Inspección de Insumos y PT

Empresa certificada ISO 9001:2000 en
Servicios de Capacitacin, Venta de libros y

videos y Consultoria, incluyendo auditorias y
validacin
Inspecci
Inspeccin de Insumos y Producto
Terminado
QFB Martha E. Hirata Polanco
Gerente tcnico
Terra Farma S. A. de C. V.
Miembro del Grupo Terra Farma
1
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito.
Objetivos
z Tener las herramientas para

asegurar que los insumos son
de la calidad adecuada al
momento de liberar el producto y
que se mantiene el nivel de
calidad requerido.
2
Temario
1.- Definiciones principales.
2.- Lmites entre control de calidad y el
aseguramiento de calidad.
3.- Asignacin de responsabilidades, Calidad y
Fabricacin.
4.- Apoyo de las validaciones de proveedor para
manejar concepto de skip testing y
liberacin en tiempo real.
5.- Aseguramiento de Calidad en tiempo real,
considerando calidad por diseo.
6.- Establecimiento de protocolos de evaluacin
basados en Tecnologa Analtica de proceso.
3
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este
curso sin la aprobacin de su autor por escrito.
1
Temario
7.- Discusin sobre la gua de la FDA Guide to

inspections of pharmaceutical quality control
laboratorios y Guide to inspections of
Microbiological Quality Control Laboratorios.
8.- Manejo de investigaciones en el proceso de
inspeccin.
9.- Real time release vs parametric release.
10.- Uso adecuado del remuestreo, reanalisis y
promedios.
4
Temario
11.- Manejo de muestras individuales y su mezcla
por tipo de anlisis.
12.- Discusin sobre los principales errores al
interpretar tablas de muestreo, caso OMS
Reporte 39 y tablas ANSI.
13.- Criterios para la liberacin analtica de
producto terminado.
5
Introduccin
6
2
Evoluci
Evolucin del concepto de inspecci
inspeccin en la
industria farmac
armacutica
z Antes del siglo XX, la produccin de las

industrias farmacuticas, por lo general era
artesanal, en quien recaa por completo la
responsabilidad de la calidad del trabajo. El
trabajador poda estar seguro de tener un
producto de calidad a travs de la seleccin
personal del material, una manufactura idnea
y un ajuste selectivo.
7
Evoluci
inspeccin en la
industria farmac
farmacutica
z Durante el siglo XX, la produccin de las

industrias farmacuticas, cambia y pasa a ser
semi-industrial y posteriormente industrial. La
responsabilidad de la calidad por lo general se
cubra mediante una inspeccin del 100% de
todas sus caractersticas importantes.
z Inspeccionando la calidad del producto.
8
Evoluci
inspeccin en la
industria farmac
farmacutica
z A finales del siglo XX y comienzos de este siglo,

la industria ha cambiado su perspectiva,
enfocndose en el proceso completo con todos
los factores que lo afectan.
z Buscando controlar todas las entradas del

proceso, realizar las evaluaciones pertinentes a
lo largo de todo el proceso y no solo en el
producto terminado.
9
3
Por qu
qu es necesario inspeccionar?
z Determinar si el proceso de produccin esta
cambiando.
z Separar los productos aceptables de los no
aceptables.
z Evaluar el grado de conformacin con los requisitos
establecidos.
z Proporcionar un informe a tiempo sobre la
operacin de manufactura.
z Asegurarse de que se han satisfecho los requisitos
de la calidad.
z Evaluar la capacidad del proceso.
z Determinar ajustes al proceso. 10
Por qu
qu es necesario inspeccionar?
z Inspeccin consiste en el examen o

comprobacin de elementos
suministrados o de servicios a fin de
determinar su conformacin con los
requisitos tcnicos o contractuales.
11
Definiciones
12
4
Definiciones
z Los clientes son aquellos a quien la

organizacin provee de productos o
servicios.
z Satisfacer al cliente incluye proveer lo que

necesita y cuando lo necesita.
z Establecer el requerimiento a travs de una

especificacin.
13
Definiciones
Calidad
Cumplimiento de especificaciones establecidas
para garantizar la aptitud de uso. La calidad de
un medicamento est determinada por su
identidad, pureza, contenido o potencia y
cualesquiera otras propiedades qumicas,
fsicas, biolgicas o del proceso de fabricacin
que influyen en su aptitud para producir el
efecto para el cual se destina.
14
Definiciones
Calidad?
z Es la capacidad que tiene un producto para
ser utilizado y producir consistentemente el
resultado esperado.
z La calidad no es un accidente.
z La calidad hay que planificarla e impartirla
durante la fabricacin de un producto.
z Hay que controlar las fases del proceso que
son significativas o determinantes en el
desempeo del producto.
15
5
Definiciones
Buenas Pr
Prcticas de Fabricaci
Fabricacin
z Conjunto de lineamientos y actividades
relacionadas entre s, destinadas a garantizar
que los productos farmacuticos elaborados,
tengan y mantengan la identidad, pureza,
concentracin, potencia e inocuidad requerida
para su uso.
16
Definiciones
z Sistema de gestin de calidad: Sistema para

dirigir y controlar una organizacin con respecto a la
calidad.
z Mejora de la calidad: Parte de la gestin de calidad
enfocada en aumentar la capacidad de cumplir con
los requisitos de calidad.
z Mejora continua: Accin recurrente que aumenta la
capacidad para cumplir los requisitos.
z Eficacia: Medida del grado de realizacin de las
actividades planeadas y de obtencin de los
resultados planeados.
z Eficiencia: Relacin entre los resultados
alcanzados y los recursos utilizados. 17
Definiciones
z Estrategia de Control: El conjunto planificado de
controles, derivados de la comprensin del producto
correspondiente y del proceso que asegura el
comportamiento del proceso y la calidad del producto
z Atributo de Calidad Crtico: una propiedad o
caracterstica fsica, qumica, biolgica o microbiolgica
que necesita estar dentro de un lmite, rango o
distribucin apropiado para asegurar la calidad deseada
del producto
z Parmetro de Proceso Crtico: un parmetro de
proceso cuya variabilidad impacta en un atributo de
calidad crtico y por lo tanto necesita ser controlado para
asegurar que el proceso produce la calidad deseada
(Un parmetro crtico de proceso permanece como
crtico aunque sea controlado).
18
6
Definiciones
z Calidad por Diseo: un enfoque sistemtico del
desarrollo que comienza con objetivos predefinidos y
enfatiza la comprensin del producto y del proceso
basndose en ciencia slida y en la administracin del
riesgo de calidad
z Espacio de Conocimiento: La suma de la informacin
existente, compuesta por el conocimiento previo, el cuerpo
de la informacin cientfica y los datos sobre el producto y
el proceso
z Robustez: Es la capacidad del Proceso de tolerar
Variabilidades de los Materiales y Cambios del Proceso y
Equipo sin impactar negativamente en la Calidad. La
Robustez busca provocar la Variabilidad para luego medir
su impacto.
z Reproducibilidad: Es la Precisin entre Resultados. La
Precisin no indaga sobre las fuentes de Variabilidad. 19
Definiciones
Procesos
Todo proceso productivo es un sistema
formado por personas, equipos y
procedimientos de trabajo. El proceso genera
una salida (output), que es el producto o
servicio que se quiere fabricar o brindar.
20
Definiciones
Procesos
ENTRADAS SALIDAS
(INPUT) PROCESO (OUTPUT)
21
7
Definiciones
Procesos
La calidad del producto o servicio fabricado est

determinada por sus caractersticas de calidad .
Propiedades fsicas, qumicas, mecnicas,
estticas, durabilidad, funcionamiento, etc. que en
conjunto determinan el aspecto y el
comportamiento del mismo.
22
Procesos
23
Definiciones
Variacin
El valor de una caracterstica de calidad es un
resultado que depende de una combinacin de
variables y factores que condicionan el proceso
productivo.
La variabilidad o fluctuacin de las mediciones

es una consecuencia de la fluctuacin de todos
los factores y variables que afectan el proceso.
24
8
Variabilidad y estabilidad de los procesos
En todo proceso de produccin de bienes y servicios

pueden producirse ciertas variaciones en el producto
del proceso, consecuencias del comportamiento
variable de las personas, las mquinas, las materias
primas, etc. Las causas de variabilidad de un
proceso se agrupan en dos tipos:
a) Variaciones aleatorias: variaciones naturales
inherentes al proceso, como materias primas no
uniformes, variaciones de temperatura, etc. Estas
causas son difciles de localizar y de eliminar
25
b) Variaciones asignables: la causa de la variacin

puede identificarse y eliminarse. Por ejemplo: fallo
del suministro elctrico, rotura de una herramienta,
etc.
26
Sobre el proceso actan

Proceso estable =
causas aleatorias y
Proceso Bajo Control
causas asignables
Estabilidad
del proceso
Sobre el proceso solo actan Proceso Inestable =

causas aleatorias Proceso Fuera de Control
27
9
Definiciones
Estadstica es la ciencia de recopilar,

organizar, presentacin, analizar e interpretar
informacin para ayudar a tomar decisiones
ms efectivas.
28
Definiciones
Existen dos tipos de estadstica:

