UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE MEDICINA

"COAGULACION INTRAVASCULAR
DISEMINADA".

TESIS
QUE PARA OBTENER EL T I T U L O DE

MEDICO CIRUJANO

PRESENTA

DAVID HERNANDEZ ORTIZ

ASESOR

Dr. Francisco Malpica Ramon

XALAPA, VER. OCTUBRE 2003.

 A DIOS. Dador de vida y creador de todas
las cosas

A MI PADRE . Por haberme brindado esta ft

gran oportunidad, y que donde estas
me sigues apoyando... gracias

A MI MADRE. Por tu apoyo incondicional y presencia

en cualquier momento

A MIS HERMANOS. Berta, Pablo, Janette, Rafael, Edgar, Gisela y

Alejandro por su apoyo incondicional

A L O S D O C T O R E S . Alberto, Jaime, Gustavo y Elsy por

Su apoyo y amistad

A LA FAM. Z A R A T E HDEZ. Por sus consejos y ayuda

desinteresada.
 A MI A S E S O R DE TESIS
Dr. Francisco Malpica Ramon
Por su ayuda y consejos para la
Elaboration de esta tesis

A MI H O N O R A B L E JURADO.
Dr. fiancisco Malpica Ramon
Dr. Guillermo Contreras Alarcon
Dr. Anselmo A. Perez Palafox
 RESUMEN

C0NSIDERAC10NES GENERALES

La coagulacion se limita a un area localizada por la combinacion del flujo

sanguineo e inhibiciones de la coagulacion circulante, es especial antitrombina III.
Si el estimulo para la coagulacion es considerable, pueden superarse estos
mecanismos de control, originandose el sindrome de coagulacion intravascular
diseminada. En terminos fisiopatologicos, es posible que se piense que la
coagulacion intravascular diseminada es consecutiva a la presencia de trombina
circulante( limitada por lo regular a un area localizada). Los efectos de la
trombina consisten en segmentar el fibrinogeno en monomero de fibrina, estimular
la agregacion de plaquetas, activar los factores V y VII, y liberar el activador de
plasminogeno, que genera plasmina. Esta a su vez, segmenta la fibrina y origina
productos de degradacion de la misma que inactivan mas a los factores V y VII.
En consecuencia, la actividad excesiva de trombina produce hipofibrinogenemia,
trombocitopenia, disminucion de los factores de coagulacion y fibrinolisis.

La coagulacion intravascular diseminada puede ser causada por varias

enfermedades graves, que incluyen sepsis(en especial por bacterias
gramnegativas, aunque quiza tambien con cualquier infeccion bacteriana o
micotica disemindas), lesion tisular grave(en especial quemaduras y lesiones de la
cabeza), complicaciones obstetricas (embolo de liquido amniotico, aborto septico,
feto muerto y retenido), cancer(leucemia promielocitica aguda, adenocarcinomas
mucinosos) y reacciones hemoliticas mayores por transfusion.

La coagulacion intravascular diseminada origina hemorragia y trombosis.

La primera es con mucho mas comun que la segunda, pero esta ultima puede
predominar si se activa la coagulacion en un grado mucho mayor que la
fibrinolisis. Las hemorragias es probable que ocurran en cualquier sitio; pero las
espontaneas y el rezumamiento en los sitios de puncion venosa o heridas son
indicios importantes para el diagnostico. La trombosis se manifiesla mas
comunmente por isquemia y gangrena digitales, pero pueden ocurrir
acontecimientos catastroficos, como necrosis cortical renal e infarto hemorragico
de las suprarenales. La coagularicon intravascular diseminada tambien puede
producir, de manera secundaria, anemia hemolitica microangiopatica.

La coagulacion intravascular diseminada subaguda se observa

principalmente en pacientes de cancer y se manifiesta en especial como una
trombosis venosa superficial y profunda recurrente( sindrome de Trousseau).
 La coagulacion intravascular diseminada produce una coagulopatia
compleja con la constelacion caracteristica de hipofibrinogenemia, aumento de los
productos de degradacion de la fibirna, trombocitopenia y tiempo de protrombina
prolongado. De los productos de degradacion de la fibrina, el dimero D es el mas
sensible, ya que su entrecruzamiento implica origen de fibrina en un coagulo.
Todos los productos de degradacion de la fibrina son depurados por el higado y,
por tanto, pueden encontrarse aumentados en la disfuncion hepatica. La
hipofibrinogemia es otra manifestacion diagnostica importante del laboratorio, ya
que hay pocos transtornos(hipofibrinogemia congenita, enfermedad hepatica
grave) que reduzcan el nivel de fibrinogeno. En algunos casos de coagulacion
intravascular diseminada, cuando esta muy elevado el valor basal del fibrinogeno,
su concentracion inicial puede ser normal. Sin embargo, ya que la vida media del
fibrinogeno es de unos 4 dias, una caida notable de su concentracion confirmara
el diagnostico de coagulacion intravascular diseminada.

Se encuentra, de manera variable, otras anormalidades de laboratorio. En

casi 25% de los pacientes existe anemia hemolitica microangiopatica y se
observan eritrocitos fragmentados en el frotis periferico. Puede haber una
disminucion notable de los valores de antitrombina III.
Cuando se activa la fibrinolisis, es posible que las concentraciones de
plasminogeno y -antiplasmina sean bajas.
La coagulacion intravascular diseminada subaguda produce un cuadro de
laboratorio muy diferente. La trombocitopenia y elevacion del dimero D suelen ser
la sunicas anormalidades. Los valores del fibrinogeno son normales y el T P T suele
ser normal.
 INDICE

TITULO PAGINA

RESUMEN 2

INDICE 4

INTRODUCCION 5

C O N C E P T O HISTORICO 6

ANATOMIA DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR 7

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA 12

ETIOLOGiA 20

FISIOPATOLOGiA .- 24

CLINICA "... 40

DIAGNOSTICO 44

TRATAMIENTO 50

PRONOSTICO ! 55

CONCLUSION 56

BIBILIOGRAFIA 57
 INTRODUCCION.

La coagulacion intravascular diseminada (CID) es el termino usado mas

comunmente, para designar un si'ndrome plurietiologico de presentacion aguda o
cronica, en el cual una coagulacion intravascular generalizada, es inducida por
"procoagulantes" que son introducidos o producidos en la circulation sangufnea, y
que llegan a superar los mecanismos anticoagulantes naturales. Mas
concretamente, es un si'ndrome caracterizado por una actividad excesiva de las
proteasas sanguineas que inducen la formation de fibrina soluble y la consiguiente
activation secundaria de los mecanismos fibrinolfticos.

La CID se llamo "Coagulopati'a de consumo" en la literatura mas antigua.

Este no es un termino apropiado, ya que la mayorfa de los factores de la
coagulacion y demas constituyentes plasmaticos son biodegradados por la
Plasmina (PLM) y no consumidos. Tambien se denomino "Sindrome de
Desfribinacion", aunque un vocablo mas apropiado serfa "Desfibrinogenacion".
Ambas denominaciones van desapareciendo de la literatura actual, y el termino
CID es el mas descriptivo desde el punto de vista fisiopatologico, si se acepta el
concepto de que la alteration de la coagulacion se manifiesta como hemorragia o
trombosis, o ambas cosas a la vez. La mayor parte de los autores considera la CID
como un sindrome hemorragico sistemico; no obstante, esto es debido a que la
hemorragia es obvia y a menudo impresionante. Menos apreciada es la formidable
trombosis microvascular y a veces de grandes vasos, que suele acompanar a este
sindrome. La mayorfa de las veces, la hemorragia es el fenomeno menos
importante, siendo la trombosis en pequenos y grandes vasos con la consiguiente
disminucion de flujo, isquemia y afectacion multiorganica asociada, lo que conduce
a la morbilidad irreversible y a la alta mortalidad en los enfermos on CID.

Segun Risberg, "el termino CID es ampliamente usado para describir un

sindrome que implica disbalance proteolftico local y sistemico, caracterizado por
sangrado difuso y/o microtrombosis que conduciran al fallo multiorganico (FMO)".

El paciente sangrante tiene un desorden hemostatico manifiesto,

usualmente debido al consumo de varios factores de la coagulacion, pero esta
forma ch'nica, es la menos frecuente en la actualidad. En cambio, la mayorfa de los
pacientes con CID tienen defectos de perfusion de varios organos por trombosis en
la microcirculation, fibrinolisis secundaria y FMO.

