e a segurana do omalizumabe administrado por via subcutnea
como terapia de adio foram demonstradas em vrios estudos clnicos randomizados
duplo-cegos. Ocorreu reduo do risco de exacerbao da asma, melhora da funo
pulmonar diria, do escore total de sintomas, diminuio da necessidade de medicao
de resgate e melhora de sintomas noturnos. Outro estudo longitudinal ao longo de 2
anos demonstrou que a terapia com omalizumabe resultou na melhora do controle da
asma, avaliado por questionrio padronizado.
CORRELAO ENTRE ASMA E RINITE
As ligaes existentes entre as vias areas superiores e inferiores tm sido observadas em
diversos estudos, resultando no conceito da doena das vias areas reunidas. As
principais evidncias experimentais dessas ligaes so a associao epidemiolgica
entre rinite e asma, o comportamento imunolgico comum dos tratos respiratrios
superior e inferior, o envolvimento dos seios paranasais na asma e rinite e a
possibilidade de modular a resposta imune e clnica em pacientes com rinite, a fim de
evitar o desenvolvimento da asma.
Diversos estudos mostraram claramente a associao entre rinite e asma: 10% a 40%
dos pacientes com rinite tm asma, e a maioria dos pacientes com asma tem rinite. A
mucosa respiratria uma estrutura contnua e se comporta similarmente na cavidade
nasal e nos brnquios. Tem sido proposto que componentes do processo inflamatrio nas
vias areas superiores podem ser transferidos s vias areas inferiores pela circulao
sistmica. H evidncias de alteraes nas vias areas inferiores (remodelamento
brnquico, eosinofilia) de indivduos com rinite alrgica, porm sem histria de asma, e
alguns desses achados eram indistinguveis daqueles em indivduos com asma leve.
Existem diversas evidncias do grande benefcio do tratamento da rinite nos pacientes
asmticos, ocorrendo diminuio do nmero de crises asmticas e menor gravidade dos
sintomas. Desse modo, em pacientes com asma sempre se deve investigar a presena da
rinite, e a asma no controlada geralmente est associada a doena nasal grave. A rinite
em pacientes sem asma um fator de risco para asma tanto em adultos quanto em
crianas. Na idade adulta, em geral o desenvolvimento de asma em pacientes com rinite
independente de alergia, ao passo que na infncia essa progresso da rinite
geralmente vinculada presena de alergia.
Todos esses achados levaram hiptese de que asma e rinite seriam duas
manifestaes de uma nica sndrome em diferentes partes do trato respiratrio. A
sndrome respiratria alrgica crnica teria a rinite como sua manifestao mais amena e
a coexistncia da asma e da rinite como seu quadro mais grave.
RESUMO
A asma uma sndrome multifatorial de base gentica complexa, caracterizada por
inflamao das vias areas e obstruo reversvel ao fluxo areo, manifestando-se por
dispneia, tosse, chiado e opresso torcica episdica. Novas evidncias mostram a
interao entre as clulas epiteliais, a resposta imune inata e a resposta Th2 por meio da
produo de diversas citocinas na patognese. Apresenta diversos fentipos que diferem
de acordo com a idade de aparecimento, fatores desencadeantes e padres de gravidade,
tanto durante exacerbao aguda quanto nas suas manifestaes crnicas. Como
resultado dessa heterogeneidade clnica, condutas teraputicas necessitam ser
individualizadas e modificadas para se obter o controle adequado dos sintomas e da
doena ao longo do tempo. O uso de teraputicas com agentes biolgicos representa uma
nova perspectiva que deve ser acompanhada com o melhor conhecimento dos diversos
fentipos de asma existentes.
Bibliografia
Agertoft, L, Pedersen, S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma.
N Engl J Med. 2000; 343(15):10641069.

Barnes, PJ. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154(2 Pt 2):S21S26.
[discussion S6-7.].

Bousquet, J, Schunemann, HJ, Samolinski, B, Demoly, P, Baena-Cagnami, CE, Bachert, C, et al. Allergic rhinitis and its
impact on asthma (ARIA) achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130(5):10491062.

Brusasco, V, Crimi, E, Pellegrino, R. Airway hyperresponsiveness in asthma: not just a matter of airway inflammation.
Thorax. 1998; 53(11):992998.

Burrows, B, Martinez, FD, Halonen, M, Barbee, RA, Cline, MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin test
reactivityto allergens. N Engl J Med. 1989; 320:271277.

Caruso, M, Crisafulli, E, Lizzio, R, Polosa, R. Biologic therapy for atopic asthma and beyond. Curr Opin Allergy Clin
Immunol. 2013; 13:677685.

Cates, CJ, Karner, C. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus current best
practice (including inhaled steroid maintenance), for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev.
(4):2013. [CD007313.].

Cates, CJ, Rowe, BH, Bara, A. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane
Database Syst Rev. (2):2002. [CD000052.].

Ciprandi, G, Cirillo, I, Tosca, MA, Vizzaccaro, A. Bronchial hyperreactivity and spirometric impairment in patients with
perennial allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 2004; 133(1):1418.

Cohn, L, Elias, JA, Chupp, GL. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol. 2004;
22:789815.

Crimi, E, Milanese, M, Oddera, S, et al. Inflammatory and mechanical factors of allergen-induced bronchoconstriction in
mild asthma and rhinitis. J Appl Physiol. 2001; 91(3):10291034.

Di Domenico, M, Bisogno, A, Polverino, M, et al. Xolair in asthma therapy: an overview. Inflamm Allergy Drug Targets.
2011; 10:212.

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma - 2012. J Pneumol. 2012; 38(Supl
1):S1S46.

Drazen, JM, Israel, E, OByrne, PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med.
1999; 340(3):197206.

Dumitru, C, Chan, SM, Turcanu, V. Role of leukotriene receptor antagonists in the management of pediatric asthma: an
update. Paediatr Drugs. 2012; 14(5):317330.

Dykewicz, MS. 7. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(2 Suppl):S520S529.

Edwards, MR, Bartelett, NW, Hussel, T, Openshaw, P, Johnston, SL. The microbiology of asthma. Nat. Rev Microbiol.
2012; 10:459471.

Ege, MJ, Bieli, C, Frei, R, et al. Prenatal farm exposure is related to the expression of receptors of the innate immunity and
to atopic sensitization in school-age children. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117:817823.

Eisner, MD, Zazzali, JL, Miller, MK, Bradley, MS, Schatz, M. Longitudinal Changes in Asthma Control with
Omalizumab: 2-Year Interim Data from the EXCELS Study. J Asthma. 2012; 49(6):642648.

Fahy, JV, Locksley, RM. The airway epithelium as a regulator of Th2 responses in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2011;
184:390392.

Franco, R, Nascimento, HF, Cruz, AA, Santos, AC, Souza-Machado, C, Ponte, EV, et al. The economic impact of severe
asthma to low-income families. Allergy. 2009; 64(3):478483.

Gavala, ML, Bertics, PJ, Gern, JE. Rhinovirus, allergic inflammation, and asthma. Immunol Rev. 2011; 241:6990.

Global Initiative for Asthma - GINA [homepage on the Internet]. Bethesda: Global Initiative for Asthma. Global Strategy
for Asthma Management and Prevention, 2012. [Adobe Acrobat document, 119p.]. Available from:
http://www.ginasthma.org/pdf/GINA_Report_2012.pdf.

Haveman, BD, Henderson, CA, El-Serag, HB. The association between gastro-oesophageal reflux disease and asthma: a
systematic review. Gut. 2007; 56:16541664.

Hogg, JC. Pathology of asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993; 92:15.

Holgate, ST. Pathophysiology of asthma: what has our current understanding taught us about new therapeutic
approaches? J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:495505.

Hospenthal, MA, Peters, JI. Long-acting beta2-agonists in the management of asthma exacerbations. Curr Opin Pulm
Med. 2005; 11(1):6973.

III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma. J Pneumol. 2002; 28(Suppl 1):S1S51.

Kelly, HW, Nelson, HS. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112(3):469
478.

Kippelen, P, Anderson, SD. Pathogenesis of Exercise-Induced Bronchoconstriction. Immunol Allergy Clin N Am. 2013;
33:299312.

Kowalski, ML, Asero, R, Bavbek, S, Blanca, M, Blanca-Lopez, N, Bochenek, G, Brockow, K, Campo, P, Celik, G, Cernadas,
J, Cortellini, G, Gomes, E, Ni_zankowska-Mogilnicka, E, Romano, A, Szczeklik, A, Testi, S, Torres, MJ, Wohrl, S,
Makowska, J. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. Allergy. 2013; 68:12191232.

Ledford, DK, Lockey, RF. Asthma and comorbidities. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13:78:86.

Lemanske, RF, Jr., Mauger, DT, Sorkness, CA, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled asthma receiving
inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010; 362:975985.

Lemanske, RF, Jr., Busse, WW. 6. Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(2 Suppl):S502S519.

Licona-Limon, P, Kim, LK, Palm, NW, Flavel, RA. Th2, allergy and group 2 innate lymphoid cells. Nat immunol. 2013;
14(6):536542.

Lim, RH, Kobzik, L, Dahl, M. Risk for asthma in offspring of asthmatic mothers versus fathers: a meta-analysis. PLoS
One. 2010; 5:e 101134.

Manser, R, Reid, D, Abramson, M. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised patients. Cochrane Database
Syst Rev. (2):2000. [CD001740.].

Martinez, FD, Vercelli, D, Asthma. Lancet 2013; 382:13601372

Michel, S, Busato, F, Genuneit, J, Pekkanen, J, Dalphin, JC, Riedler, J, et al. Farm exposure and time trends in early
childhood may influence DNA methylation in genes related to asthma and allergy. Allergy. 2013; 68:355364.

Mjosberg, J, Spits, H. Type 2 innate lymphoid cells-new members of the type 2 franchise that mediate allergic airway
inflammation. Eur J Immunol. 2012; 42:10931096.

Moller, C, Dreborg, S, Ferdousi, HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with
seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol. 2002; 109(2):251256.

Nelson, HS. Beta-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med. 1995; 333(8):499506.

ODriscoll, BR, Kalra, S, Wilson, M, Pickering, CA, Carroll, KB, Woodcock, AA. Double-blind trial of steroid tapering in
acute asthma. Lancet. 1993; 341(8841):324327.

Ortega, VE, Wechsler, ME. Asthma pharmacogenetics: responding for the call for a personalized approach. Curr Opi
Allergy Clin Immunol. 2013; 13(4):399409.

Papadopoulos, NG, Arakawa, H, Carlsen, K-H, Custovic, A, Gern, J, Lemanske, R, et al. International consensus on (icon)
pediatric asthma. Allergy. 2012; 67:976997.

Papadopoulos, NG, Christodoulou, I, Rohde, G, Agache, I, Almqvist, C, Bruno, A, et al. Viruses and bacteria in acute
asthma exacerbations- a GA2LEN-DARE systematic review. Allergy. 2011; 66:458468.

Parameswaran, K, Belda, J, Rowe, BH. Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute
asthma. Cochrane Database Syst Rev. (4):2000. [CD002742.].

Parsons, JP, Hallstrand, TS, Mastronarde, JG, Kaminsky, DA, Rundell, KW, Hull, J, et al. An Official American Thoracic
Society Clinical Practice Guideline: Exercise-induced Bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187(9):1016
1027.

Passalacqua, G, Ciprandi, G, Pasquali, M, Guerra, L, Canonica, GW. An update on the asthma-rhinitis link. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2004; 4(3):177183.

Pereira, L. Asma e Refluxo Gastroesofgico. In: Cruz AA, ed. Asma: Um Grande Desafio. So Paulo: Editora Atheneu;
2004:285307.

Piedimonte, G. Respiratory syncytial virus and asthma: speed-dating or long-term relationship? Curr Opin Pediatr. 2013;
25(3):344349.

Reisner, C, Kotch, A, Dworkin, G. Continuous versus frequent intermittent nebulization of albuterol in acute asthma: a
randomized, prospective study. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995; 75(1):4147.
Rizzo, J, Sarinho, E, Rego, A. Asma e Exerccio. In: Cruz AA, ed. Asma: Um Grande Desafio. So Paulo: Editora Atheneu;
2004:265284.

Rochat, MK, Illi, S, Ege, MJ, Lau, S, Keil, T, Wahn, U, et al. Allergic rhinitis as predictor for wheezing onset in school-
aged children. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:11701175.

Rodrigo, GJ, Neffen, H, Castro-Rodriguez, JA. Efficacy and safety of sub-cutaneous omalizumab versus placebo as add on
therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest. 2011; 139:2835.

Rodrigo, GJ, Rodrigo, C. The role of anticholinergics in acute asthma treatment: an evidence-based evaluation. Chest.
2002; 121(6):19771987.

Saenz, SA, Siracusa, MC, Perrigoue, JG, et al. IL25 elicits a multipotent progenitor cell population that promotes T(H)2
cytokine responses. Nature. 2010; 464:13621366.

Shaaban, R, Zureik, M, Soussan, D, Anto, JM, Heinrich, J, Janson, C, et al. Allergic rhinitis and onset of bronchial
hyperresponsiveness: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176:659666.

Shaaban, R, Zureik, M, Soussan, D, Neukirch, C, Heinrich, J, Sunyer, J, et al. Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal
population-based study. Lancet. 2008; 372:10491057.

Sin, DD, Man, J, Sharpe, H, Gan, WQ, Man, SF. Pharmacological management to reduce exacerbations in adults with
asthma: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2004; 292(3):367376.

Szczeklik, A, Nizankowska, E, Duplaga, M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European
Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J. 2000; 16:432436.

Szczeklik, A, Stevenson, DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin
Immunol. 1999; 104(1):513.

Szefler, SJ, Baker, JW, Uryniak, T, Goldman, M, Silkoff, PE. Comparative study of budesonide inhalation suspension and
montelukast in young children with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:10431050.

The International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISSAC) Steering Committee. Worldwide variation in
prevalence of asthma symtoms: The International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISSAC). Eur Respir J. 1998;
12:315335.

Theodoropoulos, DS, Ledford, DK, Lockey, RF, et al. Prevalence of upper respiratory symptoms in patients with
symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:7276.

Togias, A. Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(6):1171
1183.

Torgerson, DG, Ampleford, EJ, Chiu, GY, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically
diverse North American populations. Nat Genet. 2011; 43:887892.

Tschumperlin, DJ, Drazen, JM. Chronic effects of mechanical force on airways. Annu Rev Physiol. 2006; 68:563583.

Van Oosterhout, AJ, Bloksma, N. Regulatory T-lymphocytes in asthma. Eur Respir J. 2005; 26:918932.

Volovitz, B, Nussinovitch, M, Finkelstein, Y, Harel, L, Varsano, I. Effectiveness of inhaled corticosteroids in controlling


acute asthma exacerbations in children at home. Clin Pediatr (Phila). 2001; 40(2):7986.
Wadsworth, SJ, Sandford, AJ. Personalised medicine and asthma diagnostics/management. Curr Allergy Asthma Rep.
2013; 13:118129.

Wang, G, Zhour, T, Wang, L, et al. Relationship between current psychological symptoms and future risk of asthma
outcomes: a 12-month prospective cohort study. J Asthma. 2011; 48:10411050.

Woolcock, A, Lundback, B, Ringdal, N, Jacques, LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with
doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153(5):14811488.

Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The
International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet. 1998; 351(9111):1225
1232.

Wright, AL, Taussig, LM, Ray, CG, Harrison, HR, Holberg, CJ. The Tucson Childrens Respiratory Study. II. Lower
respiratory tract illness in the first year of life. Am J Epidemiol. 1989; 129(6):12321246.

Wright, RJ, Rodriguez, M, Cohen, S. Review of psychosocial stress and asthma: an integrated biopsychosocial approach.
Thorax. 1998; 53(12):10661074.

Zhang, Y, Moff att, MF, Cookson, WO. Genetic and genomic approaches to asthma: new insights for the origins. Curr
Opin Pulm Med. 2012; 18:613.
C AP T U L O 1 0
Infeces Respiratrias Virais, Atopia e
Asma
Evandro Prado e Denise Arruda
INTRODUO
A relao entre infeces virais e asma motivo de grande controvrsia. Existem vrias
reas de interesse, desde dados epidemiolgicos, as caractersticas clnicas das infeces,
noes fisiopatolgicas, o primeiro episdio de broncospasmo, exacerbaes e
persistncia da asma.
Atopia e asma afetam vrios indivduos com complicaes tanto a curto quanto a longo
prazo. O entendimento das causas e fatores de risco destas doenas pode levar a futuros
tratamentos e preveno das complicaes que so to prevalentes nestas patologias.
Algumas informaes mais recentes relacionam a infeco viral, particularmente pelo
vrus sincicial respiratrio nos primeiros meses de vida, com atopia e alergia.
VRUS RESPIRATRIOS
Existem vrios tipos de vrus respiratrios que so capazes de desencadear doenas
respiratrias.
Rinovrus, parainfluenza, influenza, vrus sincicial respiratrio (VSR), adenovrus e
coronavrus so capazes de desencadear desde quadros de resfriados comuns a
pneumonia, bronquiolite e asma. Trabalhos mais recentes evidenciam que o
metapneumovrus humano e o bocavrus so tambm capazes de desencadear sibilncia.
Em sua maioria, as infeces respiratrias na infncia so consequncia da infeco
pelo vrus sincicial respiratrio, que causa aproximadamente 50% dos quadros de
broncospasmo e 80% dos casos de bronquiolite. Aproximadamente 70% das crianas so
infectadas pelo VSR no primeiro ano de vida e quase todas as crianas at os 3 anos de
idade.
Nas crianas de mais idade, os rinovrus so capazes de desencadear 60% das infeces
respiratrias agudas.
O vrus influenza ocorre nas epidemias e o grau de comprometimento est relacionado
ao tipo de agresso viral e resistncia do hospedeiro. O quadro clnico pode variar de
uma simples infeco do trato respiratrio superior at doena pulmonar grave, com alto
risco de mortalidade.
O vrus parainfluenza afeta qualquer grupo etrio e est particularmente associado ao
crupe (laringotraqueobronquite) em crianas pequenas.
Os adenovrus causam resfriados comuns, mas podem estar associados a pneumonia
grave ou, em raros casos, bronquiolite obliterante.
Os coronavrus causam cerca de 15% dos resfriados comuns e raramente esto
associados a manifestaes pulmonares.
ASSOCIAO DE INFECO VIRAL E SIBILNCIA
Os vrus respiratrios so capazes de desencadear exacerbaes da asma,
particularmente os rinovus. No estudo de Johnston foi observado que 80% dos episdios
foram precipitados pelo rinovrus.
Parece evidente que nos meses frios do ano, quando as infeces virais so mais
frequentes, ocorre um maior nmero de quadros de sibilncia. tambm neste perodo
que se observa maior taxa de atendimento hospitalar e internaes, sobretudo de
crianas.
Uma das questes importantes nos dias atuais relacionar a infeco viral respiratria
com a hiper-responsividade brnquica, isto , os vrus desencadeiam broncospasmo em
uma criana com hiper-responsividade brnquica preexistente ou so capazes de
desencadear hiper-responsividade por leso direta no epitlio brnquico?
Uma das hipteses mais interessantes foi proposta por Holgate: os vrus so capazes
de agredir e destruir o epitlio brnquico, com liberao de citocinas j identificadas por
clulas epiteliais lesadas. Outros dados relevantes deste estudo so a capacidade dos
vrus de atrair clulas como eosinfilos e linfcitos, a capacidade de produzir IgE
especfica, favorecer a liberao de histamina e leucotrienos de mastcitos e provocar a
liberao de bradicinina.
Nas duas ltimas dcadas, vrios investigadores procuraram correlacionar infeco
respiratria e sibilncia. As concluses foram que infeces respiratrias virais, mas no
bacterianas, desencadeiam asma. McIntosh avaliou de forma prospectiva 32 crianas
entre 1 e 5 anos, procurando determinar se as exacerbaes de asma tinham relao com
a infeco viral respiratria. Durante 2 anos foram confirmadas 102 infeces virais
respiratrias e 139 episdios de sibilncia. Cinquenta e oito episdios (42%) tiveram
relao direta com infeco viral respiratria, e o vrus prevalente foi o VSR.
Martinez, estudando crianas desde lactentes at 7/8 anos e depois aos 13 anos,
observou que a maioria dos episdios de sibilncia que ocorreram durante esses anos
tinham relao com infeco viral respiratria. Quatro fentipos foram estabelecidos:
aquelas que sibilavam temporariamente (sibilantes transitrios), as que persistiam com
asma (sibilantes persistentes), outras com asma de incio tardio e finalmente aquelas que
no tinham apresentado qualquer episdio de sibilncia at aquela data. Em um trabalho
anterior, Martinez j havia publicado que os lactentes que sibilavam com infeco viral
respiratria apresentavam alteraes nas provas funcionais respiratrias (vias areas
curtas) antes do primeiro episdio de sibilncia. Isso acontecia principalmente em
meninos. Mais recentemente, procurou relacionar esta alterao funcional com
tabagismo materno.
Em um estudo de 11 anos em pacientes peditricos na Carolina do Norte, 6.165
pacientes com infeco respiratria do trato inferior foram avaliados e 1.851 (30%)
apresentavam broncospasmo. A maioria dos casos aconteceu em crianas com menos de
2 anos de idade.
Alguns trabalhos evidenciam fatores que predispem o aparecimento de sibilncia
durante infeco viral respiratria: crianas com menos de 5 anos, histria familiar de
atopia, agentes microbianos tais como VSR, parainfluenza, rinovrus, influenza e
Mycoplasma pneumoniae, coexistncia de sintomas como rinorreia, mal-estar geral e
aumento da secreo de muco, ocorrncia em meninos, hiper-reatividade brnquica
preexistente.
MECANISMOS DE SIBILNCIA DE CAUSA VIRAL
O conhecimento atual sobre as repercusses da agresso viral ao aparelho respiratrio
baseado em infeces experimentais por rinovrus em seres humanos e em modelos
animais.
As viroses respiratrias podem infectar tanto o trato respiratrio superior quanto o
inferior. Aps a bronquiolite por vrus sincicial respiratrio, o antgeno viral pode ser
detectado na mucosa brnquica. Os rinovrus (RV), particularmente o RV16, podem ser
detectados na mucosa brnquica por meio da hibridizao in situ em bipsias aps a
infeco experimental.
Os dados relevantes desses experimentos mostram que as clulas epiteliais infectadas
e lesadas secretam citocinas e quimocinas (IL-1, IL-6, IL-11, GM-CSF, IL-8, RANTES e MIP
1 e outras substancias pr-inflamatrias, como IFN-, IFN- e TNF-, que mantm o
recrutamento de clulas (eosinfilos, clulas T, macrfagos, neutrfilos) para o local da
infeco.
Os vrus so capazes tambm de aumentar a expresso de molculas de adeso de
classe MHC classe 1.
A leso epitelial durante a infeco viral leva exposio de terminais nervosos
sensoriais com liberao de neurotransmissores que tm papel fundamental no processo
inflamatrio, tais como a substncia P (SP) e neurocininas (NKA, NKB).
Em consequncia da participao desses mecanismos descritos, podemos observar
ainda uma maior liberao de mediadores de mastcitos, principalmente de histaminas e
leucotrienos (LTC4), aumento da secreo de muco, edema de mucosa brnquica e, como
resultado, maior obstruo das vias areas.
A diminuio da produo de xido ntrico, muitas vezes detectada durante as
infeces virais do trato respiratrio inferior, pode ser outro agravante do quadro clnico.
A sua diminuio pode permitir o prolongamento da replicao viral, possivelmente
causando sibilncia de causa viral mais grave.
INFECO VIRAL E SISTEMA NERVOSO
AUTNOMO
Os vrus so capazes de provocar bloqueio beta-adrenrgico, mas parece no ser um
evento to importante. A anormalidade principal seria o intenso predomnio
parassimptico, talvez decorrente da destruio ou disfuno do receptor M2
muscarnico. Alguns vrus destroem os resduos de cido cilico dos receptores e, assim,
podem levar a esta alterao.
Um outro dado relevante consequncia da ao de neurotransmissores no
adrenrgicos no colinrgicos como a substncia P, potente mediador inflamatrio.
ASSOCIAO VRUS, ASMA E ATOPIA
O VSR capaz de provocar sensibilizao alergnica? Alguns autores relacionam a
agresso viral, a leso tecidual e a penetrao de antgenos inalatrios com a mudana do
perfil TH1 para TH2 com produo de anticorpo IgE especfico.
Vrios trabalhos e estudos vm tentando mostrar a associao entre infeco viral
respiratria e desenvolvimento de asma. Um dos primeiros trabalhos, j citado
anteriormente, foi publicado por Fernando Martinez (Tucson Childrens Respiratory
Study). Alguns outros estudos, como o SIDRIA, ALSPAC e PIAMA, publicados
posteriormente, tambm relacionaram a persistncia de asma naqueles com sibilncia
nos primeiros anos de vida, associada a infeco viral respiratria e atopia (asma nos
pais, nveis altos de IgE por ocasio dos quadros de sibilncia).
TRATAMENTO
Ainda h muitas controvrsias sobre qual seria o tratamento ideal para o broncospasmo
durante as infeces virais respiratrias. Parece consenso a utilizao de broncodilatador,
como os 2 agonistas de curta ao, e a associao ao brometo de ipratrpio em
nebulizaes. Em funo dos conceitos atuais de que o processo inflamatrio o evento
patolgico mais importante, no poderamos deixar de valorizar a indicao do corticoide
inalado como terapia intercrises por perodo no inferior a 3 meses. Alguns trabalhos
mostram que o infiltrado celular, decorrente da ao de citocinas, diminui, assim como a
hiperresponsividade brnquica. Vale ressaltar que no est indicada a associao de 2
agonista de ao prolongada a corticoide inalado em crianas com menos de 4 anos.
Bibliografia
Asthma and respiratory symptoms in 6-7 years old Italian children: gender, latitude, urbanization and socioeconomic
factors. SIDRIA (Italian Studies on Respiratory Disorders in Childhood and the Environment). Eur Respir J. 1997;
10(8):17801786.

Busse, WW. Respiratory infections their role in airway responsiveness and the pethogenesis of asthma. J Allergy Clin
Immunol. 1990; 85:671683.

Carroll, KN, Hartert, TV. The impact of respiratory viral infection onwheezingillnesses and asthma exacerbations.
Immunol Allergy N Am. 2008; 28:539561.

Corne, J M, Holgate, S T. Mechanisms of virus induced exacerbations of asthma. Thorax. 1997; 52(4):380389.

Cowan, K, Guilbert, T. Pediatric Asthma phenotypes. Curr Opin Pediatr. 2012; 24:344351.

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia para o Manejo da Asma - 2012. J Bras Pneumol. Abril 2012;
38(Suplemento 1):S1S46.

Elliott, L, Henderson, J, Northstone, K, et al. Prospective study of breast-feeding in relation to wheeze, atopy, and
bronchial hyperresponsiveness in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). J Allergy Clin
Immunol. 2008; 122(1):4954. [54. el-3.].

Kerkhof, M, Koopman, LP, van Strien, RT, et al, Risk factors for atopic dermatitis in infants at high risk of allergy: The
PIAMA study. Clin Exp Allergy. 2003;3:13361341.

Lemanske, RF. Viral infections and asthma inception. J Allergy Clin Immunol (United States). Nov 2004; 114(5):1023
1026.

Martinez, FD. Viruses and atopic sensitization in the first years of life. Am J Respir Crit Care Med. Sep 2000; 162(3 Pt
2):S95S99.

Martinez, FD. What have we learned from the Tucson Childrens Respiratory Study? Paediatr Respir Rev (England). Sep
2002; 3(3):193197.

Martinez, FD, Wright, AL, Taussig, LM, Ray, CG, Holberg, CJ, Halonen, M, Morgan, WJ, the Group Health Medical
Associates. Asthma and wheezing in the first years of life. N Engl J Med. 1995; 332:133138.

McIntosh, K, Ellis, EF, Hoffman, LS, et al. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations
of wheezing in young asthmatic children. JPediatr. 1973; 82:578590.

Papadopoulos, NG, Psarras, S. Rhinoviruses in the pathogenesis of asthma. Curr Allergy Asthma Rep (United States). Mar
2003; 3(2):137145.

Papadopoulos, NG, Arakawa, H, Carlsen, KH, et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy. 2012;
67:976997.

Peebles, RS. Viral infections, atopy, and asthma: is there a causal relationship? J Allergy Clin Immunol. Jan 2004; 113(1
Suppl):S15S18.
C AP T U L O 1 1
Beb Chiador
Sandra Maria Epifnio Bastos Pinto e Abelardo Bastos Pinto Neto
INTRODUO
A sibilncia precoce merece especial ateno do pediatra, com ateno variabilidade de
etiologias, importncia do diagnstico preciso, ao tratamento da fase aguda e das
recorrncias, de modo a termos melhor prognstico para lactentes com esse problema.
O objetivo deste captulo analisar como devemos proceder diante desta patologia.
Porm, antes de iniciar a abordagem do tema, de extrema importncia para o sucesso
do diagnstico e tratamento uma anamnese detalhada, um exame fsico criterioso e o
estabelecimento de uma relao de segurana entre o mdico e os pais ou responsveis.
No podemos esquecer de que nada mais angustiante do que um quadro respiratrio. A
famlia do beb com sibilncia precisa sentir-se segura, amparada e acolhida.
DEFINIO
Caracteriza-se a sndrome do beb chiador ou lactente sibilante pela presena de
chiado agudo ou recorrente em criana com menos de 2 anos de idade, com trs ou
mais episdios de sibilncia em um perodo mnimo de 2 meses, ou sibilncia contnua
por um perodo superior a 1 ms.
O lactente apresenta imaturidade anatmica, funcional, imunolgica e digestiva, alm
de fatores genticos e ambientais que podem provocar esta sintomatologia. Assim, a
primeira ateno deve ser dispensada s condies normais que possam favorecer os
quadros de sibilncia.
ASPECTOS ANATMICOS, FUNCIONAIS,
IMUNOLGICOS E AMBIENTAIS
Aspectos Anatmicos e Funcionais
Calibre das vias areas mais estreito, causando aumento da resistncia perifrica
(fluxo de ar) e maior obstruo intraluminal.
Alterao na relao ventilao/perfuso. Os poros de Kohn (comunicaes
interalveolares) e canais de Lambert (comunicaes broncoalveolares) so diminudos
em nmero e tamanho, favorecendo o aparecimento de atelectasias, mesmo em
quadros respiratrios sem gravidade.
Implantao horizontalizada das costelas e do diafragma, provocando maior esforo
respiratrio e reduo da ventilao nos segmentos inferiores dos pulmes.
Maior nmero de glndulas mucosas no epitlio respiratrio, causando hipersecreo,
maior possibilidade de estase e alterao do clearance mucociliar.
As cartilagens de sustentao dos brnquios e da traqueia so menos rgidas,
permitindo o colabamento das vias areas.
Hipotonia muscular e diminuio de fibras musculares do diafragma, provocando
com mais facilidade a fadiga muscular quando h aumento da frequncia respiratria.
Refluxo gastroesofgico como consequncia da imaturidade dos mecanismos de
barreira antirrefluxo; ocorre nos primeiros meses de vida e no causa
comprometimento no desenvolvimento; no entanto, alguns lactentes apresentaro
refluxo gastroesofgico patolgico com sintomatologia respiratria, que ser
abordado posteriormente.

Aspectos Imunolgicos
A imaturidade imunolgica do lactente propicia maior suscetibilidade aos processos
virais nas vias areas inferiores, principalmente pelo vrus sincicial respiratrio (cerca de
70% dos casos), parainfluenza, influenza A, metapneumovrus, rinovrus e, ainda, pela
bactria Mycoplasma capsulatum. Estes vrus, associados a baixa idade, dimenses
pulmonares menores, exposio passiva ao tabaco e prpria resposta imune induzida
pelo vrus, predispem a quadros de sibilncia e infeces do trato respiratrio inferior.
Outro fator importante a ser considerado a constituio gentica, dado o polimorfismo
dos genes relacionados com a imunidade inata ou com a imunidade adaptativa,
influenciando fortemente a resposta imune a infeces e incidncia de alergopatias. Os
efeitos destas infeces sobre os distrbios alrgicos e asma provavelmente dependem
do patgeno especfico, da gravidade da infeco e da fase do desenvolvimento
imunolgico da criana. Lactentes com sibilncia recorrente que apresentam sinais de
atopia, como dermatite atpica ou alergias respiratrias das vias areas superiores,
apresentam alto potencial para desenvolver asma.
Aspectos Ambientais
O tabagismo intradomiciliar, principalmente o materno gestacional e ps-natal (pelo
contato mais prximo com o lactente), as endotoxinas e os poluentes do ar (p. ex., oznio,
dixido de enxofre) agem como irritantes da mucosa respiratria, podendo induzir a
reatividade brnquica em qualquer lactente. J em crianas com predisposio para
atopia, funcionam como um dos fatores desencadeantes da rinite e da asma. Outro fator
agravante a introduo precoce das crianas na creche, que aumenta a exposio viral e,
consequentemente, o risco de sibilncia.
Nos lactentes com histria familiar de doenas alrgicas, o controle ambiental e o
aleitamento materno so de grande importncia para diminuir a expresso fenotpica dos
processos alrgicos. Alm disso, a IgA secretora presente no leite materno tem atividade
neutralizante contra o RSV; ocorre tambm aumento dos nveis sricos de INF, que
pode contribuir para menor gravidade do quadro infeccioso.
DIAGNSTICO E AVALIAO CLNICA DE
SIBILNCIA DO LACTENTE
Perodo Neonatal
Idade gestacional, gnero masculino, prematuridade, baixo peso e condies do
nascimento so de extrema importncia para direcionar as hipteses diagnsticas.
Devemos investigar infeco neonatal, aspirao meconial, doena da membrana hialina,
internaes em UTI, sequelas de ventilao mecnica e oxignio; alm disso, avaliar
fatores congnitos como, por exemplo, malformaes cardacas, fstula traqueoesofgica,
laringomalacia, enfisema lobar congnito, anel vascular, imunodeficincias, discinesia
ciliar e fibrose cstica.

Perodo Ps-natal
Aps o primeiro ms, devemos avaliar determinadas patologias seguindo pistas mais
comuns.
Histria de dificuldade de deglutio, engasgos, tosse, vmitos: incoordenao da
deglutio ou incoordenao motora farngea.
Tosse, dispneia intensa, sibilos profusos, febre, irritabilidade, diminuio do apetite,
queda do estado geral: bronquiolite.
Esternuctos, rinorreia, dispneia, sibilos expiratrios predominantemente, tosse seca
ou produtiva, predisposio familiar para doenas alrgicas, desencadeamento aps
virose (hiper-responsividade brnquica), piora do quadro com mudana de tempo,
poeira, umidade, cigarro, odores fortes: asma brnquica atpica.
Tosse frequente e noturna, laringite, estridores recorrentes, apneia, broncospasmo,
pneumonias de repetio, m resposta aos broncodilatadores, ausncia de histria
familiar para atopia: refluxo gastroesofgico oculto.
Contato com adulto tuberculoso em tratamento ou no, criana imunossuprimida por
HIV, que sofreu transplante de rgos, em uso de drogas imunossupressoras,
inclusive corticosteroide em doses altas e por tempo prolongado, astenia, baixo
desenvolvimento pondoestatural, febre baixa, tosse crnica, sintomas semelhantes
aos da gripe: tuberculose.
Aparecimento sbito dos sintomas de sufocao, engasgo, sibilos localizados e
unilaterais: aspirao de corpo estranho.
Histria familiar, baixo ganho pondoestatural, polipose nasal, sinusites, otites,
pneumonias de repetio, diarreia, esteatorreia, leo meconial neonatal, obstruo
intestinal, prolapso retal, anormalidades eletrolticas, manifestaes hepticas:
fibrose cstica.
Persistncia de tosse seca ou com secreo, sibilos, dispneia com piora progressiva
aps quadro respiratrio em vias areas inferiores por adenovrus, RSV, influenza,
pertssis, sarampo ou Mycoplasma, resposta teraputica inadequada, imagem
radiolgica com infiltrado intersticial difuso e TC com padro em mosaico e
bronquiectasias: bronquiolite obliterante.
Histria de consanguinidade, baixo desenvolvimento pondoestatural, infeces de
repetio de maior gravidade, como meningites, otites, rinossinusites, pneumonias,
impetigos e abscessos; resposta teraputica inadequada aos antibiticos habituais,
algumas vezes necessitando internaes em unidade de terapia intensiva:
imunodeficincias primrias e secundrias.
Tosse crnica, febre intermitente, taquipneia, estertores e sibilncia, ocasionalmente
dor abdominal e perda de peso, radiografia de trax com infiltrado pulmonar
migratrio, eosinofilia sangunea: sndrome de Leffler ou doena eosinoflica
pulmonar simples, ou infiltrado pulmonar eosinoflico (IPE).
Os Quadros 11-1 e 11-2 apresentam as patologias mais comuns e as mais raras,
respectivamente, no lactente sibilante, com a finalidade de melhor direcionar nossas
hipteses diagnsticas e programar o tratamento especfico.

Q UADRO 11- 1 Pa t ologia s m a is com uns de sibil ncia no la ct e nt e

Q UADRO 11- 2 Pa t ologia s m a is ra ra s de sibil ncia no la ct e nt e


AVALIAO E CLASSIFICAO DA SIBILNCIA
RECORRENTE NO LACTENTE E O RISCO DE
ASMA
De acordo com o The Tucson Childrens Study, um estudo longitudinal com incio em 1980
(N = 1.246), foram avaliadas crianas desde o nascimento, comparando-se a correlao
familiar e sibilncia nos trs primeiros anos de vida com o potencial de risco de
alteraes broncopulmonares crnicas (em especial asma) na infncia e na vida adulta.
Nesse estudo, uma das mais interessantes observaes foi a importncia fenotpica na
evoluo da sibilncia. Dessa forma, Martinez FD, Wright AL, Taussing LM, et al.
classificaram os quadros de sibilncia de acordo com caractersticas especiais em:

Crianas com Sibilncia Transitria


So crianas que sibilam nos primeiros dois a trs anos de vida e depois apresentam
raros episdios de sibilncia ou no sibilam mais. No tm histria familiar ou
marcadores para doenas alrgicas. Apresentam a funo pulmonar diminuda ao
nascimento mesmo sem infeces prvias em vias areas inferiores, o que pode ser
agravado por histria de tabagismo gestacional e baixa idade materna. Este grupo de
crianas com sibilncia transitria no atinge uma funo pulmonar igual s crianas que
nunca sibilaram. Na vida adulta, apresentam maior potencial de desenvolvimento de
doenas obstrutivas crnicas, principalmente se forem tabagistas, em funo do menor
calibre de suas vias areas.

Crianas com Sibilncia no Devida Atopia


So crianas que sibilam em consequncia de uma infeco precoce de vias areas
inferiores e persistem com sibilncia aps os 3 anos de idade. Quando ocorre em
decorrncia do RSV, sibilam 3 a 5 vezes mais at os 6 anos de idade, sendo chamadas
inicialmente de sibilantes persistentes.
Os autores caracterizaram dois grupos heterogneos de crianas, sendo cerca de 60%
com doenas alrgicas por predisposio gentica (atopia), enquanto os 40% restantes
so no atpicas, e a sibilncia diminuiu significativamente nos anos seguintes.
Observaram, tambm, que aos 6 e 11 anos de idade as crianas que tiveram bronquiolite
pelo RSV apresentaram a funo pulmonar diminuda; por outro lado, aos 11 anos de
idade, a resposta a broncodilatadores, ou seja, reversibilidade do FEV1, semelhante
de crianas que nunca tiveram infeces em vias areas inferiores pelo RSV. Estas
observaes nos levam a crer na reversibilidade da inflamao e broncospasmo com o
passar dos anos nas crianas no atpicas.

Crianas Atpicas com Sibilncia


A grande maioria das crianas com asma brnquica atpica apresenta seu primeiro
episdio de sibilncia nos 6 primeiros anos de vida. Surge, assim, a necessidade da
diviso em dois subgrupos: com sibilncia precoce nos 3 primeiros anos de vida e com
sibilncia tardia. Ambos os grupos esto sensibilizados por aeroalrgenos aos 6 anos de
idade, mas os que apresentam sibilncia precoce mostram a funo pulmonar mais baixa
e os nveis de IgE mais elevados entre os 6 e 11 anos de idade, alm de maior risco de
gravidade da doena pulmonar.
Castro Rodrigez et al., utilizando The Tucson Childrens Study, desenvolveram scores
preditivos de asma, com base em parmetros clnicos e laboratoriais, denominado ndice
preditivo de asma (API). Observaram que crianas com sibilncia recorrente nos 3
primeiros anos de vida, associada a um fator de risco maior ou dois fatores de risco
menores, tm API positivo em 77% dos pacientes com sintomas de asma e API negativo
em 93% dos pacientes que no apresentavam sintomas de asma entre 6 e 13 anos de
idade.

FATORES DE RISCO MAIOR HISTRIA PARENTAL DE ASMA


Eczema.

FATORES DE RISCO MENOR RINITE ALRGICA


Sibilncia na ausncia de infeces de vias areas superiores.
Eosinofilia > 4%.
As Academias Europeia e Americana de Asma, Alergia e Imunologia recentemente
estabeleceram no PRACTALL (PRACTicing ALLergology) um consenso para avaliar a
sibilncia nos primeiros anos de vida, classificando-a em quatro subtipos.
1. Sibilncia transitria: sibilos nos trs primeiros anos de vida e no mais aps esta
idade.
2. Sibilncia no atpica: sibilncia desencadeada principalmente por vrus que tende a
desaparecer com o avanar da idade.
3. Sibilncia persistente: sibilncia associada manifestaes clnicas de atopia,
eosinofilia, nveis sricos de IgE total elevados, sensibilizao comprovada a alimentos
ou aeroalrgenos, ou pai/me com histria de asma.
4. Sibilncia intermitente grave: episdios pouco frequentes de sibilncia aguda,
associados a poucos sintomas fora dos quadros agudos e com caractersticas de atopia.
O Quadro 11-3 resume as principais diferenas clnicas da sibilncia transitria ou
persistente no lactente.

Q UADRO 11- 3 Principa is dife re na s clnica s e nt re a sibil ncia


t ra nsit ria e a pe rsist e nt e
FISIOPATOGENIA
A obstruo rpida e precoce das vias areas inferiores deve-se ao edema da mucosa,
infiltrado inflamatrio peribrnquico, hipersecreo brnquica e contrao da
musculatura lisa.
O aparecimento de sibilncia precoce pode estar relacionado com as caractersticas
fisiolgicas do prprio lactente ou ser devido exposio viral e ambiental, favorecendo
as diferentes expresses fenotpicas.
A maioria dos episdios de sibilncia no lactente ocorre por exposio ao vrus sincicial
respiratrio em vias areas inferiores.
Com a penetrao do vrus no epitlio respiratrio e sua replicao, inicia-se uma
resposta antiviral, provocando edema, aumento da permeabilidade vascular e
hipersecreo glandular; esta reao inflamatria ativa e expe receptores que induzem a
uma estimulao neurognica da musculatura lisa brnquica, assim como significante
aumento na liberao de substncia P, neuropeptdeo com potente ao
broncoconstritora. Estas alteraes talvez j favoream o contato de alrgenos com
clulas do sistema imune.
Alguns estudos tambm mostraram que a gravidade da doena pode ter relao com o
polimorfismo gnico da imunidade inata, estimulando a produo de IL-8, importante
fator quimiottico para neutrfilos e indutor do processo inflamatrio.
Outra rea de grande interesse est relacionada com o balano Th1/Th2, pois acredita-
se que crianas que desenvolvem bronquiolite com comprometimento maior de vias
areas inferiores tenham por determinao gentica uma prevalncia de citocinas com o
perfil Th2 com relao s citocinas Th1, sendo um marcador de gravidade da doena.
Finalmente, recentes estudos confirmaram que lactentes com bronquiolite pelo RSV, de
maior gravidade, tinham nveis diminudos de IL-12 (relacionados com ativao Th1) no
sangue do cordo antes do incio da infeco.
EXAME FSICO
O exame fsico deve ser meticuloso, de modo que se tenha uma viso global do
desenvolvimento do lactente. Devemos avaliar em especial: fcies, alteraes cutneas,
cianose ou palidez, adenomegalias, rinofaringe, a conformidade torcica, presena de
taquipneia, retrao da frcula supraesternal, tiragem diafragmtica e intercostal. Na
ausculta pulmonar, uma sibilncia inspiratria poder nos indicar obstruo de vias
areas superiores (nariz, traqueia ou laringe), enquanto a sibilncia expiratria ou
bifsica envolve obstruo central ou distal das vias areas inferiores; por outro lado,
quando localizada e unilateral, sugere aspirao de corpo estranho. Seguem-se ausculta
cardaca, exame do abdome, funo motora e reflexos.
DIAGNSTICO
O diagnstico do lactente sibilante ser consequncia de uma histria detalhada, do
estabelecimento do quadro clnico e das alteraes observadas no exame fsico.
Os Quadros 11-4 e 11-5 auxiliam na melhor visualizao dos principais exames
complementares a serem solicitados de acordo com o quadro clnico do lactente sibilante.
Sero feitos, agora, comentrios adicionais sobre alguns dos exames descritos nos
Quadros 11-4 e 11-5.

Q UADRO 11- 4 Principa is e x a m e s la bora t oria is a se re m


solicit a dos na a va lia o do la ct e nt e sibila nt e

Q UADRO 11- 5 Principa is e x a m e s ra diolgicos e out ros na


a va lia o do la ct e nt e sibila nt e

Com relao aos exames laboratoriais, o hemograma completo um exame simples,


acessvel em qualquer centro e dever ser o primeiro a ser solicitado, pois nos mostra se
estamos diante de uma infeco bacteriana (leucocitose com neutrofilia), um processo
viral (leucopenia com linfocitose), um processo alrgico ou parasitrio (eosinofilia), ou de
imunodeficincia primria, como, por exemplo, as doenas neutropnicas (abaixo de 500
neutrfilos absolutos), como a neutropenia cclica, a sndrome de Kostmann; doenas
trombocitopnicas (diminuio do nmero e tamanho das plaquetas) na sndrome de
Wiskott Aldrich; ou, ainda, alteraes nos leuccitos (incluses citoplasmticas gigantes)
na sndrome de Chdiak-Higashi. Se for necessrio avanar na investigao, a dosagem
das imunoglobulinas (IgG total e subclasses, IgM, IgA e IgE) ir indicar as
imunodeficincias do tipo humoral, assim como o perfil linfocitrio (linfcitos T, B e
linfcitos T CD4 e CD8), caracterizando as imunodeficincias do tipo celular. Alm disso,
possvel pesquisar IgE especfica pelo Rast ou Elisa para antgenos inalveis e
alimentares, se houver suspeita de etiologia alrgica; dosagem de sdio e cloro no suor
na fibrose cstica; PPD na tuberculose, anti-HIV na AIDS e cultura das secrees para
esclarecer quanto aos patgenos envolvidos.
Outros exames complementares que se fazem necessrios so:
1. Radiografia de trax em posteroanterior e perfil para avaliar a presena de
hiperinsuflao pulmonar (bronquiolite e asma) e outras patologias
broncopulmonares ou de vias areas inferiores, como reas de condensaes
(pneumonias), infiltrados pulmonares migratrios (sndrome de Leffler, associada
eosinofilia sangunea), rea cardaca (cardiopatias) e alteraes anatmicas.
2. Seriografia contrastada se houver suspeita de alteraes anatmicas (fstula
traqueoesofgica, hrnia de hiato, m rotao intestinal, obstruo intestinal),
distrbios da deglutio e refluxo gastroesofgico; neste ltimo caso, apresenta
sensibilidade em torno de 40% a 50% e baixa especificidade, no sendo, portanto, um
exame confivel.
3. Monitorizao do esfago (pHmetria) constitui o padro-ouro para o diagnstico de
refluxo gastroesofgico por apresentar sensibilidade de 87% a 93% e especificidade de
92% a 97%. Fornece uma documentao quantitativa e sensvel de episdios de
refluxos cidos.
4. Ultrassonografia abdominal para pesquisa de refluxo gastroesofgico, um exame no
invasivo preconizado para refluxo gastroesofgico oculto. Determina o nmero de
episdios de refluxo em um intervalo de 10 minutos, o tempo do esvaziamento
gstrico e a motilidade do esfago; tem valor diagnstico ainda hoje discutido.
5. Tomografia computadorizada, ressonncia magntica ou cintilografia, quando so
necessrios estudos adicionais para melhor investigao.
6. A broncoscopia com haste flexvel ser til quando houver suspeita de patologias como
laringotraqueomalacia, tumores, cistos larngeos, paralisia de cordas vocais congnita
ou adquirida, hipertrofia de adenoides e tonsilas palatinas, aspirao de corpo
estranho, displasia broncopulmonar, bronquiectasias e outras patologias
broncopulmonares.
TRATAMENTO DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE
SIBILNCIA NO LACTENTE
Medidas Gerais
O controle ambiental tem como objetivo diminuir os irritantes respiratrios, em
especial o tabagismo domiciliar dos pais e familiares, e orientar quanto higiene do
ambiente, de modo a reduzir os aeroalrgenos, como caros da poeira, fungos
anemfilos, epitlio de animais etc.
No podemos esquecer que, alm das imunizaes de rotina, a vacina para H. influenza
e a pneumoccica conjugada devem ser administradas principalmente nos lactentes
sibilantes recorrentes com doenas pulmonares, assim como em seus familiares. Um
outro ponto a ser considerado a condio socioeconmica e emocional do paciente e da
famlia.

Medidas Especficas nas Diversas Patologias


Incoordenao da Deglutio ou Motora Farngea
Encaminhamento para avaliao fonoaudiolgica.

Refluxo Gastroesofgico Oculto


Deve-se orientar os pais quanto s medidas posturais, como, elevao da cabeceira da
cama em torno de 30 a 45 graus e a manuteno do lactente na posio ereta pelo perodo
mnimo de 1 hora aps cada refeio. Evitar alimentos gordurosos e frutas ctricas. Os
tratamentos medicamentoso e cirrgico so descritos em outro captulo.

Bronquiolite
Em decorrncia da taquipneia e do esforo respiratrio, o lactente muitas vezes necessita
ser internado para melhorar da hipoxemia e para repor as perdas hdricas. Podem ser
necessrias medidas de suporte como oxignio umidificado, epinefrina racmica ou
broncodilatadores. Os corticoides sistmicos no so indicados para tratamento da
bronquiolite aguda, e o emprego de corticoides inalatrios permanece controverso.
Com relao hiper-responsividade de vias areas inferiores, que permanece por
meses ou anos aps a infeco pelo RSV, o tratamento com corticoides inalatrios
eficaz. Os antagonistas dos leucotrienos podem ser considerados como uma droga de
auxlio sempre associada aos corticoides inalados, principalmente em crianas que
apresentem fatores de risco para asma. Seu uso ainda controverso, necessitando novas
pesquisas.

Asma Brnquica Atpica


Ser amplamente descrita em captulos subsequentes.
Imunodeficncias Primrias
O tratamento depender da deficincia detectada do sistema imune. Um exemplo o uso
de gamaglobulina venosa nas deficincias de anticorpos, o uso de GCSF (fator
estimulador de colnias de granulcitos) nas neutropenias congnitas e, talvez, em um
futuro prximo, a terapia gnica.

Fibrose Cstica
Necessita de tratamento abrangente, intensivo e com intervenes precoces e agressivas.
A terapia pulmonar tem como objetivo eliminar as secrees e controlar as infeces
respiratrias. A fisioterapia respiratria obrigatria para drenagem de secrees
abundantes e viscosas, que normalmente comeam a se instalar nas pequenas vias
areas, onde as taxas de fluxo respiratrio so mais baixas. A antibioticoterapia destina-se
a reduzir e controlar as infeces brnquicas e retardar o progresso do dano pulmonar.
Corticosteroides so teis quando houver concomitncia com a aspergilose
broncopulmonar alrgica ou nas doenas restritivas graves. Broncodilatadores -
adrenrgicos so mais teis quando a obstruo parcialmente reversvel.

Tuberculose
A escolha do esquema teraputico depende da extenso da doena, do hospedeiro e da
probabilidade de resistncia medicamentosa. A terapia padronizada para a tuberculose
pulmonar recomendada um esquema de 6 meses de INH (isoniazida) e RIP
(rifampicina), suplementado nos dois primeiros meses por PZA (pirazinamida). Essas
crianas devem ser acompanhadas de modo a promover a adeso terapia, monitorizar
as reaes txicas aos medicamentos e assegurar que a tuberculose esteja sendo
corretamente tratada. Uma das maiores prioridades da equipe de sade interromper a
transmisso da infeco entre os contatos ntimos.

Aspirao de Corpo Estranho


Broncoscopia.

Sndrome de Lefller
Tem bom prognstico e resolve-se de modo espontneo com tratamento de suporte e
remoo da exposio.
CONSIDERAES FINAIS
Este captulo objetiva dar uma viso panormica sobre as principais patologias que
cursam com sibilncia nesta faixa etria (at 2 anos de idade). Um estudo mais detalhado
de cada manifestao clnica poder ser encontrado em captulos especficos. Devemos
enfatizar, entretanto, que, para chegar a um diagnstico correto, imprescindvel realizar
uma anamnese criteriosa e um exame fsico completo, para que seja possvel selecionar,
no diagnstico diferencial do lactente sibilante, as patologias mais provveis. Assim, a
pesquisa laboratorial e radiolgica dever ser direcionada para essas patologias, das mais
comuns s mais raras, evitando exames complementares desnecessrios e de alto custo.
Em resumo, acreditamos que o diagnstico clnico se sobrepe ao laboratorial e
radiolgico, e, seguindo este percurso, poderemos, a nosso ver, chegar a um tratamento
mais eficaz para nosso pequeno paciente.
Bibliografia
Acharier, LB, Phillips, BR, Zeiger, RS, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in
preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122:11271135.

Dela Bianca, Ana Caroline C., Wandalsen, Gustavo F. Dirceu Sole. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2010; 33(2):4350.
[Lactente, sibilo, asma, prevalncia, fator de risco.].

Anete Sevciovic Grumach. Alergia e Imunologia na Infncia e na Adolescncia, Atheneu 2001.

Kozyrskyj, Anita L., Mustard, Cameron A., Becker, Allan B. Childhood Wheezing Syndromes and Healthcare Data.
Pediatric Pulmonology. 2003; 36:131136.

Kotaniemi-Syrjanen, Anne, Vainionpaa, Raija, Reijonen, Tiina M., Waris, Matti, Korhonen, Kaj, Korppi, Matti.
Rhinovirus-induced wheezing in infancy the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol. January 2003; 66
71.

Kotaniemi-Syrjanen, Anne, Reijonen, Tiina M., Romppanen, Jarkko, Korhonen, Kaj, Savolainen, Kari, Korppi, Matti.
Allergen-Specific Immunoglobulin E Antibodies in Wheezing Infants: The Risk for Asthma in later Childhood. Pediatrics.
march 2003; 111:e255e261.

Camara, Ataide A., Silva, Jorgete M., Ferriani, Virginia P. L., Tobias, Katia R. C., Macedo, Izolete S., Padovani, Marcio A.,
Harsi, Charlotte M., Regina, M., Cardoso, A., Chapman, Martin D., Arruda, Eurico, Platts-Mills, Thomas A. E., Arruda,
L. Karla. Risk factors for wheezing in a subtropical environment: Role of repiratory viruses and allergen sensitization. J
Allergy Immunol march. 2004; 551557.

Athanasisos, G. Kaditis, Konstantinos Gourgoulianis, and Glenna Winnie. Anti-inflammatory treatment for recurrent
wheezing in the first five years of life. Pediatric Pulmonology. 2003; 35:241252.

Baena-Cagnani, CE, Badellino, HA. Diagnosis of allergy and asthma in childhood. Curr Allergy Asthma Rep. 2011; 11:71
77.

Song, Benjamin J., Liu, Andrew H. Metropolitan endotoxin exposures, allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin
Immunol. 2003; 3:331335.

Song, Benjamin J., Liu, Andrew H. Metropolitan endotoxin exposure, allergy and asthma. Curr Opin Allergy Clin
Immunol. 2003; 3:331335.

Bhatt, JM, Smyth, AR. The management of pre-school wheeze. Paediatr Respir Rev. 2011; 12:7077.

Brand, PL, Baraldi, E, Bisgaard, H, et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool
children: an evidence-based approach. Eur Respir J. 2008; 32:10961110.

Negreiros, Brum, Ungier, Celso. Alergologia Clnica, Atheneu, 1995.

Castro-Rodriguez, JA, Rodrigo, GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in infants and preschoolers with recurrent
wheezing and asthma: a systematic review with meta-analysis. Pediatrics. 2009; 123:e519e525.

Caudri, D, Wijga, A, CM, AS, et al. Predicting the long-term prognosis of children with symptoms suggestive of asthma
at preschool age. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:903910. [e1e7. 47]. Castro-Rodriguez, JA, The Asthma Predictive
Index: a very useful tool for predicting asthma in young children. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:212216.
Bacharier, L. B., et al, Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. January
2008;63(1):534

Martinez, Fernando D. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr Infect
Dis J. 2003; 22:S76S82.

Martinez, Fernando D. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr Infect
Dis J. 2003; 22:S76S82.

Frey, U, von Mutius, E. The challenge of managing wheezing in infants. N Engl J Med. 2009; 360:21302133.

Wennergren, G. Review article outcome of wheezing in early childhood. Acta Pediatr. 2003; 92:13661368.

Bolte, G., Bischof, W., Borte, M., Lehmann, I., Wichmann, H. E., Heinrich, J. Early endotoxin exposure and atopy
development in infants: results of a birth cohort study. Clin Exp Allergy. 2003; 33:770776.

Garcia-Marcos, L, Martinez, FD. Multitrigger versus episodic wheeze in toddlers: new phenotypes or severity markers? J
Allergy Clin Immunol. 2010; 126:489490.

Global Initiative for Asthma. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and
younger, 2009.

Guidelines for Diagnosis and Management of Asthma Update on Selected topics 2002. National Institutes of Health,
National Heart, Lung and Blood, June 2002.

Guilbert, TW, Morgan, WJ, Zeiger, RS, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for
asthma. N Engl J Med. 2006; 354:19851997.

Henderson, J, Granell, R, Heron, J, et al. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung
function and airway responsiveness in mid-childhood. Thorax. 2008; 63:974980.

Neto, Herberto Jose Chong, Rosario, Nelson Augusto. Sibilncia no lactente: epidemiologia, investigao, tratamento.
Pediatr J, Rio J. 86(3), May/June 2010. [Porto Alegre].

III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma; 2002.

Castro-Rodriguez, Jos A., Rodriguez-Martinez, Carlos E., Custovic, Adnan. Infantile and preschool asthma. Eur Respir
Monogr. 2012; 56:1021.

Karin, C. Lodrup Carlsen andKai-Hakon Carlsen, Athma in children: the road to individual asthma phenotypes. Eur
Respir Monogr. 2012; 56:19.

Negele, Kathrin, Heirich, Joachin, Borte, Michael, Von Berg, Andrea, Schaaf, Beate, Lehmann, Irina. H-Erich Wichmann
and Gabriele Bolte. Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life. Pediatr Allergy
Immunol. 2004; 15:4854.

Kooi, EM, Schokker, S, Marike Boezen, H, et al. Fluticasone or montelukast for preschool children with asthma-like
symptoms: randomized controlled trial. Pulm Pharmacol Ther. 2008; 21:798804.

Lowe, L, Murray, C S, Martin, L, Deas, J, Cashin, E, Poletti, G, Simpson, A, Woodcock, A, Custovic, A. Reported versus
confirmed wheezing and lung function in early life. Arch Dis Child. 2004; 89:540543.
L. Zhang, E. Ferruzi, T. Bonfati, ML Auler, NE DAvila, CS Faria and MM Costa. Long and shortterm effect of
prednisolone in hospitalized infants with acute bronchiolitis.

Koopman, P. Lauren, Savelkoul, Huub, Van Benten, Inesz J., Gerritsen, Jorrit, Brunekreef, Bert, Neijns, Herman J.
Increased serum IL-10/IL-12 ratio in weezing infants. Pediatr Allergy Immunol. 2003; 14:112119.

Cifuentes, Lorena, Caussade, Solange, Villagran, Claudia, Darrigrande, Paula, Bedregal, Paula, Valdivia, Gonzalo, Sanchez,
Ignacio. Risk Factors for Recurrent Wheezing Acute Bronchiolitis: A 12- Month Follow-up. Pediatric Pulmonology. 2003;
36:316321.

Taussing, Lynn M., Wright, Anne L., Holberg, Catharine J., Halonen, Marilyn, Morgan, Wayne J., Martinez, Fernando D.
Tucson Childrens Respiratory Study:1980 to present. J Allergy Clin Immunol. april 2003; 661675.

