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Capítulo 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

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SEÇÃO SEIS

FISIOLOGIA

GASTROINTESTINAL

Kim E. Barrett e Helen E. Raybould

CAPÍTULO 26 Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal CAPÍTULO 27 Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição CAPÍTULO 28 Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição CAPÍTULO 29 A Fase do Intestino Delgado da Resposta Integrada à Refeição CAPÍTULO 30 Fase Colônica da Resposta Integrada à Refeição CAPÍTULO 31 Transporte Hepático e Funções Metabólicas do Fígado

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Capítulo 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

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CAPÍTULO 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

O trato gastrointestinal (GI) consiste em trato ali-

mentar que se estende da boca até o ânus e de

órgãos glandulares acessórios que lançam seu

conteúdo na luz desse trato. A função geral do trato GI

é a de absorver nutrientes e água, que passam para a

circulação, e eliminar produtos residuais. Os principais

processos fisiológicos, que ocorrem no trato GI são a

motilidade, a secreção, a digestão e a absorção. A maior parte dos nutrientes, na alimentação de mamíferos, é ingerida na forma de partículas sólidas e de macromo- léculas que não são transportadas com facilidade, atra- vés das membranas das células, até a circulação. Assim,

a digestão modifica física e quimicamente os alimentos

até que possa ocorrer a absorção dos nutrientes, pelas células do epitélio intestinal. Os processos de digestão

e de absorção necessitam da motilidade da parede mus-

cular do trato GI para deslocar o alimento ao longo do trato e misturá-lo às secreções. As secreções produzi- das pelo trato GI e pelos órgãos associados consistem em enzimas, detergentes biológicos e íons que com- põem o ambiente intraluminal favorável para a digestão

e a absorção. Esses processos fisiológicos são muito

regulados para maximizar a digestão e a absorção, e o trato GI é dotado de sistemas reguladores complexos para garantir que isso ocorra. Além disso, o trato GI absorve os fármacos administradas pelas vias oral e retal. O trato GI também é um órgão importante para a ex- creção de substâncias. Ele armazena e excreta as subs- tâncias residuais que resultam da digestão dos alimen- tos ingeridos e excreta produtos oriundos do fígado, como colesterol, esteroides e metabólitos de fármacos (todos com uma propriedade em comum: são molécu- las lipossolúveis). Quando se estuda a fisiologia do trato GI, é impor- tante ter em mente que esse trato é formado por um tubo longo, que está em contato com o ambiente exter- no ao corpo. Como tal, é vulnerável a micro-organismos infecciosos, que podem entrar no corpo junto com o alimento e a água. Para se proteger, o trato GI tem um sistema de defesa complexo constituído por células do sistema imunológico e de outros mecanismos de defesa inespecíficos. Na verdade, o trato GI corresponde ao maior órgão imune do corpo. Este capítulo apresenta ampla visão da anatomia funcional e dos princípios gerais de regulação do sistema GI.

ANATOMIA FUNCIONAL

A estrutura do trato GI varia muito de uma região para

outra, mas existem características comuns na organiza-

ção geral do tecido. Na verdade, o trato GI é um tubo oco, dividido em alguns segmentos funcionais princi- pais. As estruturas mais importantes desse tubo são:

boca e faringe, esôfago, estômago, duodeno, jejuno,

íleo, cólon, reto e ânus (Fig. 26-1). Juntos, o duodeno,

o jejuno e o íleo compõem o intestino delgado, e o có-

lon é, às vezes, denominado intestino grosso. Associa- das a esse tubo, há estruturas glandulares com fundo cego que consistem em invaginações do revestimento do tubo. Essas glândulas liberam suas secreções no lú- men do intestino (p. ex., as glândulas de Brunner do duo- deno, que secretam quantidades abundantes de HCO 3 ). Além disso, existem órgãos glandulares que se ligam ao tubo GI por ductos, pelos quais suas secreções escoam até o lúmen do intestino. Como exemplo desses órgãos, citam-se as glândulas salivares e o pâncreas. As principais estruturas encontradas ao longo do trato GI desempenham várias funções, e uma função que se destaca pela relevância é a de armazenamento.

O estômago e o cólon são importantes órgãos de arma-

zenamento para o alimento processado (às vezes, de- nominado quimo) e exibem especializações, relativas à anatomia funcional (p. ex., forma e tamanho) e aos mecanismos de controle (características do músculo liso, que permitem a produção de contrações tônicas) que os capacitam a realizar essa função, de modo efi- ciente. As funções predominantes do intestino delgado são a digestão e a absorção, e a principal especializa- ção dessa região do trato GI é a grande área na qual ocorre a absorção. O cólon reabsorve água e íons ga- rantindo que não sejam eliminados do corpo. O alimen- to ingerido avança pelo trato GI pela ação dos músculos de sua parede, separando as regiões do trato GI, exis-

tem também estruturas musculares especializadas, deno- minadas esfíncteres. Estes isolam uma região da seguinte

e possibilitam a retenção seletiva do conteúdo do lú-

men, ou impedem seu refluxo, ou ambos. O suprimento sanguíneo do intestino é importante por transportar os nutrientes absorvidos para o restan- te do corpo. Ao contrário do que ocorre nos outros sistemas de órgãos do corpo, o sangue venoso prove- niente do trato GI não segue diretamente para o coração. Ele entra primeiro na circulação porta que o conduz ao fígado. Assim, o fígado é um órgão singular, uma vez que parte considerável de seu suprimento sanguíneo provém de outra fonte, e não da circulação arterial. O fluxo sanguíneo gastrointestinal também se destaca por sua regulação dinâmica; cerca de 25% do débito cardí- aco se dirige para os vasos sanguíneos esplâncnicos, quantidade de sangue desproporcional à massa do trato GI irrigada. Após uma refeição, o sangue também pode

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Esôfago esôfago Piloro Esfíncter de Oddi Valva interno
Esôfago
esôfago
Piloro
Esfíncter
de Oddi
Valva
interno

ileocecal

Esfíncteres

superior e

inferior do

Estômago

Pâncreas

Cólon

Intestino

delgado

Esfíncteres

e externo

do ânus

Fígado

Vesícula

biliar

Figura 26-1. Anatomia geral do sistema GI e sua divisão em segmentos funcionais.

ser desviado dos músculos para o trato GI, para servir às necessidades metabólicas da parede intestinal e também para remover os nutrientes absorvidos. A drenagem linfática do trato GI é importante para

o transporte das substâncias lipossolúveis, que são ab-

sorvidas através da parede desse trato. Como veremos mais adiante, os lipídios e outras moléculas lipossolú- veis (que incluem algumas vitaminas e fármacos) são

acondicionados em partículas que são grandes demais para penetrar nos capilares e, em vez disso, penetram nos vasos linfáticos da parede intestinal. Esses vasos

linfáticos drenam para ductos linfáticos maiores, que, por fim, drenam para o ducto torácico e, portanto, para

o lado arterial da circulação sistêmica. Esse fato tem

implicações fisiológicas importantes no metabolismo dos lipídios e também na capacidade dos fármacos de serem liberados diretamente na circulação sistêmica.

Especialização Celular

A parede do intestino tubular é composta por camadas

constituídas de células especializadas (Fig. 26-2).

Mucosa

A mucosa é a camada mais interna do trato GI e é com-

posta por epitélio, lâmina própria e lâmina muscular da mucosa. O epitélio consiste em uma camada única de células especializadas, que reveste o lúmen do trato GI. Forma camada contínua ao longo do tubo com as glândulas e os órgãos que drenam para o lúmen do tubo. No interior dessa camada de células, existem várias células epiteliais especializadas, e as mais abundantes são as células denominadas enterócitos absortivos, que expressam muitas proteínas importantes para a digestão e a absorção dos macronutrientes. As células enteroendócrinas contêm grânulos de secreção que liberam aminas e peptídios reguladores que ajudam a regular o funcionamento GI. Além disso, as células da mucosa gástrica são especializadas na produção de prótons, e as células produtoras de mucina, dispersas por todo o trato GI, produzem uma glicoproteína, a mucina, que ajuda a proteger o trato e a lubrificar o conteúdo luminal. As células do epitélio colunar são mantidas aderi- das por conexões intercelulares chamadas de junções oclusivas (tight junctions). Essas junções consistem em complexos de proteínas intracelulares e transmembra- nares, e o grau de aposição dessas junções é regulado, durante todo o período pós-prandial. A natureza do epitélio varia muito de uma parte do trato digestório para outra e depende da função que predomina em cada região. Por exemplo, o epitélio do intestino está projetado para a absorção; suas células medeiam a captação seletiva de nutrientes, de íons e de água. Em contrapartida, o esôfago tem epitélio escamoso, sem papel absortivo. É um conduto para o transporte do

Linfonodo

Vilosidades Epitélio Lâmina própria Lâmina muscular da mucosa Submucosa Músculo circular Músculo
Vilosidades
Epitélio
Lâmina própria
Lâmina muscular
da mucosa
Submucosa
Músculo circular
Músculo
longitudinal
Serosa
Plexo
Camada
mioentérico
muscular
externa
Plexo
submucoso
Glândula na
submucosa

Figura 26-2. Organização geral das camadas que compõem a parede do trato GI.

Capítulo 26

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alimento engolido, por isso necessita de alguma prote- ção contra alimentos ásperos, como as fibras, que é fornecida do epitélio escamoso.

A superfície do epitélio é formada por vilosidades e

criptas (Fig. 26-3). As vilosidades são projeções seme- lhantes a dedos que aumentam a área da mucosa. As

criptas são invaginações ou pregas do epitélio. O epitélio que reveste o trato GI é continuamente renovado e subs- tituído por células em divisão e, nos humanos, esse pro- cesso dura, aproximadamente, 3 dias. Essas células em proliferação estão situadas nas criptas, onde existe zona proliferativa de células-tronco intestinais.

A lâmina própria, situada imediatamente abaixo do

epitélio, é constituída, em grande parte, por tecido con- juntivo frouxo, que contém fibrilas de colágeno e de elas- tina. É rica em vários tipos de glândulas e contém vasos linfáticos, linfonodos, capilares e fibras nervosas. A lâmi- na muscular da mucosa é fina e é a camada de músculo liso mais interna do intestino. Quando vista pelo endos- cópio, a mucosa exibe pregas e cristas que resultam das contrações da lâmina muscular da mucosa.

Submucosa

A camada seguinte é a submucosa. É constituída, em

grande parte, por tecido conjuntivo frouxo com fibrilas de colágeno e elastina. Em algumas regiões do trato GI, existem glândulas (invaginações ou pregas da mucosa) na submucosa. Os troncos nervosos, os vasos sanguí- neos e os vasos linfáticos de maior calibre, da parede

intestinal, estão na submucosa, juntamente com um dos plexos do sistema nervoso entérico (SNE), o plexo submucoso.

Camadas Musculares

A camada muscular externa ou camada muscular pró-

pria consiste, geralmente, em duas camadas substan- ciais de células musculares lisas: camada circular interna

INTESTINO DELGADO

Lúmen Vilosidade Cripta CÓLON Lúmen Superfície Cripta Figura 26-3. Comparação entre a morfologia do
Lúmen
Vilosidade
Cripta
CÓLON
Lúmen
Superfície
Cripta
Figura 26-3. Comparação entre a morfologia do epitélio
do intestino delgado e a do cólon.

e camada longitudinal externa. As fibras musculares da

camada muscular circular estão orientadas de modo concêntrico, ao passo que as fibras musculares da ca- mada muscular longitudinal estão orientadas segundo

o eixo longitudinal do tubo. Nos humanos e na maioria

dos mamíferos, a camada muscular circular do intestino delgado é subdividida na camada circular densa interna, composta por células menores, intimamente justapos- tas, e na camada circular externa. Entre as camadas cir- cular e longitudinal do músculo está o outro plexo do SNE, o plexo mioentérico. As contrações da camada mus- cular externa misturam e fazem circular o conteúdo do lúmen, além de impulsioná-lo ao longo do trato GI. A parede do trato GI contém muitos neurônios inter- conectados. A submucosa contém densa rede de célu- las nervosas, denominada plexo submucoso (às vezes, chamado plexo de Meissner). O importante plexo mio- entérico (plexo de Auerbach) está localizado entre as camadas circular e longitudinal de músculo liso. Esses plexos intramurais constituem o SNE, que auxilia a in- tegrar as atividades motora e secretora do sistema GI. Quando os nervos simpáticos e parassimpáticos que se dirigem ao intestino são seccionados, muitas ativida- des motora e secretora continuam, porque esses pro- cessos são controlados diretamente pelo SNE.

Serosa

A serosa, ou adventícia, é a camada mais externa do trato

GI e consiste em camada de células mesoteliais esca- mosas. Trata-se de parte do mesentério que reveste a superfície da parede do abdome e suspende os órgãos, na cavidade abdominal. As membranas mesentéricas secretam líquido transparente e viscoso, que auxilia na

lubrificação dos órgãos abdominais, de modo que os ór- gãos possam se movimentar quando as camadas mus- culares se contraem e relaxam.

MECANISMOS REGULADORES DO TRATO GASTROINTESTINAL

Antes de examinar em detalhes a fisiologia do trato GI, estudaremos os mecanismos de controle que regulam o funcionamento dessa parte do organismo. Ao contrário dos sistemas cardiovascular e respiratório, o trato GI passa por períodos de quiescência relativa (o período entre as refeições) e por períodos de intensa atividade, após a ingestão de alimentos (período pós-prandial). Como consequência, o trato GI precisa detectar se houve ingestão de alimentos e responder a isso de modo apro- priado. Além disso, a quantidade de macronutrientes pode variar, consideravelmente, de uma refeição para outra, e é preciso que existam mecanismos capazes de detectar essa variação e de preparar as respostas fisioló- gicas adequadas. Por isso, o trato GI precisa se comunicar com os órgãos associados, como o pâncreas. Por fim, como o trato GI é, na prática, um longo tubo, é preciso que existam mecanismos por meio dos quais os eventos que ocorrem em sua porção proximal sejam sinalizados para as partes mais distais e vice-versa. Há três mecanismos de controle principais envolvi- dos na regulação do funcionamento GI: o endócrino, o parácrino e o neural (Fig. 26-4).

Regulação Endócrina

A regulação endócrina é o processo por meio do qual

a célula sensora do trato GI, a célula enteroendócrina

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TRÊS MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO MEDEIAM AS RESPOSTAS DO TRATO GI

ENDÓCRINO

Célula sensora Célula-alvo Microvilosidades Hormônio Circulação NEURÓCRINO Interneurônio Neurônio sensitivo
Célula sensora
Célula-alvo
Microvilosidades
Hormônio
Circulação
NEURÓCRINO
Interneurônio
Neurônio sensitivo
Neurônio
secretomotor
Neurotransmissor
Células-alvo
PARÁCRINO Células-alvo Células-alvo Mediador
PARÁCRINO Células-alvo
Células-alvo
Mediador

parácrino

Figura 26-4. Os três mecanismos que regulam o funcio- namento do trato GI na resposta integrada a uma refeição.

(CEE), responde a um estímulo secretando um peptídio ou hormônio regulador que viaja pela corrente sanguí- nea até células-alvo situadas em um local distante de onde ocorreu a secreção. As células que respondem a hormônio GI expressam receptores específicos para esse hormônio. Os hormônios liberados pelo trato GI têm efeitos sobre células localizadas em outras regiões desse trato e também sobre estruturas glandulares as- sociadas, como o pâncreas. Além disso, os hormônios GI têm efeitos sobre outros tecidos que não têm papel direto na digestão e na absorção, como células endó- crinas do fígado e do cérebro. As CEEs estão repletas de grânulos de secreção, cujos produtos são secretados pelas células em respos- ta a estímulos químicos e mecânicos que atingem a parede do trato GI (Fig. 26-5). Além disso, as CEEs po- dem ser estimuladas por impulsos neurais ou por ou-

CEEs po- dem ser estimuladas por impulsos neurais ou por ou- Figura 26-5. Micrografia eletrônica de

Figura 26-5. Micrografia eletrônica de célula endócrina do tipo aberto do trato GI. Note as microvilosidades na proje- ção apical e os grânulos de secreção na porção basolateral da célula. (De Barrett K: Gastrointestinal Physiology [Lange Phy- siology Series]. New York, McGraw-Hill, 2005.) (Cortesia de Leonard R. Johnson, Ph.D.)

tros fatores não associados à refeição. As CEEs mais comuns da parede do intestino são chamadas células do tipo “aberto”. Essas células têm membrana apical que está em contato com o lúmen do trato GI (em geral,

considera-se essa região apical como o local onde ocor-

re a detecção dos estímulos) e a membrana basolateral

pela qual ocorre a secreção. Existem também CEEs do tipo “fechado”, cuja membrana não entra em contato com a superfície luminal do intestino. Exemplo de cé- lula do tipo “fechado” é a célula semelhante à célula enterocromafim (CSCEC) do epitélio gástrico, que se- creta histamina. Existem muitos exemplos de hormônios secretados pelo trato GI (Tabela 26-1). Vale a pena lembrar que o primeiro hormônio identificado foi o hormônio GI se- cretina. Um dos hormônios GI mais bem descritos é a gastrina, que é liberada por células endócrinas, locali- zadas na parede da parte distal do estômago. A libera- ção de gastrina é estimulada pela ativação da eferência parassimpática do trato GI, e a gastrina estimula, de modo intenso, a secreção ácida do estômago, no perí- odo pós-prandial.