Descriptiva. Conjunto de mtodos para
organizar, resumir y presentar los datos de
manera informativa.
Inferencial. Conjunto de mtodos utilizados

para determinar algn atributo medible acerca
de una poblacin con base a una muestra.
29
Definiciones
Una poblacin es un conjunto de

todos los individuos, medidas u
objetos de inters.
Una muestra es una parte
representativa de la poblacin de
inters.
30
10
Proceso Estadstico
Poblacin
Inferencia Muestreo
Estadstica
Muestra
31
Lmites entre el control de calidad y

el aseguramiento de calidad.
32
Lmites entre el control de calidad y el

El Control de la Calidad se posesiona como

una estrategia para asegurar el
mejoramiento continuo de la calidad.
Programa para asegurar la continua
satisfaccin de los clientes externos e
internos mediante el desarrollo permanente
de la calidad del producto y sus servicios.
33
11
El Control de Calidad realiza o participa en la

caracterizacin de los nuevos productos en sus
diferentes fases de desarrollo y en el
establecimiento de las especificaciones de calidad
de los mismos. Desarrolla, ejecuta o coordina la
ejecucin de los mtodos de ensayo para
determinar las caractersticas de calidad de las
materias primas, materiales, productos
intermedios y productos finales.
34

El Aseguramiento de la Calidad consiste en

tener y seguir un conjunto de acciones
planificadas y sistemticas, implantadas
dentro del Sistema de Calidad de la
empresa. Estas acciones deben ser
demostrables para proporcionar la confianza
adecuada (tanto a la propia empresa como
a los clientes) de que se cumplen los
requisitos del Sistema de la Calidad.
35
Aseguramiento de Calidad
z El Aseguramiento de la Calidad no
sustituye al Control de Calidad sino que lo
absorbe y lo complementa.
z Dentro de la Organizacin el
Aseguramiento de la Calidad sirve como
herramienta de gestin.
36
12
Asignaci
Asignacin de responsabilidades.
Calidad y Fabricaci
Fabricacin.
37
Responsabilidades de la Unidad de Calidad
Asegurar a travs de los controles

establecidos la calidad de los productos
que se elaboran en la organizacin
Su funcin es desempeada en
diferentes reas, principalmente:
laboratorios, controles en proceso,
evaluacin de insumos y documentacin.
De forma general:
38
Aprobar o rechazar todos los componentes e

insumos utilizados en la fabricacin de los
medicamentos, as como de materiales en proceso
y producto terminado.
Aprobar o rechazar los medicamentos
fabricados, procesados o envasados por otra
Compaa bajo contrato.
Que todos los anlisis se realicen de acuerdo a
lo descrito en farmacopeas reconocidas
internacionalmente o metodologa del fabricante.
39
13
Que se cumplan con todos los PNOs relacionados a la

funcin de calidad, as como la aprobacin de toda la
documentacin tcnica del establecimiento que tenga efecto
sobre la calidad de los procesos
o productos fabricados, tales como la concentracin,
calidad, pureza, inocuidad y potencia de los medicamentos
fabricados.
Aprobar todos los estudios del Plan Maestro de Validacin.
La asignacin de fechas de reanlisis a las materias
primas y fechas de caducidad a los productos
y reactivos.
Que la documentacin relativa a la fabricacin y control de
los lotes producidos se conserve . 40
Que por cada queja se realicen las

investigaciones correspondientes y asegurarse de
que se implementen las acciones correctivas
necesarias y que se establezca un sistema para
medir la efectividad de las acciones correctivas.
Que se tenga un sistema de aprobacin de
Proveedores de acuerdo a las correspondientes
normas oficiales mexicanas vigentes.
Que exista un sistema de auditoras tcnicas.
Garantizar el cumplimiento de las
correspondientes normatividades vigentes.
41
Responsabilidades de la unidad de
fabricaci
fabricacin
Su funcin abarcar la participacin de distintas

reas:
Surtido
Produccin
Acondicionamiento
Almacenamiento y
Distribucin (en algunas plantas, las funciones de
almacn y distribucin se manejan en forma
separada)
42
14
fabricaci
fabricacin
Fabricar productos dentro de las especificaciones
de calidad.
Supervisa la fabricacin de los productos.
Realiza procedimientos de fabricacin de cada
producto, relacionada con:
PNO para el control de las actividades de su
rea.
Controles de proceso en planta.
Responsabilidades y descripcin de puesto.
Operaciones farmacuticas. 43
fabricaci
fabricacin
Lneas de proceso.
Equipo e instrumentos en el rea productiva.
Capacidad de fabricacin.
Tipos de producto.
Criterios de almacenamiento.
Criterios de distribucin.
Formatos de registro con base a los PNO.
44
fabricaci
fabricacin
Participa en la validacin de los procesos.

Operar en forma correcta el equipo.
Documentar el trabajo correctamente.
Participacin en el comit de administracin de
riesgo.
Mantener la limpieza de las reas de produccin
y la higiene del personal.
Participar en la elaboracin de las
especificaciones de los materiales, de acuerdo a
las necesidades.
45
15
fabricaci
fabricacin
Identificacin de necesidades.
Generacin de especificaciones de
requerimientos de usuario (ERU).
Comparte experiencias.
Coordinar pruebas en sitio.
46
fabricaci
fabricacin
Documentos relacionados en el que la unidad de

fabricacin participa:
PNO de surtido de ordenes de fabricacin.
PNO de verificacin de surtido de ordenes.
Inspeccin de procesos de fabricacin.
Inspeccin y muestreo de producto en proceso y
terminado.
PNO para elaborar diagramas de procesos de
fabricacin.
PNO para despeje de lnea
47
fabricaci
fabricacin
PNO de manejo de productos que contienen

psicotrpicos.
PNO para cancelar la identificacin y control del
destino final de los envases vacos.
PNO para llevar a cabo el llenado asptico.
Registros:
Etiquetas de surtido de insumos
48
16
fabricaci
fabricacin
Etiquetas de surtido de insumos
Graficas de proceso
Graficas de esterilizacin de equipos y producto.
Despeje de lneas.
Diagramas de proceso.
49
Asignaci
Asignacin de responsabilidades. Calidad y
Fabricaci
Fabricacin
z Comnmente se cuenta con personal especifico

de las reas de calidad, quienes cuentan con
una formacin que les permite realizar esta
actividad de inspeccin, sin presentar
favoritismos a la entidad a evaluar.
z Las nuevas tendencias de las industrias pasan
esta actividad al personal operativo de
produccin y/o almacenes, ya que ellos son
quienes estn formando paso a paso la calidad
del proceso y del producto.
50
Asignaci
Asignacin de responsabilidades.
Calidad y Fabricaci
Fabricacin
z El principal rol de calidad es el de facilitador de

la funcin de calidad en la empresa. Debe
apoyar en todos sentido, desde capacitacin,
entrenamiento y resolver situaciones complejas
que salgan del alcance del personal de
produccin
z El personal de produccin como dueo de
proceso, tiene que tomar la responsabilidad de
la calidad tanto del proceso como del producto.
51
17
Apoyo de las validaciones de
proveedor para manejar el concepto
de skip testing
testing y liberaci
liberacin en
tiempo real.
52
Apoyo de las validaciones de proveedor para

manejar el concepto de skip testing
testing y
liberaci
Validacin de proveedores:
z Con el fin de garantizar la calidad de un
medicamento es necesario evaluar los
insumos desde su origen, es decir, los
principios activos, los excipientes y los
materiales impresos y de empaque.
z Rechazar y/o detectar piezas o materiales
que no cumplan con los requisitos o
especificaciones de calidad constituye
nicamente la determinacin de los sntomas
y no de la causa real del problema.
53
Validaci
Validacin de proveedores
A travs de auditorias, anlisis de muestras

de tendencias histricas estamos en
posibilidad de dictaminar si nuestro proveedor
esta validado.
Lo haremos a travs del establecimiento de
indicadores precisos y definidos ante ellos
para no llegar a subjetividades.
Los indicadores se agruparan con base a la
jerarquizacin dada al proveedor.
54
18
testing y
liberaci
PROVEEDORES NUEVOS
MUESTRAS V
A
A
P
AUDITORIA EN L
R
SITIO O I
DOCUMENTAL O
D
B
A
HISTORICOS A
D
DENTRO DE D
LIMITES DE O
ACEPTACIN O
55

testing y
liberaci
PROVEEDORES ANTIGUOS
O DE LNEA
HISTORICOS A
V
P
A
R
AUDITORIA EN L
SITIO O O
I
DOCUMENTAL B
D
A
A
HISTORICOS DENTRO D
DE LIMITES DE D
ACEPTACIN O
O
56

testing y
liberaci
EVALUACIN No involucra que vaya a

vender
ACEPTACIN Cumple requisitos

mnimos a corto plazo
CALIFICACIN Involucra confianza

demostrada a corto plazo
Involucra confianza
VALIDACIN
demostrada a largo plazo
Mantiene esa confianza y

