Farmacologia I

Aula Terica 6
16.Fev. 2017
11h
Farmacologia: Farmacocintica e Farmacodinmica

Pharmacokinetics (PK) Pharmacodynamics (PD)

the activity of drugs in the study of the biochemical
the body over a period and physiological effects of
of time, including the drugs and the mechanisms
processes of absorption, of their actions, including
distribution, localization the correlation of action and
in tissues, effects of drugs with their
biotransformation and chemical structure; also, the
excretion relationship between drug
concentration and effect
A relao entre dose e efeito pode ser separada em componentes farmacocinticos (dose-
concentrao) e farmacodinmicos (concentrao-efeito).

A concentrao proporciona a ligao entre farmacocintica e farmacodinmica e o foco para a

aproximao da dosagem certa.

Os trs principais processos de farmacocintica so absoro, distribuio e eliminao.

PK e PD

O tempo entre a administrao de um frmaco e a sua reposta + intensidade e

durao da mesma (resposta), dependem da:

1. Velocidade e extenso da entrada do frmaco, da distribuio nos diferentes

tecidos (incluindo local de ao)
2. Velocidade de eliminao do organismo.
Fatores que determinam a resposta do paciente ao frmaco

Specific to drug or drug class

Non-specific, general processes

Objetivo final
Propriedades PK ideais de um Frmaco: Perspetiva de Mercado

- O medicamento deve ser eficaz com dose nica / dia

- Um ou dois nveis de dose devem ser seguros e eficazes em

todos os indivduos

- No devem ser necessrios ajustes posolgicos com doses

mltiplas
Farmacocintica
Propriedades PK ideais de um Frmaco: Perspetiva Clnica

- Deve dar concentraes plasmticas consistentes em todos os indivduos

na aplicao de uma dose.
- Nenhuma variabilidade no metabolismo
- Incio rpido e previsvel da ao
- Apuramento suficientemente alto para que o composto seja removido do
corpo se forem observados efeitos secundrios indesejveis.
- Sem acumulao
- Ausncia de interaes com frmacos co-administrados
- Elevada interao com protenas
- Metabolismo (induo ou inibio)
- Interferncia com a excreo
PK no Desenvolvimento Farmacutico

!
PK e o Desenvolvimento Farmacutico

- Geralmente, otimiza-se numa primeira fase um

modelo animal para mostrar eficcia/atividade e
segurana

- A PK in vivo humana estimada a partir de dados

animais in vivo/in vitro e humanos in vitro

- A PK humana um dos principais factores

determinantes para o sucesso ou fracasso do
frmaco na clnica, baseado em:
* Dosagem nica
* PK no reproduzvel em doses mltiplas
* Interaes com outros frmacos
Steps of Oral Drug Delivery
dissolution / release
intestinal permeation
first pass metabolism
distribution and elimination
Tissue
Intestinal
membrane Distribution

Tablet Solution Liver Plasma

release/
dissolution

removal removal Elimination

1st pass metabolism
permeability
absorption
O processo ADME: movimentao e modificao do frmaco no organismo
ADME [PT]
A: Absoro
D: Distribuio
M: Metabolismo
E: Eliminao
A: Absoro

A absoro de frmacos pode ser descrita por dois fatores distintos: Exteno e
Velocidade.

A exteno da absoro reflete a quantidade total de frmaco que deu entrada no organismo,
e no depende do tempo.

A velocidade de absoro determina rapidez com que o frmaco entra no corpo, e

tipicamente, muda com o tempo.

Fatores que afectam a absoro:

- Solubilidade do frmaco
- Forma farmacutica
- Condies do local de absoro (pH, circulao local,)
- Concentrao do frmaco no local de absoro
- rea de exposio
Vias de administrao de um frmaco
A: Absoro

Vias de administrao, biodisponibidade e caractersticas gerais:

A: Absoro

Fatores que condicionam a biodisponibilidade por via oral

- Estabilidade do frmaco no tubo digestivo
pH cido e/ou alcalino
Enzimas proteolticas
Flora bacteriana

- Presena de alimentos ou de outros frmacos

- Alteraes da motilidade intestinal

- Propriedades fsico-qumicas adequadas travessia de membranas

- Resistncia do frmaco aos sistemas de metabolizao heptica

A: Absoro
Fatores que condicionam a biodisponibilidade por via oral (cont.)
- Propriedades fsico-qumicas adequadas travessia de membranas
Exemplo 1: pH

Influence of pH on the distribution of a

weak acid between plasma and gastric
juice separated by a lipid barrier.
A. The dissociation of a weak acid, pKa = 4.4.
B. Dissociation of the weak acid in plasma
(pH 7.4) and gastric acid (pH 1.4).