Regulação Parácrina

A regulação parácrina é o processo por meio do qual

um mensageiro químico ou peptídio regulador é libe- rado por célula sensora, com frequência uma CEE da

Capítulo 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

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Tabela 26-1. Mediadores Hormonais e Parácrinos do Trato GI

Hormônio GI

Fonte

Estímulo para

Liberação

Via de Ação

Alvos

Efeito

Gastrina

Antro do estômago (células G)

Oligopeptídeos

Endócrina

Células CSCEC e células parietais do corpo do estômago

Estimulação das células parietais para que secretem H + e das células CSCEC para que secretem histamina

 

Ácidos graxos, proteína hidrolisada

Parácrina,

Terminações aferentes vagais e células acinares do pâncreas

Inibição do esvaziamento gástrico e da secreção de H + ; estimulação da secreção enzimática do pâncreas, contração da vesícula biliar, inibição da ingestão de alimentos

Colecistocinina

Duodeno (células I)

endócrina

 

Parácrina,

Terminações aferentes vagais, célula do ducto pancreático

Estimulação da secreção das células do ducto pancreático (H 2 O e HCO 3 )

Secretina

Duodeno (células S)

Prótons

endócrina

 

Ácidos graxos, glicose, proteína hidrolisada

Endócrina,

Peptídeo YY (PYY)

Intestino (células L)

parácrina

Neurônios, músculo liso

Inibição do esvaziamento gástrico, da secreção pancreática, da secreção ácida do estômago, da motilidade intestinal, da ingestão de alimentos

da motilidade intestinal, da ingestão de alimentos NO NÍVEL CELULAR A modificação pós-traducional dos
NO NÍVEL CELULAR A modificação pós-traducional dos hormônios peptí- dicos lhes confere a capacidade de

NO NÍVEL CELULAR

A modificação pós-traducional dos hormônios peptí- dicos lhes confere a capacidade de se ligar de modo seletivo aos receptores. Existem vários subtipos de receptores para os hor- mônios peptídicos reguladores liberados pelas células endócrinas da parede do intestino. A ação seletiva dos receptores é determinada por modificação pós-tradu- cional dos hormônios peptídicos que confere a esses hormônios a capacidade de se ligar de modo seletivo aos receptores. Um exemplo disso é o peptídio YY (PYY). Existem vários subtipos de receptores para o PYY, classificados de Y1 a Y7, porém nem todos estão localizados no intestino. O Y2 e o Y5 estão expressos no trato GI. O PYY é liberado pelas células endócrinas da parede do intestino, principalmente, em resposta aos ácidos graxos. Ele é liberado na forma de um peptídio com 36 aminoácidos, mas pode ser clivado em PYY3-36 pela enzima dipeptidil peptidase IV, uma peptidase de membrana. Essa forma do peptídio se liga, de modo seletivo, ao receptor Y2. Assim, a pre- sença da enzima que cliva o peptídio pode alterar a resposta biológica à secreção do PYY.

parede intestinal, se difunde pelo espaço intersticial e age sobre célula-alvo próxima. Os agentes parácrinos exercem suas ações sobre vários tipos diferentes de células da parede do trato GI, inclusive sobre as células musculares lisas, os enterócitos absortivos, as células secretoras das glândulas e, até mesmo, sobre outras CEEs. Há vários agentes parácrinos importantes, e a Tabela 26-1 traz uma lista desses agentes, juntamente com os locais de produção e de ação e a função que exercem. A histamina é importante mediador parácrino

da parede do intestino. No estômago, ela é armazenada

e liberada pelas células CSCEC, localizadas nas glându-

las gástricas. A histamina se difunde pelo espaço inters-

ticial da lâmina própria até as células parietais vizinhas

e estimula a produção de ácido. A serotonina (5-hidro-

xitriptamina [5-HT]), liberada pelos neurônios entéri- cos,pelosmastócitosdamucosaeporCEEs especializadas, denominadas células enterocromafins, regula o funcio- namento do músculo liso e a absorção de água, através da parede intestinal. Existem outros mediadores pará- crinos na parede do intestino, entre eles prostaglandi- nas, a adenosina e o óxido nítrico (NO). As funções desses mediadores não são bem-conhecidas, mas são capazes de produzir alterações no funcionamento do trato GI. Muitas substâncias podem agir como reguladores tanto parácrinos quanto endócrinos do funcionamento GI. Por exemplo, a colecistocinina, que é liberada pelo duodeno em resposta a proteínas e lipídios da ingesta alimentar, age de modo parácrino sobre as terminações nervosas locais e também tem influência sobre o pân- creas. Mas essas ações serão discutidas, com mais de- talhes, no Capítulo 29.

Regulação Neural do Funcionamento Gastrointestinal

Os nervos e os neurotransmissores desempenham pa- pel importante na regulação do funcionamento do trato GI. Na sua forma mais simples, a regulação neural ocor- re quando um neurotransmissor é liberado por termina- ção nervosa, localizada no trato GI, e age sobre a célula inervada por esse neurônio. Entretanto, em alguns ca- sos, não existem sinapses entre os nervos motores e as células efetoras do trato GI. A regulação neural do fun- cionamento do trato GI tem importância muito grande dentro dos órgãos, bem como entre partes distantes desse trato. A regulação neural do trato GI é surpreendentemen- te complexa. O intestino é inervado por dois conjuntos

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NA CLÍNICA

NA CLÍNICA O peptídio semelhante ao glucagon, de tipo 1 (GLP-1) é peptídio regulador, liberado pelas

O peptídio semelhante ao glucagon, de tipo 1 (GLP-1) é peptídio regulador, liberado pelas células enterocro- mafins (CEC) da parede do intestino, em resposta à presença de carboidratos e lipídios no lúmen intesti- nal. O GLP-1 resulta de processamento diferente do gene do glucagon, o mesmo gene que é expresso no pâncreas e que dá origem ao glucagon. O GLP-1 está envolvido na regulação do nível de glicose sanguínea que ocorre por meio da estimulação da secreção e da biossíntese de insulina. Os agonistas do receptor do GLP-1 melhoram a sensibilidade à insulina dos huma- nos e de modelos animais diabéticos. A administra- ção de GLP-1 também reduz o apetite e a ingestão de alimentos e retarda o esvaziamento gástrico, res- postas que podem contribuir para a melhora da to- lerância à glicose. Agonistas de longa ação do recep- tor do GLP-1, como a exanatida, foram aprovados para o tratamento do diabetes de tipo 2.

de nervos: os sistemas nervosos intrínseco e extrínse- co. O sistema nervoso extrínseco consiste nos nervos que inervam o intestino, mas que têm seus corpos ce- lulares do lado de fora da parede do intestino. Esses nervos extrínsecos fazem parte do sistema nervoso autônomo (SNA). O sistema nervoso intrínseco, tam- bém chamado sistema nervoso entérico, é composto por neurônios cujos corpos celulares estão na parede do intestino (plexos submucoso e mioentérico). Algumas funções do trato GI são muito dependentes do sistema nervoso extrínseco, mas algumas funções que podem ser executadas de modo independente do sistema ner- voso extrínseco são inteiramente mediadas pelo SNE. Entretanto, os nervos extrínsecos podem, com frequên- cia, modular o funcionamento do sistema nervoso in- trínseco (Fig. 26-6).

Sistema Nervoso Extrínseco

A inervação extrínseca que se dirige ao intestino é composta pelas duas principais subdivisões do SNA, a simpática e a parassimpática (Fig. 26-7). A inervação parassimpática que chega ao intestino é composta pelos nervos vago e pélvicos. O nervo vago, o 10 o nervo craniano, inerva o esôfago, o estômago, a vesícula biliar, o pâncreas, a primeira parte do intestino, o ceco e a parte proximal do cólon. Os nervos pélvicos inervam a

parte distal do cólon e a região anorretal, além de outros órgãos pélvicos que não fazem parte do trato GI. Seguindo a organização típica do sistema nervoso parassimpático, os corpos celulares dos neurônios pré- ganglionares estão situados no tronco encefálico (vago)

e na medula espinhal sacra (pélvicos). Os axônios des-

ses neurônios cursam por nervos (nervos vago e pélvi- cos, respectivamente) até o intestino, onde fazem sinapse com neurônios pós-ganglionares na parede do órgão

que, neste caso, são neurônios entéricos da parede do intestino. Esses nervos eferentes não inervam, diretamen-

te, as células efetoras, situadas na parede do intestino.

A transmissão nervosa ocorre sempre por meio de neu-

rônio do SNE. Seguindo o modelo de transmissão do SNA, a sinap-

se existente entre os neurônios pré-ganglionar e pós- ganglionar é sempre do tipo nicotínico, isto é, a sinapse entre esses neurônios é mediada pela acetilcolina que é liberada da terminação nervosa do neurônio pré- ganglionar e age nos receptores nicotínicos do neurô- nio pós-ganglionar, que nesse caso é um neurônio intrínseco.

A inervação simpática é formada por corpos celula-

res situados na medula espinhal e fibras nervosas que

terminam nos gânglios pré-vertebrais (gânglios celíaco

e mesentéricos superior e inferior). Esses corpos celu- lares e suas fibras nervosas correspondem aos neurô-

nios pré-ganglionares. Essas fibras nervosas fazem sinapse com neurônios pós-ganglionares localizados nos gân- glios, e as fibras destes últimos saem dos gânglios e se dirigem ao órgão-alvo, acompanhando os principais va- sos sanguíneos e seus ramos. Raras vezes existe sinap- se nos gânglios paravertebrais (cadeia de gânglios), como ocorre na inervação simpática de outros sistemas de órgãos. Algumas fibras simpáticas vasoconstritoras inervam, diretamente, os vasos sanguíneos do trato GI,

e outras fibras simpáticas inervam estruturas glandula- res da parede do intestino.

O SNA, tanto a subdivisão simpática quanto a paras-

simpática, também transporta as fibras de neurônios aferentes (em direção ao sistema nervoso central [SNC]); estas são fibras sensitivas. Os corpos celulares dos neurônios aferentes vagais ficam no gânglio nodoso. Esses neurônios têm projeção central que termina no

núcleo do trato solitário, situado no tronco encefálico,

e outra projeção terminal localizada na parede do in-

testino. Os corpos celulares dos neurônios aferentes espinais que cursam junto com a via simpática estão separados por segmentos e se encontram nos gânglios das raízes dorsais. As terminações periféricas dos neu- rônios aferentes vagais e espinais estão localizadas em

ESTÍMULOS QUE AGEM SOBRE O INTESTINO EVOCAM RESPOSTAS DIGESTIVAS, VIA SISTEMAS NERVOSOS ENTÉRICO E CENTRAL
ESTÍMULOS QUE AGEM SOBRE O INTESTINO EVOCAM RESPOSTAS
DIGESTIVAS, VIA SISTEMAS NERVOSOS ENTÉRICO E CENTRAL
ENCÉFALO E
MEDULA ESPINAL
EFETORES
SENSORES
SISTEMA
motilidade
ESTÍMULOS
mecânicos
NERVOSO
secreção
e químicos
ENTÉRICO
fluxo sanguíneo

Figura 26-6. Hierarquia do controle neural do funcio- namento GI. Os estímulos desencadeados pela refeição (p. ex., químico, mecânico, osmótico) que agem sobre o trato GI ativam as vias sensitivas (aferentes) intrínsecas e extrínsecas, que, por sua vez, ativam as vias neurais reflexas intrínsecas e extrínsecas.

Capítulo 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

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Nervos vagos Nervos pélvicos Gânglio cervical superior 1 2 3
Nervos vagos
Nervos
pélvicos
Gânglio
cervical
superior
1
2
3

Bulbo

(complexo

dorsal do

vago)

Medula

espinal

sacra

A

Bulbo

Região

toracolombar

Gânglios pré-vertebrais

1. Celíaco

2. Mesentérico superior

3. Mesentérico inferior

B

Figura 26-7. A inervação extrínseca do trato GI consiste nas subdivisões parassimpática (A) e simpática (B) do sistema nervoso autônomo.

todas as camadas da parede do intestino, onde detec- tam informações sobre o estado desse órgão e as en- viam ao SNC. Dessa forma, o SNC recebe informações sobre o conteúdo luminal, como acidez, concentração dos nutrientes e osmolalidade, bem como sobre o grau de estiramento ou contração do músculo liso. A iner- vação aferente também é responsável pela transmissão dos estímulos dolorosos ao SNC. Existe via reflexa, cujos componentes — neurônios aferentes, interneurônios e neurônios eferentes — fa- zem parte da inervação extrínseca que se dirige ao trato GI. Os reflexos podem ser totalmente mediados pelo nervo vago (chamados reflexo vagovagal), que tem fibras aferentes e eferentes. As fibras aferentes va- gais enviam informações sensitivas ao SNC e lá fazem sinapse com um interneurônio que, por sua vez, ativa neurônio eferente motor. Esses reflexos extrínsecos são muito importantes para a regulação do funcionamento GI, após a ingestão de refeição. Exemplo de reflexo va- govagal importante é o reflexo do relaxamento recepti- vo gástrico, no qual a distensão do estômago causa o

relaxamento da musculatura lisa desse órgão. Esse fato permite que o estômago se encha, sem que ocorra au- mento da pressão intraluminal. Em geral, como ocorre em outros sistemas de órgãos viscerais, os sistemas nervosos simpático e parassim- pático tendem a trabalhar em oposição. Mas esse anta- gonismo não é tão simples como o observado, por exemplo, no sistema cardiovascular. A ativação do sis- tema nervoso parassimpático é importante para a res- posta integrativa à refeição, e muitos exemplos disso serão analisados nos próximos capítulos. O sistema nervoso parassimpático, geralmente, ativa processos fisiológicos da parede do intestino, embora existam ex- ceções dignas de nota. Em contrapartida, o sistema nervoso simpático tende a inibir o funcionamento GI e, com frequência, é ativado em circunstâncias fisiopato-

lógicas. No geral, a ativação do sistema simpático inibe

a função da musculatura lisa, mas existe exceção: a

ativação da inervação simpática dos esfíncteres GI ten- de a provocar a contração da musculatura lisa dessas estruturas. Além disso, o sistema nervoso simpático é, especialmente, importante para a regulação do fluxo sanguíneo do trato GI.

Inervação Neural Intrínseca

O SNE é composto por dois plexos principais, que consistem em grupos de corpos celulares (gânglios) e suas fibras, todas originadas na parede do intestino (Fig.

26-8). O plexo mioentérico fica situado entre a camada muscular circular e a longitudinal, e o plexo submucoso

fica localizado na submucosa. Os neurônios dos dois plexos estão conectados por fibras interganglionares.

De modo similar aos neurônios da parte extrínseca do SNA, os neurônios do SNE são caracterizados, fun- cionalmente, como neurônios aferentes, interneurônios e neurônios eferentes. Assim, todos os componentes de uma via reflexa podem estar contidos no SNE. Os estí- mulos que chegam à parede do intestino são detectados por neurônios aferentes, que ativam interneurônios. Após serem ativados, os interneurônios ativam neurô- nios eferentes e, como consequência, ocorre alteração no funcionamento do órgão. Dessa forma, o SNE é capaz

de agir, de modo autônomo, em relação à inervação extrínseca. Entretanto, como já foi dito, os neurônios do SNE são inervados por neurônios extrínsecos e, portanto,

o funcionamento dessas vias reflexas pode ser modula-

do pelo sistema nervoso extrínseco. Por ser capaz de realizar suas próprias funções integrativas e vias refle- xas complexas, o SNE é, às vezes, chamado de “pequeno cérebro do intestino”. Estima-se que existam no SNE tantos neurônios quantos existem na medula espinhal. Além disso, muitos hormônios GI também agem como neurotransmissores do SNE e do encéfalo em regiões envolvidas na eferência autônoma. Esses mediadores e peptídios reguladores são, por essa razão, denomina-

dos “peptídios cérebro-intestinais”, e os componentes intrínsecos e extrínsecos que inervam o intestino são, às vezes, chamados de “eixo cérebro-intestinal”.

RESPOSTA DO TRATO GI A UMA REFEIÇÃO

Este capítulo introdutório traz visão geral da anatomia

e dos mecanismos reguladores do trato GI. Nos próxi-

mos capítulos, com o objetivo de fornecer detalhes da

498

Berne e Levy Fisiologia

Plexo mioentérico Plexo terciário Músculo circular Plexo muscular profundo Plexo submucoso Músculo longitudinal
Plexo mioentérico
Plexo terciário
Músculo circular
Plexo muscular profundo
Plexo submucoso
Músculo
longitudinal
Lâmina
Artéria
muscular da
submucosa
Mucosa
mucosa
Plexo mucoso
Nervo paravascular
Nervos perivasculares
Mesentério
Nervo subseroso
Plexo
mioentérico
Plexo
submucoso
Plexo muscular
profundo
Plexo
mucoso

Figura 26-8. Sistema nervoso enté- rico na parede do trato GI.

fisiologia GI, será discutida a resposta integrada à re- feição. A resposta do corpo à refeição é, classicamente, dividida nas fases cefálica, oral, esofagiana, gástrica, duodenal e intestinal. Em cada fase, a refeição desen- cadeia certos estímulos (p. ex., químicos, mecânicos e osmóticos) que ativam diferentes vias (reflexos neu- rais, parácrinos e humorais) que produzem alterações na função efetuadora (secreção e motilidade). Ocorre cruzamento considerável de informações (cross-talk) entre os mecanismos reguladores descritos, e isso será discutido nos próximos capítulos. Como ocorre na ma- nutenção da homeostasia de outros sistemas do corpo, o controle do funcionamento GI requer mecanismos reguladores complexos, que detectem os estímulos e atuem de modo dinâmico.

NA CLÍNICA

NA CLÍNICA A doença de Hirschsprung é distúrbio congênito do sistema nervoso entérico, caracterizado por incapaci-

A doença de Hirschsprung é distúrbio congênito do sistema nervoso entérico, caracterizado por incapaci- dade para eliminar o mecônio ao nascimento, ou por prisão de ventre crônica grave na infância. O achado característico dessa condição é a ausência de neurô- nios mioentéricos e submucosos na parte distal do cólon e do reto. Trata-se de distúrbio poligênico, no qual se observam mutações características em pelo menos três classes diferentes de genes envolvidos no desenvolvimento e na diferenciação neuronais.