Kramer, M. S., Guo, T., Platt, R. W., Sevkovskaya, Z., Dzikovischs, I., Collet, J. P., Shapiro, S., Chalmers, B., Hodnett, E.,
Mezen, I., Ducruet, T., Shihkos, G., Bogdanovichs, N. Does previous infection protect against atopic eczema and
recurrent wheeze in infancy? Clin Exp Allergy. 2004; 34:753756.

Maria Marluce dos Santos Vilela, Joo Paulo Lotufo. Alergia, Imunologia e Pneumologia, Srie de Atualizaes
Peditricas, Sociedade de Pediatria de So Paulo, Atheneu 2004.

Martinez, FD, Chinchilli, VM, Morgan, WJ, et al. Use of beclomethasone dipropionate as rescue treatment for children
with mild persistent asthma (TREXA): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377:650657.

Martinez, FD, Wright, AL, Taussing, LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med. 1995;
332:133138.

Matricardi, PM, Illi, S, Grber, C, et al. Wheezing in childhood: incidence, longitudinal patterns and factors predicting
persistence. Eur Respir J. 2008; 32:585592.

Salam, Muhammad Towhid, Li, Yu-Fen, Langholz, Bryan, Gilliland, Frank Davis. Early-Life Environmental Risk Factors
for Asthma: Finding from the Childrens Health Study. Environmental Health Perspectives; may. 2004; 112(6):760765.

Negele, K, Heinrich, J, Borte, M, Von Berg, A, Schaaf, B, Lehman, I, Wichmann, H-E, Bolte G for the LISA Study Group.
Mode of delivery and the development of atopic disease during the first 2 years of life. Pediatric Allergy Immunol. 2004;
15:4854.

Neusa, F. Wandalsen. Beb Chiador. Pediatria Moderna. XXVIII(7), dezembro 1992.

Panickar, J, Lakhanpaul, M, Lambert, PC, et al. Oral prednisolone for preschool children with acute virus-induced
wheezing. N Engl J Med. 2009; 360:329338.

Pedersen, SE, Hurd, SS, Lemanske, RF, Jr., et al. Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children
5 years and younger. Pediatr Pulmonol. 2011; 46:117.

Kurukulaaratchy, R. J., Matthews, S., Holgate, S. T., Arshad, S. H. Predicting persistent disease among children who
wheeze during early life. Eur Respir J. 2003; 22:767771.

Peebles, R. Stokes, Jr. Viral infections, atopy, and asthma: is there a causal relationship? J Allergy Clin Immunol. January
2004; S15S18.

Behrman, Richard E., Kliegman, Robert M., Nelson, Waldo E., Vaughan, Victor C, III. Textbook of Pediatrics, seventeenth
edition. Elsevier, 2005.

Rodriguez-Martinez, CE, Sossa-Briceno, MP, Castro-Rodriguez, JA. Discriminative properties of two predictive indices for
asthma diagnosis in a sample of preschoolers with recurrent wheezing. Pediatr Pulmonol. 2011; 46:11751181.

Covar, Ronina A., Spahn, Joseph D. Treating the wheezing infant. Pediatr Clin N Am. 2003; 50:631654.

Arshad, S. Hasan, Kurukulaarathy, Ramesh J., Fenn, Monica. RGN and Sharon Matthews. Early life risk factors for
current wheeze, asthma, and bronchial hyperresponsiveness at 10 years of age. Chest. 2005; 127:502508.

Schultz, A, Brand, PL. Episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze in preschool children: a useful distinction for
clinicians? Paediatr Respir Rev. 2011; 12:S160S164.

Schultz, A, Devadason, SG, Savenije, OE, et al. The transient value of classifying preschool wheeze into episodic viral
wheeze and multiple trigger wheeze. Acta Paediatr. 2010; 99:5660.

Spycher, BD, Silverman, M, Brooke, AM, et al. Distinguishing phenotypes of childhood wheeze and cough using latent
class analysis. Eur Respir J. 2008; 31:974981.

Spycher, BD, Silverman, M, Kuehni, CE. Phenotypes of childhood asthma: are they real? Clin Exp Allergy. 2010;
40:11301141.

Guerra, Stefano, Lohman, I. Carla, Halonen, Marilyn, Martinez, Fernando D., Wright, Anne L. Reduced interferon
production and soluble CD14 levels in early life predict recurrent wheezing by 1 year of age. American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine. 2004; 169:7076.

Valovirta, E, Boza, ML, Robertson, CF, et al. Intermittent or daily montelukast versus placebo for episodic asthma in
children. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 106:518526.

Von Mutius, E. Trajectories of childhood wheeze. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127:15131514.
C AP T U L O 1 2
Aspergilose Broncopulmonar Alrgica
Alfeu Tavares Frana e Solange Oliveira Rodrigues Valle
CONSIDERAES GERAIS
Os fungos esto presentes universalmente e a exposio intra ou extradomiciliar
inevitvel. O gnero Aspergillus o principal causador de doenas na espcie humana.
So saprbios de distribuio universal, filamentosos e produzem esporos ou condios
encontrados com grande facilidade no solo, em vegetais ou qualquer outra matria
orgnica em decomposio aerbia durante todas as estaes do ano, o que explica a fcil
propagao de seus condios pelas correntes areas. A espcie fumigatus responsvel
por uma variedade de manifestaes pulmonares que vo depender da gentica do
indivduo, assim como da sua resposta imunolgica aos antgenos do Aspergillus. Nessa
variedade, encontram-se asma alrgica; aspergilose invasiva, aspergiloma (micetoma);
pneumonite de hipersensibilidade e aspergilose broncopulmonar alrgica que ocorre nos
pacientes com asma ou com fibrose cstica.
Os primeiros casos de aspergilose broncopulmonar alrgica (ABPA) foram descritos na
Inglaterra em 1952. Posteriormente, Pepys conceituou a ABPA como uma asma de longa
durao, apresentando testes cutneos positivos com antgenos do Af (imediatos e
semitardios) e anticorpos precipitantes no soro. Inicialmente, esta enfermidade foi
considerada como uma raridade nos EUA. Em 1965, foi identificada a associao com a
fibrose cstica (FC). No Brasil, os primeiros casos de ABPA foram descritos por Frana,
em 1974, em sua tese de livre-docncia, e a associao com FC foi relatada na dcada de
1990.
CONCEITO
A ABPA ocorre em asmticos atpicos, imunocompetentes, que desenvolvem complexas
reaes imunes causando inflamao crnica. uma enfermidade no invasiva, bem
estabelecida e com alto poder destrutivo pulmonar. Acomete tambm pacientes com FC.
As manifestaes clnicas podem variar de asma leve a doena pulmonar fibrtica fatal.
Os fungos do gnero Aspergillus que esto amplamente distribudos na natureza so os
principais agentes etiolgicos.
IMUNOPATOGNESE
Embora o gnero Aspergillus inclua mais de 130 espcies, o Aspergillus fumigatus (Af) o
principal agente etiolgico. Outras espcies tambm podem ser patognicas.
O Af um fungo saprbio, de distribuio universal, que pode ser encontrado na
atmosfera em todas as estaes do ano, no solo, em vegetais ou na matria orgnica em
decomposio aerbica. termo tolerante (cresce entre 12 e 52C) e tem condios que
medem em torno de 2 a 3,5 micra de dimetro, que aderem com facilidade ao epitlio
inflamado das vias respiratrias mais calibrosas. Esta caracterstica favorece a sua
permanncia prolongada no pulmo dos asmticos e daqueles com FC, onde pode
germinar e produzir metablitos, que causam mais danos tissulares e maior penetrao
dos alrgenos. A espcie fumigatus produz micotoxinas e metablitos txicos que
interferem nos mecanismos de defesa do hospedeiro. Entre esses metablitos esto
includas endotoxinas, fumagilina, gliotoxina, cido helvlico, aflatoxinas e fator inibidor
do complemento. Essas substncias causam diminuio dos batimentos ciliares, danos
teciduais diretos pela reao inflamatria local, reduo da aderncia e da atividade
fagoctica dos macrfagos e inibio do complemento, com consequente diminuio da
opsonizao. O Af tambm produz uma grande variedade de enzimas, tais como
nucleases, fosfatases, peptidases, proteases e superxido-dismutases.
Os alrgenos das espcies de Aspergillus podem ser protenas, glicoprotenas e
polissacardeos. O Asp f 1 uma protena de 18 kDa, pertencente famlia mitogilina, que
se liga IgE, sendo considerado um alrgeno principal deste fungo. Parece exercer um
papel duplamente importante na patognese da ABPA, promovendo colonizao por
meio da atividade citotxica e causando reaes inflamatrias, que envolvem
imunoglobulinas da classe E. O Asp f 2 uma protena de 37 kDa que reage com
anticorpos no soro de pacientes com ABPA, mas no com o soro de pacientes s sensveis
ao Af. O Asp f 4 e o Asp f 6 parecem ter comportamento semelhante.
Os condios de Af so inalados e retidos no muco existente nos brnquios de
indivduos com asma e FC. Uma vez aderidos e por sua termotolerncia, estes esporos
germinam, produzindo vrios antgenos e metablitos txicos que iro agir sobre o
sistema imune local e sistmico.
Os antgenos do Af, ao se combinarem com os anticorpos reagnicos ligados aos
receptores de alta afinidade presentes nas superfcies dos mastcitos e basfilos
pulmonares, provocam a desgranulao deles, com liberao de mediadores qumicos
pr e recm-formados. Esses mediadores so responsveis pelo processo inflamatrio,
pela contrao da musculatura e pelo aumento de muco.
A ativao do sistema do complemento pode ocorrer pelas vias clssica e alternativa.
Os complexos imunes formados na ABPA agem apenas localmente, no sendo
circulantes.
As clulas T envolvidas so provavelmente clulas CD4+ do subtipo TH2. Esse subtipo
de clula atua no stio inflamatrio, secretando as interleucinas 4, 5 e 13, que aumentam a
sntese e secreo de IgE, a produo, maturao e ativao de eosinfilos, a expresso de
VCAM-1 nas clulas endoteliais e de seu ligante VLA-4 nas clulas T e nos eosinfilos. A
IL 10 inibe o crescimento dos eosinfilos e promove sua apoptose, exercendo, assim,
efeitos anti-inflamatrios. Na ABPA tem sido demonstrada reduo dos nveis desta
interleucina, favorecendo o infiltrado eosinoflico. As proteases liberadas pelo Af
induzem a sntese de IL-8 pelas clulas epiteliais. Esta interleucina promove influxo de
neutrfilos e ativao de eosinfilos.
Essas reaes contribuem para as leses brnquicas e do parnquima pulmonar, que
podem culminar com o desenvolvimento de bronquiectasias e fibrose.
A fisiopatologia da ABPA no est totalmente esclarecida, sendo a gentica
considerada um dos fatores importantes. Alguns antgenos HLA, especialmente os HLA-
DR2/DR5 e possivelmente os DR4/DR7, parecem predispor alguns indivduos para ABPA,
enquanto o HLA-DQ2 parece ter um efeito protetor. Polimorfismos da regio
estimuladora do gene da IL-10 esto associados colonizao pelo Aspegillus e ao
desenvolvimento da ABPA em pacientes com FC. A variabilidade gentica pode, por isso,
proteger ou aumentar a suscetibilidade ABPA. Alm disso, os pacientes com ABPA sem
FC apresentam frequncia aumentada da mutao do gene do CFTR. Essas observaes
genticas podem, finalmente, nos auxiliar a compreender os mecanismos envolvidos na
resposta inflamatria ao A. fumigatus na ABPA.
Em adio aos fatores genticos, pacientes com FC e asma podem ser mais suscetveis
ABPA devido presena de muco excessivo nas vias respiratrias, o que aumenta a
reteno dos esporos do A. fumigatus. Os esporos, por isso, germinam nas vias
respiratrias, onde liberam protenas antignicas. Isso provoca uma resposta do
hospedeiro que predominantemente mediada por linfcitos do tipo TH2, cuja resposta
inflamatria tambm resulta em aumento da secreo de muco nas vias respiratrias,
quimiotaxia de eosinfilos, infiltrados pulmonares e remodelamento das vias areas.
PATOLOGIA
Na ABPA, existe um intenso processo inflamatrio misto que pode causar
bronquiectasias centrais. Outros achados morfolgicos nesses pacientes incluem
sndrome de impactao mucoide, bronquiolite obliterante, pneumonia eosinoflica,
bronquite e bronquiolite exsudativas eosinoflicas, vasculite e fibrose pulmonar.
O tampo mucoso constitudo de muco amarelo esverdeado, espesso e viscoso, e
denominado por alguns mucina alrgica. microscopia observam-se fibrinas, cristais de
Charcot-Leyden, eosinfilos degenerados e hifas fragmentadas de Af.
QUADRO CLNICO
A ABPA tem como principal manifestao clnica a asma, que pode variar de leve e
intermitente at grave e de difcil controle. Na sua fase aguda, podemos observar tosse
produtiva com expectorao acastanhada e espessa, febre, mal-estar, anorexia,
emagrecimento, hemoptise, dor torcica e eliminao de tampes mucosos.
Frequentemente est associada a outras manifestaes alrgicas, como conjuntivite,
rinite e dermatite atpica.
A prevalncia de ABPA entre os asmticos corticodependentes varia de 7% a 28%.
Serpa, ao pesquisar os critrios de ABPA em 56 pacientes asmticos sensveis ao Af do
Servio de Imunologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HUCFF) da
UFRJ, encontrou uma prevalncia de 19%. Com frequncia o diagnstico feito em
pacientes adultos, no havendo predileo por sexo ou raa. Na FC, essa prevalncia varia
de 2% a 15%. Valle identificou frequncia de 12,5% nos pacientes com FC do Instituto
Fernandes Figueira (IFF) da Fiocruz.
DIAGNSTICO
O diagnstico da ABPA deve ser baseado na histria clnica, nos testes cutneos de
hipersensibilidade, provas laboratoriais e achados radiogrficos.
Para o diagnstico da ABPA nos pacientes asmticos, necessrio que eles preencham
os critrios essenciais. Nos pacientes com FC, os critrios utilizados so os que seguem.

Q UADRO 12- 1 C rit rios pa ra o dia gnst ico de ABPA nos


pa cie nt e s a sm t icos
Caractersticas clnicas e laboratoriais Essenciais
Asma S im
Infiltrado pulmonar No
Reatividade c utnea imediata ao Af S im
IgE total elevada S im > 1.000 ng/mL
Antic orpos prec ipitantes para Af S im
Eosinofilia perifric a No
IgE e IgG espec fic as elevadas para Af S im
Bronquiec tasia c entral*

*
Quando a bronquiectasia central est presente, denominada ABPA-BC, e, quando ausente, mas com critrios clnicos
e sorolgicos, ABPA-S.

Clssicos
Deteriorao clnica aguda ou subaguda no relacionada a outras etiologias.
IgE srica total acima de 1.000 UI/mL em pacientes que no esto em uso de
corticosteroide oral.
Reatividade cutnea imediata a antgenos do Af ou IgE srica especfica para Af.
Anticorpos precipitantes ou IgG srica especfica para Af.
Radiografia ou TC de trax com alteraes recentes que no desaparecem com
antibitico e fisioterapia.

Menores
Deteriorao clnica aguda ou subaguda no relacionada a outras etiologias.
IgE srica total acima de 500 UI/mL em pacientes que no esto em uso de
corticosteroide oral. Em caso de suspeita de ABPA e nvel de IgE srica total de 200 a
500 UI/mL, recomendado repetir o teste entre 1 e 3 meses. Se o paciente estiver
tomando corticosteroide oral, deve-se repetir aps suspenso.
Reatividade cutnea imediata a antgenos do Af ou IgE srica especfica para Af.
Um dos seguintes: anticorpos precipitantes ou IgG srica especfica para Af, ou
radiografia ou TC de trax com alteraes recentes que no desaparecem com
antibitico e fisioterapia.
O teste de puntura o exame preferencial para o incio da investigao da ABPA. A
reatividade cutnea aos antgenos do Af pode ser imediata e semitardia.
O teste intradrmico, considerado mais sensvel, deve ser realizado quando o teste de
puntura for negativo. desnecessrio prosseguir a investigao para ABPA quando no
h reao pela via intradrmica.
Os ndices de IgE e IgG especficas para o Af so importantes para diferenciar os
pacientes com ABPA daqueles asmticos apenas sensibilizados ao Af. Esses ndices tm
valor quando acima de 2. Esse exame no utilizado rotineiramente; entretanto, o
diagnstico de ABPA pode ser firmado independentemente desse procedimento.
Hemmann et al. relataram que os pacientes com ABPA e aqueles sensveis ao
Aspergillus apresentam nveis elevados de IgE para os recombinantes do Aspergillus Asp
f1, Asp f3, Asp f4 e Asp f6 e nveis elevados de IgE para Asp f4 e Asp f6 nos pacientes
com FC associada ABPA. Os marcadores biolgicos, TARC e CCL17, tm sido utilizados
em alguns centros para diferenciar as exacerbaes bacterianas das ocasionadas pela
ABPA. As recomendaes para investigao sequencial de pacientes com asma e suspeita
de ABPA encontram-se na Figura 12-1.
FIGURA 12-1 Investigao de pacientes com asma e suspeita de ABPA.

Estagiamento
A ABPA pode ser dividida conforme sua manifestao clnica em cinco estgios, que no
representam fases da doena.
ESTGIO I agudo: caracteriza-se pela presena do quadro clnico clssico, com
dispneia, tosse com expectorao acastanhada, febre e mal-estar. Ocorrem infiltrados
pulmonares, elevao da IgE srica total e da IgE e IgG especficas para o Af, precipitinas
sricas e eosinofilia perifrica.
ESTGIO II remisso: ocorre quando, aps o tratamento com corticosteroides, h o
desaparecimento dos sintomas respiratrios e das alteraes radiogrficas e sorolgicas,
sem recorrncia por, no mnimo, 6 meses. A remisso pode ser permanente ou no.
ESTGIO III exacerbao: o paciente apresenta todas as caractersticas do estgio
agudo (I) ou ocorre uma elevao de pelo menos 100% da IgE total, alm de novos
infiltrados pulmonares na ausncia de outras possveis causas.
ESTGIO IV asma corticodependente: inclui aqueles pacientes que necessitam de
corticoterapia sistmica ou inalatria para controlar a asma ou evitar exacerbaes
recorrentes da ABPA, alm de apresentarem IgE total normal ou elevada, IgE e IgG
sricas especficas elevadas, acompanhadas ou no dos achados laboratoriais presentes
no estgio I.
ESTGIO V fibrose pulmonar: neste estgio, esto presentes alteraes fibrticas
extensas e irreversveis, com padro de doena pulmonar obstrutiva e restritiva nas
provas funcionais respiratrias. Pode evoluir com hipoxemia arterial, cianose, cor
pulmonale, insuficincia respiratria e morte.
A ABPA pode ser classificada em ABPA-BC, quando esto presentes as bronquiectasias
centrais, e em ABPA-S, quando as bronquiectasias esto ausentes, mas os critrios
clnicos e sorolgicos definem o diagnstico. Pacientes do grupo ABPA-BC podem estar
em qualquer estgio da doena, confirmando que esses estgios no so evolutivos.
Muitas vezes, a ABPA no investigada na sua fase inicial por ter como manifestao
clnica apenas asma leve. Posteriormente, como as complicaes existentes so comuns a
diversas enfermidades, esta condio clnica no suspeitada. O curso da ABPA
insidioso, com perodos agudos, e, se no diagnosticada e tratada precocemente, pode
evoluir para um quadro potencialmente fatal. Isso justifica a pesquisa de ABPA em todos
os pacientes com asma.

Diagnstico Diferencial
O diagnstico diferencial da ABPA deve incluir sarcoidose, parasitoses, alveolite alrgica
extrnseca, pneumonia eosinoflica, sndrome de Churg-Strauss, dentre outras. O
envolvimento frequente dos segmentos posteriores dos lobos pulmonares superiores no
raro leva a um diagnstico equivocado de tuberculose.
Nas diferentes micoses broncopulmonares alrgicas (MBPA) encontramos quadros
clnicos semelhantes ao da ABPA, porm causados por outros fungos, tais como Candida
albicans, Penicillium sp., Curvularia, Helminthosporium e Pseudallescheria boydii.
TRATAMENTO E PREVENO
A prednisona a droga preferencial. Os planos teraputicos variam de acordo com os
diferentes estgios da doena.
Nos estgios I e III, preconiza-se o uso de 0,5 mg/kg/dia de prednisona, em dose nica
matinal, durante 7 a 14 dias, passando, ento, esta mesma dose para uso em dias
alternados por 6 a 8 semanas. Ocorre diminuio ou resoluo dos infiltrados
pulmonares entre 1 e 2 meses e esperada reduo de 35% ou mais na concentrao
srica de IgE total aps 6 semanas do incio do tratamento. No se deve administrar a
prednisona indefinidamente na expectativa de se reduzir a IgE total aos nveis normais. A
dosagem da IgE total deve ser realizada em 6 a 8 semanas e, posteriormente, a cada 8
semanas durante um ano, para se determinar o nvel basal. O aumento > 100% do nvel
basal indica exacerbao da doena. A retirada da prednisona, aps o tratamento da fase
aguda da ABPA ou de suas exacerbaes, deve ser feita lentamente. Recomenda-se a
diminuio de 5 a 10 mg a cada 2 semanas.
A radiografia de trax ou a TC devem ser realizadas aps 4 a 8 semanas para avaliao
do infiltrado pulmonar. Se no ocorrer melhora do quadro clnico pulmonar, estar
indicada a manuteno da corticoterapia diria ou, mesmo, aumento da dose at a
resoluo dos infiltrados.
No estgio IV, mantm-se a prednisona na menor dose necessria para controle dos
sintomas, de preferncia em dias alternados. A corticoterapia pode ser til mesmo na
fibrose pulmonar (estgio V), porm, nesses casos, devemos lembrar que os infiltrados
pulmonares podem ser de origem bacteriana, justificando o emprego de antibiticos,
oxignio e fisioterapia respiratria.
No primeiro ano de tratamento recomenda-se a monitorizao mensal dos nveis de
IgE srica total, pois, por refletir atividade da doena, considerada um bom marcador
de exacerbaes ou melhora. importante lembrar que os nveis sricos de IgE total
raramente retornam aos limites considerados normais, sendo importante considerar
como parmetros de comparao o nvel basal individual de cada paciente durante a fase
de remisso. Na ausncia de alteraes sricas de IgE, radiografias de trax de controle
devem ser solicitadas a cada 3 a 6 meses no primeiro ano de tratamento e, depois,
anualmente, assim como as provas funcionais respiratrias.
O emprego de corticosteroides tpicos inalatrios til para o controle da asma, mas
no tm ao como teraputica especfica da ABPA. A imunoterapia especfica matria
de estudo. Alguns agentes antifngicos tm sido empregados, junto com os
corticosteroides, no tratamento da ABPA. Destes, o itraconazol a droga que apresenta
melhores resultados, uma vez que sua utilizao leva a diminuio da necessidade de
corticoterapia, reduo dos nveis de IgE srica e melhora nas provas funcionais
respiratrias. A definio de esquemas teraputicos com esses medicamentos ainda
dependem de melhor avaliao da eficcia da droga, alm da dose e do tempo de
tratamento ideais.
Existem relatos do uso do omalizumabe, anticorpo monoclonal humanizado
direcionado contra a IgE que evita a sua ligao aos receptores de alta e baixa afinidade
nas clulas efetoras, como opo teraputica em pacientes com FC apresentando efeitos
adversos significativos com a corticoterapia sistmica prolongada. Ainda existem poucos
estudos sobre o uso do omalizumabe nos asmticos com ABPA. Entretanto, tm sido
observados reduo dos escores clnicos da asma, dos marcadores inflamatrios e do uso
corticosteroides orais.
A profilaxia deve ser feita orientando-se o paciente a evitar ambientes com altas
concentraes do fungo, tais como locais com grandes quantidades de adubo qumico,
matria orgnica em decomposio ou gros estocados, e o uso de Canabis sativa.
de grande importncia controlar o processo inflamatrio da asma, visando
diminuio das condies que favorecem a germinao dos condios e a perpetuao dos
danos tissulares.
PROGNSTICO
Est diretamente relacionado ao estgio da doena. Assim, de grande importncia o
diagnstico precoce, justificando-se a pesquisa de ABPA em todos os pacientes com asma
ou fibrose cstica. O tratamento adequado evita a evoluo para as formas irreversveis da
doena.
Bibliografia
Arruda, LK, Mann, BJ, Chapman, MD. Selective expression of a major allergen and cytotoxin, Asp f 1, in Aspergillus
fumigatus: implications for the immunopathogenesis of Aspergillus related diseases. J Immunol. 1992; 149:33543359.

Banerjee, B, Kurup, VP. Molecular biology of Aspergillus allergens. Immunol Allergy Clin North Am. 1998; 18(3):601618.

Becker, JW, Burke, W, McDonald, G, et al. Prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis and atopy in adult
patients with cystic fibrosis. Chest. 1996; 109:15361540.

Chauhan, B, Knusten, P, Hutcheson, PS, et al. T Cell subsets, epitope mapping, and HLA-restricition in patients with
allergic bronchopulmonary aspergilosis. Joural of Clinical Investigation. 1996; 97(10):23242331.

Chauhan, B, Santiago, L, Hutcheson, PS, et al. Evidence for the involvement of two different MHC class II regions in
susceptibility or protection in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2000;
106(4):723729.

Chauhan, B, Santiago, L, Kirschmann, DA, et al. The Association of HLA-DR Alleles and T Cell Activation with Allergic
Bronchopulmonary Aspergillosis. Journal of Immunology. 1997; 159(8):40724076.

Collins, J, Vos, G, Hudes, G, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with
omalizumab. Journal of Asthma and Allergy. 2012; 5:6570.

Damaceno, N, Rodrigo, MC, Murumatu, L, Rojas, AC, Sanches, CWO, Cruz, IA, Jasinowodolinski, D, Kiertsman, B.
Aspergilose broncopulmonar alrgica em pacientes com fibrose cstica relato de caso. J Pneumol. 1997; 23(Supl 2):S29.

Denning, DW, Van Wye, JE, Lewiston, NJ, Stevens, DA. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis
with itraconazole. Chest. 1991; 100:813819.

Frana, AT. Asma brnquica: importncia do Aspergillus fumigatus. Tese de Livre-docncia. Rio de Janeiro: Universidade
Federal do Rio de Janeiro, 1974.

Frana, AT. Aspergilose broncopulmonar alrgica, 1 a ed., Rio de Janeiro: Studio Alfa; 1996:125.

Geller, M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis does exist in Brazil. Ann Allergy. 1989; 63:325326.

Greenberger, PA, Miller, TP, Roberts, M, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with and without
bronchiectasis. Ann Allergy. 1993; 70:333338.

Greenberger, PA, Patterson, R. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy.
1986; 56:444448.

Greenberger, PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. In: Middleton E, Reed CE, Ellis EE, Yunginger JW, Adkinson
NF, Jr., Busse WW, eds. Allergy: principles and practice. 5TH ed. St. Louis: Mosby; 1998:981993.

Greenberger, PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110:685692.

Hemmann, S, Ismail, C, Blaser, K, et al. Skin-test reactivity and isotype-specific immune responses to recombinant Asp f
3, a major allergen of Aspergillus fumigatus. Clin Exp Allergy. 1998; 28:860867.

Hemmann, S, Nikolaizik, WH, Schni, H, et al. Differential IgE recognition of recombinant Aspergilus fumigatus
allergens by cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis or Aspergilllus allergy. European Journal
of Immunology. 1998; 28(4):11551160.

Hinson, KFW, Moon, AJ, Plummer, NS. Bronchopulmonary aspergillosis: a review and report of eight new cases. Thorax.
1952; 7:317333.

Kane, GC, Salazar, A, Israel, HL. Aspergillosis: expanding spectrum of pulmonary disease. Clin Pulm Med. 1998; 5:151
157.

Kanu, A, Patel, K. Treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) in CF with anti-IgE antibody
(omalizumab). Pediatric Pulmonol. 2008; 43:607610.

Knusten, AP, Slavin, RG. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in Asthma and Cystic Fibrosis. Clinical and
Developmental Immunology. 2011; 2011:113.

Knutsen, AP, Chauhan, B, Slavin, RG. Cell-mediated immunity in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Immunol
Allergy Clin North Am. 1998; 18:575599.

Latzin, P, Hartl, D, Ragemey, N, et al. Comparison of serum markers for allergic bronchopulmonary aspergillsis in cystic
fibrosis. European Respiratory Journal. 2008; 31(1):3642.

Mearns, M, Young, W, Batten, J. Transient pulmonary infiltrations in cystic fibrosis due to allergic aspergillosis. Thorax.
1965; 20(5):385392.

Neves, ARR. Pesquisa de candidase broncopulmonar alrgica em asmticos sensveis a Candida albicans. In: Tese de
Mestrado. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 2004:91.

Oliveira, ER. Valor da pesquisa da IgE especfica aos alrgenos recombinantes r Asp f 1,2,3,4 e 6 do Aspergillus fumigatus
no diagnstico da aspergilose broncopulmonar alrgica. In: Tese de Mestrado. So Paulo: Universidade de So Paulo;
2003:129.

Patterson, R, Golbert, T. Hypersensitivity disease of the lung. Univ Michigan Med Center J. 1968; 34:811.

Patterson, R, Greenberger, PA, Roberts, M. Allergic bronchopulmonary aspergillosis, 1 ST ed., Providence: Oceanside
Publications; 1995:73.

Pepys, J. Hipersensitivity disease of the lungs due to fungi and organic dust. In: Karger S, ed. Monographs in Allergy.
Basel; 1969:1147.

Ricketti, AJ, Greenberger, PA, Mintzer, PA, Patterson, R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 1994; 86:773
778.

Sarma, PU, Banerjee, B, Bir, N, Kurup, VP. Immunodiagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Immunol
Allergy Clin North Am. 1998; 18:525547.

Scwartz, HJ, Greenberger, PA. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma,
determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med. 1991; 117:138142.

Serpa, FS. Aspergilose broncopulmonar alrgica: prevalncia e critrios diagnsticos em pacientes asmticos sensveis ao
Aspergillus fumigatus. In: Tese de Mestrado. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 1997:75.
Shah, A. Aspergillus associated Hipersensitivity Respiratory Disorders. Indian J Chest Dis Allied Sci. 2008; 50:117128.

Stevens, DA, Moss, RB, Kurup, VP, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: in cystic fibrosis-state if the art:cystic
fibrosis foundation consensus conference. Clinical Infectious Diseases. 2003; 37(3):S225S264.

Stevens, DA, Schwartz, HJ, Lee, JY, et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N
Engl J Med. 2000; 342:756762.

Tomee, JFC, Kauffman, HF. Putative virulence factors of Aspergillus fumigatus.. Clin Exp Allergy. 2000; 30:476484.

Valle, SOR. Identificao de aspergilose broncopulmonar alrgica nos pacientes com fibrose cstica e reatividade cutnea
aos antgenos do Aspergillus fumigatus.. In: Tese de Mestrado. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro;
1998:101.

Wark, PAB, Gibson, PG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: New concepts of pathogenesis and treatment.
Respirology. 2000; 6:17.

Wojnarowski, C, Eichler, I, Gartner, C, et al. Sensitization to Aspergillus fumigatus and lung function in cystic fibrosis.
Am J Resp Crit Care Med. 1997; 155:19021907.
C AP T U L O 1 3
Asma Ocupacional
Alexandre Pinto Cardoso
INTRODUO
A asma doena multifatorial que parece ser geneticamente heterognea. De fato,
envolve um grande nmero de genes, bem como de fatores ambientais que podem
influenciar sua expresso fenotpica. O meio ambiente capaz de interagir com
predisposio gentica em caso de asma envolve desde o lugar em que o indivduo
nasceu e cresceu, sua dieta, tipos de doena de que ou foi portador, escolaridade, local
de trabalho, eventos psicolgicos, dentre outros aspectos. Asma e alergia so excelentes
modelos de estudo de doenas complexas que envolvem gentica e meio ambiente, e a
asma ocupacional se presta bastante bem a estes estudos.
A primeira descrio de asma ocupacional foi feita no ano de 1700, por Bernardino
Ramazzini. No seu estudo ele descreve os sintomas de tosse e dispneia, que acometem os
padeiros, moleiros e trabalhadores em armazns de cereais. O carter alrgico da doena
foi reconhecido, pela primeira vez, em 1909, por Cole, que descreveu um caso de alergia
ao trigo com scratch test positivo. Em 1916, Schloss demonstrou testes cutneos de reao
imediata positivos ao extrato de farinha de trigo. Em 1929, De Besche transferiu
passivamente a reatividade cutnea, com soros de padeiros asmticos, de acordo com a
tcnica de Prausnitz-Kstner, dando, assim, suporte teoria da presena de anticorpos
reagnicos na alergia causada por farinha de trigo. Pacientes com asma preexistente
podem desenvolver sensibilizao especfica a um agente ocupacional reconhecidamente
alergnico, e podem ser considerados como casos de AO. Alm disso, com frequncia os
casos de AO desencadeiam crises por estmulos inespecficos tais como exerccios fsicos,
infeces e outros.
Casos de sndrome de disfuno reativa de vias areas, mais conhecidas como reactive
airways dysfunction syndrome RADS, so considerados como de AO por parte de alguns
autores, porm a sua ocorrncia fora do ambiente ocupacional frequente, o que no se
encaixa na definio de doena ocupacional.
O American College of Chest Physician (ACCP), por meio do Consensus Statement on
Assessment of Asthma in the Workplace, props como critrios para a RADS: 1) ausncia
de sintomas respiratrios prvios; 2) incio dos sintomas aps exposio nica; 3)
exposio a altas concentraes de gases, fumaas ou vapores com propriedades
irritantes; 4) incio dos sintomas 24 h aps a exposio, com persistncia dos sintomas
por no mnimo 3 meses; 5) sintomas semelhantes aos da asma, com tosse, sibilos e
dispneia; 6) presena de obstruo das vias areas, comprovada por provas de funo
respiratria e/ou presena de responsividade brnquica inespecfica; e 7) descartar a
possibilidade de qualquer outra doena pulmonar.
Alm disso, o relato de asma preexistente muitas vezes no pode ser comprovado.
A asma ocupacional se tornou a doena pulmonar ocupacional mais prevalente em
pases desenvolvidos. Levantamentos feitos no Reino Unido e no Canad do conta de
que a asma a afeco pulmonar mais frequentemente relatada, variando de 26% a 52%,
respectivamente.
A asma afeta a populao mundial. A proporo de casos novos diagnosticados que so
devidos asma ocupacional desconhecido. Nos EUA, os casos novos esto estimados
em 15%, cifra similar encontrada no Japo. Desde que o melhor tratamento ou o de
escolha passou a ser a remoo da pessoa afetada da exposio do agente causal, o
nmero de pessoas que requerem a troca de ocupao vem aumentando e suas
consequncias econmicas so considerveis.
Cerca de 250 agentes podem causar a asma ocupacional. Os isocianatos, largamente
usados em vrias indstrias, so os responsveis mais comuns pela doena A prevalncia
de asma em pessoas expostas ao isocianato de 10%.

FIGURA 13-1 Asma e local de trabalho.


CLASSIFICAO E DEFINIO
As duas categorias de asma que ocorrem no local de trabalho so a asma ocupacional e a
asma agravada pela exposio ocupacional. A asma ocupacional caracterizada por
limitao do fluxo areo varivel, hiper-responsividade ou ambas, devido exposio a
um meio ambiente ocupacional especfico, e no por outro estmulo fora do local de
trabalho.
A asma agravada pela exposio ocupacional preexistente ou concorrente, ou seja,
agravada por irritantes ou estmulos fsicos no ambiente de trabalho. A asma ocupacional
tambm pode se desenvolver em quem seja portador de asma, aps a exposio ao meio
ambiente de trabalho. Dois tipos de asma ocupacional podem ser observados: os que tm
perodo de latncia e os sem perodo de latncia. O primeiro tipo o mais comum, que
ocorre em um perodo de exposio que pode levar meses ou anos e pode incluir todos os
nveis de instncias imunolgicas, embora mecanismos imunolgicos no tenham sido
identificados para muitos agentes. Os casos sem perodo de latncia seguem-se
exposio macia a irritantes gasosos, qumicos, em uma ou mais exposies.
AGENTES CAUSAIS
Os agentes causais de asma ocupacional com perodo de latncia envolvem uma larga
gama de substncias, naturais e sintticas, encontradas em diversas fases do processo
industrial; alguns exemplos so apresentados no Quadro 13-1. Esses agentes podem ser
divididos entre aqueles que so imunoglobulina E(IgE)-dependentes e aqueles que so
IgE-independentes. A asma induzida por estes dois grupos de agentes diferem na
apresentao clnica, no tipo de reao produzida durante testes inalatrios e tambm
pela populao de risco T. Clorina e amnia so os mais frequentes agentes causais da
asma ocupacional sem latncia.

Q UADRO 13- 1 Age nt e s m a is com uns ca usa dore s de a sm a


re la ciona da a o t ra ba lho e t ipo de a t ivida de prossiona l
re la ciona da
Enzimas Trabalhadores da indstria de detergentes, padeiros, trabalhadores farmacuticos
Ltex Trabalhadores da rea de sade
Borrac ha Trabalhadores da indstria e instaladores de c arpetes, trabalhadores farmac utic os
Frutos do mar Proc essadores da indstria de alimentos
BAIXO P ESO MOLECULAR
Isoc ianatos (diisoc ianato de tolueno TDI; diisoc ianato de Pintores, trabalhadores de indstria de plstic o, borrac has, espuma, tintas,
difenilmetano MDI; diisoc ianato de hexametileno HDI) poliuretanos, vernizes, resinas, instaladores de isolantes trmic os
Poeira de madeira Lenhadores, c arpinteiros
Anidridos c idos (ftlic o, reimetlic o, hmic o) Trabalhadores e usurios de resina epxi, plstic os, insetic idas, tintas, indstria
aeronutic a, automobilistic a, qumic a, de insetic idas
Metais (platina, c romo, c obalto, zinc o) Colofnio (breu ou resina de Trabalhadores em refinarias, soldadores, galvanoplastia, c roma es S oldadores da
pinheiro) indstria eletrnic a
Aminas (etilenodiamina, Monoetanolamina, parafenilenodiamina) S oldadores, trabalhadores c om seladoras e vernizes, borrac ha, esmalte de unha,
tintas, desinfetantes
Tintas, c orantes Trabalhadores da indstria txtil e de plstic os
Cloramina T Limpadores, zeladores

Fonte: Chan-yeung M, Malo JL,1995.


FISIOPATOLOGIA
Asma Ocupacional com Perodo de Latncia
A hiper-responsividade brnquica caracterstica da asma ocupacional com perodo de
latncia; ela pode diminuir com o afastamento e voltar a aumentar com a reexposio ao
agente sensibilizante ou teste de broncoprovocao. As reaes precoce e tardias
tambm esto presentes, como na asma no ocupacional, na forma IgE-dependente. Na
IgE-independente possvel que ocorram a fase tardia isolada, as duas fases ou ainda
reaes atpicas. Os diferentes padres so pouco compreendidos.
A asma ocupacional induzida por agentes IgE-dependentes similar asma alrgica
no relacionada com o trabalho. Uma boa parte dos compostos de elevado peso
molecular (> 5.000 dltons) induz a asma produzindo anticorpo (Ac) IgE especfico.
Alguns compostos com baixo peso molecular(< 5.000 dltons), como os cidos andricos e
os sais de platina, agem como haptenos e induzem a formao de Ac 1gB especfico aps
combinarem com protenas do corpo. A reao especfica entre o antgeno (Ag) e a 1gB
desencadeia a cascata de eventos e responsvel pela ativao das clulas inflamatrias.
Mediadores inflamatrios pr-formados e recm-formados so liberados e passam a
influir no processo inflamatrio. importante lembrar que, para muitas molculas de
baixo peso molecular, como os isocianatos, Ac 1gB especfico pode no ser encontrado ou
estar presente em pequeno percentual de pacientes; nesses casos, ele pode ser um
marcador de exposio, e no de doena.O papel do linfcito T na asma ocupacional
encontra-se ainda sob intensa investigao, e parece que est envolvido diretamente no
processo e no apenas como indutor ou supressor da sntese de IgE. Uma evidncia que
suporta esta afirmao a proliferao de linfcitos do sangue perifrico de pacientes
afetados quando estimulados por nquel, cobalto ou isocianatos.
As alteraes patolgicas so idnticas s da asma no ocupacional, comprovadas em
modelos experimentais.

Fisiopatologia da asma sem perodo de latncia


O mecanismo da asma induzida por irritantes desconhecido. Embora as alteraes
patolgicas sejam as mesmas encontradas na asma com latncia, com algumas
diferenas, fibrose mais forte e pequena quantidade de linfcitos T sugerem ausncia de
mecanismo imunolgico.
EPIDEMIOLOGIA
No existem ainda estudos populacionais sobre prevalncia de asma ocupacional. No
entanto, vrios trabalhos de prevalncia so conduzidos entre trabalhadores expostos a
situaes de risco. Na asma ocupacional com latncia, elevada exposio igual a
elevadas taxas de prevalncia. Histria de atopia com ou sem tabagismo um sinalizador
importante. Em trabalhadores expostos aos sais de platina, o tabaco mais importante
do que a atopia. O papel do tabagismo no est to bem estabelecido para outros agentes
e no tem a mesma importncia na asma ocupacional 1gE-independente. A durao da
exposio no importante. Cerca de 40% dos pacientes com asma ocupacional
apresentam sintomas nos primeiros 2 anos de exposio. Um estudo mostrou que HLA
classe II esto envolvidos na asma induzida por isocianatos; esses estudos, no entanto,
necessitam ser confirmados. Na asma, a 1gB-independente (sem latncia), no tem sido
muito estudada e parece que o grau de exposio teria mais importncia do que
caractersticas pessoais.
CONSEQUNCIAS A LONGO PRAZO
A maioria dos pacientes portadores de asma ocupacional com latncia no recaem aps
anos de afastamento da exposio. Uma persistente hiper-responsividade brnquica a
agentes farmacolgicos com ou sem sintomas de asma associados pode ocorrer em
trabalhadores cuja exposio a agentes sensibilizantes tenha cessado h pouco tempo.
Uma vez iniciado o processo inflamatrio, pode ele mesmo se autoperpetuar. A exposio
continuada em trabalhadores afetados associada piora da asma. Em consequncia, o
diagnstico precoce e o pronto afastamento so essenciais no tratamento da asma
ocupacional.
DIAGNSTICO
Pode-se suspeitar de AO em todo caso de asma com tempo de incio na fase adulta ou de
piora da asma na fase adulta. O diagnstico de asma ocupacional deve incluir tanto o
diagnstico de asma quanto estabelecer a relao entre ela e a exposio ocupacional.
Histria compatvel, presena de limitao do fluxo areo de modo varivel, na ausncia
deste, presena de hiper-responsividade brnquica por teste de broncoprovocao. A
melhora dos sintomas durante os finais de semana sugestiva, mas no suficientes.
Prurido e lacrimejamento oculares, alm de coriza, com frequncia fazem parte do
quadro.
Consensos internacionais tm sugerido que para se obter o diagnstico de AO os
seguintes critrios devem ser adotados: (A) diagnstico de asma; (B) incio da asma aps
a entrada no local de trabalho; (C) associao entre sintomas de asma e trabalho; e (D)
um ou mais dos seguintes critrios (1) exposio a agentes no trabalho que possam
apresentar risco de desenvolvimento de asma ocupacional; (2) mudanas no volume
expiratrio forado no primeiro segundo ou no pico de fluxo expiratrio (PFE)
relacionadas atividade de trabalho; (3) mudanas na reatividade brnquica relacionadas
atividade de trabalho; (4) positividade para um teste de broncoprovocao especfico;
ou (5) incio da asma claramente associado exposio a um agente irritante no local de
trabalho.
Podem ser realizados testes objetivos, que vo desde os cutneos antgeno-especficos
at a broncoprovocao com antgenos especficos. Infelizmente, no existe at o
momento padronizao comercial para esses testes, o que limita seu uso. Pode-se realizar
broncoprovocao farmacolgica com metacolina ou carbacol aps 2 semanas de
afastamento do local de trabalho, e a possibilidade de melhora declina com o tempo de
afastamento. O nmero de critrios necessrios para estabelecer a relao da asma com o
local de trabalho depender do objetivo colimado, isto , tratando-se de levantamentos
epidemiolgicos, os critrios tm maior sensibilidade e menor especificidade; no
entanto, com finalidade mdica, testes mais especficos devem ser usados. O diagnstico
de asma ocupacional traz considerveis implicaes sociais e econmicas para o
trabalhador, seus familiares, empregadores e agncias governamentais (Quadro 13-2).

Q UADRO 13- 2 M t odos dia gnst icos e a va lia o crt ica


Mtodos Vantagens Desvantagens

Questionrio S imples, sensvel Baixa espec ific idade


Testes Imunolgic os S imples, sensvel Pode ser utilizado para S APM e algumas S BPM; pouc o
disponvel c omerc ialmente
Responsividade brnquic a inespec fic a S imples, sensvel Nec essidade de testes repetidos quando oc orrem testes
(metac olina, histamina, c arbac ol) negativos; no espec fic o para AO
Monitoriza o do pic o de fluxo S imples, barato Baixa sensibilidade c omparado ao VEF1; no padronizado;
expiratrio dependente de c olabora o e honestidade do pac iente
Medidas do VEF1 antes e aps o S imples, barato Baixa sensibilidade e espec ific idade
trabalho
Medidas seriadas do VEF1 no trabalho, S e negativo, afasta-se o diagnstic o, pois o Requer c olabora ao do pac iente; um teste positivo pode
sob superviso indivduo testado est sob c ondi es de oc orrer por irrita o
trabalho
Esc arro induzido S imples, barato S ensibilidade e espec ific idade desc onhec idas; teste muito
demorado
Responsividade brnquic a espec fic a Espec fic o e, se positivo, c onfirmatrio Realizado em c entros muito espec ializados; c aro; demorado;
teste negativo no exc lui AO

SAPM, substncia de alto peso molecular; SBPM, substncia de baixo peso molecular; VEF1, volume expiratrio forado
no primeiro segundo; AO, asma ocu-pacional
CONCLUSO
O conhecimento da asma ocupacional tem aumentado consideravelmente nos ltimos
anos. Aumentou o nmero de agentes capazes de induzi-las e tambm nossa capacidade
de identific-la, entender seu mecanismo patognico e histria natural, mas, apesar
desses avanos, ainda h muito a se conhecer. Enquanto doenas ocupacionais como a
silicose e a asbestose podem ser erradicadas por aes e medidas de preveno, parece
que no teremos o mesmo desfecho para a asma ocupacional por conta da introduo
constante de novos agentes qumicos nos locais de trabalho. Aumentar o diagnstico e
supervisionar ambientes possivelmente capazes de induzir o aparecimento da asma
ocupacional so o desafio deste novo sculo.
Bibliografia
American Thoracic Society Ad Hoc Committee on Impairment Disability Evaluation in Subjects with Asthma. Guidelines
for the evaluation of impairment disability in patients with asthma. Am Rev Respir Dis. 1993; 147:10561061.

Bemstein, IL, Chan-Yeung, M, Maio, JL, Bemstein, Di. De.nition and classication of asthma. In: Bemstein IL, Chan-Yeung
M, Maio JL, Bemstein Dl, eds. Asthma in the workpiace. New York: Marcei Dekker; 1993:14.

Bignon, JS, Aron, Y, Ju, LJ, et al. HLA class li alieles in isocyanate-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1994;
149:7175.

Blanc, P. Occupationai asthma in a national disability survey. Chest. 1987; 92:613617.

Brooks, SM, Weiss, MA, Bemstein, iL. Reactive airways dysfunction syndrome (RADS): persistent astflma syndrome after
high levei irritant exposures. Chest. 1985; 88:376384.

Chan-Yeung, M, Lam, S, Kennedy, SM, Frew, AJ. Persistent asthma after re p e a te d exposure to high concentrations of
gases in pulpmills. Am J Respir CrU Care Med. 1994; 149:16761680.

Chan-Yeung, M, Leriche, J, Maclean, L, Lani, S. Comparison of ceilular and protein changes in bronchial lavage.uid of
symptomatic and asymptomatic patients with red cedar asthma on follow-up examination. Clin Allergy. 1988; 18:359
365.

Chan-Yeung, M, Maio, J-L. Epidemioiogy of occupational asthma. In: Busse VVW, Hoigate ST, eds. Asthma and rhinitis.
Boston: Biackwell Scientific Pubilcations; 1995:4457.

Chan-Yeung, M, Maio, J-L. Epidemiology of occupationai asthma. In: Busse WN, Hoigate ST, eds. Asthma and minitis.
Boston: BiackweIi Scienti.c Publications; 1995:4457.

Chan-Yeung, M, Maio, K. Aetiologic agents in occupationai asthma. Eur Respir J. 1994; 7:346371.

Chan-Yeung, M, Malo, JL. Occupational asthma. N Engl J Med. 1995; 333(2):107112.

Chan-Yeung, M. Occupationai asthma. Chest. 1990; 98(Supp):1148s1161s.

Venables, KM, Dalty, MB, Nunn, AJ, et al. Smoking and occupational aliergy in workers in a piatinum renery. BMJ. 1989;
299:939942.

Contreras, GR, Rousseau, R, Chan-Yeung, M. Occupationai respiratory diseases in British Columbia, Canada in 1991.
Occup Environ Med. 1994; 51:710712.

Ct, J, Kennedy, S, Chan-Yeung, M. Outcome of patients with cedar asthma with continuous exposure. Am Rev Respir
Dis. 1990; 141:373376.

Dewitte, JD, Chan-Yeung, M, Maio, JL. Medicoiegai and compensation aspects of occupationai asthma. Eur Respir J. 1994;
7:969980.

Diagnosis and Management of Work-Related Asthma: ACCP Consensus Statement. Chest 134/3 September, 2008
Supplement.

Dykewicz, MS. Occupational asthma: current concepts in pathogenesis, diagnosis and management. J Allergy Clin
Immunol. 2009; 123:519528.

Frew, AJ, Chan, Il, Dryden, P, Salari, El, Lam, S, Chan-Yeung, M. immunologic studies of the mechanisms of occupational
asthma caused by westem red cedar. J Aiiergy Cliii lmmunol. 1993; 92:466478.

Gallagher, JS, Tse, CST, Brooks, SM, Bemstein, IL. Diverse pro. Ies of immunoreactivity in toluene diisocyanate (TDI)
asthma. J Occup Med. 1981; 23:610616.

Karol, MH. Animal models of occupational asthma. Eur Respir J. 1994; 7:555568.

Kay, AB, Conigan, CJ, Frew, N. The role of ceiluiar immunoiogy in asthma. Eur Respir J. 1991; 13(Suppl):105s112s.

Keskinen, M, Alanko, K, Saarinen, L. Occupational asthma iri Finland. Clin Allergy 1978; 8:569579. Gautrin, D,
Newman-Taylor, AJ, Nordman, H, J-L MaloControversies in epidemiology of ocupacional asthma. Eur Respir J. 2003;
22:551559.

Kobayashi, S. Occupational asthma due to inhaIation of pharmacological dusts and other chemicai agents with some
reference to other occupational asthmas in Japan. In: Yamamura Y, Frick OL, Horiuchi Y, eds. Allergology: proceedings of
the VIII intemational Congress of Allergoiogy, Tokyo, October 14-20, 1973. Amsterdam: Excerpta Medica; 1974:124132.

Kusaka, Y, Nakano, Y, Shirakawa, T, Morimoto, K. Lympbocyte transformation with cobalt in hard metal asthma. Ind F-
tealth. 1989; 27:155163.

Lagier, F, Cartier, A, Maio, JL. Statistiques mdico-lgales sur last me Professionnet au Qubecde 1986 1988. Rev Mal
Respir. 1990; 7:337341.

Lam, S, Wong, R, Chan-Yeung, M. Nonspeci.c bronchial reactivity in occupational asthma. J Aliergy Chn lmmunol. 1979;
63:2834.

Maio, JL, Ghezzo, El, DAquino, C, LArcheveque, J, Cartier, A, Chan-Yeung, M. Natural history of occupationai asthma:
relevance of type of agent and other factors in the rate of deveiopment of symptoms in affected subjects. J Allergy Clin
lmmunol. 1992; 90:937944.

Mapp, CE, Boschetto, P, Dai Vecchio, L, Maestreili, P, Fabbri, LM. Occupational asthma dueto isocyanates. Eur Respir J.
1988; 1:273279.

Meredith, SK, Taylor, VM, McDonald, JC. Occupational respiratory disease in the United Kingdom 1989: a report to the
British Thoracic Society and me Society of Occupational Medicine by me SWORD project group. Br J Ind Med. 1991;
48:292298.

Pepys, J, Pickering, CAC, Hughes, EG. Asthma dueto inhaied chemical agents compiex salts of platinum. Clin Allergy.
1972; 2:391396.

Relily, MJ, Rosenman, KD, Watt, FC, et al. Surveiliance for occupational asthma Michigan and New Jersey, 1988-1992.
MMWR CDC Surveili Summ. 1994; 43:917.

Saetta, M, Maestrelli, P, Di Stefano, A, et al. Effect of cessation of exposure to toiuene diisocyanate (TDI) on bronchiai
mucosa of subjects with TDiinduced asthma. Am Rev Respir Dis. 1992; 145:169174.

Thiel, H, Bakers asthma: A classical occupational allergySettipane GA, ed. Current treatment of ambulatory asthma. New
England and Regional Allergy Proceedings Providence, Rhode Island. 1986:169187.
Zeiss, CR, Patterson, R, Pruzansky, JJ, Milier, MM, Rosenberg, M, Levitz, D. Trimelic anhydride-induced airway
syndromes: clinical and immunologic studies. J Alergy Clin immunol. 1977; 60:96103.
C AP T U L O 1 4
Rinites
Clvis Eduardo Santos Galvo
INTRODUO
A rinite, que a mais prevalente das doenas respiratrias crnicas, considerada um
problema global de sade pblica. Embora no esteja entre as doenas de maior
gravidade, afeta a qualidade de vida dos pacientes e dificulta o controle da asma. Sua
prevalncia mundial estimada em torno de 30% da populao em geral. No Brasil, o
International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) mostrou que a
prevalncia mdia de sintomas relacionados rinite alrgica foi de 29,6% entre
adolescentes e de 25,7% entre escolares, colocando nosso pas no grupo daqueles que
apresentam as maiores taxas de prevalncia de rinite alrgica no mundo.
Constitui um grupo heterogneo de distrbios nasais caracterizados clinicamente por
prurido nasal intenso, espirros em salva, obstruo e coriza nasais, consequentes ao
processo inflamatrio da mucosa nasal. Pode ser causada por fatores alrgicos, no
alrgicos, infecciosos, hormonais e ocupacionais, dentre outros. A rinite alrgica a
forma de rinite crnica mais comum; entretanto, 30% a 50% das rinites podem ser
causados por fatores no alrgicos.
PATOGNESE E CLASSIFICAO
O nariz composto anatomicamente por duas partes: o nariz externo e as cavidades
nasais. Estas estruturas sofrem influncias ambientais com repercusses diretas no
quadro das rinites alrgicas e no alrgicas. O conhecimento das estruturas nasais e do
seu funcionamento fundamental para o diagnstico e tratamento adequados das
rinopatias. A cavidade nasal dividida ao meio pelo septo nasal, composto de cartilagem
e osso. Os cornetos superiores, mdios e inferiores em cada narina so responsveis pela
filtrao e regulao da umidade e da temperatura do ar que entra nas vias areas nasais.
A cavidade nasal e os cornetos so cobertos por um epitlio colunar ciliado
pseudoestratificado. Uma fina camada de muco recobre o epitlio nasal e movimenta-se
continuamente por meio da ao dos clios. Infeces ou processos inflamatrios
presentes nas rinites desregulam o clearance mucociliar. Devido natureza altamente
vascularizada dos tecidos nasais, as mudanas vasculares podem provocar obstruo
nasal importante.
O nariz um rgo ricamente inervado pelo sistema nervoso autnomo. A resposta
observada aps o estmulo simptico de esvaziamento dos sinusoides nasais,
diminuindo a resistncia ao fluxo areo, alm de vasoconstrio. A estimulao
parassimptica promove aumento acentuado na produo de muco e aumento discreto
na resistncia ao fluxo areo. A mucosa nasal apresenta ainda inervao no adrenrgica
no colinrgica (NANC), que quando estimulada secreta neuropeptdeos (neurocininas A
e B, substncia P, CGRP), causando vasodilatao, secreo mucosa e inflamao
neurognica.
As rinites podem ser classificadas quanto ao tempo de permanncia dos sintomas em:
agudas, quando os sintomas esto presentes por um perodo menor que 3 semanas,
subaguda, at 3 meses, e crnica, acima de 3 meses. Podem ser classificadas segundo a
etiologia em: rinites alrgicas (sazonal e perene) e rinites no alrgicas (que podem ser
infecciosas ou no infecciosas rinite eosinoflica no alrgica, hormonal, induzida por
drogas, induzida por irritantes, alimentar, emocional, atrfica e idioptica). No caso das
rinites alrgicas, a classificao mais utilizada atualmente aquela proposta pelo ARIA
(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) (Quadro 14-1).

Q UADRO 14- 1 C la ssica o da rinit e a l rgica propost a pe lo


ARIA
INTERMITENTE P ERSISTENTE
< 4 dias por semana 4 dias por semana
ou e
< 4 semanas 4 semanas
LEVE MODERADA-GRAVE (um ou mais itens)
S ono normal S ono normal
Atividades dirias, esportivas e rec rea o normais Interfernc ia c om atividades habituais
Atividades normais na esc ola e no trabalho Dific uldades na esc ola ou no trabalho
S em sintomas inc modos S intomas inc modos

A patognese varia de acordo com a etiologia do processo. Na rinite alrgica, que


apresenta um carter gentico importante, inicia-se em qualquer faixa etria, porm
mais frequente em crianas e adolescentes. As manifestaes nasais citadas
anteriormente podem ser acompanhadas por outros sintomas, como prurido na
orofaringe, sintomas oculares (prurido, lacrimejamento, hiperemia conjuntival) e prurido
no conduto auditivo. As reaes so devidas a mediadores qumicos, que podem estar
associados a mecanismo imunolgico ou no, que por sua vez podem interagir entre si
durante uma crise de alergia. O mecanismo imunolgico aqui envolvido mediado por
anticorpos da classe IgE, e o principal fator agravante ou precipitante das crises so os
alrgenos ambientais (poeira domstica, caros, fungos, epitlio, saliva e urina de
animais, barata e polens). Os odores fortes e a fumaa de cigarro so os principais
irritantes inespecficos, desencadeando os sintomas por meio de mecanismos no
imunolgicos.
DIAGNSTICO
Antes de instituir um tratamento para as rinites, o diagnstico precisa ser firmemente
estabelecido. A completa avaliao de um paciente com rinite deve incluir uma boa
anamnese e exame fsico detalhado, alm de exames complementares.

Histria Clnica
A avaliao dos sintomas apresentados deve considerar o padro dos sintomas (sazonal
ou perene), a intensidade, frequncia, identificao dos fatores desencadeantes, resposta
medicao, condies coexistentes e informaes detalhadas sobre o ambiente onde o
paciente vive e trabalha, que so informaes importantes que devem constar na
anamnese. Com relao ao quadro clnico, alguns sintomas podem sugerir o diagnstico
de rinite alrgica ou no alrgica, como, por exemplo, a presena de prurido nasal ou a
associao de prurido ocular e lacrimejamento, que altamente sugestiva de rinite
alrgica. A histria familiar tambm mais comum na rinites alrgica do que na no
alrgica.

Exame Fsico
O exame fsico cuidadoso essencial para determinar a presena de problemas
anatmicos no rgo de choque, diagnosticar leses, substanciar a histria clnica e
acompanhar a resposta ao tratamento institudo. Com o uso de um espculo nasal e
iluminao indireta, a rinoscopia anterior pode revelar alteraes no septo nasal, aspecto
da mucosa e presena de polipose nasal, dentre outras. No exame fsico devemos ainda
estar atentos presena de sinais sugestivos como a prega transversa sobre o nariz,
cianose da regio periorbital, linhas de Dennie-Morgan e respirao bucal. Laringoscopia
indireta e palpao do pescoo podem ser teis em alguns casos.