The uncharged form, HA, equilibrates across the membrane. Blue numbers in brackets show relative concentrations of HA and A.
In this example, the ratio of nonionized to ionized drug in plasma is 1:1000;
In gastric juice, the ratio is 1:0.001, as given in brackets. The total concentration ratio between the plasma and the gastric juice therefore
would be 1000:1 if such a system came to a steady-state.
For a weak base with a pKa of 4.4 (eg, chlordiazepoxide), the ratio would be reversed, as would the thick horizontal arrows, which indicate the
predominant species at each pH.
Accordingly, at steady state, an acidic drug will accumulate on the more basic side of the membrane and a basic drug on the more acidic side
A: Absoro

Exemplo 2: Quiralidade

- Muitos frmacos so usados na prtica clnica

possuindo centros quirais.

- Alguns destes frmacos quirais so depois

usados na teraputica como substancias puras
(estereoismero) ou misturas racmicas.

- A forma de interao de dois enantimeros com

um recetor ou uma enzima podem ser
completamente diferentes, levando a diferentes
processos PK e PD.
A: Absoro

Os Frmacos precisam de ser dissolvidos antes de ocorrer a sua absoro pelas

membranas lipdicas.

A absoro depende das propriedades fsicas do frmaco (solubilidade aquosa,

ionizao, coeficiente de partio da mucosa aquosa dos epitlios lipoflicos) +
forma de dosagem.

Exemplo: depois de um comprimido ser engolido, este ser desintegrado e as partculas solidas do frmaco
tero de ser dissolvidas num ambiente aquoso, antes da absoro pelo trato gastrointestinal.
Deste modo, a absoro de um comprimido geralmente mais lenta do que uma forma farmacutica em
soluo ou suspenso.
A: Absoro

Tempo de semi-vida (t1/2) o tempo requerido para a mudana da

quantidade de frmaco no organismo passar a metade durante a sua
eliminao.

O tempo de semi-vida descreve processos de primeira ordem. Os

processos de primeira ordem so tambm exponencias porque
permitem prever o seu comportamento temporal.

Em PK, os processos de absoro e eliminao esto associados com os

tempo de semi-vida dos frmacos.

O tempo de semi-vida de eliminao determina a velocidade de

acumulao de um frmaco e, por isso, pode tambm ser referido como
acumulao de semi-vida.
A: Absoro

Os tempos de semi-vida de eliminao e acumulao so idnticos mas so

usados para descrever diferentes processos.

O tempo de semi-vida de um frmaco depende tanto do volume de

distribuio (V) como da clearance (CL). Existe necessidade de usar uma
constante de proporcionalidade [ln (2)] e, por vezes, pode ser aproximada
para 0,7.
A: Absoro
A: Absoro

A clearance (CL) ou depurao definida como o volume de plasma do

qual o frmaco completamente removido por unidade de tempo
(unidades volume por tempo).

A clearance total de um frmaco igual soma das clearances

efetuadas por cada rgo envolvido na eliminao (fgado, rim,
entre outros).

Conhecendo o tempo de semi-vida e o volume de distribuio, a

clearance pode ser determinada da seguinte forma:

CL = 0,693 x Vd / t1/2
A: Absoro
A: Absoro
Biodisponibilidade (F)

- Frao de frmaco que atinge a circulao sistmica quando administrado por

qualquer via.

- Biodisponibilidade por via IV de 100%.

The extent of absorption (bioavailability, F) is used to

convert intravenous doses to an equivalent oral dose.
An intravenous dose should be divided by F to get the
equivalent oral dose e.g. digoxin has an oral
bioavailability of about 67%. An intravenous dose of 500
micrograms would correspond to an oral dose of 750
micrograms.
The rate of drug absorption is a key determinant of the
time of peak concentration and thus of the peak effect.
Note that the peak effect is the effect at the time (Tmax)
of the peak concentration (Cmax)
Clculo da Biodisponibilidade
- Para uma dose IV a biodisponibilidade
unitria

- Para uma dose administrada oralmente, a

biodisponibilidade pode ser menor do que 1, dado
que:
1. incompleta absoro pelas paredes do intestino;
2. eliminao pelo efeito de primeira passagem no
fgado