Capítulo 26

Anatomia Funcional e Princípios Gerais da Regulação do Trato Gastrointestinal

499

CONCEITOS-CHAVE

1.

O trato GI é um tubo, subdividido em regiões que

servem a diferentes funções associadas à digestão

e

à absorção.

2.

O revestimento do trato GI é composto pelas cama- das — mucosa, submucosa e muscular.

3.

Há três mecanismos de controle principais: o hor- monal, o parácrino e o neural.

4.

A

inervação do trato GI é particularmente interes-

sante, porque é formada por dois componentes, o extrínseco e o intrínseco, que interagem entre si.

5. A inervação extrínseca (corpos celulares fora da parede do trato GI) consiste nas duas subdivisões do SNA: a simpática e a parassimpática. Ambas têm componente sensitivo (aferente) importante.

6. O sistema nervoso intrínseco, ou entérico (corpos celulares na parede do trato GI), é capaz de agir de modo independente da inervação neural extrínseca.

7. Quando uma refeição está em diferentes regiões do trato, os mecanismos sensitivos detectam a presen- ça dos nutrientes e preparam respostas fisiológi- cas adequadas para cada região. Essas respostas são mediadas por vias endócrinas, parácrinas e neurais.

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Capítulo 27

Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição

501

CAPÍTULO 27

Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição

N este capítulo, discutiremos os processos que ocorrem no trato gastrointestinal (GI), nos está- gios inicias da resposta integrada à refeição.

Mesmo antes de o alimento ser ingerido, ocorrem mu- danças da fisiologia do trato GI e nessa fase, chamada

cefálica, assim como na fase oral (quando o alimento ingerido está na boca), as respostas do trato GI para a presença de alimento são principalmente associadas ao preparo do trato GI para a digestão e absorção. Tam- bém discutiremos o transporte do sangue da boca para

o esôfago, a fase esofágica da refeição.

FASES CEFÁLICA E ORAL

A principal característica da fase cefálica é a ativação

do trato GI em prontidão para a refeição. Os estímulos envolvidos são cognitivos e incluem a antecipação e o pensamento sobre o consumo da comida, o estímulo olfatório, o estímulo visual (ver e cheirar uma comida apetitosa, quando se está com fome) e estímulos audi- tivos. O último pode ser estímulo inesperado, mas foi claramente demonstrado nos experimentos de condi- cionamento clássicos de Pavlov, nos quais ele pareou estímulos auditivos à apresentação de comida cães; por fim, os estímulos auditivos sozinhos puderam estimular

a secreção. A analogia com a vida real é, presumivelmen-

te, ouvir que o jantar está pronto. Todos esses estímulos resultam em aumento do fluxo parassimpático excitató- rio neural para o intestino. Estímulos sensoriais, como

o cheiro, estimulam os nervos sensoriais a ativarem o

fluxo parassimpático para o tronco cerebral. Centros mais superiores também estão envolvidos (tais como

sistema límbico, hipotálamo e córtex) nos componentes cognitivos dessa resposta. A resposta pode ser positiva

e negativa; assim, a antecipação da comida e um estado

psicológico da pessoa, como a ansiedade, podem alterar

a resposta cognitiva à refeição. Entretanto, a via final

comum é a ativação do núcleo motor do vago, no tronco cerebral, região de onde os corpos celulares dos neurô- nios pré-ganglionares parassimpáticos saem; a ativação do núcleo leva à atividade aumentada nas fibras eferen- tes, passando para o trato GI, pelo nervo vago. Por sua vez, as fibras eferentes ativam os neurônios motores pós-ganglionares (referidos como motores porque sua ativação resulta na alteração da função de célula efeto- ra). O fluxo parassimpático aumentado melhora a secre- ção salivar, a secreção de ácido gástrico, a secreção enzimática do pâncreas, a contração da bexiga e o rela- xamento do esfíncter de Oddi (o esfíncter entre o ducto comum da bile e o duodeno). Todas essas respostas melhoram a capacidade do trato GI de receber e digerir

o alimento que chega. A resposta salivar é mediada pelo

nono nervo craniano; as respostas remanescentes são mediadas pelo nervo vago. Muitas das características da fase oral são distinguí- veis da fase cefálica. A única diferença é que a comida está em contato com a superfície do trato GI. Assim, existem estímulos adicionais gerados da boca, ambos mecânicos e químicos (sabor). Entretanto, muitas das respostas, que são iniciadas pela presença da comida

na cavidade oral, são idênticas às iniciadas na fase ce- fálica porque a via eferente é a mesma. Aqui, discutire- mos as respostas iniciadas, especificamente, na boca, que consiste em sua maior parte no estímulo da secre- ção salivar. A boca é importante para a quebra mecânica do alimento e para o início da digestão. A mastigação sub- divide e mistura o alimento com as enzimas amilase salivar e lipase lingual e com a glicoproteína mucina, que lubrifica o alimento para a mastigação e deglutição. Absorção mínima ocorre na boca, embora o álcool e alguns fármacos sejam absorvidos na cavidade oral e isso pode ser clinicamente importante. Entretanto, como na fase cefálica, é importante perceber que o estímulo da cavidade oral inicia respostas mais distais do trato GI, incluindo a secreção de aumentada ácido gástrico,

a secreção aumentadas de enzimas pancreáticas, a con-

tração da vesícula biliar e o relaxamento do esfíncter de Oddi, mediado pela via eferente vagal.

Propriedades da Secreção Considerações Gerais

Secreções do trato GI vêm das glândulas associadas ao trato (as glândulas salivares, pâncreas e fígado), das glân- dulas formadas pela parede do intestino (p. ex., glându- las de Brunner, no duodeno) e pela mucosa intestinal. A natureza exata dos produtos secretórios pode variar tre- mendamente, dependendo da função da região do trato GI. Entretanto, essas secreções têm características ge- rais em comum. Secreções do trato GI e das glândulas associadas incluem água, eletrólitos, proteína e agentes humorais. A água é essencial para gerar um ambiente aquoso, para a ação eficiente das enzimas. A secreção de eletrólitos é importante para a geração de gradientes osmóticos que direcionam o movimento da água. As enzimas digestivas, no fluido secretado, catalisam a que- bra de macronutrientes no alimento ingerido. Além do mais, muitas proteínas adicionais secretadas ao longo do trato GI têm funções especializadas, algumas das quais são bem-entendidas, como as da mucina e imuno- globulinas, e outras que estão apenas começando a ser entendidas, tais como dos peptídeos trifoliados.

501

502

Berne e Levy Fisiologia

A secreção é iniciada por sinais múltiplos, associa- dos à refeição, incluindo os componentes químicos, osmóticos e mecânicos. A secreção é provocada pela ação de substâncias efetoras específicas, chamadas se- cretagogos, atuando sobre as células secretórias. Os secretagogos trabalham por uma das três vias, já des- critas no capítulo anterior — endócrina, parácrina e neurócrina.

Constituintes das Secreções

Os componentes secretores inorgânicos são específi- cos de regiões ou de glândulas dependendo das condi- ções particulares requeridas nessa parte do trato GI.

Os componentes inorgânicos são eletrólitos, incluindo

o H + e o HCO 3 . Dois exemplos de secreções diferentes incluem o ácido (HCl), no estômago, que é importante

para ativar a pepsina e começar a digestão de proteínas,

e o HCO 3 , no duodeno, que neutraliza o ácido gástrico

e fornece condições ótimas para a ação das enzimas digestivas, no intestino delgado. Componentes secretórios orgânicos também são es- pecíficos de glândulas ou dos órgãos e dependem da função dessa região do intestino. Os constituintes or- gânicos são as enzimas (para a digestão), mucina (para lubrificação e proteção da mucosa) e outros fatores como fatores de crescimento, imunoglobulinas e fato- res absortivos.

Secreção Salivar

Durante as fases cefálica e oral da refeição, ocorre es- timulação considerável da secreção salivar. A saliva tem várias de funções, incluindo as importantes para as respostas integrativas à refeição e outros processos fisiológicos (Tabela 27-1). As principais funções da sa- liva na digestão incluem lubrificação e umidificação do material para a deglutição, solubilização para o paladar, início da digestão de carboidratos depuração e neutra- lização do refluxo das secreções gástricas no esôfago.

Tabela 27-1. Funções da Saliva e da Mastigação

Quebra do alimento em partículas menores

Formação do bolo para a deglutição

partículas menores Formação do bolo para a deglutição Facilitação do sabor Regulação da ingestão de alimento

Facilitação do sabor

do bolo para a deglutição Facilitação do sabor Regulação da ingestão de alimento e do comportamento

Regulação da ingestão de alimento e do comportamento de ingestão

da ingestão de alimento e do comportamento de ingestão Neutralização dos conteúdos gástricos do refluxo Ajuda

Neutralização dos conteúdos gástricos do refluxo

Neutralização dos conteúdos gástricos do refluxo Ajuda na fala A saliva também tem ações antibacterianas,

Ajuda na fala

A saliva também tem ações antibacterianas, importan-

tes para a saúde da cavidade oral e dentes.

Anatomia Fisiológica das Glândulas Salivares

Existem três pares de glândulas salivares: parótida, sub- mandibular e sublingual. Além disso, muitas glândulas menores são encontradas na língua, nos lábios e no pa- lato. Essas glândulas têm a estrutura típica tubuloalveo- lar das glândulas do trato GI (Fig. 27-1). A parte acinar da glândula é classificada de acordo com suas maiores secreções: serosa (“aquosa”), mucosa ou mista. A glân- dula parótida produz, principalmente, secreção serosa,

a glândula sublingual secreta, na maior parte, muco, e a

glândula submandibular produz secreção mista. As células nas partes terminais secretórias, ou ácinos, são chamadas de células acinares e são caracterizadas por núcleos de situação basal, retículo endoplasmático rugoso abundante, e grânulos secretórios localizados em seu ápice que contêm a enzima amilase e outras proteínas secretadas. Existem também células mucosas nos ácinos; os grânulos nessas células são maiores e

Célula serosa basal Célula mucosa Ducto intercalado Ducto salivar (secretório)
Célula serosa
basal
Célula
mucosa
Ducto
intercalado
Ducto salivar
(secretório)

Membrana

Células serosas da meia lua

Figura 27-1. Estrutura geral de glândula secretória túbulo-alveo- lar associada ao trato digestivo, por exemplo, as glândulas salivares e o pâncreas.

Capítulo 27

Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição

503

contêm a glicoproteína especializada mucina. Existem três tipos de ductos na glândula que transportam as secreções dos ácinos para a abertura da boca e que também modificam a secreção: ductos intercalados drenam o fluido acinar para ductos maiores, os ductos estriados, que drenam esvaziam para os ductos excre- tores. Um só ducto grande em cada glândula drena a saliva para a boca. As células ductais que revestem os ductos estriados, em particular, modificam a composi- ção iônica e a osmolaridade da saliva.

Composição da Saliva

As propriedades importantes da saliva são grande in- tensidade do fluxo relativa à massa da glândula, baixa

osmolaridade, alta concentração de K + e de constituin- tes orgânicos, incluindo enzimas (amilase, lipase), mucina

e fatores de crescimento. Os últimos não são impor-

tantes para a resposta integrada à refeição, mas são es-

senciaisparaamanutençãoalongoprazodorevestimento

do trato gastrointestinal.

A composição inorgânica é inteiramente dependente

do estímulo e da intensidade do fluxo salivar. Nos hu- manos, a secreção salivar é sempre hipotônica. Os prin-

cipais componentes são: Na + , K + , HCO 3 , Ca ++ , Mg ++ e

Cl . Fluoretos podem ser secretados na saliva, e a se-

creção de fluoreto forma a base do tratamento oral com fluoreto para a prevenção de cáries dentais. A concen- tração de íons varia com a intensidade da secreção, que

é estimulada durante o período pós-prandial.

A secreção primária é produzida pelas células aci-

nares nas partes secretórias finais (ácinos) e é modifi- cada pelas células do ducto, quando a saliva passa por eles. A secreção primária é isotônica, e a concentração dos íons principais é similar à do plasma. A secreção é impulsionada de modo predominante pela sinalização dependente de Ca ++ , que abre os canais apicais de Cl , nas células acinares. Por conseguinte, o Cl flui para fora do lúmen e estabelece o gradiente osmótico e elé- trico. Como o epitélio dos ácinos é relativamente per-

meável, Na + e água, então, passam através do epitélio, via junções celulares (i. e., transporte paracelular). O movimento transcelular de água pode também ocorrer, mediado pelos canais de água da aquaporina 5. O con- teúdo de amilase e a intensidade de secreção de fluidos variam com o tipo e nível do estímulo. As células do ducto excreto e as células do ducto estriado modificam

a secreção primária, para produzir a secreção secundá-

ria. As células do ducto reabsorvem Na + e Cl e secre-

tam K + e HCO 3 no lúmen. No repouso, a secreção salivar final é hipotônica e levemente alcalina. O Na + é trocado por prótons, mas alguns dos prótons secretados são reabsorvidos na troca por K + . O HCO 3 , por sua vez, é secretado apenas na troca por Cl , fornecendo excesso de bases equivalentes. A alcalinidade da saliva é, pro- vavelmente, importante para a restrição do crescimento da microbiota na boca, bem como na neutralização do refluxo de ácido gástrico, quando a saliva é deglutida. Quando a secreção salivar é estimulada, ocorre diminui- ção no K + (mas sempre permanece acima das concen- trações plasmáticas), o Na + aumenta em direção aos níveis plasmáticos, o Cl e o HCO 3 aumentam e, assim,

a secreção fica mais alcalina. Note que a secreção de

HCO 3 pode ser estimulada, diretamente, pela ação de secretagogos nas células do ducto. O epitélio do ducto

é relativamente fechado, não tendo a expressão de

aquaporina, assim, a água não pode seguir os íons com

rapidez suficiente para manter a isotonicidade em fluxo moderado ou alto durante a secreção salivar estimulada. Assim, com o aumento da intensidade da secreção, há menos tempo para a modificação pelos ductos, e a saliva resultante se assemelha à secreção primária, portanto, ao plasma. Entretanto, a [HCO 3 ] permanece alta por- que é secretada pelo ducto e, possivelmente, pelas cé- lulas acinares, pela ação dos secretagogos (Fig. 27-2). Os constituintes orgânicos da saliva, proteínas e gli- coproteínas, são sintetizados, armazenados e secreta- dos pelas células acinares. Os principais produtos são amilase (uma enzima que inicia a digestão do amido), lipase (importante para a digestão lipídica), glicoprote- ína (mucina que forma muco quando hidratada) e liso- zima (ataca as paredes de células bacterianas, para limitar a colonização bacteriana na boca). Embora a amilase salivar comece o processo de digestão de car- boidratos, não é necessária em adultos saudáveis, de- vido ao excesso de amilase pancreática. De maneira similar, a importância da lípase lingual não está clara.

Metabolismo e Fluxo Sanguíneo das Glândulas Salivares

As glândulas salivares produzem fluxo prodigioso de sa- liva. A intensidade máxima da produção de saliva nos humanos é de cerca de 1 mL/min/g da glândula; assim, nesta intensidade, as glândulas estão produzindo seu próprio peso, em saliva, a cada minuto. As glândulas salivares têm metabolismo elevado e alto fluxo sanguí- neo, ambos proporcionais à intensidade da formação de saliva. O fluxo sanguíneo para a máxima secreção salivar nas glândulas é de aproximadamente 10 vezes

o de uma massa igual de músculo esquelético se con-

traindo ativamente. A estimulação dos nervos paras- simpáticos para as glândulas salivares aumenta o fluxo

sanguíneo pela dilatação da vasculatura das glândulas.

O polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) e a acetilcolina

são liberados pelas terminações simpáticas parassim- páticas, nas glândulas salivares, e são vasodilatadoras durante a secreção.

Regulação da Secreção Salivar

O controle da secreção salivar é exclusivamente neural.

Em contrapartida, o controle da maioria das outras se- creções do GI é em sua maior parte hormonal. A secre- ção salivar é estimulada pelas duas subdivisões, simpática

e parassimpática, do sistema nervoso autônomo. O con-

trole fisiológico primário das glândulas salivares ocorre por meio do sistema nervoso parassimpático. A excita- ção dos nervos simpático ou parassimpático para as

glândulas salivares estimula a secreção salivar. Se o su- primento parassimpático é interrompido, a salivação fica acentuadamente diminuída e as glândulas salivares se atrofiam. As fibras simpáticas para as glândulas salivares se ramificam do gânglio cervical superior. As fibras pa- rassimpáticas pré-ganglionares cursam via ramos dos nervos facial e glossofaríngeo (nervos cranianos VII e IX, respectivamente). Essas fibras formam sinapses com neurônios pós-ganglionares, nos gânglios nas glându- las salivares ou próximas a elas. As células acinares

e ductos são supridos com terminações nervosas pa-

rassimpáticas. A estimulação parassimpática aumenta a síntese e a secreção de amilase salivar e de mucina, melhora as atividades de transporte do epitélio ductular, aumenta

504

Berne e Levy Fisiologia

160 160 Saliva Plasma 140 Na + 140 120 120 – Cl 100 100 +
160
160
Saliva
Plasma
140
Na +
140
120
120
Cl
100
100
+
Na
80
80
HCO
60
60
3
Cl
40
40
HCO
3
20
20
+
K
+
K
0
0
1,0
2,0
3,0
4,0
Concentração (mEq/L)
Concentração (mEq/L)

A

Fluxo de saliva (mL/min)

Porções finais Na + K + Ductos estriado e excretório Cl – – HCO 3
Porções finais
Na +
K +
Ductos estriado
e excretório
Cl –
HCO 3

B

SECREÇÃO PRIMÁRIA contendo amilase (próximo à isotônica, níveis de Na + , K + , Cl e, provavelmente, HCO3 , similar ao plasma)

Modificação

do conteúdo

iônico

Figura 27-2. A, A composição da secre- ção salivar como função da intensidade do

fluxo salivar, comparado com a concentração de íons no plasma. A saliva é hipotônica em

relação ao plasma, em todas as intensidades do fluxo. A [HCO 3 ] na saliva excede à do plasma,

exceto nas intensidades muito baixas do fluxo. B, Representação esquemática de modelo de

dois estágios de secreção salivar. A secreção primária, contendo amilase e eletrólitos, é pro-

duzida nas células acinares. A concentração de

eletrólitos no plasma é similar à da secreção

primária, mas é modificada quando passa pelos

ductos, que absorvem Na + e Cl e secretam K +

e HCO 3 .

muito o fluxo sanguíneo para as glândulas e estimula o metabolismo glandular e seu crescimento.