Exames Complementares
Os exames complementares gerais podem auxiliar no diagnstico das rinites. O
hemograma com neutrofilia e desvio esquerda sugere um quadro infeccioso, enquanto
eosinofilia sugestiva de processo alrgico. O exame endoscpico, com tica rgida ou
flexvel, pode ser necessrio nos casos refratrios ao tratamento clnico, confirmando ou
no a presena de plipos, tumores, corpo estranho, sinusites etc. Na citologia nasal, a
presena de eosinfilos sugere rinite alrgica ou no-alrgica com eosinofilia, a de
neutrfilos, rinite infecciosa. Os testes cutneos de hipersensibilidade imediata a
aeroalrgenos por meio de puntura (prick test) so os mais utilizados no diagnstico
etiolgico da rinite alrgica e permitem avaliar a presena de IgE especfica ligada aos
mastcitos. Existem ainda vrios mtodos disponveis para a dosagem de IgE srica
especfica in vitro, sendo o imunoenzimtico o mais utilizado. Os exames de imagem,
como radiografia simples, tomografia e ressonncia magntica, tm sua indicao mais
precisa nos diagnsticos diferenciais ou na avaliao das complicaes de rinopatias.
TRATAMENTO
A seguir, sero discutidas as principais abordagens existentes para o tratamento da
rinite, lembrando que as condutas devem ser individualizadas levando-se em
considerao as particularidades de cada paciente e enfatizando a importncia do
conhecimento sobre a fisiopatologia da doena.

Farmacoterapia
Ao selecionar medicamentos para o tratamento da rinite deve-se considerar a etiologia e
fisiopatologia do processo, como j enfatizado anteriormente. A seguir apresentam-se os
principais grupos de drogas que, sozinhas ou em associao, podem controlar os
sintomas em quase todos os casos, melhorando a qualidade de vida dos pacientes. A
ausncia de boa resposta ao tratamento convencional indica a necessidade de
encaminhamento ao especialista.

Anti-histamnicos
Os anti-histamnicos so antagonistas competitivos dos receptores H1 da histamina,
constituindo, portanto, uma arma teraputica fundamental no combate rinite alrgica,
sendo indicados na prtica tanto para o alvio dos sintomas agudos intermitentes quanto
no tratamento a longo prazo da rinite perene, apresentando um papel menor no
tratamento das rinites no alrgicas. Reduzem os espirros, a rinorreia, o prurido nasal e
ocular, mas tm efeito menor na obstruo nasal. Os anti-histamnicos clssicos
apresentam estrutura qumica similar da histamina. So altamente lipoflicos e
penetram facilmente no sistema nervoso central, causando sedao excessiva em 10% a
20% dos pacientes, interferindo com atividades dirias que exigem maior concentrao.
Podem ainda causar efeitos colaterais antisserotonina e anticolinrgico. Esses problemas
tm sido contornados com o desenvolvimento de antagonistas H1 no sedantes. Esses
antagonistas de segunda gerao praticamente no atravessam a barreira
hematoenceflica, e em doses teraputicas no causam sedao. Atualmente, temos
disposio drogas anti-histamnicas mais recentes, compostas por metablitos ativos,
como fexofenadina, levocetirizina e desloratadina, que alm do efeito anti-H1 parecem
ter um efeito anti-inflamatrio evidenciado in vitro. Outros anti-histamnicos tambm se
tornaram disponveis recentemente em nosso pas, como rupatadina e bilastina.

Descongestionantes
A obstruo nasal decorre do edema, mas tambm, e predominantemente, da congesto
dos sinusoides venosos na mucosa nasal. Todos os vasoconstritores nasais disponveis
comercialmente para uso na rinite apresentam propriedades agonistas alfa-adrenrgicas,
interferindo com a transmisso adrenrgica simptica e causando contrao da
musculatura lisa do tecido ertil do vaso na mucosa nasal. Essas drogas reduzem o
bloqueio nasal relacionado a fatores alrgicos ou no alrgicos, mas no exercem efeito
no processo inflamatrio, sem melhorar a rinorreia, o prurido nasal ou espirros. Os
vasoconstritores nasais podem ser administrados localmente como gotas ou sprays nasais
(nafazolina) ou oralmente (efedrina, pseudoefedrina). A administrao tpica diminui o
risco de efeitos colaterais sistmicos, como perda de apetite, nervosismo, distrbios do
sono, taquicardia, reteno urinria etc. Ambas as formas de administrao so
recomendadas por apenas 7 a 10 dias, para evitar o desenvolvimento de congesto rebote.
So comuns associaes para o uso oral de anti-histamnicos e descongestionantes, que
tm mostrado bons resultados quando comparados com placebo ou drogas individuais.
Devem ser prescritos com cautela em indivduos com histria de hipertenso arterial,
arritmias e hipertireoidismo.

Estabilizadores de Mastcitos
O cromoglicato dissdico um frmaco anti-inflamatrio capaz de reduzir a atividade de
vrias clulas inflamatrias, incluindo os mastcitos. Originalmente, foi classificado
como estabilizador da membrana dos mastcitos por evitar a desgranulao e
consequente liberao de mediadores inflamatrios em animais experimentais. Embora
no homem este efeito estabilizador de membrana no tenha se mostrado to efetivo, vem
sendo usado em quadros leves a moderados de rinite alrgica, na preveno dos eventos
inflamatrios consequentes s reaes alrgicas, requerendo administrao regular, 4 a 6
vezes ao dia, por via tpica nasal, porm com eficcia limitada. Embora melhor do que o
placebo, o cromoglicato reduz os sintomas em apenas 30% a 50% e mais eficaz no alvio
dos espirros e rinorreia do que na obstruo nasal, apresentando poucos efeitos
colaterais importantes, a no ser reaes locais como ardor nasal, epistaxe e tosse. A
eficcia do tratamento mais evidente nos casos de etiologia comprovadamente alrgica,
apresentando eosinofilia nasal e ausncia de plipos nasais em pacientes jovens.

Corticoides
Os estudos realizados por vrios investigadores demonstram que os corticoides,
sobretudo quando administrados topicamente na mucosa nasal, influenciam vrias
clulas envolvidas na inflamao, o que justifica seu excelente efeito no tratamento das
rinites, sendo considerados atualmente a medicao mais potente disponvel para o
tratamento da rinite alrgica. Podem ser administrados por via tpica, parenteral ou oral.
Os corticoides sistmicos (via oral ou parenteral) so reservados para uso nos quadros
graves que no so controlados pelas medidas de rotina, devendo ser usados apenas por
perodos limitados e nunca cronicamente, devido aos efeitos colaterais. Devem ser
empregados com precaues e quando no houver contraindicaes, como ceratite
herptica, osteoporose em estado avanado, hipertenso arterial grave, diabetes, lcera
gstrica, infeces crnicas, crianas ou durante a gravidez. No se deve estimular o
emprego das apresentaes de depsito para uso parenteral, pois, embora eficazes,
podem acarretar efeitos colaterais graves que no podem ser revertidos, alm de
suprimirem a funo do crtex adrenal por longos perodos de tempo.
Os corticoides intranasais so um avano no tratamento da rinite alrgica porque eles
inibem a resposta inflamatria celular. Sua capacidade de diminuio do bloqueio nasal,
ao lado de sua eficcia em relao s rinites no alrgicas, os coloca em situao de
destaque em comparao com os anti-histamnicos sistmicos. Eles se mostram mais
eficazes no controle sintomtico de rinites alrgicas do que o cromoglicato dissdico e os
descongestionantes. s vezes inicialmente, quando da presena acentuada de congesto
nasal, o emprego de descongestionantes tpicos mostra-se vantajoso antes do uso tpico
nasal do corticoide.
As reaes locais constituem a grande maioria dos efeitos adversos dos corticoides
tpicos nasais. Ocasionalmente, pode ocorrer a formao de crostas, sensao de
queimadura, ressecamento da mucosa nasal, irritao local e secreo nasal com raias de
sangue, e o glicol pode causar desconforto em alguns indivduos. Esses efeitos podem ser
evitados com cuidados simples na administrao, e as solues aquosas j disponveis
melhoraram sobremaneira a irritao que acontecia principalmente pelo pH cido e alto
contedo de propileno glicol e o uso de gs freon como propelente. Estudos demonstram
que o tratamento prolongado no provoca alteraes atrficas na mucosa nasal. Os
corticoides tpicos nasais atualmente disponveis so todos eficazes na reduo dos
sintomas nasais de prurido, espirros, rinorreia e obstruo associados rinite alrgica, e
so usados no seu tratamento desde 1974 nos Estados Unidos. De incio foi introduzido o
diproprionato de beclometasona e, subsequentemente, tornaram-se disponveis o
acetonido de triancinolona, a flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato
de fluticasona, mometasona e a ciclesonida. Embora existam resultados contraditrios, a
maioria dos estudos demonstra que, nas doses recomendadas, os corticoides tpicos
nasais no afetam rgos sensveis ao frmaco por via sistmica.

Antileucotrienos
Em nosso meio, o nico antileucotrieno disponvel o montelucaste, que um
antagonista seletivo do receptor do leucotrieno cistenico tipo 1. Os leucotrienos atuam
como mediadores inflamatrios e tm importante papel na fisiopatologia da rinite
alrgica. Os estudos clnicos j demonstraram que o uso de montelucaste por via oral, na
dose de 10 mg uma vez ao dia (para adultos), bem tolerado e traz alvio significativo
dos sintomas nasais diurnos e noturnos, alm dos sintomas oculares da rinite alrgica.
Sua eficcia baixa como monoterapia, sendo mais utilizado como tratamento adjuvante
em pacientes que no apresentam resposta satisfatria a anti-histamnicos e corticoides
intranasais.

Anticorpos Anti-IgE
Considerando o papel fundamental dos anticorpos IgE na fisiopatologia das doenas
alrgicas e a possibilidade de reduzir o seu nvel srico, eles tm sido imaginados como
alternativa teraputica para estas doenas. Aps vrias tentativas, um agente biolgico
eficaz foi obtido com o anticorpo recombinante monoclonal humanizado (rhuMAb)-E25,
conhecido como omalizumabe. Uma srie de ensaios clnicos controlados demonstrou
sua eficcia e segurana no tratamento da asma alrgica de difcil controle, e o
tratamento com omalizumabe j se encontra nas diretrizes internacionais sobre o manejo
da asma. Alguns estudos relatam uma eficcia evidente tambm na rinite alrgica, mas o
custo do tratamento com anti-IgE sugere a sua utilizao apenas em doentes com rinite
concomitante com a asma, uma vez que sua indicao somente para rinite ainda no est
estabelecida em bula. Alm disso, existem dados que indicam a utilidade do
omalizumabe, quando administrado em combinao com a imunoterapia alrgeno-
especfica, visando reduo das reaes adversas ao tratamento e ao aumento da
eficcia clnica.

Cirurgia
Ocasionalmente, os pacientes podem necessitar de interveno cirrgica para corrigir
anormalidades no nariz e seios da face. Quando distrbios estruturais so
acompanhados de alergia nasal, a maioria dos pacientes deve ser tratada com uma
combinao de abordagens farmacolgicas e cirrgicas.

Controle Ambiental e Imunoterapia


No tratamento das rinites alrgicas, o paciente pode ainda ser bastante beneficiado com
o uso de mais duas abordagens: controle ambiental e imunoterapia alrgeno-especfica.
Aps o estabelecimento de uma relao causal entre o sintoma alrgico e a presena
desses inalantes, o controle intradomiciliar tornou-se parte integrante do tratamento da
rinite alrgica e outras alergias respiratrias, cabendo ao mdico tomar conhecimento
das medidas existentes e decidir quais as medidas mais adequadas ao ambiente de cada
paciente. A avaliao deste ambiente pode ser feita mesmo na pr-consulta, pela equipe
auxiliar do mdico ou pelo prprio mdico, por meio de questionrios direcionados para
este fim. As medidas de controle ambiental devem ser adotadas sempre que possvel at
mesmo quando sua eficcia no completa, pois podem, de um modo geral, melhorar o
estado do paciente, alm de reduzir a necessidade do tratamento farmacolgico.
importante que a intensidade das medidas se relacione com o quadro clnico e com a
sensibilizao dos pacientes, o que justifica a individualizao das orientaes. As
medidas de controle ambiental devem conter ainda orientaes em relao aos poluentes
e irritantes inespecficos, que, embora no induzam reaes imunologicamente
mediadas, podem intensificar ou mesmo desencadear crises de alergia.
Com melhor padronizao dos extratos e orientaes mais precisas em relao sua
indicao, a imunoterapia tem sido mais utilizada nos ltimos 15 anos. De maneira geral,
a imunoterapia especfica deve ser considerada em pacientes que apresentam um difcil
controle do quadro a despeito da farmacoterapia adequada ou diante da impossibilidade
de controle ambiental eficiente. A via de administrao preferencialmente utilizada a
subcutnea, na qual diversos regimes podem ser adotados. No tratamento inicial ou
induo, inicia-se com pequenas doses do alrgeno, aumentadas progressivamente, 1 a 2
vezes por semana, at se atingir a dose de manuteno em aproximadamente 3 meses.
Durante a manuteno, a dose repetida mensalmente por um perodo de 3 a 5 anos. A
adeso do paciente ao regime de imunoterapia pode fazer a diferena entre o sucesso e o
fracasso do tratamento, pois, como se sabe, todo tratamento que necessita de longos
prazos amarga altas taxas de abandono. Diversos trabalhos tm mostrado a eficcia da
imunoterapia por outras vias de administrao (a sublingual a mais promissora),
entretanto so necessrios estudos posteriores para padronizao e comprovao da
eficcia destas alternativas, atraentes pelos menores riscos de efeitos colaterais e pela
comodidade do uso. As reaes adversas podem ser locais ou sistmicas. Ocorrem em 5%
a 35% dos pacientes com asma. As locais podem ser do tipo reao papular urticariforme
e so muito comuns, e as reaes sistmicas, que em geral ocorrem 30 minutos aps a
administrao da dose, podem ser rgo-especficas (crise de rinite) ou generalizadas
(urticria, angioedema, choque anafiltico), por isso deve ser realizada por profissionais
capacitados, que tenham a seu dispor todas as condies e equipamentos necessrios
para tratamentos de emergncia em caso de reaes graves.
Os estudos mostram que, com medicao apropriada, orientao e educao
adequadas, os sintomas de rinite podem ser bem controlados, com prejuzo mnimo da
qualidade de vida do paciente.
Bibliografia
Brozek, JL, Bousquet, J, Baena-Cagnani, CE, Bonini, S, Canonica, W, Casale, TB, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on
Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:466476.

Casale, TB, Condemi, J, LaForce, C, Nayak, A, Rowe, M, Watrous, M, et al. Effect of omalizumab on symptoms of
seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 286(23):29562967.

Castro, FFM. Rinite alrgica: modernas abordagens para uma questo clssica. So Paulo: Lemos Editorial, 1997; 295.

Christiansen, SC, Martin, SB, Schleicher, NC, Koziol, J, Hamilton, RG, Zural, BL. Exposure and sensitization to
environmental allergen of predominantly hispanic children with asthma in San Diegos inner city. Allergy Clin Immunol.
1996; 98:288.

Dykewicz, MS. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:S520S529.

McCubbin, MM, Milavetz, G, Grandgeorge, S, et al. A bioassay for topical and systemic effect of three inhaled
corticosteroids. Clin Pharmacol Ther. 1995; 57:455460.

Meltzer, EO. The pharmacologycal basis for the treatment of perennial allergic rhinitis and non-allergic rhinitis with
topical corticosteroids. Allergy. 1997; 52(suppl 36):3340.

Nayak, AS, Philip, G, Lu, S, Malice, MP, Reiss, TF, Montelukast Fall Rhinitis Investigator Group. Efficacy and tolerability
of montelukast alone or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter, randomized, double-
blind, placebo-controlled trial performed in the fall. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002; 88(6):592600.

Pedersen, S, et al. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy. 1997; 52(suppl
39):134.

Ribeiro, JD, Toro, AA, Baracat, EC. Antileukotrienes in the treatment of asthma and allergic rhinitis. J Pediatr (Rio J).
2006;82(5 Suppl):S213S221. Simons, FER, Simons, KJ, The pharmacology and use of H1-receptor antagonist drugs. N
Engl J Med. 1994; 330:16631670.

Sarinho, E, Cruz, AA. Anti-IgE monoclonal antibody for the treatment of the asthma and other manifestations related to
allergic diseases. J Pediatr (Rio J). 2006; 82(5 Suppl):S127S132.

Sol, D, Wandalsen, GF, Camelo-Nunes, IC, Naspitz, CK, ISAAC Brazilian Group. Prevalence of symptoms of asthma,
rhinitis, and atopic eczema among Brazilian children and adolescents identified by the International Study of Asthma and
Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3. J Pediatr (Rio J). 2006; 82(5):341346.

Suonp, J. Treatment of allergic rhinitis. Ann Med. 1996; 28:1722.


C AP T U L O 1 5
Sinusite e Polipose Nasossinusal
Joo Ferreira de Mello Jnior e Olavo Mion
SINUSITE
O melhor termo a ser utilizado no caso deste distrbio rinossinusite, pois em geral os
quadros de rinite e sinusite coexistem no mesmo paciente, contudo no texto sero
utilizados porque so termos consagrados. A rinossinusite uma doena que atinge cerca
de 14% da populao, restringindo as atividades de milhes de pessoas diariamente. So
gastos milhes em antibiticos, em internaes e cirurgias por ano. O gasto com trabalho
e dinheiro vem aumentando consideravelmente a cada ano.
Existe uma forte ligao entre rinite e sinusite, de 25% a 78% segundo diversos
estudos. A associao com asma tambm muito forte, cerca de 70%.
Nos ltimos anos, diversos consensos e guias sobre o tema foram disponibilizados,
como o EPOS 2012 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps), o
CPG:AS (Clinical and Practice Guideline: Adult Sinusitis), o JTFPP (Joint Task Force on
Practice Parameters) e o RI (Rhinosinusitis Initiative).

Definio, Incidncia e Classificao


Do ponto de vista histopatolgico, a rinossinusite uma inflamao das mucosas nasal e
paranasal. Advm de uma reao a um agente fsico, qumico ou biolgico (bacteriano,
fngico ou viral), como tambm pode ser decorrente de mecanismos imunolgicos e
alrgicos. Por definio (EPOS), caracterizada por:
Obstruo nasal.
Rinorreia anterior ou posterior.
Dor/presso facial.
Alteraes do olfato (hiposmia ou anosmia).
Os pacientes apresentam dois ou mais desses sintomas, e necessariamente um deles
dever ser obstruo nasal e/ou rinorreia. Alm disso, devemos encontrar plipos nasais,
edema ou secreo purulenta no meato mdio ou ainda alterao da mucosa do complexo
ostiomeatal na tomografia computadorizada de seios paranasais. No caso das crianas,
substituem-se as alteraes do olfato por tosse.
A sinusite aguda tem prevalncia de 6% a 15% e, segundo o EPOS, tem durao de at
12 semanas. Compreende quadros virais, ps-virais e bacterianos. As sinusites virais
duram menos de 10 dias. As ps-virais so aquelas em que h aumento da
sintomatologia aps 5 dias ou sua persistncia por mais de 10 dias e menos de 12
semanas. Devemos pensar em etiologia bacteriana quando h pelo menos trs dos
seguintes sinais ou sintomas: secreo clara ou purulenta unilateral; dor unilateral
intensa; febre (> 38oC); PCR elevado; piora do quadro aps fase de melhora. muito
importante ressaltar que apenas uma pequena porcentagem dos quadros ps-virais
corresponde a sinusites bacterianas.
A sinusite recorrente caracterizada por mais de trs episdios ao ano, e a crnica
(mais de 12 semanas) pode ter perodos de agudizao. Existem duas categorias de
rinossinusite crnica, uma com plipos e eosinofilia e outra sem. Sua prevalncia
varivel, sendo estimada em at 15% nos EUA. Em So Paulo, est ao redor de 5,5%. A
polipose nasossinusal uma doena prevalente e que apresenta variaes em suas
caractersticas e etiologias. Atinge 1% a 4% da populao em geral, com incidncia maior
em pacientes asmticos ou com fibrose cstica. uma entidade de mltiplas causas, cujo
resultado final o plipo, que constitudo por uma estrutura edematosa que demonstra
alta densidade de clulas inflamatrias. Em termos clnicos, a polipose nasossinusal
caracterizada por inflamao eosinoflica, sendo acompanhada de intolerncia ao cido
acetilsaliclico em at 25% dos casos. O quadro de polipose nasossinusal e doena
respiratria exacerbada por aspirina (DREA) conhecido como sndrome de Samter, ou
trade de Vidal. Foram ainda confirmadas associaes entre polipose nasal eosinoflica e
sndrome de Churg-Strauss e sinusite fngica alrgica. A alergia como fator
predisponente da polipose nasal irrelevante, sendo sua frequncia de aproximadamente
1%.

Diagnstico e Quadro Clnico


O exame externo pode mostrar edema ou eritema da face, principalmente do maxilar, da
regio periocular e frontal, acometendo o indivduo uni ou bilateralmente.
Por meio da rinoscopia anterior podemos encontrar uma mucosa hiperemiada,
edemaciada, com secreo purulenta ou crostas e plipos; porm, no conseguimos ver
toda a extenso das fossas nasais. A endoscopia nasal, por outro lado, nos permite um
exame mais apurado.
A especificidade da rinoscopia anterior quando realizada por um profissional
experiente de 75%. A utilizao de vasoconstritor tpico nasal durante o exame clnico
pode levar a uma mudana dos sintomas, como melhora da dor e da presso, ou at o
aparecimento de secreo nas fossas nasais.
A endoscopia nasal realizada por profissional capacitado til no diagnstico. Existe
uma alta correlao entre os achados endoscpicos e a tomografia computadorizada.
Estudos prospectivos demonstraram sensibilidade e especificidade de 75% e 84%,
respectivamente. O valor preditivo positivo de 74% e o negativo de 64% para a
rinossinusite crnica.
O diagnstico das rinossinusites clnico. A radiografia dos seios paranasais, quando
solicitada, deve ser realizada com o paciente em posio ortosttica; porm, o seu papel
controverso e discutvel. A opacificao dos seios paranasais tem especificidade de 85%,
nvel hidroareo de 80% e espessamento mucoso de 40%. Por outro lado, a ausncia de
sinais tem 90% de especificidade em afastar o diagnstico. Ele no ter utilidade alguma
no controle evolutivo da doena.
Com a evoluo dos exames de imagem, que proporcionam cada vez mais detalhes
com menor risco e custo, a tomografia computadorizada tomou o lugar da radiografia
como o exame padro para as rinossinusites. A ressonncia magntica avalia melhor os
tecidos moles e no causa exposio radiao; entretanto, a tomografia o exame
recomendado nos casos de rinossinusite crnica. Os achados na rinossinusite aguda so
espessamento mucoso, opacificao dos seios paranasais e nvel hidroareo, e na crnica
so os mesmos, somados existncia de plipos.
Devemos lembrar que esses achados podem ser encontrados em 27% a 42% de
indivduos assintomticos. Portanto, as alteraes radiogrficas devem ser
correlacionadas com o quadro clnico, excetuando-se os plipos obstrutivos ou outras
massas inflamatrias intranasais.

Agentes Infecciosos
Os vrus mais frequentes encontrados so Rhinovirus, Influenza e Parainfluenza. Os
microrganismos obtidos por aspirao do seio maxilar por puno ou cirurgia, tanto em
adultos quanto em crianas, com rinossinusite aguda maxilar, frontal e etmoidal
adquirida na comunidade, so: Streptococcus pneumoniae (30% a 60%), Haemophilus
influenzae (20% a 30%), Moraxella catarrhalis (12% a 28%) e Streptococcus beta-hemolticos.
Staphylococcus aureus e H. influenzae so mais comuns na sinusite esfenoidal. Cepas
produtoras de betalactamase de H. influenzae e M. catarrhalis so obtidas em cerca de
20% a 27% dos casos, respectivamente. A infeco polimicrobiana est presente em um
tero dos casos. Bactrias entricas so raramente encontradas. Os microrganismos
anaerbios so isolados nas rinossinusites agudas associadas a doenas de origem
odontognica, em geral como extenso da infeco das razes dos dentes pr-molares e
molares.
Pseudomonas aeruginosa e outras bactrias Gram-negativas so comuns em sinusites
nosocomiais, especialmente em pacientes que usam cateteres ou sondas nasais, naqueles
submetidos ventilao mecnica, nos portadores de infeco pelo HIV e nos que tm
fibrose cstica. Por outro lado, a sinusite fngica comum em pacientes
imunocomprometidos ou diabticos.
Na rinossinusite crnica, os microrganismos so os mesmos da aguda; porm, h
maior prevalncia de Staphylococcus aureus, anaerbios e fungos. Eles so S. pneumonia, H.
influenzae, M. catarrhalis, Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulase-negativo, ao
passo que os anaerbios so Peptostreptococcus, Bacteroides, Prevotella e Clostridium. Vale
ressaltar que os agentes infecciosos nas rinossinusites crnicas no so a causa da doena
e provavelmente apenas a modulam.
Na rinossinusite fngica alrgica encontram-se Curvularia, Aspergillus, Alternaria,
Bipolaris, Penicillium, Rhizopus, Cladosporium, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium e
Chrysosporium. Algumas das caractersticas desta forma de sinusite so a polipose nasal,
caractersticas tomogrficas, como velamento de mltiplos seios paranasais e a existncia
de reas de atenuao. H cultura ou colorao positiva para fungos e mucina alrgica
com elementos fngicos sem invaso tecidual.

Fisiopatologia
O primeiro estgio de uma sinusite, em geral, uma infeco viral que se prolonga por
mais de 10 dias. Estima-se que uma pequena porcentagem de pacientes com IVAS, cerca
de 0,5%, evolua para infeco bacteriana aguda.
Quando algum fator etiolgico gera obstruo do complexo ostiomeatal, h o
aparecimento de hipxia e diminuio do pH no interior do seio paranasal, com
consequente comprometimento do batimento ciliar, favorecendo o crescimento
bacteriano. Este, por sua vez, desencadeia mais inflamao, o que causa mais obstruo
do complexo, perpetuando o processo. interessante ressaltar que nos indivduos
alrgicos existe, nos quadros sinusais infecciosos, maior eosinofilia e maior processo
inflamatrio local.
A rinossinusite crnica com e sem polipose no corresponde a uma doena nica, mas
sim a alteraes encontradas em diversos quadros, portanto no h um nico mecanismo
fisiopatolgico envolvido. Vrias teorias so propostas para explicar seu
desenvolvimento, podendo ser dividida em trs grandes grupos. A primeira delas est
relacionada aos agentes infecciosos. H cerca de 10 anos supunha-se que os fungos eram
os principais responsveis, mas atualmente acredita-se que, em alguns pacientes, possam
ter ao modulatria. Os superantgenos, que so capazes de desencadear uma resposta
imunolgica macia, podem ter papel no aparecimento e manuteno da doena. Por fim,
os biofilmes parecem estar associados a uma perpetuao do processo inflamatrio local.
Clinicamente, observa-se que sua presena associa-se a quadros mais graves da doena e
pior evoluo ps-operatria.
A segunda hiptese refere-se s alteraes do sistema imunolgico, pois alguns
estudos demonstram haver reduo das clulas T reguladoras, dos TLRs (toll-like
receptors) 2 e 9, de agentes antibacterianos como a psoriasina e a calprotectina e de TGF-
beta e aumento do BAFF (fator ativador de linfcitos B).
A terceira alterao observada, em certos pacientes, a maior produo de leucotrienos
e menor de prostagladinas nos pacientes com rinossinusite crnica com polipose,
principalmente nos que tm doena respiratria exacerbada por aspirina (DREA).
TRATAMENTO
O tratamento da rinossinusite viral sintomtico. Os descongestionantes tpicos ou
orais so eficazes nos casos leves. Atualmente, dispomos de vacinas, assim como
medicamentos antivirais, para evitar e reduzir o desenvolvimento de gripe,
respectivamente. No h, no entanto, preveno ou tratamento especfico bastante eficaz
para os resfriados. Nos casos de rinossinusite ps-viral, os corticosteroides tpicos nasais
podem ser utilizados.
Para a rinossinusite bacteriana, recomenda-se a utilizao de antibiticos por um
perodo de 7 a 10 dias. Os de primeira escolha so a amoxacilina ou sulfametoxazol-
trimetoprim (pelo baixo custo). Como segunda opo, temos a amoxicilina associada ao
cido clavulnico, cefalosporina de segunda ou terceira gerao, macroldeos e, em
adultos, quinolonas.
Atualmente, o tratamento de escolha para os casos de rinossinusite crnica o
corticosteroide tpico intranasal. Embora no seja um tratamento curativo, como o
substrato histopatolgico um processo inflamatrio, trata-se da melhor forma de
controlar a doena. Os antibiticos devem ser utilizados nos casos de exacerbao.
Recomendam-se medicamentos eficazes contra bactrias produtoras de betalactamase,
tanto aerbias quanto anaerbias, como amoxacilina mais cido clavulnico, sulfas,
clindamicina, cloranfenicol, metronidazol com um macroldeo, e as novas quinolonas.
Embora exista controvrsia, nos pacientes que apresentam nveis normais de IgE os
macroldeos podem ser empregados por longo prazo devido aos seus efeitos anti-
inflamatrios. Quando o paciente no responde ao tratamento clnico, deve ser
considerada a abordagem cirrgica, facilitando a drenagem dos seios paranasais.
Como tratamento coadjuvante, temos a lavagem nasal com soro fisiolgico ou soluo
hipertnica a 3%. Nos casos de edema intenso, corticosteroides sistmicos por curto
tempo so teis. Os anti-histamnicos podem ser utilizados em pacientes portadores de
rinite alrgica. Descongestionantes tpicos devem ser ministrados por 5 a 7 dias, e h
controvrsias quanto ao uso dos sistmicos.
Nos casos de DREA, a induo de tolerncia ao cido acetilsaliclico uma opo. A
despeito de encontrarem-se alteraes do metabolismo do cido araquidnico em alguns
pacientes, a recomendao do EPOS de que os antileucotrienos no devem ser
utilizados, uma vez que no h evidncia cientfica de sua efetividade. Do mesmo modo,
no h indicao para terapia com anti-IgE.
Bibliografia
Alobid, I, Benitez, P, Bernal-Sprekelsen, M, Roca, J, Alonso, J, Picado, C, et al. Nasal polyposis and its impact on quality of
life: comparison between the effects of medical and surgical treatments. Allergy. 2005; 60(4):452458.

Csomor, P, Sziklai, I, Karosi, T. Effects of intranasal steroid treatment on the presence of biofilms in non-allergic patients
with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013 Aug 25. [[Epub ahead of print]].

Fokkens, WJ, Lund, VJ, Mullol, J, Bachert, C, Alobid, I, Baroody, F, et al, European Position Paper on Rhinosinusitis and
Nasal Polyps. Rhinology. 2012;(23):1298.

Hsu, J, Peters, AT. Pathophysiology of chronic rhinosinusitis with nasal polyp. Am J Rhinol Allergy. 2011; 25(5):285290.

Kalish, L, Snidvongs, K, Sivasubramaniam, R, Cope, D, Harvey, RJ. Topical steroids for nasal polyps. Cochrane Database
Syst Rev. 12, 2012 Dec 12.

Lal, D, Hwang, PH. Oral corticosteroid therapy in chronic rhinosinusitis without polyposis: a systematic review. Int Forum
Allergy Rhinol. 2011; 1(2):136143.

Meltzer, EO, Hamilos, DL. Rhinosinusitis diagnosis and management for the clinician: a synopsis of recent consensus
guidelines. Mayo Clin Proc. 2011; 86(5):427443.

Pezato, R, wierczy ska-Krpa, M, Niankowska-Mogilnicka, E, Derycke, L, Bachert, C, Prez-Novo, CA. Role of


imbalance of eicosanoid pathways and staphylococcal superantigens in chronic rhinosinusitis. Allergy. 2012;
67(11):13471356.

Pilan, RR, Pinna, FR, Bezerra, TF, Mori, RL, Padua, FG, Bento, RF, et al. Prevalence of chronic rhinosinusitis in Sao Paulo.
Rhinology. 2012; 50(2):129138.

Poetker, DM, Jakubowski, LA, Lal, D, Hwang, PH, Wright, ED, Smith, TL. Oral corticosteroids in the management of
adult chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps: an evidence-based review with recommendations. Int Forum
Allergy Rhinol. 2013; 3(2):104120.

Rudmik, L, Schlosser, RJ, Smith, TL, Soler, ZM. Impact of topical nasal steroid therapy on symptoms of nasal polyposis:
a meta-analysis. Laryngoscope. 2012; 122(7):14311437.

Wei, CC, Adappa, ND, Cohen, NA. Use of topical nasal therapies in the management of chronic rhinosinusitis.
Laryngoscope. 2013; 123(10):23472359.
C AP T U L O 1 6
Anafilaxia
Carlos Loja e Andria Garcs
HISTRICO
Anafilaxia (ana: contra; phylaxis: protetor) um termo introduzido pelos pesquisadores
franceses Paul Portier e Charles Richet em 1901 para explicar os efeitos da toxina da
anmona (gua-viva) em ces previamente sensibilizados. Foi observado que, aps
exposies subsequentes, os ces morriam de forma aguda, de causa no compreensvel
para a poca (a Figura 16-1 apresenta o selo comemorativo).

FIGURA 16-1 Selo comemorativo da descoberta da anafilaxia.

Atualmente, sabe-se que se trata de uma reao de hipersensibilidade do tipo I da


classificao de Gell e Coombs, mediada pela imunoglobulina da classe IgE, com
liberao de mediadores pr-formados dos mastcitos e basfilos, desencadeando
reaes sistmicas graves em indivduos previamente sensibilizados para algum
alrgeno.
A anafilaxia definida como uma reao alrgica aguda sistmica grave e
potencialmente fatal. Os termos reao anafilactoide ou pseudoanafiltica tradicionalmente
se referem s reaes clinicamente indistinguveis das reaes anafilticas verdadeiras,
mas sem a participao de IgE. Atualmente, recomenda-se que esses termos no sejam
mais utilizados e que todas as reaes, por suas caractersticas clnicas idnticas, sejam
referidas como anafilaxia.
EPIDEMIOLOGIA
A incidncia exata de reaes anafilticas no bem conhecida, uma vez que nem sempre
so diagnosticadas ou documentadas. No entanto, sabe-se que est aumentando,
principalmente entre os jovens. A prevalncia durante a vida estimada em 0,05% a 2%, e
as mortes por anafilaxia variam de 0,33 a 3 por 1 milho de pessoas ao ano. Na
distribuio entre os sexos, h frequncia um pouco maior nas mulheres adultas.
DIAGNSTICO CLNICO
A Organizao Mundial de Alergia (World Allergy Organization WAO) definiu critrios
diagnsticos clnicos que mostraram grande sensibilidade (96,7%) e especificidade
(82,4%) para o reconhecimento das reaes anafilticas (Quadro 16-1).

Q UADRO 16- 1 C rit rios clnicos pa ra dia gnst ico de a na la x ia

Inicio agudo (minutos a horas), com envolvimento da pele, mucosa ou


ambos (p. ex., urticria generalizada, prurido, eritema, angioedema de
lbios, lngua, vula), mais pelo menos um dos seguintes:
1. Comprometimento respiratrio (ex: dispneia, sibilncia, estridor,
queda do pico de fluxo expiratrio, hipoxemia).
2. Reduo da presso arterial ou sintomas de disfuno orgnica (p.
ex., hipotonia/colapso, sncope, incontinncia).
OU
Dois ou mais dos seguintes (minutos a horas) aps exposio a um
alrgeno ou desencadeante provvel para o paciente:
3. Envolvimento de pele e/ou mucosas (p. ex., urticria generalizada,
prurido, eritema, angioedema de lbios, lingua, vula).
4. Comprometimento respiratrio (p. ex., dispneia, sibilncia, estridor,
queda do pico de fluxo expiratrio, hipoxemia).
5. Reduo da presso arterial ou sintomas associados (p. ex.,
hipotonia/colapso, sncope, incontinncia).
6. Sintomas gastrointestinais persistentes (p. ex., clicas abdominais,
vmitos).
OU
Reduo da presso arterial (minutos a horas) aps exposio a um
alrgeno conhecido para o paciente.
7. Lactentes e crianas: presso sistlica baixa especfica para a idade ou
reduo acima de 30%.
8. Adultos: presso sistlica abaixo de 90 mmHg ou reduo acima de
30% da basal.
Observao: hipotenso em crianas (presso sistlica)
Recm-nascido (0 a 28 dias): < 60 mmHg
1 a 12 meses: <70 mmHg
1 a 10 anos: < (70+[2 idade]) mmHg
Maiores que 10 anos: < 90 mmHg
A anafilaxia pode ser identificada quando pelo menos 1 dos 3 critrios est presente,
com incio de minutos a horas:
1. Envolvimento da pele ou mucosa mais um dos seguintes: a) acometimento
respiratrio; b) reduo da presso arterial (PA) ou sintoma de disfuno orgnica.
2. Dois ou mais dos seguintes aps exposio a alrgeno provvel: a) acometimento da
pele ou mucosa; b) acometimento respiratrio; c) reduo da PA ou sintomas
associados; d) sintomas gastrointestinais persistentes.
3. Reduo da PA aps exposio a um alrgeno conhecido.
Os sinais e sintomas de anafilaxia aparecem 5 a 30 minutos aps o agente ser injetado e
em minutos at 2 horas aps a ingesto. No entanto, podem ocorrer de imediato ou at
vrias horas aps a exposio. Em geral, quanto mais rpida, mais grave ser a reao.
As manifestaes clnicas mais comuns so as cutneas, presentes em mais de 90% dos
casos. So resultado do aumento da permeabilidade vascular e da vasodilatao. As
principais so urticria e angioedema, que ocorrem 85% a 90% das vezes. Rubor, prurido
e calor tambm podem aparecer (Quadro 16-2).

Q UADRO 16- 2 Sina is e sint om a s de a na la x ia

Pele, tecido subcutneo e mucosa (80% a 90%)


Rubor/eritrodermia (flushing), prurido, urticria, angioedema, rash
morbiliforme, ereo pilar.
Edema, eritema e prurido perorbitais, hiperemia conjuntival,
lacrimejamento.
Prurido e edema de lbios, lngua, vula, palato.
Prurido dos meatos auditivos externos.
Prurido palmoplantar, genital.
Aparelho respiratrio (70%)
Nariz: prurido, congesto, rinorreia, espirros.
Laringe: prurido e aperto na garganta, disfonia, rouquido, estridor,
tosse seca, disfagia.
Pulmes: taquipneia, dispneia, dor torcica em aperto, tosse
espstica, sibilos, broncospasmo, reduo do pico de fluxo expiratrio.
Cianose.
Insuficiencia respiratria.
Trato gastrointestinal (45%)
Dor abdominal, nuseas, vmitos, diarreia.
Aparelho cardiovascular (45%)
Dor torcica.
Taquicardia, bradicardia, outras arritmias, palpitao.
Hipotenso, lipotimia, incontinncia fecal ou urinria, choque.
Parada cardiaca.
Sistema nervoso central (15%)
Aura com sensao de morte iminente, ansiedade, cefaleia pulstil,
alterao do estado mental, tonteira, confuso, viso em tnel.
Em lactentes e crianas: mudana brusca de comportamento, como
irritabilidade, parar de brincar, buscar os pais.
Outros
Gosto metlico.
Clicas e sangramento por contrao uterina.
Gravidez: prurido vulvovaginal intenso, dor lombar, clicas uterinas,
sofrimento fetal e parto prematuro.

O trato respiratrio envolvido em at 70% dos casos. Ocorrem dispneia,


broncospasmo, estridor larngeo, broncorreia e edema de mucosa respiratria (trato
inferior, laringe, rinite), causando hiperinsuflao pulmonar e hipoxemia. A insuficincia
respiratria pode ocorrer por obstruo, edema pulmonar vasognico ou por
insuficincia miocrdica, ou ainda pela sndrome da angstia respiratria aguda.
Os sinais e sintomas cardiovasculares ocorrem em at 45% das vezes, e so resultantes
principalmente da vasodilatao sistmica e do aumento da permeabilidade vascular,
causando perda de at 50% da volemia para o espao intersticial. A presena comprovada
de mastcitos no miocrdio tambm contribui para os sintomas. H, portanto,
hipotenso, tonteira, sncope e diaforese. Ocorre taquicardia compensatria, mas
tambm pode aparecer bradicardia por aumento da reatividade vagal. O reflexo vagal de
Bezold-Jarisch, originado na parede miocrdica inferoposterior por isquemia, tambm
pode acontecer. O miocrdio tem a contratilidade deprimida, diminuindo o dbito
cardaco, tanto por ao direta dos mediadores quanto por hipoxemia. Pode haver, ainda,
espasmo coronariano, precipitando uma sndrome coronariana aguda principalmente em
pacientes com doena aterosclertica prvia. Ocorrem colapso cardiovascular e choque
quando os mecanismos vasopressores compensatrios no so suficientes, sendo
algumas das principais causas de bito. A resistncia vascular perifrica geralmente est
diminuda, mas, em alguns casos, pode estar elevada pela mxima vasoconstrio reflexa.
Nesse caso, a resposta a agentes vasopressores ineficaz. O ECG pode mostrar elevao
do segmento ST, achatamento de ondas T, bloqueios e arritmias, principalmente
contraes ventriculares prematuras.
O envolvimento do trato gastrointestinal provoca sintomas em at 45% das vezes. Pode
haver nuseas, vmitos, diarreia e dor abdominal.
Cefaleia tambm pode aparecer e mais comum na anafilaxia induzida por exerccio
do que por outras causas. Manifestaes menos usuais so sncope isolada sem outros
comemorativos, dor retroesternal e crise convulsiva. Raramente pode ocorrer hemorragia
adrenal, agravando a hipotenso. Essa hiptese deve ser considerada em casos de
hipotenso refratria.
Sinais e sintomas caractersticos de anafilaxia na gravidez incluem prurido
vulvovaginal intenso, dor lombar, clicas uterinas, sofrimento fetal e parto prematuro.
As principais causas de bito so obstruo das vias respiratrias e choque
circulatrio.
As formas de apresentao so: unifsica (maioria), bifsica (23%), com recorrncia dos
sintomas em at 8 horas, ou protrada (1%), com persistncia dos sintomas at 48 horas a
despeito da terapia ou, ainda, com mltiplas recorrncias. As formas bifsica e protrada
ocorrem mais facilmente quando o tratamento atrasado, quando os sintomas se
desenvolvem em mais de 30 minutos aps a exposio e quando o agente recebido pela
via oral, principalmente alimentos. So menos responsivas terapia instituda.
Em algums situaes, a identificao da anafilaxia prejudicada por fatores como
deficincia auditiva ou visual, doenas neurolgicas, condies psiquitricas, alteraes
cognitivas, abuso de substncias, uso de sedativos, hipnticos, antidepressivos e
extremos de idade.
FISIOPATOLOGIA
De acordo com o mecanismo envolvido, as reaes anafilticas podem ser classificadas
em imunolgicas (ou alrgicas), no imunolgicas ou iditoptica. As imunolgicas so
ainda divididas em mediadas por IgE e no mediadas por IgE (Figura 16-2).

FIGURA 16-2 Classificao e causas da anafilaxia.

O evento bsico para a ocorrncia de uma reao anafiltica a degranulao de


mastcitos e basfilos, resultando em uma resposta imediata, por meio de mediadores
pr-formados, e tardia, predominantemente celular e por meio de mediadores ps-
ativados. Os efeitos dos mediadores so principalmente na microcirculao, provocando
uma resposta sistmica.
A resposta anafiltica mediada por IgE requer exposio prvia do organismo ao
antgeno, de maneira que haja sensibilizao de mastcitos e basfilos com a fixao do
anticorpo aos receptores de alta afinidade pela poro Fc da IgE (FcRI). Em exposies
subsequentes, a interao do antgeno com a IgE ligada membrana celular capaz de
promover a degranulao, liberando mediadores pr-formados e ps-ativados. a reao
de hipersensibilidade do tipo 1 (Figura 16-3). Ocorre em anafilaxia por alimentos, veneno
de Hymenoptera, medicamentos como betalactmicos, alguns agentes biolgicos, ltex,
fluido seminal, alrgenos inalatrios, e j foi descrita para os radiocontrastes.
FIGURA 16-3 Hipersensibilidade do tipo 1 imediata.

As reaes imunolgicas no mediadas por IgE so menos comuns e podem ser


causadas por diversos mecanismos, culminando na degranulao de mastcitos e
basfilos. A IgG pode promover a degranulao principalmente de basfilos e liberao
do fator de ativao plaquetrio (PAF) em modelos experimentais. A anafilaxia mediada
por IgG tem sido descrita para o ferro dextran de alto peso molecular e anticorpos
monoclonais como infliximab. Outros mecanismos incluem imunocomplexos,
citotoxicidade, alteraes no metabolismo do cido araquidnico, neuropeptdeos e
ativao direta de mltiplas vias da inflamao, como o sistema complemento, a via da
coagulao, fibrinlise e o sistema cininacalicrena (Figuras 16-4 e 16-5 e Quadro 16-3).
o caso da maioria das reaes por radiocontraste e de alguns medicamentos. Fatores
inerentes ao paciente, como a diminuio da degradao de mediadores, tambm podem
causar ou agravar as reaes (pacientes com baixos nveis de PAF-hidrolase ou da enzima
conversora de angitensinognio ECA). A mutao do receptor de IgG FcRIIa foi
associada anafilaxia por imunocomplexos durante a reposio de gamaglobulina
intravenosa em pacientes com imunodeficincia comum varivel.

Q UADRO 16- 3 At iva o da s v ria s via s de ina m a o

Via ativada Efeitos


Coagula o Fatores V, VII, VIII e fibrinognio
Complemento C3 e C4, forma o de C3a, C4a e C5a
Cinina c alic rena Cininognio de alto peso molec ular, forma o dos c omplexos inibidor de c alic rena-C1 e inibidor de XIIa-C1
FIGURA 16-4 Ativao das vrias vias da inflamao.

FIGURA 16-5 Ativao das vrias vias da inflamao.

Nas reaes anafilticas no imunolgicas h ativao direta de mastcitos e basfilos,


como ocorre com algumas drogas (p. ex., opioides, que se ligam a receptores especficos
nos mastcitos cutneos), etanol e fatores fsicos como exerccio, frio e luz solar.
A anafilaxia idioptica no tem um mecanismo fisiopatolgico conhecido. Pode ser
precipitada por alrgenos ou desencadeantes ainda no diagnosticados ou pode ser uma
manifestao de doena mastocitria.
Os mediadores liberados so os responsveis pelas manifestaes clnicas da anafilaxia
(Quadro 16-4). Os pr-formados so histamina, triptase, quimase, carboxipeptidase A e
proteoglicanas. Os mediadores neoformados so os leucotrienos (LTB4, LTC4 e LTD4),
prostaglandinas (PGD2 e PGF2), tromboxano A2, PAF e citocinas (IL-6, IL-33, TNF). Os
efeitos dessas substncias ocorrem principalmente em rgos ricos em mastcitos, como
a pele, os tratos respiratrios inferior e superior, a lngua, o trato gastrointestinal e o
sistema cardiovascular, incluindo o corao.
Q UADRO 16- 4 Me dia dore s da a na la x ia

A histamina o principal efetor da anafilaxia, e suas aes ocorrem por meio dos
receptores H1 e H2. Os efeitos mediados pelo receptor H1 so: aumento da
permeabilidade vascular, contrao do msculo liso (nos tratos respiratrio e
gastrointestinal), vasodilatao (indireta, pelo estmulo de produo de xido ntrico pelo
endotlio), aumento da frequncia cardaca e fora de contrao, espasmo coronariano,
aumento da viscosidade do muco e estimulao de terminaes nervosas, provocando
liberao de neuropeptdeos, prurido e irritao de receptores vagais.
Quando estimulados, os receptores H2 provocam vasodilatao por efeito direto. So
os principais mediadores dos efeitos cardacos, aumentando o inotropismo e o
cronotropismo (ao no nodo sinoatrial alterando o influxo de clcio). Os efeitos
combinados H1 e H2 so os principais responsveis pelas manifestaes resultantes da
vasodilatao (hipotenso, rubor, cefaleia) e hipersecreo de muco.
Os metablitos do cido araquidnico provocam broncospasmo, hipersecreo de
muco, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia de eosinfilos. A triptase
estimula a ativao do sistema complemento por meio da clivagem de C3, exerce
quimiotaxia de eosinfilos e neutrfilos, perpetua a ativao dos mastcitos e estimula a
converso de angiotensina I em angiotensina II. O PAF provoca broncospasmo e ativa a
cascata da coagulao, podendo causar coagulao intravascular disseminada. Tem
apresentado correlao com a gravidade da reao. O xido ntrico, cuja produo
estimulada por histamina, PAF, leucotrienos, bradicininas e acetilcolina, provoca
vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. Ao mesmo tempo exerce efeitos
benficos, como broncodilatao, vasodilatao coronariana e inibio da degranulao.
A quimiotaxia exercida pelos mediadores provoca o recrutamento e ativao de
eosinfilos, que estimulam mais degranulao de mastcitos. Esse mecanismo o
responsvel pela fase tardia da reao.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Os diagnsticos diferenciais devem ser considerados em qualquer situao compatvel
com anafilaxia, mesmo nos pacientes que j apresentaram reao (Quadro 16-5).

Q UADRO 16- 5 Dia gnst ico dife re ncia l de a na la x ia

Condies comuns
Urticria generalizada aguda
Crise de asma
Sncope
Reaes vasovagais
Aspirao de corpo estranho
Eventos cardiovasculares (infarto agudo do miocrdio, embolia
pulmonar)
Eventos neurolgicos (convulso, acidente vascular cerebral)
Sndromes ps-prandiais
Sndrome de alergia oral
Escombroidose
Glutamato monossdico
Sulfitos
Aumento da histamina endgena
Mastocitose/desordens clonais de mastcitos
Leucemia basoflica
Sndromes com rubor (flushing)
Perimenopausa
Sndrome carcinoide
Epilepsia autonmica
Sndromes paraneoplsicas (p. ex., carcinoma medular de tireoide)
Choque
Hipovolmico
Cardiognico
Distributivo
Sptico
Outros
Angioedema no alrgico
Sndrome do homem vermelho (vancomicina)
Urticria vasculite
Urticria da sndrome de hiper-IgE
Feocromocitoma
Sndrome do extravasamento capilar idioptico
A reao vasodepressora (vasovagal) uma condio que pode ser idntica anafilaxia.
provocada por um evento ameaador ou estresse emocional, e caracteriza-se por
hipotenso, palidez, fraqueza, nuseas, vmitos e diaforese, porm sem manifestaes
cutneas e geralmente com bradicardia.
Condies associadas a rubor tambm podem ser confundidas com anafilaxia, como
sndrome carcinoide, sndromes paraneoplsicas (p. ex., tumor de pncreas, carcinoma
medular de tireoide), sndrome do climatrio, feocromocitoma, roscea, hipoglicemia,
ingesto de lcool ou outras drogas, epilepsia autonmica, ataques de pnico, reao
induzida por niacina etc.
As sndromes ps-prandiais, como a sndrome do restaurante, que consiste em
rubor, tonteira, taquicardia, nuseas e vmitos aps a ingesto de alimentos que
contenham glutamato monossdico, sulfito ou histamina, devem ser consideradas.
Doenas em que h aumento da produo endgena de histamina, como mastocitose
sistmica, leucemia aguda promieloctica, urticria basoflica e cisto hidtico podem
mimetizar anafilaxia e ainda precipitar uma verdadeira reao.
A sndrome de disfuno das cordas vocais provoca fechamento involuntrio da glote e
pode ser confundida com edema de laringe. O estridor de Munchausen refere-se a
pacientes que aduzem voluntariamente as cordas vocais, provocando o estridor e
simulando edema de laringe. A anafilaxia somtica indiferenciada uma condio em
que h sinais e sintomas de anafilaxia, porm sem dados confirmatrios objetivos, sem
resposta terapia e com sinais psicolgicos de somatizao.
Angioedema hereditrio, urticria crnica, farmacodermias e corpo estranho em via
area tambm podem confundir o diagnstico. Ainda, a sndrome do extravasamento
capilar, associada gamopatia monoclonal, pode provocar angioedema, sintomas
gastrointestinais e choque.
ETIOLOGIA
As principais causas de anafilaxia variam de acordo com a faixa etria e com diferenas
geogrficas. Os alimentos so os principais desencadeadores em crianas, adolescentes e
adultos jovens. Em adultos e idosos h maior frequncia de venenos de insetos,
medicamentos e anafilaxia idioptica.

Alimentos
Os alimentos so a principal causa de anafilaxia, e correspondem a 30% dos casos fatais.
Os mais implicados na literatura internacional so amendoim, outras sementes
oleaginosas, crustceos, peixe, leite de vaca, soja, ovo e gergelim. No Brasil, os alimentos
mais associados anafilaxia na infncia so leite de vaca, clara de ovo e frutas, enquanto
no adulto so os crustceos. A anafilaxia causada por alimentos com frequncia acomete
adolescentes e adultos jovens com alergia alimentar previamente conhecida. A asma
um fator de risco para reaes graves e fatais. As reaes bifsicas so mais comuns do
que nas outras causas de anafilaxia, e tambm so associadas s reaes graves. A
triptase sangunea, utilizada como marcador sorolgico da reao, menos
frequentemente elevada na anafilaxia por alimentos do que por outras causas. A IgE
contra o antgeno alimentar pode ser detectada in vivo ou in vitro na maioria das vezes.
Reaes imunolgicas e no imunolgicas para aditivos alimentares, como condimentos,
corantes e conservantes, contaminantes (p. ex., caros) e parasitas podem ocorrer.
A anafilaxia oral acarina, ou anafilaxia da panqueca, ocorre aps a ingesto de farinha
contaminada com caros. So pacientes atpicos, sensibilizados, geralmente
adolescentes e adultos jovens, que apresentam sintomas 10 a 45 minutos aps ingerir
alimento preparado com farinha contaminada. Na maioria das vezes, h histria de
hipersensibilidade aos anti-inflamatrios no esteroidais (AINEs). A maior parte dos
casos ocorre nos climas tropicais e subtropicais, onde o calor e a umidade favorecem a
proliferao dos caros, mas produtos dessas regies transportados para outros climas
tambm podem causar reao. Os pacientes no tm hipersensibilidade ao trigo, que
deve ser pesquisada, e a presena dos caros na farinha deve ser demonstrada.
A anafilaxia alimentar induzida por exerccio ocorre em pacientes sensibilizados que se
exercitam 1 a 4 horas aps ingerir qualquer alimento, ou um alimento especfico, como
trigo, gros, sementes oleaginosas e frutos do mar. Na anafilaxia induzida por exerccio
dependente de trigo, os antgenos mais implicados so a gliadina (principalmente 5-
gliadina e //-gliadina) e a glutenina de alto peso molecular.
A anafilaxia tardia por carne vermelha foi primeiramente descrita no sudeste dos
Estados Unidos, com casos j detectados em outras regies, e consiste no surgimento de
urticria, angioedema, dispneia, hipotenso e at choque 3 a 5 horas aps a ingesto de
carne de boi, porco ou cordeiro. A reao mediada por IgE contra um antgeno
oligossacardeo, a galactose-alfa 1,3-galactose (alfa-Gal), presente nos mamferos no
primatas. Tambm encontrado na poro Fab do anticorpo monoclonal cituximab e em
gelatinas derivadas de animais (presente em coloides expansores plasmticos, vacinas e
preparaes orais), podendo causar reao cruzada com essas substncias. As reaes
guardam relao com exposio prvia a picada de carrapato e dieta rica em gorduras.
Testes cutneos com a carne fresca tm melhores resultados do que com extratos, e
tambm pode ser pesquisada a IgE especfica no sangue.

Medicamentos e Agentes Biolgicos


Os medicamentos so a segunda causa mais frequente de anafilaxia, e os mais implicados
so os antibiticos betalactmicos seguidos dos anti-inflamatrios no esteroidais
(AINEs). Em alguns estudos no Brasil e na Amrica Latina, os medicamentos tm
aparecido como a principal causa de anafilaxia, e os AINEs so mais frequentemente
implicados do que os antibiticos. As reaes anafilticas aos medicamentos podem ser
mediadas por IgE ou por outros mecanismos imunolgicos. A via de administrao do
medicamento e a frequncia influenciam no risco de anafilaxia. A via oral mais segura, e
a parenteral aumenta o risco de reao. Medicamentos administrados de maneira
contnua provocam menos reao do que em intervalos (p. ex., insulina).
Penicilinas e AINEs: As reaes mais graves s penicilinas esto classicamente
associadas hipersensibilidade aos determinantes menores. A anafilaxia aos AINEs no
apresenta relao com as demais reaes a esses medicamentos, como a doena
respiratria exacerbada pela aspirina ou urticria crnica, e parece ser especfica droga,
no classe.
Anafilaxia peroperatria: pode ocorrer por diversas drogas. As reaes anafilticas
durante anestesia geral ocorrem de 1 em 4.000 a 1 em 25.000, e seu reconhecimento
dificultado pela menor frequncia das reaes cutneas, podendo ocorrer somente com
colapso cardiovascular. Os relaxantes musculares so os medicamentos mais implicados
(60% a 70%), seja por liberao direta de histamina (p. ex., succinilcolina) ou mediada por
IgE, que confere reao cruzada (p. ex., pancurnio, vecurnio). Outros medicamentos
que podem causar anafilaxia nesse perodo so tiopental, propofol, opioides, antibiticos,
protamina e expansores plasmticos. Componentes transfusionais do sangue tambm
podem causar diversas reaes, e o cimento sseo metilmetacrilato j foi associado a
manifestaes sistmicas.
Quimioterpicos: tm sido causa frequente de anafilaxia, devido ao seu uso crescente.
Os agentes mais implicados so os que contm platina, como cisplatina e carboplatina.
Componentes como solventes e heparina tambm podem provocar. Protocolos de
dessensibilizao rpida tm sido empregados com sucesso.
Agentes biolgicos e anticorpos monoclonais: podem causar anafilaxia, como cetuximabe,
infliximabe e omalizumabe. Com o aumento do uso do omalizumabe nos ltimos anos,
tm sido observadas reaes anafilticas com frequncia de 0,09% a 0,2%. Essa
constatao levou o comit da American Academy of Allergy, Asthma and Immunology e
do American College of Allergy, Asthma and Immunology a recomendar o uso de
adrenalina autoinjetvel a todos os pacientes para os quais o omalizumabe seja prescrito.
Reaes primeira infuso de cituximabe podem ocorrer em pacientes sensibilizados ao
oligossacardeo alfa-Gal, encontrado nas carnes vermelhas.
Insetos
Os insetos mais implicados nas reaes anafilticas so da ordem Hymenoptera, como
abelhas, vespas, marimbondos e formigas. Ocorre anafilaxia em 3% dos adultos e 1% das
crianas picadas. As reaes so mediadas por IgE contra o veneno inoculado. As
manifestaes cutneas so mais frequentes nas crianas, hipotenso e choque nos
adultos, e sintomas respiratrios em ambos. Os casos graves podem estar relacionados
presena de mastocitose sistmica, que deve ser pesquisada.
Menos frequentemente pode ocorrer anafilaxia saliva aps mordida de insetos como
mosquitos, moscas e carrapatos.

Meios de Contraste Radiolgicos


Reaes graves aos radiocontrastes ocorrem em menos de 0,1% dos exames, e estima-se
que a mortalidade de 1 em 75.000 pacientes. O uso dos produtos com menor
osmolaridade diminuiu esse ndice em um quinto. Os maiores fatores de risco so
histria de reao prvia, atopia, asma e doena cardiovascular. Apesar de haver sido
descrita reao com participao de IgE, a grande maioria ocorre por mecanismo
imunolgico no dependente de IgE. Reaes ao gadolnio e fluorescena tambm tm
sido documentadas. Em pacientes de risco, pode-se empregar um pr-tratamento
farmacolgico para evitar reaes graves.

Ltex
Crianas com espinha bfida ou malformaes geniturinrias, profissionais da sade e
demais exposies ocupacionais so mais sensibilizados ao ltex do que a populao em
geral, e suscetveis a reaes graves. A atopia tambm um fator de risco, e o ltex
responsvel por 17% das anafilaxias intraoperatrias. As reaes so mediadas por IgE,
que pode ser detectada in vitro ou in vivo (apesar de no haver extratos padronizados
para os testes cutneos), e vrios antgenos do ltex j foram descritos. Pode ocorrer
reao cruzada, inclusive anafilaxia, com frutas e vegetais, como castanha, banana,
abacate, kiwi, mamo papaia, pssego, abacaxi, mandioca e outros.

Exerccio Fsico
Na anafilaxia por exerccio ocorrem sintomas como cansao, calor, rubor, prurido,
urticria, podendo progredir para angioedema, sintomas respiratrios e choque durante
a atividade fsica. Cofatores e outros desencadeantes podem estar presentes, como
alimentos, drogas, alrgenos inalatrios, clima quente, lcool etc. e a atopia um fator de
risco. O diagnstico de excluso e requer a avaliao de possveis sensibilizantes. O
paciente deve parar de se exercitar imediatamente ao primeiro sinal de reao.

Extratos Alergnicos da Imunoterapia


Existe um pequeno risco de reao grave potencialmente fatal imunoterapia,
principalmente em pacientes com asma no controlada. Recomenda-se que seja
administrada em estabelecimentos de sade equipados com profissionais treinados em
reconhecer e tratar anafilaxia, e aguardar 30 minutos aps a aplicao.