Desde la CID fulminante hasta los casos de CID de bajo grado o

compensadas, junto con la la presencia de diferentes formas clfnicas y de
hallazgos analfticos, nos dan a menudo un amplio espectro clfnico teorico de una
enfermedad continua. Los pacientes pueden presentar cualquiera de las formas
clfnicas y pueden deslizarse desde el principio al final del espectro de gravedad, en
un lapso de tiempo impredecible.
CONCEPTO HISTORICO

En 1834, Dupuy, comunico que la inyeccion de tejido cerebral podia causar

CID, aportando la primera descripcion del sindrome. Trouseau, en 1865, describio
su propia observacion y la de otros autores, sobre la tendencia de la sangre a
coagular y causar trombosis, a veces diseminada, en pacientes caquecticos con
tumores malignos. Naunyn, en 1873, mostro que la inyeccion de hematfes
disueltos podia evocar trombosis diseminada, y Wooldridge y otros, demostraron
despues, que el procoagulante implicado en este proceso no era la hemoglobina
(Hb) sino una sustancia contenida en el estroma de las celulas rojas. Landois en
1875 inyecta sangre humana por via venosa en perros, y encuentra trombos
hialinos en los vasos del mesenterio.

La primera descripcion de la CID se debe a W.H. Seegers en su trabajo

"Factors in the control of bleeding", publicado en 1950. Una descripcion mas
extensa y detallada de esta observacion tan precoz fue publicada en el ano 1955
por Ratnoff y Pritchard en un articulo titulado " Hemorragic State During
Pregnancy". En este articulo se describen observaciones tan importantes como, el
reconocimiento de que el sindrome hemorragico del embarazo incluye, separacion
prematura de la placenta, embolismo de liquido amniotico, feto muerto retenido, y
pre-eclampsia grave o franca toxemia del embarazo. McKay y Shapiro en el mismo
ano, asocian estos trastornos de la coagulacion con una reaccion de Schwartzman,
mientras que Crowell por otra parte, lo asocia a Shock irreversible de cualquier
etiologia. Sin embargo, la primera vez que vemos utilizar la terminologi'a CID es en-
1959 por el mismo McKay, esta vez junto con Hardaway. A partir de este momento
aumenta el conocimiento de este sindrome hasta su concepcion actual.

El mecanismo por el cual la CID puede conducir a sangrado fue clarificado en

1961, cuando Lasch y colaboradores introdujeron el concepto de "Coagulopatfa de
consumo". McKay en 1965 establecio que la CID es un hecho patogenetico
atribuible a muchas enfermedades. En la decada de 1970 se publicaron los
criterios ch'nicos y de laboratorio que permiten el diagnostico de CID. Actualmente,
y a pesar de la vasta experiencia acumulada, ia CID constituye todavfa un reto
clinicopatologico y terapeutico muy importante.
 AN ATOM IA DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR

El sistema cardiovascular constituye la via para la circulacion de la sangre y

la linfa hacia todas las regiones del organismo y de retorno hacia el corazon. Los
elementos que forman parte de este sistema son el corazon, los vasos arteriales,
capilares y vasos venosos.

El corazon funciona como una bomba doble; el corazon derecho e izquierdo. El

corazon derecho bombea hacia los pulmones (circuito pulmonar) y el corazon
izquierdo bombea sangre hacia el resto del organismo (circulacion sistemica). En
cada circuito, el corazon impulsa sangre a traves de vasos arteriales que se
 ramifican repetidas veces formando una red de estrechos vasos de finas
paredes (capilares sangui'neos) que distribuyen la sangre en organos y tejidos, y
desde los cuales sera drenada por los vasos venosos.
El sistema cardiovascular esta constituido por organos tubulares y la estructura
histologica se corresponde con el modelo de un organo tubular en el cual la
distribution de sus componentes es en capas y los distintos tipos de vasos se
distinguen entre si sobre la base del espesor de la pared vascular y de las
diferencias en la composition de las distintas capas.
Tunica intima: capa interna, constituida por un endotelio, su lamina basal y tejido
conectivo subendotelial laxo (ocasionalmente presenta celulas musculares lisas),
que en algunos vasos puede presentar una membrana elastica fenestrada.
Tunica media: de estructura variable; en venas y arterias medianas y pequenas,
esta constituida por capas concentricas de celulas musculares lisas entre las cuales
se interponen cantidades variables de elastina, fibras reticulares y proteoglicanos.
En las arterias esta capa esta bastante desarrollada, extendiendose desde la
membrana elastica interna hasta la membrana elastica externa, siendo esta ultima
una capa de elastina que separa la tunica media de la adventicia arterial. En las
arterias elasticas, la media esta constituida por capas (membranas fenestradas) de
elastina y celulas musculares lisas.
Tunica adventicia: compuesta por tejido conectivo con abundantes fibras de
colageno y elasticas. Varfa de espesor desde relativamente fino en la mayor parte
del sistema arterial hasta bastante grueso en las venulas y venas, donde
representa el principal componente de la pared del vaso.

arteria.

t'-'K'r,

CT - Tejido conectivo; EF - Fibras elasticas; EL - Laminas elasticas; IL - Lamina elastica

interna; SL - Subendotelio; End - Endotelio; Int - Tunica intima; Med - Tunica media;
Ext - Tunica externa; CF - Fibras colagenas; V - Vasa vasorum; O - apertura en lamina
elastica; S - Celula muscular lisa; BL - Lamina basal

s
 Arteria Diametro Tunica intima Tunica media Tunica adventicia
Elastica > 1 cm Endotelio, lamina basal, 40 a 70 membranas Capa deigada de tejido
(conduction) capa subendotelial, pocas elasticas fenestradas conectivo fibroelastico,
celulas musculares lisas, (MEF), celulas musculares' vasa vasorum, vasos
lamina elastica interna lisas entre las MEF, fibras linfaticos y fibras
(LEI) incomplete reticulares, proteoglicanos, nerviosas. Mas deigada
vasa vasorum en fa mitad que la media
externa
Muscular 2 - 10 mm Endotelio, lamina basal, 40 capas de celulas Capa deigada de tejido
(distribution) (grande) fibras colagenas, elasticas musculares lisas, fibras conectivo fibroelastico,
0,1 - 2 mm y reticulares, gruesa reticulares, proteoglicanos, vasa vasorum, vasos
(pequena) lamina elastica interna gruesa lamina elastica linfaticos y fibras
externa nerviosas
Arteriola 30 - 400 mm Endotelio, lamina basal, 1 a 4 capas de celulas Tejido conectivo laxo,
fma capa subendotelial, musculares lisas, pocas vasa vasorum, fibras
fibras elasticas, fibrillas fibhllas colagenas, elasticas nerviosas
colagenas, LEI en las y reticulares
grandes arteriolas
Metarteriola 10 nm Endotelio, lamina basal Esfinter precapilar de Tejido conectivo laxo
celulas musculares lisas difuso

Venas

los vasos venosos presentan capas menos definidas que las arterias, y se dasifican de acuerdo a su diametro y a la constitution
histologica de sus tunicas. Por lo general, las venas grandes y medianas se localizan junto a arterias grandes y medianas. A veces
esto tambien ocurre entre venulas musculares y arteriolas. Las venas se caracterizan por tener paredes mas finas y luces mayores
que las arterias que las acompafian. En aqueilas venas que conducen sangre en contra de la gravedad (vena safena, vena femoral)
existen valvulas que favorecen la unidireccionalidad del flujo sangui'neo, de retorno al corazon.

Diametro Tunica intima Tunica media Tunica adventicia

Venula poscapilar IS - 25 nm Endotelio, lamina basal, Ninguna Ninguna
periotos
Venula cofec 20 - 50 mm Endotelio, lamina basal, Ninguna Ninguna
lamina continua de
pericitos
Venula muscular 50 - 100 mm Endotelio, lamina basal, 1 a 2 capas de celulas Tejido conectivo, fibras
pericito musculares lisas elasticas. Mas gruesa
que la T. media
Vena pequena 0,1 - 1 mm Endotelio, lamina basal, 2 a 3 capas de musculo Tejido conectivo, fibras
2 a 3 capas de musculo liso elasticas. Mas gruesa
liso que la T. media
Vena mediana 1- 10 m Endotelio, lamina basal, Musculo liso circular, fibras Tejido conectivo, fibras
tejido conectivo, musculo colagenas y elasticas, vasa elasticas, haces -*
liso, ME interna en vasorum, fibras nerviosas longitudinales de fibras
algunos casos musculares lisas. Mas
qruesa que la T. Media
Vena grande >10 mm Endotelio, lamina basal, 4 a 15 capas de musculo Tejido conectivo, fibras
tejido conectivo, musculo liso, musculo cardi'aco elasticas, haces longi-
liso cerca del corazon, fibras tudinales de fibras
colagenas musculares lisas. Mas
qruesa que la T. media
 Int - Tunica intim; End - Endotelio; SL - Subendotelio; Med -
Tunica media; Ext - Tunica externa (adventicia); W - Vasa
vasorum; CF - Fibras colagenas; V - Valvulas

Ademas de las tres tunicas, las grandes arteria y venas presentan su propio
sistema de irrigation e inervacion, los vasa vasorum y nervi vascularis,
respectivamente.