Mecanismos Iônicos da Secreção Salivar

Transporte de Íons nas Células Acinares. A Figura 27-3 mostra vista simplificada dos mecanismos de se- creção de íons, pelas células acinares serosas. A mem- brana basolateral da célula contém Na + ,K + -ATPase e um co-transportador de Na + -K + -2Cl . O gradiente de concen- tração para o Na + através da membrana basolateral, que é dependente da Na + ,K + -ATPase, produz a força impul- sionadora para a entrada de Na + , K + e Cl na célula. Cl e HCO 3 deixam a célula acinar e entram no lúmen, via canal de ânions localizado na membrana apical da célu- la acinar. Essa secreção de ânions promove a entrada de Na + e, assim, da água para o lúmen acinar via as junções celulares ligeiramente permeáveis. A secreção de fluido de células acinares é muito au- mentada em resposta às elevações da [Ca ++ ] intracelular, como resultado da ativação do receptor muscarínico para acetilcolina.

Transporte Iônico nas Células Ductulares. A Figura 27-4 mostra um modelo simplificado dos processos de transporte iônico nas células epiteliais dos ductos ex- cretórios e estriados. A Na + ,K + -ATPase, localizada na membrana basolateral, mantém os gradientes eletro- químicos para o Na + e o K + , que produzem a maioria dos outros processos de transporte iônico da célula. Na membrana apical, a operação paralela dos transpor- tadores antiportes para Na + , H + , Cl , HCO 3 e H + -K + re- sulta na absorção de Na + e de Cl do lúmen e secreção de K + e HCO 3 para o lúmen. A impermeabilidade rela- tiva ao epitélio ductular à água evita que os ductos absorvam água em excesso por osmose.

Deglutição

A deglutição pode ser iniciada voluntariamente, mas

em seguida fica quase totalmente sob o controle reflexo.

O reflexo da deglutição é sequência rigidamente orde-

nada de eventos, que levam o alimento da boca para a faringe e de lá para o estômago. Esse reflexo também inibe a respiração e impede a entrada do alimento na

Capítulo 27

Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição

505

NO NÍVEL CELULAR As células acinares e células dos ductos das glândulas salivares respondem a

NO NÍVEL CELULAR

As células acinares e células dos ductos das glândulas salivares respondem a agonistas colinérgicos e adre- nérgicos. Os nervos estimulam a liberação de acetil- colina, norepinefrina, substância P e VIP pelas glân- dulas salivares, e esses hormônios aumentam a secreção da amilase e o fluxo de saliva. Esses neurotransmis- sores atuam, principalmente, pela elevação da con- centração intracelular de AMPc e pelo aumento na concentração de Ca ++ no citosol. A acetilcolina e a substância P, atuando sobre os receptores muscaríni- cos e taquicíninicos, respectivamente, aumentam a concentração citosólica de Ca ++ nas células acinares serosas. Em contrapartida, a norepinefrina, atuando sobre os receptores β, e o VIP, atuando sobre seus receptores, aumentam a concentração de AMPc nas células acinares. Os agonistas que elevam a concen- tração de AMPc nas células acinares serosas promo- vem a secreção que é rica em amilase; agonistas que mobilizam o Ca ++ promovem a secreção que é mais volumosa, mas têm concentração mais baixa de amilase. Os agonistas que mobilizam o Ca ++ podem também elevar a concentração de GMPc, que pode mediar os efeitos tróficos, provocados por esses ago- nistas.

Na ATP K K Cl H HCO 3 Na
Na
ATP
K
K
Cl
H
HCO 3
Na

K

Na

Na

2Cl

K

Lúmen

do ácino

Figura 27-3. Mecanismo de transporte iônico envolvido na secreção de amilase e de eletrólitos nas células acinares salivares.

traqueia durante a deglutição. A via aferente do reflexo da deglutição começa quando os receptores de estira- mento, mais notadamente os próximos à abertura da faringe, são estimulados. Impulsos sensoriais desses

receptores são transmitidos para uma área no bulbo e na ponte inferior, chamada centro da deglutição. Os impulsos motores passam do centro da deglutição para

a musculatura da faringe e do esôfago superior, via

vários nervos cranianos e para o restante do esôfago por neurônios motores vagais. A sequência dos eventos na deglutição é mostrada na Figura 27-5. A fase voluntária da deglutição é iniciada quando a ponta da língua separa um bolo da massa de alimento na boca. Primeiro, a ponta da língua, depois as partes posteriores da língua pressionam contra o palato duro. A ação da língua move o bolo para cima e, então, para trás da boca. O bolo é forçado para a faringe, que estimula receptores de tato, que iniciam o reflexo da deglutição. A fase faríngea da deglutição envolve a se- guinte sequência de eventos, que ocorrem em menos de 1 segundo: (1) o palato mole é puxado para cima e as dobras palatofaríngeas movimentam-se para dentro, uma em direção à outra; esses movimentos evitam o refluxo do alimento para a nasofaringe e abrem uma estreita passagem pela qual o alimento se move para a faringe; (2) as cordas vocais se aproximam e a laringe é movida para trás e para cima, contra a epiglote; essas ações evitam que o alimento entre na traqueia e ajuda

a abrir o esfíncter esofágico superior (EES); (3) O EES

Lúmen do ducto Na ATP K Na K Cl HCO 3 Cl Na H H
Lúmen
do ducto
Na
ATP
K
Na
K
Cl
HCO 3
Cl
Na
H
H
H
Na
K

Figura 27-4. Mecanismo de transporte iônico envolvido na secreção e absorção nas células epiteliais do ducto estriado e excretório da glândula salivar.

506

Berne e Levy Fisiologia

 

NA CLÍNICA

  NA CLÍNICA A xerostomia, ou boca seca, é causada pela dimi- nuição da secreção salivar.

A

xerostomia, ou boca seca, é causada pela dimi-

nuição da secreção salivar. Pode ser congênita ou se desenvolver como parte de processo autoimune. A diminuição da secreção reduz o pH da cavidade oral, que causa problemas nos dentes e é associado a erosões esofágicas. A secreção reduzida também causa dificuldade de deglutição.

 

NA CLÍNICA

  NA CLÍNICA A capacidade de medir e de monitorar grande número de componentes moleculares que

A

capacidade de medir e de monitorar grande número

de componentes moleculares que são indicativos da

saúde é útil no diagnóstico e monitoramento. A saliva

é

de fácil acesso, e a sua coleta não é invasiva. É

usada para identificar indivíduos com doença (presen- ça de biomarcadores) e monitorar o progresso de indivíduos afetados pelo tratamento. Em endocrino- logia, os níveis dos esteroides podem ser medidos na forma livre, ao invés de nas formas livre e ligada, no plasma (p. ex., o hormônio do estresse cortisol e os hormônios sexuais estradiol, progesterona e testoste- rona). As infecções virais, como o vírus da imunode- ficiência humana (HIV), o herpes, a hepatite C e a infecção pelo vírus Epstein-Barr, podem ser detecta-

das pelas técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR). As infecções bacterianas, tais como Helico- bacter pilori, podem ser detectadas na saliva e também ser usadas para monitorar os níveis dos fármacos.

se relaxa para receber o bolo alimentar; e (4) os múscu- los constritores superiores da faringe se contraem for- temente para forçar o bolo profundamente na faringe. É iniciada uma onda peristáltica com a contração dos músculos constritores superiores faríngeos, e a onda se move em direção ao esôfago. Essa onda força o bolo de comida através do EES relaxado. Durante o estágio fa- ríngeo da deglutição, a respiração também é reflexa- mente inibida. Após o bolo alimentar passar pelo EES, uma ação reflexa faz com que o esfíncter se contraia.

FASE ESOFÁGICA

O esôfago, o EES e o esfíncter esofágico inferior (EEI)

executam duas funções principais (Fig. 27-6). Primeira, impulsionam o alimento da boca para o estômago. Se-

gunda, os esfíncteres protegem as vias aéreas, durante

a deglutição, e protegem o esôfago das secreções gás-

tricas ácidas. Os estímulos que iniciam as variações da atividade do músculo liso que resultam nessas funções propul- soras e protetoras são mecânicos e consistem em estí- mulo faringeano, durante a deglutição, e em distensão

da parede esofágica. As vias são exclusivamente neurais

e envolvem reflexos extrínsecos e intrínsecos. Os afe-

rentes mecanossensitivos nos nervos extrínsecos (vagos)

A TRANSFERÊNCIA DO BOLO DA BOCA PARA O ESÔFAGO REQUER MÚLTIPLOS EVENTOS

Bolo na boca Bolo se move pela faringe e EES Bolo entra no esôfago Faringe
Bolo na boca
Bolo se move pela
faringe e EES
Bolo entra
no esôfago
Faringe se contrai
EES abre
Via aérea fechada
Laringe elevada
Nasofaringe fechada
Língua para cima e para trás
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2

Tempo (s)

Figura 27-5. Sequência de eventos motores na faringe e no esfíncter esofágico superior (EES), durante a deglutição.

NA CLÍNICA

NA CLÍNICA A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é denominada, comumente, azia ou indigestão. Ocorre quando

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é denominada, comumente, azia ou indigestão. Ocorre quando o esfíncter esofágico inferior permite que o conteúdo ácido do estômago reflua de volta para a parte distal do esôfago. Essa região do esôfago, dife- rente do estômago, não tem sistema robusto para proteger o revestimento mucoso. Assim, o ácido ativará as fibras de dor e resultará em desconforto e dor. Isso não é um fenômeno incomum, mesmo em indivíduos saudáveis. A longo prazo, o refluxo contínuo pode re- sultar em lesão da mucosa esofágica. Nesse caso, essa condição é classificada como DRGE e pode ser tratada com antagonistas do receptor H 2 que reduzem a se- creção de gástrica ácida, como a ranitidina ou inibi- dores da bomba de prótons, como o omeprazol.

e intrínsecos respondem à distensão esofagiana. Essas

vias incluem a ativação de vias reflexas pelo tronco cerebral (extrínsecas, vago) ou apenas de vias intrínse-

cas. O músculo estriado é regulado pelo núcleo ambí- guo no tronco cerebral e o músculo liso é regulado pelo efluxo parassimpático via nervo vago. As variações da função resultante dos estímulos mecânicos e da ativa- ção das vias reflexas são peristaltismo do músculo es- triado e liso, relaxamento do EEI e relaxamento da porção proximal do estômago.

Anatomia Funcional do Esôfago e Estruturas Associadas

O esôfago, como o restante do trato GI, tem duas cama-

das de músculo — circular e longitudinal —, mas o esôfago é um dos dois locais, no trato GI, onde ocorre músculo estriado, o outro local é o esfíncter anal externo. O tipo de músculo (estriado ou liso) no esôfago varia ao longo do seu comprimento. O EES e EEI são forma-

Capítulo 27

Fases Cefálica, Oral e Esofágica da Resposta Integrada à Refeição

507

dos pelo espessamento do músculo estriado ou liso circular, respectivamente.

Atividade Motora durante a Fase Esofágica

O EES, esôfago e o EEI atuam de modo coordenado para impulsionar o material da faringe para o estômago. Ao final da deglutição, o bolo passa pelo EES, e a presença do bolo, pela estimulação de mecanorreceptores e de vias reflexas, inicia a onda peristáltica (contração alter- nando com relaxamento do músculo) ao longo do esô- fago, o que é chamado peristaltismo primário (Fig. 27-7). Essa onda se desloca pelo esôfago para baixo, lenta- mente (3 a 5 cm/s). A distensão do esôfago pelo movi- mento do bolo desencadeia outra onda, chamada peristaltismo secundário. Frequentemente, o peristal- tismo secundário repetitivo é necessário para retirar o bolo do esôfago. A estimulação da faringe pela degluti- ção do bolo também produz o relaxamento reflexo do EEI e da região mais proximal do estômago. Assim, quando o bolo atinge o EEI, ele está relaxado para per- mitir a passagem do bolo para o estômago. De maneira similar, a porção do estômago que recebe o bolo fica relaxada. Além disso, a distensão do esôfago produz o relaxamento receptivo do estômago. A parte proximal do estômago relaxa ao mesmo tempo que o EEI; isso

ocorre a cada deglutição e sua função é permitir que o estômago acomode grandes volumes com um aumento mínimo da pressão intragástrica. Esse processo é cha- mado de relaxamento receptivo (Fig. 27-8). O EEI também tem função protetora importante. Par- ticipa da prevenção de refluxo ácido do estômago de volta para o esôfago; contração tônica fraca do EEI está associada à doença do refluxo, a erosão gradual da mucosa esofágica, que não está bem-protegida como a mucosa gástrica e duodenal. Também existe evidência de que o peristaltismo, na ausência da deglutição (pe- ristaltismo secundário), é importante para a remoção dos conteúdos gástricos do refluxo.

CONCEITOS-CHAVE

1. As fases cefálica e oral da refeição partilham muitas características e preparam o restante do trato GI para a refeição; essas respostas são mediadas, neu- ralmente, de modo predominante, por fibras nervo- sas do vago.

2. A secreção salivar tem funções importantes e, junto com a mastigação do alimento, permite a formação de bolo, que pode ser deglutido e transportado, ao longo do esôfago, para o estômago.

Figura 27-6. O esôfago e os esfíncteres associados têm múltiplas funções envolvidas no movimento do
Figura 27-6. O esôfago e os esfíncteres
associados têm múltiplas funções envolvidas no
movimento do alimento da boca para o estô-
mago e também na proteção das vias aéreas e
do esôfago.
Funções
Efeitos
propulsivas
protetores
Faringe
Transferência do
alimento para
Protege as
vias aéreas do
material deglutido
o esôfago
EES
Permite a entrada
da comida
no esôfago
Protege as
vias aéreas do
refluxo gástrico
Transporta o bolo
da faringe para
o estômago
Limpeza do
material de refluxo
do estômago
Esôfago
EEI
Protege o esôfago
do refluxo gástrico
Permite a
entrada de comida
no estômago
Figura 27-7. Variações da pressão em regiões diferen-
tes da faringe, esôfago e esfíncteres associados, durante a
deglutição. O traçado de pressão é uma representação dia-
gramática da obtida durante manometria em humano acor-
dado. A estimulação da faringe pela presença do bolo inicia
diminuição da pressão (= abertura) do EES e onda peristáltica
de contração ao longo do esôfago. A estimulação da faringe
também relaxa o músculo liso do EEI, para preparar para a
entrada do alimento.
60
Faringe
30
0
Esfíncter
esofágico
90
60
superior (EES)
30
0
90
60
30
0
Corpo
esofágico
60
30
0
60
30
0
60
Esfíncter
30
esofágico
0
inferior (EEI)
3 s
Deglutição
mmHg

Pressão intraluminal (mmHg)

508

Esôfago

Esfíncter

esofágico

inferior (EEI)

Estômago

proximal

Berne e Levy Fisiologia

DEGLUTIÇÃO INDUZ O RELAXAMENTO DO EEI E DO ESTÔMAGO PROXIMAL 60 Deglutição 0 –5
DEGLUTIÇÃO INDUZ O RELAXAMENTO
DO EEI E DO ESTÔMAGO PROXIMAL
60
Deglutição
0
–5

60

0

60

0

Tônus basal Tônus basal Relaxamento
Tônus basal
Tônus basal
Relaxamento
0 –5 60 0 60 0 Tônus basal Tônus basal Relaxamento Segundos Figura 27-8. Deglutição na

Segundos

Figura 27-8. Deglutição na forma de estímulo faríngeo induz o relaxamento reflexo neural do EEI e da parte proximal do estômago para permitir a entrada do alimento.

3.

A

composição da saliva secretada varia com a inten-

sidade do fluxo, que é estimulado durante a refei- ção. A secreção primária vem de células nos ácinos

é modificada por células epiteliais, enquanto passa pelos ductos.

e

4.

A regulação da secreção salivar é, exclusivamente, neural; a inervação parassimpática é a mais impor- tante na resposta ao alimento.

5.

O reflexo da deglutição é uma sequência rigidamente ordenada de eventos que impulsionam o alimento da boca para a faringe e daí para o estômago.

6. A principal função do esôfago é impulsionar o ali- mento da boca para o estômago. O esôfago tem esfíncteres em cada extremo que estão envolvidos em funções protetoras importantes na deglutição e na preservação da integridade da mucosa do esôfago.

7. O peristaltismo esofágico (primário) é estimulado pela excitação mecânica da faringe e o peristaltismo secundário é estimulado pela distensão da parede esofágica.