Alrgenos Inalatrios
Polens, gramneas, caspa de animais e caros raramente podem causar reaes
anafilticas mediadas por IgE em pacientes sensibilizados.

Fluido Seminal
Ocorre anafilaxia por fluido seminal atravs de IgE contra uma protena do plasma
seminal ente 12 e 17 kd, podendo estar implicado o antgeno prosttico especfico (PSA).
uma doena rara, geralmente acomete mulheres atpicas, e o condom evita a reao.

Anafilaxia Catamenial
A anafilaxia catamenial ou cclica um tipo raro e se refere a reaes sistmicas que
ocorrem no perodo perimenstrual. Todas as demais possveis causas de anafilaxia devem
ser investigadas, portanto o diagnstico de excluso. No se conhecem ao certo os
mecanismos envolvidos, mas hipersensibilidade progesterona e participao de
prostaglandinas j foram consideradas.

Anafilaxia Idioptica
Na anafilaxia idioptica (AI) o agente causal ou precipitante no identificado, o que
pode ocorrer em at dois teros dos casos. As demais causas devem ser pesquisadas,
incluindo mastocitose sistmica, angioedema hereditrio e antgenos previamente
desconhecidos (p. ex., alfa-Gal), sendo assim um diagnstico de excluso. Cerca de 40%
dos pacientes so atpicos. Pode ser classificada em infrequente (AI-I) ou frequente (AI-
F), esta definida como a ocorrncia de mais de seis episdios por ano ou mais de dois em
2 meses. Pode, ainda, ser classificada como generalizada (AI-G) ou como angioedema
isolado (AI-A), geralmente de vias areas superiores. Nos casos frequentes est indicado
tratamento supressivo com prednisona, que tem apresentado bons resultados.
FATORES DE RISCO E COFATORES
Algumas condies aumentam os riscos de anafilaxia grave e/ou seu reconhecimento, e
outras podem facilitar a reao (Quadro 16-6).

Q UADRO 16- 6 Fa t ore s de risco pa ra a na la x ia ou re a o gra ve

Fatores relacionados idade: recm-nascidos e crianas pequenas no podem


descrever sintomas. Alm disso, alguns sinais normais se confundem com as reaes,
como choro, rubor, regurgitao e incontinncia. Adolescentes e adultos jovens
caracteristicamente apresentam comportamento de risco, como a no adeso a medidas
como dieta, tratamento de comorbidades e o porte de adrenalina autoinjetvel. Alm
disso, frequentemente se expem a cofatores desencadeantes, como consumo de lcool,
drogas recreativas e exerccio. Idosos e adultos de meia-idade apresentam risco de reao
grave devido s comorbidades conhecidas ou subclnicas, principalmente
cardiovasculares, e s medicaes utilizadas, muitas vezes mltiplas. O tecido cardaco
normalmente abriga mastcitos, que aumentam nas reas iqumicas. Tambm esto
presentes nas placas aterosclerticas. Nesses pacientes, a anafilaxia pode se manifestar
como uma sndrome coronariana aguda, independente do uso de adrenalina.
Na gravidez e no parto, a anafilaxia pode causar hipoxemia fetal com encefalopatia
isqumica e danos permanentes ao SNC, e morte do feto ou beb. Durante a gestao, as
causas de anafilaxia so as mesmas da populao em geral. No parto, as causas mais
comuns so antibiticos betalactmicos e desencadeantes peroperatrios, como ltex,
bloqueadores neuromusculares, ocitocina, anestsicos e transfuso de sangue ou
componentes.
A presena de comorbidades, principalmente no controladas, aumenta o risco de
reaes graves. As principais so asma ou outras doenas pulmonares crnicas, doenas
cardiovasculares, mastocitose ou desordem mastocitria clonal, atopia (rinite, dermatite
atpica) e doenas psiquitricas (p. ex., depresso).
O uso de medicamentos pode agravar a reao, como os inibidores da ECA, ou
dificultar o tratamento, como os betabloqueadores. Estudo recente mostrou que o uso de
anti-hipertensivos (inibidores da ECA, betabloqueadores, bloqueadores do canal de
clcio, bloqueadores do receptor de angiotensina e diurticos) foi associado a maior
envolvimento sistmico e maior nmero de hospitalizaos por anafilaxia na emergncia.
Medicamentos sedativos, hipnticos, antidepressivos, etanol e drogas recreativas podem
dificultar o reconhecimento da reao.
Cofatores desencadeantes facilitam ou amplificam uma reao anafiltica. So eles
exerccio, consumo de lcool, AINEs, infeces agudas, febre, estresse emocional,
alterao da rotina, como viagens, e perodo pr-menstrual.
AVALIAO LABORATORIAL
As dosagens de histamina plasmtica ou urinria e triptase plasmtica podem auxiliar no
diagnstico de anafilaxia. A histamina plasmtica deve ser dosada na primeira hora aps
o incio dos sintomas, e a urinria pode ser detectada at 24 horas. A triptase utilizada a
forma beta (madura), secretada na degranulao. mais bem detectada nas primeiras 2
horas, sendo til at 6 horas aps o evento. Tem o valor positivo preditivo de 92,6%, mas
o valor preditivo negativo de apenas 52%. Em caso de morte de origem no
determinada, a dosagem de triptase at 15 horas post mortem pode ser til, mas tambm
pode estar elevada em outras condies. A triptase geralmente est elevada nos casos de
anafilaxia por veneno de insetos, medicamentos parenterais e nos casos em que h
hipotenso. Na anafilaxia por alimentos e reao sem hipotenso, pode estar normal.
Portanto, tanto a triptase quanto a histamina normais no excluem o diagnstico.
Quando possvel, deve-se medir a triptase basal do paciente e compar-la com medidas
seriadas na reao. A triptase normal em adultos de at 11,4 ng/mL, e maior nos
lactentes. Um aumento pode ser considerado significativo quando maior que 20% + 2
ng/mL. Na anafilaxia a triptase basal normal, e pode estar aumentada em condies
como mastocitose, leucemia mieloide aguda, sndrome hipereosinoflica com mutao de
F1P1L1-PDGFRA, sndromes mielodisplsicas e insuficincia renal terminal. Nveis
acima de 20 ng/mL sugerem mastocitose sistmica, que deve ser pesquisada por meio de
bipsia de medula.
Outros biomarcadores tm sido estudados para conseguir melhor preciso diagnstica,
como PAF, carboxipeptidase A3, quimase, bradicinina, citocinas, cisteinil leucotrieno E4,
prostaglandina D2 e 9--11- prostaglandina F2.
TRATAMENTO DA FASE AGUDA
Em virtude do risco de vida, uma reao anafiltica deve ser prontamente reconhecida e
tratada.
A abordagem inicial deve ser imediata (Quadro 16-7). O local de atendimento deve
dispor de um protocolo de emergncia, material adequado e uma equipe treinada
(Quadro 16-8). Deve-se remover a exposio ao agente causal (p. ex., parar a infuso de
um medicamento) e avaliar rapidamente o paciente quanto a circulao, via area,
respirao, estado mental, pele e estimativa do peso. Simultaneamente, chamar ajuda e
aplicar adrenalina intramuscular na regio anterolateral da coxa. Posicionar o paciente
em decbito dorsal, com os membros inferiores elevados. Nas grvidas, a posio deve
ser virada para a esquerda para evitar a compresso da veia cava inferior pelo tero.
Posteriormente, administrar oxignio suplementar, garantir um acesso venoso, iniciar
reposio volmica e, se indicado, iniciar ressuscitao cardiopulmonar por meio de
compresses torcicas contnuas. Monitorar regularmente a presso arterial, frequncia
cardaca, respirao, oxigenao, e obter eletrocardiograma. Se possvel, iniciar
monitorizao contnua.

Q UADRO 16- 7 Tra t a m e nt o da a na la x ia a guda

Passos iniciais:
1) Possuir protocolo emergencial por escrito para reconhecimento e
tratamento de anafilaxia e trein-lo regularmente.
2) Remover a exposio ao agente causal, se possvel (p. ex., cessar a
infuso do medicamento).
3) Avaliar circulao, via area, respirao, estado mental, pele e peso
corporal.
Imediatamente e simultaneamente:
4) Chamar ajuda (equipe de emergncia, ambulncia etc.), se possvel.
5) Aplicar adrenalina intramuscular na face anterolateral da coxa, 0,01
mg/kg da soluo 1.1000 (1 mg/mL), mximo de 0,5 mg no adulto e 0,3 mg
na criana. Registrar a hora de aplicao e repetir em 5 a 15 minutos se
necessrio. A maioria dos pacientes responde a 1 ou 2 doses.
6) Posicionar o paciente em decbito dorsal, ou em posio de conforto
(em caso de esforo respiratorio ou vmitos). Elevar os membros
inferiores. Impedir que o paciente se sente ou se levante abruptamente, o
que pode ser fatal devido sndrome do ventrculo vazio.
Quando indicado, a qualquer momento do atendimento:
7) Administrar oxignio suplementar em fluxo alto (6 a 8 L/min) atravs
de mscara facial ou por via orofarngea.
8) Assegurar acesso venoso, e, quando indicado, iniciar ressuscitao
volmica rpida com soluo salina a 0,9% (p. ex., 5-10 mL/kg no adulto
ou 10 mL/kg na criana, nos primeiros 5 a 10 minutos).
9) Quando indicado, a qualquer momento, iniciar ressuscitao
cardiopulmonar com compresses torcicas contnuas. No adulto, 100 a
120 compresses/minuto com 5 a 6 cm de profundidade, e na criana pelo
menos 100 compresses/min com profundidade de 5 cm, sendo 4 cm nos
lactentes. A relao compresso/ventilao deve ser 30:2 para uma pessoa
no atendimento.
Adicionalmente:
10) A intervalos regulares e frequentes, deve-se monitorar a presso
arterial, frequncia cardaca, respirao e oxigenao, e obter
eletrocardiogramas. Iniciar monitorizao no invasiva contnua, se
necessrio.

Q UADRO 16- 8 Me dica m e nt os e e quipa m e nt os ne ce ss rios pa ra


o t ra t a m e nt o de a na la x ia
IM, intramuscular; IV, intravenosa.
A adrenalina o principal medicamento no tratamento da fase aguda da anafilaxia. Sua
ao alfa-agonista aumenta a resistncia vascular perifrica por meio de vasoconstrio,
aumentando a presso arterial e melhorando o angioedema e a urticria. O efeito beta-
agonista provoca broncodilatao, aumenta a fora de contrao do corao e o dbito
cardaco e evita maior liberao de mediadores. Deve ser prontamente aplicada atravs
da via intramuscular (IM) no msculo vasto lateral da coxa. A via IM importante porque
a adrenalina tem ao vasodilatadora no tecido muscular, garantindo rpida absoro. A
dose de 0,3 a 0,5 mL da soluo 1:1.000 (0,3 a 0,5 mg) em adultos e 0,01 mg/kg em
crianas (mximo 0,3 mg). Pode ser repetida a intervalos de 5 a 15 minutos. A maioria dos
pacientes responde a 1 ou 2 doses. A falha no uso de adrenalina associada a maior
fatalidade, encefalopatia hipxica/isqumica e reaes bifsicas. Infelizmente, tem sido
subempregada tanto pelos pacientes em risco quanto pelos profissionais nas
emergncias e estabelecimentos de sade. Na Amrica Latina, foi demonstrado que
apenas 37,3% dos pacientes com anafilaxia receberam adrenalina no tratamento da
reao aguda.
Efeitos transitrios podem ocorrer com a dose recomendada de adrenalina, como
palidez, tremor, ansiedade, palpitao, tonteira e cefaleia. Isso se deve sua estreita
janela teraputica. Doses txicas geralmente ocorrem por via intravenosa e podem
provocar arritmias ventriculares, crise hipertensiva e edema pulmonar. No entanto, no
h contraindicao para o uso de adrenalina para tratamento da crise aguda de anafilaxia,
mesmo em pacientes com doenas cardiovasculares prvias ou idosos.
Outros medicamentos usados no tratamento das reaes anafilticas so considerados
de segunda linha, e nunca devem substituir a adrenalina. Anti-histamnicos H1 aliviam o
angioedema, urticria e prurido. No existe consenso quanto dose ou via de
administrao, e deve-se ter cautela quanto aos efeitos dos anti-H1 de primeira gerao
no sistema nervoso central (SNC). O uso concomitante com anti-histamnicos H2
potencialmente contribui para alvio do rubor, cefaleia e outros sintomas.
Agonistas beta-adrenrgicos inalatrios podem ser administrados como adjuvantes no
tratamento do broncospasmo, porm no evitam ou revertem edema ou obstruo das
vias areas superiores.
Os corticosteroides podem ter ao na fase tardia da reao bifsica. No entanto, uma
reviso recente de estudos randomizados controlados no mostrou benefcios.
Nos casos indicados deve ser realizada intubao orotraqueal por profissional
experiente, ou ainda cricotireoidotomia de emergncia. Hipotenso refratria
adrenalina IM pode ser tratada com adrenalina intravenosa (IV), utilizando-se soluo
1.100000 em infuso de 30 a 100 mL/h (5-15 g/min). Podem ser utilizados vasopressores,
como dopamina, dobutamina, noradrenalina, fenilefrina e vasopressina. A inibio da
sntese de xido ntrico atravs do azul de metileno 1% (p. ex., infuso de 1,5 mg/kg)
tambm pode ser til em pacientes refratrios adrenalina com hipotenso, apesar de
ter sido empregado com sucesso em casos sem hipotenso. O cido tranexmico pode ser
til nos casos de coagulao intravascular disseminada.
Pacientes em uso crnico de betabloqueador podem ser refratrios adrenalina e se
beneficiam do uso de glucagon devido a seus mecanismos inotrpicos e cronotrpicos
independentes do estmulo adrenrgico. A dose recomendada 1 a 5 mg IV (20 a 30
g/kg, mximo 1 mg em crianas), administrada em 5 minutos, seguida de infuso de 5 a
15 g/min. Agentes anticolinrgicos tambm podem ser teis em pacientes em uso de
betabloqueador, como a atropina nos casos de bradicardia, e ipratrpio nos
broncospasmos resistentes.
Na gravidez e nos extremos de idade, o tratamento o mesmo da populao em geral.
Nas grvidas o feto tambm deve ser monitorado e, caso necessrio, deve ser realizado
parto cesreo de emergncia.
Em virtude da possibilidade de reao bifsica, o paciente deve ficar em observao
por at 2 horas nos casos leves e 24 horas ou mais nos casos mais graves. Na alta, a
educao do paciente com anafilaxia j deve ser iniciada, por meio da prescrio e de
instrues quanto ao uso de adrenalina autoinjetvel, orientao de portar um plano de
ao para as crises, de portar identificao de risco de anafilaxia e ser encaminhado para
investigao com o especialista.
AVALIAO DO PACIENTE COM HISTRIA DE
ANAFILAXIA
O paciente com histria de reao anafiltica deve ser encaminhado ao especialista em
alergia e imunologia para avaliao. A principal ferramenta uma histria clnica da
reao detalhada e bem realizada. Deve-se pesquisar os sintomas, s vezes com o
acompanhante ou cuidador, a hora do dia em que ocorreu, as circunstncias, a durao e
o tratamento institudo. Para o diagnstico da causa, preciso buscar todas as
substncias ingeridas horas antes do evento, alimentos, informaes a respeito da
exposio a insetos, exposies fsicas ao frio ou calor, atividades realizadas no dia ou
durante a reao (exerccio, atividade sexual) e relao com o ciclo menstrual.
Comorbidades, como atopia e outras que aumentam o risco de reaes, devem ser
analisadas.
DIAGNSTICO DA ETIOLOGIA
Para a deteco da causa, nos casos indicados deve-se pesquisar a presena de IgE
especfica in vivo e/ou in vitro 3 a 4 semanas aps a reao. Os testes cutneos (puntura,
intradrmico) podem ser realizados com extratos padronizados ou o alrgeno in natura.
Nos casos negativos com o alrgeno muito sugestivo, deve-se repetir o teste ou usar IgE
srica especfica aps semanas a meses. No entanto, a demonstrao da IgE especfica
indica sensibilizao, e no necessariamente a causa da reao. Um exemplo a deteco
de sensibilizao para veneno de insetos em 28,5% de adultos assintomticos. Portanto, a
interpretao dos resultados deve sempre ser realizada de acordo com a histria clnica.
Alm disso, nos casos no mediados por IgE ou que gerem dvidas, pode ser realizado
o teste de provocao. Contudo, os riscos e benefcios devem ser bem avaliados, o
procedimento deve ser conduzido em ambiente hospitalar com equipe treinada para
reaes graves e o paciente ou responsvel deve consentir por escrito.
Novos testes tm sido pesquisados para melhor preciso diagnstica ou de
prognstico, como o uso de alrgenos recombinantes, microarray, teste de ativao de
basfilos, perfil de citocinas etc. A determinao de IgE especfica por CRD (component-
resolved diagnosis) til na identificao de alrgenos e/ou reatividade cruzada que
aumentem o risco de anafilaxia, como por exemplo 5-gliadina em pacientes com alergia
a trigo, ovomucoide na alergia a ovo, LTPs (lipid transfer protein) na alergia a frutas e
vegetais etc.
TRATAMENTO E PREVENO DA ANAFILAXIA A
LONGO PRAZO
A educao do paciente ou responsvel essencial tambm no consultrio do
especialista, e sua condio e riscos devem ser corretamente esclarecidos. essencial
reafirmar que o paciente carregue consigo de forma visvel a identificao de alerta
mdico e um plano de emergncia por escrito para o momento da crise (Figura 16-6). A
importncia da adrenalina autoinjetvel deve ser assegurada. Existem dispositivos para
autoaplicao disponveis para comercializao, geralmente em doses fixas de 0,3 mg
para adultos e 0,15 mg para crianas, sendo alguns com at duas doses. Caso no haja
disponibilidade para tais dispositivos, uma alternativa portar uma seringa j com a
medicao aspirada na dose correta, ou com a ampola do medicamento acompanhada de
instrues de preparo. O mdico deve educar o paciente quanto ao modo e ao momento
de aplicao. Estudos demonstram que a adrenalina para autoinjeo prescrita menos
do que o necessrio.
FIGURA 16-6 Exemplo de plano de ao em anafilaxia.

Para tratamento e preveno, importante que o fator causal e os desencadeantes


sejam conhecidos. O tratamento e a estabilizao das comorbidades que aumentam a
gravidade das reaes reduzem esse risco a longo prazo. Medicamentos que podem
agravar as reaes devem ter seus riscos e benefcios avaliados. Dependendo do alrgeno
ou desencadeante envolvido, deve-se evitar o contato e/ou indicar imunomodulao por
meio de imunoterapia, dessensibilizao ou medicamentos.
Pacientes com anafilaxia alimentar devem realizar dieta de excluso. Os rtulos dos
alimentos devem ser avaliados, e as diferentes nomenclaturas para um determinado
componente devem ser conhecidas (p. ex., leite de vaca, casena, traos de leite). Dietas
muito restritivas devem ter a superviso do nutricionista para evitar prejuzo nutricional,
especialmente em crianas. Medidas de imunomodulao tm sido estudadas, como a
imunoterapia oral para leite de vaca e outros alimentos. A preveno da anafilaxia oral
acarina o armazenamento da farinha em locais refrigerados e sem umidade para evitar
a contaminao com caros.
O tratamento da anafilaxia medicamentosa a no exposio dos pacientes a tal droga
ou a componentes que tenham reao cruzada. O paciente deve portar por escrito uma
lista explicativa com tais medicaes. Quando no existe medicamento substituto, pode
ser realizada dessensibilizao em ambiente hospitalar por equipe treinada. Existem
protocolos de dessensibilizao para vrios medicamentos. Nos casos de reao a meios
de contraste radiolgicos, os exames subsequentes devem ter indicao clnica precisa,
usar preferencialmente os contrastes no inicos e considerar pr-medicao com
corticosteroide e anti-histamnicos (Quadro 16-9).

Q UADRO 16- 9 Pr - t ra t a m e nt o pa ra o uso de ra diocont ra st e s

VO, via oral; IM: intramuscular; IV, intravenosa.


*
O anti-histamnico pode ser administrado por via oral. Pode ser utilizado anti-histamnico oral de segunda gerao caso
os efeitos sedativos dos de primeira gerao sejam indesejveis.

Nos casos de anafilaxia causada por veneno de insetos, a imunoterapia especfica est
indicada e eficaz em 90% a 98% dos casos. A imunoterapia para ltex tem sido
estudada, porm com muitos eventos adversos. Pacientes de risco devem evitar a
exposio, utilizar identificao e, caso necessrio, procedimentos mdicos e cirrgicos
devem ser realizados em um ambiente sem ltex. Frutas e vegetais que fazem reao
cruzada tambm devem ser evitados. A imunoterapia subcutnea ou intravaginal para
anafilaxia ao fluido seminal tem sido empregada com sucesso. O uso do condom evita
reaes. A hipersensibilidade ao fluido seminal no causa infertilidade, e h relatos de
gravidez aps imunoterapia ou atravs de mtodos artificiais (fertilizao in vitro).
No caso de pacientes com anafilaxia ao exerccio, deve-se recomendar evitar cofatores
como alimentos, lcool e AINEs 4 a 6 horas antes da atividade fsica, evitar ambientes
muito midos, extremos de temperatura ou altos nveis de polens, e se exercitar com
algum que saiba reconhecer e tratar anafilaxia. O paciente precisa ser orientado a parar
de se exercitar ao primeiro sinal de reao. Medicamentos como anti-histamnicos orais
de uso crnico tm sido usados, porm sem evidncias de evitar reao.
Pacientes com anafilaxia idioptica frequente (seis ou mais reaes em 1 ano ou dois ou
mais em 2 meses) se beneficiam da terapia supressora emprica com prednisona oral. Um
exemplo de esquema 40 a 60 mg por dia, durante 1 a 2 semanas, com diminuio para
dias alternados, depois reduo de 5 mg da dose a cada 1 a 2 semanas, em um total de 3
meses. Geralmente associado anti-histamnico oral dirio (p. ex., cetirizina 10 mg ou
hidroxizine 25 a 50 mg), mantido durante 1 ano. Outros medicamentos tambm tm sido
usados, como cetotifeno 1 a 2 mg a cada 12 horas, montelucaste e omalizumabe. A
ausncia de resposta ao corticosteroide em 2 a 3 semanas requer a reviso do diagnstico.
A anafilaxia catamenial no responde ao corticoide, e seu tratamento ainda no est bem
estabelecido.
CONSIDERAES FINAIS
A anafilaxia uma condio potencialmente fatal. No entanto, pouco reconhecida tanto
pela populao geral quanto pelos profissionais de sade. O desenvolvimento de
consensos diagnsticos e teraputicos pela WAO na ltima dcada tem contribudo para
uma melhor percepo das reaes anafilticas. No Brasil, a Associao Brasileira de
Alergia e Imunopatologia (ASBAI) tem realizado esforos em estudar a epidemiologia da
anafilaxia no nosso meio. Isso importante para traar planos de educao e garantir o
tratamento adequado, como, por exemplo, o acesso adrenalina autoinjetvel, que ainda
deficiente para a nossa populao.
Bibliografia
Bauer, C, et al. Heterogeneity in presentation and treatment of catamenial anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol.
2013. [article in press.].

Bauer, C, Vadas, P, Kelly, K. Case report: Methylene blue for the treatment of refractory anaphylaxis without hypotension.
Am J Emerg Med. 2013; 31(1):264e3264e5.

Belhocine, W, et al. Total serum tryptase levels are higher in young infants. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22(6):600607.

Bernd, L, et al. Anafilaxia no Brasil Levantamento da ASBAI. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2010; 33:190198.

Bernd, L, et al. Guia prtico para o manejo da anafilaxia 2012. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2012; 35:5370.

Blatman, K, Ditto, A. Idiopathic anaphylaxis. Allergy Asthma Proc. 2012; 33:S84S87.

Campbell, R, et al. Evaluation of National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis
Network criteria for the diagnosis of anaphylaxis in emergency department patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;
129:748752.

Chen, Y, Quirt, J, Lee, K. Proposed mechanism for food and exercise induced anaphylaxis based on case studies. Allergy
Asthma Clin Immunol. 2013; 9(1):11.

Chinuki, Y, et al. CD203c expression-based basophil activation test for diagnosis of wheat-dependent exercise-induced
anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129:14041406.

Choo, K, Simons, E, Sheikh, A. Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy.
2010; 65:12051211.

Commins, S, Platts-Mills, T. Allergenicity of carbohydrates and their role in anaphylactic events. Curr Allergy Asthma
Rep. 2010; 10:2933.

Dinakar, C. Anaphylaxis in children: current understanding and key issues in diagnosis and treatment. Curr Allergy
Asthma Rep. 2012; 12:641649.

Ewan, P, et al, BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia. Clin Exp
Allergy. 2010;(40):1531.

Gallagher, M, et al. Strategies for living with the risk of anaphylaxis in adolescence: qualitative study of young people and
their parents. Prim Care Respir J. 2012; 21(4):392397.

Hofmann, S, et al. IgE detection to //-gliadin and its clinical relevance in wheat-dependent exercise-induced
anaphylaxis. Allergy. 2012; 67:14571460.

Jaqua, N, Peterson, M, Davis, K, et al. Exercise-induced anaphylaxis: a case report and review of the diagnosis and
treatment of a rare but potentially life-threatening syndrome. Case Reports in Medicine. 2013; 2013:14.

Lee, M, Akin, C. Mast cell activation syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111:58.

Lee, S, et al. Antihypertensivemedication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization
in emergency department patients with anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131:11031108.
Lieberman, J, Chehade, M, Use of omalizumab in te treatment of food allergy and anaphylaxis. Curr Allergy Asthma Rep
2013; 13:7884

Lieberman, P, et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin
Immunol. 2010; 126:477480.

Lieberman, P. Biphasic anaphylaxis. Allergy Clin Immunol Int J World Allergy Org. 2004; 16:241.

Lieberman, P. Anaphylaxis. In: Holgate S, Adkinson N, Jr., Busse W, et al, eds. Meddletons Allergy: Principles and Practice.
Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009:10271050.

Lockey, R. Adolescents and anaphylaxis. Prim Care Respir J. 2012; 21(4):365366.

Michalska-Krzanowska, G. Tryptase in diagnosing adverse suspected anaphylactic reaction. Adv Clin Exp Med. 2012;
21(3):403408.

Mullins, R, et al. Relationship between read meat allergy and sensitization to gelatin and galactose--1,3-galactose. J
Allergy Clin Immunol. 2012; 129:13341342.

Pastorino, A, et al. Anafilaxia:diagnstico. Rev Assoc Med Bras. 2013; 59(1):713.

Portier, P, Richet, C. De laction de certain venins. C Roy Soc Biol. 1902; 54:170.

Ring, JAnaphylaxis. Basel: Karger, 2010. [Chemical Immunology and Asthma vol 95.].

Saleh, H, et al. Anaphylatic reactions to oligosaccharides in read meet: a syndrome in evolution. Clin Mol Allergy. 2012;
10:5.

Snchez-Borges, M, et al. Anaphylaxis from ingestion of mites: Pancake anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2013;
131:3135.

Sicherer, S, Leung, D. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and
insects in 2012. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131:5566.

Simons, E, et al. 2012 Update: World Allergy Organization Guidelines for the assessment and management of
anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012; 12:389399.

Simons, E, et al. World Allergy Organization Guidelines for the assessment and management of anaphylaxis. J Allergy
Clin Immunol. 2011; 127:587593.

Simons, E, Schatz, M. Anaphylaxis during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130:597606.

Simons, E. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:S161S181.

Sol, D, et al. Anaphylaxis in Latin America: a report of the online Latin American survey on anaphylaxis (OLASA).
Clinics. 2011; 66(6):943947.

Stoevesandt, J, et al. Over- and underestimated parameters in severe Hymenoptera venom-induced anaphylaxis:
Cardiovascular medication and absence of urticarial/angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130:698704.

Vadas, P, Perelman, B, Liss, G. Platelet-activating factor, histamine, and tryptase levels in human anaphylaxis. J Allergy
Clin Immunol. 2012; 131:144149.
Valent, P. Mast cell activation syndromes: definition and classification. Allergy. 2013; 68:417424.

Van der Heijden, J, et al. A novel splice variant of FcRIIa: a risk factor for anaphylaxis in patients with
hypogamaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131:14081416.
C AP T U L O 1 7
Alergia Alimentar e Alergia ao Ltex
Cristina Miuki Abe Jacob e Ana Paula Beltran Moschione Castro
ALERGIA ALIMENTAR
Introduo
Alergia alimentar (AA) uma reao adversa aos alimentos em que h envolvimento
do sistema imunolgico em sua patognese. Os mecanismos envolvidos podem ser
dependentes da imunoglobulina E (IgE) ou no mediados pela IgE. O primeiro tipo
engloba todas as reaes imediatas, definidas como aquelas que aparecem at 2 horas
aps o contato com a alimento desencadeante, enquanto no tipo no IgE mediado as
manifestaes podem ocorrer at vrios dias aps a ingesto do alimento.
Atualmente se constata um aumento da prevalncia desta doena, em especial em
pases industrializados, embora tambm seja observada em pases em desenvolvimento.
As causas para esta constatao ainda esto em discusso, mas certamente fatores
epigenticos participam desta mudana na prevalncia da AA. A prevalncia estimada
para os dias atuais est acima de 2% e abaixo de 10% na populao americana, e nos
primeiros 5 anos de vida da criana esta prevalncia atinge 6% a 8%.
O desenvolvimento de alergia alimentar depende de vrios fatores, entre eles: herana
gentica do hospedeiro, alergenicidade do alimento ingerido e qualidade da barreira
intestinal do indivduo. Neste ltimo item vale ressaltar o papel da microbiota intestinal
como um fator protetor para o desenvolvimento da AA.
Vrios alimentos podem desencadear AA, sendo os mais comumente citados, nos
Estados Unidos, os seguintes: leite, clara de ovo, soja, trigo, amendoim, castanhas, peixe e
frutos do mar. Estes alimentos tm em comum algumas caractersticas que lhes conferem
a possibilidade de causar AA, entre elas as glicoprotenas, que apresentam peso
molecular entre 10 e 70 kDa e tm epitopos alergnicos resistentes coco e ao processo
digestivo. Na criana predominam, como causa de AA, os seguintes alimentos: leite de
vaca, ovo, soja, trigo e amendoim, enquanto nos adultos predominam castanhas, peixes e
frutos do mar. Mais recentemente, a mudana de hbitos dietticos da populao
brasileira com a introduo de novos alimentos tem adicionado novos alimentos lista
anterior, sendo observada AA causada por kiwi, por castanhas em crianas e por vrios
gros recm-consumidos pela populao.

Fisiopatologia da Alergia Alimentar


Alm das caractersticas fisicoqumicas dos alrgenos, para que ocorra a AA de
fundamental importncia que haja uma quebra dos mecanismos de tolerncia do trato
gastrointestinal (TGI). Esses mecanismos so fundamentais para a manuteno da
homeostase nas mucosas, pois todos os dias uma srie de protenas estranhas
absorvida sem que, necessariamente, ocorra um processo inflamatrio. Esse equilbrio
dinmico entre anergia e resposta efetiva garantido por uma srie de mecanismos
inespecficos, como o suco gstrico, o peristaltismo, a barreira epitelial e a flora
intestinal, alm de componentes do sistema imunolgico, como a imunoglobulina A
(IgA) e os linfcitos T de ao reguladora (Treg), que permitem o reconhecimento
antignico, mas no amplificam a resposta inflamatria. Quando ocorre uma falha dos
mecanismos de defesa, h ativao de linfcitos T auxiliares do tipo Th2, especialmente
nos processos mistos ou mediados por IgE e do tipo Th1 nas respostas mediadas por
clulas. Neste caso a clula dendrtica, apresentadora de antgeno, estimulada para
desencadear uma resposta no tolerognica, iniciando assim uma reao inflamatria no
TGI caracterstica da AA.

Quadro Clnico
As manifestaes clnicas relacionadas alergia alimentar so bastante diversas e,
quanto fisiopatologia, podem ser divididas em:
Mediadas por IgE: urticria, angioedema, sndrome da alergia oral (SAO),
broncospasmo desencadeado por alimentos e reao anafiltica.
No mediadas por IgE: a maior parte dos quadros ocorre no trato gastrintestinal,
destacando-se a proctite alrgica e as enterocolites alrgicas.
Quadros mistos: ocorre o envolvimento da IgE especfica para o alimento, alm de um
infiltrado de linfcitos T e eosinfilos. Neste grupo destacam-se os quadros
eosinoflicos que podem acometer o esfago, o estmago e pores dos intestinos
delgado e grosso, alm da dermatite atpica e de alguns raros quadros de asma.
Com relao aos stios acometidos, importante ressaltar que a pele e o trato
gastrointestinal costumam ser os mais afetados e que manifestaes isoladas no aparelho
respiratrio so bastante raras. Uma das manifestaes cutneas mais frequentemente
relacionadas alergia alimentar a urticria, associada ou no ao angioedema. Urticria
de contato aguda tambm pode ser desencadeada por alimentos, ocorrendo com mais
frequncia com frutas, vegetais, peixes e frutos do mar. Em contraste com a urticria
aguda, a alergia alimentar raramente associada urticria crnica. A dermatite atpica
(DA) pode estar relacionada alergia alimentar em at 30% dos casos, especialmente na
DA moderada ou grave.
Entre as manifestaes gastrointestinais destaca-se a sndrome da alergia oral (SAO).
Esta sndrome se manifesta mais comumente no adulto, especialmente em pases com
polinose, mas tambm pode acometer pacientes peditricos. Os sintomas decorrem da
degranulao dos mastcitos na mucosa oral, causando prurido e edema de lbios,
lngua, palato e garganta, ocasionando inclusive sensao de inchao e dificuldade de
deglutir. Os principais alimentos envolvidos so legumes e frutas, que, quando
consumidos crus, podem apresentar reao cruzada com polens tpicos de locais com
clima temperado. Um pequeno percentual de pacientes pode evoluir com manifestaes
sistmicas.
Os quadros eosinoflicos do trato gastrointestinal so distrbios mistos que se
caracterizam por um infiltrado de eosinfilos que pode envolver toda a espessura da
parede do esfago, o estmago e o intestino delgado. Os sintomas clnicos relacionam-se
com a poro do TGI acometido.
Atualmente constata-se um aumento do nmero de pacientes com esofagite
eosinoflica (EE), cujas manifestaes so muito semelhantes s do refluxo
gastroesofgico sem, entretanto, desenvolver uma boa resposta teraputica
medicamentosa. O diagnstico realizado pela bipsia, que revela infiltrado eosinoflico,
com nmero de eosinfilos maior ou igual a 15 por campo de grande aumento, sendo o
ideal a contagem em pelo menos quatro campos de locais diferentes.
A gastroenterite eosinoflica caracteriza-se por dor abdominal, nuseas e vmitos, alm
de dificuldade de ganho de peso e de estatura. Os pacientes podem apresentar diarreia,
sangue nas fezes e, em casos mais raros, o infiltrado eosinoflico pode causar estenose ou
perfuraes no TGI. Quando h associao com AA, os alimentos mais envolvidos so
leite de vaca, soja, trigo e ovo.
Entre as manifestaes gastrointestinais da AA destacam-se a proctocolite eosinoflica
e a enterocolite induzida por protena alimentar. A proctite alrgica um dos clssicos
exemplos de alergia alimentar no IgE mediada. O quadro caracteriza-se por
sangramento intestinal vivo, com manuteno do bom estado geral, e cerca de 60% dos
lactentes ainda esto sendo amamentados quando as manifestaes tm incio,
ressaltando ainda mais a possibilidade de passagem de protenas do leite de vaca pelo
aleitamento materno.
A enterocolite induzida por protena alimentar outra manifestao de alergia
alimentar no mediada por IgE em que a sintomatologia rica, caracterizada por
nuseas, diarreia e irritabilidade, sobretudo em lactentes que desenvolvem os sintomas
precocemente. Cerca de 20% dos casos podem evoluir com choque, necessitando de
cuidados intensivos. Os sintomas ocorrem em geral at 3 horas aps a ingesto do
alimento e a exposio contnua pode levar a sangramento intestinal e comprometimento
do estado geral. Alm dos alimentos classicamente citados, h descries de enterocolite
envolvendo gros, vegetais e carne.
As manifestaes respiratrias raramente ocorrem de maneira isolada, sendo
frequentemente associadas a outras manifestaes clnicas de AA. Embora essas
manifestaes raramente se associem AA, importante lembrar que, quando
presentes, conferem maior gravidade ao caso, principalmente quando se apresentam na
forma de asma. Nos casos de bito por AA, com frequncia h o relato de associao com
asma. No h evidncias de que otites bacterianas ou serosas recorrentes possam estar
relacionadas alergia alimentar.
As reaes anafilticas caracterizam-se pela gravidade e absoluta necessidade de
rpida interveno. Cerca de um tero dos episdios de anafilaxia nos Estados Unidos
relacionam-se ingesto de alimentos. A definio de anafilaxia nem sempre
consensual, o que pode dificultar sua identificao e, por consequncia, seu manejo e
preveno. Atualmente, a anafilaxia definida pelo envolvimento de pelo menos dois
sistemas aps a ingesto do alimento suspeito, no sendo obrigatrio o
comprometimento cardiovascular.
Fatores de risco relacionados morte por anafilaxia incluem: faixa etria de
adolescncia e adultos jovens, presena de asma de qualquer gravidade, alergia a
amendoim e retardo na administrao de adrenalina (mais de 30 minutos aps o incio
dos sintomas). importante ressaltar que 20% a 30% dos casos de anafilaxia apresentam
uma resposta bifsica, ou seja, os sintomas podem retornar 2 a 4 horas aps o incio do
quadro. O tratamento da anafilaxia no difere nos casos de desencadeante alimentar: os
pacientes alrgicos devem ser orientados a portar adrenalina injetvel, disponvel para
crianas acima de 10 kg.
Uma manifestao rara de anafilaxia associada alergia alimentar o
desencadeamento de sintomas aps a ingesto do alimento seguida de atividade fsica.
Nesses casos, as manifestaes ocorrem somente com essa associao e os pacientes
devem ser orientados a evitar a prtica de atividade fsica at 4 a 6 horas aps a ingesto
do alimento. Ainda mais raramente, os sintomas podem ocorrer aps a ingesto de
qualquer alimento.

Diagnstico da Alergia Alimentar


A anamnese detalhada um dos principais instrumentos no diagnstico de alergia
alimentar. A descrio adequada dos sintomas fundamental para se avaliar a real
possibilidade de alergia alimentar, pois, ocasionalmente, o paciente ou seus familiares
podem atribuir ingesto do alimento sintomas no relacionados alergia alimentar. Os
episdios mais recentes devem ser descritos de maneira pormenorizada, pois so os que
reproduzem de maneira mais fidedigna a sequncia de eventos aps o contato com o
alimento suspeito.
A quantidade de alimento ingerida pode auxiliar no diagnstico do mecanismo
envolvido, pois manifestaes mediadas por IgE podem ocorrer com quantidades
mnimas do alrgeno. Outros dados, como tempo de aleitamento materno, presena de
outras alergias e realizao de atividade fsica aps as refeies, so informaes teis ao
diagnstico. Aps uma anamnese cuidadosa ser possvel estabelecer, na maior parte das
vezes, o mecanismo fisiopatolgico envolvido, se IgE mediado ou no, e quais so os
alimentos suspeitos.
O exame fsico pode ser normal se o paciente estiver fora de uma crise, entretanto
importante avaliar se h comprometimento do estado nutricional ou sinais de atopia.
A avaliao laboratorial complementar anamnese e importante ressaltar que os
exames acessveis ao diagnstico de alergia alimentar esto, em sua maior parte,
direcionados avaliao de manifestaes mediadas por IgE.

Pesquisa de IgE Especfica


Prick teste (in vivo) e ImmunoCAP (in vitro).
importante destacar que testes com resultados positivos indicam apenas
sensibilizao e que a relao causal entre alimento e sintoma somente poder ser
estabelecida pela anamnese e, eventualmente, complementada com teste de provocao
oral.
Prick teste Neste teste, aplica-se uma gota do extrato sobre a pele e, com uma lanceta
padronizada, perfura-se a gota, atingindo at a poro epicutnea da pele. O valor
preditivo positivo do teste de apenas 50%, e o valor preditivo negativo de 90%.
Portanto, caso a pesquisa resulte negativa, h at 90% de chance de que o paciente no
seja alrgico a determinado alimento. Entretanto, seu valor preditivo positivo baixo,
significando que testes podem ser positivos mesmo em pacientes sem AA. O resultado
lido aps 15 minutos, medindo-se o dimetro mdio da ppula. Considera-se o teste
positivo quando o dimetro mdio superior a 3 mm desde que se mantenha uma
diferena mnima de 2 mm em relao ao controle negativo. Existe uma variao desse
teste denominada prick to prick, em que, em vez da utilizao de extratos, o alrgeno
testado oferecido na forma in natura e, aps a introduo da lanceta no alimento, ela
aplicada sobre a pele do paciente, procedendo-se leitura da mesma maneira do prick
teste convencional. Ateno especial deve ser dada s seguintes condies:
Pacientes com reaes anafilticas: pelo risco de graves reaes durante a realizao
do teste, cabe ao mdico especialista avaliar o caso e optar pela realizao do teste em
situaes especiais.
Pacientes em uso de anti-histamnicos: esses medicamentos interferem
completamente nos resultados. Recomenda-se que a medicao seja suspensa, em
mdia, 5 dias antes da realizao do teste. Antidepressivos tambm podem alterar a
resposta ao teste.
Pacientes com dermografismo: a hiper-reatividade cutnea pode gerar resultados
falso-positivos.
Pacientes com leses cutneas extensas que no permitem a aplicao do teste ou
com distrbios graves de coagulao.
ImmunoCAP Em geral, este mtodo apresenta os mesmos nveis de sensibilidade e
especificidade conferidos pelo prick teste.
Embora o resultado do teste no seja imediato e seja necessria uma puno venosa
para a sua realizao, ele pode ser solicitado a pacientes com reaes anafilticas, com
leses cutneas e em uso de anti-histamnicos. Os valores obtidos devem ser sempre
correlacionados aos achados clnicos. Atualmente, tenta-se estabelecer valores de corte
de IgE especfica acima dos quais h 95% de chance de que o paciente seja alrgico a
determinado alimento.
Ostestes de provocao so parte do arsenal disponvel para o diagnstico de alergia
alimentar, constituindo instrumentos fundamentais para identificar os processos
mediados ou no por IgE. Um aspecto importante a ser ressaltado o extremo cuidado
que se deve ter ao indicar um teste de provocao, pois se trata de um procedimento que
pode envolver riscos de acordo com a sintomatologia apresentada pelo paciente. Alm
disso, nos casos IgE mediados deve ser sempre realizado em ambiente que possibilite o
atendimento de anafilaxia.
Os testes de provocao podem ser realizados de trs maneiras:
Provocao aberta: o alimento oferecido ao paciente sem necessidade de fase
placebo.
Teste simples-cego: o alimento oferecido ao paciente com uma fase placebo. Neste
caso, apenas o paciente e seus familiares desconhecem em que momento o alimento
oferecido.
Teste de provocao duplo-cego placebo-controlado: o alimento oferecido ao
paciente com uma fase placebo. Neste caso, o mdico, o paciente e os familiares
desconhecem em que momento o alimento oferecido.
O teste de provocao aberto pode ser indicado nos casos que apresentam
sintomatologia objetiva ingesto do alimento.
O teste simples-cego indicado nos casos em que as crianas ou seus familiares
apresentam reservas quanto a determinado alimento, sendo necessrio mascar-lo para
que no haja o desencadeamento de sintomas apenas pela expectativa de sua ingesto.
O teste duplo-cego placebo-controlado considerado o padro-ouro para o diagnstico
de alergia alimentar. Embora seja, na maior parte das vezes, adotado para fins
acadmicos, h situaes na prtica clnica em que ele pode ser aplicado. Para sua
realizao necessria uma equipe treinada, pois no se trata de teste isento de riscos,
devendo ser realizado sempre em ambiente hospitalar. O preparo do paciente envolve o
afastamento do alimento por no mnimo 7 dias, assim como de medicamentos que
possam interferir na avaliao do teste.
Um ponto fundamental no teste o adequado preparo do alrgeno a ser testado, que
pode ser administrado de maneira liofilizada (exceto peixe) ou oculto em preparaes
que no permitam a sua identificao. O teste realizado em duas fases, com o
oferecimento do placebo ou alrgeno em uma ordem a ser determinada por um membro
da equipe que no avaliar o paciente. Ao final do teste, o paciente dever ainda
permanecer em observao.
Outros testes foram adicionados a estes com o passar do tempo, destacando-se:
Components resolved diagnostic (CRD) Assemelha-se a um ImmunoCAP, mas, em
vez de usar pool de protenas dos alimentos, utiliza apenas componentes proteicos de
interesse para alergia alimentar. Assim, este teste capaz de auxiliar no diagnstico de
reaes cruzadas entre alimentos diferentes, mas com protenas comuns. Alm disso,
como a sensibilizao a determinadas protenas de um alimento apresenta significado
prognstico ou marcador de gravidade, este teste pode auxiliar no prognstico ou
evoluo da AA.
ISAC teste-Immuno Solid-phase Allergen Chip Este teste utiliza cerca de 150 protenas
para avaliao de sensibilizao alrgica, com apenas 0,3 mL de sangue para sua
realizao. Sua indicao pode auxiliar casos em que a histria clnica no oferece pistas
para a identificao do agente desencadeante ou na suspeita de mltipla sensibilizao
ou reaes cruzadas.

Tratamento
As orientaes gerais que devem ser dadas ao paciente e famlia, quanto ao tratamento
da AA, incluem:
Restrio total do alrgeno para evitar reatividade clnica, em especial nos casos
anafilticos. Nesta fase, so fundamentais a educao e a orientao do paciente e de
seu meio social.
Manuteno do estado nutricional do paciente, oferecendo opes palatveis e, se
possvel, dentro do seu hbito alimentar.
Orientao do paciente e de sua famlia quanto ao reconhecimento de uma crise
alrgica e aos primeiros cuidados a serem tomados.
Leitura cuidadosa de todos os rtulos (de alimentos, cosmticos e medicamentos) e o
conhecimento de termos sinnimos do alrgeno para sua correta identificao.
Orientar quanto ao uso do SAC das indstrias quando houver dvidas.
Esclarecimento do significado das expresses pode con-ter , contm traos de,
produzido em uma fbrica que tambm processa/usa, produzido no mesmo
equipamento. Orientar quanto ao risco da contaminao cruzada no preparo dos
alimentos ou na rea de suco.
Orientao sobre o risco de exposio via inalao do alimento durante o
processamento.
Orientao quanto aos ambientes de risco, tais como restaurantes, festas infantis,
escolas, viagens e casas de amigos.
Orientaes especficas para pacientes anafilticos: ter sempre consigo um plano de
emergncia, telefones de contato, orientao quanto ao uso de adrenalina autoinjetora
e reforo da necessidade de uma identificao junto ao paciente informando ser
portador de anafilaxia.

Orientao Nutricional
O acompanhamento do estado nutricional dos pacientes durante dietas de restrio deve
ser sempre obrigatrio devido ao alto risco nutricional. O fornecimento de substitutos
adequados nutricionalmente fundamental e deve ser sempre priorizado. Ateno deve
ser dada ao risco de monotonia alimentar, que prejudica o interesse do paciente pelos
alimentos.

Tratamento da Alergia ao Leite de Vaca


A alergia ao leite de vaca a alergia alimentar mais prevalente na infncia. Devido
importncia do leite na dieta das crianas, deve-se utilizar um substituto adequado,
seguindo as orientaes fornecidas pelos consensos nacionais ou internacionais
disponveis. Algumas orientaes so fundamentais, como:
No usar bebidas, e sim frmulas, para crianas com menos de 2 anos.
Frmulas de soja s devem ser utilizadas em bebs com mais de 6 meses de idade.
Seu uso em nosso meio justificado pelo seu custo. Na Europa, seu uso se restringe a
crianas com mais de 1 ano de idade.
Leites de outros mamferos no devem ser alternativas de substituio ao leite de vaca,
pois apresentam limitao nutricional e podem ser antigenicamente semelhantes.
Ateno especial deve ser dada ao clcio, j que a dieta de restrio de leite de vaca
restringe de maneira importante a ingesto deste micronutriente. Quando os substitutos
no conseguem fornecer as quantidades necessrias para a criana, a reposio deve ser
feita pela suplementao de clcio com boa biodisponibilidade.
O tratamento da alergia ao leite de vaca depende da faixa etria da criana e de se ela
est recebendo leite materno ou no.
Resumidamente, as condutas preconizadas pelos consensos so:
Crianas com menos de 1 ano de idade em aleitamento materno exclusivo
manuteno do aleitamento, com dieta materna restrita em leite e derivados.
Crianas com menos de 6 meses sem aleitamento materno a primeira opo a
frmula extensamente hidrolisada e, em caso de no resposta ou anafilaxia, deve ser
indicada a frmula de aminocidos.
Crianas com mais de 6 meses sem aleitamento materno a primeira opo a
frmula extensamente hidrolisada e, em caso de no resposta ou anafilaxia, deve ser
indicada a frmula de aminocidos. Nesta situao, a frmula de soja pode ser
utilizada em situaes especiais (de acordo com os custos).
Crianas de 1 a 2 anos a primeira opo a frmula extensamente hidrolisada e, em
caso de no resposta ou anafilaxia, deve ser indicada a frmula de aminocidos. Nesta
situao, a frmula de soja pode ser utilizada em situaes especiais (de acordo com
os custos). Complementaes com refeies de sal isentas de leite de vaca ou
derivados podem ser includas no cardpio, estimulando-se a mastigao e o
desenvolvimento do paladar.
Tratamento da anafilaxia Nos casos de anafilaxia, a droga mais importante a
adrenalina, cuja dose recomendada de 0,01 mg/kg de peso, sendo o mximo de 0,5 mg.
Estudos recentes tm demonstrado que a injeo de adrenalina intramuscular na regio
lateral da coxa tem absoro mais favorvel e deve ser a via de preferncia para sua
aplicao. A prescrio da adrenalina autoinjetvel uma interveno importante para os
pacientes com histria prvia ou de risco para a anafilaxia causada por alimentos. A dose
preconizada de 0,15 mg para crianas com peso entre 10 e 20 kg; 0,3 mg para aquelas
com peso acima de 28 kg; e uma dose individualizada, a depender da histria prvia das
reaes, para aquelas entre 20 e 28 kg. Todos os pacientes que tiveram uma reao aguda
e necessitaram da aplicao de adrenalina autoinjetvel devem ser encaminhados ao
servio mdico de emergncia, onde devem ser observados por 4 a 6 horas devido
possibilidade de reaes bifsicas.

Outros Tratamentos
Vrios tratamentos tm sido preconizados para o desenvolvimento de tolerncia em AA.
H estudos que avaliam anticorpos monoclonais (omalizumabe), ervas chinesas,
dessensibilizao oral e administrao de probiticos. At o momento esses tratamentos
esto em experimentao, no sendo rotineiramente usados como teraputica da AA.
ALERGIA AO LTEX
Introduo
As protenas do ltex ou borracha natural esto amplamente distribudas em uma srie
de produtos presentes no cotidiano da vida moderna. O ltex, este produto leitoso (da
vem sua denominao), fica presente no caule das plantas com importante funo de
proteo contra antimicrobianos. Embora seja produzido por pelo menos 2.000 espcies
de plantas de 300 gneros diferentes, importante saber que a principal fonte de
borracha natural a seiva da rvore Hevea brasiliensis. Erroneamente, pode-se inferir que
essa protena est presente em produtos fabricados com borracha sinttica, como as
originadas de derivados do petrleo ( base de butil) ou o neopreme, butadienos e
acrinonitrilo, utilizado na fabricao de algumas vestimentas, mas esses polmeros no
apresentam reatividade cruzada com o ltex.
O ltex apresenta elevado contedo proteico, tendo sido identificados cerca de 150
polipeptdeos, dos quais mais de 50 apresentam potencial alergnico. importante
ressaltar que o processo de produo da borracha pode interferir diretamente no
desencadeamento de reaes alrgicas. Produtos produzidos por meio de reduo de pH
em um processo denominado coagulao cida resultam em uma borracha resistente o
suficiente para a fabricao de pneus ou solas de sapatos, com consequente reduo da
alergenicidade. Quando no ocorre essa acidificao, acrescenta-se amnia ao produto,
que rompe algumas organelas proteicas (corpos lutoides) presentes no ltex e expe
pores solveis do ltex que contm polipeptdeos de baixo peso molecular e
capacidade alergnica. O produto originado mais malevel e til na fabricao de luvas,
bales e outros objetos de elevado potencial alergnico.
As primeiras descries de possibilidade de alergia a borracha datam da dcada de
1930, mas s a partir dos anos 1980 houve um acrscimo substancial nos casos descritos,
tornando o ltex a causa mais frequente de anafilaxia no perodo peroperatrio. Tudo isso
provavelmente ocorreu pelo aumento exponencial da utilizao de luvas que continham
talco, fortemente recomendada para a proteo contra doenas infectocontagiosas em
diversos procedimentos e por inmeros profissionais alm da equipe mdica. A atual
reduo ou eliminao do talco das luvas tem contribudo para a diminuio dos casos
novos de alergia ao ltex. Outro fator que pode ter colaborado para o aumento da
prevalncia de alergia ao ltex relaciona-se s tcnicas de produo que promovem o
amadurecimento artificial da rvore, o que pode contribuir para mudanas na
composio do produto e aumento da alergenicidade.
A prevalncia de alergia ao ltex difcil de ser determinada e fortemente relacionada
s caractersticas da populao. Se tomarmos a populao em geral, o nmero de
pacientes comprometidos no chega a 1%, mas, se considerarmos as diversas populaes
de risco para o desenvolvimento de alergia ao ltex, o nmero tende a ser bem mais
elevado, variando de 3% a 12% entre os grupos de maior risco. Nas dcadas de 1980 e
1990 o ltex chegou a figurar como uma importante causa de anafilaxia, correspondendo
a 16,6% de todos os casos ocorridos em pacientes em centros cirrgicos. Entretanto, a
precoce deteco do paciente de risco e a adoo de medidas adequadas tm reduzido
essas taxas.
Existem trs grandes grupos de risco para o desenvolvimento de alergia ao ltex. O
primeiro deles relaciona-se aos adultos que trabalham em reas com elevada exposio
aos componentes proteicos do ltex. Neste grupo incluem-se dentistas, anestesistas e
todo o grupo de profissionais que trabalham em reas de cuidados intensivos. Estudos
demonstram que estes profissionais podem trocar de luva at 100 vezes ao dia,
aumentando os riscos de sensibilizao e desenvolvimento de reaes alrgicas.
Trabalhadores da indstria da borracha tambm apresentam elevada prevalncia de
alergia ao ltex. Alm destes profissionais, devem ser considerados trabalhadores da
construo, cabelereiros e equipes de resgate, entre outros.
O tempo de exposio aos alrgenos parece ser fator fundamental sensibilizao.
Estudos que avaliaram profissionais em incio de carreira e posteriormente, aps 3 a 4
anos de formao, encontraram taxas de incremento de sensibilizao de at 10 vezes.
O segundo grupo de risco composto por pacientes que necessitam de manipulaes
cirrgicas repetidas, com destaque para nefropatas e neuropatas, especialmente crianas,
que apresentam maior prevalncia de sensibilizao do que os adultos. A presena de
espinha bfida parece ser um fator de risco independente do nmero de intervenes
cirrgicas, sendo inclusive recomendados cuidados profilticos e a realizao de
procedimentos em ambientes livres de ltex, mesmo antes de se detectar sensibilizao.
A taxa de sensibilizao em pacientes com meningomielocele pode chegar a 72%.
O terceiro grupo de risco relaciona-se a pacientes que apresentam outras atopias, como
asma, rinite, dermatite atpica e urticria. Neste ltimo grupo incluem-se aqueles que
apresentam alergia a determinados tipos de frutas, caracterizando a sndrome ltex-fruta.

Alrgenos do Ltex
Por ser um produto de elevado contedo proteico, o ltex apresenta elevado poder de
alergenicidade.
Existem atualmente 14 alrgenos do ltex descritos e includos em grupos especficos
de acordo com suas caractersticas (Quadro 17-1). Muitos destes alrgenos so pedaos
de organelas celulares e enzimas responsveis pelo alongamento da protena do ltex;
outros esto presentes em outras espcies, como fungos. Os alrgenos do ltex esto
presentes no produto in natura, mas tambm aps o seu processamento, gerando
neoalrgenos. necessrio destacar que algumas protenas podem ser adicionadas
durante o processamento, como a casena, o que pode ser um fator importante na
sensibilizao e desenvolvimento de manifestaes alrgicas. Por outro lado, alrgenos
do ltex, como as chitinases, no apresentam importncia fundamental nos pacientes
sensibilizados ao ltex, mas se distribuem por outras espcies vegetais, sendo
importantes no desenvolvimento de sensibilizao cruzada a outras plantas e podendo
trazer dificuldades na avaliao de testes laboratoriais. O antgeno Hev b1, presente na
protena responsvel pelo alongamento da borracha, um dos principais alrgenos do
ltex, especialmente nos pacientes com espinha bfida. Estudos que avaliaram indivduos
sensibilizados ao ltex demonstraram positividade a este alrgeno entre 54% e 100% dos
pacientes com espinha bfida e entre 13% e 32% em pacientes da rea da sade. Ainda
com relao aos alrgenos, importante lembrar que o processo de fabricao do ltex
pode contribuir para modificar sua estrutura proteica e facilitar o surgimento de novos
alrgenos.

Q UADRO 17- 1 Al rge nos do l t e x e sua s ca ra ct e rst ica s

Fonte: S AB, Mallozi MC, Sol D. Alergia ao ltex: atualizao. Rev. bras. alerg. imunolpatol. 2010;33(5):173-183.

Quadro Clnico
As manifestaes clnicas relacionadas alergia ao ltex esto inseridas em dois grandes
grupos de acordo com os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos, podendo ser
mediadas atravs das reaes de hipersensibilidade do tipo I de Gell e Coombs ou do
tipo IV.
Manifestaes clnicas relacionadas ao tipo I (IgE-mediadas). Neste grupo esto
includos vrios possveis sintomas, desde reaes leves at reaes de maior
morbimortalidade. Para que elas ocorram necessrio que haja a sensibilizao, ou seja,
que o paciente apresente anticorpos da classe IgE-especficos a pelo menos 1 dos
alrgenos do ltex. Em geral, a sensibilizao ocorre pelo contato com materiais que
contenham ltex, especialmente luvas, entretanto a inalao de partculas aerossolizadas
tambm suscita reaes alrgicas. H poucos estudos que estimem a quantidade mnima
de alrgenos necessria gnese dos sintomas, destacando-se o estudo de Bauer et al.,
que estimaram 0,6 ng/m3 de antgenos de ltex como suficiente para sensibilizao.
importante ressaltar que este valor cerca de 100 a 1.000 vezes menor do que as
quantidades de ltex encontradas em centros cirrgicos.
Entre os sintomas gerados pela inalao ou contato com luvas incluem-se os mais leves
e moderados, como conjuntivite, rinite, urticria local e asma. A asma est especialmente
relacionada a pacientes que trabalham em reas onde h elevados nveis de partculas de
ltex em aerossol, caracterizando-se na maior parte das vezes como doena ocupacional.
Manifestaes mais graves, como urticrias extensas e reaes anafilticas que incluem
boncospasmo grave, hipotenso e choque, esto geralmente relacionadas ao contato com
ltex por via parenteral ou atravs de mucosas e so reaes extremamente graves, que
podem ser fatais caso no haja reconhecimento e atendimento rpidos.
Manifestaes clnicas relacionadas ao tipo IV (resposta celular tardia). A dermatite de
contato relacionada ao ltex o sintoma alrgico mais comumente descrito. Trata-se de
uma reao tardia em geral secundria aos produtos de baixo peso molecular utilizados
na produo do ltex, como os antioxidantes e aceleradores, destacando-se os tiurans.
Neste caso, tambm necessria a sensibilizao prvia e os sintomas se iniciam cerca de
48 a 72 horas aps o contato com o alrgeno. A maior parte dos pacientes apresenta
dermatite de contato nas mos relacionada com a utilizao de luvas e caracterizada por
eritema e vesculas. Recentemente houve uma diminuio na utilizao de tiuram, o que
poder contribuir para a reduo da incidncia deste tipo de manifestao.
Existem ainda sintomas relacionados irritao causada pela utilizao de luvas de
ltex que no se caracterizam como um processo alrgico, imunomediado. Em geral,
esses pacientes apresentam eritema nas plantas das mos, prurido e descamao. O
principal fator responsvel por esta irritao pode ser o talco adicionado s luvas, que
mantm seu pH mais alcalino. A remoo deste produto colabora para a diminuio da
incidncia dos sintomas.