A diferencia de otros vasos, los capilares solo presentan tunica intima, informese
sobre los diferentes tipos de capilares y de la estructura de la pared de cada uno
de ellos.

Corazon: La pared cardi'aca esta organizada escencialmente de la misma forma

que los vasos a nivel de las auriculas y ventriculos, se compone de tres capas:
1.- Endocardio: capa interna que recubre auriculas, ventriculos, valvulas, cuerdas
tendinosas y musculos papilares. En ella se distinguen:
a) capa endotelial: formada por el endotelio y tejido conectivo subendotelial laxo.
b) Capa intermedia o endocardio verdadero: muy desarrollada, constituida por
tejido conectivo denso (colageno, elastina y celulas musculares lisas) muy irrigado.
c) capa subendocardica: mas cercana al miocardio, formada por tejido conectivo
 laxo y adiposo. Esta capa es continua con el conectivo del miocardio. En algunas
regiones se localizaran celulas musculares cardfacas especializadas en conduction
de impulsos.
2.- Miocardio: capa muscular o media, (el miocardio ventricular es mas grueso que
el auricular), haces de fibras musculares o miocitos estriados involuntarios,
orientados en pianos muy precisos, tejido conectivo laxo o endomisio con
abundantes fibras reticulares y colageno I (ausencia de peri y epimisio) y
abundante irrigation. El miocito cardi'aco presenta la estriacion caracteri'stica del
musculo esqueletico (bandas A, I, H y Z), los miofilamentos se organizan en
unidades fibrilares menores (no en miofibrillas), pero respetando el sarcomere. El
miocito presenta 1 o 2 nucleos centrales y en disposition perinuclear se concentra
el citoplasma. Los extremos del miocito son ramificados y se una a la celula vecina
mediante fascias adherens y desmosomas y se comunica mediante uniones de tipo
gap o fisura, todos estos componentes pertenecen al disco intercalar.
3.- Epicardio: llamado tambien pericardio visceral, consiste en una capa de celulas
mesoteliales (epitelio simple piano), ubicadas sobre la superficie cardfaca externa,
y tejido conectivo subyacente, laxo adiposo con pocas fibras elasticas. Las celulas
mesoteliales secretan una pequena cantidad de liquido seroso que lubrica el
movimiento del epicardio sobre el pericardio parietal. Las ramas de los vasos
coronarios y los nervios pasan por dentro del epicardio para nutrir e inervar al
miocardio.
Las capas de la pared del corazon se continuan con las capas de la pared de las
grandes arterias y venas que salen y llegan a el (aorta, pulmonares y cava).
FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA.

La hemostasia constituye un proceso que conduce a la formation del

trombo hemostatico, y conceptualmente, puede ser dividida en tres apartados:
fase vascular, fase plaquetaria y coagulacion plasmatica. La compleja interaction
de este bien balanceado sistema, puede ser perturbada por una alteration
sistemica o por una intervention terapeutica, por lo que es esencial que el clinico
implicado en el cuidado de enfermos crfticos conozca la fisiologi'a normal de la
hemostasia (Figura 1).

FIGURA 1
VIAS DE LA COAGULACION.

Via Via
extrinseca. intrinseca FXII

I
Colagerto Kallicreina
Plaquetas
F.
+ Tisular FXIIa-
FVII FIX
Fvtn
Ca^ Prekallicreina
FXIa. -FXI

F. FX
+ Tisular FV
Ca"
FVIIa
-FIX a

FXa
Fibrinogeno

Fll T_ . Flla _
Protrombina Trombina

Fibrina
Rg1
 En condiciones normales, el endotelio funciona como una superficie inerte
para los factores hemostaticos que circulan pbf el interior del vaso. Cualquier
alteration de la pared endotelial, puede conducir a la activation de la coagulacion
y de sus sistemas reguladores. La lesion vascular puede ocurrir de forma directa o
indirecta. Inicialmente, cuando el endotelio vascular es danado, responde con una
vasoconstriction local inducida por la serotonina liberada por las plaquetas. La
exposition de las fibras de colageno del subendotelio subyacente, atraen las
plaquetas circulante que se adhieren al colageno tratando de cerrar el defecto
endotelial y experimentando cambios metabolicos significativos, que promueven la
continuidad de la hemostasia.

Las plaquetas poseen en su superficie moleculas de adhesion pertenecientes

a la familia de las integrinas, que sirven como receptores para varias sustancias
que participan en la adhesion y agregacion plaquetaria, como el factor de von
Willebrand (FvW) y el Fibrinogeno (FIB). Bien por su adherencia al colageno, por
contacto con la Trombina (TB), o por action del Factor activador de plaquetas
(PAF) producido por Monocitos/Macrofagos (MON/MF) y Polimorfonucleares
(PMN); las plaquetas activan su metabolismo produciendo ADP, serotonina y
Ca++ de los granulos densos, y otras sustancia pro y anticoagulantes de sus
granulos alfa. Paralelamente se activa la .via de la Fosfolipasa A2 (FA2) que libera
Acido Araquidonico (AcA). Este AcA, es metabolizado por la Ciclooxigenasa dando
lugar a una serie de endoperoxidos ci'clicos, que en el endotelio formaran
Prostaciclina (PGI) de efecto antiagregante plaquetario; y en las plaquetas por
action de la Tromboxano sintetasa daran lugar a Tromboxano A2 (TxA2), potente
agregante plaquetario y vasoconstrictor local. Iguaimente el AcA por action de la
Lipooxigenasa produce metabolitos de la familia tie los Leucotrienos , que son
activadores de PMN y MF.

En este proceso de activation, las plaquetas cambian su estructura

discoidea a una forma esferica, con extension de pseudopodos y contraction
interna de su sistema cotractil de actina-miosina, tras la liberation de Ca++ y
generation de Prostaglandinas (PG). De esta forma se presentan en el trombo
plaquetario.

En resumen, las plaquetas estimuladas en su adhesion al subendotelio, por

TB y PAF, liberan Ca++ que activa el sistema de acoplamiento actina-miosina. El
TxA2 moviliza e implica otras plaquetas circulantes; y estas reacciones liberan el
contenido de los granulos densos - secretion- que inician fenomenos similares en
cadena en las plaquetas circundantes. Posteriormente se exponen los receptores
para el FIB y las plaiquetas comienzan su agregacion para formar el trombo. Este
tapon primario ha de ser estabilizado por el deposito de fibrina, producto final de
ias cascadas de coagulacion que constituyen la fase plasmatica.
 La fase plasmatica de la coagulacion comienza por la activation de los
factores del sistema de contacto: Factor XII (FXII), XI (FXI), IX (FIX). Prekalicreina
(PK) y Kininogeno de alto peso molecular (HMWK), estos ultimos dando lugar a
Kalikreina (KK) y Kinina (K) respectivamente. Todos esto factores constituyen la
via intrfnseca de la coagulacion, ya que sus componentes estan en el plasma. La
via extrfnseca comienza por la expresion de Factor tisular (FT) que activa al factor
VII (FVII). Ambas vfas desembocan en la via comun con activation del factor X
(FX), que en presencia de Factor V y Ca++ transforman la Protrombina(PTB) en
TB, y esta a su vez el FIB en monomeros de Fibrina y Fibrinopeptidos A y B. El
factor XIII (FXIII), activado por la TB y el FXII, estabiliza los monomeros solubles
en poh'meros de fibrina estables e insolubles (Figura 1).

Como vemos en la Fig 1, las serin-proteasas de la coagulacion se activan

con el concurso de cofactores - FV, Ca++ y Factor VIII- por ambas vi'as, por un
mecanismo de cascada cuyo producto final es la red de fibrina, que junto con. las
plaquetas formaran el trombo hemostatico definitivo.