8. A função esofágica e os esfíncteres associados são regulados por vias neurais extrínsecas e intrín- secas.

Capítulo 28

A Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

509

CAPÍTULO 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

N este capítulo, estudaremos a fisiologia do trato gastrointestinal (GI) quando o alimento está no estômago (i. e., a fase gástrica da digestão). Este

capítulo discute a função gástrica e sua regulação, so- mada às variações nas funções que ocorrem em regiões mais distais to trato GI. As principais funções do estô- mago são a de servir como reservatório temporário para os alimentos e iniciar a digestão proteica, por meio da secreção de ácido e do precursor enzimático pepsi- nogênio. Outras funções são listadas na Tabela 28-1. O alimento que chega ao estômago, vindo do esôfa- go, produz estimulação mecânica da parede gástrica, pela distensão e pelo estiramento do músculo liso. Nu- trientes predominantemente oligopeptídeos e aminoá- cidos também provocam estimulação química quando presentes, no lúmen gástrico. A regulação da função do estômago, durante a fase gástrica, é dependente de componentes endócrinos, parácrinos e neurais. Esses componentes são ativados por estímulos mecânicos e químicos, que resultam em vias reflexas neurais intrín- secas e extrínsecas, importantes para a regulação da função gástrica. Neurônios aferentes que se dirigem do trato GI para o sistema nervoso central (e, numa menor extensão, para a medula espinal) via nervo vago res- pondem a esses estímulos mecânicos e químicos e ati- vam a eferência parassimpática. As vias endócrinas incluem a liberação de gastrina, que estimula a secreção gástrica, e a liberação de so- matostatina, que inibe a secreção gástrica. Importantes vias parácrinas incluem a liberação de histamina, que estimula a secreção gástrica ácida. As respostas causa- das pela ativação dessas vias podem ser secretoras e motoras; respostas secretoras incluem a secreção de ácido, de pepsinogênio, muco, do fator intrínseco, de gastrina, de lípase e de HCO 3 . Em geral, essas secre-

ções iniciam a digestão proteica e protegem a mucosa gástrica. Respostas motoras (variações da atividade da musculatura lisa) podem ser inibição da motilidade da

parte proximal do estômago (relaxamento receptivo) e estimulação da motilidade da parte distal do estômago, que causa peristaltismo do antro. Essas alterações da motilidade desempenham importantes papéis no arma- zenamento e na mistura do alimento com as secreções

e estão também envolvidas na regulação do fluxo do conteúdo para fora do estômago.

é útil pensar nele como subdividido em duas regiões

funcionais: as partes proximal e a distal do estômago.

A porção proximal do estômago (chamada de proximal

porque é a mais craniana) e a porção distal (mais longe da boca) têm funções bem-diferentes na resposta pós- prandial ao alimento, o que será discutido adiante.

O revestimento interno do estômago é recoberto por

epitélio colunar dobrado, para formar em as criptas gás-

tricas (gastric pits); cada cripta (ou fosseta) é a abertura de ducto, no qual uma ou mais glândulas gástricas lan- çam suas secreções (Fig. 28-2). As criptas gástricas res- pondem por fração significativa da área da superfície total da mucosa gástrica. A mucosa gástrica é dividida em três regiões distintas, com base na estrutura e suas glândulas. A pequena região glandular da cárdia, loca- lizada logo abaixo do esfíncter esofágico inferior (EEI), contém, principalmente, células glandulares de secre- ção de muco. O restante da mucosa gástrica é dividido na região glandular oxíntica ou parietal (secretora de ácido), localizada acima da incisura gástrica (equiva- lente à parte proximal do estômago), e a região glandu- lar pilórica, localizada abaixo da incisura (equivalente

à parte distal do estômago).

A estrutura da glândula gástrica da região glandular

oxíntica é ilustrada na Figura 28-2. As células epiteliais

da superfície se estendem, por pequena extensão, para

o interior da abertura do ducto. Essa abertura da glân-

dula é chamada istmo e tem o interior recoberto com células mucosas superficiais e poucas células parietais. As células mucosas do colo estão localizadas no estreito colo da glândula. As células parietais ou oxínticas, que secretam HCl e o fator intrínseco (envolvido na absor- ção da vitamina B 12 ), e as células principais ou pépticas, que secretam pepsinogênio, estão localizadas na pro- fundidade da glândula. Glândulas oxínticas contêm tam- bém células semelhantes a células enterocromafins

Tabela 28-1. Funções do Estômago

Armazenamento — atua como reservatório temporário para o alimento

Secreção de H + para matar micro-organismos e converter pepsinogênio em sua forma ativa

e converter pepsinogênio em sua forma ativa Secreção de muco e HCO 3 – , para

Secreção de muco e HCO 3 , para proteger a mucosa gástrica

ANATOMIA FUNCIONAL DO ESTÔMAGO

O estômago é dividido em três regiões: a cardia, o corpo

(também referido como fundo ou corpus) e o antro (Fig. 28-1). No entanto, ao discutir a fisiologia do estômago,

28-1). No entanto, ao discutir a fisiologia do estômago, Atividade motora para misturar as secreções (H

Atividade motora para misturar as secreções (H + e pepsina) com o alimento ingerido

a fisiologia do estômago, Atividade motora para misturar as secreções (H + e pepsina) com o

509

510

510 Berne e Levy Fisiologia   Secreção   Região luminal Motilidade EEI* e Muco e

Berne e Levy Fisiologia

 

Secreção

 

Região

luminal

Motilidade

EEI* e

Muco e

Prevenção do

cárdia

HCO

refluxo Entrada do alimento Regulação da eructação

3

*EEI é parte do esôfago

Fundo e

H

+

Reservatório

corpo

Fator intrínseco

Força tônica

Muco

durante o

HCO 3

esvaziamento

Pepsinogênios

Lipase

Antro e

Muco e

Misturar

piloro

HCO 3

Triturar

 

Peneirar

Regulação do

esvaziamento

Figura 28-1. As três regiões fun- cionais do estômago. As regiões têm dife-

rentes secreções luminais e padrões de

atividade da musculatura lisa, indicado- res de suas funções características, em resposta ao alimento.

A

Abertura de cripta (ou fosseta) gástrica Lâmina própria Muscular da mucosa Submucosa Muscular externa Linfonodo
Abertura de cripta (ou fosseta) gástrica
Lâmina
própria
Muscular
da mucosa
Submucosa
Muscular
externa
Linfonodo
Peritônio
Glândulas gástricas
(serosa)
B

Epitélio

superficial

Abertura de

cripta gástrica

Célula foveolar

Célula parietal

Célula mucosa

do colo

Célula principal

Tecido

conjuntivo

Célula parietal

com muitos

núcleos

Capilares

Figura 28-2. Represen-

tação da estrutura da mucosa gástrica mostrando corte pela parede do estômago (A) e estrutura detalhada das glân- dulas gástricas e tipos celula- res da mucosa (B).

(enterochromaffin-like) (CSCEC) que secretam histami- na, e células D, que secretam somatostatina. Células parietais são particularmente numerosas nas glândulas do fundo, ao passo que células secretoras de muco são mais numerosas nas glândulas da região pilórica (an- tral). Ainda mais, as glândulas pilóricas contêm células G, que secretam o hormônio gastrina. As glândulas pa- rietais podem também ser divididas em regiões: o colo (células mucosas do colo e células parietais) e a base (células pépticas/principais e células parietais). Células endócrinas estão dispersas por toda a glândula.

SECREÇÃO GÁSTRICA

O fluido secretado pelo estômago é chamado suco gás- trico. O suco gástrico é uma mistura das secreções das células da superfície epitelial e as secreções das glân- dulas gástricas. Um dos componentes mais importan-

tes do suco gástrico é o H + , secreção que ocorre em presença de gradiente de concentração muito acentua- do. Dessa forma, a secreção de H + pela mucosa parietal é processo energético intensivo. O citoplasma das células parietais é, densamente, preenchido com mitocôndrias, que se estima ocupem 30% a 40% do volume celular. A principal função do H + é a conversão do pepsinogênio inativo (a principal enzima do estômago) em pepsinas, que iniciam a digestão proteica, no estômago. Além disso, esses íons são importantes para impedir a inva- são e a colonização do intestino por bactérias e outros patógenos que podem ter sido ingeridos com o alimen- to. O estômago também secreta quantidades significa- tivas de HCO 3 e muco, importante para proteção da mucosa gástrica contra o ambiente luminal acídico e péptico. No entanto, em humanos saudáveis, a única secreção gástrica essencial é o fator intrínseco, que é necessário para a absorção da vitamina B 12 (cobalami-

Capítulo 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

511

na). As funções de outros componentes do suco gástrico são redundantes com as secreções fornecidas distal- mente no trato GI.

Composição das Secreções Gástricas

Assim como outras secreções GI, o suco gástrico tem constituintes inorgânicos e orgânicos, junto com água. Entre os componentes importantes do suco gástrico estão HCl, sais, pepsinas, fator intrínseco, muco e HCO 3 .

A secreção de todos estes componentes aumenta após

a refeição.

Constituintes Inorgânicos do Suco Gástrico

A composição iônica do suco gástrico depende da in-

tensidade da secreção. Quanto maior a intensidade se- cretória, maior a concentração de íons H + . Nas menores intensidades secretórias, a [H + ] diminui e a [Na + ] au- menta. A [K + ] é sempre maior no suco gástrico que no plasma. Consequentemente, vômitos prolongados po- dem levar à hipocalemia. Em todas as intensidades da

secreção, o Cl é o principal ânion do suco gástrico. Nas altas intensidades da secreção, o suco gástrico se as- semelha à solução isotônica de HCl. O HCl gástrico con- verte o pepsinogênio em pepsinas ativas e produz o pH ácido, em que as pepsinas estão ativas. A intensidade da secreção gástrica de H + varia, con- sideravelmente, entre os indivíduos. Nos humanos, as intensidades basais (não estimuladas) da produção de H + gástrico varia, tipicamente, em torno de 1 a 5 mEq/h. Durante a estimulação máxima, a produção de HCl au- menta para 6 a 40 mEq/h. A intensidade basal é maior durante a noite e menor cedo pela manhã. O número total de células parietais no estômago de indivíduos normais varia muito, e isso é, em parte, responsável pela grande variação nas intensidades das secreções basal e estimulada de HCl.

Constituintes Orgânicos do Suco Gástrico

O constituinte orgânico predominante do suco gástrico

é o pepsinogênio, a pró-enzima inativa da pepsina. As

pepsinas referidas coletivamente como “pepsina” são um grupo de proteases secretadas pelas células princi- pais das glândulas gástricas. Os pepsinogênios estão contidos em grânulos de zimogênio ligados à membra- na das células principais. Os grânulos de zimogênio li- beram seu conteúdo por exocitose quando as células principais são estimuladas a secretar (Tabela 28-2). Os pepsinogênios são convertidos em pepsinas ativas, pela clivagem de ligações ácido-lábeis. Quanto menor o pH, mais rápida é a conversão. Pepsinas também atuam, proteoliticamente, sobre os pepsinogênios para formar mais pepsina. As pepsinas têm maior atividade proteo- lítica no pH 3 ou menores. As pepsinas podem digerir

Tabela 28-2. Estimulação das Células Principais na Resposta Integrada ao Alimento

Estimulante

Fonte

Acetilcolina (ACh)

Neurônios entéricos

Gastrina

Células G no antro gástrico

Histamina

Células ECL no corpo gástrico

Secretina

Células S no duodeno

até 20% das proteínas de refeição típica e não são ne- cessárias para a digestão, porque sua função pode ser substituída pelas proteases pancreáticas. Quando o pH do lúmen duodenal é neutralizado, as pepsinas são ina- tivadas pelo pH neutro.

O fator intrínseco, uma glicoproteína secretada pe-

las células parietais do estômago, é necessário para a absorção normal da vitamina B 12 . O fator intrínseco é

liberado em resposta aos mesmos estímulos que desen- cadeiam a secreção do HCl pelas células parietais. A secreção do fator intrínseco é a única função gástrica essencial à vida humana.

Mecanismos Celulares da Secreção Gástrica

As células parietais têm ultraestrutura distintiva (Fig. 28-3). Uma ramificação de canalículos secretores rami- ficados cursa pelo citoplasma e são conectados por saída comum na superfície luminal da célula. Microvi- losidades revestem a superfície dos canalículos secre- tores. O citoplasma das células parietais não estimuladas contém numerosos túbulos e vesículas, chamados sis- tema túbulo-vesicular. As membranas das túbulo-vesí- culas contêm as proteínas de transporte, responsáveis pela secreção de H + e de Cl , para o interior do lúmen da glândula. Quando as células parietais são estimula- das a secretar HCl (Fig. 28-3), as membranas tubulovesi- culares se fundem à membrana plasmática dos canalículos secretores. Essa extensa fusão de membranas aumenta muito o número de proteínas de antiporte de H + -K + na membrana plasmática dos canalículos secretores. Quan- do as células parietais secretam ácido gástrico na in- tensidade máxima, H + é bombeado contra o gradiente de concentração que é em torno de 1 milhão de vezes. Dessa forma, o pH é 7, no citosol das células parietais,

e 1, no lúmen da glândula gástrica.

O mecanismo celular da secreção de H + pelas células

parietais está representado na Figura 28-4. O Cl penetra na célula através da membrana basolateral em troca de HCO 3 , gerado na célula, pela ação da anidrase carbôni-

ca, que produz HCO 3 e H + . O H + é secretado através da membrana luminal pela H + ,K + -ATPase em troca por K + .

O Cl entra no lúmen por canal iônico (um canal de Cl

tipo ClC), localizado na membrana luminal. Aumento do Ca ++ e do AMPc intracelular estimula o transporte da membrana luminal do Cl e K + . Um aumento na con-

dutância de K + hiperpolariza o potencial de membrana

luminal, o que aumenta a força motriz para o efluxo do

Cl através da membrana luminal. O canal de K + na mem-

brana basolateral, também medeia o efluxo do K + que se acumula na célula parietal, pela a atividade da H + ,K + - ATPase. Além disso, o AMPc e o Ca ++ promovem o

tráfego de canais de Cl para a membrana luminal e a fusão de túbulo-vesículas citosólicas contendo H + ,K + - ATPase com a membrana dos canalículos secretores (Figs. 28-3 e 28-4). A secreção de H + das células parie- tais é também acompanhada pelo transporte de HCO 3 para o interior da corrente sanguínea, para manter o pH intracelular.

Secreção de HCO 3

As células epiteliais superficiais também secretam flui- do aquoso que contém Na + e Cl em concentrações si- milares às do plasma, mas com maior concentração de K + e de HCO 3 . O HCO 3 fica retido no muco viscoso que recobre a superfície do estômago; dessa forma, o muco

512

A

Berne e Levy Fisiologia

Complexo Membrana Complexo de Golgi tubulovesicular de Golgi Canalículos intracelulares Mitocôndria Canalículo
Complexo
Membrana
Complexo
de Golgi
tubulovesicular
de Golgi
Canalículos
intracelulares
Mitocôndria
Canalículo
intracelular
Membrana
tubulovesicular
Dobras
Pregas
basais
basais
Mitocôndria
Canalículos
intracelulares
Lâmina
Lâmina
basal
basal
B

Figura 28-3. Ultraestrutura da célula parietal. A, Célula parietal em repouso, mostrando seu aparato tubulovesicular no citoplasma e os canalículos intracelulares. B, Célula parietal ativada secretando ácido. As tubulovesículas se fundiram com as membranas dos canalículos intracelulares, que estão agora abertos para o lúmen da glândula e alinhados com microvilosidades longas e abundantes.

Metabolismo CO 2 HCO 3 + H H 2 CO 3 H ATP K Lúmen
Metabolismo
CO 2
HCO 3
+
H
H 2 CO 3
H
ATP
K
Lúmen da
glândula
K
Cl
Cl
ATP
K

Cl

Na

Figura 28-4. Mecanismo de secreção de H + e Cl pelas células parietais ativadas na mucosa gástrica.

secretado pela mucosa em repouso recobre o estômago

com cobertura pegajosa e alcalina. Quando o alimento

é ingerido, aumentam ainda mais, a de secreção tanto do muco quanto do HCO 3 .

Secreção do Muco

As secreções que contêm mucinas são viscosas e pega- josas e, coletivamente, referidas como muco. Mucinas são secretadas por células mucosas do colo localizadas nos colos das glândulas gástricas e pelas células epite- liais superficiais do estômago. O muco é armazenado, em grandes grânulos, no citoplasma apical das células mucosas do colo e das células epiteliais superficiais e

é liberado por exocitose. As mucinas gástricas têm cerca de 80% de carboidra- to de seu peso e consistem em quatro monômeros si- milares com, aproximadamente, 500.000 Da cada, unidos por pontes de dissulfeto (Fig. 28-5). Essas mucinas te- traméricas formam um gel pegajoso, que adere à super- fície do estômago. No entanto, ele está sujeito a proteólise

pelas pepsinas, que quebram as pontes de dissulfeto próximas ao centro do tetrâmero. A proteólise libera fragmentos que não formam géis e, então, dissolvem a camada protetora de muco. A manutenção da camada de muco protetor requer síntese contínua de novas mucinas tetraméricas, para repor as mucinas clivadas pelas pepsinas. O muco é secretado em intensidade significativa no estômago em repouso. A secreção de muco é estimula- da por alguns dos mesmos estímulos que aumentam as secreções ácidas e de pepsinogênio, especialmente, pela acetilcolina, liberada pelas terminações nervosas parassimpáticas, próximas a glândulas gástricas. Se a mucosa gástrica é mecanicamente deformada, refle- xos nervosos são evocados para aumentar a secreção mucosa.