APROBACIN optimiza actividades
57
19
testing y
liberaci
z Skip Testing:
z Una vez que se conoce el desempeo de

nuestros proveedores, se puede establecer
una estrategia de ir omitiendo ciertas pruebas
a los lotes recibido, a esto se le denomina
Skip testing.
58

testing y
liberaci
z Skip Testing:
z Una vez que el proveedor ha demostrado
consistencia y calidad en el proceso de
manufactura de su insumo, un nmero de
lotes consecutivos entran a nuestros
almacenes en donde solo se verificar
realizando ciertas pruebas.
z Puede establecerse un nmero de lotes que
no se les realizaran todas las pruebas, es
decir se analizar uno de cada x lotes, donde
x es un nmero que varia dependiendo la
prueba en cuestin. 59

testing y
liberaci
z Skip Testing:
z Ciertas pruebas son consideras criticas en
termino de BPF, y deben ser realizadas en cada
lote. Por ejemplo identificacin, ensayo de los
activos.
z Las autoridades sanitarias deben autorizar antes
de establecer esta estrategia en la organizacin.
z En caso de que se presente que un lote es
analizado y no se encuentre dentro de los criterios
de aceptacin, debe rechazarse y la causa de la
falla debe ser identificada con el propsito de
asegurar que no se tenga consecuencias en otros
lotes. 60
z Debe notificarse a la autoridad.
20
testing y
liberaci
z Liberacin en tiempo real:
z Es la habilidad para evaluar y asegurar la calidad
aceptable de un producto en proceso y/o final
basado en datos de proceso.
z Este tipo de estrategia descansa en un
entendimiento slido del proceso as como con
una serie de estrategias que permiten monitorear
y controlar el proceso desde su inicio, hasta el
final, midiendo atributos crticos de calidad, que
liberan la calidad del producto.
z Provee un aseguramiento de calidad en tiempo
real basado en investigaciones cientficas de
riesgo. 61

testing y
liberaci
liberaci n en tiempo real.
Como beneficios podemos incluir:
z Uniformidad en la calidad de los
materiales.
z Aumento de la productividad.
z Reduccin en los costos de produccin.
z Garanta en la calidad de sus productos.
z Cumplimiento en las entregas.
62

testing y
liberaci
Como beneficios podemos incluir:
z Retroalimentacin objetiva con el
proveedor.
z Identificacin de reas con oportunidad
de mejora.
z Capacidad de comparar el desempeo
de los proveedores.
z Mejora continua de la calidad.
z Flexibilidad al cambio. 63
21
Aseguramiento de calidad en tiempo
real, considerando calidad por
dise
diseo.
64
Calidad por dise

diseo
Indicada en la gua de PAT de FDA (septiembre

2004)
La calidad del producto y su desempeo
ejecutado con seguridad se logra con un diseo
eficaz y eficiente del proceso de manufactura.
Las especificaciones del producto se basan en
mecanismos de entendimiento sobre como los
factores de formulacin y del proceso impactan
en el desempeo del producto.
Aseguramiento en tiempo real continuo de la
calidad. 65
Calidad por dise

diseo
z PAT considera que es necesario contar con un sistema

de control integrado para el diseo, el anlisis y la
fabricacin como medidas preventivas, por ejemplo
(durante el tratamiento) atributos de calidad en los
materias primas y control durante el proceso de
fabricacin con el objeto de ASEGURAR
CONTINUAMENTE LA CALIDAD DEL PRODUCTO.
z Es importante notar tambin que el trmino analtico en

PAT es tomado ampliamente en cuenta y considera
tambin que es un parmetro crtico y debe ser tomado en
cuenta en el diseo de la calidad.
66
22
Calidad por dise
diseo
z El objetivo de PAT es el de mejorar el entendimiento y

controlar el proceso de fabricacin, por lo que la calidad
no se fabrica se DISEA,
z Por consiguiente, los principios descritos en esta gua
deben ser usados para tener un mayor entendimiento
de proceso y tambin pueden ser usados para cubrir las
exigencias reguladoras as como para validar y
controlar el proceso de la fabricacin.
z El Diseo de un producto y la seleccin de sus
componentes (formulacin y acondicionamiento) deben
estar basados en atributos de calidad por su diseo, los
cuales usan los principios de ingeniera, ciencia, y
garanta de calidad asegurando as la calidad de
producto, su reproducibilidad y funcionamiento durante
todo el ciclo de vida del producto. 67
Calidad por dise

diseo
z Usando este acercamiento de construir la

calidad en productos, se destaca tambin:
z Oportunidades para mejorar la eficacia de la
fabricacin por la innovacin y la comunicacin
cientfica entre fabricantes y proveedores.
z El nfasis aumentado de la calidad en
productos permite que se tengan relaciones
mas estrechas entre las materias primas,
materiales, proceso de fabricacin, variables
ambientales, y sus efectos sobre la calidad.
68
Calidad por dise

diseo
z Este nfasis realzado sobre la calidad

proporciona una base para identificar y entender
relaciones entre variables durante la formulacin
crtica y factores de procesos.
z Tambin nos ayuda a desarrollar estrategias de
mitigacin de riesgo eficaces.
z Los datos y la informacin para ayudar entender
estas relaciones pueden ser por medio de
programas y estudios de pre-formulacin,
desarrollo y escalamiento de los procesos.
69
23
Calidad por dise
diseo
Un proceso generalmente es considerado bien
entendido cuando:
Todas las fuentes crticas de variabilidad son
identificadas y explicadas.
La variabilidad es manejada por el proceso; y los
atributos de calidad de producto pueden ser
predichos sobre el espacio de diseo establecido
para materias primas, materiales y parmetros de
proceso, fabricacin, factores ambientales, y otras
condiciones.
La capacidad de predecir refleja un alto grado de
entendimiento de proceso. Aunque datos de
capacidad de procesos retrospectivos sean
indicativos de un estado de control, estos solo
pueden ser insuficientes para ajustar o comunicar70el
entendimiento del proceso.
El concepto del design space

Se define como Una combinacin de
variables y parmetros de proceso que han
demostrado proporcionar aseguramiento
de calidad
Dentro de este espacio, el conocimiento
disponible (derivado de literatura cientfica
establecida y experimentos) proporciona
una base confiable para la estimacin o
prediccin de:
-La capacidad de procesos.
-Estabilidad.
-Biodisponibilidad. 71
Aseguramiento de calidad en tiempo real,

considerando calidad por dise
diseo.
z El procedimiento de produccin debe
establecer los parmetros y controles del
proceso que sean requeridos para garantizar
que el producto permanece dentro de la
especificacin previamente establecida. Cada
lote de producto se debe controlar desde el
inicio del proceso mediante la orden de
produccin.
z La ejecucin de los controles de producto en
proceso en las reas de produccin no
debern tener efectos negativos al proceso y a
la calidad del producto. 72
24
diseo.
z Los resultados de las pruebas y anlisis

realizados durante el proceso, deben
registrarse o anexarse en el procedimiento
de produccin. Los estudios de validacin
de procesos determinan las pruebas de
control de producto y cules de stas
forman parte de la especificacin del
producto terminado.
73

diseo.
Estipula que se deben de identificar los

parmetros clave en la etapa de desarrollo.
z El diseo del producto y del proceso debe

ser robusto para esos parmetros.
74

real, considerando calidad por dise
diseo.
El control efectivo de los procesos de
produccin requiere la aplicacin de cuatro
palabras bsicas:
Velocidad
Calidad
Seguridad
Costo
Varios factores han puesto en duda la

viabilidad de los mtodos de muestreo, como
medio para asegurar el control del proceso y
la calidad del producto final. 75
25
diseo.
La velocidad y volmenes de la produccin a
escala industrial requieren control en tiempo
real y en lnea de los procesos
Minimizar los costos relacionados con el
desperdicio consecuencia de los tiempos de
espera para la obtencin de resultados, el
muestreo y los anlisis de laboratorio
Los consumidores y la autoridad exigen un
control estricto de las caractersticas del
producto final
La regulacin y tendencias respecto a la
seguridad del personal restringe la
exposicin de ste a varias sustancias
qumicas 76

diseo.
La presin derivada de la competencia

requiere lneas de produccin altamente
automatizadas con presencia mnima de
personal.
Para obtener una calidad consistente se
requiere eliminar los errores humanos.
77

diseo.
Contando con el entendimiento del
proceso y asociado con la liberacin en
tiempo real se alcanza la
retroalimentacin automatizada y
alimentacin de los resultados del
proceso, se pueden ajustar otros
elementos de la cadena de suministro
como compra de materiales (just in
time)
78
26
diseo.
Una compaa que es capaz de reducir sus
inventarios y ajustar su planeacin de manera
ms rpida estar lista para reaccionar de
manera eficiente ante los cambios del mercado
El negocio farmacutico visto de manera integral
pude optimizarse y manejar de manera mas
efectiva su capital de trabajo.
La calidad no debe ser considerada ya como un
prueba realizada despus del evento, es parte del
proceso de produccin.
79
Establecimiento de protocolos de
evaluaci
evaluacin basados en Tecnolog
Tecnologa
Anal
Analtica de proceso.
80
Establecimiento de protocolos de evaluaci

evaluacin
basados en Tecnolog
Tecnologa Anal
Recientemente la FDA ha subrayado la

necesidad de controlar los procesos en la
planta, tanto para mejorar la calidad del
producto como para reducir los costos de
fabricacin. El termino creado por la FDA
para el control en proceso es PAT
(Tecnologa Analtica de Proceso).
81
27
evaluacin
basados en Tecnolog
Tecnologa Anal
Definicin:
Un sistema para disear, analizar y
controlar la fabricacin a travs de
mediciones a tiempo real de materias
primas y en proceso de calidad crtica y
atributos de funcionamiento y procesos
con la finalidad de asegurar la calidad del
producto final.
82

evaluacin
basados en Tecnolog
Tecnologa Anal
Adoptando PAT como un mecanismo de

control en lnea a travs de varios puntos
del proceso de produccin, las compaas
farmacuticas pueden funcionar de una
manera ms eficiente y ofrecer una mayor
calidad y un producto ms consistente al
pblico
83

evaluacin
basados en Tecnologa Anal
Tecnolog Anal tica de proceso.
Ventajas
-Reducir las horas del ciclo de fabricacin y los
costos analticos.
-Mejorar los rendimientos, la calidad del producto
y la pureza.
-Especializarse para asegurar un aumento
progresivo uniforme desde el laboratorio hasta la
planta de fabricacin.
-Mejorar la transferencia de tecnologa de una
planta a otra.
84
28
Mediciones en Lnea
Compresin
Surtido de Granulacin Imagen Visible
MP (Basado en Anlisis de Activo
tiempo de liberacin Tableta
proceso) Anlisis de Ideal
liberacin}
Proceso en Riesgo Excipiente
Imagen NIR
85
Mediciones en Lnea
Modelo
predictivo
Funcionalidad y Granulacin Control Compresin