Paralelamente a las serin-proteasas integrantes de las vias de coagulacion,

existen una serie de protefnas inhibitorias de la coagulacion que tratan de
mantener un equilibrio estable, cuyo producto final es la fluidez sangui'nea y el
mantenimiento de la circulacion. Asi, para la via extrfnseca se conoce un inhibidor
del factor tisular (FTPI) producido en el endotelio, que tratara de regular dicha via.
Igualmente el endotelio produce Trombomodulina (TRM), encargada de modular
la action de la TB, la cual activa la Protefna C (PC) que junto con su cofactor
Proteina S (PS), ejercen action anticoagulante y profibrinoh'tica. Tambien se ha
descrito un inhibidor endotelial de la PC (IPC) que regularia este mecanismo
anticoagulante (Figura 2).
 FIGURA 2
ENDOTELIO: SISTEMA PROTEINA C.

TROMBINA

TROvlBOMOOUUNA

Inhibidcr
Proteina C
Factor V
. _ Proteina C a " inhibicidn
Proteina C Proteina S -
libre* "^FactorVIII

Proteina S + Proteina dta adhesion C4b

Fig2. _ . ^

Otro sistema inhibitorio de la coagulacion lo constituye el grupo de las

antiproteasas, entre las que destacan la Antitrombina-III (AT-III), el Cofactor II
de la heparina (CII-H), alfa2-Macroglobulina (alfa2-M), alfal-Antitripsina ( alfal-
AT) y Cl-inhibidor de la esterasa (Cl-INH). La AT-III es un inhibidor progresivo de
gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulacion-fibrinolisis: TB,
Factores X, IX, X I , XII y Plasmina (PLM), ademas de la KK y el C l - I N H . La alfa2-
M es un inhibidor de menor importancia. La alfal-AT es un debil inhibidor de la TB
y KK. El C l - I N H es un potente inhibidor de la via de contacto de la coagulacion,
ademas de inhibir la cascada del complemento, la fibrinolisis y la estimulacion de
MON/MF, PMN y celulas endoteliales.

El trombo de fibrina y plaquetas formado por cualquiera de los mecanismos

descritos, tiene una funcion temporal en la reparation de la lesion vascular.
Ademas, el coagulo de fibrina debe ser controlado por el sistema fibrinoh'tico, para
evitar el desarrollo de una trombosis difusa. El sistema fibrinoh'tico se pone en
marcha, por sus activadores tisulares y plasmaticos (Figura 3).

El Activador tisular del plasminogeno (t-PA), el activador tipo Urokinasa (u-PA) y

los factores del sistema de contacto- fundamentalmente FXII y KK- convierten el
Plasminogeno (PLG) en PLM. La PLM tambien puede ser producida por agentes
exogenos como Estreptokinasa (STK), Activador tisular del Plasminogeno
recombinante (rt-PA), y Urokinasa (UK). La PLM actua tanto sobre la fibrina como
sobre el FIB, dando lugar a Productos de degradation de FIB y

fibrina, como fragmentos X, Y, D, E, Di'mero D etc, denominados en su

conjunto con el nombre de PDFs. (Figura 4),
 La PLM tiene ademas otros efectos anadidos, como activacion del FVIII,
hiperagregabilidad plaquetaria, consumo de alfa2-M, y de multiples factores de la
coagulacion como PTB, factores VIII, IX, V, VII, FXIII y X; y junto con el FXII,
activacion de ambas vi'as del Complemento con el consiguiente efecto
quimiotactico y activador de los PMN, y liberation de proteasas, radicales libres de
02 y Leucotrienos por los mismos.

El sistema fibrinoh'tico esta a su vez regulado por inhibidores fisiologicos de

la fibrinolisis, entre los que destacan el Inhibidor del activador tisular del
Plasminogeno (PAI-1) y la alfa2-Antiplasmina (alfa2-AP). El primero anula
selectivamente la actividad del t-PA, siendo modulado a su vez por la PC y PS que
inhiben su production. La alfa2-AP inhibe de forma selectiva la aparicion de PLM
libre formando complejos PLM- alfa2-AP (Figura 3).

De lo antes expuesto, podemos deducir que el organismo dispone de una

serie de mecanismos anticoagulantes y procoagulantes en actividad continua,
aunque con claro predominio de los primeros. Cualquier agresion externa o interna
al endotelio, puede provoc-ar la inclination de la balanza en sentido de predominio
de los sistemas procoagulantes, y desencadenar mecanismos que conducen a una
CID en el sentido que se defrnfa previamente: trombosis microvascular y de
grandes vasos junto con fibrinolisis y hemorragia, que pueden conducir al FMO
 FIGURA 3
SISTEMA FIBRINOLITICO.

Endotelio

FXIIa Inhibidor
Kallikreina Proteina C
t-PA

ProteinaC
Coagulacion Activadores PAI . Proteina S
Plasmatica t . . Plasmaticos

^ Plasminogeno

+. . . . Antiplasmna
Plasmina *
Fibrina,

Fibrinolisis Activadores
, Irhibidores
PDFs
Fig 3.
 FIGURA 4
FIBRINOLISIS: PRODUCTOS DE DEGRADACION.

Complejos
solubles d e
M o n o m e r o s de
Fibrina
Test de
etanol
 FIGURA 5
Equilibrio endotelial coagulacion-anticoagulacion
ETIOLOGIA.

La CIDse puede presentar en asociacion don gran cantidad de entidades

cli'nicas bien definidas, siendo por tanto un sindrome plurietiologico. Las
enfermedades y circunstancias cli'nicas mas comunmente asociadas con CID se
resumen en la Tabla I.
TABLA I
Etiologia de la Coagulacion Intravascular Diseminada. (CID)

Infecccion Obstetricia
Bacterias Gram(-) Embolismo amniotico
Meningococci "Abruptio Placentae"
Enterobacterias Aborto 3 Trimestre. A. septico
Salmonella Ruptura uterina
Hemofilus Feto muerto retenido
Pseudomonas Toxemia gravfdica
Bacterias Gram(+) Mola hidatidiforme
Neumococo Reacciones transfusionales
Estafilococo Hemolisis postransfusional
Estreptococo hemoli'tico Transfusion masiva
Anaerobios Cirugia
Micobacterias Cirugi'a cardiovascular
Meningitis bacteriana Trasplante Hepatico
Shock septico Venenos
Sepsis Postesplenectomi'a Serpientes
Hongos Insectos
Aspergilus Traumatismos
Histoplasma Craneo-encefalico
Candida "Crush injury"
Fiebre Montanas Rocosas Quemados
Virus Hipertermia. Golpe de calor
Protozoos: malaria Hipotermia
Neoplasias Asfixia/Hipoxia
Tumores solidos Rabdomiolisis
Adenocarcinoma Embolia grasa
Linfoma Shock
Leucemias Sindrome de distress respiratorio
Promielocftica Congenitos
Mieloide aguda Deficit AT-III
Enfermedades vasculares: Deficit Proteina C
Aneurisma de Aorta Hiperlipoproteinemia tipos II y IV
Hemangioma gigante Drogas terapeuticas
Tumor vascular Fibrinoh'ticos
Telangiectasias multiples Emulsiones lipi'dicas
Infarto agudo de Miocardio Trombocitopenia asociada a heparina
Tumores intracardiacos Concentrados de factores (IX-IXa)
 Balon de contrapulsacion Miscelanea
Vasculitis Amiloidosis
Hepatopatfas Enteritis inflamatorias
Hepatitis fulminante Hemolisis intravascular aguda
Cirrosis Sarcoidosis
Obstruction biliar Anafilaxia
Sindrome de Reye Pancreatitis

La sepsis se asocia a menudo con CID. E! primer germen que se observo en

asociacion con CID fue el meningococo. Mas tarde, se conocio la incidencia de
CID en infecciones por otros germenes Gram (-). El mecanismo de production es
la activacion directa de ambas vi'as de la coagulacion por la endotoxina, con
activacion de plaquetas, MON/MF y PMN, que a su vez liberan material
procoagulante de diversa indole, que pueden perpetuar las condiciones necesarias
para la "explosion de la trombina". Lo mas comun, es la sumacion de varias
secuencias activadoras de los sistemas de coagulacion-fibrinolisis. Muchos
microorganismos Gram (+) se han asociado tambien con CID, y los mecanismos
han sido ampliamente descritos. Los peptidoglicanos de las bacterias Gram (+)
producen activacion de la coagulacion por mecanismos semejantes a los de la
endotoxina, y como en este caso, es probable una sumacion de variados eventos
de activacion, con predominio de la activacion de plaquetas y secretion de
Interleukina-l(II-l) liberada por los MF. Otros agentes infecciosos como hongos (
Aspergilus, Histoplasma, Candida..) y protozoos (Plasmodio, Pneumocistis
Carinni..) Son agentes etiologicos comprobados.