Regulação de Secreção Gástrica

A inervação parassimpática pelo nervo vago é o estimu- lante mais forte da secreção gástrica de H + . Fibras efe-

Capítulo 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

513

rentes extrínsecas terminam em neurônios intrínsecos que inervam as células parietais, as células ECL, que secretam o mediador parácrino histamina, e as células endócrinas, que secretam o hormônio gastrina. Ainda mais, a estimulação vagal produz secreção de pepsino- gênio, de muco, do HCO 3 e fator intrínseco. A estimula- ção do sistema nervoso parassimpático também ocorre durante as fases cefálica e oral da alimentação. No en- tanto, a fase gástrica tem a maior estimulação da secre- ção gástrica do período pós-prandial (Fig. 28-6). Estimulação da secreção de ácido gástrico é exem- plo excelente de resposta feed forward (ou cascata), que usa vias endócrinas, parácrinas e neurais. A ativa- ção de neurônios intrínsecos, por ativação eferente vagal, resulta em liberação de acetilcolina pelos termi- nais nervosos, que ativa as células no epitélio gástrico. Células parietais expressam receptores muscarínicos e são ativadas para secretar H + em resposta à atividade nervosa eferente vagal. Ainda mais, a ativação paras- simpática, por meio do peptídeo liberador de gastrina pelos neurônios intrínsecos, libera a gastrina das célu-

las G, localizadas nas glândulas e no antro gástrico (Fig. 28-6). A gastrina entra na corrente sanguínea e, por mecanismo endócrino, estimula, ainda mais, as células parietais a secretarem H + . As células parietais expres- sam receptores de colecistocinina tipo 2 (CCK2) para gastrina. Histamina é também secretada em resposta à estimulação vagal, e células ECL expressam receptores muscarínicos para gastrina. Dessa forma, a gastrina e a atividade eferente vagal induzem a liberação de hista- mina, que potencializa os efeitos da gastrina e da ace- tilcolina sobre as células parietais. Assim, a ativação dos eferentes parassimpáticos (vagal) para o estômago é muito eficiente na estimulação das células parietais a secretarem ácido (Fig. 28-7). Na fase gástrica, a presença do alimento no estôma- go é detectada e ativa os reflexos vagovagais a estimu- lar em secreção. A presença do alimento no estômago resulta em distensão e estiramento, que são detectados por terminações aferentes (ou sensoriais) na parede gás- trica. Elas são os terminais periféricos de nervos afe- rentes vagais que transmitem informação para o tronco

Figura 28-5. Representação esquemática da estrutura das mucinas gástricas antes e depois da hidrólise por pepsina. Mucinas intactas são tetrâme- ros de quatro monômeros similares e com cerca de 500.000 Da. Cada monômero é, em grande parte, recoberto por cadeias laterais de carboidratos que o protegem da degradação proteica. A porção central do tetrâmero de mucina, próxima das ligações cru- zadas de dissulfeto, é mais suscetível à digestão pro- teolítica. Pepsinas quebram as ligações próximas ao centro do tetrâmero, para liberar fragmentos de tamanho semelhante aos monômeros.

GEL MUCOSO Polímero de glicoproteína não degradada (alta viscosidade)

LÚMEN Subunidades de glicoproteína degradada (baixa viscosidade) PEPSINA Núcleo proteico: protegido da proteólise
LÚMEN
Subunidades de glicoproteína
degradada (baixa viscosidade)
PEPSINA
Núcleo proteico:
protegido da proteólise
adicional, por cadeias
de carboidratos

Porção não glicosilada de núcleos peptídicos com pontes de dissulfeto unindo as subunidades (local de proteólise)

Cobertura de cadeias ramificadas de carboidratos, com média de 15 açúcares por cadeia

Porção glicosilada de centros peptídicos (resistente à proteólise)

Figura 28-6. A regulação

neural da secreção de ácido gás-

trico, na fase gástrica da refei- ção é mediada pelo nervo vago.

A estimulação que ocorre nas

fases cefálica e oral, antes que o

alimento chegue ao estômago,

resulta na estimulação das célu-

las parietais a secretar ácido e nas

células principais a secretar pep-

sinogênio. Dessa forma, quando

o alimento chega ao estômago,

a digestão proteica é iniciada e

gera hidrolisados proteicos que

estimulam ainda mais a secreção

de gastrina, pela mucosa do antro

gástrico. Além disso, a distensão gástrica ativa o reflexo vagova-

gal, que, posteriormente, esti-

mula a secreção de ácido gástrico

e pepsinogênio.

REFLEXO VAGOVAGAL E LIBERAÇÃO ENDÓCRINA DE GASTRINA ESTIMULAM A SECREÇÃO ÁCIDA E DE PEPSINOGÊNIO DURANTE A FASE GÁSTRICA

vagal dorsal Neural ↑ H + ↑ Pepsinogênio ↑ Gastrina
vagal
dorsal
Neural
↑ H +
↑ Pepsinogênio
↑ Gastrina

Complexo

(vagovagal)

Pepsinogênio ↑ H + pH ↑ Pepsinogênio 2,0 Pepsina Pepsina Endócrino (gastrina) Proteína Oligopeptídeos
Pepsinogênio
↑ H +
pH
↑ Pepsinogênio
2,0
Pepsina
Pepsina
Endócrino
(gastrina)
Proteína
Oligopeptídeos

Distensão

• Vias neurais intrínsecas são também ativadas por distensão

514

Berne e Levy Fisiologia

ACETILCOLINA, GASTRINA E HISTAMINA ESTIMULAM A CÉLULA PARIETAL

Neurônio Célula G Célula ECL A Célula parietal Neurônio A H H HCl GRP G
Neurônio
Célula G
Célula ECL
A Célula parietal
Neurônio
A
H H
HCl
GRP
G
G
G
G
G
Circulação

Figura 28-7. A célula parietal é regulada por vias neurais, hormonais e parácrinas. A ativação de eferente pré-ganglionar parassimpático vagal para o estômago atua por três modos para estimular a secreção gástrica ácida. Ocorre inervação neural direta e ativação da célula parietal, via liberação de acetilcolina (ACh), que age por neurônios entéricos, que atuam sobre as células parietais via receptores muscarínicos. Além disso, a ativação neural da célula ECL estimula a liberação de histamina, que atua por via parácrina para estimular a célula parietal. Finalmente, as células G localizadas nas glândulas gástricas do antro gástrico são ativadas pelo peptídeo liberador de gastrina dos neurônios entéricos, que atuam sobre as células G e as fazem liberar gastrina. A gastrina, então, atua por via humoral para estimular a célula parietal.

encefálico e estimulam a atividade de fibras eferentes vagais, os reflexos vagovagais (Fig. 28-6). Ademais, a di- gestão de proteínas aumenta a concentração de oligo- peptídeos e aminoácidos livres no lúmen, que são detectados por quimiossensores na mucosa gástrica. Oligopeptídeos e aminoácidos também estimulam a ati- vidade aferente vagal. A natureza exata dos quimios- sensores não está clara, mas envolve células endócri- nas que liberam seu conteúdo para ativar terminações nervosas. Esse tópico será discutido em mais detalhes no Capítulo 29. Existe também um mecanismo importante de retro- alimentação negativo. A presença de ácido na parte distal do estômago (antro) ativa uma alça de retroali- mentação para inibir a célula parietal, de forma que a secreção de H + , estimulada pelo alimento, não prossiga sem ser checada. Quando a concentração de H + no lú- men alcança determinado limiar (abaixo de pH 3), a somatostatina é liberada por células endócrinas na mu- cosa do antro. A somatostatina tem ação parácrina so- bre as células G vizinhas, o que reduz a liberação de gastrina e reduz, acentuadamente, a secreção gástrica ácida (Fig. 28-8). Os receptores de membrana da célula parietal para acetilcolina, gastrina e histamina, bem como os segundos mensageiros intracelulares, pelos quais esses secreta- gogos atuam, são mostrados na Figura 28-9. Histamina é o agonista mais forte da secreção de H + , enquanto gastrina e acetilcolina são agonistas muito mais fracos. No entanto, histamina, acetilcolina e gastrina potencia- lizam as ações uns aos outros sobre a célula parietal. Antagonistas de receptores histaminérgicos tipo H 2 , como a cimetidina, bloqueiam a secreção ácida, estimu- lada por secretagogos. Assim, muito da resposta à gas- trina resulta da liberação de histamina, estimulada pela

ÁCIDO NO ANTRO ESTIMULA A LIBERAÇÃO DE SOMATOSTATINA PARA INIBIR A SECREÇÃO DE GASTRINA (GASTRINA LIBERADA PELO ALIMENTO)

H + Lúmen antral + Célula D Célula G – Gastrina Somatostatina Circulação
H +
Lúmen antral
+
Célula D
Célula G
Gastrina
Somatostatina
Circulação

Figura 28-8. A regulação por retroalimentação da secre- ção gástrica pela liberação de somatostatina e por sua ação sobre as células G no antro gástrico. Células endócrinas na mucosa do antro gástrico percebem a presença de H + e secre- tam somatostatina. Ela, então, atua sobre receptores específi- cos nas células G, para inibir a liberação da gastrina e causa a inibição da secreção ácida gástrica.

gastrina. A gastrina também tem importantes efeitos tróficos: a elevação dos níveis de gastrina faz com que as células ECL aumentem em tamanho e número. A li- gação da histamina a receptores H 2 , na membrana plas-

mática das células parietais, ativa a adenilato ciclase e eleva a concentração citosólica do AMPc. Esses even- tos estimulam a secreção de H + , por meio da ativação de canais de K + basolaterais e pelos canais apicais de

Cl . Também faz com que maior número de moléculas

de H + ,K + -ATPase e canais de Cl seja inserido na mem-

brana plasmática apical (Fig. 28-4). A acetilcolina se liga

a receptores muscarínicos M 3 e abre canais de Ca ++ , na membrana plasmática apical. A acetilcolina também ele-

va a [Ca ++ ] intracelular, pela liberação de Ca ++ de seu armazenamento intracelular. Isso faz aumentar a secre- ção de H + , pela ativação de canais de K + basolaterais,

e por fazer com que mais moléculas de H + ,K + -ATPase e canais de Cl sejam inseridos na membrana plasmática

apical. A gastrina aumenta a secreção ácida por se ligar

a receptores CCK-B (Fig. 28-10).

DIGESTÃO NO ESTÔMAGO

Ocorre alguma digestão dos nutrientes no estômago. No entanto, isso não é necessário para completa diges- tão do alimento, porque a digestão intestinal é suficien- te. Alguma digestão de carboidratos, mediada por amilase, ocorre no estômago. A amilase é sensível ao pH e é inativada no pH baixo; no entanto, parte da amilase é ativa, mesmo no ambiente ácido do estôma- go, por causa da proteção pelo substrato. Assim, quan- do carboidrato ocupa os sítios ativos da amilase, eles protegem a enzima da degradação. A digestão de lipídios também começa no estômago. Os padrões de mistura da motilidade gástrica resultam na formação de emulsão de lipídios e lipase gástrica, que adere à superfície das gotas lipídicas na emulsão e gera ácidos graxos livres e monoglicerídeos, dos trigli- cerídeos da dieta. No entanto, a extensão da hidrólise dos triglicerídeos é de cerca de 10%, e essa hidrólise não é essencial para a digestão e absorção normais dos

Capítulo 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

515

Figura 28-9. Estimulação paras- simpática vagal das secreções ácidas via neurônios entéricos. Os neurônios pré- ganglionares vagais inervam os plexos mioentérico e submucoso; os terminais dos neurônios pré-ganglionares vagais inervam muitos neurônios entéricos e causam alterações funcionais como as descritas na Figura 28-7.

Figura 28-10. Mecanismos de

transdução de sinal mostrando a ação de agonistas (secretagogos) e antagonistas que regulam a secreção nas células parie- tais. A acetilcolina (ACh) se liga a recep- tores muscarínicos M 3 . A histamina atua

via receptores H 2 . A gastrina se liga aos receptores de colecistocinina tipo 2 (CCK2).

A ativação dos receptores M 2 e CCK2

resulta na abertura de canais de Ca ++ e

liberação de Ca ++ , dos reservatórios intra- celulares e, consequentemente, aumento

da [Ca ++ ] citosólica. A ativação dos recep-

tores H 2 excita a adenilato ciclase a aumentar os níveis intracelulares de AMPc. Ac, adenilato ciclase; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina; DAG, diacilglicerol; EGF, fator de crescimento epidérmico; IP 3 ,

inositol trifosfato; PGE 2 prostaglandina E 2 ;

PIP 2 , fosfatidilinositol 4,5-difosfato; PKC,

proteinocinase C; PLC, proteinolipase C; TGF-α, fator de transformação de cresci- mento α.

ATIVAÇÃO VAGAL ESTIMULA MÚLTIPLAS RESPOSTAS CELULARES VIA NEUROTRANSMISSORES

Fluxo eferente vagal Fluxo eferente vagal Sistema nervoso entérico + + ++ + Ach Ach
Fluxo eferente vagal
Fluxo eferente vagal
Sistema nervoso entérico
+
+
++
+
Ach
Ach
Ach
Célula
Célula
Célula
Célula
G
principal
parietal
ECL
GRP
Pepsinogênio
HCl
Histamina
Gastrina
Lúmen Lâmina própria Sangue Histamina Ca ++ Somatostatina ACh H 2 Prostaglandinas Gs M 3
Lúmen
Lâmina própria
Sangue
Histamina
Ca ++
Somatostatina
ACh
H 2
Prostaglandinas
Gs
M 3
Ac
EGF
Gastrina
PGE 2
TGF-α
PLC
Gi
ATP
cAMP
PIP 2
CCK-B
Proteinocinases
dependentes de
IP 3 + DAG
AMPc
Manutenção da
Ca ++
PKC
função celular
Ácido hidroclórico

lipídios da alimentação. Mas, como será discutido no próximo capítulo, os produtos da lipólise não ficam disponíveis para a absorção, no estômago, devido a seu baixo pH luminal.

Proteção e Defesa da Mucosa Gástrica

O muco e o HCO 3 protegem a superfície do estômago

dos efeitos do H + e das pepsinas. O gel de muco prote- tor que se forma na superfície luminal do estômago e

as secreções alcalinas retidas nele constituem a barrei-

ra mucosa gástrica que impede a lesão da mucosa pelo conteúdo gástrico (Fig. 28-11). A camada mucosa em gel, com cerca de 0,2 mm de espessura, efetivamente, separa as secreções das células epiteliais superficiais

ricas em HCO 3 do conteúdo do lúmen gástrico. O muco permite que o pH das células epiteliais seja mantido, aproximadamente, neutro apesar do pH luminal, em torno de 2. O muco também reduz a difusão do ácido

e das pepsinas para a superfície das células epiteliais.

A proteção do epitélio gástrico depende do muco e da

secreção de HCO 3 .

MOTILIDADE GASTROINTESTINAL

Para compreender a motilidade GI, é necessário revisar algumas propriedades da função do músculo liso. O movi- mento da parede das vísceras gastrointestinais controla

516 Berne e Levy Fisiologia pH próximo a 2 no suco gástrico Camada mucosa HCO
516
Berne e Levy Fisiologia
pH próximo a 2 no suco gástrico
Camada
mucosa
HCO 3
HCO 3
pH quase 7
na superfície
celular
Gotas
de muco
Células
epiteliais
gástricas

Figura 28-11. A superfície

do estômago é protegida pela barreira mucosa gástrica. O tam- ponamento, por secreções ricas em HCO 3 , e a restrição da mistura convectiva, causada pela grande viscosidade da camada mucosa, permitem que o pH, na superfície celular seja mantido próximo a 7, enquanto o pH no suco gástrico no lúmen fique entre 1 e 2.

o fluxo do conteúdo luminal, ao longo da sua extensão;

os principais padrões de motilidade são os de mistura

(segmentação) e de propulsão (peristalse). Ainda mais,

a atividade da musculatura lisa no estômago e colo se presta à função de armazenamento.

Anatomia Funcional da Musculatura Lisa Gastrointestinal

A musculatura lisa, no trato GI, tem estrutura similar a

de outros músculos lisos, encontrados no organismo. Células fusiformes formam feixes circundados por bai- nha de tecido conjuntivo. Junções comunicantes (gap junctions) acoplam, funcionalmente, as células muscu- lares lisas, de modo que a contração ocorre com sin- cronicidade. As células intersticiais de Cajal (ICCs) são um grupo especializado de células na parede intestinal, que estão envolvidas na transmissão da informação dos neurônios entéricos para as células musculares li- sas (Fig. 28-12). É também patente que as ICCs são cé- lulas “marcapasso”, com capacidade de gerar o ritmo elétrico básico, ou atividade de “onda lenta”, que é característica consistente da musculatura lisa do trato GI (Fig. 28-13).

Eletrofisiologia da Musculatura Lisa Gastrointestinal

O potencial de repouso da membrana do trato GI varia

de forma característica com o tempo — o ritmo elétrico básico, ou onda lenta. A frequência das ondas lentas é

de 3 a 5 por minuto, no estômago, e em torno de 12 a

20 por minuto, no intestino delgado; ela diminui para 6

a 8 por minuto, no colo. A frequência das ondas lentas

é determinada por regiões de marcapasso, em diferen-

tes locais do trato GI (Fig. 28-13). As ondas lentas de

uma região, em particular, do trato GI seguirá a frequ- ência das ondas lentas mais rápidas que são transmiti- das, via junções comunicantes, pelas fibras musculares. Acredita-se que as ondas lentas sejam geradas pelas

CÉLULAS INTERSTICIAIS DE CAJAL (ICC) SÃO OS MARCAPASSOS DO TRATO GI

Ondas lentas são geradas nas células intersticiais de Cajal

Rede de células intersticiais Células
Rede de células
intersticiais
Células

musculares lisas

Mecanismo das ondas lentas

Ondas lentas conduzidas por células da musculatura lisa

Mecanismos das corrente de Ca ++ tipo L e potenciais de ação

Figura 28-12. Representação diagramática da rede das células intersticiais de Cajal, na parede da musculatura lisa do trato GI.

células intersticiais (ICCs). Essas células estão localiza- das, como delgada lâmina, entre as camadas longitudi- nal e circular da muscular externa e em outros locais da parede do trato GI. As células intersticiais têm pro- priedades de fibroblastos e de células musculares lisas. Seus longos processos formam junções comunicantes com as células musculares lisas longitudinais e circula- res; as junções comunicantes permitem que as ondas lentas sejam conduzidas, rapidamente, para as duas camadas musculares. Pelo fato de as junções comuni- cantes acoplarem, elétrica e quimicamente, as células musculares lisas das camadas longitudinais e das cir- culares, a onda lenta se espalha por toda a extensão da musculatura lisa de cada segmento do trato GI.