Surtido de MP basado en el tamao
de partcula y Control de
(Pruebas proceso
Funcionales distribucin del
desintegrante validado
qumicas y Fsicas)
Disminucin del riesgo
86
Discusin sobre la gua de la

FDA Guide to inspections of
pharmaceutical quality control
laboratories y Guide to
inspections of Microbiology
Quality Control Laboratories
87
29
Guide to inspections of pharmaceutical
quality control laboratories
Esta gua tiene como objetivo especifico la

inspeccin en Buenas Prcticas de Laboratorio
la cual incluye de forma general:
-Metodologa especifica de nuevos productos.
-Revisin completa de las buenas prcticas de
laboratorio.
-Aspectos especficos de la operacin del
laboratorio.
88
Objetivo
z La inspeccin de laboratorio podr limitarse a

asuntos especficos o la inspeccin podr
abarcar una evaluacin global del
cumplimiento de GMP por el laboratorio.
Como mnimo, cada laboratorio de control de
calidad farmacutica deber recibir una
evaluacin global de GMP cada dos aos.
89
Preparaci
Preparacin para la inspecci
inspeccin
z Las guas de inspeccin de la FDA para los inspectores
es parte de un esfuerzo por lograr uniformidad y
coherencia en las inspecciones de laboratorio, esperan
que los equipos de prueba, procedimientos y
manipulaciones de datos complejos altamente tcnicos y
especializados, as como las operaciones cientficas del
laboratorio sean evaluados por un analista de laboratorio
con experiencia y conocimiento especializado en tales
asuntos.
z La FDA toma la decisin final en cuanto a la asignacin
del personal a las inspecciones. Sin embargo,
esperamos que los investigadores, analistas y dems
que trabajen en el equipo avisen cuando haga falta
pericia adicional para completar una inspeccin
significativa. 90
30
Enfoque de la inspecci
inspeccin
z A. General
z Adems del enfoque general utilizado en una inspeccin
de GMP farmacuticos, la inspeccin de un laboratorio
requiere evaluacin del laboratorio en funcionamiento
verificar los datos en bruto del laboratorio para evaluar el
cumplimiento con GMP. Cuando se realiza una
inspeccin global de un laboratorio, se evaluarn todos
los aspectos de las operaciones del laboratorio.
z Se debern evaluar los datos en bruto del laboratorio,
los procedimientos y mtodos del laboratorio, los
equipos del laboratorio, incluyendo mantenimiento y
calibracin, y los datos de validacin de los mtodos
para determinar la calidad global de la operacin del
laboratorio y la habilidad de cumplir con los reglamentos
de GMP. 91
B) Antes de la aprobaci
aprobacin
Se revisan los documentos relacionados con la
formulacin del producto, la sntesis de la sustancia
activa, en granel, las especificaciones del producto, el
anlisis del producto y otros. Sin embargo, estos
exmenes y evaluaciones dependen de datos precisos y
autnticos que verdaderamente representan al producto
Las inspecciones previas a la aprobacin estn
diseadas para determinar si los datos presentados en
la solicitud son autnticos y precisos, y si los
procedimientos que figuran en la solicitud realmente se
utilizaron para producir los datos que contiene la
solicitud.
Las secciones analticas de las solicitudes de frmacos
por lo general contienen slo los resultados de las
pruebas y los mtodos utilizados para obtenerlos. 92
Resultados de laboratorio deficientes

(fuera de especificaci
especificacin)
z Se deber evaluar el sistema de la compaa para

investigar las pruebas de laboratorio deficientes. Estas
investigaciones representan una cuestin clave para
decidir si se puede liberar un producto o si se deber
rechazarlo, y forman la base para la repeticin de
pruebas y muestreos.
z Los OOS pueden ser de tres categoras:

Errores en el Laboratorio.
Procesos no relacionados o errores de operacin.
Procesos relacionados o errores en el proceso de
manifactura.
93
31
especificacin)
z A. Errores de laboratorio
z B. Investigaciones de laboratorio
z C. Investigaciones formales
z Las investigaciones formales que van ms all del
laboratorio debern seguir un bosquejo con atencin
especial a la accin correctiva. La compaa deber
demostrar:
z D. Documentacin de la investigacin
z E. Perodos de investigacin
z Todas las investigaciones de deficiencias debern
realizarse dentro de los 20 das hbiles que siguen el
acontecimiento del problema, y registrarse y escribirse
en un informe de deficiencia o investigacin.
94

especificacin)
z Productos deficientes.
z Repeticin de pruebas
z Repeticin de muestreos
z Promedio de los resultados del anlisis
z Muestreo y pruebas de combinacin
95
Enfoque de la inspeccin
z Microbiologa
z Se deber hacer referencia a la gua de
inspeccin microbiolgica para informacin
adicional acerca de la inspeccin de laboratorios
microbiolgicos.
z Muestreo
z Se tomarn muestras durante las inspecciones
previas a la aprobacin.
z Registros y documentacin del laboratorio.

96
32
Enfoque de la inspeccin
z Soluciones normales de laboratorio.

z Validacin de mtodos.
z Equipos.
z Pruebas de materias primas.
z Controles y especificaciones durante el
proceso.
z Estabilidad.
z Sistemas de adquisicin de datos de
laboratorio computarizados.
z Administracin del laboratorio.
97
Guide to inspections of microbiological

pharmaceutical quality control laboratories
Esta gua esta limitada solo para laboratorios de control

Microbiolgico. Esta gua trata de los procesos de
anlisis microbiolgico:
-Pruebas Microbiolgicas de productos no estriles.
-Equipos, instalaciones y medios.
-Pruebas de esterilidad.
-Metodologa y validacin de procedimientos de prueba.
-Almacenamiento de datos.
-Administracin del laboratorio.
-Pruebas realizadas por terceros.
98
Guide to inspections of microbiological

pharmaceutical quality control laboratories
Bsicamente enfatiza los lineamientos indicados

en la farmacopea USP.
Tambin considera como factor de revisin las
instalaciones en donde se realizan las pruebas,
as como la competencia del personal que
realiza dicha prueba. Ya que las pruebas
microbiolgicas son muy susceptibles de
presentar problemas si no se controlan estos
aspectos.
Realizar los controles positivos y negativos
durante las pruebas para dar confiabilidad al
resultado. 99
33
Manejo de investigaciones en el
proceso de inspecci
inspeccin
100
Proceso de Inspecci
Inspeccin
ENTRADA SALIDA
PROCESO
SISTEMA DE
MEDICION
VERIFICAR Y DETECTAR
HACER CAUSA
SEGUIMIENTO ASIGNABLE
IMPLANTAR IDENTIFICAR
CAPA CAUSA RAIZ
DEL PROBLEMA101
Documentopropiedad
Documento propiedadde
desu
suautor.
autor.Prohibida
Prohibidasu
sureproduccin
reproduccinpor
porcualquier
cualquiermedio
mediopara
parafines
finesdistintos
distintosaalalaimparticin
imparticinde
deeste
estecurso
cursosin
sinlalaaprobacin
aprobacinde
desu
suautor
autorpor
porescrito.
escrito.
Diagrama de flujo de un an
anlisis normal
Solicitud de anlisis Realizacin de
anlisis
Registro en reas de
Recepcin de Distribucin de
documentacin trabajo analtico a
los diferentes
miembros del
Canalizar documentos a laboratorio
departamentos de
Inspeccin de Materias
primas, Materiales, Toma de muestras
Producto en procesos y por departamentos
Terminado. de inspeccin
102
34
Diagrama de flujo de un an
anlisis normal
Revisin de Fin de anlisis

resultados
Elaboracin de Almacenamiento de
reporte o informacin
certificado analtico generada
Entrega de reporte
Firma de reporte o o certificado
certificado analtico analtico
103
Diagrama de flujo en una investigaci

investigacin
IDENTIFICACIN
DE LA CAUSA RAZ
IDENTIFICACIN Y
DE LA NO ESTABLECIMIENTO
CONFORMIDAD DE CAPA
ENTENDIMIENTO ANLISIS DE LA
DE LA NO INFORMACIN
CONFORMIDAD RECOLECTADA
TORMENTA DE RECOLECCIN DE
IDEAS SOBRE DATOS CAUSANTES
POSIBLES CAUSAS DEL PROBLEMA
104
Lneas de investigaci
investigacin
Qu es una investigacin?
Es un proceso de bsqueda de
informacin, realizacin de anlisis,
muestreo y/o entrevistas con el objetivo
de identificar el origen de algn problema.
105
35
investigacin
Detalle en la investigacin
Detrs de cada no conformidad, hay una
causa de la misma. Por lo tanto, para
resolver la no conformidad, hay que
considerar el siguiente enfoque:
Identificar la causa causas del
problema.
Encontrar los caminos para eliminar esas
causas y prevenir que se vuelvan a
presentar.
106
investigacin
SIEMPRE debe realizarse una investigacin,

independientemente del tipo de no conformidad
que tengamos.
Debe tenerse claro que las investigaciones no
se hacen en 5 minutos, conllevan tiempo,
dependiendo de la complejidad, sin embargo en
el procedimiento deben establecerse tiempos
promedios para realizar la investigacin.
La investigacin la realiza el Comit Tcnico,
NUNCA una sola persona. 107
investigacin
Todas las actividades que formen parte de la

investigacin deben tenerse documentadas,
ya que forman parte del expediente de cada
no conformidad.
Hay que enumerar las hojas, tener una
secuencia lgica de la investigacin y tener
documentos rastreables de la misma.
108
36
investigacin
Criterios para la investigacin