Sndrome Ltex-fruta (SLF)


A sndrome ltex-fruta caracteriza-se pela associao de sintomas de alergia aps contato
com ltex e alguns alimentos especialmente derivados de plantas, no exclusivamente
frutas. As primeiras descries de reao cruzada entre o ltex e algum alimento
ocorreram em 1989 na Frana e em 1991 nos Estados Unidos, ambos relacionando-o
banana. Entretanto, foi somente em 1994 que Blanco et al. instituram o conceito de
sndrome ltex-fruta, estabelecendo a correlao entre o ltex e os diversos alimentos.
Estima-se que 30% a 50% dos pacientes com alergia ao ltex apresentem reaes
alrgicas a alimentos e, embora a lista de alimentos descritos seja bastante extensa
(Quadro 17-2), o abacate, a banana e o kiwi figuram entre os mais citados. Esta grande
diversidade de alimentos includos tambm reflete diversas possibilidades de reao
cruzada, envolvimento de vrios alrgenos e de pan-alrgenos, que so protenas ou
sequncias proteicas de elevada alergenicidade largamente distribudas no ambiente.
Q UADRO 17- 2 Principa is a lim e nt os re la ciona dos sndrom e
l t e x - frut a

Tipo III: Frutas que foram implicadas na SLF com evidncias clnicas e caracterizao do alrgeno responsvel pela
reao cruzada.
*
Tipo I: Frutas que foram implicadas na SLF somente com evidncias clnicas. Tipo II: Frutas que foram implicadas na
SLF com evidncias clnicas e testes laboratoriais de inibio de RAST.

Para que se compreendam e se valorizem os alrgenos relacionados sndrome ltex-


fruta necessrio que se discuta o conceito de reao cruzada. Uma reao alrgica
cruzada ocorre quando a IgE especfica originalmente sintetizada contra um alrgeno
reage a outro de origem diferente. Isso efetivamente se confirma quando o paciente
apresenta sintomas sem nunca ter entrado em contato com o alrgeno, o que muitas
vezes difcil de se estabelecer.
Muito se tem estudado sobre as caractersticas dos alrgenos isoladamente, mas
necessrio conhecer melhor os atributos necessrios ao desenvolvimento de alergia
cruzada. Sabe-se apenas que, alm da exposio ao alrgeno, caractersticas do
hospedeiro tambm so importantes. Quanto ao alrgeno, sua afinidade IgE, os nveis
de IgE especfica mais elevados e exposies repetidas parecem ser fatores facilitadores
do aparecimento de reaes cruzadas. As caractersticas estruturais do alrgeno, na sua
maior parte protenas, parecem ser o fator mais importante para o desenvolvimento de
reaes cruzada. Podem ocorrer similaridades, tanto relacionadas estrutura primria
(sequncia de aminocidos) quanto estrutura terciria (conformao tridimensional).
Em geral, as reaes cruzadas ocorrem quando a similaridade entre os dois alrgenos
de 70% ou mais e raramente so correativos quando apresentam homologia inferior a
50%. Outro aspecto comum a estes epitopos reconhecidos em protenas diferentes que
representam estruturas proteicas filogeneticamente relacionadas ou preservadas durante
o processo evolutivo.
Os avanos tecnolgicos permitiram estudar e mapear a maior parte dos mais de 400
alrgenos j catalogados (www.allergen.org), desvendando-se sua estrutura primria e,
em alguns casos, sua conformao tridimensional. Isto possibilitou um melhor
conhecimento dos alrgenos e o seu agrupamento em um pequeno nmero de famlias
do tamanho da sua similaridade estrutural, esclarecendo alguns aspectos sobre a
reatividade cruzada. No caso do ltex, as chitinases esto entre os principais alrgenos
relacionados sndrome ltex-fruta, protenas importantes para a preservao. Apenas
quatro destes alrgenos esto relacionados sndrome ltex-fruta (Hev b 2, Hev b 6.02,
Hev b 7 e Hev b 8).
A maior parte dos pacientes desenvolve inicialmente alergia ao ltex e posteriormente
s frutas, mas so necessrios mais estudos para que se entendam os mecanismos exatos
de sensibilizao.

Diagnstico
O diagnstico de alergia ao ltex baseia-se em uma anamnese acurada em que se
relaciona o contato com o ltex ao desenvolvimento de sintomas compatveis com alergia.
Nem sempre fcil detectar o ltex como desencadeante do sintoma apresentado, mas
uma adequada e cuidadosa anamnese apresenta elevados valores preditivo positivo e
negativo na suspeio do agente envolvido. muito importante lembrar outros
diagnsticos diferenciais. No caso das reaes sistmicas que envolvem colapso
cardiovascular, especialmente as que ocorrem durante procedimentos cirrgicos,
necessrio descartar reaes adversas a medicamentos como anestsicos ou outras
drogas utilizadas durante o intraoperatrio (Figura 17-1).
FIGURA 17-1 Sugesto de algoritmo para o diagnstico de alergia ao ltex. Fonte: Cab aes et al. Latex
allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22(5):313-30.

Mesmo com histria sugestiva, a confirmao por meio de testes laboratoriais sempre
recomendada. Nos pacientes com manifestaes IgE-mediadas possvel a realizao de
testes in vitro e in vivo.
Os testes in vitro so bastante utilizados nos Estados Unidos e avaliam a quantidade de
IgE especfica para ltex. A FDA aprovou trs tcnicas de IgE especficas para avaliao
do ltex: ImmunoCAP, HY-TecEIA system e Alastat. Todos os testes apresentam elevado
grau de especificidade com sensibilidade varivel; o ImmunoCap, um dos mais
estudados, apresenta valores de especificidade variando entre 80% e 87% e sensibilidade
entre 50% e 80%. Vale ressaltar que a sensibilidade pode variar enormemente de acordo
com a populao estudada. Geralmente profissionais da sade apresentam elevados
nveis de sensibilizao, sem manifestaes clnicas correspondentes. Outro aspecto que
necessita ser mais bem avaliado a resposta varivel aos diferentes epitopos do ltex,
pois estudos recentes tm demonstrado baixa capacidade de diagnosticar sensibilizao
aos alrgenos Hev b 2,4,5,6 e 7b. Tem sido avaliado atualmente o papel dos alrgenos
recombinantes; por meio de tcnicas bastante avanadas, so produzidos componentes
da protena que induzem alergenicidade. A alergenicidade destes componentes pode ser
avaliada em ensaios como o ImmunoCAP ISAC, um microarray que avalia por meio da
presena de IgE especfica atravs de um mtodo semiquantitativo. Os componentes
rHev b 1, rHev b 3, rHev b 5, rHev b 6.01 e rHev podem ser avaliados por meio deste
mtodo. Vale ressaltar que a realizao destes testes como rastreadores de possveis
pacientes alrgicos em indivduos sem evidncias clnicas de sensibilizao no
recomendada.
Testes cutneos para a pesquisa de IgE especfica so amplamente utilizados em pases
europeus e no Canad. Os testes podem conter ltex associado amnia, ltex sem
amnia ou podem resultar da macerao de luvas diludas em soro fisiolgico. A
sensibilidade e a especificidade destes testes so semelhantes s dos teste in vitro.
Devido ao risco potencial de reaes graves, recomenda-se que os testes sejam realizados
em ambiente hospitalar por equipe especializada e apta ao atendimento de emergncias.
Aos pacientes com dermatite de contato ocasionada pelo ltex recomenda-se a
realizao de teste de contato com o ltex e as demais substncias utilizadas na sua
fabricao, com destaque para o tiuram. Nos testes de contato as misturas de aditivos
podem ser mais teis do que sua aplicao em separado, destacando-se carba mix,
parafenilenodiamina e tiuram mix.
O teste de provocao pode ser indicado quando os pacientes apresentam quadros
clnicos sugestivos com testes inconclusivos. O teste de provocao mais utilizado
denomina-se use test, com a luva de ltex. Embora haja discrepncias quanto ao tempo de
permanncia do indivduo com a luva, em geral o teste realizado em duas etapas. Em
um primeiro momento, apenas um dedo do paciente colocado por 5 minutos em
contato com a luva e, caso o resultado seja negativo, ele cala a luva por completo por 15
minutos. Pode-se utilizar na outra mo uma luva de nitrilo como controle negativo.
No caso de sintomas respiratrios, possvel realizar a broncoprovocao especfica
com ltex aerossolizado. importante estar preparado para as possveis reaes
adversas.

Sndrome Ltex-fruta: Diagnstico


Nos pacientes com alergia ao ltex e sintomas clnicos suspeitos de reatividade com
frutas, deve-se proceder pesquisa de IgE especfica para as frutas mais prevalentes e
pertencentes ao hbito alimentar do paciente. Caso o resultado seja positivo e a histria
clnica seja sugestiva, deve-se evitar a fruta, mas se o paciente consome a fruta
regularmente sem sintomas, ele pode permanecer ingerindo o alimento da mesma
maneira. Quando o consumo no ocorre frequentemente, pode-se solicitar que o paciente
evite o consumo ou pode-se realizar provocao aberta em ambiente seguro.
TRATAMENTO
O tratamento dos pacientes alrgicos ao ltex envolve trs abordagens diferenciadas:
tratamento das crises, preveno e dessensibilizao.
O tratamento relacionado s crises envolve intervenes especficas conforme as
queixas apresentadas. Especial ateno deve ser dada aos quadros mais graves, que
envolvem instabilidade cardiovascular ou broncospasmo grave, cujo tratamento segue as
normas de emergncia, mantendo oxigenao e perfuso adequadas. Neste contexto, a
adrenalina fundamental e estes pacientes devem ser orientados a portar dispositivos de
injeo rpida da droga e cartes de identificao.
A preveno o principal pilar do tratamento da alergia ao ltex e, para que seja bem-
sucedida, fundamental a adequada orientao ao paciente. necessrio um maior
empenho da indstria e dos rgos reguladores deste pas para que se consigam prestar
esclarecimentos precisos aos pacientes. Um dos maiores problemas para que se possa
elaborar uma lista adequada de produtos que contenham ltex a dificuldade do
reconhecimento desta substncia nos produtos industrializados; no h legislao para
regulamentao da rotulagem e frequentemente ocorre alterao de itens que compem
os produtos, incluindo ou retirando o ltex sem a devida notificao. Nos Estados
Unidos, a FDA, rgo regulador de alimentos e medicamentos, solicitou que fossem
colocados avisos visveis sobre a presena de ltex nos produtos e sinais de alerta a
pacientes informando o carter alergnico de tais produtos. Uma alternativa seria a
criao de um smbolo universal que indicasse a presena de ltex, facilitando a
visualizao pelo paciente.
Para garantir segurana aos pacientes importante que se criem ambientes livres de
ltex em hospitais, especialmente em centros cirrgicos, recomendando-se utilizao de
luvas sem talco ou mesmo luvas feitas em vinil ou nitrilo. Quando no possvel a
adoo de tais medidas, a Sociedade Americana de Anestesiologia, por meio de uma
fora-tarefa, recomenda que a interveno a ser realizada seja a primeira da manh, pois
h menor concentrao de particulado em suspenso. No h consenso quanto pr-
medicao com anti-histamnicos e corticosteroides nos pacientes de risco, embora
alguns relatos recomendem a utilizao destes ltimos medicamentos com ou sem
adrenalina no intraoperatrio. Uma outra estratgia a ser adotada a diminuio da
utilizao do ltex na indstria. Em 1997 a Academia Americana de Alergia, Asma e
Imunologia recomendou a suspenso da fabricao de luvas de ltex que contivessem
talcos em sua formulao, visto que contribuem para o aumento da aerossolizao de
partculas alergnicas. Com relao dermatite de contato, houve reduo da utilizao
de tiuram, alrgeno importante neste tipo de manifestao clnica.
A dessensibilizao uma terceira possvel abordagem teraputica, especialmente
indicada aos pacientes que precisam abandonar seus empregos por causa da alergia ou
que necessitam de diversas intervenes cirrgicas e no tm disposio
rotineiramente ambientes livres de ltex. H relatos na literatura de algumas
experincias bem-sucedidas de imunoterapia, embora j tenham sido relatadas reaes
adversas graves, sendo necessria melhor padronizao da dose de manuteno;
portanto este tratamento ainda no uma rotina na prtica diria.
Embora tenha-se avanado substancialmente, o estudo da alergia ao ltex altamente
promissor e contribuir para a melhora da qualidade de vida destes pacientes, que tanto
sofrem.
Bibliografia
Arvola, T, Holmberg-Marttila, D. Benefits and risks of elimination diets. Ann Med. 1999; 31(4):293298.

Baur, X, Chen, Z, Raulf-Heimsoth, M, Degens, P. Protein and allergen content of various natural latex articles. Allergy.
1997; 52(6):661664. [Jun].

Beezhold, DH, Sussman, GL, Liss, GM, Chang, NS. Latex allergy can induce clinical reactions to specific foods. Clin Exp
Allergy. 1996; 26:416.

Berin, MC, Sampson, HA. Food allergy: an enigmatic epidemic. Trends Immunol. 2013; 34(8):390395.

Brehler, R, Ktting, B. Natural rubber latex allergy: a problem of interdisciplinary concern in medicine. Arch Intern Med.
2001 Apr 23; 161(8):10571064.

Cabaes, N, Igea, JM, de la Hoz, B, Agustn, P, Blanco, C, Domnguez, J, Lzaro, M, Lleonart, R, Mndez, J, Nieto, A,
Rodrguez, A, Rubia, N, Tabar, A, Beitia, JM, Dieguez, MC, Martnez-Ccera, C, Quirce, S, Committee of Latex Allergy.
SEAIC. Latex allergy: Position Paper. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012; 22(5):313330.

Cullinan, P, Brown, R, Field, A, Hourihane, J, Jones, M, Kekwick, R, Rycroft, R, Stenz, R, Williams, S, Woodhouse, C,
British Society of Allergy and Clinical Immunology. Latex allergy. A position paper of the British Society of Allergy and
Clinical Immunology. Clin Exp Allergy. 2003; 33(11):14841499. [Nov].

De S, AB, Mallozi, M, Sol, D. Alergia ao ltex: atualizao. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol. 2010; 33(5):173183.

Dellon, S. Diagnosis and management of eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10(10):10661078.

Grimshaw, KEC. Dietary management of food allergy in children. Proc Nutr Soc. 2006; 65:412417.

Guia prtico de diagnstico e tratamento daAlergia ao Leite de Vaca mediada por IgE. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2012;
35(6):203232.

Gushken, AKF, Castro, APM, Yonamine, GH, Corradi, G, Pastorino, AC, Jacob, CMA. Double-blind, placebo-controlled
food challenge test in Brazilian children: adaptation for the clinical practice. Allergo Immunophatol (Madri). 2013;
41(2):94101.

Hefle, SL, Furlong, TJ, Niemann, L, Lemon-Mule, H, Sicherer, S, Taylor, S. Consumer attitudes and risks associated with
packaged foods having advisory labeling regarding the presence of peanuts. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(1):171
176.

Kurup, VP, Fink, JN. The spectrum of immunologic sensitization in latex allergy. Allergy. 2001; 56(1):212. [Jan].

Mansoor, DK, Sharma, HP. Clinical presentation of food allergy. Pediatr Clin N Am. 2011; 58:315326.

Mofidi, S. Nutritional management of pediatric food hypersensitivity. Pediatrics. 2003; 111(6Pt3):16451653.

Nowak-Wegrzyn, A, Sampson, HA. Future Therapies for Food Allergy. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127(3):558573.

Nowak-Wegrzyn, A. Adverse reactions to foods. Med Clin North Am. 2006; 90(1):97127.

Ownby, DR. A history of latex allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110(2):S27S32.
Palosuo, T, Alenius, H, Turjanmaa, K. Quantitation of latex allergens. Methods. 2002; 27(1):5258. [May].

Poley, GE, Jr., Slater, JE. Latex allergy. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105(6 Pt 1):10541062. [Jun].

Prescott, S, Allen, KJ. Food allergy: Riding the second wave of the allergy epidemic. Pediatr Allergy Immunol. 2011;
22:155160.

Rolland, JM, OHehir, RE. Latex allergy: a model for therapy. Clin Exp Allergy. 2008; 38:898.

Sampson, HA. Food allergy. Part 1: Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol. 1999;
103(3Pt2):717728.

Scurlock, AM. Food allergy in children. Immunol Allergy Clin North Am. 2005; 25(2):369388.

Simons, FE, Ardusso, LR, Bil, MB, et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidelines: summary. J Allergy Clin
Immunol 2011; 127:587. Muraro, A, Roberts, G, Worm, M, et al, Anaphylaxis: Guidelines from the European Academy of
Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2013. [(epub ahead of print).].

Simons, FER. First-aid treatment of anaphylaxis to food: focus on epinephrine. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(5):837
844.

Steinman, HA. Hidden allergens in foods. J Allergy Clin Immunol. 1996; 98(2):241250.

Tarlo, SM, Sussman, GL, Holness, DL. Latex sensitivity in dental students and staff: a cross-sectional study. J Allergy Clin
Immunol. 1997; 99(3):396401. [Mar].

Vickery, BP, Chin, S, Burks, W. Pathophysiology of Food allergy. Pediatr Clin N Am. 2011; 58:363376.

Wagner, S, Breiteneder, H. The latex-fruit syndrome. Biochem Soc Trans. 2002; 30(Pt 6):935940. [Nov].

World Allergy Organization (WAO). Diagnosis and Rationale for Action against Cows Milk Allergy (DRACMA). Pediatr
Allergy Immunol. 2010; 21(Suppl 21):1121.
C AP T U L O 1 8
Alergia Medicamentosa
Luiz Antonio Guerra Bernd
INTRODUO
Considera-se reao adversa a medicamento qualquer efeito no teraputico nas doses
habitualmente empregadas para preveno, diagnstico ou tratamento de doenas. Estas
reaes podem ser previsveis, isto , comuns, de ocorrncia em qualquer indivduo, ou
imprevisveis, incomuns, no relacionadas atividade farmacolgica da droga. As
reaes previsveis englobam toxicidade ou superdosagem, efeitos colaterais, efeitos
secundrios e a interao entre drogas. As reaes imprevisveis esto associadas
suscetibilidade individual, como na intolerncia, idiossincrasia e nas reaes de
hipersensibilidade (reaes alrgicas e pseudoalrgicas). Estas ltimas respondem por
aproximadamente 25% do total das reaes adversas a medicamentos.
Reaes adversas a medicamentos so frequentes na prtica mdica. Levantamentos
indicam prevalncia de 2% a 6% entre pacientes internados. Todavia, difcil estabelecer
a incidncia em pacientes ambulatoriais, sobretudo porque essas reaes raramente so
reportadas.
Na nomenclatura atual, hipersensibilidade o termo usado para descrever qualquer
reao objetiva iniciada por estmulo definido e cujos sinais e sintomas podem ser
reproduzidos. Alergia a reao de hipersensibilidade iniciada por mecanismo
imunolgico, podendo ser mediada por anticorpos ou por clulas. As reaes a drogas
que surgem em consequncia de reao imunolgica so chamadas de alergia a drogas,
acrescentando-se o mecanismo da reao, por exemplo, alergia a droga mediada por IgE.
Em sua maior parte, as reaes a medicamentos no so provocadas por mecanismo
imunolgico. Assim, essas reaes devem ser consideradas como reaes por
hipersensibilidade no alrgica (reaes pseudoalrgicas ou, ainda, reaes por
hipersensibilidade no imune).
MECANISMO
Substncias de alto peso molecular atuam como antgenos completos, podendo induzir
diretamente resposta imune. Medicamentos comuns tm baixo peso molecular e, assim,
atuam como haptenos, necessitando combinao com protenas para se tornarem
imunognicos. A reao se faz com a prpria droga ou com seus metablitos. Um
conceito mais recente estabelece que pode ocorrer interao direta de certas drogas com
receptores de linfcitos T e molculas HLA, o conceito p-I (pharmacological interaction).
Nesta situao, as reaes podem ocorrer no primeiro contato com a droga.
CLASSIFICAO
Uma vez ativado, o sistema imune pode provocar vrios tipos de reao de
hipersensibilidade, independentemente do mecanismo de ativao. A classificao de
hipersensibilidade de Gell e Coombs a maneira mais didtica para entender os
fundamentos das reaes de hipersensibilidade alrgica. Conforme essa classificao
(Quadro 18-1), o tipo I (anafiltico) ocorre pela formao de anticorpos IgE para frmacos
ou seus metablitos (haptenos). A ligao de antgeno (frmaco associado protena
carregadora) com anticorpos IgE fixados membrana de mastcitos determina a ativao
destas clulas e a consequente liberao de substncias com atividade em vasos,
musculatura lisa, glndulas e terminaes nervosas. Esta situao tpica das reaes
alrgicas agudas clssicas, como urticria/angioedema e anafilaxia. Todavia, deve ser
ressaltado que certos medicamentos induzem essas manifestaes por meio da ao
direta em mastcitos, no ocorrendo formao de IgE.

Q UADRO 18- 1 Re a e s im unolgica s provoca da s por


m e dica m e nt os
Tipo Mecanismo efetor Caractersticas clnicas
I Anafiltic o IgE, mastc itos e basfilos Anafilaxia, urtic ria, angioedema, bronc ospasmo
II Citotoxic idade IgM, IgG, c omplemento, fagoc itose Pnfigo ou penfigoide, nefrites, c itopenias, pneumonites
III Complexos Imunes IgG, IgM, c omplemento, fagoc itose Doen a do soro, febre, urtic ria, glomerulonefrites, vasc ulopatias
IV- Hipersensibilidade Linfc itos T, c itoc inas, mononuc leares, c lulas de Vrios padres c lnic os mais bem c arac terizados nos subtipos IVa-
Tardia Langerhans IVd

Muitas reaes de hipersensibilidade no alrgicas (ou no imunes) simulam


clinicamente as reaes alrgicas mediadas por IgE. Vrios mecanismos podem estar
envolvidos nesses quadros, como: 1) ativao direta de mastcitos (codena, morfina etc.);
2) alterao do metabolismo do cido araquidnico (AAS, dipirona, AINH); 3) ativao
do sistema do complemento (sulfas, contrastes radiolgicos, soros heterlogos); 4)
acmulo de bradicinina (inibidores da ECA). De modo geral, essas reaes surgem aps
perodos variados de uso sem apresentar efeito adverso, o que tambm caracterstico
das reaes de natureza alrgica.
O tipo II (citotxico) caracterizado pela ao de anticorpos IgG ou IgM especficos
para metablitos de frmacos adsorvidos na membrana celular ou por sequncias da
membrana celular alteradas pela droga. A ativao deste mecanismo determina
destruio da clula-alvo e perda da funo celular e tecidual. Anemias, leucopenias e
trombocitopenia so as manifestaes clnicas associadas a este mecanismo de
hipersensibilidade.
O tipo III (complexos imunes) de Gell e Coombs identifica a reao que ocorre pela
formao de complexos solveis entre antgeno e anticorpo. Uma vez combinados no
soro, podem precipitar em diversos tecidos. A precipitao de complexos Ag-Ac
determina a ativao do sistema do complemento, atrao e ativao de
polimorfonucleares e mononucleares, provocando leso tecidual. Exemplo desta situao
a doena do soro, caracterizada por quadro urticariano, acompanhada de artralgia e
febre. Com a pequena utilizao de soros heterlogos, quadros similares ao da doena do
soro tm sido associados a diversos medicamentos.
O tipo IV (hipersensibilidade tardia) mediado por linfcitos T e seus produtos
solveis, as citocinas. Recentemente foi introduzido o conceito de subtipos de
hipersensibilidade tipo IV. Estes subtipos contribuem para o melhor entendimento de
vrias formas de reaes a medicamentos (Quadro 18-2).

Q UADRO 18- 2 Subt ipos de hipe rse nsibilida de t a rdia e m re a e s


a m e dica m e nt os

Em muitos eventos provocados por medicamentos so observados aspectos de mais de


um tipo de hipersensibilidade atuando em conjunto.
EPIDEMIOLOGIA
Em metanlise de 39 estudos prospectivos nos EUA, verificou-se a incidncia de 2,1% de
reaes adversas graves em pacientes hospitalizados. Combinando-se os dados destes
pacientes com os de pacientes que so hospitalizados em virtude de reaes adversas a
medicamentos, os autores chegaram incidncia de 6,7% de reaes adversas em
pacientes internados e calcularam em 0,32% a frequncia de reaes fatais nesses
levantamentos. Um estudo realizado em dois hospitais britnicos determinou que a
reao adversa a medicamentos responsvel por 5% a 6% do total das hospitalizaes
em pacientes com mais de 16 anos.
A incidncia real das reaes adversas, todavia, praticamente impossvel de ser
determinada porque grande parte das reaes no notificada. O advento de drogas
imunomoduladoras poder aumentar a incidncia de reaes imunolgicas, uma vez que
estas medicaes podem se comportar como antgenos completos.
MANIFESTAES CLNICAS
A expresso clnica das reaes a medicamentos varivel. A pele com frequncia
atingida, de maneira isolada ou acompanhando quadros sistmicos. O acometimento
especfico de determinados rgos menos comum. O Quadro 18-3 apresenta
manifestaes clnicas desencadeadas por hipersensibilidade a medicamentos.

Q UADRO 18- 3 Ma nife st a e s clnica s, de se nca de a nt e s e


t ra t a m e nt o da s re a e s a droga s
Desencadeantes
Manifestao Tratamento
comuns
Urtic ria e angioedema AAS , AINH, Anti-histamnic os (anti-H1, anti-H2), c ortic osteroides VO
antibitic os
Angioedema AINH, inibidores da Anti-histamnic os
ECA
Anafilaxia Antibitic os, relaxantes Adrenalina, anti-histamnic o, c ortic osteroide, beta2-agonista etc .
musc ulares
Erup o morbiliforme Antibitic os Anti-histamnic o (?), medic a o tpic a
Eritema Fixo Tetrac ic lina, AINH Medic a o tpic a
Eritema multiforme, sndrome de S tevens-Johnson e S ulfas AINH, Medic a o tpic a, reposi o lquidos, anti-histamnic os, c ortic osteroides
nec rlise epidrmic a txic a antic onvulsivantes VO (c onforme a extenso das leses)

Urticria
uma das apresentaes mais comuns de reao de hipersensibilidade a drogas.
caracterizada pela formao de placas edemaciadas, com bordos irregulares,
pruriginosas, surgindo em vrios locais, simultaneamente ou no. Nos quadros agudos
as placas urticadas so evanescentes, desaparecendo em minutos a poucas horas. Muitas
vezes, a urticria est acompanhada de angioedema, caracterizado pelo edema de partes
moles, como plpebras, lbios e rgos genitais. Durante uma crise aguda de urticria,
sempre devemos pesquisar reao a medicamentos. A urticria pode surgir tanto devido
presena de anticorpos IgE para a droga quanto por hipersensibilidade no alrgica
(reao pseudoalrgica). Analgsicos e anti-inflamatrios no hormonais (AINH) so os
principais agentes causais de crises de urticria em nosso meio. Antibiticos e a
associao sulfametoxazol-trimetoprim tambm so causadores habituais.

Angioedema
Com frequncia acompanha os casos de urticria. No contexto de reaes a drogas, a
ocorrncia de angioedema isolado ou sucesso de episdios de edema palpebral ou labial
deve suscitar o esclarecimento sobre o consumo de analgsicos e AINH. Inibidores da
ECA (enzima conversora da angiotensina), como enalapril, captopril e demais, podem
causar crises de angioedema, mesmo aps longos perodos de uso sem a ocorrncia de
efeitos adversos.
Anafilaxia
o quadro mais grave de hipersensibilidade a medicamentos. A liberao macia de
mediadores inflamatrios de mastcitos determina o surgimento abrupto de
manifestaes cutneas, respiratrias, gastrointestinais e cardiovasculares. A reao
anafiltica pode representar uma sensibilizao alrgica verdadeira mediada por
anticorpos IgE ou ocorrer na ausncia de sensibilizao imune. O quadro clnico se
expressa poucos minutos aps o contato com o agente desencadeante. Quanto mais
precoce a reao, maior o potencial de gravidade. Urticria e angioedema so comuns,
afetando a face e muitas vezes a laringe, acompanhadas ou no de dispneia e sibilncia.
Alguns pacientes apresentam clicas abdominais, nuseas e vmitos. Nos quadros de
maior gravidade, h perda de controle de esfncteres e da conscincia devido
vasodilatao perifrica e queda da presso arterial.
As condies descritas anteriormente esto associados ativao de mastcitos em
reao mediada por IgE ou por outra forma de ativao. Certos quadros de
hipersensibilidade a drogas envolvem a participao preponderante de linfcitos T
(Quadro 18-2). Algumas dessas reaes caracterizam-se por sndromes graves,
acometendo pele e mucosas. Os quadros clnicos que acometem extensivamente a pela
so abordados no Captulo 19.
AVALIAO E DIAGNSTICO
Determinadas manifestaes so muito sugestivas de reao a medicamentos, como, por
exemplo, urticria, angioedema, eritema fixo e eritema multiforme. Estabelecer uma
rotina de investigao favorece a eficcia da avaliao. Ter um questionrio padronizado
pode ser de grande valia na investigao de alergia a medicamentos.
Diante de um paciente com quadro clnico sugestivo de reao a medicamentos,
necessrio obter histria clnica minuciosa. As caractersticas do incio do episdio, o
tipo da manifestao clnica inicial e sua evoluo devem ser detalhados. O paciente deve
informar toda a medicao utilizada antes do surgimento do quadro clnico, inclusive
drogas de uso contnuo, como anti-hipertensivos, hipoglicemiantes, anticonvulsivantes,
antidepressivos, ansiolticos etc. importante conhecer as medicaes usadas de forma
espordica, como analgsicos, anti-inflamatrios, vitaminas, fitoterpicos, preparaes
homeopticas etc.
O diagnstico de reao de hipersensibilidade a drogas pode ser simples quando
ocorre relao temporal entre a ingesto de medicamento e o surgimento de
manifestao clnica compatvel. Contudo, difcil estabelecer com certeza o agente
causal em grande nmero das reaes de hipersensibilidade a drogas, principalmente
quando o paciente faz uso de vrios medicamentos. Muitas vezes a etiologia presumida,
considerando-se o quadro clnico e o tipo de medicamentos utilizados pelo paciente.
Estar atento possibilidade de reao a drogas a primeira atitude positiva para o
diagnstico.
Para a identificao do agente causal, a histria clnica, o tipo de manifestao clnica e
o exame do paciente podem ser complementados pelo uso apropriado de provas
laboratoriais, testes cutneos e provas de provocao com medicamentos.

Testes Cutneos (Puntura e Intradrmico)


Os testes cutneos para deteco de anticorpos IgE podem ser utilizados quando o
alrgeno substncia de alto peso molecular, como hormnios e enzimas.
Substncias de baixo peso molecular no tm condies de induzir reatividade
cutnea. Como se desconhece o fragmento reativo das drogas, tambm impossvel
obter material para aplicar nas tcnicas de deteco de anticorpos IgE in vitro.
A penicilina e os bloqueadores neuromusculares so a exceo. A penicilina origina
dois grupos de metablitos denominados determinantes maiores (peniciloil) e
determinantes menores (benzilpenicilina). As reaes urticarianas e aceleradas so
provocadas por sensibilizao s molculas determinantes maiores. A reao imediata,
anafiltica, determinada pelas molculas determinantes menores. Teste cutneo com
preparaes que contm essas molculas apresentam sensibilidade e especificidade
muito boas.
Bloqueadores neuromusculares podem causar reaes anafilticas em procedimentos
cirrgicos. Testes cutneos com esses produtos contribuem para orientar a equipe
cirrgica e evitar a repetio de reaes agudas.
Testes cutneos (puntura e intradrmicos) devem ser aplicados com cautela,
respeitando-se as concentraes indicadas de cada medicamento. No devem ser
aplicados testes cutneos com medicamentos quando ainda no se dispe da
padronizao da tcnica. Testes mal conduzidos podem provocar reaes locais
inespecficas, induzindo diagnstico errneo de alergia mediada por IgE e, tambm, ao
se introduzir pequenas quantidades de medicamento podem ser induzidas reaes
sistmicas em pacientes altamente sensibilizados.

Testes de Contato
Testes de contato tm sido utilizados na avaliao de reaes de hipersensibilidade tardia
a medicamentos. Em determinados centros os resultados so muito bons, permitindo
identificar agentes causais desde reaes morbiliformes a reaes cutneas graves.
Todavia, este procedimento no est padronizado e recomenda-se prudncia na sua
aplicao e interpretao.

Determinao de IgE Especfica


A presena de anticorpos IgE para medicamento no incrimina necessariamente o
produto como agente causal de alguma reao. A identificao desses anticorpos pode
contribuir para a avaliao diagnstica, em conjunto com dados clnicos e demais provas.

Testes de Estimulao de Linfcitos


A estimulao de linfcitos em cultura pode ser utilizada para caracterizar resposta
imune celular a drogas. um mtodo sofisticado, que requer laboratrio especializado,
empregado em alguns centros de pesquisa. A tcnica ainda no est padronizada para
uso rotineiro em reaes a drogas.

Ativao de Basfilos
A determinao de ativao de basfilos tem sido utilizada na avaliao de reaes a
medicamentos e antgenos. No momento, esta tcnica utilizada em determinados
centros de pesquisa e no est definitivamente padronizada. A ativao de basfilos no
est disponvel para uso clnico em nosso meio.

Teste de Provocao
A tcnica de provocao com medicamentos considerada o padro-ouro na avaliao
de reaes a drogas. A provocao pode confirmar uma hiptese diagnstica, assim como
evidenciar que determinado medicamento incuo para o paciente, evitando prescries
mal orientadas.
Considerado o risco de reaes ao procedimento, a tcnica de provocao com drogas
deve ser realizada somente em centros especificamente preparados para esta finalidade.
Prova de Reintroduo
A reintroduo de medicamento pode ser indicada na investigao de hipersensibilidade
no imune (reaes pseudoalrgicas). O exemplo mais comum da aplicao desta tcnica
na avaliao de reaes aos anestsicos locais. Para estes procedimentos, existem
condutas padronizadas que permitem esclarecer o caso diminuindo os riscos do paciente.

Dessensibilizao
A dessensibilizao consiste na introduo gradativa de doses crescentes de
medicamento at atingir a dose plena indicada para o tratamento de paciente
reconhecidamente sensvel. Existem protocolos bem definidos para este procedimento.
Somente h justificativa para a dessensibilizao em situaes graves e sem outras
alternativas teraputicas, como infeces graves. Outras indicaes so no emprego de
sulfametoxazol-trimetropim em pacientes aidticos; AAS em pacientes com alteraes da
agregao plaquetria; medicamentos usados em oncologia, como quimioterpicos,
anticorpos monoclonais etc.
SITUAES ESPECIAIS
Certos medicamentos apresentam importncia particular em reaes a drogas. Isso
ocorre pela frequncia com que induzem reaes, gravidade dos episdios, ou, ainda,
pela importncia nica, como nas reaes transoperatrias. Uma avaliao mal conduzida
pode determinar a restrio desnecessria de certas drogas e a prescrio de
medicamentos de segunda escolha ou mesmo mais onerosos.

Penicilina
A penicilina e seus derivados como amoxicilina, cefalosporinas e monobactmicos
constituem o principal grupo de frmacos associados a quadros alrgicos mediados por
IgE ou por outros mecanismos imunes. Levantamentos indicam a ocorrncia de 1,2 caso
de anafilaxia para cada 10.000 aplicaes de penicilina. Apesar de rara ocorrncia, a
penicilina a causa mais comum de anafilaxia nos EUA, sendo responsvel por 75% das
mortes nestas circunstncias.
A alergia penicilina pode ser avaliada por meio de testes cutneos utilizando-se as
molculas determinantes maiores (benzilpeniciloil) e determinantes menores (penicilina
G ou mistura de determinantes menores). Estudos recentes sugerem que, alm do anel
betalactmico, as cadeias laterais podem induzir sensibilizao. No momento, os testes
cutneos so aplicados com determinantes maiores disponveis comercialmente como
peniciloil-polilisina (PPL) e mistura de determinantes menores ou penicilina G. A
utilizao de penicilina G para testes cutneos no apresenta a mesma sensibilidade das
determinantes menores. Na Europa est disponvel a preparao de determinantes
menores. De modo geral, cada servio de alergia prepara o prprio extrato de mistura de
determinantes menores para testes cutneos.
O teste cutneo positivo indica que o paciente apresenta anticorpos IgE para a
penicilina e, portanto, pode desenvolver reao alrgica imediata (anafilaxia ou outras
formas de apresentao) se entrar em contato com a droga. O teste cutneo negativo
indica ausncia de sensibilizao IgE mediada. O valor preditivo de teste negativo
muito alto. O teste in vitro no tem valor preditivo aceitvel (Quadro 18-4).

Q UADRO 18- 4 Re a o cruz a da e nt re cido a ce t ilsa licilico e


a nt iina m a t rios n o horm ona is
Drogas que inibem preferenc ialmente COX-1 e apresentam rea o c ruzada c om Ibuprofeno, dic lofenac o, piroxic am, naproxeno, indometac ina, c ido
AAS mefenmic o etc .
Drogas que so inibidores frac os da COX-1 e somente am altas c onc entra es Parac etamol
Drogas que inibem preferenc ialmente COX-2, mas tambm inibem COX-1 em altas Nimesulida, meloxic am
c onc entra es
Inibidores seletivos de COX-2 no inibem COX-1; no oc orre rea o c ruzada Celec oxib, rofec oxib, valdec oxib

Se o paciente tiver histria convincente de reao penicilina e no for possvel avali-


lo adequadamente, ser mais prudente indicar um antibitico no betalactmico.

Sulfonamidas
Reaes a sulfonamidas podem ser imediatas, como urticria/angioedema e anafilaxia ou
tardias, caracterizadas desde por eritema morbiliforme a formas graves de dermatites,
como DRESS e SSJ.
O diagnstico deve ser realizado pelo conjunto de histria clnica e tipo de
manifestaes apresentadas. A dessensibilizao pode ser necessria em certas ocasies.

Anestsicos Locais
Eventualmente se descrevem manifestaes clnicas durante procedimentos que
empregam anestsicos locais. As queixas mais comuns so mal-estar, nusea, tontura,
aperto no peito ou na garganta, sensao de sufocao, eritema facial e, eventualmente,
desmaio. Estes sintomas podem surgir em conjunto ou nas suas vrias combinaes.
notvel que na maior parte destas situaes a melhora clnica e o controle dos sintomas
ocorram sem necessidade de medicao. Tambm comum a ausncia de manifestaes
cutneas (prurido ou urticria), que em 80% a 90% dos casos de reaes alrgicas ou
pseudoalrgicas se fazem presentes. Esses quadros sugerem reao vasovagal.
So raras as reaes verdadeiramente alrgicas ou com mecanismo imunolgico aos
anestsicos locais. Berkun e colaboradores avaliaram, por meio de testes cutneos, 236
pacientes com histria de reao a anestsicos e no encontraram nenhuma reao
positiva. Em outro grupo de 177 pacientes, foram identificadas trs reaes aos testes
cutneos, sendo duas imediatas. Quando estes dois pacientes foram submetidos
reintroduo, no apresentaram reao.
Apesar da baixa incidncia de reao de hipersensibilidade, muitas vezes necessrio
esclarecer com segurana tanto o paciente quanto o cirurgio-dentista. Nesta situao,
possvel aplicar testes cutneos e de reintroduo com anestsicos locais. Utilizando-se
protocolos bem formulados, como o de DeSwarte e Patterson, possvel avaliar com
preciso esse grupo de pacientes.

Anestesia Geral (Reao Peroperatria)


A anafilaxia o evento mais grave entre as manifestaes de hipersensibilidade em
procedimentos anestsicos. As reaes imediatas podem surgir na induo anestsica, na
cirurgia ou, mesmo, na fase de recuperao. Reaes tardias, que surgem mais de 24
horas aps cirurgias, tambm podem ser observadas.
Em pases da Europa, a incidncia de reao imediata em cirurgias encontra-se entre
1:10.000 e 1:20.000 dos procedimentos. Os agentes desencadeantes principais so
bloqueadores neuromusculares, ltex, antibiticos, hipnticos, opiceos, anti-
inflamatrios no hormonais, clorexidina, expansores plasmticos e corantes.
A identificao dos desencadeantes fundamental para a preveno de novos
episdios. A histria clnica, o momento da reao e os testes cutneos (puntura e
intradrmicos) com medicamentos constituem a forma adequada para o diagnstico. A
aplicao de testes cutneos deve seguir protocolos j avaliados, usando concentraes
no irritativas dos medicamentos. O valor preditivo de testes cutneos negativos com
bloqueadores neuromusculares muito elevado, conferindo segurana ao paciente e
cirurgio.

Analgsicos e Anti-inflamatrios no Hormonais (AINHs)


Reaes de hipersensibilidade como analgsicos e anti-inflamatrios no hormonais so
muito frequentes em ambulatrios de alergia clnica. Urticria e angioedema so as
formas mais comuns de apresentao. cido acetilsaliclico (AAS), dipirona e anti-
inflamatrios no hormonais so os principais desencadeantes de urticria e angioedema
em nosso meio. A hipersensibilidade pode se manifestar isoladamente ou a vrios desses
medicamentos. Todavia, muito frequente que as pessoas desenvolvam reao
sucessivamente a AAS, dipirona e AINH.
O mais comum que essas reaes no envolvem a formao de anticorpos IgE.
Nesses pacientes ocorre bloqueio da atividade da enzima cicloxigenase, provocando
diminuio dos nveis de PGE2 e perda da sua atividade protetora sobre os mastcitos.
Estas clulas, uma vez ativadas, liberam histamina e outros mediadores inflamatrios na
pele e em diversos outros tecidos, provocando as manifestaes clnicas caractersticas.
comum ocorrer reao cruzada entre o AAS e os vrios anti-inflamatrios no
hormonais. Os inibidores preferenciais da cicloxigenase-2 (COX-2) podem ser teis neste
grupo de pacientes. Todavia, tambm se registram reaes com estes produtos em
pacientes previamente sensveis a AAS e AINH e mesmo naqueles que no
apresentavam reaes a analgsicos. O Quadro 18-4 descreve o risco de reao cruzada
entre o cido acetilsaliclico e vrios tipos de analgsicos e AINH.
Recentemente, a EAACI apresentou ampla reviso sobre as reaes adversas de
analgsicos e anti-inflamatrios no hormonais. No estudo so apresentados mtodos
padronizados para avaliao diagnstica e o manejo de pacientes com reaes adversas,
respiratrias e/ou cutneas.

Anticonvulsivantes
Os anticonvulsivantes aromticos, como carbamazepina, fenitona e fenobarbital, esto
associados a frequentes reaes de hipersensibilidade. As manifestaes mais comuns
so mediadas por linfcitos T, provocando desde exantemas a dermatites esfoliativas
graves. A associao de reatividade carbamazepina com HLA-B*15:02 est comprovada.
O diagnstico feito pela histria clnica e o tipo de manifestao. Provas que avaliam
a hipersensibilidade tardia podem ser aplicadas, como o teste cutneo intradrmico e o
teste de contato.
Contrastes Radiolgicos
Contrastes radiolgicos provocam reaes adversas com relativa frequncia. As reaes
podem ser imediatas ou surgir aps 24 horas do procedimento. O desenvolvimento de
produtos com menor osmolaridade e no inicos determinou efetiva reduo na
prevalncia desses eventos. Segundo Hagan, a frequncia de reaes com produtos
inicos de 11% a 12%, e com os no inicos de 0,2%.
Alguns centros diagnsticos preconizam a utilizao de premedicao com anti-
histamnicos e corticosteroides para todo paciente com histria de atopia ou de reaes
prvias a medicamentos. Na verdade, os fatores de risco para reaes aos contraste so
asma brnquica, reao prvia a contraste e histria de atopia. O uso de
betabloqueadores, cido acetilsaliclico e anti-inflamatrios no hormonais pode
contribuir para aumentar o risco de reaes.
Em certas situaes, poder ser indicado o uso de premedicao. Esquemas que
empregam corticosteroides e drogas anti-H1 (associadas ou no a anti-H2) tm
conseguido impedir ou diminuir a extenso de reaes aos contrastes.

Reao a Mltiplas Drogas


Alguns pacientes relatam reaes a vrias drogas e tm receio de usar medicamentos em
geral. Este grupo de pacientes constitui um verdadeiro desafio para o clnico. Muitos
destes casos no resistem avaliao diagnstica correta.
A histria de sensibilidade a vrios antibiticos pode dificultar o manejo clnico de
pacientes internados e tambm a prescrio em atendimentos ambulatoriais. Se este tipo
de hipersensibilidade representa uma sndrome clnica a sndrome de reao a
mltiplas drogas fato a ser confirmado.
Existem fatores que parecem estar associados maior incidncia de reaes a
medicamentos, como reao prvia penicilina, hipersensibilidade a AAS e AINH,
urticria crnica e via de aplicao da medicao. Por outro lado, parece claro que o
estado psquico do paciente pode facilitar uma maior referncia a reaes adversas de
intolerncia a medicamentos.
No manejo deste tipo de paciente necessrio seguir a rotina clssica de investigao,
estabelecendo uma histria precisa da(s) reao(es) prvia(s), medicamentos associados
ao evento, via de aplicao etc. Seguir uma conduta padronizada assegura confiana ao
paciente e maior possibilidade de obter sucesso na avaliao como apresentado por
Gruchalla RS. Conforme a avaliao, pode ser aconselhvel trocar a prescrio atual,
recorrer pr-medicao ou efetuar a reintroduo gradativa controlada.

Antineoplsicos
Medicamentos usados no tratamento de neoplasias so frequentes causadores de reaes
de hipersensibilidade. Drogas quimioterpicas apresentam diferentes riscos potenciais
para a induo dessas reaes. Produtos biolgicos de aplicao mais recente, como
anticorpos monoclonais, citocinas e outros moduladores biolgicos, apresentam risco
elevado de induzir reaes de hipersensibilidade alrgica, uma vez que, tendo estrutura
proteica, so altamente imunognicos.
A avaliao de reaes deve ser individualizada e muitas vezes necessria a
dessensibilizao para permitir a continuidade do tratamento.

Infeco pelo HIV


Pacientes infectados pelo HIV apresentam risco maior de sofrer reaes de
hipersensibilidade a medicamentos. Isso inicialmente foi notado com sulfametoxazol-
trimetoprim e, a seguir, foi demonstrado inclusive com drogas antirretrovirais. As
manifestaes cutneas so mais comuns. Os quadros variam de intensidade e de
repercusso clnica, de exantemas a dermatites esfoliativas graves.
A natureza da maior frequncia de reaes provavelmente envolve fatores
imunolgicos e genticos. J se demonstrou associao da presena de certas molculas
HLA com maior suscetibilidade a reaes de hipersensibilidade, HLA-B*57:01 e
abacavair, por exemplo.
Muitos pacientes podem necessitar se submeter dessensibilizao ou reintroduo
gradativa para prosseguir com o tratamento.
TRATAMENTO E PREVENO
A primeira atitude ante uma manifestao clnica possivelmente associada a
medicamento suspender o uso dele. As erupes exantemticas podem melhorar
espontaneamente, sem medicao. Se ocorrer prurido, haver indicao de anti-
histamnicos. Nos surtos de urticria e angioedema, o uso de anti-histamnicos
mandatrio. O tempo de uso ser determinado pela evoluo clnica. Em alguns casos,
poder haver necessidade de acrescentar o uso de corticosteroides por via oral por alguns
dias. Os quadros dermatolgicos mais graves podem requerer internao hospitalar.
Quanto mais precoce a interveno com o uso de medicao antialrgica, melhor o
prognstico e a rapidez da melhora clnica.
Aps a resoluo da fase aguda de uma reao a medicamentos, importante a
orientao para a preveno de novos episdios. O paciente deve receber toda
informao sobre a condio clnica que apresentou; o nome do agente desencadeante
(genrico e de marcas proprietrias); drogas com possibilidade de reao cruzada; o risco
corrido se vier a sofrer novas reaes; e as medicaes opcionais com a mesma indicao
teraputica.
Se houver risco de ingesto inadvertida do medicamento e induo de manifestaes
graves, como anafilaxia, o paciente dever dispor da medicao de emergncia (p. ex.,
anti-histamnico, corticosteroide, adrenalina, beta2-agonista) e saber aplic-la na
eventualidade de nova crise. O paciente deve conhecer os locais de atendimento de
emergncia na sua cidade e em outros locais que venha a frequentar.
conveniente que o paciente adote um carto de identificao informando sobre a sua
condio e listando as drogas envolvidas. Sempre que necessitar de assistncia mdica, o
paciente dever alertar o mdico assistente sobre o seu passado alrgico. funo do
mdico alergista estar disponvel para prestar informaes sobre a histria alrgica do
paciente.
Se houver necessidade de uso de alguma medicao potencialmente capaz de induzir
reaes, aconselha-se que o paciente seja medicado previamente com corticosteroides e
anti-histamnicos (anti-H1 ou associao de anti-H1 + anti-H2). Existem vrios protocolos
para a aplicao nestas situaes.
O paciente deve ser orientado a evitar medicamentos sem prescrio mdica e sempre
preferir medicamentos por via oral, deixando medicaes injetveis somente para uso
hospitalar. Diante de um paciente que informe ter apresentado reao de
hipersensibilidade a determinado medicamento no passado mais seguro evitar a droga
em questo, mesmo que a histria no seja convincente.
PERSPECTIVAS
A hipersensibilidade a medicamentos fato comum na prtica ambulatorial. possvel
prever o aumento da incidncia dessas reaes a partir da maior utilizao de produtos
biolgicos, como anticorpos monoclonais, citocinas e outros.
Apesar da extraordinria evoluo da indstria farmacutica nas ltimas dcadas,
pouco se modificou no diagnstico da alergia a medicamentos. Os mtodos de
investigao ainda no so totalmente eficientes.
No entanto, o desenvolvimento crescente de tcnicas laboratoriais e da busca pela
padronizao de testes in vivo permite algum otimismo sobre a evoluo no diagnstico
precoce e na preveno de reaes alrgicas a medicamentos.
Bibliografia
Aberer, W., Bircher, A., Romano, A., et al. Drug provocation testing in diagnosis of drug hypersensitivity Position paper.
Allergy. 2003; 58:854863.

Asero, R. Multiple drug allergy syndrome. Current Allergy Reports. 2001; 1:1822.

Barbaud, A., Collet, E., Milpied, B., et al. A multicentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the
three main classes of severe cutaneous adverse drug reactions. Br J Dermatol. 2013; 168:555562.

Berges-Gimeno, M. P., Angel-Pereira, D., Ferreiro-Monteagudo, R., et al, Hypersensitivity and desensitization to
antineoplastic agents: outcomes of 189 procedures with a new short protocol and novel diagnostic tools assessment.
Allergy 2013;, doi: 10.1111/all.12105.

Berkes, E. A. Anaphylactic and Anaphylactoid Reactions to Aspirin and Other NSAIDs. Clinical Reviews in Allergy &
Immunology. 2003; 24:137147.

Berkun, Y., Ben-Zvi, A., Levy, Y., et al. Evaluation of adverse reactions to local anesthetics: experience with 236 patients.
Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91:342345.

Bernd, L. A.G., Fleig, F., Alves, M. B., et al. Anafilaxia no Brasil Levantamento da ASBAI. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol.
2010; 33:190198.

Bircher, A. J. Approach to the patient with a drug hypersensitivity reaction clinical perspectives. In: Pichler WJ, ed.
Drug hypersensitivity. Basel, Sua: Karger; 2007:352365.

Brockow, K., Garvey, L. H., Aberer, W., et al. Skin test concentrations for systemically administered drugs an
ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy. 2013; 68:702712.

Brockow, K., Romano, A., Blanca, M., et al. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug
hypersensitivity. Allergy. 2002; 57:4551.

Pichler, W. J., Caubet, J-C, Eigenmann, P. Mechanisms of drug allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22:559567.

Chiriaca, A. M., Demoly, P. Multiple drug hypersensitivity syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13:323329.

Confino-Cohen, R., Goldberg, A. Safe administration of contrast media: what do physicians know? Ann Allergy Asthma
Immunol. 2004; 93:166170.

Demoly, P, Bousquet, J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001; 1:305310.

Demoly, P., Bousquet, J. Drug allergy diagnosis work up. Allergy. 2002; 57(Suppl. 72):3740.

Demoly, P., Kropf, R., Bircher, A., Pichler, W. J. Drug hypersensitivity: questionnaire. Allergy. 1999; 54:9991003.

DeSwarte RD, Patterson R. Drug allergy. In: Allergic diseases, diagnosis and management. Edited by: Patterson R,
Grammer LC and Greenberger PA. Lippincott-Raven, Philadelphia, EUA., 5 th ed., 317-412.

Ebo, D. G., Leysen, J., Mayorga, C. The in vitro diagnosis of drug allergy: status and perspectives. Allergy. 2011; 66:1275
1286.

Empedrad, R., Darter, A. L., Earl, H. S., et al. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed
antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 2003; 112:629630. [Sep].

Ensina, L. F., Fernandes, F. R., Di, Gesu G. M., et al. Reaes de Hipersensibilidade a Medicamentos Parte III. Rev. Bras.
Alerg. Imunopatol. 2009; 32:178183.

Ensina, L. F., Fernandes, F. R., Di, Gesu G. M., et al. Reaes de Hipersensibilidade a Medicamentos. Rev. Bras. Alerg.
Imunopatol.. 2009; 32:4247.

Ensina, L. F., Fernandes, F. R., Di, Gesu G. M., et al. Reaes de Hipersensibilidade a Medicamentos Parte II. Rev. Bras.
Alerg. Imunopatol.. 2009; 32:7483.

Executive Summary of Disease Management of Drug Hypersensitivity. A Practice Parameter Ann Allergy Asthma
Immunol. 1999; 83:665700.

Friedmann, P. S., Ardern-Jones, M. Patch testing in drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010; 10:291296.

Gall, H., Kaufmann, R., Kalveram, C. M. Adverse reactions to local anesthetics: Analysis of 197 cases. J Allergy Clin
Immunol. 1996; 97:933937.

Geller, M., Malaman, M. F., Chavarria, M. L., et al. Alergia a sulfas. Rev. Bras. Alerg. Imunopatol. 2008; 31(3):102107.

Goksel, O., Aydn, O., Atasoy, C., et al. Hypersensitivity Reactions to Contrast Media: Prevalence, Risk Factors and the
Role of Skin Tests in Diagnosis A Cross-Sectional Survey. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 155:297305.

Gruchalla, R. S. Understanding drug allergies. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105:S637S644.

Gruchalla, RS. Approach to the patient with multiple antibiotic sensitivities. Allergy Asthma Proc. 2000; 21(1):3944.

Gruchalla, R. S. Clinical assessment of drug-induced disease. Lancet. 2000; 356:15051511.

Gruchalla, R. S. Drug Allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:S548S559.

Hagan, J. B. Anaphylactoid and adverse reactions to radiocontrast agents. Immunol Allergy Clin N Am. 2004; 24:507519.

Hausmann, O., Schnyder, B., Pichler, W. J. Etiology and pathogenesis of adverse drug reactions. Chem Immunol Allergy.
2012; 97:3746.

Johansson, S. G.O., Bieber, T., Dahl, R., et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature
Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113:832836.

Kowalski, M. L., Makowska, J. S., Blanca, M., et al, Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA# and GA2LEN/HANNA. Allergy 2011; 66:818
829

Lazarou, J., Pomeranz, B. H., Corey, P. N. Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis
of Prospective Studies. JAMA. 1998; 279(15):12001205.

Liu, A., Fanning, L., Chong, H., et al. Desensitization regimens for drug allergy: state of the art in the 21 st century.
Clinical & Experimental Allergy. 2011; 41:16791689.

Macy, E. Multiple antibiotic allergy syndrome. Immunol Allergy Clin N Am. 2004; 24:533543.
Macy, E., Ho, N. J. Multiple drug intolerance syndrome: prevalence, clinical characteristics, and management. Ann
Allergy Asthma Immunol. 2012; 108:8893.

Mas, Chaponda M., Pirmohamed, M. Hpersensitivity reactions to HIV therapy. Br J Clin Pharmacol. 2011; 71:659671.

Mertes, P. M., Demoly, P., Malinovsky, J. M. Hypersensitivity reactions in the anesthesia setting/allergic reactions to
anesthetics. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012; 12:361368.

Mertes, P. M., Malinovsky, J. M., Jouffroy, L., et al. Reducing the Risk of Anaphylaxis During Anesthesia: 2011 Updated
Guidelines for Clinical Practice. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(6):442453.

Messaad, D., Sahla, H., Benahmed, S., et al. Drug Provocation Tests in Patients with a History Suggesting an Immediate
Drug Hypersensitivity Reaction. Ann Intern Med. 2004; 140:10011006.

Mirakian, R, Ewan, P. W., Durham, S. R., et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy.
2009; 39:4361.

Pagani, M. The Complex Clinical Picture of Presumably Allergic Side Effects to Cytostatic Drugs: Symptoms,
Pathomechanism, Reexposure, and Desensitization. Med Clin N Am. 2010; 94:835852.

Park, B. K., Naisbitt, DJ, Demoly, P. Drug hypersensitivity. In: Holgate ST, Church MK, Broide DH, Martinez FD, eds.
Allergy. 4th edition. London UK: Elsevier Saunders; 2012:321330.

Pastorino, A. C., Rizzo, M. C., Rubini, N., et al. Projeto Diretrizes AMB/CFM: Anafialxia_ Diagnstico.
http://www.projetodiretrizes.org.br/diretrizes11/anafilaxia_diagnostico.pdf.

Pichler, W. J. Drug hypersensitivity reactions: classification and relationship to T-cel activation. In: Pichler WJ, ed. Drug
hypersensitivity. Basel Suia: Karger; 2007:168189.

Pirmohamed, M., James, S., Meakin, S., et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective
analysis of 18,820 patients. BMJ. 2004; 329:1519.

Romano, A., Torres, M. J., Castells, M. Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions. J Allergy Clin
Immunol. 2011; 127:S67S73.

Snchez-Borges, M., Capriles-Hulett, A., Caballero-Fonseca, F. Cutaneous Reactions to Aspirin and Nonsteroidal
Antiinflammatory Drugs. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2003; 24:125135.

Scherer, K., Brockow, K., Aberer, W. Desensitization in delayed drug hypersensitivity reactions an EAACI position
paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2013; 68:844852.

Schnyder, B., Pichler, W. J. Allergy to sulfonamides. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(1):256257. [.e1-5 Jan].

Turvey, S. E., Cronin, B., Arnold, A. D., et al. Antibiotic desensitization for the allergic patient: 5 years of experience and
practice. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 92:426432.