Capítulo 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

517

NA CLÍNICA

NA CLÍNICA Por vezes, a barreira mucosa gástrica deixa de agir. O rompimento da superfície do

Por vezes, a barreira mucosa gástrica deixa de agir. O rompimento da superfície do revestimento GI que não atinge a submucosa é chamado erosão. Em geral, curam-se espontaneamente. Ao contrário, o rompi- mento do revestimento GI atingindo a muscular da mucosa e as estruturas mais profundas é chamada úlcera. As erosões e as úlceras gástricas e duodenais ocorrem como resultado de falha no balanceamento entre os mecanismos protetores da mucosa e os fatores agressivos que a podem romper. O estômago/ duodeno sadio tem muita proteção natural contra os efeitos destrutivos do H + . Fatores que amplificam os efeitos nocivos do H + sobre o estômago/duodeno, ou que atuam de modo distinto do H + , incluem a pepsina, a bile, o bacilo Helicobacter pylori, e o grupo de me- dicamentos conhecido como anti-inflamatórios não- esteróides (NSAIDs). Na verdade, a doença ulcerosa está se tornando mais comum, à medida que a po- pulação avança em anos, tendo maior necessidade de NSAIDs para tratamento de queixas não-GI, como as artrites. O álcool, o fumo e a cafeína são, também, fatores de risco para úlceras; agentes infecciosos podem, igualmente, provocar gastrite (inflamação do epitélio gástrico). O H. pylori é bactéria espiral que, atualmente, é reconhecida, por muitos, como o fator que pode levar à gastrite, à formação de úlceras e, nos humanos, ao carcinoma gástrico. O H. pylori existe no estômago porque ele secreta a enzima uréase, conversora da uréia em NH 3 , que é usado no tamponamento do H + , na forma de NH 4 Regimen agressivo de tratamento com antibióticos, às vezes, combinado a inibidor da H + -K + -ATPase, pode, com frequência eliminar a infecção, com o que os sinto- mas da gastrite e da úlcera melhoram.

A amplitude e, em menor extensão, a frequência das ondas lentas pode ser modulada pela atividade de ner- vos intrínsecos e extrínsecos, por hormônios e por substâncias parácrinas. Se a despolarização da onda lenta exceder o limiar, uma rajada de potenciais de ação pode ser ativada, durante o pico das ondas lentas. Po- tenciais de ação na musculatura lisa GI são mais longos (10 a 20 ms) do que os da musculatura esquelética e apresentam pequena ou nenhuma inversão para poten- ciais positivos (overshoot). A fase de ascensão do po- tencial de ação é causada pelo fluxo de íons por canais que conduzem Ca ++ e o Na + e são relativamente lentos na abertura. O Ca ++ que penetra na célula durante o potencial de ação auxilia no início da contração. A ex- tensão da despolarização das células e a frequência dos potenciais de ação são aumentadas por alguns hormô- nios, agonistas parácrinos e por neurotransmissores de terminações nervosas excitatórias entéricas (p. ex., acetilcolina e substância P). Hormônios inibitórios e substâncias neuroefetoras (p. ex., polipeptídeo intesti- nal vasoativo e óxido nítrico) hiperpolarizam as células da musculatura lisa e podem reduzir ou abolir as pon- tes dos potenciais de ação. Ondas lentas, que não são acompanhadas por poten- ciais de ação, causam pouca ou nenhuma contração das células musculares lisas. Contrações muito mais intensas são evocadas na presença de potenciais de ação. Quanto maior o número de potenciais de ação, que ocorre no pico de uma onda lenta, mais intensa a contração da musculatura lisa. Como as células da mus- culatura lisa se contraem lentamente (cerca de um dé- cimo da rapidez das células musculares esqueléticas), cada potencial de ação na rajada não causa contração distinta; de fato, eles se somam temporalmente para produzir um suave incremento da tensão. Entre as rajadas de potenciais de ação, a tensão desenvolvida pela musculatura GI cai, mas não a zero. Essa tensão muscular não zerada de repouso, ou linha de base, é chamada de tônus. O tônus do músculo liso

Figura 28-13. Acoplamento excitatório da musculatura lisa GI. A onda lenta inicia contração na musculatura lisa quando ela atinge o limiar de amplitude. A amplitude da onda lenta é alterada pela liberação de neurotransmissores pelos neu- rônios entéricos.

ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRATAÇÃO NO TRATO GI Em repouso Potencial de membrana Tônus muscular Estimulado
ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRATAÇÃO NO TRATO GI
Em repouso
Potencial de
membrana
Tônus
muscular
Estimulado
Potencial de
membrana

Tônus

muscular

Potencial de

membrana

Tônus muscular

Tônus muscular Potencial de membrana Tônus muscular Inibido

Inibido

Tônus muscular Potencial de membrana Tônus muscular Inibido

518

Berne e Levy Fisiologia

GI é alterado por neuroefetores, hormônios, substân-

cias parácrinas, fármacos e é importante nos esfincters

e também em locais onde o armazenamento é impor- tante, como no estômago e no colo.

Padrões Especializados de Motilidade

O peristaltismo é um anel de contração que se move e

propele o material ao longo do trato GI. Ele envolve contrações e relaxamentos das duas camadas muscu- lares mediados por eventos neuronais. O peristaltismo

ocorre na faringe, no esôfago, no antro gástrico e nos intestinos delgado e grosso. Contrações segmentares produzem áreas estreita- das de segmentos contraídos entre segmentos relaxa- dos. Esses movimentos permitem a mistura do conteúdo luminal com secreções do trato GI e aumento da expo- sição das superfícies mucosas onde ocorre a absorção.

A segmentação ocorre, predominantemente, nos intes-

tinos delgado e grosso. Existem também padrões patológicos característi- cos de motilidade. Durante os espasmos, ocorre a má- xima atividade contrátil continuamente de modo desregulado. No íleo, a atividade contrátil fica acentu- adamente reduzida ou ausente; isso, geralmente, resul- ta de irritação do peritônio, como ocorre nas cirurgias, nas peritonites e nas pancreatites.

MOTILIDADE GÁSTRICA

Anatomia Funcional do Estômago

Como discutido, o estômago é dividido em duas regiões funcionais — proximal e distal, com esfíncters em cada extremo. O EEI e o cárdia (definido como a região do estômago imediatamente circundando o EEI) têm fun- ções importantes. O relaxamento do EEI e do cárdia permitem a entrada do aumento, do esôfago para o es- tômago e a liberação de gás, chamada eructação. Pela manutenção do tônus, é impedido o refluxo do conteú- do estomacal para o esôfago. A parte proximal do estômago (o fundo, junto com o corpo) produz lentas variações do tônus, compatíveis com sua função de reservatório. Elas são importantes para receber e armazenar o alimento e para misturar o

conteúdo com o suco gástrico (Tabela 28-3). A geração do tônus na porção proximal do estômago é também uma importante força motriz na regulação do esvaziamento gástrico. Baixo tônus e, consequentemente, baixa pres- são intragástrica, estão associados ao esvaziamento gás- trico lento ou retardo e o aumento no tônus dessa região

é necessário para ocorrer esvaziamento gástrico.

Tabela 28-3. O Estômago Altera as Características Físicas e Químicas do Alimento

Entrada

Saída

Bolo

Emulsão, suspensão (partículas < 2 mm)

Triglicerídeos

Triglicerídeos somados a pequenas quantidades de 2-monoglicerídeos e ácidos graxos livres

Proteínas

Proteínas somadas a pequenas quantidades de peptídeos e aminoácidos

Água, íons

Adição de grandes quantidades de água e íons, baixo pH

A parte distal do estômago é importante na mistura

dos conteúdos gástricos e para a propulsão pelo piloro, em direção ao duodeno. As camadas musculares na região do antro gástrico são mais espessas do que nas regiões mais proximais do estômago, então, o antro é capaz de produzir fortes contrações fásicas. As contra- ções iniciadas pelas ondas lentas começam no meio do estômago e se movem em direção ao piloro. A força

dessas contrações varia durante o período pós-pran- dial. Na fase gástrica da refeição, o piloro, em geral, está fechado, e essas contrações antrais servem para mis- turar o conteúdo gástrico e reduzir o tamanho das par- tículas sólidas (trituração). No entanto, por fim, essas contrações antrais são também importantes para esva- ziar o conteúdo estomacal.

O esfíncter pilórico é a junção gastroduodenal, de-

finido como área de musculatura circular espessa. Essa

é região de alta pressão gerada por contração tônica da

musculatura lisa. É importante para regular o esvazia-

mento gástrico.

Controle da Motilidade Gástrica na Fase Gástrica

A motilidade gástrica é muito regulada e coordenada

para executar as funções de armazenamento e mistura.

A regulação do esvaziamento do conteúdo no intestino

delgado, parte importante da função motora gástrica, será considerada em detalhes na discussão da fase duo-

denal da refeição, porque os controles são gerados no duodeno. Os estímulos que regulam a função motora gástrica, que resultam da presença do alimento no estômago, são mecânicos e químicos e incluem a distensão e a

presença de produtos da digestão proteica (aminoácidos

e pequenos peptídeos). As vias regulando esses proces- sos são, predominantemente, neurais e consistem em

reflexos vagovagais iniciados por fibras aferentes ex- trínsecas que inervam o músculo e a mucosa. Os aferen- tes mucosos respondem a estímulos químicos, e os aferentes mecanossensíveis respondem à distensão e à contração da musculatura lisa. Essa estimulação resul-

ta em ativação reflexa de vias eferentes vagais (paras-

simpáticos) e ativação de neurônios entéricos, que inervam a musculatura lisa. A ativação de neurônios

entéricos produz efeitos excitatórios e inibitórios sobre

a musculatura lisa gástrica; estes efeitos variam depen- dendo da região do estômago. Dessa forma, a distensão da parede gástrica resulta na inibição da musculatura lisa, na porção proximal do estômago, e o subsequente reflexo de acomodação, que permite que a entrada e o armazenamento do alimento ocorram com mínimo au- mento da pressão intragástrica. Em contrapartida, o padrão motor predominante na

parte distal do estômago, na fase gástrica da refeição, é

a ativação da musculatura lisa, para produzir e reforçar

as contrações antrais. A frequência das contrações an-

trais é determinada pelo marcapasso gástrico; no entan- to, a amplitude das contrações é regulada pela liberação de neurotransmissores, pelos neurônios entéricos, in- cluindo a substância P e a acetilcolina, que aumentam

o nível de despolarização da musculatura lisa e, conse-

quentemente, produzem contrações mais fortes. Nessa fase da refeição, o piloro está, na maior parte de tempo, fechado. Dessa forma, as contrações antrais tentarão mover o conteúdo em direção ao piloro; no entanto,

Capítulo 28

Fase Gástrica da Resposta Integrada à Refeição

519

como o piloro está fechado, o conteúdo será retornado para as porções mais proximais do estômago. O conte- údo gástrico será misturado. Em adição, as contrações antrais podem ocluir o lúmen, e maiores partículas se- rão separadas e dispersadas, um processo referido como trituração (grinding) (Fig. 28-14).

RETROPULSÃO EM JATOS ATRAVÉS DO ORIFÍCIO DA CONTRAÇÃO ANTRAL TRITURA PARTÍCULAS SÓLIDAS

Início da contração da região terminal do antro

Contração completa da região terminal do antro

Piloro Piloro fechando fechado
Piloro
Piloro
fechando
fechado

• A força para a retropulsão é o aumento da pressão na região terminal do antro enquanto a contração antral se aproxima do piloro fechado.

Figura 28-14. A atividade coordenada do músculo liso das porções proximais e distais do estômago e do esfíncter pilórico resulta na mistura e trituração no antro gástrico. As ondas peristálticas se movem para baixo, no corpo gástrico, e, no antro, se movem em direção do piloro. Se o piloro está fechado, o conteúdo do antro gástrico é retornado para a parte mais proximal do estômago. Esse padrão de motilidade resulta em trituração e mistura do alimento com as secreções da parede gástrica e, por fim, levam à redução do tamanho das partículas e na presença de produtos da digestão, que serão lançados para o duodeno.

CONCEITOS-CHAVE

1.

As principais funções do estômago são o armazena- mento e o início da digestão proteica.

2.

A regulação da função gástrica é controlada por vias neurais extrínsecas e intrínsecas, junto a mediadores chave humorais (gastrina) e parácrinos (histamina).

3.

As principais secreções do estômago são o ácido e

o

pepsinogênio, que juntos iniciam a digestão pro-

 

teica.

4.

H

+ é secretado através da membrana plasmática

apical das células parietais, pela bomba de prótons

H + ,K + -ATPase.

5.

A única secreção do estômago que é essencial é a

de fator intrínseco, envolvido na absorção da vita- mina B 12 .

6.

O epitélio gástrico secreta HCO 3 e muco para formar

a barreira mucosa semelhante a gel, que o protege

contra o conteúdo acídico e péptico luminal.

7.

A

musculatura lisa da parede das vísceras intesti-

nais apresenta variações cíclicas do potencial de membrana, referidas como ritmo elétrico básico ou de ondas lentas.

8.

As células intersticiais de Cajal são marcapassos da parede gastrointestinal, que determinam a frequên- cia das ondas lentas.

9.

A porção proximal do estômago passa por lenta variação do tônus, compatível com sua função de armazenamento.

10.

A

parte distal do estômago apresenta contrações

fásicas, que podem variar, consideravelmente, de intensidade.

11.

O esvaziamento gástrico é regulado por reflexos vagovagais.

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Capítulo 29

Fase do Intestino Delgado da Resposta Integrada à Refeição

521

CAPÍTULO 29

Fase do Intestino Delgado da Resposta Integrada à Refeição

O intestino delgado é a parte crítica do trato intes- tinal para absorção de nutrientes. Nesse local, o alimento é misturado a diversas secreções que

permitem sua digestão e absorção, e as funções de motilidade servem para garantir a mistura adequada e

a exposição do conteúdo intestinal (quimo) à superfície

de absorção. O intestino delgado tem muitas especiali- zações que permitem o desenvolvimento eficiente de suas funções. Uma das especializações mais óbvias é a área substancial da superfície da mucosa. Isso é pro- duzido por diversas maneiras: o intestino delgado é, essencialmente, um longo tubo que fica enrolado na cavidade abdominal; existem pregas ao longo de toda

a mucosa e submucosa, e a mucosa tem projeções seme-

lhantes a dedos, chamadas vilosidades por fim, cada célula epitelial tem microvilosidades, em sua superfície apical. Assim, existe grande área de superfície, ao longo da qual ocorrem digestão e absorção. A principal característica da fase do intestino delga- do de resposta à refeição é a liberação controlada do quimo pelo estômago, a fim de atender as capacidades digestiva e absortiva do intestino. Além disso, existem estimulação adicional das secreções pancreática e bi- liar e a liberação dessas secreções no intestino delga- do. Por conseguinte, a função dessa região é bastante regulada por mecanismos de feedback negativo, que envolvem vias hormonais, parácrinas e neurais. Os estímulos que regulam esses processos são me- cânicos e químicos e incluem a distensão da parede intestinal e a presença de prótons, osmolaridade eleva- da e nutrientes no lúmen intestinal. Esses estímulos resultam em um conjunto de mudanças que represen- tam a fase intestinal da resposta à refeição: (1) aumento da secreção pancreática, (2) aumento da contração da vesícula biliar, (3) relaxamento do esfíncter de Oddi, (4) regulação do esvaziamento gástrico, (5) inibição da se- creção de ácido gástrico, (6) interrupção do complexo motor migratório (CMM). O objetivo deste capítulo é discutir como tais mudanças ocorrem e como resultam na absorção de nutrientes. As alterações nas funções do intestino delgado, que ocorrem depois que a refei- ção o tenha percorrido, também são mencionadas.

 

NA CLÍNICA

 
 

O

trato gastrointestinal (GI) tem participação importan-

te na detecção e na sinalização dos nutrientes inge- ridos, por meio da ativação de vias neurais e endó- crinas que se conectam a outros sinais, como estoque

e utilização da energia da gordura que, juntos, regulam

a homeostasia da energia. Os sinais de saciedade do

trato GI estão, geralmente, envolvidos na regulação do curto prazo da ingestão de alimento, como o volume

e

a duração de uma refeição individual. Por exemplo,

o

conteúdo luminal ativa vias aferentes vagais, levando

limitação do volume da refeição. Além disso, muitos hormônios GI liberados pelos nutrientes também in- fluenciam na ingestão de alimentos. A colecistocinina (CCK) é um hormônio bem descrito da saciedade; é liberado por nutrientes e reduz a ingestão de comida após administração exógena. Outro hormônio GI, nessa classe, inclui o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY). Em humanos obesos e magros, a injeção de PYY exógeno inibe a ingestão de comida. Análogo de longa duração do GLP-1, a exen- dina-4 está sendo, atualmente, utilizada como agente de controle do peso em humanos.