Muchos virus, incluyendo el HIV, se han asociado con CID, siendo mas
comunes los de la varicela, hepatitis y Citomegaiovirus. El mecanismo
desencadenante no esta darificado, pero se apuntan como mas probables, una
reaccion antfgeno-anticuerpo asociada con activacion de la via intrinseca, una
reaction anormal de las plaquetas, y/o activacion de la via extrfnseca por liberation
de FT por el endotelio agredido.

La hepatitis fulminante, vi'rica o de cualquier etiologi'a, incluyendo toxicos,

drogas, toxinas o agentes infecciosos, tambien puede provocar CID, la cual es
diffcil de distinguir de otras anomah'as de la coagulacion asociadas con fallo
hepatico grave. Tambien la colangitis y la colostasis intra o extrahepatica puede
complicarse con CID.

La CID es bastante comun en procesos tumorales neoplasicos, y la mayorfa

de los pacientes con tumores solidos diseminados, tienen alteraciones de la
coagulacion inducidas por sustancias procoagulantes y fibrinolfticas producidas por
la celulas tumorales, compatibles con CID, sin que sea obligada la manifestation
clfnica por su curso cronico compensado.
 Procesos leucemicos como la Leucemia Promielocftica aguda, y otros tipos
de Leucemias Mieloides y Linfoblastlca agudas, por este orden de frecuencia,
pueden producir CID.

Enfermedades vasculares y otras miscelaneas, pueden asociarse con CID.

Grandes aneurismas de Aorta, el sindrome de Kassabach-Merrit o hemangioma
gigante, tumores vasculares, telangiectasias hemorragicas hereditarias, etc, puede
manifestar grados menores de CID, que sin razones identificables pueden
evolucionar a formas agudas fulminantes. El mismo problema se puede observar
en enfermos con fenomenos vasoespacticos tipo enfermedad de Raynaud,
sindrome de Leriche, y angiopatfa diabetica grave o angiopati'a asociada a
procesos autoinmunes.

Enfermedades inflamatorias cronicas, como Sarcoidosis, Enteritis tipo Crohn

y Colitis Ulcerosa, tambien se pueden asociar con CID compensada o fulminante.
Procesos cardiovasculares, como Infarto Agudo de Miocardio, tumores y trombos
intracardiacos, contrapulsacion con balon intraortico, circulacion extracorporea en
casos de cirugfa cardiovascular etc., por mecanismos.no claros pero que pueden
estar asociados a acidosis, shock, hipoxia, activacion del complemento; con el
consiguiente dano endotelial que activari'a ambas vi'as de la coagulacion y
fibrinolisis, pueden desembocar en una coagulopatfa grave.

Colagenosis con implication significativa de pequenos vasos, pueden

desarrollar formas mas o menos compensadas de CID. Se han -observado casos en
Artritis Reumatoide grave, Esclerodermia, Dermatomiositis, Sindrome de Sjogren ,
Lupus Eritematoso sistemico, etc.

Pacientes con quemaduras extensas o con si'ndromes de aplastamiento,

pueden poner en marcha varios mecanismos, como microembolias con hemolisis y
liberation de FT de tejidos necroticos. El mismo mecanismo se reconoce para la
CID de los traumatismos craneo-encefalico, con gran destruction de tejido cerebral
rico en activador de la via extrfnseca.
 Los accidentes obstetricos, son eventos comunes provocadores de
coagulopati'as graves. El embolismo de liquido amniotico, "Abruptio Placentae",
abortos del 2 trimestre o septicos, feto muerto retenido, ruptura uterina, toxemia
gravi'dica en cualquiera de sus grados, y mola hidatidiforme, son subsidiarios de
liberar sustancias procoagulantes en el torrente circulatorio conduciendo a
fenomenos de coagulacion-trombosis-fibrinolisis, con resultados catastroficos si no
se corrige la causa desencadenante. Igualmente la "Esteatosis hepatica aguda del
embarazo" y el sindrome HELLP (hemdlisis-enzimas hepaticas elevadas y
plaquetopenia) cursan con trastornos de coagulacion posiblemente de mecanismo
mixto; por disfuncion hepatica mas coagulopatia de consumo.

Los si'ndromes hemoli'ticos, bien postranfusionales o de cualquier otra

etiologi'a, liberan ADP y fosfoli'pidos de la membrana eritrocitaria que tienen
comprobado efecto procoagulante, y que pueden evocar CID de mayor o menor
intensidad.
<.

Por fin, muchos otros procesos que incluyen "Golpe de calor", vasculitis
alergicas tipo Shonlein-Henoch, y otras purpuras alergicas, Amiloidosis, Pancreatitis
aguda, Histiocitosis, Anafilaxias, Hiperliproteinemia, venenos de serpientes,
insectos etc, son tambien causa frecuente de CID. En raras ocasiones, un paciente
puede desarrollar una CID sin etiologi'a aparente definida.
 FISIOPATOLOGIA.

En la actualidad se disponed de datos suficientes de necropsias pacientes

que cursaron con CID de diversa etiologi'a. Los hallazgos mas comunes son:
sangrado multiorganico difuso, necrosis hemorragica, microtrombos en pequenos
vasos y trombos en vasos de mediano y gran calibre. No todos los enfermos que
tienen signos ch'nicos y de laboratorio inequi'vocos de DIC, presentan estos
hallazgos postmorten. Y al contrario, enfermos con signos clfnicos y anah'ticos no
consistentes con CID, tienen hallazgos ti'picos en autopsia. Esta falta de correlation
entre clfnica, laboratorio y anatomi'a patologica, continua sin explication, pero
presumiblemente refleja diferencias en la activacion de los mecanismos
compensadores anticoagulantes y fibrinolfticos, y el tiempo transcurrido entre el
comienzo del sindrome y la muerte.

Los organos mas frecuentemente afectados por microtrombos difusos son

rinon y pulmon, seguidos por cerebro, corazon, hfgado bazo, pancreas e intestino.

La necrosis tubular aguda es mas frecuente que la necrosis cortical. Una

buena proportion de enfermos con CID cronica, tienen endocarditis trombotica no
bacteriana, que implica a las valvulas mitral y aortica. En estos casos, la lesion
cardfaca es fuente de embolias e infartos isquemicos, de cerebro, rinon y
miocardio. Asi, en un estudio de reciente publication en que se realizo necropsia a
87 pacientes cuya enfermedad se complico con CID, 51 casos teni'an signos de
tromboembolismo (58%), infarto pulmonar en 6 casos (7%), hemorragias de
diversa localization en 14 pacientes (16%), trombos microscopicos de fibrina en 43
casos (48%) y microembolismos en 45 casos (52%). Por el contrario en un grupo
control de 64 necropsias en enfermos sin signos previos de CID, solamente se
identificaron .20 casos de tromboembolismo (31%), un caso de infarto pulmonar y
otro de hemorragia.

Como hemos visto en parrafos anteriores, la coagulacion-fibrinolisis son el

resultado de un equilibrio estable entre las enzimas proteolfticas, los cofactores de
las enzimas, y los inhibidores de la coagulacion. La CID ocurre cuando se rompe el
sistema de la hemostasia en cualquiera de sus mecanismos reguladores. El hecho
central y comun para casi todas las formas de CID, es la generation de TB y PLM
-proteasas responsables de la formation de fibrina y de la fibrinolisis
respectivamente- en grandes cantidades y de forma generalizada y no local.

Esto puede ocurrir como resultado de una activacion masiva de la

coagulacion, la fibrinolisis o ambas, que llega a superar los mecanismos normales
de control. Una formation sostenida y menos intensa de proteasas, tambien puede
depleccionar los inhibidores de las mismas (antiproteasas), desencadenando
proteolisis incontrolada. Un disbalance entre proteasas y sus inhibidores, puede
evocar interacciones patologicas enzima-sustrato o enzima-inhibidor. La secuencia
fisiologica de las reacciones enzima-sustrato puede entonces no solamente estar
aumentadas, sino tambien ampliamente distorsionada. Por ejemplo, las enzimas de

la cascada de la coagulacion pueden activar proteasas o neutralizar los

inhibidores normalmente asociados con el sistema fibrinoh'tico, el complemento o
las quininas. La degradation de las protei'nas de membrana tambien puede
interferir con el normal funcionamiento de . plaquetas, leucocitos o celulas
endoteliales.

FACTORES INICIADORES.