Vultaggio, A., Maggi, E., Matucci, A. Immediate adverse reactions to biologicals: from pathogenic mechanisms to
prophylactic management. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2011; 11:262268.
C AP T U L O 1 9
Farmacodermias
Marcus Schorr e Gilberto Cesar Ferreira
INTRODUO
So considerados farmacodermias quadros de manifestaes cutneas (pele e/ou
mucosas) induzidas por uso de drogas, tanto na forma propedutica, como nos
medicamentos, quanto introduzidos involuntariamente, como nos casos de aditivos e
conservantes presentes nos alimentos.
O lanamento constante de novas drogas, o uso e at abuso de medicamentos
populares e o desconhecimento, na maioria das vezes, da derivao qumica da droga
utilizada, que nem sempre est explcita na bula, faz com que a incidncia de erupes
medicamentosas seja cada vez mais frequente na clnica. O paciente, apesar de orientado
sobre um determinado medicamento que deve ser afastado, muitas vezes no sabe que
outros frmacos utilizados podem ter a mesma derivao ou podem apresentar reao
cruzada, como nos casos do piroxicam e do timerosal.
Praticamente todas as drogas so capazes de produzir alteraes cutneas, tanto como
uma forma alrgica quanto como um agressor facultativo em reao secundria e
caracterstica da droga.
As reaes cutneas manifestam-se sob os mais diversos aspectos morfolgicos,
podendo uma nica droga provocar muitas sndromes, ficando na dependncia da reao
do indivduo; por outro lado, uma mesma sndrome pode ter como causas as mais
diversas drogas. Contudo, as reaes costumam apresentar um padro geralmente
constante com relao droga usada, o que nos permite ter um quadro de
correspondncia clnica. Assim, uma droga que produz, por exemplo, um quadro de
eritema fixo costuma sempre reproduzir esta mesma reao quando repetida no mesmo
indivduo.
Na realidade, a reao a uma mesma droga pode ter diversos tipos de manifestaes
cutneas e imitar toda e qualquer doena de pele.
Deve-se, portanto, suspeitar de farmacodermia em uma dermatose que surge de forma
sbita e de causa inexplicada, e cujas erupes evolutivas surgidas com a introduo da
droga sofram regresso com o seu afastamento.
UMA DROGA PODE IMITAR QUALQUER DOENA
DE PELE
O incio de uma erupo cutnea no depende da quantidade e sim da qualidade do
agente causador, mas, sem dvida, o quadro ser mais extenso ou mais grave de acordo
com a quantidade da droga usada.
As reaes cutneas manifestam-se sob os mais diferentes aspectos e formas, podendo
se apresentar como um simples caso de prurido ou como manifestaes bem conhecidas,
como as urticrias, mas muitas vezes levando a complicaes com quadros mais
complexos, como o eritema polimorfo ou as formas mais graves de sndromes bolhosas e
vasculites.
O lanamento de novos medicamentos traz dificuldades ao especialista, e a procura da
causa realizada praticamente pela excluso de suspeitos e por uma coleta criteriosa dos
dados histricos e clnicos do paciente. O eczema de contato causado por cremes e
pomadas na pele a exceo, pois a realizao do patch test confirma o medicamento
tpico que est causando a hipersensibilidade.
Exames laboratoriais, como o RAST, podem ajudar na pesquisa, sobretudo com relao
penicilina, mas os testes em consultrio para drogas injetveis so relativamente
perigosos, e, comprovada a necessidade do uso de um antibitico em caso de suspeita,
principalmente se for a penicilina, o teste dever ser feito em ambiente hospitalar.
Felizmente, a grande maioria das reaes mais simples e em geral produzida por
analgsicos e anti-inflamatrios no hormonais; preciso no esquecer que onde h
antibitico existe infeco e febre, portanto, o uso destas medicaes pode ser a causa da
reao. A utilizao exagerada desses medicamentos e a tendncia do paciente a no
consider-los remdios pode esconder, por omisso da informao, a verdadeira causa do
quadro.
MECANISMOS IMUNOLGICOS
De acordo com o comit de Alergia s Drogas da Organizao Mundial de Alergia
(WAO), em sua maioria, as reaes aos frmacos devem ser consideradas como reaes
de hipersensibilidade no alrgicas, ou seja, no apresentam mecanismos imunolgicos
envolvidos e se relacionam basicamente com efeitos metablicos das molculas do
frmaco no organismo humano.
Assim, reaes s drogas podem ser ocasionadas por mecanismos imunolgicos e no
imunolgicos. Irritaes, queimaduras, hiperemias, descamaes e ressecamentos so
alguns dos mais diversos problemas no imunolgicos que uma substncia pode causar,
principalmente quando da utilizao de forma tpica. Alguns medicamentos, por
exemplo, produzem reaes fototxicas, semelhantes ao eritema aps exposio ao sol,
pois tm a capacidade de absorver a radiao solar, produzindo quadros clnicos
especficos nas reas expostas. As sulfas e as fenotiazidas so alguns dos mais diversos
medicamentos que causam este tipo de manifestao.
As farmacodermias podem ser ocasionadas por qualquer dos vrios mecanismos
imunolgicos da classificao de Gell e Coombs. A presena de um anticorpo IgE
especfico a um frmaco tem importante valor preditivo. Entretanto, muitos
medicamentos podem apresentar reaes imediatas, como urticria e angioedema, sem a
participao de IgE. Mas, quando as manifestaes ocorrem mais tardiamente, o
entendimento do mecanismo imunolgico torna-se difcil. Algumas reaes
dermatolgicas podem ocorrer at 5 dias aps o incio de uma medicao (1 a 3 dias na
pustulose exantematosa aguda [PEGA] e na erupo fixa por droga), enquanto em
manifestaes mais graves o aparecimento das erupes pode levar mais tempo (7 a 21
dias na sndrome de Stevens-Johnson [SSJ] ou na necrlise epidrmica txica [NET] e 14
a 42 dias na sndrome de hipersensibilidade, tambm denominada reao a droga com
eosinofilia e sintomas sistmicos DRESS).
Estudos in vitro e in vivo demostram a importncia dos linfcitos T nas reaes
cutneas tardias s drogas, sendo a subpopulao de linfcitos T CD8 as clulas efetoras
mais frequentemente envolvidas nas reaes graves.
Nas ltimas duas dcadas, transcreveu-se em numerosos artigos a hiptese de que
algumas drogas poderiam funcionar como haptenos ou pr-haptenos, ligando-se
especificamente a protenas sricas ou at mesmo a clulas apresentadoras de antgenos
para posterior ligao e ativao de linfcitos T.
As drogas so compostos com baixo peso molecular (menos de 1kDa), consideradas
pobremente imunognicas. Entretanto, aps ligao covalente a protenas sricas ou
celulares, so apresentadas ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) tipo I
ou II para reativao das clulas T.
A anlise imuno-histoqumica e funcional de um frmaco causador de reatividade em
clones de clula T demonstra um padro fenotpico de hipersensibilidade tardia do tipo
induzido por citocinas. Os exantemas maculopapulares podem ter natureza TH1 ou TH2.
Recentemente ocorreram grandes avanos por meio de estudos de associao entre
alelos HLA e a induo de hipersensibilidade a drogas especficas. Os resultados desses
estudos farmacogenticos permitem prever o risco de reaes adversas em doentes
tratados com certas drogas, incluindo drogas antiepilpticas e outras aromticas, como
carbamazepina, alopurinol e abacavir. No entanto, diferentes populaes tnicas
mostram variaes nas associaes genticas. Uma forte associao entre a sndrome de
Stevens-Johnson (SSJ) e a necrlise epidrmica txica (NET) induzida por carbamazepina
e HLA-B*1502 foi encontrada em pacientes do sudeste asitico, mas no em pacientes
caucasianos e japoneses. A hipersensibilidade ao abacavir parece estar associada
presena de alelos HLA-B*5701. Essas diferenas podem, pelo menos em parte, ser
devidas a diferenas na frequncia de alelos em diferentes populaes tnicas. A triagem
farmacogentica com base em associaes entre as reaes adversas e alelos HLA
especficos ajuda a evitar doenas graves associadas hipersensibilidade a drogas. A U.S.
Food and Drug Administration (FDA) recomenda a triagem gentica antes de iniciar a
terapia com esses medicamentos.
SNDROMES CLNICAS
Prurido por Droga
O prurido pode ser a nica manifestao de uma reao a droga, de forma paroxstica,
localizada ou generalizada, podendo, pelo ato traumtico da coadura, complicar com
alteraes cutneas secundrias, como escoriaes e quadros infecciosos, deixando, s
vezes, sequelas. Ele pode ser agudo ou crnico (quando perdura por mais de 6 semanas).
O ato de coar mediado pela via final de terminaes nervosas no mielnicas tipo C,
localizadas na juno dermeepiderme e na epiderme, existindo uma subpopulao de
fibras que respondem somente histamina e outras que so histamino-independentes. O
prurido pode se desenvolver por diferentes mecanismos patognicos: alrgicos,
pseudoalrgicos, neurognicos, devidos vasodilatao, dentre outros.
Pinicaes, ou sensao como pontadas de agulha, tambm so queixas
frequentes.
As manifestaes do prurido podem estar ligadas s vias de eliminao da droga
ingerida e, no raro, o paciente apresenta prurido anal ou vaginal por esta causa.

Reao Acneiforme
O aparecimento abrupto de leses acneiformes (reaes foliculares inflamatrias que se
assemelham acne vulgar e que se manifestam clinicamente como ppulas e pstulas)
pode ser originado de frmacos que contenham iodetos, corticoides, anticoncepcionais e
hormnios andrognicos. Derivados do petrleo, quando utilizados topicamente, podem
produzir o quadro por tamponamento e obstruo dos poros.
As leses ocorrem predominantemente na face e regio externa, porm quadros mais
exuberantes podem se formar com leses vegetantes, como no iododerma, devido
utilizao de iodetos (Figura 19-1 ver caderno colorido).
FIGURA 19-1 Iododerma tratamento de esporotricose com iodo.

Eritema Pigmentar Fixo


a forma mais frequente de erupo por droga, tendo-a como nica forma
desencadeante. Sempre a relao causaefeito est bem definida (drogaleso).
Apresenta-se como leses eritematosas, geralmente arredondadas, com bordas lisas e
bem delimitadas, podendo, s vezes, existir leve prurido, geralmente subjetivo. Evolui do
vermelho, na fase aguda, para o violceo, e deixa sempre, na regresso, sequelas
pigmentares devido ao acmulo de melanina na epiderme. Pode apresentar-se como
leso nica ou mltiplas e com localizao em qualquer parte da pele, at em regies de
mucosa. As leses antigas reascendem sempre pela reexposio ao desencadeante,
podendo surgir novas leses em outras localizaes. Em alguns casos, ocorre vescula ou
bolha centrando a leso (eritema fixo bolhoso) ou halo hipocrmico envolvendo a
vescula (leses em ris). O Center of Diseases Control (CDC) publicou, em seu boletim
semanal do dia 21/11/2013, casos de eritema pigmentar fixo associado a antibitico
contendo sulfametoxazol-trimetoprim, como constituinte de um antigripal fabricado em
El Salvador e vendido na cidade de Washington (EUA) na rea metropolitana (Figura 19-2
ver caderno colorido).
FIGURA 19-2 Eritema fixo bilateral de face por uso de fenilbutazona.

Urticria e Angioedema
A urticria e o angioedema, na prtica clnica, talvez sejam as formas mais comuns de
reaes cutneas induzidas por drogas, principalmente nos adultos. As urticrias
traduzem-se por placas eritematosas intensamente pruriginosas que aparecem e
desaparecem sem deixar marcas, no existindo qualquer local de predileo. Placas
urticariformes que no desaparecem e tm localizao preferencial em membros
inferiores devem ser diferenciadas das vasculites, as quais tambm tm as drogas como
fatores desencadeantes, porm muitas doenas reumatolgicas podem ser causadoras
deste processo cutneo.
O angioedema, por sua vez, o edema das mucosas, traduzindo-se por edema da
mucosa ocular, oral ou genitlia.
Em casos de urticrias associadas ao angioedema, deve ser feita a pesquisa de uma
droga como fator desencadeante na maioria das vezes. O mdico deve ser insistente em
sua anamnese, pois quase sempre haver omisso ou at mesmo mentira sobre a
utilizao ou no de uma determinada droga. Quando em investigao, o paciente, na
maioria dos casos por fatores culturais, acredita ser um alimento ou corante o causador
da reao, no desconfiando do medicamento que utiliza h anos (em geral, um anti-
inflamatrio no hormonal) que agora causou sensibilizao. Pelo uso frequente e
indiscriminado dos analgsicos e anti-inflamatrios, e pela mistura deles a vrios
medicamentos para alvio dos sintomas de gripes ou resfriados, estas substncias so
causas muito frequentes de urticria e angioedema e devem ser incessantemente
investigadas.
Quadros de dermografismo (urticria fictcia) podem ocorrer por drogas (anti-
inflamatrios no hormonais, anticoncepcionais, hormnios tireoidianos). Nesses casos,
o prurido precede a leso, que aparece pelo trauma sobre a pele com liberao de
histamina.
O angioedema e a urticria (aguda e crnica) induzidos pela aspirina so muito
frequentes. Ainda que o mecanismo da patognese no seja ainda completamente
compreendido, a superproduo crnica de derivados leucotrienocistenicos devido
inibio da cicloxigenase um achado frequente.

Eritema Polimorfo (Multiforme)


Sndrome caracterizada pelo polimorfismo das leses eritematosas, representado por
simples urticrias a leses maculopapulares, algumas vezes em forma de ris (com
centro curado), podendo evoluir com bolhas na pele e mucosas e adquirir aspecto
herpetiforme. A distribuio geralmente ocorre nas extremidades distais, podendo
disseminar-se, envolvendo a palma das mos, o tronco, a mucosa da boca e da genitlia.
As leses aparecem em 1 a 2 semanas, com resoluo total em torno de 4 semanas nos
casos menos graves.
So mltiplos os agentes etiolgicos envolvidos nesta enfermidade, estando as reaes
a drogas entre as principais causas.
O eritema polimorfo deve ser considerado como evoluo de uma reao imunolgica
mais grave, no anafiltica, com reaes tipos II e III, ligao da droga a receptores
antignicos celulares ou a formao de imunocomplexos e ativao do sistema do
complemento, produzindo reaes cutneas mais intensas, como bolhas e descamao.
Caso a reao imunolgica perpetue-se, geralmente evolui para a sndrome de Stevens-
Johnson, que pode ser fatal (Figura 19-3 ver caderno colorido).

FIGURA 19-3 Eritema polimorfo por pastilha contendo penicilina.


Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/Necrlise Epidrmica
Txica (NET)
A sndrome de Stevens-Johnson e a necrlise epidrmica txica so variantes da mesma
condio, distintas, entretanto, do eritema multiforme. Consiste em manifestaes
clnicas raras, de incio agudo e potencialmente fatal devido s graves leses da pele e do
tecido mucoso.
Quase sempre so causadas por reaes a medicamentos (Quadro 19-1), porm
raramente esto associadas a vacinao e infeco (em especial pelo Mycoplasma). No h
predileo por raa ou sexo, mas pode haver uma incidncia mais aumentada em pessoas
infectadas pelo vrus da imunodeficincia humana, talvez devido grande quantidade de
medicamentos que consomem.

Q UADRO 19- 1 Principa is droga s e nvolvida s na s SSJ/NET

As reaes medicamentosas em ambas as sndromes desenvolvem-se usualmente na


primeira semana da antibioticoterapia e aps cerca de 2 meses quando so evidenciadas
com os anticonvulsivantes. Mas desenvolvem-se com outras drogas em um perodo de
dias a 1 ms.
O quadro clnico caracterstico inicia-se com sintomas respiratrios, como uma gripe, e
evolui abruptamente para um rash avermelhado, quente e doloroso, inicialmente no
tronco e posteriormente na face e nos membros. Aparecem mculas, prpuras e
vesculas que coalescem formando bolhas que se rompem. uma desordem eruptiva
acompanhada de reao sistmica aguda, e, medida que a doena progride, o
envolvimento mucoso atinge os olhos, a boca e genitlia, com aspecto necrosante. Em
geral o paciente pode apresentar olhos vermelhos, lceras bucais, dificuldade de engolir,
tosse e desconforto respiratrio, lceras genitais e no trato urinrio, alm de diarreia.
O diagnstico suspeitado clinicamente e baseado na rea de superfcie de pele
lesada. Na sndrome de Stevens-Johnson, a superfcie corprea afetada em menos de
10% e a pele fica difusamente avermelhada, com mculas purpricas e leses em alvo
atpicas. No momento em que a superfcie corprea atingida fica entre 10% e 30%,
encontramos j uma transformao para necrlise epidrmica txica, ficando este
processo estabelecido quando h um aumento para mais de 30% de pele lesada. Neste
momento, encontramos uma erupo generalizada com bolhas extensas, que facilmente
se rompem e provocam o descolamento da pele, e reas de necrose epidrmica,
semelhantes s que ocorrem no quadro de grande queimado (Figura 19-4 ver caderno
colorido).

FIGURA 19-4 Sndrome de Stevens-Johnson por sulfa.

Reao a Droga com Eosinofilia e Sintomas Sistmicos


(DRESS)
A reao a droga com eosinofilia e sintomas sistmicos (DRESS) uma resposta de
hipersensibilidade idiossincrsica caracterizada por uma erupo eritematosa
maculopapular que tipicamente se desenvolve 2 a 6 semanas aps o fator precipitante
entrar em contato com o organismo. A incidncia estimada de que a sndrome ocorra na
faixa de 1:10.000 exposies aos frmacos. Os achados tpicos incluem febre, hepatite,
linfadenomegalia, anormalidades hematolgicas (leucocitose, eosinofilia e presena de
linfcitos atpicos), alm do envolvimento de outros rgos. O termo foi utilizado pela
primeira vez em 1996 por Bocquet et al., em uma tentativa de unificar os muitos nomes
dados s diferentes reaes que pareciam ter um substrato fisiopatolgico comum.
Diferentes mecanismos tm sido implicados no desenvolvimento das manifestaes
clnicas aps exposio droga: defeitos na detoxificao contribuindo para a formao
de metablitos reativos e subsequente reao imunolgica; acetilao lenta; reativao do
herpes-vrus, incluindo Epstein-Barr e herpes-vrus humanos tipos 6 e 7. A deteco da
reativao do herpes tipo 6 tem sido proposta como marcador diagnstico da DRESS.
A falncia multiorgnica muitas vezes apresenta-se de maneira gradual, apesar da
descontinuao da droga responsvel. Os rgos afetados incluem, em ordem de
frequncia, pele, fgado, rins, pulmes, corao e, mais raramente, sistema nervoso
central, tireoide, pncreas, clon, msculos e serosa. As drogas mais envolvidas com
DRESS so os antiepilpticos (carbamazepina, lamotrigina e fenobarbital), alopurinol,
sulfassalazina, nevirapina e abacavir.

Pustulose Exantemtica Generalizada Aguda (PEGA)


A pustulose exantemtica generalizada aguda uma entidade clnica que surge como um
eritema difuso (escarlatiniforme), preferencialmente em reas intertriginosas e face, com
evoluo para um quadro clnico dermatolgico caracterizado pelo aparecimento de
pequenas mltiplas pstulas no foliculares estreis. H edema da face e leses
purpricas nas pernas. Ocorre envolvimento mucoso em 20% dos casos, porm de forma
branda e autolimitada. Febre, hemograma com leucocitose e eosinofilia podem estar
presentes.
Com a retirada do agente farmacolgico agressor, na maioria das vezes a leso regride
em 4 a 10 dias, sendo evidenciada no perodo de melhora uma descamao lamelar ou
puntiforme.
Os frmacos mais envolvidos incluem uma longa lista de antibiticos,
tuberculostticos (isoniazida e estreptomicina), antifngicos, alopurinol,
anticonvulsivantes, diclofenaco, enalapril, dissulfiram, furosemida, hidroxicloroquina,
paracetamol, mercrio, talidomida, inibidores de proteases e bamifilina.
O teste de contato positivo em 50% dos casos com a droga suspeita. Os nveis de
interleucina 8 podem estar elevados. A PEGA parece ser a expresso de uma reao, na
qual uma molcula ligada droga inicia uma resposta imune droga-especfica CD4 e CD8
positiva, com expresso de interleucina 8.
Vasculites e Prpuras
O termo vasculite significa inflamao dos vasos sanguneos, que podem ser artrias ou
veias, de pequeno ou grosso calibre. A inflamao de um vaso sanguneo leva ao
espessamento de sua parede, que, por sua vez, diminui a luz por onde passa o sangue.
Conforme esse espessamento progride, o vaso pode ser obstrudo, cessando o fluxo
sanguneo por completo. Se no tratada a tempo, a vasculite leva cicatrizao, necrose e
morte definitiva dos vasos acometidos. Aneurisma e rotura dos vasos sanguneos so
duas graves complicaes.
As causas ainda no esto totalmente esclarecidas, porm as vasculites so em geral
processos mediados por defeitos no sistema imune, podendo ser ocasionadas por
alteraes primrias na parede dos vasos sanguneos ou secundrias a diversos fatores,
como lpus e artrite reumatoide; infeces como hepatite C, sfilis e AIDS; ou como
reao a certos medicamentos.
Clinicamente, consistem em erupes eritematosas, puntiformes, que no
desaparecem vitropresso e, quando causadas por medicamentos, regridem com a sua
supresso, evoluindo para leses pardacentas que desaparecem sem deixar sequelas. A
angiite necrosante o comprometimento das artrias e veias com depsitos fibrinoides.
A prpura a manifestao mais constante dos quadros de vasculite e o quinino, a
penicilina e a aspirina so drogas geralmente comprovadas como desencadeantes do
processo, que em certos casos precedido de fragilidade capilar, como na prpura de
Henoch-Schnlein, quadro em que as leses tendem a regredir em 3 semanas.

Dermatite Bolhosa
As bolhas podem ser a leso nica e isolada de uma dermatite por droga, porm tendem
a ser numerosas e confluir, podendo reproduzir quadros semelhantes aos do pnfigo e da
dermatite herpetiforme de Duhring. Podem estar presentes em sndromes mais
complexas, como no eritema polimorfo, na sndrome de Stevens Johnson e na sndrome
de Lyell.

Reao Tipo Doena do Soro (ou Soro-smile)


Diferentes frmacos no proteicos, principalmente drogas de baixo peso molecular, so
capazes de causar uma reao tipo doena do soro (RTDS). Entre eles encontram-se os
antibiticos betalactmicos, ciprofloxacin, sulfonamidas, bupropiona, estreptoquinase,
metronidazol, carbamazepina e alopurinol, dentre outros. Contudo, a incidncia de
RTDS bem inferior de doena do soro ligada a protenas heterlogas.
As manifestaes clnicas habitualmente surgem no perodo de 7 a 10 dias aps a
administrao do agente sensibilizante, sendo este o perodo necessrio para que haja o
pico de imunocomplexos circulantes. Entre os sintomas, observam-se cefaleia, erupo
maculopapular ou urticariforme, artralgia, linfadenopatia, edema (resultante do
comprometimento renal), turvamento da viso e problemas gastrointestinais, como
nuseas, vmitos e dores abdominais.
Esta patologia costuma ser autolimitada, e a sintomatologia some medida que os
imunocomplexos vo sendo eliminados do organismo. No entanto, a administrao
repetida do frmaco sensibilizante pode resultar em uma reao potencialmente grave,
causando vasculite, nefropatia, complicaes respiratrias e colapso cardiovascular.

Eritema Nodoso
O eritema nodoso caracteriza-se pelas leses nodulares, persistentes, dolorosas,
localizadas na face anterior da regio tibial, bilaterais, como nos caso das estreptococcias
e da tuberculose. No caso das reaes medicamentosas e hansenase, as leses
ultrapassam essas reas, podendo apresentar-se at na face. Aspirina, barbitricos, sulfas
e brometos podem se destacar como drogas causadoras desta sndrome. Uma anamnese
bem conduzida, na maioria dos casos, esclarece o agressor.
As reaes por droga carecem das complicaes clnicas da hansenase e desaparecem
com o afastamento do medicamento suspeito, no ocorrendo, entretanto, nos indivduos
doentes.

Erupo-ssia (JODASSOHN)
As reaes dermatolgicas por medicamentos podem mimetizar aquelas decorrentes de
outras causas, como lquen plano, eczemtides, pitirase, eritema nodoso e lpus. Esses
quadros podem ser induzidos por griseofulvina, reserpina, fenilbutazona e hidrazida,
sendo esta ltima causadora de uma sndrome lupoide. A exposio ao medicamento est
relacionada com o aparecimento das leses, e o afastamento do frmaco suspeito acarreta
a cura rpida do processo.

Eritrodermia
uma sndrome com eritema e edema generalizado, que ocupa toda a extenso do
tegumento, com prurido intenso e descamao de aspecto esfoliativo, ocorrendo
geralmente quando h persistncia do uso de uma droga que j estaria produzindo uma
reao adversa mais benigna. O aparecimento rpido e tende a regredir com a
supresso do medicamento envolvido.
Banhos com aroeira so causas comuns no Brasil, ocasionando casos de eritrodermia
mais persistente e de maior gravidade.
Sais de ouro, sulfas, barbitricos e antibiticos so drogas implicadas neste tipo de
reao, sendo a suposio, na maioria das vezes, clnica.

Eczema de Contato Medicamentoso


Durante muitos anos o uso tpico da sulfa liderou como principal causa de
hipersensibilidade nesses eczemas, e, com o seu desuso teraputico, a prometazina e os
anti-histamnicos (uso tpico), e mais recentemente os derivados mercuriais
(principalmente timerosal), assumiram a maior incidncia da sensibilizao. O quadro
em nada difere das dermatites de contato, e a localizao das leses ocorre nas reas de
exposio da pele ao alrgeno usado, mas podem incidir a distncia quando ele levado
pelos dedos a outras reas, principalmente as plpebras (antena do eczema de contato).
Pelo uso constante e at extemporneo de pomadas e cremes medicamentosos, este
tipo de eczema ocorre em larga escala na populao, com incidncia mais comum
diretamente ligada aos produtos populares alardeados pela propaganda nos meios de
comunicao.
Certas formas de eczema s ocorrem com fotossensibilizao e caracterstico as
leses s existirem em reas expostas, poupando as regies cobertas pela vestimenta ou
protegidas, como a plpebra superior e a face anterior do pescoo.
Lazzarini et al. estudaram um grupo de 329 pacientes submetidos a testes de contato, e
42 (13%) tiveram testes de contato positivos e relevantes para medicamentos tpicos,
pelo princpio ativo e/ou por outros componentes. Entre os testes positivos, 36 (85,7%)
corresponderam aos princpios ativos e 28 (66,7%) a outros componentes das frmulas,
com alguns pacientes apresentando mais de um teste positivo. Entre os princpios ativos,
a neomicina foi o mais frequente.

Erupes Mobiliformes
Muitos frmacos podem produzir quadros exantemticos. A erupo, por seu carter
difuso, assume aspecto morbiliforme e reproduz fielmente o quadro de virose
exantemtica. Com a manuteno da droga as leses podem evoluir terminando, s
vezes, em quadro de eritrodermia. A presena de prurido e os dados da anamnese fazem
o diagnstico diferencial.

Q UADRO 19- 2 Re a e s cut ne a s e principa is droga s e nvolvida s


Acneiforme
Brometos Iodetos
Antic onc epc ionais Cortic oides
Isoniazida Propranolol
Eczemas
S ulfa Neomic ina
Timerosal Proc ana
Prometazina
Eritema P igmentar Fixo
Piramido Fenolftalena
Barbitric os S ulfas
Fenilbutazona Fenac etina
AAS Codena
Griseofulvina Meprobamato
Eritema P olimorfo
Fenotiazida S ulfas
Penic ilinas Barbitric os
Fenilbutazona Inibidores da c ic loxigenase Griseofulvina
Exantemtica (smile)
Barbitric os S ulfas
Fenilbutazona Ampic ilina
Fenotiazidas-digitais Penic ilinas
Tetrac ic linas
Lpus Eritematoso (simile)
Hidrazida Hidantona
S ulfas Barbitric os
Reserpina Trimetadiona
P rpuras e Vasculites
Barbitric os S ulfas
Quinino AAS
Fenilbutazona Fenotiazidas
S ais de ouro S alic ilatos-tetrac ic linas
Inibidores da c ic loxigenase
Urticrias e Angioedema
Penic ilinas AAS
Dipirona Fenilbutazona
Griseofulvina Fenotiazidas
Barbitric os Inibidores da ECA S alic ilatos-tetrac ic linas
Vesicobolhosas
Brometos Iodetos
Barbitric os Digitais
S ulfas Fenilbutazona
Penic ilinas Fenolftalena
Bibliografia
Negreiros, B, Ungier, C. Alergologia Clnica, Edio 1, Editora Atheneu; 1995:365369.

Castro, JL, Freitas, JP, Brando, FM, Themido, R. Sensitivity to thimerosal and photosensitivity to piroxicam. Contact
Dermatitis. 1991; 24(3):187192. [Mar].

Ensina, Luis Felipe; Fernandes, Ftima Rodrigues; Di Gesu, Giovanni; Malaman, Maria Fernanda; Chavarria, Maria
Letcia; Bernd, Luiz Antonio Guerra. Reaes de hipersensibilidade a medicamentos/Drug hypersensitivity reactions, Rev. bras.
alergia imunopatol. mar.-abr. 2009; 32(2):4247.

Blanca, M., Belln, T. The innate immune system in delayed cutaneous allergic reactions to medications. Curr Opin
Allergy Clin Immunol. 2011; 11(4):292298. [Aug].

Roujeau, JC. Immune mechanisms in drug allergy. Allergol Int. 2006; 55(1):2733. [Mar].

Aihara, M. Pharmacogenetics of cutaneous adverse drug reactions. J Dermatol.. 2011; 38(3):246254. [Mar].

CDC, TMP-SMX products sold OTC led to adverse reaction. MMWR. 2013; 62:914916.

Kim, Seung-Hyun Genetic mechanism of aspirin-induced urticarial angioedema. CurrOpin Allergy ClinImmunol. 2006;
06:266270.

. http://dermnetnz.org/reactions/sjs-ten.html

Cacoub, P, Musette, P, Descamps, V, Meyer, O, Speirs, C, Finzi, L, Roujeau, JC. The DRESS syndrome: a literature review.
Am J Med. 2011; 124(7):588597. [Jul].

Ensina, Luis Felipe, Fernandes, Ftima Rodrigues, Di Gesu, Giovanni, Malaman, Maria Fernanda, Chavarria, Maria
Letcia, Bernd, Luiz Antonio Guerra. Reaes de hipersensibilidade a medicamentos- Parte III - Rev. bras. alergia
imunopatol. 2009; 32(5):178183.

Lazzarini, R., Duarte, I., Braga, J. C.T., LigabuAn, S. L. Dermatite alrgica de contato a medicamentos de uso tpico: uma
anlise descritiva;Bras. Dermatol. 84(1), Jan./Feb. 2009. [Rio de Janeiro].
C AP T U L O 2 0
Alergia a Insetos
Paulo Ferreira Lima e Priscila Geller Wolff
INTRODUO
As reaes anafilticas ocasionadas por venenos de himenpteros ocorrem em 0,3 a 3%
da populao em geral. O mais antigo relato de morte por uma reao alrgica por picada
de inseto foi a do Fara Menes, do antigo Egito, em 2641 a.C., que teria morrido aps a
picada de uma vespa. Desde ento, inmeros relatos foram descritos e, a partir da
disponibilidade dos venenos para a investigao da resposta imunolgica humana a eles,
foi possvel a evoluo das ferramentas diagnsticas e teraputicas hoje disponveis para
a conduo dos casos de alergia a venenos de Hymenoptera.
A maior parte das reaes ocorre em indivduos jovens (< 20 anos de idade), embora os
casos fatais tendam a ocorrer na populao adulta. A prevalncia de sensibilizao aos
venenos de insetos em adultos, com deteco de IgE especfica, de 9,3% a 28,7%,
podendo ser maior no grupo de apicultores. A anafilaxia por insetos da ordem
Hymenoptera responsvel por 40 a 50 mortes ao ano nos Estados Unidos, sendo a vespa
germnica a principal causa destes episdios naquele pas. Na Frana, a anafilaxia por
veneno de himenptero responsvel por 16 a 38 casos de bitos ao ano.
Na Amrica do Sul, assim como no Brasil, no h estatsticas definidas. Provavelmente
as estatsticas brasileiras no diferem das internacionais, uma vez que se trata de um pas
de agricultura forte e clima tropical. Assim, o tema de alergias a insetos de extrema
importncia em nosso meio.
CLASSIFICAO
Os himenpteros constituem a terceira ordem de insetos em termos numricos, que
compreendem cerca de 100.000 espcies identificadas no mundo. Esta ordem se
subdivide em duas subordens Symphyta e Apocrita. A subordem Apocrita inclui os
insetos do grupo Aculeata, que se caracterizam por conter o ferro (acleo) acoplado s
suas glndulas. Neste grupo esto as famlias das abelhas (Apidae) e das vespas
(Vespidae).
H nove tipos voadores de insetos na ordem Hymenoptera j reconhecidos como causa
de reaes anafilticas. So subdivididos em trs famlias de importncia mdica: Apidae,
Vespidae e Formicidae.
O primeiro grupo, Apidae, engloba as abelhas europeias domsticas, dceis, que picam
sob provocao, e as abelhas africanas, que so tambm conhecidas como abelhas
assassinas devido sua agressividade. Do cruzamento entre estas espcies surgiram as
abelhas africanizadas (Apis mellifera) que se disseminaram pela Amrica Central,
Amrica do Sul e sul da Amrica do Norte (Arizona e Califrnia).
A famlia Vespidae engloba as vespas de importncia mdica dos gneros Polistes,
Vespula e Dolichovespula, como:
Vespa germnica ou Vespula vulgaris.
Vespa de face amarela ou Vespa simillima.
Vespa de face branca Dolichovespula maculata.
Marimbondos ou Polistes dominulus, Polistes fuscatus.
Os ninhos de marimbondos tendem a se localizar no interior das paredes, dentro das
residncias e tambm nos jardins. J os ninhos de vespas so cinza e de grande volume,
usualmente subterrneos ou localizados em rochas de jardins. Tantos os marimbondos
quanto as vespas podem ser encontrados prximo a lixeiras e locais onde se acumulam
restos de alimentos, como parques e zoolgicos.
A famlia Formicidae inclui as formigas-cortadeiras (sava e quenquns) e a formiga-de-
fogo ou formiga lava-ps (as principais espcies so Solenopsis invicta e Solenopsis richteri).
So encontradas no sul dos Estados Unidos e tambm na Amrica Central e Amrica do
Sul. A formiga-de-fogo tem sua distribuio no Brasil nas regies Sul, Sudeste e Centro-
Oeste. Sua picada extremamente dolorida e pode ocasionar anafilaxia. As formigas
podem picar repetidas vezes se no forem retiradas. Os formigueiros so de colorao
ferrugem e podem estar presentes em gramados, parques e jardins.
COMPONENTES DOS VENENOS
H um crescente interesse cientfico pelo estudo dos venenos de himenpteros e sua
composio. Os venenos de abelhas e vespas tm sido estudados e muitos de seus
componentes moleculares j foram identificados.
Dentre os componentes proteicos dos venenos de himenpteros, os mais importantes
so as enzimas fosfolipase A1, fosfolipase A2, hialuronidase, antgeno 5 e proteinases.
Dentre os componentes peptdicos, que correspondem at 70% do contedo total
desses venenos, os mais importantes so:
PEPTDEOS DOS VENENOS DAS VESPAS
Cininas, anlogas da bradicinina, responsveis pela dor, hipotenso e contrao da
musculatura lisa.
Mastoparanos, tetradecapeptdeos hidrofbicos, responsveis pela desgranulao de
mastcitos.
Peptdeos quimiotcticos, tridecapeptdeos hidrofbicos, com atividade quimiotctica.
Peptdeos com ao antibitica.
PEPTDEOS DOS VENENOS DAS ABELHAS
Peptdeos policatinicos, melitina (Api m III), apamina, tertiapina, secapina,
peptdeo-MCD e bombolitinas, responsveis pela lise celular, ao neurotxica e
desgranulao mastocitria.
PEPTDEOS DOS VENENOS DE FORMIGAS
Peptdeos pequenos e lineares, como Myr, pilosulin, poneratoxina, ponericina,
ectatormin, responsveis por atividade ltica, ao antibitica e liberao de
histamina.
TIPOS DE REAES
H cinco tipos de reaes clnicas a venenos de himenpteros: esperada, local, rara, txica
e anafiltica. Esta classificao til para basear a indicao imunoterpica especfica
(Quadro 20-1).

Q UADRO 20- 1 Indica o de im unot e ra pia ( ITV) a ve ne nos de


Hymenoptera e m pa cie nt e s com de m onst ra o de t e st e s
cut ne os posit ivos
Reao Itv
Esperada (dor e edema transitrios) No
Grande loc al No
Anafiltic a leve (urtic ria generalizada)
< 16 anos Controversa
> 16 anos S im
Anafiltic a moderada ou severa S im
Doen a do soro S im
Rea o txic a S im
Mastoc itose sistmic a indolente S im
S ndrome de ativa o mastoc itria S im

A reao esperada, considerada normal, caracteriza-se por eritema leve com menos
de 5 cm, edema e dor. Trata-se de uma reao transitria e limitada rea da picada.
Neste caso, o tratamento consiste em aplicao de compressa local gelada e medicao
analgsica.
A reao grande local consiste em eritema com mais de 12,5 cm de dimetro, com
durao acima de 24 horas, ocorrendo em 7% a 17% da populao. H intensos edema e
eritema locais, que podem durar at 10 dias. Estas reaes so distinguidas das reaes
anafilticas porque se concentram no stio contguo ao local da picada (p. ex., edema no
membro superior contguo picada). J as reaes anafilticas ocorrem em stios
distintos e no contguos ao local da picada do inseto (p. ex., uma picada na mo e
urticria na face). O tratamento da reao grande local dever utilizar gelo local,
analgsicos e prednisona em alguns casos. Indivduos que apresentaram uma reao
grande local tendem a apresent-la novamente em caso de picada de inseto. Geralmente
no tm maior risco de reaes anafilticas (< 5%); portanto, no h indicao de
imunoterapia nesses casos. Aps a ocorrncia de picada de abelha que tenha ocasionado
uma reao grande local, as chances de ocorrer uma reao anafiltica futura aps novo
evento so de aproximadamente 5%.
A doena do soro um tipo raro de reao que se caracteriza por urticria, febre, fadiga
e artralgia que se manifestam 7 dias aps picada de inseto. H risco de anafilaxia aps
nova picada e a imunoterapia pode ser indicada em caso de teste positivo para
Hymenoptera. Reaes neurolgicas, nefrticas e vasculticas j foram reportadas at 2
semanas aps o evento.
Reaes txicas ocorrem aps mltiplas, repetidas e simultneas picadas de insetos
devido ao maior volume de veneno e podem resultar em hipotenso, colapso
cardiovascular e at morte. A imunoterapia somente deve ser indicada nos casos de
reaes txicas cujos testes sejam positivos para Hymenoptera.
Existe reao cruzada entre as espcies da famlia Vespidae e no entre elas e a famlia
Apidae.
DIAGNSTICO
As reaes decorrentes de picadas de insetos so classificadas como alrgicas quando h
deteco de IgE especfica para um veneno particular.
A presena da IgE especfica deflagra a ativao mastocitria com decorrente liberao
de mediadores de ao imunoinflamatria e vasognica. Consequentemente, ocorrem
sintomas e sinais cutneos e sistmicos de anafilaxia, como angioedema, urticria,
hipotenso, broncospasmo, colapso cardiovascular e edema de glote. Cerca de 60% dos
adultos e 20% a 30% das crianas com histria de anafilaxia por picada de inseto tero
anafilaxia aps nova picada de inseto. A imunoterapia para esses casos proporciona
proteo contra reaes anafilticas em at 97% em episdios de picadas de insetos
posteriores. Portanto, a imunoterapia indicada para pacientes com anafilaxia e teste
cutneo positivo para veneno de Hymenoptera.
Os testes cutneos para venenos devem ser realizados ao menos 3 semanas aps um
episdio anafiltico suspeito.
Crianas com menos de 16 anos com histria de reaes cutneas e sistmicas
(urticria/angioedema) no necessariamente requerem imunoterapia com venenos,
devido ao baixo risco de apresentarem reaes anafilticas futuras.
A dosagem de triptase srica poder estar elevada (> 11 ng/mL) em um grupo de
pacientes com hipersensibilidade a picadas de insetos. Alguns desses pacientes tm
quadro de mastocitose sistmica ou sndrome de ativao mastocitria. Nesses casos, a
anafilaxia ps-picada de inseto pode ser a primeira manifestao dessas entidades.
Os testes in vivo cutneos para Hymenoptera utilizam extratos proteicos de venenos de
abelha, vespa germnica, vespa de face amarela e vespa de face branca e marimbondo.
Para a formiga de fogo, utilizado extrato de corpo inteiro. Usualmente, os testes devem
iniciar com testes cutneos de puntura utilizando 0,01 ug/mL e, subsequentemente, so
realizados testes intradrmicos escalonados com as concentraes de 0,0001, 0,001, 0,01,
0,1 e 1 ug/mL.
TRATAMENTO
A imunoterapia padronizada foi escolhida para os venenos de abelha, vespa germnica,
vespa de face amarela, vespa de face branca, marimbondo e para a formiga-de-fogo. Este
tratamento deve ser utilizado com dose inicial de 0,05 ug e continuado com doses
semanais progressivas at a fase de manuteno de 100 ug, que corresponde,
empiricamente, ao dobro do veneno de uma picada de himenptero. No caso especfico
da imunoterapia para formiga-de-fogo (Solenopsis invicta e Solenopis richteri), a dose de
manuteno 0,5 mL por via subcutnea de 1:100 wt/vol (whole-body extract/volume) de
extrato de corpo total.
A manuteno mensal dever ser mantida pelo perodo mnimo de 3 anos. Estudos
demonstram maior proteo contra eventos anafilticos quando se mantm a
imunoterapia por 4 a 5 anos. Os riscos de reaes sistmicas devido imunoterapia so
de 3% a 12%, similares estatstica relacionada imunoterapia com aeroalrgenos.
A imunoterapia com venenos reduz o risco de anafilaxia ps-picada do respectivo
inseto de 60% para 3%. Esta incidncia pode aumentar aps a descontinuao da
imunoterapia, porm no ultrapassa 10%.
Os pacientes em vigncia do tratamento imunoterpico correm risco de reaes
anafilticas se expostos a picada de himenpteros, devendo ter orientao mdica para
portar adrenalina autoinjetora. Em geral, as reaes por picada de himenpteros durante
o curso da imunoterapia com venenos so menos intensas do que as do perodo pr-
imunoterapia. A chance de recidiva de reaes sistmicas maior nas seguintes
situaes:
Pacientes com histrico de reaes sistmicas durante o perodo de imunoterapia, seja
por picada de himenptero ou pela prpria imunoterapia.
Pacientes com eventos que contemplem mltiplas picadas de inseto.
Pacientes sensveis a veneno de abelha.
O risco de reaes graves, quase fatais, maior em pacientes com histrico de reaes
graves anafilticas e naqueles com elevao da triptase srica basal ou com mastocitose.
Em alguns casos, argumenta-se que a imunoterapia para himenpteros estaria indicada
em pacientes com mastocitose sistmica indolente ou sndrome de ativao mastocitria,
mesmo havendo testes negativos aos venenos, devido ao risco potencial de reaes
graves nessas circunstncias.
A preveno de situaes de risco de picadas de insetos sempre aconselhvel,
envolvendo medidas como evitar vestimentas de cores vibrantes e perfumes quando em
ambientes externos, dar preferncia ao uso de calas, blusas de mangas compridas e
sapatos fechados quando em locais de risco, evitar situaes em que haja alimentos,
refrigerantes e lixo expostos, como nos piqueniques.
A utilizao de adrenalina autoinjetora em adultos e crianas dever sempre ser
encorajada pelo mdico em caso de reao sistmica. Aps a administrao da adrenalina
autoinjetora, o paciente deve procurar uma unidade hospitalar prxima para uma
avaliao mdica. Em alguns casos, uma nova aplicao de adrenalina pode ser
necessria, com intervalo de at 15 minutos. Anti-histamnicos, corticosteroides
sistmicos e medidas de suporte fazem parte do arsenal teraputico.
QUANDO INTERROMPER A IMUNOTERAPIA PARA
HIMENPTEROS
Aps 4 a 5 anos de imunoterapia, independentemente da persistncia dos testes
cutneos positivos.
Quando os testes cutneos tornarem-se negativos aps 4 anos de tratamento. No
entanto, o nvel da sensibilidade no preditivo do desfecho clnico, podendo haver
pacientes com testes negativos a venenos de Hymenoptera com recidivas de reaes
graves e at mesmo fatais.
Manuteno da imunoterapia indefinidamente a cada 6 ou 8 semanas em casos de
anafilaxia grave a venenos de himenpteros.
PRURIGO ESTRFULO
Definio
Dermatose desencadeada por reao de hipersensibilidade a picadas de insetos
(principalmente pulgas, carrapatos e mosquitos), de predomnio na faixa peditrica, que
se caracteriza por leses eritematopapulopruriginosas, associadas a ponto hemorrgico
central e vesculas de contedo seroso em reas expostas. A infeco secundria
frequente. Sua manifestao independe de fatores hereditrios, sexo ou cor. No adulto,
pode estar associada a neoplasias malignas ou imunodepresso.

Incidncia
Constitui a dermatose alrgica infantil mais frequente no Brasil. Tem maior incidncia
em crianas de 2 a 7 anos. Acomete qualquer grupo etrio, sendo mais rara na idade
adulta (Figura 20-1 ver caderno colorido). As leses persistem por 2 a 10 dias e, aps a
resoluo, permanecem leses cicatriciais pigmentadas. Localizam-se
predominantemente nos membros, podendo acometer o tronco e, menos
frequentemente, a face.

FIGURA 20-1 Ppulo-urticariforme com ponto hemorrgico.

Sinonmia
Prurigo estrfulo
Estrfulo infantil
Prurigo simples agudo
Urticria papular
Lichen urticatus
Lichen strophulus

Forma das Leses


Papulourticariforme
Associada a ponto hemorrgico (Figura 20-1 ver caderno colorido).
Associado a vescula (Figura 20-2 ver caderno colorido).

FIGURA 20-2 Ppulo-urticariforme com vesculas.

Vesculas isoladas (Figura 20-3 ver caderno colorido).


FIGURA 20-3 Mltiplas vesculas sobre base urticariforme.

Mltiplas vesculas sobre base urticariforme (Figura 20-3 ver caderno colorido).
Bolhas (Figura 20-4 ver caderno colorido).

FIGURA 20-4 Bolhas.

Leses escabiose-smile (Figura 20-5 ver caderno colorido).


FIGURA 20-5 Semelhantes a escbio aps infeco.

Associado infeco secundria (Figuras 20-6, 20-7 e 20-8 ver caderno colorido).

FIGURA 20-6 Com infeces secundrias.


FIGURA 20-7 Com infeces secundrias.

FIGURA 20-8 Com infeces secundrias.

Edema em cachimbo (Figura 20-9 ver caderno colorido).


FIGURA 20-9 Edema em cachimbo (pnis).

Leses cicatriciais.
Hipocrmicas e hipercrmicas (Figura 20-10 ver caderno colorido).

FIGURA 20-10 Sequelas hiper/hipocrmicas ps-infeco.

Diagnstico Diferencial com outras Dermatoses


Varicela
Dermatite herpetiforme
Impetigo
Iododerma
Escabiose
Pnfigo
Prurigo de Hebra
O diagnstico do prurigo estrfulo clnico. A imunoterapia para prurigo estrfulo
questionvel; h alguns trabalhos realizados sobre este tema.
O tratamento deve ser profiltico e sintomtico:
Preveno de picadas de mosquitos (telas, cortinados, repelentes, uso de roupas que
cubram os membros, eliminao de focos de proliferao de insetos).
Anti-histamnicos orais.
Medicao tpica: corticosteroides tpicos de baixa potncia, antibiticos tpicos para
leses isoladas.
Antibiticos sistmicos em casos de infeco bacteriana secundria.
CONCLUSES
A ordem Hymenoptera constitui a terceira ordem de insetos em termos numricos, que
compreende cerca de 100.000 espcies j identificadas. subdividida em trs famlias de
importncia mdica: Apidae, Vespidae e Formicidae.
As reaes anafilticas ocasionadas por venenos de himenpteros ocorrem em 0,3 a 3%
da populao em geral.
A maior parte das reaes ocorre em indivduos jovens (< 20 anos de idade), embora os
casos fatais tendam a ocorrer na populao adulta. A prevalncia de sensibilizao aos
venenos de insetos em adultos, com deteco de IgE especfica, de 9,3 a 28,7%, podendo
ser maior no grupo de apicultores. A anafilaxia por insetos da ordem Hymenoptera
responsvel por 40 a 50 mortes ao ano nos Estados Unidos. Na Frana, quadros de
anafilaxia por veneno de himenpteros so responsveis por 16 a 38 casos de bitos ao
ano. Na Amrica do Sul, assim como no Brasil, no h estatsticas definidas. O nosso
clima tropical, a abundante natureza e a intensa atividade agrcola fazem do tema de
alergia a insetos um assunto de extrema importncia.
O advento da padronizao de extratos de venenos de himenpteros para investigao
e tratamento tornou o diagnstico de alergia a Hymenoptera objetivo. A indicao de
imunoterapia especfica segue critrios definidos pelo tipo de reao apresentada, sendo
responsvel por reduo significativa de eventos anafilticos. Medidas educacionais de
preveno de picadas de insetos e de tratamento adequado das reaes anafilticas so
fundamentais no manejo destas reaes potencialmente fatais.
Bibliografias
Castro, FM, Palma, MS Alergia a Venenos de Insetos. 12 a edio, Ed. Manole; 2009.

Chaffee, FH. The prevalence of bee sting allergy in an allergy population. Acta Allergol. 1970; 25:292293.

Cohen SG, Samter M, eds. Excerpts from classics in allergy, 2 nd ed., Carlsbad, Calif.: Symposia Foundation, 1993.

Geller, M. Dermatose alrgica bolhosa aps picada de mosquito. J Bras Md. 1996; 70:5556.

Golden, DBK. Epidemiology of allergy to insect venoms and stings. Allergy Proc. 1989; 10:103107.

Hoffman, DR, Dove, DE, Moffitt, JE, Stafford, CT. Allergens in Hymenoptera venom. XXI Cross-reactivity and multiple
reactivity between fire ant venom and bee and wasp venoms. J. Allergy Clin Immunol. 1988; 82:828834.

King, TP, Joslyn, A, Kochoumian, L. Antigens cross-reactivity of venoms proteins from hornets, wasps, and yellow
jackets. J Allergy Clin Immunol. 1985; 75:621628.

Korteba, PA, Greenberger, PA, Stinging insect allergy and venom immunotherapy. Allergy Asthma Proc 2012; 33:S12
S14, doi: 10.2500/aap.2012.33.3534.

Lieberman, P, Golden, D. When to discontinue venom immunotherapy: The role of retesting to venom. J Allergy Clin
Immunol: In Practice. 2013; 1:202203.

Lima, PF, Kotzias, F JAPrurigo estrfulo: nveis de IgE srica ps-imunoterapia. Anais do VI Congresso Latinoamericano
de Alergia e Imunologia. So Paulo: Guaruj, 1992.

Lima, PF, Porto, NHPrurigo estrfulo: avaliao da imunoterapia. Anais do VI Congresso Latino-americano de Alergia e
Imunologia. So Paulo: Guaruj, 1977.

Lima PF. Dermatoses alrgicas: estrfulo. Anais do I Congresso de Alergia e Imunopatologia de Pernambuco e V
Encontro Norte Nordeste de Imunologia. Recife PE; 1987.

Lima PF. Reao anafiltica e bito por picada de himenpteros. Reunio da Regional SBAI-SC 2004.

Niedoszytko, M, deMonchy, J, vanDoormaal, JJ, et al. Mastocytosis and insect venom allergy: diagnosis, safety and
efficacy of venom immunotherapy. Allergy. 2009; 64:12371245.

Settipane, GA, Boyd, GK. Prevalence of bee sting allergy in 4.992 boy scouts. Acta Allergol. 1970; 25:286297.

Simons, FER, Peng, Z, Mosquito allergyLevine MI, Lockey RF, Milwaukee VVI, eds. American Academy of Allergy,
Asthma and Immunology monograph on insect allergy. 2003:175203.

Sol, D, Bernd, LAG, Rosrio Filho, NATratado de Alergia e Imunologia Clnica. Ed. Atheneu, 2011.
C AP T U L O 2 1
Alergia Ocular
Joo Ferreira de Mello Jnior e Maria de Ftima Marcelos Fernandes
INTRODUO
Estima-se que 30% da populao apresentem algum sintoma de alergia e 40% a 80% deles
tenham sintomas oculares. Frequentemente a alergia ocular associada a outras doenas
atpicas, como rinite alrgica, asma e dermatite atpica.
Quatro camadas esto comumente envolvidas nas reaes imunolgicas oculares: 1) a
poro anterior, composta de uma camada fluida de lgrimas e da conjuntiva; 2) a esclera
colagenosa, que est envolvida nas doenas do tecido conectivo; 3) a vea, tecido
altamente vascularizado, envolvida nas reaes inflamatrias associadas a
imunocomplexos circulantes e reaes de hipersensibilidade celular; e 4) a retina,
importante extenso do sistema nervoso central.
As condies inflamatrias do olho so altamente proeminentes por causa da sua
considervel vascularizao e da sensibilidade dos vasos da conjuntiva. Os linfcitos T e B
esto presentes na submucosa, com predomnio dos primeiros. Os mastcitos e
macrfagos tambm esto presentes em grande quantidade. Os mastcitos que
apresentam triptase e quimase (MCTC) em seus grnulos secretrios representam 90% em
relao aos que s apresentam triptase (MCT) e esto localizados na substncia prpria;
no h mastcitos no epitlio normal.
A eficcia da resposta imune parece ser decorrente de trs fatores: 1) a natureza e
funo das clulas apresentadoras de antgenos; 2) a integridade da barreira
hematolgica ocular; e 3) a presena de um ambiente intraocular imunomodulador.
O olho apresenta caractersticas imunolgicas especiais, uma vez que est
relativamente isolado do sistema imunolgico sistmico. O desvio imune associado
cmara anterior (ACAID) consiste em uma resposta sistmica incomum a materiais
antignicos injetados na cmara anterior do olho.
As clulas dendrticas parecem ser as clulas de mensagem capazes de migrar por
meio do humor aquoso e atravs da malha trabecular para dentro dos vasos sanguneos,
e trafegar preferencialmente at o bao. O antgeno nos olhos apresentado no contexto
das molculas de MHC classe I, e no da molcula da classe II. Uma vez que o antgeno
tenha se ligado s clulas apresentadoras de antgenos, ambos migram para fora do olho,
atravs da malha trabecular, para o sangue e ento para o bao, onde se localizaro nas
zonas paracorticais. Nesta regio, as clulas apresentadoras de antgenos, derivadas do
olho em conjunto com as clulas natural killer, atraem e ativam as clulas T reguladoras
que medeiam o ACAID.
Nas alergias oculares, os mastcitos tm importante papel no processo inflamatrio
por serem um dos primeiros tipos de clulas a responder na exposio antignica. Os
mastcitos previamente sensibilizados apresentam uma grande quantidade de IgE ligada
em sua superfcie pela poro Fc da imunoglobulina. Quando o alrgeno se liga a esta
IgE, existe uma alterao da permeabilidade da membrana celular, resultando em influxo
de clcio e consequente degranulao destas clulas, com liberao de mediadores
qumicos (Figura 21-1).
FIGURA 21-1 O alrgeno, ao entrar em contato com o indivduo previamente sensibilizado, ativa os
mastcitos que liberam mediadores presentes em seus grnulos (pr-formados), mediadores
formados na hora, derivados dos fosfolpides de membrana (leucotrienos, prostaglandinas e PAF), e
citocinas. Todas esses mediadores levam a um processo inflamatrio agudo, expresso de
molculas de adeso (ICAM-1), atrao de eosinfilos para o local que, ao serem ativados, liberam
protena bsica principal (MBP), protena catinica eosinoflica (ECP), ampliando o dano celular e
contribuindo para a cronificao do processo. Paralelamente, o alrgeno que foi fagocitado por
clulas apresentadoras de antgenos (APC), ao ser reconhecido por linfcitos T facilita a
diferenciao da subpopulao Th2, fazendo aumentar os nveis de IgE especfica. Modificada de
Bielory, L. Fonte: J Allergy Clin Immunol 2000:106; 805-816.

Os principais mediadores liberados so a histamina, proteoglicanos (heparina),


proteases (triptase e quimase) e o fator quimiottico para eosinfilos (ECF-A). O influxo
de clcio ativa a enzima fosfolipase A2, que libera cido araquidnico, substrato para a
formao de prostaglandinas e leucotrienos.
Outros mediadores, como as cininas, as prostaciclinas e o tromboxano, tambm esto
envolvidos nesta resposta alrgica (reao do tipo I de Gell e Coombs). Todas essas
substncias liberadas sero responsveis pelos principais sintomas caractersticos das
alergias oculares: prurido, lacrimejamento, hiperemia, quemose conjuntival e edema
palpebral.
Os mastcitos tambm interagem com vrias outras clulas que esto na conjuntiva,
incluindo fibroblastos e clulas dendrticas, que tambm produzem vrios mediadores
solveis, como citocinas, quimiocinas e receptores de superfcie.
Os eosinfilos so atrados para o local do processo inflamatrio e ativados, liberando
seus mediadores (protena bsica principal, protena catinica eosinoflica etc.), causando
maior dano epitelial, ativao de fibroblastos e cronificao da inflamao.
No epitlio normal do olho no existem eosinfilos; na conjuntivite alrgica sazonal
fora de crise tambm no; porm, nas formas mais graves e crnicas de alergia ocular,
como ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atpica e conjuntivite papilar gigante,
seu nmero est muito elevado.
MANIFESTAES CLNICAS
Clinicamente, o que caracteriza as alergias oculares a presena de eritema, prurido,
lacrimejamento e edema da conjuntiva. O eritema corresponde vasodilatao, o prurido
decorrente da estimulao nervosa e o edema, da permeabilidade alterada das vnulas
ps-capilares. O prurido um dos principais sintomas. A frico ocular pode ser intensa
e desempenhar importante papel no desenvolvimento do ceratocone. O lacrimejamento
comum, e o acmulo de muco e secreo pode ser muitas vezes problemtico, com a
secreo profusa, mida e espessa. A fotofobia indica envolvimento corneano e
acompanhada do blefarospasmo. O desconforto matinal, caracterizado por dificuldade
de abrir os olhos devida a muco espesso, fotofobia e blefarospasmo, uma importante
queixa.
Com base nas manifestaes clnicas, as alergias oculares podem ser classificadas nos
seguintes tipos: 1) agudas: conjuntivite alrgica sazonal (CAS) e perene (CAP); 2)
crnicas: ceratoconjuntivite primaveril ou vernal (CCV), ceratoconjuntivite atpica
(CCA). A conjuntivite papilar gigante (CPG) associada a lentes de contato e a prteses
frequentemente includa neste grupo, mas no uma alergia ocular real, tem como
agentes causadores microtraumas crnicos causados pelos agentes estranhos ao olho e a
blefaroconjuntivite de contato alrgica (BCA) frequentemente causada por cosmticos e
medicamentos tpicos oculares.
Tambm h uma classificao mais atual, proposta pela Sociedade Internacional de
Inflamao Ocular, que divide a alergia ocular em trs grupos: IgE mediadas (CAS e
CAP), IgE e no IgE mediada (CCV e CCA) e no IgE-mediada (CPG e BCA).

Conjuntivites Alrgicas Sazonal e Perene


As conjuntivites alrgicas sazonal e perene so as formas mais prevalentes de alergia
ocular, afetando em torno de 15% a 20% da populao.
Raramente so seguidas de prejuzo visual permanente, e com frequncia so
associadas a sintomas de rinite alrgica e asma. A conjuntivite alrgica sazonal
desencadeada por polens, principalmente de gramneas, btula e ambrosia. Por causa do
limitado perodo em que ficam no ar, os sintomas esto confinados ao perodo de
exposio. J na conjuntivite alrgica perene, alrgenos como caros da poeira domiciliar
e epitlio de animais esto presentes o tempo todo, tornando os sintomas perenes, mas
podem ocorrer tambm exacerbaes sazonais em 79% dos casos.
Os olhos apresentam prurido, ficam rseos e lacrimejantes. As superfcies tarsais so
levemente hiperemiadas, edemaciadas, e pequenas papilas podem ser vistas. Pode haver
mnimo acometimento da conjuntiva bulbar. A conjuntivite alrgica perene pode ser
considerada como o equivalente perene da conjuntivite alrgica sazonal, e os sinais e
sintomas so idnticos, at mesmo a caracterstica benigna do quadro.
O mecanismo fisiopatolgico tipicamente a reao tipo I de Gell e Coombs. Na fase
imediata, o alrgeno penetra e se liga IgE por meio dos receptores de alta afinidade (Fc
RI) na superfcie dos mastcitos, resultando na liberao de seus mediadores pr-
formados e mediadores formados na hora (metablitos do cido araquidnico); na fase
tardia, que ocorre 4 a 6 horas aps a exposio alergnica, os eosinfilos e linfcitos T so
as clulas mais importantes. Citocinas liberadas pelos linfcitos T auxiliadores do tipo 2
(Th2) so proinflamatrias, mas o mastcito tambm libera interleucinas do tipo Th2 (IL-
4, IL-5, IL-6, IL-13 e TNF-) (Figura 21-2). Em adio, as molculas de adeso realizam
papel fundamental no processo inflamatrio da CAS e CAP. A expresso de ICAM-1
(molcula de adeso intercelular 1) est aumentada e importante fator para a migrao
dos eosinfilos. Tambm encontramos aumento de E-selectina e VCAM-1 (molcula de
adeso de clulas vasculares 1) em todos os tipos de alergia ocular.

FIGURA 21-2 O mastcito ativado libera mediadores como histamina, cininas, prostaglandinas
(PGD2) e leucotrienos (LTC4), que participam ativamente na vasodilatao e aumento de
permeabilidade vascular, aumento de secreo glandular e estimulao nervosa que, clinicamente,
traduzida por hiperemia, quemose, lacrimejamento e prurido ocular.

Mecanismos neurognicos tambm tm participao ativa; em qualquer tipo de


agresso ocular h a liberao de neuromediadores locais por meio de uma resposta
inflamatria neurognica com a liberao de vrios tipos de neuropeptdeos que tm
importante papel na patognese da resposta alrgica. O reflexo ocular-nasal est
aumentado nos pacientes alrgicos e a base para explicar o benefcio dos corticoides
tpicos nasais em relao aos sintomas oculares.