9 Dependern de la naturaleza del Resultado
fuera de Especificaciones
9 La investigacin se enfocar en analizar las
incidencias sobre las 6Ms: materiales
(insumos), mano de obra (personal),
metodologa, medio ambiente (sistemas y
servicios), mediciones y maquinaria (equipos
e instrumentos) y los 5 porqus
9 Aterrizar conceptos de promedios, re-
anlisis y re-muestreo.
109
investigacin
9 Dado que el espectro es ms reducido

que en el caso de las desviaciones,
debido a que se concentran solo en la
parte analtica (a diferencia de las
desviaciones que pueden repercutir en
almacn, surtido, produccin,
acondicionamiento, mantenimiento, etc.).
pueden indicarse de manera ms
concreta algunas sugerencias de
investigacin. Mucho ayudar la
experiencia del Comit de Calidad. 110
investigacin
reas a cubrir:
Reportes analticos.
Integridad de la muestra/ Tiempos /
Almacenamiento/ Preparacin
Utensilios utilizados
Mtodos de anlisis.
Instrumentos y equipos de laboratorio.
Sustancias qumicas y reactivos.
Estndares de referencia.
Sistemas de cmputo.
Entrenamiento de los analistas.
Interferencia ambiental.
Datos histricos. 111
37
Identificaci
Identificacin de la causa ra
raz
Qu es una causa raz?

Es el origen del problema.
La palabra raz se estableci por la
similitud con un rbol, en el cual la raz
esta oculta y es difcil de encontrar, sin
embargo es la parte vital de la no
conformidad.
112
Identificaci
raz
Diferentes niveles de causas
Generalmente, una no conformidad es el
resultado de mltiples causas a
diferentes niveles. Esto significa que
algunas causas afectan otras causas y
que, por tanto, crean una no conformidad
en forma visible.
Generalmente las causas es clasifican en:
- Sintomticas: No se consideran como
las causas reales, sino como seales de
113
que existen no conformidades.
Identificaci
raz
- Causas de primer nivel: Causas que

dirigen directamente a la no conformidad.
- Causas de alto nivel: Causas que
dirigen a las causas de primer nivel.
Como no causan directamente la no
conformidad, forman uniones en cadena
con relaciones causa-efecto. Son las
causas raz de una no conformidad.
114
38
NO CONFORMIDAD SINTOMA
VISIBLE
CAUSAS DE PRIMER NIVEL
CAUSAS DE ALTO NIVEL
CAUSA RAZ
115
Manejo de no conformidades
durante el muestreo
INSPECCION Y
ENSAYO SEPARAR
IDENTIFICAR
NO
APROBADO
CONFORME
REALIZAR
SI INVESTIGACION
LIBERACIN TOMAR DECISION
CAPA
116
Real time relase vs parametric release
117
39
Concepto de la liberaci
liberacin en tiempo real
z La liberacin en tiempo real es la habilidad

para evaluar y asegurar la calidad aceptable en
el proceso y en el producto final basados en la
recopilacin de informacin.
z Tpicamente, este componente de PAT incluye
una combinacin vlida de controles de
proceso y atributos crticos de calidad
evaluados.
z Es un rango mayor, a todos los productos,
todas las pruebas, en comparacin con las
guas de liberacin paramtrica dirigida
principalmente a la prueba de esterilidad.
118
La calidad del producto y su desempeo se

aseguran a travs de un diseo eficaz y eficiente
de los procesos de manufactura
Las especificaciones del producto y del proceso
estn basadas en entender como la formulacin
y los factores del proceso afectan el desempeo
del producto
Permite un aseguramiento continuo de la calidad
en tiempo real
Permite controlar el proceso de tal manera que
se prevengan o disminuyan los riesgos de
obtener un producto de calidad deficiente 119
Identificar atributos crticos de calidad (CQAs)
para el producto y sus lmites de aceptacin
Identificar las fuentes de variabilidad de los
atributos crticos de calidad
Identificar los factores del proceso que
pueden ajustarse para controlar la variacin
de los atributos crticos de calidad
Determinar la estrategia para asegurar que
los (CQAs) se mantienen dentro de sus
lmites durante la fabricacin y ciclo de vida
del producto
120
40
Los analizadores de proceso y

herramientas utilizados para la verificacin
de MP que ingresan, variables de proceso
y puntos finales de los procesos por si
solos no pueden considerarse dentro del
objetivo de PAT
121
PAT tiene una visin integral en la cul los

resultados obtenidos de los anlisis en
tiempo real de los puntos de control crticos
de los procesos son utilizados realmente
para controlar el proceso.
Durante la fabricacin los parmetros de
proceso se ajustan (dentro de lmites
claramente establecidos) para dar como
resultado al final del proceso un producto
con los atributos de calidad
predeterminados.
122
El mtodo cientfico tradicional:

Establecer el problema
Formular la hiptesis
Observar y experimentar
Interpretacin de datos
Establecer conclusiones
Asumir que el proceso esta bajo control
Es reemplazado por el nuevo enfoque de PAT
123
41
Nuevo enfoque de PAT
Realizar mediciones a un proceso
Analizar los datos
Proponer y probar (verificar el modelo)
Desarrollar un entendimiento fundamental,
multivariado de procesos complejos
Realizar las mediciones necesarias para
asegurarse de que el proceso esta bajo
control
Utilizar la informacin para lograr el control
automtico del proceso
124
IDENTIFICAR
MONITOREAR
ANALIZAR
CONTROLAR
REPORTAR
ENTENDIMIENTO DEL PROCESO
BENEFICIOS 125
Flujo global de un sistema de liberaci
REGISTROS DE HISTORICOS
RECOPILACIN DE LA INFORMACIN
ELABORACIN DEL REPORTE
ANALISIS DE DATOS 126

42
EVALUACIN DE TENDENCIAS DE CALIDAD
OPERACIONES OPERACIONES NO
CONTROLADAS CONTROLADAS
PROGRAMAS DE ACCIONES
MEJORA CORRECTIVAS Y
PREVENTIVAS
ASIGNACION DE RESPONSABILIDADES
127
SEGUIMIENTO
NUEVOS RESULTADOS
EVIDENCIA DOCUMENTAL
ANTE LA ENTIDAD SANITARIA
128
Ventajas de la liberaci
liberacin en tiempo
real vs liberaci
liberacin tradicional
z Procedimientos escritos
z Controles en proceso
z Procedimientos de control
z Ejecucin de la validacin
Asegurar la Calidad del Producto

continuamente en tiempo real
129
43
Reduccin de pruebas finales
z Las diversas combinaciones incluyen:
-Reduccin de pruebas
-Eliminacin de pruebas
-Skip testing
-Realizacin total de pruebas, pero el no tener
el dictamen completo para la liberacin del
producto.
-La aprobacin es por producto.
z Muy usada y buscada en la actualidad sobre
los productos estrella.
z Aprobada por entidades regulativas.
130
Beneficios en costo y productividad
zRpida
zBajo cultura lean

zBajo enfoque de riesgo
zPermite formalizar
zPermite identificar restricciones
zBajo los alcances de RAP
zBajos costos y alta productividad
zCon cumplimiento regulatorio
zCentrado en el mantener 131
Liberaci
Liberacin param
paramtrica
z PRINCIPIO
z La definicin de liberacin paramtrica se
basa en la propuesta por la Organizacin
Europea para la Calidad:
Un sistema de liberacin que ofrece la

garanta de que el producto es de la
calidad deseada basndose en la
informacin recogida durante el proceso
de fabricacin y en el cumplimiento de
exigencias especficas de las Normas
correctas de Fabricacin relacionadas con
la liberacin paramtrica.
132
44
Liberaci
Liberacin param
paramtrica
z Se acepta que un conjunto completo de
ensayos y controles durante el proceso puede
garantizar que el producto terminado cumple las
especificaciones en mayor medida que los
ensayos sobre el producto terminado.
z La liberacin paramtrica puede ser autorizada
para determinados parmetros especficos
como alternativa a los ensayos rutinarios de los
productos terminados.
z La autorizacin de la aprobacin paramtrica
deber ser concedida, denegada o retirada
conjuntamente por las personas responsables
de la evaluacin de los productos y por las
entidades regulatorias de cada entidad. 133
Liberaci
Liberacin param
paramtrica para productos est
estriles
z Esta seccin solamente trata la parte de la