La generation intravascular de cantidades sustanciales de TB por activation

de las vfas extrfnseca e intrinseca (aunque a esta via se atribuye mas
protagonismo en el shock y demas alteraciones cardiovasculares de la
coagulopatfa, y menos en la CID)', combinada con el fallo de los mecanismos
inhibitorios naturales de la coagulacion que neutralizan la TB, inician la CID en la
mayorfa de los casos. La deposition generalizada de fibrina, provoca isquemia
tisular y consumo de componentes hemostaticos esenciales como plaquetas, FIB,
PTB y factores V y VIII, todo lo cual, puede conducir a fenomenos hemorragicos.
El trombo intravascular induce la formation de t-PA de las celulas endoteliales, que
pone en marcha los mecanismos trombolfticos compensadores, que trataran de
reabrir el vaso ocluido. Los bioproductos de degradation de la trombolisis - PDFs-
pueden posteriormente aumentar el sangrado por interferencia con la agregacion
plaquetaria, polimerizacion de fibrina y actividad de la TB. Las celulas rojas que
pasan por vasos parcialmente obstruidos, son danadas por los depositos de fibrina-
esquistocitosis-, y este fenomeno puede conducir a anemia hemolftica
microangiopatica, que contribuyen a perpetuar las condiciones iniciales
desencadenantes de la coagulacion/fibrinolisis.

Otras enzimas proteolfticas, tales como la elastasa (ELA) leucocitaria y la

tripsina pancreatica, pueden en algunas circunstancias contribuir a CID por
degradation de factores de coagulacion y FIB, o neutralizando inhibidores de la
coagulacion y de la fibrinolisis. Algunas celulas malignas, producen una cistein-
proteasa que activa el FX (procoagulante del cancer), que puede disparar la via
comun de la coagulacion. Igualmente, los venenos de serpientes contienen
diversas proteasas, fosfolipasas y toxinas, que atentan directamente contra el
endotelio causando alteraciones semejantes a CID.

Las condiciones cli'nicas mas frecuentes de CID y su presunta via initial se

ilustran en la Figura 6.
 FIGURA 6
PATOGENIA DE CID.

Hipotension Endotoxina I Hipotension

Endotoxina GramW Hipoxia
Golpe de calor ComplejosAg-Ac Acidosis
Que ma dura Antigenos Trauma
Vasculitis Cancer
Aneurisma Obstetricia
Hemangioma
-MONOCITO

JEJIDOS
FACTOR T1SUUR
CELULA Via Extrinseca
ENDOTELIAL-*

I
Via
Venenos
Concent FIX
Cancer
Intrinseca TROMBINA

Fallo de Consumo efe

mecanismos ' Plaquetas
de control
Factor V y Mil
Fibrinogeno
Isquemia . -Trombosis ' Otros factores
tisular

Aierriahemolitica Fibrinolisis
microangiopatica secundaria

Microcirtulacidn

El factor iniciador mas complicado y extensamente estudiado es la

endotoxina. El sistema intri'nseco de la coagulacion es activado, bien por action
directa de la endotoxina sobre el factor XII, bien por activacion de dicho factor por
el endotelio agredido. El resultado es la generation de Kalicreina que aumenta a su
vez los efectos deletereos de los PMN sobre la celula endotelial y produce
bradikinina a partir del HMWK, causando vasodilatation, hipotension, aumento de
la permeabilidad capilar y activacion del sistema fibrinolitico. Igualmente la
endotoxina inicia la via extrinseca de la coagulacion, induciendo generation de FT
por los monocitos - estimulados por los linfocitos T- y en menor grado por la celula
endotelial.
PAPEL DEL ENDOTELIO VASCULAR.

El estado funcional del endotelio vascular juega un importante rol en la

determination de la gravedad y curso cli'nico de la CID. El endotelio normal regula
la formation y la lisis del coagulo de varias formas, ya que posee funciones no-
trombogenicas y trombogenicas paralelas, con predominio de la primera en
condiciones normales y de la segunda en condiciones de estimulacion. La
prostaciclina (PGI2), los inhibidores de la trombina - Heparan sulfato, TRM, PC y su
cofactor PS, junto al t-PA, constituyen los principales mecanismos no
trombogenicos endoteliales.

Cuando el endotelio es agredido en casos de sepsis, trauma, etc.,

predomina la actividad procoagulativa. En este caso, la production de TB a partir
de la liberation de FT y activation de FX en la superficie endotelial, es un hecho
claramente demostrado. Los diferentes mecanismos moduladores antes descritos,
pueden limitar la extension de la activation de la TB y el efecto neto depende de la
intensidad del esti'mulo y del grado de perturbation de las celulas endoteliales
(CE). La interaction endotelio-plaquetas tambien participa en la respuesta
procoagulante. Las celulas endoteliales producen PAF, un potente iniciador de la
agregacion. El FvW sintetizado en el endotelio, es un factor importante en la
promotion-de la adhesion plaquetaria. El 13-HODE es un metabolito del acido
linoleico, via Lipooxigenasa, que puede regular la adhesion de plaquetas al
endotelio. Igualmente en el caso concreto de la sepsis, la endotoxina estimula la
production de PAF.

La interaction leucocitos-endotelio tambien es reconocida como mecanismo

participante en la respuesta procoagulante. Las celulas endoteliales activadas,
expresan moleculas de adhesion. La adhesion del leucocito a la CE se realiza: 1)
por medio de las moleculas de adhesion endotelio-leucotitos~(ELAM-l y Selectina-
E) activadas por endotoxina o citokinas, 2) por activation de las beta2-integrinas
de leucocitos ( CDlla/CD18, que reconocen la molecula de adhesion intercelular
ICAM-1, CDllb/CD18 que reconoce el FIB, y CDllc/CD18 asociada a otros
ligandos de la superficie celular) y 3) por interaction de Selectina-P con otros
sulfatidos celulares. La activation-adhesion de leucocitos, libera una gran variedad
de mediadores inflamatorios y sustancias procoagulantes que como veremos
despues, tienen gran importancia en la patogenia de la lesion endotelial y de la
CID.
 El PAI-1 es el regulador o inhibidor dominante de la actividad fibrinoli'tica. El
PAI-1 es un producto de si'ntesis de las CE, aunque tambien es producido en otras
celulas como el hepatocito, musculo liso e incluso en plaquetas, donde se
encuentra un pool importante. Los altos niveles de PAI-1 encontrados en
situaciones compatibles con CID indican la importancia de esta molecula en los
mecanismos antifibrinoli'ticos, y por tanto, procoagulantes o perpetuadores de la
microtrombosis vascular.

El endotelio vascular tiene ademas otras actividades metabolicas

relacionadas con el balance proteoh'tico y con el tono vasomotor. Ectoenzimas de
la superficie endotelial degradan el ATP y AMP a Adenosina, de accion

vasodilatadora sobre el musculo liso. La KK y Angiotensina son

metabolizadas por la enzima conversora de angiotensina (ECA) y la serotonina por
la mono-amino-oxidasa (ambas enzimas de la CE). Tambien las CE producen otras
sustancias vasoactivas como el "Endotelio relaxing factor" (identificado como oxido
nftrico) de efecto vasodilatador, y las Endotelinas de accion vasoconstrictora.

Entonces, el endotelio vascular tiene multitud de funciones importantes

relacionadas con el intercambio sangre/tejidos, con la activacion e inhibition de
sistemas proteoh'ticos, y con el tono vascular. Las CE pueden ser agredidas por
varios agentes tanto morfologica como funcionalmente, y estas CE danadas
pueden perder su actividad anticoagulante normal e inclinar su situation en el
sentido anormal de la procoagulacion (Figura 5).
 FIGURA 5
Equilibrio endotelial coagulacion-anticoagulacion.

PAPEL DE LOS LEUCOCITOS Y SUS PRODUCTOS DE SECRECION.

Los monocitos y granulocitos activados tienen una importancia manifiesta

en la fisiopatologi'a de la CID, ilustrada por experimentos animales en los que la
leucopenia inducida por via farmacologica o por medios fi'sicos, protegia a dichos
animales de la CID inducida por endotoxina. Los MON/MF promueven la
coagulacion aportando una superficie para el concurso del complejo
protrombinasa. Ademas los MON/MF son fuentes de mediadores inflamatorios
como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), IL-1, IL-8 y PAF, en respuesta a
esti'mulos tales como complemento activado o endotoxina bacteriana. El TNF y la
IL-1 promueven la expresion de moleculas de superficie que facilitan la adhesion
de PMN activados, ademas de incrementar la production de t-PA, PAI-1 y FT por
varios tipos de celulas, y reducir la activation de la PC por disminucion de TRM en
la CE. 'Por otra parte, el PAF activa las plaquetas e incrementa la permeabilidad
vascular. El efecto neto de estas moleculas es por tantd, activar la coagulacion e
inhibir la fibrinolisis, favoreciendo la formation y evitando la disolucion de los
microtrombos formados.