Ceratoconjuntivite Atpica
Foi descrita pela primeira vez em 1952 associada dermatite atpica. Trata-se de um
quadro bem conhecido e ocorre em torno de 25% a 42% dos pacientes com dermatite
atpica, enquanto 95% dos pacientes com ceratoconjuntivite atpica apresentam eczema
e cerca de 87% tm histria de asma. Essa condio pode ser considerada como o
equivalente adulto da ceratoconjuntivite vernal.
uma doena crnica rara que acomete adultos jovens atpicos, principalmente do
sexo masculino, e que cursa com alterao da viso. Os sintomas tipicamente se iniciam
na juventude e persistem at a quarta ou quinta dcada de vida, com pico entre 30 e 50
anos. A histria familiar geralmente revela outras condies atpicas, como asma, rinite e
urticria.
A ceratoconjuntivite atpica manifesta-se como prurido ocular bilateral e
lacrimejamento. A secreo viscosa e filamentosa, por causa do acmulo de restos
celulares, fibrina e mucina. Queixas como queimao, fotofobia e viso borrada so
frequentes.
As margens palpebrais e a pele ao redor do olho so notadamente comprometidas
nessa doena. Geralmente h eczema facial que acomete as plpebras e o profundo
edema da pele, que pode causar a formao da linha de Dennie-Morgan. As margens
palpebrais ficam espessadas, posteriormente arredondadas, muitas vezes queratinizadas
e cronicamente colonizadas por Staphylococcus epidermidis e S. aureus. A conjuntiva torna-
se cronicamente inflamada, com intensa infiltrao e papilas aumentadas, e tpico o
envolvimento de papilas da conjuntiva inferior, comparado com o envolvimento da
conjuntiva superior na ceratoconjuntivite vernal.
Fissuras laterais secundrias frico excessiva podem ser vistas, bem como o sinal de
Hertoghe, caracterizado pela ausncia das sobrancelhas laterais, que sinaliza formas
graves.
No epitlio corneano encontram-se os pontos de Horner-Trantas, que so indicativos
de restos celulares em degenerao. A crnea tambm pode apresentar microcistos,
lceras (infecciosas ou no) e cicatrizes. A neovascularizao pode se estender at a
crnea central, acarretando distrbio visual.
O ceratocone ocorre de 7% a 16% dos pacientes com ceratoconjuntivite atpica e em
cerca de 1,5% a 16% dos pacientes com dermatite atpica. Papilas gigantes podem ou no
estar presentes. A catarata uma complicao importante nesse tipo de
ceratoconjuntivite e pode ter seu desenvolvimento acelerado com o uso crnico de
corticosteroide. J foram relatadas associaes ao descolamento de retina, mas a causa
ainda incerta.
No diagnstico a histria de atopia extremamente importante, pois raro encontrar
ceratoconjuntivite atpica em pacientes sem histria familiar de atopia e sem
manifestao sistmica da doena. O seu carter perene distingue-a da conjuntivite
alrgica sazonal e da ceratoconjuntivite vernal, sendo exacerbada pelo contato com
caros e epitlio de animais.

Ceratoconjuntivite Vernal
uma doena inflamatria grave, bilateral, relativamente rara e recorrente da crnea e da
conjuntiva. O termo vernal vem do grego; significa ocorre na primavera e descreve,
portanto, a predileo geralmente sazonal, sobretudo da primavera at o outono. Afeta
crianas pequenas, em geral tem incio antes dos 10 anos de idade e normalmente
resolve-se na puberdade, sobretudo em meninos, os quais costumam ter uma histria
pessoal de atopia. Por outro lado, em locais como Oriente Mdio, Extremo Oriente, Costa
do Mediterrneo, Amrica do Sul e frica, com climas ridos e quentes, este tipo de
conjuntivite apresenta diferentes caractersticas e muitas vezes um processo
inflamatrio contnuo de elevada morbidade que ocorre em qualquer perodo do ano e
com menor associao atopia.
Embora considerada como uma doena autolimitada, tem potencial para produzir
graves consequncias visuais, no somente pela doena em si, mas pelas complicaes de
seu tratamento. Cerca de 80% dos pacientes tm menos de 14 anos, o que faz dela uma
doena de jovens (infncia e adolescncia). Tem maior prevalncia no sexo masculino, na
relao 2:1, com durao mdia de 4 a 10 anos, e alguns pacientes apresentam resoluo
espontnea.
Os sintomas so prurido intenso, acompanhado de fotofobia, sensao de corpo
estranho e ardor. Dependendo do comprometimento corneano, pode haver baixa visual.
O sinal mais clssico a presena de papilas gigantes na conjuntiva tarsal superior,
infiltradas de fibrina e muco (Figura 21-3 ver caderno colorido). A plpebra pode se
apresentar cada (ptose) e com blefarospasmo. Frequentemente observa-se, alm da
hiperemia conjuntival, uma secreo mucosa abundante.

FIGURA 21-3 Hipertrofia papilar em paciente com ceratoconjuntivite vernal. Foto cedida pela Dra.
Maria Emlia Xavier dos S. Arajo Servio de Oftalmologia do Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo.

A ceratoconjuntivite vernal pode apresentar duas formas clnicas: palpebral ou tarsal e


lmbica. A forma palpebral manifestada pelo desenvolvimento de papilas gigantes, com
mais de 1 mm de dimetro, podendo atingir at 8 mm, tambm conhecidas como papilas
em forma de paraleleppedo (cobblestoning), situadas na conjuntiva tarsal superior. Muitas
vezes, o peso das papilas gigantes pode causar ptose. Quando a doena est em
atividade, as superfcies da conjuntiva so edemaciadas e infiltradas, com secreo
viscosa, constituda de muco e clulas. A secreo pode cobrir as papilas gigantes e
formar uma pseudomembrana na conjuntiva palpebral, denominada sinal de Maxwell-
Lyons. As alteraes podem ter caractersticas muito diferentes de um olho para o outro
no mesmo indivduo.
A forma lmbica ocorre mais comumente em pacientes da raa negra e em ambientes
quentes e secos. Os pontos de Horner-Trantas podem ser vistos nas papilas lmbicas. O
limbo pode ainda estar hiperemiado e infiltrado, com discreto edema, caracterizando as
vegetaes.
O aspecto mais grave dessa condio o acometimento corneano, que pode variar
desde alteraes pontuais no epitlio (ceratite punctata) at macroeroses e formao de
placas. Complicaes na crnea podem causar perda da viso. A lcera em escudo,
tipicamente um defeito epitelial na regio central da crnea, com opacificao da
membrana de Bowman, uma forma grave de leso, difcil de tratar e que pode causar
cicatriz corneana. Essa lcera parece resultar de efeitos txicos de mediadores qumicos,
como a protena bsica principal. Na fisiopatologia, alm do envolvimento dos
mastcitos, tanto na CCA quanto na CCV, temos a participao de LTH2 liberando IL-4 e
IL-13, que exercem efeito estimulante sobre a proliferao e migrao dos fibroblastos.
Em resposta a essas citocinas, os fibroblastos conjuntivais sintetizam colgeno dos tipos
I, III e IV, protena da matriz extracelular (EMC) e inibidor tecidual de metaloproteinases
(MMP), e estes fatores contribuem para a formao das papilas gigantes.
Os eosinfilos degranulados e suas enzimas, como a protena bsica principal e a
protena catinica eosinoflica, so encontrados na lgrima e na conjuntiva, mas a
caracterstica mais marcante a presena de grande nmero de clulas T,
particularmente do tipo CD4+, o que sugere o envolvimento de uma reao inflamatria
tardia, explicando a abundncia de fibroblastos e colgeno sintetizados no stio
inflamatrio. Os linfcitos Th2 tambm liberam IL-4 e IL-5, que participam na ativao e
quimiotaxia dos eosinfilos. Na CCV, apenas TH2 esto ativados; j na CCA, Th1 e TH2
esto envolvidos. Outros tipos de linfcitos, os Th17 e T reguladores (T reg), tambm
contribuem para a patognese da alergia ocular, porm o papel destas clulas na ativao
do mastcito ainda precisa ser mais bem esclarecido.

Conjuntivite Papilar Gigante


Acomete indivduos expostos a vrios tipos de corpos estranhos ao olho, como lentes,
suturas corneanas expostas, adesivos teciduais (Figura 21-4 ver caderno colorido),
prteses oculares plsticas e cola de cianocrilato. Essa alterao tem muitas semelhanas
com a ceratoconjuntivite vernal, porm no envolve a crnea.
FIGURA 21-4 Adesivo tecidual causando Conjuntivite papilar gigante. Foto cedida pela Dra. Maria
Emlia Xavier dos S. Arajo Servio de Oftalmologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de
So Paulo.

A conjuntivite papilar gigante pode estar associada atopia e ter aumento dos
sintomas durante a primavera; ocorre em ambos os sexos e em todas as idades.
Apresenta um epitlio conjuntival irregular, com nmero elevado de papilas, infiltrado
que consiste em eosinfilos, mastcitos, macrfagos, fibroblastos e linfcitos T
auxiliadores. Encontramos na lgrima aumento de IL-3, IL-4, IL-5, IgG, IgE e IgM.
Depsitos nas lentes de contato gelatinosas so um achado constante, mas nem todos os
pacientes progridem para a conjuntivite papilar gigante. J foi sugerido que uma
combinao de resposta alrgica aos depsitos e trauma pode contribuir para a doena.
O quadro mais frequente ocorre com o uso de lentes de contato, que acomete cerca de
20% dos usurios, sendo 10 vezes maior a incidncia em quem usa lentes gelatinosas, em
comparao com as rgidas. Os sintomas ocorrem em poucas semanas a muitos meses
aps o incio do uso de lentes de contato. O paciente queixa-se de prurido e queimao
quando a lente removida, e a lente tende a se deslocar para baixo da plpebra superior;
tambm h sintomas de descarga de muco matutina, fotofobia e viso borrada pelo
acmulo de muco nas lentes ou pelo seu deslocamento. Papilas gigantes (com mais de 0,3
mm) so vistas na plpebra superior da conjuntiva e hiperemia.
Lentes de contato descartveis foram sugeridas como tratamento alternativo para esta
conjuntivite. O quadro tende a remitir com a retirada do corpo estranho ou da lente de
contato.

Blefaroconjuntivite de Contato Alrgica


Uma grande quantidade de agentes pode ser aplicada direta ou indiretamente nas
plpebras ou conjuntiva e causar alergia, como aerossis e substncias presentes no
ambiente, cosmticos aplicados na face ou em outras partes do corpo, preparaes
oftlmicas usadas nos cuidados com as lentes (limpeza e esterilizao) ou colrios com
medicamentos sensibilizantes (anestsicos, neomicina, antivirais, pilocarpina, timolol),
preservativos das substncias oftalmolgicas (timerosal, cloreto de benzalcnio,
clorbutanol, clorexidina e EDTA), perfumes, plantas e ltex, alm de substncias
irritantes, como sabonetes, detergentes, solventes e produtos de limpeza.
A reao alrgica envolvida nesses casos a hipersensibilidade do tipo IV de Gell e
Coombs, e, com a ativa participao de clulas T, compreende duas fases distintas: de
sensibilizao e de elicitao.
A fase de sensibilizao inicia-se quando molculas de baixo peso, tambm
denominadas haptenos, so aplicadas sobre a pele de indivduos geneticamente
predispostos. O hapteno atravessa a camada crnea e conjuga-se a uma protena
carreadora, transformando-se em um antgeno. Esse complexo antignico capturado
pelas clulas de Langerhans na epiderme, sendo processado e expresso na sua superfcie,
juntamente com o complexo de histocompatibilidade MHC classe II.
Essas clulas migram para os linfonodos regionais, onde apresentam o antgeno aos
linfcitos T CD4+ virgens que se diferenciam em clulas T de memria e efetoras, as
quais migram atravs da corrente sangunea para a derme e epiderme. Esta fase ocorre
em torno de 10 a 14 dias.
A fase de elicitao decorrente de exposies subsequentes ao alrgeno no indivduo
previamente sensibilizado. O alrgeno, nesta ocasio, capturado, processado e
apresentado tambm por outras clulas, como os queratincitos, para os linfcitos T de
memria ou efetores situados na derme, levando sua ativao, com consequente
gerao e liberao de uma srie de mediadores inflamatrios responsveis pelo dano
celular e leso da pele. Esta fase dura em torno de 48 horas aps a reexposio.
Clinicamente, podem aparecer leses sbitas com vesculas, prurido, queimao,
eritema e lacrimejamento. A plpebra apresenta-se espessada, eritematosa, descamativa,
s vezes ulcerada, e o paciente relata a sensao de peso nos olhos (Figura 21-5 ver
caderno colorido). Caso a conjuntiva esteja envolvida, podem ser observadas
vasodilatao, quemose e, s vezes, formao de papilas.
FIGURA 21-5 Paciente com dermatite de contato na regio periocular.

Em alguns casos, o agente causador facilmente identificado, porm necessrio


submeter o paciente a um teste de contato para identific-lo e confirm-lo.
O tratamento consiste na remoo do agente causador, e o alvio sintomtico pode ser
obtido com corticosteroide tpico, observando-se sempre as precaues quanto aos
efeitos colaterais.
DIAGNSTICO
O diagnstico das alergias oculares essencialmente clnico. Na histria clnica,
fundamental pesquisar outros sintomas de alergia, caracterizar bem a cronologia da
evoluo do quadro, pesquisar fatores desencadeantes ambientais domiciliares e/ou
profissionais, antecedentes familiares e pessoais de atopia.
O exame fsico bastante til na investigao das afeces alrgicas e deve ser
realizado sistematicamente para confirmao diagnstica. Pode ser feito a olho nu,
utilizando-se iluminao indireta, embora lupas ou lentes de aumento sejam de grande
ajuda.
No exame oftalmolgico, importante observar as plpebras e suas bordas, o aspecto
dos clios, que podem estar ausentes em processos crnicos, conjuntiva bulbar e tarsal, a
crnea e, quando presente, a caracterstica da secreo (Quadro 21-1).

Q UADRO 21- 1 C a ra ct e rst ica s principa is da s a le rgia s ocula re s

CAPS: conjuntivite perene e/ou sazonal; CCA: ceratoconjuntivite atpica; CCV: ceratoconjuntivite vernal; BCA:
blefaroconjuntivite de contato alrgica; CPG: conjuntivite papilar gigante.

Geralmente, a conjuntiva tarsal apresenta um comprometimento mais intenso do que a


conjuntiva bulbar, e importante a observao dos folculos e papilas nos quadros
alrgicos.
Quanto avaliao laboratorial, devem-se utilizar exames gerais (hemograma,
citolgico conjuntival e dosagem de IgE total) e especficos para confirmar a etiologia
alrgica e identificar o agente causador. Os testes cutneos de leitura imediata e a
pesquisa de IgE especfica no sangue so exemplos de formas para identificar a causa da
alergia fundamentais nas CAP, CAS, CCA e CCV. Se houver suspeita de dermatite de
contato alrgica, devero ser realizados os testes de contato.
O maior ndice de positividade nos testes cutneos imediatos ou de IgE especfica no
sangue encontrado na conjuntivite alrgica perene, cerca de 89% dos pacientes e
principalmente para alrgenos dos caros; na conjuntivite alrgica sazonal, teremos
testes positivos principalmente para polens em 43% dos casos. Na ceratoconjuntivite
vernal, encontramos com maior frequncia testes positivos para caros, gramneas e
parietariae principalmente nas formas tarsal (66,5% dos pacientes) e lmbica (43%).
No teste citolgico de conjuntiva, sero analisados os nmeros de mastcitos e
eosinfilos. Na CAP h aumento de eosinfilos variando de 24% a 84% dos pacientes,
enquanto na CAS, de 25 a 43%, e nos pacientes com ceratoconjuntivite vernal, em 63%
dos casos.
A provocao conjuntival, quando positiva, possibilita comprovar o agente etiolgico e
tambm utilizada em estudos da fisiopatologia da alergia ocular e para verificar a
eficcia de frmacos, da imunoterapia e de imunomoduladores.
Outras investigaes laboratoriais e pesquisa na lgrima de vrios mediadores
(triptase, histamina, citocinas, protena catinica eosinoflica, IgE especfica e
inespecfica, entre outros) esto reservadas pesquisa cientfica.
TRATAMENTO
Medidas Gerais
O tratamento da conjuntivite alrgica deve ser realizado inicialmente com medidas
inespecficas:
Evitar o contato com os agentes desencadeantes, principalmente os aeroalrgenos
(caros da poeira, baratas, polens, fungos, epitlio de animais, dentre outros) e
substncias irritantes por meio do controle ambiental. Essas medidas devem enfatizar
os cuidados com o quarto do paciente, em especial colches e travesseiros, que podem
ser protegidos com capas anticaro, e realizar a higiene regular de todo o ambiente
com a retirada de todos os objetos que acumulem p e que sejam de difcil limpeza.
Usar compressas frias para reduzir o prurido ocular. Sempre que possvel, todos os
medicamentos de uso tpico ocular devem ser aplicados gelados, o que proporciona
alvio sintomtico adicional. muito importante no deixar que o paciente coce os
olhos porque este ato estimula a liberao dos mediadores da reao alrgica, levando
piora dos sintomas.
Lubrificar os olhos por meio de substitutos da lgrima, que agem diluindo os
alrgenos que entram em contato com a superfcie ocular, removendo-os para fora do
olho.
Pacientes com blefarite associada devem realizar higiene das plpebras com produtos
especficos ou xampu neutro diludo.

Tratamento Medicamentoso
O tratamento medicamentoso pode ser realizado com vrios grupos qumicos de
medicamentos isolados ou em associao, como anti-histamnico tpico e sistmico,
estabilizador da membrana de mastcito, drogas de ao dual (anti-histamnica e
estabilizadora de mastcito), anti-inflamatrio no hormonal (AINH) tpico e
corticosteroide tpico (Quadro 21-2).

Q UADRO 21- 2 Principa is m e dica m e nt os ut iliz a dos no


t ra t a m e nt o da s a le rgia s ocula re s

NAAGA: cido N-actilaspartilglutmico.


Anti-histamnicos: esses medicamentos tpicos so bloqueadores dos receptores H1,
presentes na conjuntiva, responsveis principalmente pela sensao de prurido. Tm
incio de ao rpido e so indicados nos casos em que o prurido predominante,
sintomtico, j que praticamente no evitam a liberao dos outros mediadores dos
mastcitos e das outras clulas que participam da inflamao alrgica. Podem ter efeito
irritante tpico, e seu uso prolongado pode causar sensibilizao, piorando o quadro
alrgico. Outros efeitos colaterais so midrase, fotofobia e paralisia do msculo ciliar. A
associao com vasoconstritores no recomendada pelos efeitos colaterais desses
medicamentos, sem grandes vantagens teraputicas. Os anti-histamnicos orais podem
ser associados principalmente quando existem outras manifestaes alrgicas,
diminuindo, tambm, os sintomas oculares.
Estabilizadores de mastcitos: so drogas que tm em comum a habilidade de inibir a
degranulao e ativao dos mastcitos. So indicados nos casos de conjuntivite alrgica
com recorrncia frequente, e, por terem incio de ao lento, pode haver necessidade da
associao de outra droga mais rpida no tratamento.
O cromoglicato a 2% e 4% o tpico representante desse grupo. Sua eficcia parece ser
a concentrao dependente; tem incio de ao em torno de 2 a 5 dias, com efeito mximo
em torno de 15 dias. Tem a vantagem de desencadear mnimo efeito colateral, sendo uma
droga muito segura.
A soluo a 4% deve ser aplicada 4 a 6 vezes por dia, podendo ser usada em menor
dosagem medida que ocorre melhora dos sintomas. Os principais efeitos adversos so
queimao e sensao de pontada.
A lodoxamida a 0,1% um estabilizador de membrana de mastcito cerca de 2.500
vezes mais potente do que o cromoglicato na preveno da liberao de histamina. Alm
de ser eficaz na reduo dos nveis de triptase e no recrutamento de clulas
inflamatrias, tambm reduz significativamente o nvel de protena catinica eosinoflica
na lgrima e, portanto, a ativao do eosinfilo. A soluo a 0,1% deve ser usada 4 vezes
ao dia, liberada para crianas a partir dos 2 anos, e pode ser usada continuamente por 3
meses.
O cido N-acetilaspartilglutmico a 4,9% tambm um estabilizador de membrana
cuja eficcia ainda no foi muito bem estabelecida, e menos utilizado do que a
lodoxamida.
Drogas de ao dual: so assim chamadas por terem efeitos anti-histamnico e inibidor
da liberao de mediadores; assim, agem bloqueando a ao da histamina, bem como sua
liberao, inibindo citocinas, molculas de adeso e leucotrienos.
A olopatadina a 0,1% ou a 0,2% 10 vezes mais potente na inibio da secreo de
citocinas do que a antazolina e feniramina e, alm de bloquear os receptores H1, tambm
inibe a liberao de prostaglandinas e triptase pelos mastcitos. Tem ao por mais de 8
horas, podendo ser usada na dose de 2 vezes ao dia na concentrao 0,1% e 1 vez ao dia
quando for 0,2%.
O cetotifeno a 0,025% um potente antagonista H1, como a emedastine e a azelastina,
e tambm inibe a liberao de vrios mediadores, incluindo a formao dos leucotrienos
e a migrao de eosinfilos. Deve ser administrado 2 a 4 vezes ao dia.
O cloridrato de epinastina a 0,05% bloqueia receptores H1 com alta afinidade e
tambm tem atividade estabilizadora de mastcitos e atua na inibio de mediadores
inflamatrios de eosinfilos e neutrfilos. A administrao de 1 gota de 12 em 12 horas.
A alcaftadina a 0,25% tem propriedade anti-histamnica com atividade nos receptores
H1 e H2 e a possibilidade de reduzir o recrutamento conjuntival de eosinfilos. Deve ser
administrada 1 gota 1 vez ao dia.
Anti-inflamatrios no hormonais: tm pequeno papel no tratamento das alergias
oculares, diminuindo o prurido e a hiperemia. Tm a vantagem de no apresentar os
efeitos colaterais dos corticosteroides. No devem ser utilizados em pacientes com trade
de asma, polipose nasal e sensibilidade aspirina, nem em caso de reaes alrgicas por
AINH e usurios de lentes de contato. Inibem a enzima cicloxigenase, diminuindo os
nveis de prostaglandinas E2 e I 2. Devem ser utilizados at 4 vezes ao dia.
Corticosteroides: bloqueiam a biossntese dos mediadores e interrompem a
comunicao intracelular, impedindo a liberao de citocinas. Os mais potentes so a
dexametasona e a prednisolona. Apresentam incio de ao rpida e so drogas potentes;
porm, em virtude dos efeitos colaterais no uso prolongado, como catarata, glaucoma,
infeces virais e infeces bacterianas, devem ser usados nas crises em alta dose e
frequncia, mas por perodo curto e, imediatamente, deve ser introduzida outra forma de
tratamento para evitar a recorrncia do quadro. Os corticosteroides modificados tm por
objetivo causar menos efeitos colaterais; o caso do loteprednol e da rimexolona, um
derivado da prednisolona, que rapidamente inativado na cmara anterior do olho.
Corticosteroides tpicos nasais, como propionato de fluticasona, furoato de
mometasona e furoato de fluticasona, em vrias metanlises, tm revelado melhora dos
sintomas oculares quando comparados com placebo, justificando o seu uso.
MODULAO DO SISTEMA IMUNE
A modulao do sistema imune pode ser realizada pela imunoterapia alrgeno-especfica
ou com o uso de drogas.
A ciclosporina a 1% a 2% tpica tem sido usada com sucesso no tratamento de formas
graves de ceratoconjuntivite atpica e vernal. Por causa de sua lipofilidade, deve ser
dissolvida em uma base de lcool e leo, que causa viso borrada, ardncia intensa,
lacrimejamento, edema, prurido e, mais raramente, blefarospasmo. O uso sistmico pode
ser til quando outra forma de tratamento ineficaz nos casos graves de CCA.
A pomada oftalmolgica de tacrolimo a 0,03% um antibitico macroldeo com
propriedades imunomodulatrias potentes. Tem sido usada com bom resultado no
tratamento da rejeio de transplante de crnea, ceratites, esclerites, penfigoide ocular e
uvetes e topicamente na dermatite atpica. utilizada 1 a 2 vezes ao dia. Estudo
realizado com suspenso oftlmica de tacrolimo a 0,1%, 1 gota 2 vezes ao dia, aps 4
semanas de uso demonstrou melhora estatisticamente significante nas formas graves de
alergia ocular, como a CCV e CCA.
A imunoterapia com alrgeno est bem estabelecida para a conjuntivite alrgica.
indicada para pacientes que apresentam doena com evidncia de mecanismo
dependente de anticorpos IgE-especficos a alrgenos clinicamente relevantes. Tem se
mostrado eficaz e segura no tratamento das conjuntivites alrgicas, na maior parte dos
casos, reduzindo a necessidade de medicao para o controle dos sintomas e
necessitando doses maiores de antgenos para desencadear prurido, hiperemia e
quemose em testes de provocao conjuntival com alrgenos.
Deve ser prescrita quando os mtodos usuais de controle ambiental e medicao
sintomtica so ineficientes no controle dos sintomas. A utilizao deve estar de acordo
com as indicaes e contra-indicaes absolutas e relativas do Informe da Organizao
Mundial de Sade sobre imunoterapia com alrgenos.
Esta forma de tratamento promove vrias alteraes imunolgicas que diminuem o
processo inflamatrio alrgico em vrios aspectos, desde a diminuio de mediadores do
mastcito at a mudana da resposta imune de Th2 para Th1, evitando a progresso de
outras condies atpicas associadas. A principal via de administrao a subcutnea,
porm estudos atuais tm demonstrado melhora clnica com a via sublingual e tpica
ocular para alrgenos de polens e caros.
Nas investigaes de novas possibilidades teraputicas destacamos o uso de
anticorpos anti-IgE, principalmente para as formas graves e de difcil controle, e os
estudos tm revelado bons resultados com esta medicao por via subcutnea.
DOENAS IMUNOLGICAS DO OLHO
Existem vrias doenas localizadas nos olhos com evidncias da mediao do sistema
imune; entre elas, as uvetes so de grande importncia. A fisiopatologia das uvetes
complexa, e 40% esto associados a etiologia infecciosa ou a doenas sistmicas (p. ex.,
doena reumtica), e os 60% restantes so de causa idioptica.
Vrias hipteses de mecanismos fisiopatolgicos esto descritas na forma idioptica,
como presena de imunocomplexos, anticorpos antinucleares e defeito na imunidade
mediada por clulas.
A classificao mais comum realizada segundo a localizao: anterior, intermediria e
posterior. A forma anterior a mais frequente, ocorrendo em 70% dos pacientes. As
principais caractersticas so vermelhido, dor, fotofobia e pupila mitica, e o tratamento
deve ser feito com corticosteroides tpicos. Na forma intermediria (20% dos casos),
muitas vezes encontramos envolvimento bilateral, viso borrada e esfumaada; porm,
em geral, a viso no gravemente comprometida e no h vermelhido nos olhos, sendo
o tratamento mais efetivo o uso de corticosteroides em injees perioculares ou
sistmicas. A forma posterior ocorre em 10% dos pacientes e pode se manifestar com
vermelhido, dor, fotofobia e, principalmente, importante perda da viso. Afastada a
causa de agente infeccioso, o tratamento deve ser feito com corticosteroides sistmicos
ou drogas imunossupressoras.
Bibliografia
Ackerman, S, DAmbrosio, FJ, Greiner, JV, et al. A multicenter evaluation of the efficacy and duration of action of
alcaftadine 0.25% and olopatadine 0.2% in the conjunctival allergen challenge model. Journal of Asthma and Allergy.
2013; 6:4352.

Bielory, L, Mongia, A. Current opinion of immunotherapy for ocular allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002;
2(5):447452.

Bielory, L. Allergic and immunologic disorders of the eye. Part II: Ocular allergy. J Allergy Clin Immunol. 2000;
106(6):10191032.

Bielory, L. Allergic and imunologic disorders of the eye. Part I: Immunology of the eye. J Allergy Clin Immunol. 2000;
106(5):805816.

Burks, AW, Calderon, MA, Casale, T, et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma &
Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin
Immunol. 2013; 131:12881296.

Calderon, MA, Penagos, M, Sheikh, A, Canonica, GW, Durham, S. Sublingual immunotherapy for treating allergic
conjunctivitis. Cochrane Database of Syst Ver. 7, 2011. [CD007685.].

Church, MK, McGill, JI. Human ocular mast cells. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002; 2(5):419422.

Holland, GN, Stiehm, R. Special considerations in the evaluation and management of uveitis in children. Am J
Ophthalmol. 2003; 135:867878.

Hom, MM, Fall, OD, Bielory, L. The anatomical and functional relationship between allergic conjunctivitis and allergic
rhinitis. Allergy Rhinol. 2013; 4:e110e119.

Kari, O, Saari, KM. Diagnostics and New Developments in the Treatment of Ocular Allergies. Curr Allergy Asthma Rep.
2012; 12:232239.

Klerk, T A, Sharma, V, Arkwright, P D, Biswas, S. Severe vernal keratoconjunctivitis successfully treated with
subcutaneous omalizumab. Journal of AAPOS. 2013; 17:305306.

La Rosa, M, Lionetti, E, Reibaldi, M, Russo, A, et al. Allergic conjunctivitis: a comprehensive review of the literature.
Italian Journal of Pediatrics. 2013; 39:18.

Mishra, GP, Tamboli, V, Jwala, J, Mitra, AK. Recent Patents and Emerging Therapeutics in the Treatment of Allergic
Conjunctivitis. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011; 5(1):2636.

Oboki, K, Ohno, T, Saito, H, Nakae, S. Th17 and allergy. Allergol Int. 2008; 57:121134.

Ohashi, Y, et al. A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of Tacrolimus Ophthalmic Suspension 0.1% in Severe
Allergic Conjunctivitis. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2010; 26:165173.

Snchez, MC, Parra, BF, Matheu, V, et al. Allergic Conjunctivitis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(2):119.

Santos, MS, Alves, MR, Freitas, D, et al. Ocular allergy Latin American consensus. Arq Bras Oftalmol. 2011; 74(6):452
456.
C AP T U L O 2 2
Imunologia da Reproduo
Priscila Geller Wolff, Mario Geller, Morton Scheinberg e Marcio Coslovsky
INTRODUO
Sob o prisma imunolgico, a gravidez um fenmeno particular e paradoxal: o feto se
desenvolve durante a gestao como um transplante hemialogentico, uma vez que 50%
dos antgenos transplantados (HLA-classe I: A, B, e C e HLA-classe II: DP, DQ e DR) so
de origem paterna, sendo, teoricamente, alvos de rejeio pelo sistema imune materno
durante o primeiro trimestre da gestao. Pesquisas biotecnolgicas aplicadas
imunologia da reproduo possibilitaram elucidar o paradoxo imunolgico da gravidez.
Atualmente sabe-se que o sistema imune materno reconhece o feto e que esta resposta
ativa importante e protege a gestao, porm, h muitos mecanismos que interferem
com a possvel rejeio do concepto.
A compreenso das alteraes imunolgicas relacionadas a abortamentos de repetio,
infertilidade e insucessos de terapias de fertilizao in vitro possibilita a aplicabilidade
das modernas provas imunolgicas e sua interpretao, permitindo o uso racional da
conduta preventiva e imunoteraputica.
Cerca de 15% das gestaes terminam espontaneamente em abortamento. So
descritos como causas destes abortamentos fatores genticos, infecciosos, anatmicos,
hematolgicos, endcrinos, imunolgicos e idiopticos. As trombofilias hereditrias e
adquiridas devem sempre ser pesquisadas na populao de abortamento recorrente.
(Quadro 22-1 e Grfico 22-1). Atualmente, considera-se que esta pesquisa no seja de
exceo, devendo fazer parte do rol de investigao da populao com histrico de perdas
gestacionais.

Q UADRO 22- 1 Me ca nism os im unolgicos na infe rt ilida de e no


a bort a m e nt o de re pe t i o
Alteraes imunolgicas Mecanismos

Compatibilidade HLA materno-paterna Ausnc ia de antic orpos protetores Ativa o da resposta imune c itotxic a
Antic orpos antiespermatozoides Imobiliza o de espermatozoides
Antic orpos antiovrio Insufic inc ia ovariana prematura
Antic orpos antizona pelc ida Impedimento da fec unda o
Antic orpos antifosfolipdeos Mic rotromboses plac entrias Vasc ulites
Altera o da forma o do sinc ic iotrofoblasto
Antic orpos antinuc leares Vasc ulites
Altera o da implanta o embrionria

de conhecimento mdico que a gravidez um fenmeno predominantemente Th2 do


ponto de vista imunolgico, sendo responsvel pela manuteno e desenvolvimento
adequados da gestao.
Quando ocorre um desequilbrio na resposta imune, com predomnio da populao de
linfcitos citotxicos CD8+ e de clulas natural killer CD56+/CD16+, h produo de
citocinas de padro Th1, como TNF-alfa e IFN-gama, que podem determinar a agresso e
morte das clulas fetoplacentrias.
MANIFESTAES CLNICAS COM IMPLICAO
IMUNOLGICA NA REPRODUO HUMANA
Abortamento Recorrente
Abortamentos de repetio, infertilidade e falhas na fertilizao in vitro so condies
frequentes na rotina clnica de reproduo humana. Como a populao de mulheres com
essas manifestaes clnicas constitui um grupo heterogneo, existe a necessidade de
identificar marcadores laboratoriais que sinalizem para a natureza e diagnstico do
problema clnico, permitindo a introduo de um tratamento especfico. As trombofilias
podem ser divididas em dois grupos: adquiridas e hereditrias. No grupo das
trombofilias adquiridas destaca-se a sndrome antifosfolpide e, dentre as trombofilias
hereditrias, as mais frequentes na populao so: mutao do fator V de Leiden,
mutao G20210A da protrombina, mutao C677T e A1298C da metilenotetraidrofolato
redutase (MTHFR) e deficincia de protena C e de protena S livre.

GRFICO 22-1 Trombofilias encontradas em populao de abortamento recorrente. Fonte: Geller P,


Yadid I, Coslovsky M, Ajzman J, Geller M, 2007. Clnica Primordia, Rio de Janeiro.

A avaliao do perfil hematolgico baseia-se na obteno da anamnese dirigida, da


histria familiar e da anlise laboratorial da paciente. Esta anlise global de extrema
importncia na abordagem de pacientes com histrico de abortamento recorrente,
complicaes obsttricas anteriores, histria familiar positiva para trombofilia,
malformaes e cromossomopatias na prole, em especial a sndrome de Down (trissomia
do cromossomo 21). Em relao aos eventos de complicao obsttrica anterior, podemos
destacar insuficincia placentria, crescimento fetal restrito, bito fetal, doena
hipertensiva especfica da gestao (DHEG), pr-eclmpsia, prematuridade e hematoma
retroplacentrio.
As trombofilias hereditrias no so to raras e devem fazer parte da investigao
neste grupo de pacientes.
Salienta-se tambm a importncia da avaliao imunolgica de pacientes com histrico
de abortamento de repetio, infertilidade e falhas de fertilizao in vitro. Foi
demonstrado que a terapia imunolgica, quando indicada apropriadamente, contribui
elevando os ndices de fertilizao, implantao e gravidez, auxiliando as tcnicas de
fertilizao in vitro e reduzindo as perdas gestacionais.
O abortamento definido como a perda gestacional antes de 20 semanas de gravidez
ou peso fetal abaixo de 500 gramas.
Aproximadamente 15% de todas as gestaes diagnosticadas (beta-HCG positivo e/ou
ultrassonografia) tero evoluo para aborto espontneo entre 4 e 20 semanas.
O abortamento de repetio definido como trs ou mais perdas gestacionais antes de
20 semanas ou feto com peso inferior a 500 gramas. Pode ser classificado em primrio ou
secundrio. Cerca de 2% a 5% dos casais em idade reprodutiva apresentam histrico de
abortamentos de repetio segundo este critrio.
As etiologias descritas para o abortamento de repetio podem ser classificadas como:
1) Genticas
2) Endcrinas
3) Anatmicas
4) Infecciosas
5) Hematolgicas (trombofilias)
6) Imunolgicas
7) Comportamentais
8) Desconhecida.

Etiologias Genticas
Correspondem a 3% a 6% dos casos. A anormalidade mais frequente a translocao
balanceada observada no caritipo de um dos parceiros. Outras alteraes
cromossmicas possveis so mosaicismo sexual, inverso cromossmica e cromossomos
em anel. Essas alteraes cromossmicas geram embries com cromossomopatias, com
evoluo para o aborto. H ainda as causas de cromossomopatias na prole de
progenitores normais geneticamente. Fatores de risco frequentes para cromossomopatias
no embrio so deficincia de cido flico no momento da diviso celular, idade materna
avanada ou mutaes novas.

Etiologias Endcrinas
Respondem por aproximadamente 5% das causas de abortamento de repetio. Dentre
elas, a mais frequente a insuficincia de corpo lteo, caracterizada por produo
insuficiente de progesterona na segunda fase do ciclo. Patologias da tireoide (hiper e
hipotireoidismo), quando bem controladas, no se relacionam com o abortamento de
repetio, no entanto, sabe-se que a presena de anticorpos antitireoidianos
(antitireoglobulina e anti-TPO) correlaciona-se com abortamentos de repetio, tendo
nfase o envolvimento do mecanismo autoimune. Pacientes com histria de sndrome de
ovrios policsticos apresentam tambm incidncia elevada de abortamento espontneo.
O diabetes melito no controlado tambm pode estar implicado na etiologia do aborto de
repetio.

Etiologias Anatmicas
As alteraes anatmicas mais descritas so malformaes uterinas, plipos e miomas
uterinos, sinquias e incompetncias istmocervicais. Estas alteraes so investigadas
por histerossalpingografia e histeroscopia, podendo ser diagnosticadas precocemente e
corrigidas por videolaparoscopia. Correspondem a aproximadamente 5% das causas de
abortamentos de repetio.

Etiologias Infecciosas
As infeces do aparelho reprodutor feminino por clamdia, gonococos, micoplasma e
ureaplasma esto associadas doena inflamatria plvica, envolvida na patognese de
aderncias tubrias, que podem levar gravidez ectpica e a elevada incidncia de
abortamento de repetio. Elas podem tambm afetar a imunologia uterina, que, ao
ativar as clulas NK, favorecem o predomnio da resposta Th1.

Etiologias Hematolgicas Trombofilias


A relao entre distrbios da coagulao, trombofilias e alteraes gestacionais esto
sendo cada vez mais estudadas. Destacam-se as trombofilias hereditrias e adquiridas
como importantes causas de abortamentos recorrentes.

Etiologias Imunolgicas
A etiologia imunolgica pode relacionar-se a abortos de repetio. Este grupo pode ser
dividido em etiologia autoimune e aloimune.

Etiologias Comportamentais
descrita uma maior incidncia de abortos espontneos em mulheres com hbito de
ingesto excessiva de caf e lcool, assim como tabagismo e uso de drogas. Mulheres
expostas radiao e gases anestsicos tambm apresentam maior risco de aborto.

Etiologia Desconhecida
Apesar dos avanos biotecnolgicos para a investigao diagnstica laboratorial, h
ainda um percentual de casos de abortamento recorrentes em que no possvel
identificar um agente causal. Nesses casos, a etiologia imunolgica tambm parece
exercer um papel importante.

Trombofilias
As trombofilias podem ser divididas em dois grupos: as adquiridas e as hereditrias. No
grupo das trombofilias adquiridas destaca-se a sndrome antifosfolpide.
A evoluo gestacional depende de uma adequada circulao uteroplacentria.
Anormalidades nesta vascularizao se relacionam com vrias patologias gestacionais,
dentre elas abortamentos, bito fetal, pr-eclmpsia, prematuridade e descolamento
prematuro de placenta (DPP). A investigao das trombofilias hereditrias e adquiridas
pode ser realizada atravs de testes laboratoriais disponveis. Durante a gestao, devem
ser monitorados os nveis de D-dimero em pacientes de risco para eventos
tromboemblicos e pr-eclmpsia.

Sndrome Antifosfolpide
A associao entre anticorpos antifosfolpides (AcAF) e perdas gestacionais foi descrita
pela primeira vez em 1975 por Nilsson et al. e em 1980 por Soulier e Boffa.
O diagnstico da sndrome antifosfolpide (SAF) realizado atravs da presena de
critrios clnicos e laboratoriais, como descrito no Quadro 22-2.

Q UADRO 22- 2 C rit rios clnicos e la bora t oria is pa ra o


dia gnst ico de sndrom e a nt ifosfolpide*
Achados clnicos Achados laboratoriais
Perda gestac ional Antic oagulante lpic o positivo
Trombose (venosa ou arterial) Antic ardiolipina IgG + (> 20 GPL)
Tromboc itopenia autoimune Antic ardiolipina IgM + (> 20 MPL)
Doen a autoimune: LES **
Outros (Coombs positivo, livedo retic ular)
*
Pacientes devem ter pelo menos um critrio clnico e um laboratorial.
**
Lpus eritematoso sistmico.

O quadro clnico da sndrome antifosfolpide apresenta-se como:


a) um ou mais bitos fetais sem causa aparente aps 10 semanas de gestao, com
morfologia fetal normal na avaliao macroscpica ou ultrassonogrfica;
b) um ou mais partos prematuros antes de 34 semanas gestacionais em decorrncia de pr-
eclmpsia grave ou insuficincia placentria;
) trs ou mais abortos espontneos consecutivos antes de 10 semanas de gestao, sem
outras causas determinadas.
Alm de aborto recorrente, bito fetal e pr-eclmpsia grave, a SAF pode estar
relacionada trombose no perodo gestacional, insuficincia placentria, sofrimento fetal
e parto prematuro.
Estima-se uma incidncia de SAF de at 40% em pacientes com aborto de repetio.
Como j mencionado, a exposio tissular ocorrida a cada perda gestacional (morte
celular fetal e de clulas placentrias) eleva em 15% a incidncia da sndrome
antifosfolpide.
Existem vrios tipos de molculas fosfolipdicas, as quais fazem parte da composio
das membranas celulares. Anticorpos contra algumas dessas molculas se relacionam
com insucessos gestacionais. Os anticorpos pesquisados so anticardiolipina,
anticoagulante lpico, antifosfatidilserina, anticido fosfatdico, antifosfatidilinositol e
antifosfatidiletanolamina.
Os pacientes com SAF tendem apresentar tromboses, as quais podem estar
relacionadas a alteraes no balano eicosanoide, nas clulas endoteliais e plaquetas, no
nvel placentrio e na ativao imunolgica.
A sndrome antifosfolpide, embora amplamente descrita na correlao com
abortamentos de repetio, tambm pode correlacionar-se com infertilidade e falhas
repetidas de fertilizao in vitro (FIV).
Baixos ttulos de AcAF esto relacionados com melhores resultados gestacionais.
Vrios tratamentos tm sido propostos para a SAF, entre eles o uso de medicaes
anticoagulante (heparina de baixo peso molecular) e antiplaquetrias (cido
acetilsaliclico) e de medicaes que tendem a diminuir a produo de anticorpos
(corticosteroides e imunoglobulina humana endovenosa).

Trombofilias Hereditrias
Atualmente, j existem testes genticos laboratoriais disponveis para a investigao
dessas trombofilias (Quadro 22-3).

Q UADRO 22- 3 Re sum o da pre va l ncia da s t rom bolia s

Trombofilias % P opulao em geral % P acientes com historia de trombose


Defic inc ia de protena C 0,2 a 0,4 3
Defic inc ia de protena S No c onhec ida 1 a2
Defic inc ia de antitrombina III 0 a 0,2 1
Fator V de Leiden 5 20
Muta o do gene protrombina 2 6
Muta o da MTHFR 5 10

MUTAO DO FATOR V DE LEIDEN


A mutao no gene que codifica o fator V, localizado no cromossomo 1, promove uma
alterao no fator V que o torna mais resistente ao da protena C (anticoagulante
fisiolgico). O fator V, com esta alterao, foi denominado fator V de Leiden. Essa a
trombofilia hereditria mais frequente. Sua prevalncia na populao em geral varia de
3% a 7% para indivduos heterozigotos e em torno de 1% para indivduos homozigotos,
dependendo da etnia. Esta mutao correlaciona-se com abortamentos de repetio,
bito fetal e prematuridade.

MUTAO DA ANTITROMBINA III


A antitrombina III um anticoagulante fisiolgico que age inibindo os fatores IX, X, XI e
XII da cascata de coagulao. Sua deficincia pode ser causada por mais de 80 mutaes
diferentes, em sua maioria de carter autossmico dominante. Tais mutaes podem
promover alteraes quantitativas e/ou qualitativas. A deficincia de antitrombina III a
trombofilia que apresenta maior risco para trombose, mesmo quando em heterozigose.
Cerca de 70% das pacientes com deficincia de antitrombina III iro apresentar trombose
venosa durante a gestao. A prevalncia de tal deficincia varia de 1:600 a 1:5.000.
Estudos mostram que a deficincia de antitrombina III correlaciona-se a elevado risco de
abortamento e bito fetal.

Mutao da Enzima Metilenotetrahidrofolato Redutase (MTHFR)


A mutao em um gene (C677T) que codifica a enzima MTHFR promove uma alterao na
estrutura de tal enzima, deixando-a termolbil, inativa. Recentemente, foi descoberta
uma nova mutao que promove inativao da MTHFR, a 1298C.
A MTHFR uma enzima fundamental na converso de homocistena em metionina, e
nesse processo esto envolvidos outros cofatores, como cido flico, vitaminas B6 e B12.
Indivduos que apresentam mutao da MTHFR podem apresentar elevao dos nveis
de homocistena sangunea, principalmente os homozigotos para C677T ou heterozigotos
para ambas as mutaes. A elevao da homocistena relaciona-se com um risco elevado
para doenas cardiovasculares e insucessos gestacionais (aborto recorrente, pr-
eclmpsia, bito fetal). A mutao na MTHFR tambm est relacionada com
malformaes fetais, como os defeitos de fechamento do tubo neural e fenda palatina. O
estado heterozigoto para a mutao C677T pode ser observado em torno de 40% em
determinadas populaes. Cerca de 30% dos indivduos que se apresentam heterozigotos
para C677T tambm so heterozigotos para A1298C. Homozigotos so encontrados em
5% a 15% da populao, em diferentes etnias. Estudos demonstram que pacientes com
hiper-homocisteinemia apresentaram um risco de aborto 2,5 vezes maior do que a
populao normal.
O diagnstico realizado com a deteco gentica das mutaes C677T e A1298C, alm
da determinao do nvel de homocistena srica. O tratamento durante a gestao
realizado com o uso de medicaes anticoagulantes e suplementao vitamnica (cido
flico e vitamina B12), alm do estmulo a caminhadas regulares da gestante durante o
curso da gravidez.

MUTAO DO GENE DA PROTROMBINA (FATOR II)


A mutao no gene G20210A que codifica o fator II se correlaciona com um risco elevado
de tromboembolismo, devido maior produo de fator II (coagulante). A mutao no
gene G20210A da protrombina encontrada em 1% a 3% da populao sem histria
clnica de tromboembolismo e em at 6% da populao com histria de trombose venosa.
Responde por at 18% das trombofilias hereditrias. Portadores da mutao do fator II
apresentam aumento de 2 a 5 vezes no risco de trombose. Estudo recente mostrou a
presena da mutao no gene da protrombina em torno de 7% a 8% das pacientes com
abortamentos espontneos, em comparao com 3,8% de mulheres sem histria de
abortamento.
COMPATIBILIDADE HLA MATERNO-PATERNA
Os antgenos HLA paternos das clulas placentrias so denominados HLA-G.
Normalmente, os antgenos HLA paternos diferem dos maternos, levando o sistema
imunolgico materno a desenvolver anticorpos da classe IgG denominados anticorpos
bloqueadores ou protetores, que aderem placenta, isolando-a e escondendo-a do
sistema imune materno. Portanto, a existncia desses anticorpos permite o
desenvolvimento fetal e evolutivo da gestao sem que ocorra rejeio imune materna.
Quando h histocompatibilidade materno-paterna, a me no produz esses anticorpos
bloqueadores ou os produz em quantidades insuficientes, expondo o complexo
fetoplacentrio, de modo que o sistema imune materno o reconhece com self (prprio)
alterado, levando ativao de respostas imunes citotxicas (resposta celular do tipo
Th1), favorecendo, ento, a agresso citotxica materna ao trofoblasto, com consequente
falncia da diviso e crescimento de clulas placentrias e rejeio do concepto.
Sinergisticamente, a morte celular decorrente de abortamentos de repetio,
endometriose e mltiplas tentativas de fertilizao in vitro promove leso tissular, com a
exposio de fosfolipdeos de membrana, ativando a resposta imune para a sntese de
autoanticorpos e anticorpos antifosfolipdeos: anticardiolipina, fosfatidilserina,
fosfatidiletanolamina e anticorpos antinucleares (Quadro 22-4).

Q UADRO 22- 4 Prova s im unolgica s: pe rl de infe rt ilida de

Painel de autoimunidade e anticorpos antifosfolipdeos


FAN
Anticardiolipina IgM, IgG
Antifosfatidilserina IgM, IgG, IgA
Antifosfatidiletanolamina IgM, IgG, IgA
Antibeta 2 glicoprotena I IgM, IgG
Anticoagulante lpico
Avaliao de trombofilia
Mutao da protrombina G20210A
Mutao do fator V de Leiden
Mutao da MTHFR C677T e A1298C
Protena S livre
Protena C funcional
Antitrombina III
D-dmero
Dosagem de subpopulaes linfocitrias
Linfcitos T CD4+, CD8+
Linfcitos B CD19+, CD20+
Clulas Natural Killer CD16+/CD56+
Cross-match do casal (microlinfotoxicidade e/ou citometria de fluxo)

Uma histria obsttrica de abortos de repetio na ausncia de anticorpos maternos


antilinfocitrios de origem paterna (cross-match negativo) aventa a possibilidade de que
se possa utilizar imunoterapia linfocitria. A imunoterapia com linfcitos paternos
consiste em imunizaes preparadas a partir de sangue do esposo e administradas por
via subcutnea ou intradrmica a intervalos de 4 a 6 semanas. Previamente preparao
das vacinas com os linfcitos do esposo, realizada uma triagem sorolgica rigorosa para
doenas infecciosas. Aps trs imunizaes, o casal realiza um novo cross-match para
detectar a presena de anticorpos bloqueadores por tcnicas de microlinfotoxicidade e/ou
citometria de fluxo. Segundo as estatsticas mais recentes, 50% a 85% das pacientes
engravidam nos primeiros 12 meses ps-imunizao. O principal efeito da imunoterapia
com linfcitos paternos promover o aparecimento de anticorpos bloqueadores, levando
assim tolerncia imunolgica materna. Estudos de ensaios imunolgicos in vitro
demonstraram, por meio da anlise da secreo de citocinas, converso da resposta Th1
em Th2 e reduo da atividade das clulas NK. A elevao do nmero e da atividade das
clulas NK (CD56+ e CD16+) no sangue materno perifrico identifica um grupo de
mulheres que poder beneficiar-se tambm do uso de imunoglobulina humana
endovenosa.
Drogas biolgicas como o anti-TNF (antifator de necrose tumoral), que ao reduzir o
predomnio da resposta Th1 pode potencialmente beneficiar pacientes cuja expresso
elevada do TNF-alfa, estariam envolvidas na patognese de infertilidade, abortamentos
recorrentes e falhas de fertilizao in vitro.
OUTRAS CAUSAS DE INFERTILIDADE
Mecanismos menos frequentes de infertilidade e falhas na implantao, como baixa
reserva ovariana e presena de anticorpos antiespermatozoides, tambm devem ser
investigados.
A reserva ovariana pode ser avaliada atravs de anticorpos antiovrio e dosagens de
FSH e inibina B no terceiro dia da menstruao. A presena de anticorpos antiovrio,
alm de poder induzir a uma insuficincia ovariana prematura, interfere nos mecanismos
de fertilidade, podendo ser detectada atravs da queda dos nveis sricos de inibina B e
FSH, componentes folicular e hipofisrio da funo ovariana.
A presena de anticorpos antiespermatozoides no homem est associada
imobilizao dos espermatozoides e contribui para at 6% das causas de infertilidade.
Esta alterao pode ser contornada com tcnicas de fertilizao assistida.
Casais em investigao de infertilidade devem ser avaliados por meio da execuo do
caritipo.
Gestao aps Fertilizao in vitro
Nos ltimos 15 anos, a reproduo assistida ganhou importncia no mundo. Desde o
primeiro nascimento oriundo de tcnicas de reproduo assistida, na Inglaterra, em 1978,
at os dias de hoje, percorremos um progresso cientfico raro em outras reas da
medicina. Neste momento, alguns milhares de bebs devem sua concepo aos centros
de reproduo humana espalhados em diversos pases. Vrios trabalhos cientficos foram
desenvolvidos com o objetivo de assegurar a sade dessas crianas e as particularidades
do pr-natal dessas gestantes. Este captulo objetiva a atualizao deste tema na
comunidade cientfica, permitindo a conduo da gestao ps-tratamento de forma
segura e apropriada, tendo em vista as semelhanas e diferenas entre a gestao ps-FIV
e a gestao espontnea.
Dados coletados na Austrlia, Estados Unidos, Reino Unido e Frana confirmam no
haver diferenas estatsticas entre bebs nascidos por meio de tratamentos em centros de
reproduo e a populao em geral. Nesses dados, os problemas neonatais esto
primariamente relacionados s gestaes mltiplas. Em gestao nica aps tratamento
de reproduo assistida poderamos esperar um pequeno aumento de prematuridade, de
baixo peso ao nascimento e de fetos PIG (pequenos para a idade gestacional). Em
pacientes jovens com transferncia embrionria nica, a gravidez tem o mesmo
prognstico da gravidez espontnea. A seguir, esto listadas algumas teorias que
explicam os resultados adversos:
1. Infertilidade como fator de risco independente pacientes em filas de espera para
tratamento em centros de reproduo que engravidam espontaneamente tm a mesma
incidncia de prematuridade e de baixo peso em comparao com as que foram
submetidas a tratamento. Portanto, a infertilidade parece ser mais relevante para estes
achados do que propriamente o tratamento de reproduo.
2. Infertilidade masculina como fator de risco a infertilidade masculina pode ser
ocasionada por alteraes no cromossomo Y. Essas alteraes podem ser transmitidas
prole principalmente nos bebs de sexo masculino. So necessrios esclarecimento e
consentimento para a orientao desses casais. A infertilidade masculina tem sido
considerada como um fator importante relacionado a falhas de fertilizao in vitro e
tambm a alteraes cromossmicas na prole.
ANEUPLOIDIAS
Quando a contagem de espermatozoides est abaixo de 20 milhes, pode-se esperar 2,1%
de anormalidades cromossmicas. Quando a motilidade dos espermatozoides inferior a
50%, espera-se 1,9% de anormalidades cromossmicas. O risco de anormalidades
cromossmicas para a populao em geral de 1,4%. Portanto, h um conceito de que
quanto pior o espermograma, maior a taxa de aneuploidia.
Os ndices de aneuploidia so mais elevados em pacientes que fizeram mesa/tese
(coleta de epiddimo e testculo), em comparao com pacientes que fizeram ICSI com
espermatozoides no material ejaculado.
H aumento do ndice de mosaicismo em embries provenientes de TESE (3,4%).
O nmero de malformaes foi igual em ICSI e FIV (3,8%) no estudo de Brussels.
As malformaes no ICSI esto relacionadas tanto concentrao de espermatozoides
quanto origem do smen. O smen com a menor concentrao de espermatozoides e o
de origem testicular apresentam uma taxa maior de aneuploidia.
Vrios estudos europeus realizados na Blgica, Alemanha e Frana concluram que as
malformaes provenientes de ICSI eram maiores quando era utilizado smen de origem
testicular.
Um estudo de Bonduelle et al. acompanhou durante 5 anos os filhos nicos nascidos
de fertilizao e observou que, durante a infncia, 3% das crianas nascidas de ICSI
apresentaram malformaes, em comparao com 2,3% de crianas nascidas de FIV,
sendo o ndice de malformao por ICSI maior em meninos (8,2%) do que em meninas
(3,6%).
J h experincia e estatstica apontando algumas diferenas e possveis efeitos
adversos em gestantes de reproduo assistida (Quadro 22-5).

Q UADRO 22- 5 Eve nt os a dve rsos e m re produ o

Centro de reproduo Gravidez espontnea


Gravidez mltipla 26% 1%
Prematuridade e baixo peso (PIG) em gravidez nic a 7% 4%
Plac enta prvia 2,8% 0,5%
GESTAO MLTIPLA
Ao se verificar o ndice de gemelaridade aps tratamento e gravidez espontnea, no h
diferenas significativas no prognstico gestacional. O fator gerador do risco gestacional
e neonatal a prpria gemelaridade, e no a forma de obteno de gestao (FIV versus
espontnea).
necessrio observar a idade da gestante, a multiparidade e o bitipo da gestante
como fatores coadjuvantes das dificuldades gestacionais observadas.
As gestaes trigemelares (triplos) so consideradas de altssimo risco para
prematuridade, baixo peso, sequelas neonatais, alm da sobrecarga sobre o organismo
materno e suas consequncias, como hipertenso arterial, toxemia gravdica, diabetes
gestacional, descolamento prematuro de placenta (DPP), rotura uterina etc.
Estudos recentes realizados com gestantes de triplos evidenciaram que as principais
complicaes foram prematuridade (> 90%), pr-eclmpsia (> 40%), parto cesreo (>88%)
e baixo peso (30% a 75%). Ressaltam-se tambm morbimortalidade neonatal aumentada
e malformaes. As gestaes trigemelares apresentam elevada incidncia de
complicaes obsttricas e exigem internaes maternas e neonatais prolongadas,
decorrendo aumento de infeces neonatais, principal causa de mortalidade neonatal.
Devido a esse arsenal de eventos adversos advindos da gestao mltipla, a maioria
dos servios de reproduo adotou tcnicas e critrios para reduo do nmero de
triplos, o que de fato tem ocorrido nos ltimos anos, procedimento inclusive includo
como recomendao do Conselho Regional de Medicina para as novas diretrizes em
reproduo assistida.
GESTAO NICA
Diferentemente do que ocorre com as gestaes mltiplas, torna-se mais difcil a
compreenso dos riscos gestacionais e neonatais aumentados observados em gestaes
nicas obtidas aps tratamento de reproduo assistida. Podemos esperar duas vezes
mais prematuridade e baixo peso decorrentes de gestao nica ps-tratamento. H
tambm aumento discreto na mortalidade perinatal. No foram observadas diferenas
obsttricas em estudos com pacientes jovens e gestao nica ps-tratamento quando
comparadas s gestaes espontneas, sugerindo a idade do casal como fator de risco
preponderante. Como usualmente a idade do casal que est sendo submetido s tcnicas
de reproduo assistida mais elevada, ela contaria como fator de risco independente
para complicaes obsttricas ps-tratamento.
Recentemente, a modalidade ICSI especfica para o fator masculino (baixo nmero de
espermatozoides e baixa motilidade) foi considerada relevante para gravidez de risco,
sendo os espermatozoides considerados importantes para a implantao embrionria e
por pequenas malformaes transmissveis prole masculina (p. ex., hipospadia).
Diversos estudos relatam taxas similares de malformaes congnitas quando
comparadas s da populao em geral.
Um estudo europeu de acompanhamento de crianas nascidas de ICSI observou
discreto aumento de aneuploidias (0,6% versus 0,2%), aumento de anomalias estruturais
autossmicas (0,4% versus 0,07%) e outras aberraes estruturais. No houve aumento na
taxa de malformaes congnitas. Alguns autores, entretanto, sugerem que essas
alteraes no caritipo fetal no estariam relacionadas especificamente ao procedimento
ICSI, mas relacionadas ao fato de que a fertilidade masculina muitas vezes de origem
gentica, mesmo quando o caritipo paterno normal. Assim, deve-se considerar
importante a avaliao do caritipo de homens com reduzida contagem de
espermatozoides. Esses casais devem ser devidamente orientados quanto aos riscos.
No mbito das discusses acerca da segurana e dos efeitos provenientes das
modernas tcnicas de reproduo assistida, cabem aqui alguns questionamentos.
Como essas gestaes so mais bem documentadas desde a triagem dos casais
infrteis at a obteno da gestao propriamente, poder-se-ia atribuir esse discreto
aumento das alteraes perinatais e neonatais melhor documentao cientfica das
gestaes obtidas em centros de reproduo?
Ainda h dados insuficientes sobre os efeitos da estimulao ovariana, da inseminao
intrauterina e da prpria gravidez espontnea em casais infrteis, portanto, estes
mtodos considerados de baixa complexidade no so necessariamente desprovidos de
riscos.
Dados suficientes indicam que a subinfertilidade ou a prpria infertilidade so fatores
de risco para o aumento de malformaes, contando, muitas vezes, como fatores
preponderantes independentes do mtodo de obteno gestacional.
Dados sobre os efeitos da manipulao embrionria (bipsia, assisted hatching, bipsia
de corpsculo polar) e das diferenas de condies de cultivo dos embries ainda so
insuficientes, sendo necessrios mais estudos.
CONCLUSES
A avaliao imunolgica por meio de anamnese dirigida e anlise laboratorial
demonstrou ser uma ferramenta importante no acompanhamento de pacientes com
histrico de abortamento de repetio, infertilidade e falhas de fertilizao in vitro.
Muitos avanos biotecnolgicos aplicados imunologia da reproduo ocorreram para
a melhor compreenso do paradoxo imunolgico da gravidez, possibilitando a
identificao de alteraes imunolgicas associadas a abortamentos de repetio,
infertilidade e insucesso de terapias de fertilizao. H, portanto, indicao de
padronizao da avaliao imunolgica laboratorial para esses pacientes, incluindo a
realizao de cross-match por microlinfotoxicidade e/ou citometria de fluxo para avaliao
da compatibilidade materno-paterna, diagnstico de fatores autoimunes, pesquisa de
anticorpos antifosfolpides, quantificao de linfcitos T, linfcitos B, clulas natural
killer (CD56+, CD16+) e investigao de trombofilias hereditrias. Esta gama de
conhecimentos de fundamental importncia para o uso racional de condutas
imunoteraputicas que auxiliem casais na obteno de gravidez bem-sucedida.
O conhecimento dos riscos referentes aos procedimentos ligados reproduo
humana e sua preveno quando possvel devem ser discutidos com os casais infrteis
antes da gravidez, incluindo o detalhamento dos riscos referentes s gestaes mltiplas
e a prematuridade.
Cabe tambm a explanao ao casal diante da infertilidade masculina quanto aos riscos
aumentados de aneuploidias e malformaes na prole, principalmente no grupo com
fator masculino grave. O pr-natal dessas gestantes deve ser diferenciado e includo no
setor de risco dos servios obsttricos.
Bibliografia
Barini, R, Couto, E, Annichino-Bizzacchi, JM. Comparative study of thrombogenic factors between women with
recurrent spontaneous abortion and fertile women. American Journal of Reproductive Immunology, AJRI. 2001; 45(6):366.