aprobacin paramtrica relacionada con la
aprobacin rutinaria de productos terminados sin
llevar a cabo un ensayo de esterilidad.
z La eliminacin del ensayo de esterilidad
solamente ser vlida si se demuestra
satisfactoriamente que se han alcanzado las
condiciones predeterminadas y validadas de
esterilizacin.
z Un ensayo de esterilidad solamente aporta la
oportunidad de detectar fallos importantes del
sistema de garanta de la esterilidad debido a las
limitaciones estadsticas del mtodo.
134
Liberaci
Liberacin param
estriles
z Actualmente, la liberacin paramtrica solamente es

aceptable para productos esterilizados mediante
esterilizacin terminal en su envase final.
z Es poco probable que un producto completamente nuevo
se considere adecuado para la liberacin paramtrica, ya
que los criterios de aceptacin incluirn un periodo de
resultados satisfactorios del ensayo de esterilidad. Puede
darse el caso de que un producto nuevo no sea ms que
una variacin menor, desde el punto de vista de garanta
de la esterilidad, y que se puedan considerar aplicables
por tanto, los datos existentes sobre el ensayo de
esterilidad de otros productos.
z Deber llevarse a cabo un anlisis de riesgo del sistema
de garanta de la esterilidad centrado en una evaluacin
de la aprobacin de productos no esterilizados. 135
45
Liberaci
Liberacin param
estriles
z El fabricante debe contar con un historial de

cumplimiento adecuado en las BPF.
z En el lugar de produccin y de esterilizacin debern
estar presentes normalmente un ingeniero calificado y
con experiencia en la garanta de la esterilidad y un
microbilogo calificado.
z El diseo y la validacin original del producto debern
garantizar que se mantiene su integridad en todas las
condiciones oportunas.
z Deber existir un sistema para controlar la contaminacin
microbiolgica en el producto antes de la esterilizacin.
z No existir la posibilidad de que se mezclen productos
esterilizados con productos no esterilizados, extremo que
se garantizar mediante barreras fsicas o sistemas
validados. 136
Liberaci
Liberacin param
estriles
z Se verificar que los protocolos de

esterilizacin cumplen las especificaciones
mediante dos sistemas independientes, como
mnimo.
z Antes de la aprobacin de cada lote de
producto se debern confirmar los siguientes
puntos adicionales:
- Mantenimiento planificado y las verificaciones
rutinarias.
- Todas las reparaciones y modificaciones han
sido aprobadas por el ingeniero de garanta
de la esterilidad y el microbilogo.
137
Liberaci
Liberacin param
estriles
- Todo el instrumental est calibrado.

- Validacin actualizada para la carga de
producto procesada.
z Una vez concedida la liberacin paramtrica,
las decisiones sobre aprobacin o rechazo
de un lote se basarn en las especificaciones
aprobadas.
z El incumplimiento de las especificaciones
para la liberacin paramtrica no podr
adaptarse si se presenta una desviacin en
un ensayo de esterilidad.
138
46
Uso adecuado del remuestreo,
reanalisis y promedios
139

remuestreo, reanalisis y
promedios
9.3.6 Las materias primas y los materiales de

acondicionamiento deben muestrearse de acuerdo
con el PNO correspondiente, analizarse y
dictaminarse antes de su uso. Los envases
muestreados, deben indicarlo en su identificacin.
9.3.7 Las materias primas y los materiales de
acondicionamiento, cuya vigencia de aprobacin ha
terminado, deben ponerse en retencin temporal,
reanlisis y/o disposicin final.
para su rean
140

remuestreo, reanalisis
y promedios. Ejemplo
Ejemplo
9 MATERIA PRIMA:
CADA AO.
9 IFAs:
CADA SEIS MESES.
9 MATERIAL DE ENVASE Y EMPAQUE:

CUANDO SE VUELVA A REQUERIR.
PNO
141
47
Origen de los resultados fuera de
especificaciones
z Inspeccin
La FDA inspecciono las instalaciones de Barr en
Northvale Nueva Jersey en el 1989. Entre las
observaciones se encontraban procesos de
manufactura y limpieza sin validar, falta de
investigacin de las fallas, revisiones anual de
productos incompletos y fallas en justificar re-anlisis.
En el 1991 la FDA inspecciona las instalaciones en
Pomona, Nueva York encontrando deficiencias en las
bitcoras de quejas, en el programa de estabilidades, y
en el control y documentacin de las materias primas.
Las instalaciones de Northvale Nueva Jersey son
tambin inspeccionadas encontrando deficiencias en
en las investigaciones de fallas y validaciones.
142

especificaciones
z Inspeccin
En el 1992 la FDA visitan nuevamente
ambas instalaciones de Barr. La inspeccin
concluyo con 75 sealamientos a Northvale
y 47 a Pomona.
Muchas de los deficiencias ya haban sido
sealadas en las visitas previas. Las reas
sealadas son validacin de procesos,
investigacin de fallas y practicas de
laboratorio.
143

especificaciones
z Inspeccin
El caso Barr va a corte, el juez examino
la evidencia y el testimonio de expertos
tanto de Barr como del FDA. Las
decisiones del juez en cada una de las
observaciones del establecieron la
jurisprudencia en el rea de las BPF.
144
48
especificaciones
z Un resultado fuera de especificaciones
puede tener:
Origen obvio. Cuando el analista se da
cuenta que se cometi un error en el
procedimiento y a pesar de esto sigue con
el anlisis.
Origen no obvio. El analista no puede saber
el motivo por el cual se da este resultado. Y
es hasta el final del procedimiento analtico
que sabe que presenta un resultado fuera
de especificaciones. 145
Categorizaci
Categorizacin de resultados fuera
de especificaciones
z Errores de Laboratorio
Error del Analista
Clculos
Uso indebido de Estndares o
Soluciones
Error en la medicin
Error del equipo
No calibrado o mal ajustado.
146
Categorizaci
Categorizacin de resultados fuera
de especificaciones
z Error ajeno al proceso o del operador.
z Error relacionado con el proceso o del
proceso de fabricacin.
147
49
Errores t
tpicos en el rea anal
analtica
z No seguir procedimiento escrito.
z No tener procedimiento escrito.
z Falta de capacitacin.
z Estndares o soluciones expiradas
z Instrumentos fuera de calibracin.
z Medidas fuera del rango de calibracin o de la
tolerancia del equipo.
z Error de calculo.
z Equipos no calificados y mtodos analticos no
validados.
z Anlisis donde fallo algn criterio de la
adecuabilidad del sistema (system suitability).
148
PNO que establezca cuando se realiza un

remustreo,
remustreo, reanalisis y promedios
9 Debe existir un procedimiento escrito de

pruebas predeterminadas y que deber
considerar un punto en el cual las pruebas
terminan y se evala el producto.
9 Debe considerar tambin el remuestreo,
reanalisis y promedios.
9 Si los resultados son insatisfactorios se
decide rechazar el producto.
149
Criterios para el manejo de

re-
re-muestreos
Son el resultado de una investigacin.

Debe haber un nmero limitado de ellos.
Se toman nuevas muestras del mismo
lote.
Se lleva a cabo si la investigacin seala
que la muestra original no es
representativa del lote.
Se recomienda se vare el analista.
150
50
Cuando procede un anlisis
9 Son el resultado de una investigacin.

9 Debe haber un nmero limitado de ellos.
9 Los resultados dentro de especificaciones
deben ser continuos al menos en 2 anlisis.
9 Debe ser realizado por un segundo analista.
9 La decisin del re-anlisis se debe tomar
basado en un buen pensamiento cientfico.
9 El reanalizar hasta que el resultado obtenido
este en cumplimiento es objetable bajo los
GMPs.
151

9 El numero de re-anlisis que se puede llevar a
cabo debe estar especificado por adelantado en
el procedimiento estndar operacional.
9 En el caso Barr el juez decidi:
Re-anlisis debe realizarse en la misma
muestra no en una distinta.
Podr realizarse en una parte alcuota de la
misma porcin de la muestra que fue la
fuente de la primera parte alcuota.
Podr realizarse en una parte de la misma
muestra mas grande tomada anteriormente
para fines de laboratorio 152

9 En el caso Barr el juez decidi (cont):
Se toman nuevas muestras del mismo lote.
Se lleva a cabo si la investigacin seala que
la muestra original no es representativa del
lote.
153
51
Cuando es v
vlido promediar
z No se debe promediar a menos que as lo
especifique el mtodo analtico.
El promediar puede esconder variabilidad en
los resultados individuales.
Nunca se debe promediar los resultados de
disolucin y uniformidad de contenido.
En casos de ensayos microbiolgicos
turbidimtricos y de placa la USP prefiere un
promedio. Es una buena practica incluir los
resultados fuera de especificacin salvo que
se demuestre que es una anomala. 154
Manejo de muestras individuales y

su mezcla por tipo de an
anlisis
155
Muestras
z La muestra deber obedecer en lo posible a

las condiciones del plan de muestreo y a las
razones del anlisis requerido en cada caso
particular, atendiendo la representatividad
de la muestra respecto del todo del cual fue
extrada con base en claros criterios
estadsticos y a los aspectos tcnicos
sealados den la bibliografa internacional.
156
52
Muestras individuales
z Cuando lo que buscamos es verificar la pureza o la

homogeneidad de la muestra la toma deber ser
individual, para que as sea evaluada.
z Algunas pruebas como la Uniformidad de
contenido requiere que la prueba se realice de
forma individual lo que nos permite conocer la
homogeneidad del lote.
z Algunas autoridades sanitarias por ejemplo las de
Argentina, solicitan que se muestre el 100 % de los
contenedores de los insumos entrantes, y se les
realice la prueba de identidad. 157
Muestras mezclas
z En algunas ocasiones es valido hacer una mezcla

de las diferentes fracciones que se toman de los
contenedores muestreados.
z De dicha mezcla se proceder a realizar las
evaluaciones correspondientes, que permitirn
determinar un dictamen de uso de los diferentes
insumos o productos a granel o productos
terminados que estemos realizando.
158
Tipo de anlisis y muestras
z Describimos algunas pruebas comunes y sus tipos de

muestras:
z Identificacin Individual
z Contenido/ valoracin Mezcla
z Impurezas Mezcla
z Variacin de peso Individual
z Variacin de volumen Individual
z Uniformidad de contenido Individual
z Disolucin Individual
z Cuenta microbiana Mezcla
z Esterilidad Individual y mezclas
159
53
Proceso de Inspeccin por Muestreo
TOMAR MUESTRA
INSPECCIONAR
LA MUESTRA
DECISIN
ACEPTAR EL RECHAZAR EL MUESTREAR