Estos fenomenos inducidos por TNF, IL-1, IL-8 y PAF, junto con la activacion del
complemento con production de fraction C5a y de leucotrieno B4 (LTB4) por la via
de la lipooxigenasa, facilitan la activacion y expresion de moleculas de superficie y
la migration de PMN a la zona lesionada, donde se adhieren liberando enzimas
proteoh'ticas del tipo de la EI_A y colagenasa, ademas de radicales libres de oxi'geno
y su producto final, de la reaction del peroxido de hidrogeno con CI-, dando lugar
a acido hipocloroso y Cloraminas. Tanto enzimas proteoliticas, como radicales
libres de oxi'geno y sus derivados, tienen una doble accion: 1) Incremento de la
lesion del endotelio por accion directa, 2) inactivacion de las antiproteasas Cl-INH,
alfal-AT, beta2-M y AT-III, de marcado poder anticoagulante y por tanto induction
de coagulacion y fibrinolisis.

PAPEL DE LA ENDOTOXINA.

La infection es la causa mas comun de CID. Cerca de 10-20% de los

pacientes con bacteremia por Gram (-) tienen evidencias de CID, aunque los
microorganismos Gram (+) pueden ser tambien responsables de esta situation,
sobre todo en enfermos con hipoesplenismo. La endotoxemia es el mecanismo
iniciador de la CID mas complicado y extensamente estudiado. La agresion
endotelial por esta via es doble:
1) accion directa relacionada con la production de radicales toxicos de 02
con cambios morfologicos y funcionales de la CE,
2) action indirecta mediada por multitud de efectores como PMN y sus
enzimas proteoliticas, Citokinas> PAF, LTB4, sistemas de complemento. etc.,
citados en parrafos anteriores.
La endotoxina, activa la via intrfnseca de la coagulacion, bien por accion
directa sobre el FXII, bien por activacion del FXII por la pared del vaso agredido.
El resultado es la generation de KK, la cual aumenta los efectos deletereos del los
PMN sobre las CE y libera Kininas a partir del HMWK, responsables de la
hipotension, vasodilatation, y extravasation de h'quido al espacio extravascular. A
pesar de ello, aun se debate la importancia de la via intrfnseca de la coagulacion
en la production de CID, y se le atribuye mas protagonismo en las alteraciones
hemodinamicas de la sepsis. No obstante, numerosos estudios en animales tanto
como en cli'nica humana, prueban la activacion directa de esta via de la
coagulacion por la endotoxina y su importancia como mecanismo desencadenante
de CID.

La endotoxina, inicia tambien la via extrinseca de la coagulacion por

generation y expresion superficial de FT por los MON/MF. En la actualidad, se da
mayor importancia a esta via de coagulacion, y se considera como el principal
mecanismo desencadenante de la CID en el enfermo septico. Las CE pueden
responder de esta misma forma a la endotoxina pero en menor intensidad. Los
efectos mas importantes de la endotoxina sobre la CE consisten en la disminucion
de la production de t-PA y TRM, y el aumento de production de PAI-1; o lo que es
lo mismo, inhibition de la via anticoagulante de la PC y de la fibrinolisis. Las
plaquetas y el complemento son tambien activados por la endotoxina, pero estos
mecanismos probablemente juegan un papel menor en el initio de la CID.

CID Y EMBARAZO.

Durante el embarazo existe una estado ti'pico de hipercoagulabilidad, con

elevation de todos los factores procoagulantes excepto el FXIII y posiblemente el
XI. En el ultimo trimestre del embarazo el cambio es mas pronunciado, con
incrementos de los FXII, FX, FIX, FVIII, FVII; FV, PTB y FIB, de hasta el 200%.

Igualmente hay descenso de PC y PS y aumento de PK y HMWK. El

incremento en la actividad de TB, se evidencia por niveles elevados de
Fibrinopeptido A, que llega a su maximo nivel tras la retirada de la placenta. Los
inhibidores circulantes de la coagulacion y en particular la AT-III, no se ha visto
alterada durante el embarazo normal. Por el contrario, Epstein y col, han
demostrado que los niveles de PC y PS, suelen ser del 88% y del 38%
respectivamente, en mujeres embarazadas con respecto a las no embarazadas.

El sistema fibrinolftico, tambien evidencia una reducida actividad h'tica

circulante durante el embarazo. Parece existir un aumento del PAI-1 con
disminucion del t-PA, aunque esto no esta totalmente establecido. Sin embargo, si
se ha comprobado un incremento del PAI-2 o- inhibidor del Activador del
Plasminogeno tipo Urokinasa (u-PA). En conjunto, el embarazo normal cursa con
un estado hipercoagulable y antifibrinolitico, que predispone de algun modo a los
trastornos de la hemostasia.

Asf en el caso de "Abruptio Placentae", se suelen presentar manifestaciones.

de fallo hemostatico grave, inicialmente atribuido a consumo de FIB en el coagulo
retroplacentario"; a la perdida del mismo, y a la disminucion de la sfntesis hepatica.
No obstante, la elevada concentration de FT en la placenta, hacen al mecanismo
activador de la via extrfnseca como el mas probable iniciador de la CID en este
caso. El gran espectro de defectos de coagulacion de este sindrome, depende del
tiempo y de la extension de la separation placentaria, siendo mas grave en el caso
de asociacion con feto muerto retenido.. La Embolia de Liquido Amniotico es una
eventualidad catastrofica y afortunadamente rara (1/8000-80.000 partos), y con
mortalidad de hasta el 86%. Las pacientes mas expuestas a esta grave
complication son mujeres multiparas con fetos grandes, postmaduros y con labor
de parto prolongada tras induction farmacologica o quirurgica. Aparentemente, el
liquido amniotico se introduce en la circulation materna, a traves de pequenas
hendiduras en la membrana corio-amniotica, o por pequenas rupturas de las venas
uterinas. La CID se inicia por accion de FT y de un activador del FX, ambos
presentes en el li'quido amniotico. Tambien se ha descrito un PAF en el h'quido
amniotico. La obstruccion mecanica de los vasos pulmonares por detritus fetales,
meconio y otras partfculas, tambien aumentan la formacion de trombos de fibrina
y plaquetas en dichos vasos, e inicia fibrinogenolisis primaria por mecanismo aun
desconocido. La insuficiencia respiratoria provocada por el embolismo a nivel
pulmonar, se puede acompanar de hipoxemia, acidosis, cor pulmonale agudo y
shock, que agravaran aun mas la situation.

El si'ndrome de "Feto muerto retenido" ocurre aproximadamente en 0.8-

0.9% de los embarazos. Los trastornos de coagulation son raros antes de 4-5
semanas de retencion. Pasado este tiempo, comienza un lento desarrollo de CID,
que puede llegar a presentarse en su forma de coagulopatfa franca, con consumo
de factores de coagulacion, fibrinolisis secundaria, hemorragias y microtrombosis
graves. Aparentemente, el FT del feto muerto o de la placenta, entra lentamente
en la circulation materna e inicia la CID. El consumo de FIB ocurre tanto en el
interior de la placenta como en la circulacion materna. La CID tambien se asocia a .
la practica de abortos con tecnicas de dilatacion y evacuacion, o por instilacion de
suero salino hipertonico. El mecanismo presumido es la entrada en la circulacion
de FT y/o h'quido amniotico. No obstante, la presentacion de CID en aborto
provocado obliga a descartar otras causas subyacentes, como retention de
material placentario, sepsis, perforation uterina, hematomas ocultos etc.

La preeclampsia/eclampsia suele cursar con hallazgos consistentes con un

bajo grado de CID cronica. Los niveles de FIB suelen estar inalterados, a pesar de
que a menudo se hallan depositos de material fibrinoide en glomerulos, capilares
hepaticos y placentarios. Una CID franca se ve raramente en estas situaciones, y
los pocos casos descritos parecen obedecer a trombocitopenia de mecanismo no
claro - posiblemente ligado a dano endotelial y no a activacion de la coagulation-.
No obstante en algunos casos se ha observado activation de la coagulation por
ambas vfas, intrfnseca (FXII-PK) y extrinseca (FT) de la coagulacion con consumo
de plaquetas, aumento de los PDFs, y formation de complejos Trombina-
Anfitrombina-III (TAT) y Fibrinopeptido B betal-42.