Behar, E, Carp, H, Livneh, A, et al. Differential suppression activity induced by paternal leukocyte immunization in
habitual abortion. Gynecol Obstet Invest. 1993; 36(4):202207.

Bonduelle, M, et al. A multicenter cohort study of the physical health of 5-year old children conceived after ICSI, IVF and
natural conception. Hum Reprod. 2005; 20(2):413419.

Bonduelle, M, et al. Neonatal data on a cohort of 2889 infants Born after ICSI (1991-1999) and 2995 infants born after
IVF(1983-1999). Hum Reprod. 2002; 17(3):671694.

Bonduelle, M, et al. Prenatal testing in ICSI pregnancies incidence of chromosomal anomalies in 1586 karyotypes and
relation to sperm parameters. Hum Reprod. 2002; 17(10):26002614.

Coulam, CB, Goodman, C. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in
women with elevated circulating CD56+ cells. Early Pregnancy. 2000; 4(2):9098. [Apr].

Margalioth, E. J., Ben-Chetrit, A., Gal, M., et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following
IVF-ET. Human Reproduction. 2006; 21(12):30363043.

Geller, M, Geller Wolff, P 10 edio. Alergopatias e Modificaes Imunolgicas. Biotecnologia Aplicada Reproduo.
Obstetrcia; vol. I. Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2005:546553.

Geller Wolff, P, Schaimberg, M, Geller, M. Abortos de repetio e falhas na fertilizao in vitro. Novos aspectos
laboratoriais. Laes Haes. 2004; 147:148150.

Geller, M, Coslovsky, S. Imunopatologia da reproduo. An Acad Nac Med. 1994; 154:126127.

Geller, M, Coslovsky, S. Imunotolerncia na gravidez. J Bras Med. 1987; 52:5052.

Jeremiah, ZA, Adias, TC, Opiah, M, et al. Elevation in D-dimer concentrations is positively correlated with gestation in
normal uncomplicated pregnancy. Int J Womens Health. 2012; 4:437443.

Malinowski, A., Prochawska, A., Banasik, M., et al. Clinical and immunological condition of newborns of mothers
treated for recurrent spontaneous abortions with paternal lymphocytes immunization. J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;
73(1):5561.

Malinowski, A., Prochawska, A., Banasik, M., et al. Clinical and immunological condition of newborns of mothers
treated for recurrent spontaneous abortions with paternal lymphocytes immunization. J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;
73(1):5561.

Ntrivalas, EI, Kwak-Kim, JY, Gilman-Sachs, A, et al. Status of peripheral blood natural killer cells in women with
recurrent spontaneous abortions and infertility of unknown aetiology. Hum Reprod. 2001; 16:855861.

Ribeiro, CV, Fonseca, TC, Rossi, LM, Hassun Filho, PA, Coslovsky, M, Yadid, IM. Are chromosomal abnormalities
compatible with development to the blastocyst stage? Fertility and Sterility. 2006; 86:S481S482.

Rimm, A, et al. A meta-analysis of controlled studies comparing major malformations rates in IVF and ICSI infants with
naturally conceived children. J Assist Reprod Genet. 2004; 21(12):437443.

Szpakowski, A, Malinowski, A, Zeman, K, et al. The influence of paternal lymphocytes immunization on percentual of
peripheral blood CD16+/CD56+ cells in women with primary recurrent spontaneous abortion. Ginekol Pol. 2001;
72(12):10631068.

Van Steirteghem, A, Bonduelle, M, Devroey, P, Liebaers, I. Follow up of children Born after ICSI. Human Reprod. 2002;
8(2):111116.

Wallace, DJ, Weisman, MH. The Use of Etanercept and Other Tumor Necrosis Factor-a Blockers in Infertility. Its Time to
Get Serious J Rheumatol.. 2003; 30(9):18971899. [Sep].

Wennerholm, UB, et al. Paternal sperm count, growth and cognitive development in children born with gestacional age
more than 32 weeks after assisted reproductive therapy. Hum Reprod. 2006; 21(6):15141520.

Yamada, H, Morikawa, M, Kato, EH, et al. Pre-conceptional natural killer cell activity and percentage as predictors of
biochemical pregnancy and spontaneous abortion with normal chromosome karyotype. Am J Reprod Immunol. 2003;
50(4):351354. [Oct].
C AP T U L O 2 3
Alergia e Gravidez
Mario Geller e Priscila Geller Wolff
INTRODUO
A atopia est em ascenso no mundo, principalmente nas regies mais desenvolvidas e
industrializadas.
A teoria da higiene a mais aceita para explicar tal fato. A diminuio da prevalncia
das infeces comuns da infncia, devido universalizao das imunizaes, e o uso
indiscriminado de antibiticos levam a uma menor expresso de Th1, favorecendo,
portanto, o predomnio de Th2. A interao dos genes com o meio ambiente tambm
um fator contribuinte importante para a maior expresso fenotpica das alergias nessas
populaes.
Doenas alrgicas como asma, rinite e dermatoses pruriginosas so condies
frequentes na populao, e a asma uma das principais doenas crnicas complicadoras
da gestao, afetando cerca de 8% das gestantes. O alergista e o obstetra devem
empregar modalidades teraputicas seguras tanto para a me quanto para o feto,
abstendo-se da prescrio de medicamentos potencialmente teratognicos mas
mantendo a constante preocupao com o emprego da terapia antialrgica eficaz
preconizada.
Cerca de 20% das mulheres em idade reprodutiva apresentam alguma manifestao
alrgica. A asma pode manifestar-se pela primeira vez durante a gestao ou pode ter o
seu padro modificado durante neste perodo. Cerca de um tero das gestantes asmticas
tem piora do quadro, um tero melhora e um tero mantm o mesmo padro pr-
gravdico. De modo geral, a asma grave tende a piorar na gravidez e a leve a melhorar. A
asma gestacional, quando bem tratada e conduzida, controlvel, tornando o parto
consequentemente seguro. A asma na gravidez requer acompanhamento contnuo,
objetivando a normalizao da funo pulmonar e da oxigenao sangunea, reduzindo,
portanto, a morbimortalidade materna e fetal associada hipoxemia. A sensibilizao
alrgica intrauterina j foi sugerida como importante no desenvolvimento de atopia em
crianas; no entanto, esta teoria no foi completamente provada. Em 2010 foi
demonstrado que o padro de dieta materna na gestao no est associado asma na
prole. No passado, estudos em crianas com alergia alimentar evidenciaram associao
entre a ingesto materna de amendoim durante a gestao e alta sensibilizao a
amendoim em crianas atpicas. Atualmente trabalhos sugerem que o consumo de
amendoim e nozes na gestao pode, inclusive, reduzir o risco de desenvolvimento de
alergia nas crianas. Recentemente, demonstrou-se que a administrao materna de
probiticos na gestao e no perodo de aleitamento segura e eficaz na reduo do risco
de eczema nas crianas cujas mes tenham risco para atopia. Um estudo holands
demonstrou que a modalidade do parto (cesrea versus vaginal) e o local (parto domiciliar
versus hospitalar) influenciam na microbiota gastrointestinal do recm-nato e,
consequentemente, no risco de manifestaes alrgicas.
As crises asmticas podem ocasionar complicaes maternas e fetais. As complicaes
maternas incluem abortamento, pr-eclmpsia, hipertenso gestacional, hipermese
gravdica, hemorragia vaginal, parto induzido e complicado, ou at a mesmo a morte
materna. As complicaes fetais incluem prematuridade, crescimento intrauterino
restrito, baixo peso ao nascimento, hipxia, mortalidade neonatal e malformaes fetais.
A asma mal controlada durante a gestao correlacionou-se a risco significativo de
prematuridade e crescimento fetal reduzido. Dados anteriores correlacionaram
prematuridade, corioamnionite e o desenvolvimento de sibilncia na infncia,
principalmente na populao afro-americana; no entanto, estudo recente com adultos
nascidos prematuros e com baixo peso ao nascimento ( 1.500 g) evidenciou menor
incidncia de atopia em comparao com adultos nascidos a termo. Esse estudo aponta a
hiptese de que a propenso atopia determinada durante as fases precoces do
desenvolvimento. Em 2012, realizou-se estudo populacional que no demonstrou
associao entre o peso ao nascer e o risco de asma durante os primeiros 6 anos de vida.
Quanto ao risco de desenvolvimento de asma na infncia, foi sugerido que a exposio
pr-natal a inibidores de bomba de prtons associa-se a esta condio. Demonstrou-se de
maneira independente a correlao entre ansiedade materna gestacional e
desenvolvimento de asma na infncia, o que poderia ter implicaes prticas de
intervenes para reduzir o estresse materno na gestao. Foi demonstrado tambm que
a obesidade materna est relacionada a maior risco de asma na prole. A epigentica
(interao gentica e meio ambiente) tambm importantssima na fase intrauterina do
desenvolvimento fetal, portanto as influncias do ambiente anterior ao nascimento
podem ser determinantes no aparecimento posterior das manifestaes atpicas e de
demais condies mrbidas.
O monitoramento da funo pulmonar e os cuidados pr-natais apropriados so
essenciais para a preveno dos estados emergenciais e para o reconhecimento precoce
do feto em risco. A asma na gestao deve ser conduzida com os mesmos recursos
diagnsticos, teraputicos e cuidados ambientais existentes para a asma da no gestante.
O objetivo primordial deve ser a interveno precoce, evitando as exacerbaes
asmticas. O tabagismo materno deve ser fortemente contraindicado, tendo sido
demonstrada a associao entre comprometimento da funo pulmonar nas crianas em
idade pr-escolar e mes fumantes.
A anafilaxia durante a gestao e o trabalho de parto tem sido reconhecida pelo seu
potencial catastrfico tanto para a me quanto para o feto. Durante o parto, os principais
agentes etiolgicos implicados so antibiticos betalactmicos, ltex, opiceos,
analgsicos, anti-inflamatrios no hormonais e anestsicos. A administrao da
adrenalina deve ser prontamente encorajada, e, no caso de ressuscitao
cardiorrespiratria, deve-se manter a presso sistlica materna acima de 90 mmHg para
garantir a adequada perfuso placentria. Nesses casos, h indicao de parto cesreo de
emergncia. Estratgias que visem adequada profilaxia desta condio e adequado e
correto tratamento dos episdios anafilticos tm sido amplamente discutidos na
comunidade cientfica.
RINITE E GRAVIDEZ
Os sintomas de rinite ocorrem em cerca de 20% das gestaes. As apresentaes mais
prevalentes so rinite alrgica, rinite vasomotora, rinite medicamentosa e rinossinusite
bacteriana. Um tero das mulheres com rinite piora com a gravidez. A rinite tem um
impacto negativo importante na qualidade de vida das gestantes, sendo um fator de risco
para a asma associada e, tambm, uma condio predisponente para o surgimento de
sinusite. O tratamento da rinite deve, portanto, ser otimizado e precoce durante toda a
gestao.
H um tipo peculiar de rinite gravdica que uma variante da rinite vasomotora, a qual
pode surgir logo aps a instalao da gravidez e decorre do aumento no fluxo sanguneo
dos cornetos nasais, de maior atividade das glndulas da submucosa produtoras do
muco nasal e de relaxamento da musculatura lisa dos vasos sanguneos nasais. Este
quadro est associado elevao dos nveis hormonais de estrognio e progesterona
caractersticos da gravidez. A rinite gestacional piora a partir do segundo trimestre e
atinge o pico no ltimo trimestre do ciclo gestatrio, desaparecendo em at 1 semana
aps o parto, tendo, portanto, bom prognstico.
O tratamento da rinite na gravidez consiste em farmacoterapia especfica e controle
ambiental rigoroso, evitando-se a exposio aos aeroalrgenos especficos (caros da
poeira domiciliar, fungos, plens, antgenos de animais domsticos, baratas etc.) e aos
irritantes inespecficos da mucosa nasal (fumaa, odores fortes, materiais de limpeza,
perfumes etc.). O estresse decorrente da ansiedade dever ser valorizado, requerendo,
inclusive, apoio profissional em alguns casos.
O abuso dos descongestionantes tpicos nasais dever ser sempre desencorajado, uma
vez que poder complicar o quadro com o aparecimento da rinite medicamentosa.
Idealmente, deve-se evitar a utilizao de frmacos no primeiro trimestre gestacional,
quando o risco de anomalias fetais maior. Cerca de 1% a 5% dessas anomalias so
provocadas por medicamentos. A Food and Drug Administration (FDA/EUA)
estabeleceu categorias de segurana (A, B, C, D e X) para os medicamentos empregados
na gravidez, j que existem poucos estudos que documentem este tipo peculiar de
segurana farmacoterpica. Esta classificao aceita universalmente e permite a
avaliao da relao risco/benefcio no tratamento das alergias presentes na gravidez
(Quadro 23-1).

Q UADRO 23- 1 C a t e goria s de risco ( cla ssica o da FDA/USA)


pa ra os m e dica m e nt os ut iliz a dos na gra vide z
As categorias de risco estabelecidas pela FDA para o tratamento da rinite durante a
gravidez esto listadas no Quadro 23-2.

Q UADRO 23- 2 C a t e goria s de risco na condut a t e ra p ut ica da


rinit e na gra vide z
O posicionamento interdisciplinar sobre a relao risco/benefcio no tratamento das
alergias e da asma durante a gravidez foi estabelecido por uma comisso conjunta do
ACAAI-ACOG (Colgio Americano de Alergia, Asma e Imunologia-Colgio Americano
de Obstetras e Ginecologistas). A imunoterapia no aumenta o risco de complicaes
perinatais ou teratognese, embora as reaes anafilticas ps-imunoterpicas sejam
potencialmente perigosas para o binmio me-feto. As doses imunoterpicas de
manuteno podem ser mantidas ou preferencialmente reduzidas na gravidez. O
aumento nas doses e concentraes imunoterpicas, quando realmente necessrio,
dever ser sempre muito cauteloso, levando-se em considerao a razo risco/benefcio
de sua prescrio. consenso que a imunoterapia no deve ser iniciada na gravidez. Toda
imunoterapia dever ser revista e individualizada na gestante alrgica. Documentou-se
que a imunoterapia durante a gestao antiacarina em ratas protegeu a prole contra o
aparecimento de alergias. Estudo recente sugere que a baixa idade gestacional ao
nascimento, independentemente do peso, est associada a menor risco de rinite alrgica
futura, provavelmente decorrente da proteo ocasionada pela exposio precoce aos
patgenos, o que favorece a resposta imune Th1.
No foram demonstradas anomalias fetais com anti-histamnicos, mesmo quando
utilizados no primeiro trimestre da gravidez. Estudos em humanos demonstraram
segurana dos anti-histamnicos pouco ou no sedantes, como a cetirizina e a loratadina,
e, recentemente, a levocetirizina e a bilastina. At o presente momento no foi
documentada a existncia de anomalias fetais com a azelastina tpica nasal, sendo
classificada como categoria C. A pseudoefedrina considerada o descongestionante de
escolha durante a gravidez. Casos raros e isolados de anomalias fetais relacionadas com
descongestionantes orais foram, no entanto, relatados. A corticoterapia intranasal dever
ser contemplada para o controle adequado da rinite crnica. Embora no haja estudos
especficos sobre o uso dos corticoides intranasais durante a gestao, recomenda-se a
budesonida como corticosteroide de escolha na gravidez. A fluticasona mostrou-se
segura e eficaz no tratamento da rinite vasomotora gestacional.
As sinusites bacterianas so seis vezes mais frequentes na gravidez, mostrando-se
assintomticas em 50% dos casos, portanto, devem ser consideradas em casos de rinite e
asma de difcil controle. O tratamento, incluindo antibioticoterapia, dever basear-se em
anamnese, exame fsico e citologia nasal, j que os mtodos radiolgicos investigativos
devem ser evitados durante a gravidez.
ASMA E GRAVIDEZ
A asma a doena crnica respiratria mais frequente na gravidez, ocorrendo em at 8%
das grvidas. A asma em atividade na gestao pode ocasionar complicaes maternas e
fetais. As complicaes maternas incluem abortamento, pr-eclmpsia, hipertenso
gestacional, hipermese gravdica, hemorragia vaginal, complicaes no parto e at morte
materna. As complicaes fetais incluem prematuridade, crescimento intrauterino
restrito, baixo peso ao nascimento, hipxia, mortalidade neonatal e malformaes fetais.
O tratamento antiasmtico dever ser, portanto, sempre muito eficaz na gravidez. A asma
na gravidez requer acompanhamento contnuo, objetivando a normalizao da funo
pulmonar e da oxigenao sangunea, reduzindo, portanto, a morbimortalidade materna
e fetal associada hipoxemia.
Um tero das gestantes asmticas melhora, um tero piora e um tero permanece
estvel. Geralmente, a asma grave tende a piorar e a leve a melhorar. H tendncia para a
repetio dos padres asmticos de gestaes anteriores. Geralmente as exacerbaes
asmticas ocorrem entre a 24 e a 36 semana da gestao, sendo raras nas quatro ltimas
semanas e tambm durante o trabalho de parto. Cerca de dois teros das gestantes
asmticas retornam ao seu padro prvio no perodo de 3 meses aps o parto. As
variveis gestacionais influenciam a rinite e a asma, merecendo ento considerao
criteriosa. Quando a asma bem controlada durante a gravidez, os resultados obsttricos
so semelhantes aos observados nas gestantes saudveis.
Quanto ao risco de desenvolvimento de asma na infncia, h evidncias de correlao
entre a ansiedade materna gestacional e o desenvolvimento de asma na infncia, o que
poderia explicar tambm o aumento da incidncia de asma mundialmente, apontando a
necessidade de intervenes para reduzir o estresse materno na gravidez. Foi
demonstrado tambm que a obesidade e o tabagismo maternos durante a gestao so
fatores de risco importantes para a ocorrncia de asma nos filhos gerados. Na medicina
atual, a interao entre a gentica e o meio ambiente tem sido reconhecida como de
papel fundamental na origem das doenas alrgicas, bem como de outras condies
mrbidas.
O monitoramento da funo pulmonar e os cuidados pr-natais apropriados so
essenciais para a preveno dos estados emergenciais e para o reconhecimento precoce
do feto em risco. A asma na gestao deve ser conduzida com os mesmos recursos
diagnsticos, teraputicos e cuidados ambientais existentes para a asma da no gestante.
Deve-se evitar a corticofobia por parte dos mdicos e das pacientes. O objetivo
primordial deve ser a interveno precoce, evitando as exacerbaes asmticas.
Na gravidez h aumento da ventilao-minuto de repouso, efeito da estimulao
central respiratria pela progesterona. Pode ento surgir alcalose respiratria,
compensada pela excreo renal de bicarbonato. Clinicamente, poder haver sensao
dispneica sem a presena de asma. No h alteraes fisiolgicas nas espirometrias
obtidas durante o ciclo gestatrio (VEF1, CVF, FEF 25-75). Na asma ativa da gestante, a
diminuio do pCO2 associada hiperventilao induz hipoperfuso sangunea
uteroplacentria, com consequente hipxia fetal. O feto tambm se adapta
constantemente s modificaes cardiovasculares gestacionais. A obteno de
espirometria seriada essencial para o bom manejo teraputico da asma gestacional.
Devem ser consideradas outras causas de dispneia na gravidez: anemia, insuficincia
cardaca, embolia pulmonar e a prpria ansiedade comumente observada.
H correlao entre a alergia a baratas e a gravidade da asma na gravidez. O controle
ambiental durante a gestao pode ser til tanto para a gestante atpica quanto para a
diminuio da incidncia de atopia respiratria na prole gerada. A farmacoterapia
adequada fundamental para o controle clnico da grvida asmtica. Como vemos, o
trip controle ambiental/medicamentos antiasmticos/imunoterapia especfica tambm
a base da proposta teraputica na asma gestacional. Em publicao na qual foram
avaliadas 4.344 gestaes de mulheres asmticas, foi demonstrada correlao
estatisticamente significativa entre exacerbaes de asma no primeiro trimestre
gestacional e risco aumentado de 48% de malformaes fetais.
A farmacoterapia da asma durante a gravidez norteada pela classificao de risco da
FDA (Quadro 23-3). Por razes ticas, no h estudos duplo-cegos controlados com
placebo durante a gravidez. Dados epidemiolgicos e acompanhamentos populacionais,
com anlise cientfica e crtica retroativa, so frequentemente utilizados. H uma
tendncia, universal e generalizada, de se empregar os medicamentos mais antigos e
familiarizados, que j exista e tenham um perfil de segurana aceitvel. A maioria dos
agentes antiasmticos existentes pertencem s categorias B e C da FDA.

Q UADRO 23- 3 C a t e goria s de risco na condut a t e ra p ut ica da


a sm a na gra vide z
Segundo recomendao do NAEPP (National Asthma Education and Prevention
Program), o controle adequado da asma durante a gestao importante para a sade
materna e fetal, sendo o uso regular de corticosteroides inalatrios a teraputica
preferencial a longo prazo para asma. Os corticosteroides tpicos inalatrios devem ser
considerados na asma persistente praticamente em todas as suas categorias. A
experincia publicada nos EUA com a beclometasona e na Sucia com a budesonida,
utilizadas no primeiro trimestre gestacional, confirmaram a sua segurana quanto ao
aparecimento de malformaes congnitas. A budesonida classificada na categoria B,
sendo o corticosteroide de escolha na gestao, por causa de sua segurana na utilizao
durante a lactao. Embora no haja extensos dados sobre a segurana dos mais novos e
potentes corticosteroides inalveis, como a ciclesonida, fluticasona e mometasona, no
h evidncias de que estas preparaes no sejam seguras na gestao. Os
antileucotrienos zafirlucaste e montelucaste pertencem categoria B, e seu uso na
gestao no foi associado a malformaes fetais ou a eventos adversos perinatais. O uso
de beta-agonistas inalados de curta ao durante a gestao est associado a menor risco
de pr-eclmpsia, sendo seguros nesta populao. Os beta-agonistas de ao prolongada
so utilizados em associao a corticoides inalveis para o controle da asma moderada e
grave persistentes. Constitui boa alternativa a adio da teofilina. A corticoterapia oral,
quando necessria para a asma grave, aguda ou persistente, segura, principalmente
quando empregada por perodos curtos, sendo a prednisolona a mais segura na gestao,
classificada na categoria C. Quando o seu uso prolongado, deve-se ter ateno quanto
ao risco de diabetes melito e hipertenso arterial, condies associadas
morbimortalidade materna e fetal. Estudos recentes demonstraram que a corticoterapia
na gestao to segura quanto eficaz. Revises recentes apontam que os beta-agonistas
e corticosteroides inalados no afetam o crescimento fetal, no entanto, o uso de
corticosteroide sistmico na gestao leva a dficit de 200 g no peso ao nascimento
quando comparado com grupo controle. As teofilinas apresentam efeitos colaterais e
podem agravar as frequentes nuseas e o refluxo gastroesofgico gestacionais. Como a
dose teraputica da teofilina muito prxima sua dose txica, quando esta empregada
os seus nveis sricos devem ser monitorados. Na era das terapias biolgicas, o
omalizumabe (medicao anti-IgE) pode ser utilizado na gestao, pertencendo
categoria B.
A adrenalina dever sempre ser administrada nos quadros de anafilaxia. A anafilaxia
durante a gestao e o trabalho de parto tem sido reconhecida pelo seu potencial
catastrfico tanto para a me quanto para o feto. Durante o parto os principais agentes
etiolgicos implicados so antibiticos betalactmicos, ltex, opiceos, analgsicos, anti-
inflamatrios no hormonais e anestsicos. A administrao da adrenalina deve ser
prontamente encorajada, e, no caso de ressuscitao cardiorrespiratria, deve-se manter
a presso sistlica materna acima de 90 mmHg, para garantir a adequada perfuso
placentria. Nestes casos, h indicao de parto cesreo de emergncia.
Na gravidez, no se deve utilizar tetraciclinas, preparaes contendo iodo,
sulfonamidas e anti-inflamatrios no esteroidais no ltimo trimestre, e agentes
alfadrenrgicos, com exceo da pseudoefedrina. Estudo anterior evidenciou que a
exposio pr-natal s drogas inibidoras de bomba de prtons aumenta o risco de
desenvolvimento de asma na infncia. A ausncia de acidez gstrica dificultaria a
digesto proteica, possibilitando maior sensibilizao s protenas de alrgenos
alimentares.
A sensibilizao alrgica intrauterina j foi sugerida como importante no
desenvolvimento de atopia em crianas, no entanto, esta teoria no foi completamente
provada. Em 2010 foi demonstrado que o padro de dieta materna na gestao no est
associado asma na prole. No passado, estudos em crianas com alergia alimentar
evidenciaram associao entre a ingesto materna de amendoim durante a gestao e alta
sensibilizao a este alrgeno em crianas atpicas. Atualmente trabalhos sugerem que o
consumo de amendoim e nozes na gestao pode inclusive reduzir o risco de
desenvolvimento de alergia nas crianas. Recentemente, demonstrou-se que a
administrao materna de probiticos na gestao e no perodo de aleitamento segura e
eficaz na reduo do risco de eczema nas crianas cujas mes tenham risco para atopia.
No parto podem ser empregados os mesmos medicamentos utilizados durante a
gestao. Nos casos em que empregada a corticoterapia prolongada durante a gestao,
sistmica ou inalatria, torna-se necessrio prevenir a insuficincia suprarrenal aguda no
trabalho de parto, mediante a administrao parenteral de 100 mg de hidrocortisona oito
horas antes, durante e oito horas aps o parto. A conduta anestsica na asma apresenta
cuidados especiais, e, no parto, deve-se preferir a anestesia regional (raquianestesia com
analgesia ou peridural).
DERMATOSES ALRGICAS E GRAVIDEZ
A urticria e o angioedema podem ocorrer na gestao e serem limitados ao perodo
gestacional. A patognese da urticria gravdica desconhecida. Questiona-se a
participao da progesterona nesta dermatose gestacional pruriginosa, como se fosse um
processo de autossensibilizao. Mais recentemente tem sido valorizado o aspecto
emocional, ansiedade e apreenses como fator causal ou de exacerbao do prurido
gestacional. O tratamento com anti-histamnicos leva em considerao os mesmos
critrios j mencionados para o tratamento da rinite alrgica. O corticosteroide deve ser
empregado quando necessrio e, em caso de edema de glote, disponibilizar epinefrina
para uso intramuscular emergencial na face anterolateral da coxa.
Podem ocorrer erupes polimrficas na gravidez, principalmente em primparas
(76%) e nas cinco ltimas semanas da gestao, e ainda podem surgir as seguintes
afeces cutneas: herpes gestationis, foliculite pruriginosa da gravidez, prurigo
gestacional, impetigo herpetiforme e pruritus gravidarum.
Geralmente, o angioedema hereditrio bem tolerado durante o ciclo gestatrio. O uso
de esteroides masculinos, como danazol e estanozolol, est contraindicado na gravidez
devido ao risco de virilizao fetal, portanto, o controle do angioedema hereditrio
durante a gestao deve contemplar o afastamento de fatores predisponentes, como, por
exemplo, o trauma, manipulaes dentrias e estresse. Em caso de episdio agudo de
angioedema hereditrio, deve-se instituir tratamento com o concentrado ou
recombinante humanizado do inibidor da C1 esterase, ou mesmo plasma fresco, e
recentemente a administrao subcutnea de anticalicrena e do antagonista do receptor
II da bradicinina (icatibanto), sempre em ambiente hospitalar seguro. No existem dados
clnicos sobre a exposio ao icatibanto durante a gravidez. Estudos em animais
revelaram efeitos sobre a implantao no tero e sobre o parto, mas o risco potencial
para o ser humano desconhecido. O icatibanto deve ser utilizado apenas durante a
gravidez se o benefcio justificar o risco potencial para o feto. Das novas drogas
disponveis para angioedema hereditrio agudo, somente o icatibanto est aprovado e
disponvel no Brasil.
A gestao no costuma alterar o quadro clnico da dermatite atpica.
A conduta alergolgica nas farmacodermias deve sempre levar em considerao a
relao risco/benefcio.
, portanto, imprescindvel a segurana na farmacoterapia das dermatoses
gestacionais.
CONCLUSES
A asma, a rinite e as alergias, de modo geral, so de evoluo imprevisvel na gravidez.
Aproximadamente um tero das gestantes asmticas piora, um tero melhora e um tero
permanece estvel. Em geral, a asma grave piora, havendo uma tendncia repetio dos
padres asmticos dos ciclos gestatrios anteriores. Os medicamentos antiasmticos
apresentam menos riscos do que a asma no controlada. Fatores precipitantes de
qualquer natureza devem ser identificados e abolidos. As gestantes, asmticas ou no,
devem abster-se completamente do tabagismo (ativo ou passivo). fundamental o
acompanhamento clnico peridico, sempre associado determinao objetiva dos
parmetros de funo pulmonar (espirometria pr e ps-broncodilatao). A
imunoterapia no deve ser iniciada, podendo, no entanto, ser continuada, com muita
cautela, durante a gravidez de mulheres atpicas. Em caso de necessidade, como sfilis
gestacional, pode-se empregar protocolos de dessensibilizao para antibiticos, como,
por exemplo, para a penicilina.
A assistncia ao parto implica a adequada integrao entre o obstetra, o anestesista e o
mdico responsvel pelo tratamento da asma. A medicao de eleio para induo do
trabalho de parto a ocitocina, e o misoprostol vaginal/cervical pode ser empregado para
o preparo pr-parto. A anestesia regional/raquianestesia deve ser a preferida. Em caso de
anestesia geral, o agente indutor de escolha a cetamina e, como alternativa, o propofol,
podendo ser empregados os agonistas beta2-adrenrgicos e os anticolinrgicos na fase
pr-anestsica. A ocitocina a medicao de escolha para a hemorragia ps-parto. Tanto a
ergonovina quanto a metilergonovina tm sido associadas ao broncospasmo e devem ser
evitadas.
Durante a gestao e o parto deve ser evitada a hipxia materna e fetal, com o objetivo
de diminuir a morbimortalidade. O tratamento antiasmtico pode incluir os
medicamentos anti-inflamatrios controladores (corticosteroides tpicos inalatrios e
sistmicos), os agonistas beta2-adrenrgicos inalatrios de curta e longa durao, os
anticolinrgicos, a terapia anti-IgE, os antileucotrienos e o oxignio. A boa relao
mdicopaciente e o apoio psicolgico so fundamentais para o sucesso do tratamento
da asma na gravidez. tambm necessria a educao complementar da gestante
asmtica e de sua famlia prxima.
A rinite acomete 20% das gestaes, podendo piorar no terceiro trimestre da gravidez,
provavelmente devido elevao da progesterona. Ela pode ser adequadamente
controlada com o uso de anti-histamnicos (orais e tpicos nasais), tratamento anti-
inflamatrio (corticosteroides tpicos nasais) e imunoterapia especfica, alm do controle
ambiental individualizado.
Futuramente, a imunogentica e as suas amplas aplicaes teraputicas, a
imunotolerncia induzida, vacinas de DNA e a utilizao de anticorpos monoclonais
especficos para o bloqueio dos vrios processos imunopatolgicos presentes nas alergias
sero empregadas com grande sucesso. Muitas dessas estratgias teraputicas j esto
em andamento.
Bibliografia
Bakhireva, LN, Jones, KL, Schatz, M, et al. Safety of leukotriene receptor antagonists in pregnancy. J. Allergy Clin.
Immunol. 2007; 119:618.

Bakhireva, LN, Jones, KL, Schatz, M, et al. Asthma medication use in pregnancy and fetal growth. Allergy Clin.
Immunol.. 2005; 116:503.

Blais, L, Forget, A. Asthma exacerbations during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations
among asthmatic women. J. Allergy Clin. Immunol.. 2008; 121:1379.

Cookson, H, Granell, R, Joinson, C, et al. Mothers anxiety during pregnancy is associated with asthma in their children. J
Allergy Clin Immunol. 2009; 123:847.

Crump, C, Sundquist, K, Sundquist, J, Winkleby, M. Gestational age at birth and risk of allergic rhinitis in young
adulthood. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127:11731179.

Falt, A, Bengtsson, T, Kennedy, BM, et al. Exposure of infants to budesonide through breast milk of asthmatic mothers. J
Allergy Clin Immunol. 2007; 120:798.

Geller, M, Geller Wolff, P, Asma, Rinite e Dermatoses Pruriginosas. 12 a edio. Obstetrcia; vol. I. Editora Gen/Guanabara
Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 2013:650657.

Geller, M, Saubermann, LF, Wolff, H. A propsito da conduta anestsica na asma. J Bras Med. 2001; 80:3840.

Geller, M, Saubermann, LF, Wolff, H. Paciente asmtico e a anestesia. Rev Bras Alerg Imunopatol. 2001; 24:169.

Kalliola, S, Pelkonen, AS, Malmberg, LP, et al. Maternal smoking affects lung function and airway inflammation in young
children with multiple-trigger wheeze. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131:730735.

Lange, NE, Rifas-Shiman, SL, Camargo, CA, et al. Maternal dietary pattern during pregnancy is not associated with
recurrent wheeze in children. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126:250255.

Luskin, AT. An overview of the recommendations of the Working Group on Asthma and Pregnancy. National Asthma
Education and Prevention Program. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103(2 Pt 2):S350S353.

Maslova, E, Granstrom, C, Hansen, S, et al. Peanut and tree nut consumption during pregnancy and allergic disease in
children should mothers decrease their intake? Longitudinal evidence from the Danish National Birth Cohort. J Allergy
Clin Immunol. 2012; 130:724732.

Nimwegen, F, Penders, J, Stobberingh, E, et al. Mode and place of delivery, gastrointestinal microbiota, and their
influence on asthma and atopy. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128:948955.

Rautava, S, Kainonen, E, Salminen, et al. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding
reduces the risk of eczema in the infant. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130:13551360.

Siltanen, M, Wehkalampi, K, Hovi, P, et al. Preterm birth reduces the incidence of atopy in adulthood. J Allergy Clin
Immunol. 2011; 127:935.

Simons, FER, Schatz, M. Anaphylaxis during pregnancy. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130:597606.
Victor, JR, Jr., Fusaro, AE, Duarte, AJS, Sato, MN. Preconception maternal immunization to dust mite inhibits the type I
hypersensitivity response of offspring. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:269277.

Yang, HJ, Qin, R, Katusic, S, et al. Population-based study on association between birth weight and risk of asthma: A
propensity score approach. Ann Allergy. 2012; 110(1):1823.

Yen, EH, Dehlink, E, Huh, S, et al. Acid blocking therapy during pregnancy increases the odds for childhood asthma. J.
Allergy Clin. Immunol.. 2008; 121:794.
C AP T U L O 2 4
Alergia em Anestesia
Luiz Fernando Saubermann, Helio Wolff e Mario Geller
INTRODUO
As reaes alrgicas esto entre as principais causas de morbidade e mortalidade em
anestesia; a incidncia varia de 1:3.500 a 1:20.000 anestesias. A entrevista pr-anestsica
fundamental, pois uma histria de alergia e asma alerta o anestesiologista quanto
estratgia a ser adotada. Esse contato anestesiologistapaciente ocorre durante a visita
pr-anestsica (95% dos casos) ou durante consulta pr-anestsica (5% dos casos). A
ocorrncia de anafilaxia durante uma anestesia rara e, por isso, no est entre as
primeiras suspeitas diagnsticas do anestesiologista. Em um estudo que envolveu 42
anestesiologistas experientes e um simulador, nenhum deles diagnosticou a anafilaxia
durante os primeiros 10 minutos. A anafilaxia pode ocorrer subitamente durante uma
anestesia: muitas drogas so administradas em curto espao de tempo, especialmente no
perodo da induo da anestesia. Alm disso, os pacientes esto inconscientes ou
sedados e cobertos por campos cirrgicos o que dificulta a identificao de sinais
cutneos. Os primeiros sinais e sintomas de anafilaxia detectados durante uma anestesia
costumam ser o broncospasmo e o colapso cardiovascular. A sua incidncia a seguinte:
cardiovasculares, 73,6%; cutneos, 69,6%, e broncospasmo, 44,2%.
Os bloqueadores neuromusculares (58,08%), o ltex (19,65%) e os antibiticos (12,85%)
so os agentes mais envolvidos. Aparentemente, a incidncia em mulheres maior. Em
crianas, o maior envolvido foi o ltex (41,8%), seguido dos bloqueadores
neuromusculares (31,97%) e dos antibiticos (9,02%). Em contraste com adultos, no
houve predominncia do sexo feminino.
A anafilaxia ao ltex pode ocorrer em pacientes submetidos a vrias cirurgias, ou em
pacientes urolgicos submetidos a mltiplos cateterismos, em pessoas da rea de sade
e em indivduos atpicos. Contrastando com os agentes de induo de anestesia,
bloqueadores neuromusculares, sedativos e opioides que podem provocar reao alrgica
no incio, a anafilaxia ao ltex pode ocorrer durante a fase de manuteno ou no final da
anestesia.
O sugammadex, uma gama-ciclodextrina modificada, tem sido usado recentemente
para o antagonismo do bloqueio neuromuscular do rocurnio e do vecurnio. H um
relato de caso de anafilaxia produzida pelo sugammadex em um paciente de 17 anos,
confirmado por testes cutneos. Por sua vez, h indcios do benefcio do uso de
sugammadex no processo anafiltico produzido pelo rocurnio pelo encapsulamento e
inativao de sua molcula.
FISIOPATOLOGIA
A anafilaxia uma reao de hipersensibilidade do tipo I, como tambm a asma e a rinite
alrgicas. Apresenta-se como uma sndrome clnica que afeta mltiplos rgos e
sistemas. As suas manifestaes clnicas so derivadas da liberao imediata de
mediadores pelos mastcitos e basfilos. Aps exposio inicial a um antgeno em
pacientes suscetveis, a IgE produzida e se liga aos mastcitos e basfilos. Quando
ocorre uma nova exposio, o antgeno multimrico se liga a dois receptores de IgE
presentes na superfcie dos mastcitos, induzindo fosforilao da tirosina com a ativao
da tirosina-cinase. Esse processo inicia a cascata de sinalizao celular que culmina com o
aumento do clcio intracelular, provocando a liberao de mediadores pr-formados,
como a histamina, triptase, proteoglicanos e o PAF (fator de ativao plaquetria). O
metabolismo dos fosfolipdios de membrana produz os leucotrienos (LTC4, LTE4 e LTD4)
e as prostaglandinas (PGs).
Histamina, PGD2 e LTC4 so os mediadores vasoativos que causam alteraes de
aumento na permeabilidade vascular, ocasionando urticria, angioedema, hipotenso e
broncoconstrio, sinais e sintomas frequentes em episdios de anafilaxia em anestesia.
As reaes anteriormente denominadas anafilactoides no so mediadas por IgE e
induzem manifestaes clnicas por meio da ativao direta dos mastcitos e basfilos,
assim como da cascata do complemento. Essas manifestaes clnicas so indistinguveis
de uma reao anafiltica mediada por IgE. Os sintomas progridem rapidamente e
podem afetar mltiplos rgos e sistemas, incluindo a pele (prurido, rubor, urticria,
angioedema), olhos (conjuntivite), vias areas superiores (rinite e edema de glote) e
inferiores (broncoconstrio com sibilos, dispneia e cianose), o trato gastrointestinal (dor
abdominal, nuseas, vmitos e diarreia) e o sistema cardiovascular (taquicardia,
hipotenso e choque), podendo evoluir at colapso cardiovascular e morte. O incio e o
tipo de sintomas dependem das concentraes dos agentes causadores, embora mnimas
concentraes do alrgeno possam produzir reaes graves e potencialmente fatais. A
sensibilidade do paciente e a via de administrao so os fatores determinantes, e a
infuso intravenosa de alrgenos pode desencadear sintomas cardiovasculares de
apresentao rpida.
DIAGNSTICO
Enquanto o diagnstico inicial de anafilaxia peroperatria se baseia na histria, exame
fsico e manifestaes clnicas, o diagnstico retrospectivo deve se basear em testes
alrgicos cutneos e sorolgicos
A triptase srica uma protease de origem mastocitria que est aumentada em casos
de anafilaxia, sinalizando o mecanismo imunomediado envolvido. O aumento das
triptases alfa e beta, proteases predominantemente mastocitrias, pode ser mensurado
no soro 30 minutos aps os primeiros sinais de anafilaxia e correlaciona-se com a
presena de hipotenso. A meia-vida da triptase de 2 horas, e o seu nvel decresce
gradualmente. A triptase pode no estar aumentada na ausncia de hipotenso, ou pode
permanecer aumentada durante dias em casos de anafilaxias bifsicas e de incio tardio.
A triptase mastocitria pode ser tambm liberada por ao de drogas farmacolgicas, as
quais causam ativao no imunolgica e a degranulao direta de mastcitos. A elevao
da triptase srica no diferencia os casos de reaes anafilticas das reaes
anteriormente denominadas anafilactoides. Similarmente, a ausncia de elevao da
triptase srica no elimina a hiptese de anafilaxia, j que h relatos de casos de
anafilaxia mediada por IgE com ausncia de elevao da triptase srica.
A histamina srica, mediador tambm liberado maciamente pelos mastcitos durante
as reaes anafilticas, no mensurada rotineiramente em virtude da sua meia-vida de
apenas alguns minutos. A quantificao de histamina urinria nas 24 horas que sucedem
um episdio anafiltico reflete a liberao deste mediador por mastcitos e basfilos.
Testes in vitro disponveis na prtica clnica detectam a presena de anticorpos da
classe IgE por testes de radioimunoensaio. Esses testes mensuram a presena de IgE
especfica determinada droga no soro, podendo ser realizados em pacientes que
apresentem leses cutneas extensas, que estejam recebendo anti-histamnicos ou que
tenham apresentado episdio recente de anafilaxia. Os testes de radioimunoensaio so
de alta especificidade e relativa baixa sensibilidade para a maioria das drogas. Os
indivduos podem permanecer sensibilizados por mais de 30 anos aps a exposio aos
bloqueadores neuromusculares, diferentemente de outras drogas, como os antibiticos
betalactmicos, para os quais os pacientes podem perder a sensibilizao ao longo do
tempo.
Testes in vivo incluem os testes cutneos realizados por tcnicas de puntura e
intradrmicas. No se recomenda a realizao rotineira de testes cutneos para drogas
anestsicas para todos os pacientes que sero submetidos anestesia em virtude da
possibilidade de sensibilizao subclnica. Cerca de 9,3% da populao apresentam
resultados de testes cutneos positivos para um ou mais bloqueadores neuromusculares,
e a IgE especfica para os ons de amnio quaternrio encontrada quando no h
sintomas clnicos. A maior limitao dos testes de puntura a possibilidade de ativao
inespecfica e irritativa dos mastcitos drmicos, ocasionando resultados falso-positivos.
O resultado de um teste positivo tem valor preditivo alto no contexto histrico de
anafilaxia. Geralmente os testes cutneos de puntura so negativos para os anestsicos
locais, e, no contexto de uma histria clnica positiva, h a necessidade de realizao de
testes injetveis de provocao.
Os testes cutneos intradrmicos para os anestsicos locais, bloqueadores
neuromusculares e propofol so realizados por meio da diluio de 1:10 da concentrao
usada nos testes de puntura. So introduzidos 0,02 a 0,03 mL intradermicamente,
estimulando uma resposta de mastcitos da derme mais profunda. A realizao de testes
cutneos para deteco de IgE especfica para o ltex de extrema importncia na
investigao de anafilaxia peroperatria. O risco de uma reao anafiltica induzida pela
realizao de testes cutneos pequeno (< 0,1% para antibiticos). Os testes cutneos
devem ser realizados 4 a 6 semanas aps o episdio anafiltico, j que ocasionalmente
pode ocorrer depleo dos mediadores citoplasmticos de mastcitos e basfilos durante
a anafilaxia, havendo a possibilidade de resultado falso-negativo se esses testes forem
realizados antes desse perodo. Em virtude do risco de reaes sistmicas, esses testes
devem ser realizados por profissionais treinados e em ambiente adequado.
PROFILAXIA
Antes da realizao de qualquer anestesia, deve-se obter uma histria detalhada
envolvendo as reaes alrgicas prvias. Ao identificar um paciente de risco, o
anestesiologista dever evitar determinadas drogas, tentando substitu-las, a fim de
evitar uma reao anafiltica. Pacientes com nveis de IgE elevados so considerados
como de risco para o uso de propofol e de ltex.
A histria de alergia a frutas deve alertar o anestesiologista para a possibilidade de
11% de risco de alergia ao ltex, enquanto pacientes alrgicos ao ltex apresentam 35% de
risco de reao alrgica a frutas.
A Fora-Tarefa de Sensibilidade ao Ltex da Sociedade Americana de Anestesiologistas
recomenda que os pacientes sensveis ao ltex sejam operados no primeiro horrio da
manh, quando os nveis de aeroalrgenos do ltex so menores. Isso, entretanto, no
aceito pelos alergistas. Pacientes do sexo feminino so mais afetados do que os do sexo
masculino.
Em pacientes com passado de anafilaxia e testes positivos, pode-se evitar um novo
episdio desde que no se usem novamente as mesmas drogas.
Pacientes com anafilaxia e para os quais no existam drogas alternativas podem ser
cautelosamente dessensibilizados em hospitais com UTI disponvel. O mecanismo de
dessensibilizao permite a introduo em incrementos de uma determinada droga at
se atingir a dose plena. Os pacientes perdem transitoriamente a positividade dos testes
cutneos aps a dessensibilizao. O mecanismo desconhecido, mas a traduo de sinal
nos mastcitos suprimida durante o processo. No existem vantagens em pr-medicar
pacientes alrgicos com os bloqueadores H1 e H2 ou corticoides antes de uma nova
anestesia. Eles poderiam mascarar os sinais precoces de uma reao anafiltica e devem
ficar reservados para o tratamento da anafilaxia.
TRATAMENTO
O tratamento consiste em suspender a administrao da droga causadora, interromper
os efeitos dos mediadores pr-formados e liberados em resposta ao antgeno e evitar a
liberao de mais mediadores. O tratamento deve ser imediato, porque a anafilaxia
ameaa a vida e pode produzir colapso cardiovascular. A interrupo dos anestsicos e de
drogas e a administrao precoce de adrenalina so os princpios fundamentais do
tratamento. A adrenalina a droga preferencial graas aos seus efeitos alfa (mantm a
presso arterial) e beta (promove o relaxamento da musculatura lisa brnquica). As
doses preconizadas so de 0,2 microgramas/kg em bolus venoso para tratar a hipotenso e
de 0,1 a 0,5 mg IV quando h colapso cardiovascular. A demora em diagnosticar e iniciar o
tratamento com a adrenalina pode resultar em anafilaxia bifsica ou morte.
Deve-se administrar oxignio a 100% para melhorar o aporte e compensar o consumo
aumentado de oxignio. A reposio com 2 a 4 litros de soluo cristalide compensar a
vasodilatao perifrica que acompanha a anafilaxia. O tratamento deve incluir inibidores
de receptores H1 (difenidramina 0,5-1 mg/kg), inibidores H2 (ranitidina, 150 mg, ou
cimetidina, 400 mg), broncodilatadores (nebulizao com albuterol e brometo de
ipratrpio) e corticosterides (hidrocortisona 1 a 5 mg/kg). A hidrocortisona a melhor
indicao graas ao seu rpido incio de ao. A extubao deve ser postergada por causa
do edema de vias areas e da inflamao, que podem se estender por 24 horas.
Pode ser necessria uma infuso de adrenalina para manter a presso arterial.
Broncodilatadores devem ser mantidos durante o broncospasmo. Antagonistas de
receptores H1 devem tambm ser mantidos enquanto houver urticria e angioedema.
O anestesiologista deve estar atento quanto ao risco de insuficincia suprarrenal aguda
em pacientes que tenham feito uso de corticoides, tpicos ou sistmicos, por pelo menos
2 semanas nos ltimos 6 meses. A conduta administrar parenteralmente a
hidrocortisona, 300 mg distribudos no pr, per e ps-operatrio (100 mg espaados a
cada 8 horas).
CONCLUSES
As reaes alrgicas ocorrem em 1:3.500 at 1:20.000 anestesias. Muitas drogas podem ser
responsabilizadas, e a principal causa so os bloqueadores neuromusculares (69,2%),
seguidos do ltex (12,1%), antibiticos (8%) e drogas de induo (3,7%). As manifestaes
clnicas anafilticas podem no ser to evidentes durante a anestesia em virtude da
sedao ou inconscincia, e incluem broncospasmo, colapso cardiovascular, urticria e
angioedema. O diagnstico laboratorial pode ser feito por meio da dosagem da triptase
srica. difcil dosar a histamina srica por causa da sua curta meia-vida.
Testes de radioimunoensaio podem ser realizados para a dosagem de IgE especfica
para determinadas drogas no soro. A profilaxia inclui a obteno cuidadosa de histria
quanto a reaes adversas a drogas e alergias. No h vantagens evidentes em pr-
medicar pacientes alrgicos com bloqueadores H1 e H2 ou corticoides.
As reaes anafilticas aos contrastes radiolgicos iodados, inicos e hiperosmolares
respondem por 2,4% a 3,1% de todas as reaes adversas e no necessariamente podem
ser evitadas de modo completo com a pr-medicao com os corticoides. As reaes aos
contrastes iodados no inicos, rubor e rash cutneo so algo frequentes e evitveis com
a pr-medicao com anti-histamnicos e corticoides.
As drogas consideradas mais seguras esto assinaladas no Quadro 24-1.

Q UADRO 24- 1 Droga s e m pre ga da s e m a ne st e sia pe rce nt ua l de


re sponsa bilida de na s re a e s IgE- m e dia da s
O tratamento da anafilaxia deve ser imediato e agressivo, sendo indicado o uso de
adrenalina, broncodilatadores, expansores volmicos, vasopressores, anti-histamnicos,
corticoides e oxignio. Ocasionalmente podem ser empregados, tambm, o glucagon e o
azul de metileno (agente antifator de ativao plaquetria/PAF).
Bibliografia
Berry, AJ, Katz, JD, Brown, RH, et al. Natural rubber latex allergy: considerations for anesthesiologists. Park Ridge, IL:
American Society of Anesthesiologists, 1999; 134.

Bettmann, MA, Heeren, T, Greenfield, A, Goudey, C. Adverse events with radiographic contrast agents: results of the
SCVIR contrast agent registry. Radiology. 1997; 203:611620.

Borish, L, Tamir, R, Rosenwasser, LJ. Intravenous desensitization to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 1987;
80:314319.

Castells, MC, Horan, RH, Ewan, PW, et al, AnaphylaxisHolgate ST, Churchil MK, Lichenstein LM, eds. Allergy. 2 nd ed.
Mosby, London, 2001:163173.

Fasting, S, Gisvold, SE. Serious intraoperative problems: a five-year review of 83,844 anesthetics. Can J Anaesth. 2002;
49:545553.

Fisher, MM, Baldo, BA. Mast cell tryptase in anaesthetic anaphylactoid reactions. Br J Anaesth. 1998; 80:2629.

Fisher, MM, Baldo, BA. The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anesthesia in Australia. Ann
Fr Anesth Reanim. 1993; 12:97104.

Hepner, DL, Castells, MC. Anaphylaxis during the perioperative period. Anesth Analg. 2003; 97:13811395.

Jacobsen, J, Lindekaer, AL, Ostergaard, HT, et al. Management of anaphylactic shock evaluated using a full-scale
anesthesia simulator. Acta Anaesth Scand. 1988; 1:3946.

Koppert, W, Blunck, JA, Petersen, LJ, et al. Different patterns of mast cell activation by muscle relaxant in human skin.
Anesthesiology. 2001; 95:659667.

Menedez-Ozcoidi, L., Jr., Ortiz-Gomez, Ribero, Jm Olaguibel, Bravo, MJ Salvador. Allergy to low dose sugammadex. Case
report. Anaesthesia. 2011; 66:217219.

Laroche, D, Namour, F, Lefranois, C, et al. Anaphylactoid and anaphylactic reactions to iodinated contrast material.
Allergy. 1999; 54(Suppl 58):1316.

Lasser, EC, Berry, CC, Mishkin, MM, et al. Pretreatment with corticosteroids to prevent adverse reactions to nonionic
contrast media. AJR Am J Roentgenol. 1994; 162:523526.

Laxenaire, MC, Mata-Bermejo, E, Moneret-Vautrin, DA, et al. Life-threatening anaphylactoid reactions to propofol.
Anesthesiology. 1992; 77:275280.

Lee, JM, Greenes, DS. Biphasic anaphylactic reactions in pediatrics. Pediatrics. 2000; 106:762766.

Levy, JH, Yegin, A. Anaphylaxis: what is monitored to make a diagnosis? How is therapy monitored? Anesthesiol Clin
North Am. 2001; 19:705715.

Maria, Y, Grosdidier, Haberer, JP, et al. Prospective preoperative survey of 300 patients using prick tests with muscle
relaxants. Ann Fr Anesth Reanim. 1989; 8:301305.

Moscicki, RA, Sockin, SM, Corsello, BF, et al. Anaphylaxis during induction of general anesthesia: subsequent evaluation
and management. J Allergy Immunol. 1990; 86:325332.

Nicklas, RA, Bernstein, IL, Li, JT, et al. Algorithm for the treatment of acute anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 1998;
101:S469S471.

Nicklas, RA, Bernstein, IL, Li, JT, et al. Evaluation and management of patients with a history of anaphylaxis. J Allergy
Clin Immunol. 1998; 101:S482S485.

Mertes, Paul Michel, Alla, Francois, Trechot, Phillippe, Auroy, Yves, Jougla, Eric. Anaphylaxis during anaesthesia in France
: an 8-year national survey. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(2):366373.

Pereira, C, Rico, P, Loureno, M, et al. Specific immunotherapy for occupational latex allergy. Allergy. 1999; 54:291293.

Porri, F, Pradal, M, Rud, C, et al. Is systemic preoperative screening for muscle relaxant and latex allergy advisable?
Allergy. 1995; 50:374377.

Sampson, HA, Mendelson, L, Rosen, JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N
Engl J Med. 1992; 327:380384.

Sanford, JP. The technique of penicillin desensitization: how to reduce anaphylaxis risk when only penicillin will do. J Crit
Ilness. 1992; 7:791795.

Schwartz, LB, Bradford, TR, Rouse, C, et al. Development of a new more sensitive immunoassay for human tryptase: use
in systemic anaphylaxis. J Clin Immunol. 1994; 14:190204.

Setlock, MA, Cotter, TP, Rosner, D. Latex allergy: failure of prophylaxis to prevent a severe reaction. Anesth Analg. 1993;
76:650652.

Sicherer, SH. Clinical implications of cross-reactive food allergens. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108:881890.

Takashi, K, Takahito, T, Maynko, H, Tomoaki, Y, Koishi, Y, Maretaka, Y. Succesfull management of rocuronium induced
anaphilactic reaction with sugammadex, a case report. J of Clinical Anesth. 2012; 24(1):6264.

Thong, BYH, Chan, Y. Anaphylaxis during surgical and interventional procedures. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;
92:619628.

Vervloet, D, Magnan, A, Birnbaum, J, et al. Allergic emergencies seen in surgical suits. Clin Rev Allergy Immunol. 1999;
17:459467.

Wassenfallen, JB, Frey, PC. Long term evaluation of usefulness of skin and incremental challenge tests in patients with
history of adverse reaction to local anesthetics. Allergy. 1995; 50:162165.

Weiss, ME, Hirshman, CA. Latex allergy. Can J Anaesth. 1992; 39:528532.
C AP T U L O 2 5
Dermatite Atpica
Mario Cezar Pires e Rosana Neves dos Santos Rodrigues
INTRODUO
A dermatite atpica (DA) uma dermatose inflamatria crnica que evolui em surtos,
tem leses eczematosas com localizaes tpicas de acordo com a idade e como principal
sintoma o prurido. Promove alterao importante na qualidade de vida dos pacientes e
seus familiares, e mais de 50% dos casos evolui com outras desordens atpicas, como
asma e rinite.
EPIDEMIOLOGIA
A prevalncia dessa dermatose est crescendo e, segundo o ISAAC (International Study
of Asthmaand Allergies in Childhood), tem variao mundial entre 0,3% e 20%.
Aproximadamente 60% dos casos tm incio durante o primeiro ano de vida e 85% at
o quinto ano, fato que caracteriza o incio precoce da doena, e 60% dos casos moderados
e graves mantm a doena na idade adulta, o que configura a sua cronicidade.
H dcadas, muitos estudos tentam correlacionar a DA com vrios fatores de risco,
como a exposio precoce alrgenos e irritantes, maior ingesto de aditivos alimentares e
urbanizao da populao. Embora tenham a sua relevncia, atualmente sabe-se que um
fator muito importante para o desenvolvimento da doena a alterao da barreira
cutnea.
FATORES GENTICOS
O carter hereditrio presente na DA demonstrado h muito tempo em vrios estudos;
um deles, realizado em gmeos, mostrou concordncia de 86% em pares monozigticos e
21% em dizigticos. Outro fato relevante que, quando um dos pais tem DA, a
probabilidade do filho de desenvolver quadro atpico de 56% e, quando ambos tm a
doena, esta probabilidade aumenta para 81%.
No Brasil h poucos estudos que abordem aspectos epidemiolgicos ou genticos da
dermatite atpica. Trabalho relevante foi realizado por Botelho, Couto, Lanoni, Mori,
Fernandez e Mello em 1994, que, em estudo retrospectivo, encontraram 56,6% de
portadores de DA com alergia respiratria associada e 80% com antecedentes familiares
e/ou pessoais de atopia.
A atopia mostra padro complexo de herana, que no explicvel em termos de nico
defeito gentico. Um locus predisponente para a atopia foi identificado no cromossomo
11q em pacientes com asma. No entanto, quando foram estudados pacientes com
dermatite atpica, esta ligao no foi confirmada.
Nos ltimos anos, a literatura aponta que modificaes genticas tambm podem
determinar alteraes da barreira cutnea devido a mutaes que acontecem no gene da
filagrina, importante protena epidrmica. Essas mutaes j so conhecidas, e as mais
importantes na DA so R501X e 2282de14. Esto presentes em grande parte dos doentes
que tm dermatite atpica, inclusive naqueles que desenvolveram tambm asma e/ou
rinite, porm no so encontradas em pacientes que apresentam somente quadro
respiratrio.
PATOGNESE
A DA uma doena complexa que ocorre pela interao de fatores genticos,
imunolgicos e ambientais.
Estudos atuais demonstram que a alterao da barreira cutnea um defeito primrio
na DA e que o processo inflamatrio secundrio a essa alterao.
Recentemente, foram descritas mutaes de perda de funo em dois genes que
codificam a expresso da filagrina em crianas com ictiose vulgar. A filagrina est
envolvida na formao do fator de hidratao natural e funo de barreira cutnea.
Posteriormente observou-se que essas mutaes eram mais frequentes em portadores de
dermatite atpica, tendo sido detectadas em cerca de 60% das crianas com esta
dermatose na Europa Ocidental. Esses achados comprovam a propenso ao dano
barreira cutnea observada nos portadores de dermatite atpica.
O processo inflamatrio decorrente das alteraes na barreira cutnea pode se instalar
mesmo em locais de pele s, onde se observa infiltrado perivascular de linfcitos T que
sintetizam preferencialmente IL-4 e IL-13. Essas citocinas so responsveis