à

líquidos, de composição nutricional similar, são libera- dos com intensidades diferentes. Os líquidos são libe- rados rapidamente, mas os sólidos só o são após certo retardo, o que significa que, após refeição com sólidos ocorre um período durante o qual pouco ou nenhum esvaziamento ocorre (Fig. 29-1). A regulação do esvaziamento gástrico é realizada por alterações da motilidade da porção proximal (fun- do e corpo) e distal (piloro e duodeno) do estômago. A função motora, nessas regiões, é muito coordenada. Lembre de que, durante as fases esofágica e gástrica da refeição, a resposta reflexa predominante é o relaxamen- to receptivo. Ao mesmo tempo, os movimentos peris- tálticos, na porção mais distal do estômago (antro), misturam o conteúdo gástrico com as secreções gástri- cas. O esfíncter pilórico fica fechado. Mesmo que ele se abra periodicamente, pouco esvaziamento ocorrerá, pois a porção proximal do estômago está relaxada e a bomba antral (contração antral) não é muito forte. Subsequentemente, o esvaziamento gástrico ocorre por aumento no tônus (pressão intraluminal), na porção pro-

ESVAZIAMENTO GÁSTRICO NA FASE DO INTESTINO DELGADO

Logo após a refeição, o estômago pode conter mais de um litro de material que será, lentamente, lançado ao intestino delgado. A intensidade do esvaziamento gás- trico é dependente do conteúdo de macronutrientes e da quantidade de sólidos na refeição. Assim, sólidos e

521

522

Berne e Levy Fisiologia

100 80 Glicose 60 40 Proteína 20 1 2 34 Horas 400 mL de 1%
100
80
Glicose
60
40
Proteína
20
1
2
34
Horas
400 mL de 1% glicose
50 g de fígado em cubos
% esvaziado

Figura 29-1. Velocidade de esvaziamento de diferentes refeições, por estômago canino. A solução (1% de glicose) é esvaziada mais rápido do que um sólido digerível (fígado corta- do em cubos). Note a fase de retardo para o esvaziamento dos sólidos, a que é relacionada ao tempo necessário para reduzir as partículas para menos de 2 mm em tamanho. (Adaptado de Hinder RA, Kelly KA: Am J Physiol 233:E335, 1977.)

ximal do estômago, aumento da força da contração antral (aumento na força da bomba antral), abertura do

piloro, para permitir a passagem do conteúdo, e a ini- bição simultânea das contrações do segmento duodenal.

O fluxo de quimo, líquido e semilíquido, segue o gra-

diente de pressão do estômago para o duodeno. Quando a refeição entra no intestino delgado, ela atua de volta, por vias neurais e hormonais, para regular a intensidade (ou a velocidade) de esvaziamento gás- trico, com base na composição química e física do quimo. Neurônios aferentes, predominantemente de origem va- gal, respondem aos nutrientes, ao H + e ao conteúdo hi-

perosmótico do quimo, quando ele entra no duodeno.

A ativação reflexa dos eferentes vagais reduz a força

das contrações antrais, contrai o piloro e reduz a mo- tilidade gástrica proximal (com redução da pressão intragástrica), resultando, assim, em inibição (alenteci- mento) do esvaziamento gástrico. Provavelmente essa mesma via é responsável pela inibição da secreção gás- trica ácida que ocorre quando os nutrientes chegam ao lúmen duodenal. A colecistocinina (CCK) é liberada por células endócrinas, na mucosa duodenal, em resposta aos nutrientes. Esse hormônio é fisiologicamente im- portante, além de sua participação em vias neurais, na regulação do esvaziamento gástrico, na contração da vesícula biliar, no relaxamento do esfíncter de Oddi e na secreção pancreática. Evidências experimentais re- centes sugerem que a CCK pode agir como hormônio não apenas para inibir o esvaziamento gástrico, mas também para estimular a atividade das fibras aferentes vagais e produzir uma redução do esvaziamento gástri- co, mediado por reflexos vago-vagais. Como, então, o esvaziamento gástrico pode proceder, em face dessas vias inibitórias? A quantidade de quimo, no duodeno, diminui quando ele passa para o jejuno, no intestino delgado; assim, a força da inibição, por

NA CLÍNICA

NA CLÍNICA O tratamento cirúrgico da obesidade, chamado cirur- gia bariátrica, pode atingir perda de peso

O tratamento cirúrgico da obesidade, chamado cirur- gia bariátrica, pode atingir perda de peso substancial ou permanente e também ajudar em problemas de saúde associados, como a resistência à insulina, hiper- lipidemia e pressão sanguínea alta. Inicialmente, a ci- rurgia envolvia um desvio jejunoileal, a remoção de uma grande parte do intestino delgado, mas este procedi- mento está associado à má absorção e a subsequente sequelas indesejáveis, tais como diarreia. A cirurgia mais comum atualmente realizada nos Estados Unidos é a derivação gastrointestinal em Y, de Ruas. Este procedimento envolve a feitura de uma bolsa gástrica e a ligação do jejuno a esta bolsa. O mecanismo pelo qual o procedimento é considerado de sucesso está no tamanho pequeno da bolsa gás- trica, onde o tamanho da refeição é reduzido em razão da saciedade inicial e o efeito benéfico da de- rivação nos perfis de hormônios gastrointestinais.

retroalimentação intestinal é reduzida pela menor ati- vação de mecanismos sensoriais, no duodeno, causada pelos nutrientes. Ao mesmo tempo, a pressão intragás- trica, na porção proximal do estômago aumenta, moven- do então o material para o antro e na direção da bomba antral. As contrações peristálticas antrais, novamente, se intensificam e culminam na abertura do piloro e na liberação do conteúdo gástrico, para o duodeno.

Secreção Pancreática

A maioria dos nutrientes ingeridos pelos humanos está

na forma química de macromoléculas. Entretanto, essas moléculas são muito grandes para serem absorvidas

pelas células epiteliais que revestem o trato intestinal,

e que têm que ser, por esse motivo, quebradas em

constituintes menores, por processos de digestão quí-

mica e enzimática. As secreções que se originam no pâncreas são quantitativamente as maiores contribuin-

tes da digestão enzimática da refeição. O pâncreas tam- bém produz importantes produtos secretores adicionais, que são vitais para a função digestiva normal. Esses produtos incluem substâncias que regulam a função ou

a secreção (ou ambos) de outros produtos pancreáti-

cos, bem como água e íons bicarbonato. Este último está envolvido na neutralização do ácido gástrico, de modo que o lúmen do intestino delgado tenha pH pró- ximo de 7,0. Isso é importante porque as enzimas pan- creáticas são inativadas por altos níveis de acidez e, também, porque a neutralização do ácido gástrico re- duz a probabilidade de que a mucosa do intestino del- gado seja lesada por tais ácidos, agindo em combinação com a pepsina. Quantitativamente, o pâncreas é o maior contribuinte para o fornecimento de íons bicarbonato, necessários para neutralizar a carga de ácido gástrico, embora os ductos biliares e as células epiteliais duode- nais também contribuam. Como ocorre nas glândulas salivares, o pâncreas tem estrutura que consiste em ductos e ácinos. As células pancreáticas acinais revestem as extremidades cegas do sistema de ductos que, por fim, é esvaziado para o ducto pancreático principal, e daí para o intestino delga-

Capítulo 29

Fase do Intestino Delgado da Resposta Integrada à Refeição

523

NO NÍVEL CELULAR Pode ocorrer pancreatite quando as enzimas secreta- das pelas células acinares pancreáticas

NO NÍVEL CELULAR

Pode ocorrer pancreatite quando as enzimas secreta- das pelas células acinares pancreáticas ficam proteoli- ticamente ativadas antes de terem atingido seu sítio de ação apropriado, no lúmen do intestino delgado. De fato, o suco pancreático contém diversos inibidores de tripsina que reduzem o risco dessa ativação prematura, uma vez que a tripsina é o ativador de outras pró-for- mas das enzimas secretadas no suco pancreático. Um segundo nível de proteção reside no fato de a tripsina poder ser degradada por outras moléculas de tripsina. Entretanto, em alguns indivíduos, a pancreatite ainda surge espontaneamente na ausência de fatores de risco conhecidos, bem como segundo padrão heredi- tário. Isso tem sido mapeado como mutação específica na tripsina, que a torna resistente à degradação por outras moléculas de tripsina. Nesses indivíduos, se ou- tras defesas tiverem sido vencidas e a tripsina se tornar ativa prematuramente, um ciclo vicioso de ativação en- zimática se inicia e ocorre ataque de pancreatite.

do, sob o controle do esfíncter de Oddi. Também em comum com as glândulas salivares, a secreção primária ocorre nos ácinos e é, então, modificada, quando passa pelos ductos pancreáticos. Em geral, as células acinais suprem os constituintes orgânicos do suco pancreáti- co, em secreção primária, cuja composição iônica é comparável a do plasma, enquanto os ductos diluem e alcalinizam o suco pancreático, ao mesmo tempo, em que reabsorvem íons cloreto (Fig. 29-2). Os principais constituintes do suco pancreático, cuja quantidade se aproxima de 1,5 L/dia, nos adultos, estão listados na Tabela 29-1. Essa lista também resume as funções dos produtos secretórios do pâncreas. Muitas das enzimas digestivas produzidas pelo pâncreas, particularmente as enzimas proteolíticas, são produzidas na forma de precursores inativos. O armazenamento, nessas formas inativas, parece ser criticamente importante na preven- ção da digestão do próprio pâncreas.

Características e Controle da Secreção pelos Ductos

Nesta seção, consideramos como as células do ducto pancreático contribuem para o fluxo e para a compo- sição do suco pancreático no período pós-prandial. Os ductos do pâncreas podem ser considerados como o braço efetor do sistema de regulação do pH, desenvol- vido para responder ao ácido luminal, no intestino del- gado, e secretar quantidades suficientes de bicarbonato, para levar o pH à neutralidade (Fig. 29-3). Essa função reguladora também requer mecanismos sensíveis ao pH luminal e transmite essa informação ao pâncreas,

assim como a outros epitélios (p. ex., ductos biliares e

o próprio epitélio duodenal), capazes de secretar bi-

carbonato. O mecanismo sensível ao pH está situado em células endócrinas especializadas, no epitélio do

intestino delgado, conhecidas como células S. Quando

o pH luminal cai abaixo de, aproximadamente, 4,5, as

células S são estimuladas a liberar secretina, presumi- velmente em resposta aos prótons. Os componentes

Fluido

acinar Ácinos Lóbulos do Proteína parênquima acinar e ductal Na + K + Sistema Transferido
acinar
Ácinos
Lóbulos do
Proteína
parênquima
acinar e
ductal
Na +
K +
Sistema
Transferido
intralobular
HCO 3
do plasma
ductal
Cl
Sistema
extralobular
HCO 3
Secreção de H 2 O e
HCO 3 em resposta
à absorção de Cl
ductal
Cl
Direção do
movimento
do fluido
Ducto
coletor
principal

Figura 29-2. Localização de importantes processos transportadores envolvidos na elaboração do suco pancreá- tico. O fluido acinar é isotônico e é semelhante ao plasma, por suas concentrações de Na + , K + , Cl e HCO 3 . A secreção do fluido acinar e de proteínas contidas nele é estimulada, prima- riamente, pela colecistocinina. O hormônio secretina estimula a secreção de água e de eletrólitos das células que revestem nos ductos extralobulares. A secreção estimulada pela secre- tina é mais rica em HCO 3 do que a secreção acinar, devido à troca Cl /HCO 3 . (Adaptado de Swanson CH, Solomon AK: J Gen Physiol 62:407, 1973.)

Tabela 29-1. Produtos das Células Acinares Pancreáticas

Precursores das Proteases

Tripsinogênio

Tripsinogênio Proelastase Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores

Proelastase

Tripsinogênio Proelastase Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores

Procarboxipeptidase B

Tripsinogênio Proelastase Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores

Amilase

Tripsinogênio Proelastase Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores

Lipase

Proelastase Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores

Fosfolipase A 2

Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores Inibidores de

Desoxirribonuclease

Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores Inibidores de tripsina

Fatores Reguladores

Procarboxipeptidase B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores Inibidores de tripsina

Inibidores de tripsina

B Amilase Lipase Fosfolipase A 2 Desoxirribonuclease Fatores Reguladores Inibidores de tripsina

524

Berne e Levy Fisiologia

Secreção ↓ do pH no duodeno ductuar de bicarbonato Liberação Células S de secretina Figura
Secreção
↓ do pH
no duodeno
ductuar de
bicarbonato
Liberação
Células S
de secretina
Figura 29-3. Participação da secretina e da secreção de
HCO 3 – , na alça clássica de feedback negativo que responde à
queda ao pH luminal no duodeno.

dessa alça reguladora formam um sistema autolimitado. Assim, quando a secretina provoca secreção de bicar- bonato, o pH, no lúmen do intestino delgado, aumenta

e o sinal para a liberação de secretina pelas células S

cessa. No nível celular, a secretina estimula, diretamente, as células epiteliais a secretar íons bicarbonato, na luz do ducto, com água seguindo pela via paracelular, a fim

de manter o equilíbrio osmótico. A secretina aumenta o AMPc nas células ductais e, assim, abre os canais CFTR

Cl (Fig. 29-4), produzindo efluxo de Cl , para o lúmen do

ducto. Isso, de forma secundária, impulsiona a atividade de contratransportador adjacente, que troca íons clo- reto por bicarbonato. Também estão surgindo evidên- cias de que o próprio CFTR, quando aberto, pode ser permeável aos íons bicarbonato. Em qualquer caso, o processo secretório do bicarbonato é dependente do

CFTR, base racional para os defeitos na função pancreá- tica vistos, na doença fibrose cística, em que o CFTR está mutado. O bicarbonato, necessário para esse pro- cesso secretor é derivado de duas fontes. Uma parte é levada, através da membrana basolateral das células epiteliais ductais, via transportador NBC-1 (cotrans- portador para sódio-bicarbonato do tipo 1). Recorde que o processo de secreção gástrica ácida resulta em aumento dos íons bicarbonato circulantes, que servem como fonte do bicarbonato a ser secretado pelo pân- creas. Entretanto, o bicarbonato também pode ser ge- rado no interior da célula, pela atividade da enzima anidrase carbônica. O efeito é o movimento do HCO 3 , para o lúmen, aumentando assim o pH e o volume do suco pancreático.

Características e Controle da Secreção Acinar

Em contraste com os ductos pancreáticos, onde a se- cretina é o agonista fisiológico mais importante, a CCK tem participação importante nas células acinares. As- sim, é importante entender como a liberação da CCK é controlada, durante a fase de resposta do intestino del- gado à refeição. A CCK é produto das células I, que também estão localizadas no epitélio do intestino delgado. Esta célula enteroendócrina clássica libera CCK no espaço inters- ticial, quando componentes específicos do alimento estão presentes no lúmen, particularmente ácidos graxos livres e certos aminoácidos. A liberação da CCK pelas células I pode ocorrer como resultado de interação di- reta dos ácidos graxos ou dos aminoácidos, ou ambos, especificamente com as próprias células I. A liberação da CCK também é regulada por fatores liberadores que agem luminalmente e que podem estimular a célula I.

H CO H 2 O CO 2 2 HCO 3 3 CA H Cl NHE-1
H CO
H
2
O CO
2
2
HCO
3
3
CA
H
Cl
NHE-1
Na
Cl
2HCO
3
NBC-1
2K
K
Célula do ducto
Na
H 2 O

HCO 3

CFTR

Lúmen

do ducto

CO 2 H 2 O

H 2 CO 3

H HCO 3

2HCO

3

Na

3Na

Figura 29-4. Vias de transporte iônico, nas células ductuais pancreáticas. CA, anidrase carbônica; CFTR, regulador da condutância transmembrana na fibrose cística; NBC-1, cotransportador (simporte) sódio/bicar- bonato tipo 1; NHE-1, trocador (antiporte) sódio/hidro- gênio tipo 1.

Capítulo 29

Fase do Intestino Delgado da Resposta Integrada à Refeição

525

 

NA CLÍNICA

  NA CLÍNICA A fibrose cística (FC) é distúrbio genético que afeta a função de vários

A

fibrose cística (FC) é distúrbio genético que afeta a

função de vários órgãos epiteliais, incluindo pulmões, intestino, sistema biliar e pâncreas. Previamente, a doen- ça era quase totalmente fatal, durante a adolescência, como resultado de infecções respiratórias graves, mas melhores antibióticos podem aumentar a vida, mesmo para cinco décadas ou mais, em alguns pacientes. A doença é causada por mutação no CFTR que, apa- rentemente, perde a capacidade de hidratar e alcali- nizar o conteúdo luminal. Especificamente no sistema gastrointestinal, isso pode resultar em obstrução in- testinal, lesão da mucosa duodenal e lesão do fígado, do sistema biliar e do pâncreas. Em alguns pacientes, o pâncreas endócrino é destruído, mesmo antes do nas-

cimento, esses pacientes são denominados “pancreá- ticos insuficientes” e terão que receber suplementos de enzimas digestivas, para manter níveis adequados de digestão dos nutrientes ingeridos. Em outros pa- cientes, com mutações mais brandas, a pancreatite pode se desenvolver mais tardiamente na ausência de outros sintomas clássicos de FC, presumivelmente por

causa da incapacidade de expelir as enzimas digestivas dos ductos pancreáticos. Em qualquer um dos casos,

a

melhora no reconhecimento e no tratamento das

complicações pulmonares da FC significa que os sin- tomas gastrointestinais, tais como falência do fígado, redução no fluxo biliar, pancreatite, obstrução e má digestão/má absorção de nutrientes, tem recebido cada vez mais importância como facetas da doença e que deve ser tratada nos adultos.

O primeiro deles, denominado