LOTE LOTE NUEVAMENTE
DECISION
DEVOLVER EL
INSPECCIONAR
LOTE AL
AL 100%
PROVEEDOR 160
Discusi
Discusin sobre los principales
errores al interpretar tablas de
muestreo, caso OMS, Reporte 39 y
Tablas ANSI
161
OMS. Inspecci
Inspeccin y Muestreo
Aceptacin de embarques.
Pruebas de liberacin de lotes.
Controles especiales.
Inspeccin para evaluar deterioracin o
adulteracin.
Obtencin de muestras de retencin.
Las pruebas a ser aplicadas a la muestra
pueden incluir:
Verificar la identidad.
Realizar pruebas farmacopecas.
Realizar pruebas especificas. 162
54
OMS. Inspecci
Previniendo la contaminacin del

contenedor abierto, los materiales y el
operador.
Prevenir la contaminacin cruzada.
Proteger al individuo que muestrea.
Se establecen 3 posibles tipos de
muestreo para insumos:
163
OMS. Inspecci
Valor de Plan n Plan p Plan r
n, p o r
2 Hasta 3 Hasta 25 Hasta 2
3 4-6 26-56 3-4
4 7-13 57-100 5-7
5 14-20 101-156 8-11
6 21-30 157-225 12-16
7 31-42 17-22
8 43-56 23-28
9 57-72 29-36
10 73-90 37-44
164
OMS. Inspecci
Plan n: Solo cuando el material muestreado se

considera uniforme y es proporcionado por un proveedor
confiable.
Plan p: Solo cuando el material muestreado se
considera uniforme, es proporcionado por un proveedor
confiable y el principal objetivo es probar la identidad.
Plan r: cuando se sospecha que el material no es
uniforme y se recibe de una fuente no bien conocida.
Los materiales de acondicionamiento y los productos
terminados deben muestrearse de acuerdo a la norma
ISO 2859 o ANSI/ASQCZ 1.4-2003.
165
55
Importancia de las tablas ANSI
z An en estos das es comn como algunas empresas

farmacuticas se refieren a las tablas Militar Estndar
como su principal bibliografa en los procesos de
inspeccin y muestreo.
z Con esto, un inspector sanitario se da cuenta que la
empresa no esta actualizada, ya que saba usted que
estas referencias estn obsoletas desde hace ya varios
aos? Y que han sido sustituidas por la tablas ANSI,
primero las de 1993 y al da de hoy por las emitidas en el
2003?
166
Importancia de las tablas ANSI
z Muchas empresas no tienen como soportar la base para el

muestreo de materias primas o materiales ya que basan su
muestreo en una regla emprica
n +1
z No se tiene ningn fundamento estadstico para efectuar

esta operacin.
167
Importancia de las Tablas ANSI
Cuando las empresas se inclinan a trabajar con planes

de aceptacin algunos criterios que aplican son:
Establecer contacto con la totalidad de la poblacin

requerira de demasiado tiempo.
El costo de estudiar todos los elementos en una
poblacin puede resultar prohibitivo.
Imposibilidad fsica de verificar todos los elementos
de la poblacin.
La naturaleza destructiva de algunas pruebas.
Los resultados de la muestra son adecuados.
168
56
Tablas de muestreo para inspecci
inspeccin de atributos
Interpretaci
Interpretacin y usos de las tablas para inspecci
inspeccin por atributos
169

Interpretaci
170

Interpretaci
57
Interpretaci

Interpretaci
Seleccin AQL y
niveles de inspeccin
Variabilidad
Variabilidad
desconocida
Variabilidad desconocida
conocida Mtodo de
Mtodo de
desviacin
Rango
estndar
Lmite de Lmite de Estimacin

especificacin especificacin promedio de
sencillo doble proceso y
criterio para
inspecciones
Mtodo k Mtodo M reducida y
Procedimiento 1 Procedimiento 2 rigurosa
Mtodo M 174
Procedimiento 2
58
Inspecci
Inspeccin y Muestreo.
Uso y aplicaci
aplicacin. Secuencia de operaciones empleando MIL-
MIL-STD
414 (ahora ANSI/ASQCZ 1.9-
1.9-2003).
zVariabilidad desconocida. Mtodo de

Rango. ndices de Calidad. Para un solo lmite.
UX/R XL/R
Donde
U = Lmite de especificacin superior.
L = Lmite de especificacin inferior.
X = Promedio de la muestra.
R = Rango promedio de la muestra.
175
Inspecci
Inspeccin y Muestreo.
Uso y aplicaci
aplicacin. Secuencia de operaciones empleando MIL-
MIL-STD
414 (ahora ANSI/ASQCZ 1.9-
1.9-2003).
zVariabilidad desconocida. Mtodo de

Desviacin estndar. ndices de Calidad.
UX/s XL/s
Donde
U = Lmite de especificacin superior.
L = Lmite de especificacin inferior.
X = Promedio de la muestra.
s = Desviacin estndar estimada del lote.
176
Tabla A2
177
59
Tabla C-1
178
Tabla B-5
179
Tabla B-3
180
60
Criterios para liberacin analtica
del producto terminado.
181
Criterios para liberaci

liberacin anal
analtica del
producto terminado.
Producto terminado.
Producto dentro de su envase primario
y secundario. Terciario si procede.
Producto dentro de cajas corrugadas.
Producto aprobado durante la
inspeccin y con anlisis sin no
conformidad.
182
Criterios para la liberaci

liberacin Anal
Analtica
del producto terminado
Producto terminado.
Producto liberado fsicamente.
Producto con expediente de fabricacin
completo.
Producto sin ninguna no conformidad o
control de cambios sin documentar ni
haber establecido acciones iniciales.
183
61
Criterios para la liberaci
liberacin anal
analtica
del producto.
Liberacin fsica
Liberacin documental
Actualizacin del reporte de revisin anual de
productos
Etiquetas de aprobado rechazado o cdigo
de barras o RFID ubicados
Niveles de acceso en sistemas
computarizados
184
Criterios para la liberacin

analtica del producto.
Cumplimiento total de especificaciones
durante toda la etapa de produccion
No solo se evalan especificaciones
analticas, sino especificaciones del sistema
Cualquier no conformidad debe ser evaluada
para saber si no afecta espacio del diseo
Cualquier aprobacin con no conformidad,
ser cuestionada por los inspectores.
185
Nuevo enfoque del concepto de liberaci

liberacin de producto
Cliente
Beneficio para el
Consumidor
Direccin Legislacin
Calidad Seguridad Leyes
General Eficiencia y Calidad
Producto Producto y Normas
Rentabilidad
Servicios
Calidad Cumplimiento
Proceso Regulativo
Conocimiento
Tcnico
Desarrollo 186
62
Restricciones en la liberaci
liberacin ante una no
conformidad o cambio
No deben existir
En caso de que se presenten, debe estar
investigada la no conformidad e identificada la
causa raz y con CAPA establecido
Para el caso de cambios, deben estar
aprobados
En ambos debe existir autorizacin de la
Unidad de Calidad/ Responsable Sanitario
Registrados en la revisin anual de producto
187
Restricciones en la liberaci
liberacin ante una no
conformidad o cambio
o Se est expuesto a una queja,

devolucin o retiro
o Se pueden presentar reacciones
adversas
o Puede traer sanciones legales
o Puede traer prdidas econmicas para
la empresa
o Se puede ver afectada la caducidad del
producto
188
Criterios para liberar ante un

reproceso retrabajo
Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una

etapa previa del proceso validado de
produccin debido a fallas en el cumplimiento
de las especificaciones predeterminadas.
189
63
reproceso retrabajo
9.3.8 Las materias primas, material de envase primario,

material de acondicionamiento o productos
rechazados deben ser identificados como tales y
trasladados a un rea especfica delimitada, para
evitar su uso en cualquier proceso productivo.
Deben ser confinados, destruidos, devueltos o

reprocesados segn el PNO correspondiente y
reprocesados,
dictamen, lo que debe quedar registrado.
190

reproceso retrabajo
9.9.Control de recuperacin o reproceso de materiales.
9.9.1.Debe elaborarse un PNO para la recuperacin y/o

reproceso de productos.
9.9.2.La recuperacin y/o el reproceso deben llevarse a

cabo con la revisin y autorizacin previa del rea de
calidad.
191

reproceso retrabajo
9.9.3 Debe elaborarse una orden de producci

produccin y/o
acondicionamiento espec
especfica para el lote a
recuperar y/o reprocesar,
reprocesar, la cual debe ser
autorizada por el responsable sanitario.
9.9.4 La liberaci
liberacin de un lote reprocesado debe
contar con la autorizaci
autorizacin del responsable
sanitario.
192
64
Criterios para liberar ante un reproceso o
retrabajo
Reprocesos: Definici
Definicin
Modificacin resultado de la repeticin de un

proceso ya sea en el rea de produccin o
acondicionamiento, usando el mismo mtodo,
componentes y/o condiciones que fueron
aprobados inicialmente para su aplicacin.
193
Criterios para liberar ante un reproceso o

retrabajo
Reprocesos: Definici
Definicin
Por ejemplo, en el caso de un proceso de

granulacin, el mezclado forma parte de las
operaciones unitarias aprobadas en la orden de
produccin, antes de pasar al granulado. Si se repite
la operacin de mezclado en el mismo equipo,
tiempo y velocidad, se realiza un Reproceso (en
este caso el Reproceso se presento en la etapa de
produccin)
194
Retrabajos: Definicin
Modificacin resultado de la realizacin de

un proceso adicional, usando mtodos,
componentes y/o condiciones diferentes a
los que fueron aprobados inicialmente para
su aplicacin.
195
65
Retrabajos: Definicin
Por ejemplo, en el caso de un proceso de

tableteado, si el proceso de tamizado no
forma parte de las operaciones unitarias
aprobadas en la orden de produccin, y se
realiza para mejorar las condiciones del polvo
a tabletear, se realiza un Retrabajo (en este
caso el Retrabajo se presento en la etapa de
produccin).
196
Criterios para liberar ante un reproceso

retrabajo
La funcin de la aprobacin para la
liberacin de un lote o producto terminado,
pueden ser delegados a una persona
designado con cualidades y experiencia
apropiadas que pertenezca a la unidad de
calidad.
Se libera el producto de acuerdo a un PNO.
Esto se realiza normalmente se realiza bajo
garanta de calidad por medio de una revisin
del lote.
197
Control Anal
Analtico parte fundamental
para la liberaci
liberacin de PT
z Una parte fundamental de las actividades de
laboratorio tiene que ver con el control de calidad y
liberacin del producto, por lo que debe disponerse
lo siguiente.
z Especificaciones escritas para la evaluacin de
cada:
Materia prima
Producto a granel
Material de acondicionamiento y
Producto terminado
198
66
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Procedimientos Normalizados para:
Cada lote materia prima
Producto a granel
Material de acondicionamiento y
Producto terminado
z Mtodos de anlisis validados para producto
terminado.
z Mtodos de anlisis generales.
z Retencin de muestras de MP, Materiales y PT.
z Mtodos de prueba para el material de
acondicionamiento. 199
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Muestrario de los materiales de acondicionamiento y

una muestra de cada material impreso.
z Registro de anlisis, incluyendo hojas de trabajo
analticas y cuadernos de laboratorio foliados.
z Registro del control de agua que se utiliza.
z Reporte analtico y/o certificados.
z Datos de monitoreo ambiental donde se requiera.
z Registros de residuos peligrosos generados dentro
del laboratorio de control.
200
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Registros de limpieza, mantenimiento, calibracin y
operacin de cada unos de los instrumentos y
equipo de laboratorio analtico.
z Relacin de equipo instrumental y analtico.
z Programa de estudios de estabilidad y registro de
resultados.
z Registro para la inactivacin y disposicin de
residuos peligrosos.
201
67
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Registros para el manejo de sustancias de

referencia.
z Registro del manejo de cepas y medios de cultivo.
z En el caso de tener maquilas, relacin de las
empresas con las cuales se mantienen contratos de
produccin y fases de la produccin involucrados y
volmenes respectivos.
202
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Especificaciones: MP, utilizadas
Proveedores aprobados
Descripcin de la forma fsica y caractersticas
organolpticas del material.
Instrucciones de muestreo, y en su caso equipo
Pruebas y lmites de identidad, pureza,
caractersticas fsicas y qumicas, estndares
microbiolgicas (donde aplique) y valoracin.
203
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT.
Detalles del referencia al mtodo de anlisis a utilizar
para asegurar la identidad y calidad y para llevar acabo
la valoracin.
Condiciones de almacenamiento.
z Especificaciones Materiales de acondicionamiento:
Descripcin de la naturaleza, dimensiones, estndares
de calidad, lmites de control, referencia del molde,
detalles de dibujo y texto cuando aplique.
Detalles de las pruebas para determinar el cumplimiento.
Detalles de los proveedores aprobados.
Instrucciones de muestreo.
Condiciones de almacenamiento. 204
68
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Especificaciones Producto Terminado.

Nombre del producto, frmula o referencia a la misma
clave.
Descripcin de la forma fsica del producto y una
descripcin del envase primario y secundario.
Instrucciones de muestreo.
Pruebas y lmites de identidad, pureza, caractersticas
fsicas y qumicas, estndares microbiolgicos (donde
aplique) y valoracin, con detalles de (o referencia a) los
mtodos de anlisis a utilizar.
Fecha de caducidad
205
Control Anal
para la liberaci
liberacin de PT
z Deben tenerse especificaciones de producto intermedio

y producto a granel si estos productos se adquieren o
dosifican o si los datos obtenidos de los productos
intermedios son utilizados para la evaluacin del
producto terminado. Deben ser similares a las
especificaciones de materia prima o de los productos
terminados segn proceda.
z En todos los casos, deben describirse en detalle los
requisitos que tienen que cumplir los productos, materias
primas y materiales utilizados u obtenidos durante la
fabricacin.
206
Criterios para liberar un producto

Revisin Anual de Producto
DESARROLLO DEL LIBERACIN
PRODUCTO DOCUMENTAL
LIBERACIN FISICA
TRANSFERENCIA DE
TECNOLOGA
INSPECCIN Y
ANLISIS
VALIDACIN DE
PROCESOS
PRODUCCIN ACONDICIONAMIENTO
EMPAQUE
207
69
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ISO 9001:2000 Requisitos de un sistema de gestin de calidad
ISO 9004:2000 Sistemas de gestin de la calidad- Directrices para la
mejora continua del desempeo.
FDA. Guidance for Industry Quality Systems Approach to
Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regulation. Draft Draft
publicado en septiembre del 2004
211
ICH Q 8. Pharmaceutical Development. Noviembre 2005.
Empresa certificada ISO 9001:2000 en

Servicios de Capacitacin, Venta de libros y
videos y Consultoria, incluyendo auditorias y
validacin
QUEDA PENDIENTE:
EXAMEN
ENCUESTAS
CONTACTO : ELIZABETH MARTINEZ

FLORES
Tels / Fax: (52) 55 5650 92 74
MEXICO, DISTRITO FEDERAL
E-mail: emartinez@terrafarma.com.mx
www.terrafarma.com.mx
212
71

Inspección de Insumos y PT

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Servicios de Capacitacin, Venta de libros y

z Tener las herramientas para

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z Durante el siglo XX, la produccin de las

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z Buscando controlar todas las entradas del

z Inspeccin consiste en el examen o

z Los clientes son aquellos a quien la

z Satisfacer al cliente incluye proveer lo que

z Establecer el requerimiento a travs de una

z Sistema de gestin de calidad: Sistema para

La calidad del producto o servicio fabricado est

La variabilidad o fluctuacin de las mediciones

En todo proceso de produccin de bienes y servicios

Variabilidad y estabilidad de los procesos

b) Variaciones asignables: la causa de la variacin

Variabilidad y estabilidad de los procesos

Sobre el proceso actan

Sobre el proceso solo actan Proceso Inestable =

Estadstica es la ciencia de recopilar,

Existen dos tipos de estadstica:

Inferencial. Conjunto de mtodos utilizados

Una poblacin es un conjunto de

Lmites entre el control de calidad y

Lmites entre el control de calidad y el

El Control de la Calidad se posesiona como

El Control de Calidad realiza o participa en la

Lmites entre el control de calidad y el

El Aseguramiento de la Calidad consiste en

Responsabilidades de la Unidad de Calidad

Asegurar a travs de los controles

Responsabilidades de la Unidad de Calidad

Aprobar o rechazar todos los componentes e

Que se cumplan con todos los PNOs relacionados a la

Responsabilidades de la Unidad de Calidad

Que por cada queja se realicen las

Su funcin abarcar la participacin de distintas

Participa en la validacin de los procesos.

Documentos relacionados en el que la unidad de

PNO de manejo de productos que contienen

z Comnmente se cuenta con personal especifico

z El principal rol de calidad es el de facilitador de

Apoyo de las validaciones de proveedor para

A travs de auditorias, anlisis de muestras

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EVALUACIN No involucra que vaya a

ACEPTACIN Cumple requisitos

CALIFICACIN Involucra confianza

Mantiene esa confianza y

z Una vez que se conoce el desempeo de

Apoyo de las validaciones de proveedor para

Apoyo de las validaciones de proveedor para

Apoyo de las validaciones de proveedor para

Apoyo de las validaciones de proveedor para

Calidad por dise

Indicada en la gua de PAT de FDA (septiembre

Calidad por dise

z PAT considera que es necesario contar con un sistema

z Es importante notar tambin que el trmino analtico en

z El objetivo de PAT es el de mejorar el entendimiento y

Calidad por dise