La "Esteatosis hepatica aguda del embarazo" es una entidad rara, que se

presenta de forma tfpica en el 3 trimestre del embarazo con dolor abdominal,
nauseas, vomitos e ictericia. Algunos casos desarrollan CID de forma concomitante
y el factor patogenico mas probable es un deficit en la sfntesis de AT-III. El
si'ndrome HELLP tambien se presenta de forma mas frecuente en el 3 trimestre
del embarazo. Los depositos de fibrina hallados en los vasos intrahepatics y los
test de coagulation compatibles con CID, en una proportion significativa de
pacientes, implican a esta como la principal causa de sindrome HELLP. El factor
iniciador de la CID en estos casos es desconocido, aunque se observan fenomenos
microangiopaticos, posibles desencadenantes del proceso. El "Sindrome hemolftico-
uremico", enfermedad casi exclusiva de la infancia, tambien se ha descrito en
mujeres en edad reproductive bien secundaria a ingesta de anticonceptivos orales,
bien secundaria a embarazo. Este sindrome se presenta con fallo renal agudo, fallo
hepatico, microangiopati'a, trombocitopenia y CID.

CID Y CANCER.

Las anomalias de la hemostasia son frecuentes en pacientes oncologicos,

siendo detectables en cerca del 50% de pacientes con tumores localizados, y en
mas del 90% de los casos de tumores con metastasis. El mayor riesgo lo
presentan los enfermos con leucemia aguda, mayormente en Leucemia
Promielotitica, y en tumores solidos de localization gastrointestinal, hepatico,
pancreatico, ovaricos, cancer de mama, pulmon y prostata. Estas anomalias de la
coagulacion pueden estar relacionadas con:

1) FT presente en carcinomas y en celulas leucemicas,

2) proteasas especificas de tejidos malignos o secretadas en la mucina de
adenocarcinomas que activan el FX,
3) FT producido y expresado por monocitos circulantes en respuesta a la
interaction con complejos antigenicos de tumores con anticuerpos del huesped,
4) adhesion y agregacion plaquetaria y
5) depositos de fibrina extravascular por las celulas malignas.

Dependiendo de la cantidad y velocidad de production de estas sustancias

procoagulantes, se desarrollara un estado hemostatico descompensado,
compensado o sobrecompensado. Por ejemplo, un paciente puede estar
asintomatico, si las celulas tumorales liberan lentamente sustancias
procoagulantes, y el consumo de FIB y plaquetas es compensado por un
incremento en la production del mismo. Tambien pueden contribuir a
su aparicion, la disminucion de la sintesis hepatica de protei'nas
anticoagulantes, fundamentalmente AT-III y PC/PS. Otro motivo de sangrado de
difi'cil diagnostico diferencial en estos enfermos, es la fibrinolisis primaria que
ocurre mayormente en el caso de carcinoma prostatico y en la Leucemia
Promieloci'tica aguda, aunque la mayoria de las veces, suelen concurrir ambos
fenomenos de hipercoagulabilidad y fibrinolisis.

Hasta un 15% de pacientes con cancer desarrollan CID franca a lo largo de

su enfermedad, en algunos casos con hemorragia activa y alteraciones graves de
los test de coagulacion. En los casos cronicos, predominan los fenomenos
coagulativos con aparicion de trombosis venosas superficiales y profundas
(Sindrome de Trousseau), depositos de fibrina en valvulas cardi'acas (endocarditis
no bacteriana) con . embolismos en arterias sistemicas, y anemia hemoli'tica
microangiopatica asociada. En el caso de la leucemia aguda, son los blastos
leucemicos los productores de enzimas procoagulantes y/o Citokinas, los
inductores de la CID. Tambien tienen dichos blastos capacidad de production de
sustancias profibrinoh'ticas como UK o t-PA, y otr^s enzimas proteoliticas como
EI_A, que degradan el FIB y los inhibidores de la fibrinolisis. La combination de CID
con actividad fibrinoh'tica predominate y la asociacion de plaquetopenia, por
deficit de production en la medula osea, crea un alto riesgo de sangrado en estos
pacientes. El tratamiento de la leucemia puede agravar aun mas el problema de la
coagulacion, por destruction de gran cantidad de celulas que liberan las
sustancias procoagulantes y profibrinoh'ticas antes citadas.

La enfermedad neoplasica por otra parte, predispone al paciente a

mecanismos iniciadores adicionales que pueden agravar los fenomenos de
hemorragia y trombosis. Entre ellos se inciuyen, sepsis, inmovilizacion, deficit de
production de plaquetas por quimioterapia, e implication del hi'gado con
metastasis, que impiden su papel en el control de la CID. La CID, induce de forma
frecuente anemia hemoli'tica microangiopatica en enfermos cancerosos, siendo
particularmente grave en casos de metastasis vasculares diseminadas y en
adenocarcinomas secretores de mucina.

OTROS MECANISMOS INICIADORES.

En la Tabla I hemos visto la etiologi'a multifactorial de la CID. Aunque con

grandes similitudes, la mayorfa de estos cuadros tienen mecanismos patogenicos
diferenciales y particulares, que en alguna forma merece la pena citar.

En el caso de pacientes politraumatizados, la CID se puede atribufr a varios

mecanismos:

1) exposition de la sangre circulante a grandes cantidades de FT como mecanismo

mas importante,

2) la hemorragia y el shock hemorragico produce depleccion de factores

hemostaticos y compromete los-tnecanismos de control,

3) las transfusiones multiples de sangre almacenada que no contienen plaquetas,

FV y FVIII, y la hemodilucion por aporte de fluidoterapia conventional,

4) traumatismo hepatico directo, o shock hemorragico que comporta disfuncion

hepatica y por tanto, deficit de factores de coagulacion y anticoagulantes
naturales,

5) el SDRA con dano alveolar y capilar pulmonar, que puede iniciar posteriormente
la activacion de la coagulacion,
6) septicemias superimpuestas que pueden por si mismo iniciar la CID,

7) dano tisular adicional, inducido por los complejos mecanismos de reperfusion

post-isquemica y

8) embolismo graso con dano endotelial pulmonar y liberation de FT del pulmon

agredido. De particular interes, es el traumatismo craneoencefalico, que en los
casos graves se suele asociar a hemorragias masivas por CID. El curso de la DIC
en estos pacientes suele ser autolimitado, probablemente debido a la exposition
transitoria de la sangre al tejido cerebral rico en FT.

En pacientes con quemaduras extensas, la exposition de la sangre al FT de

las areas quemadas, la infection y el shock, son los mecanismos iniciadores mas
importantes de la CID. Estudios de cinetica con FIB o plaquetas marcadas, indican
que el consumo de factores se produce tanto en la circulacion sistemica, como
localmente en los tejidos quemados. El "Golpe de calor" es otra entidad que cursa
de forma frecuente con CID y/o fibrinolisis primaria, con depositos difusos de
fibrina e infartos hemorragicos en los casos fatales. Los posibles mecanismos
inductores de tales alteraciones incluyen dano de celulas endoteliales, y liberation
de FT por los tejidos expuestos al calor.

Las alteraciones de la hemostasia que concurren en enfermos con

hepatopati'as graves son sumamente complicadas. Dichos trastornos estan ligados
a la sfntesis reducida de factores de la coagulacion y de anticoagulant-es naturales
(PC/PS, AT-III.), y de los componentes mayores del sistema fibrinolitico. Los
defectos hemostaticos tambien estan asociados a la disminucion de la capacidad
del hi'gado para aclarar los factores activados circulantes, asi como el t-PA; y a la
trombocitopenia debida al hiperesplenismo. La similitud entres estos defectos
hemostaticos y los observados en enfermos con CID, es manifiesta; y esto ha
llevado a controversias sobre si la CID esta o no implicada en las enfermedades
hepaticas. Varias observaciones cli'nicas y de laboratorio, como la corta vida media
del FIB, la elevation del Di'mero D, y la detection de complejos TAT y de
Fibrinopeptido A, soportan la hipotesis de que la CID acompana a la disfuncion
hepatica grave.

Otros hallazgos son contrarios a la hipotesis anterior:

1) Baja incidencia de microtrombosis en pacientes que fallecen de hepatopati'a

grave,

2) la mayorfa de los trastornos hemostaticos de los pacientes hepatopatas,

escapan a los criterios de CID o no son consistentes con la misma.
 Ejemplos de explicaciones alternativas induyen:

1) un tiempo prolongado de Trombina debido a disfibrinogeriemia adquirida,

2) bajos niveles de factores de coagulacion e inhibidores de la misma, por deficit

en la si'ntesis,

3) incrementos de niveles de PDFs, por fibrinolisis primaria inducida por si'ntesis

reducida de alfa2-AP, y disminucion del aclaramiento de t-PA,

4) incremento de la actividad del FVIII procoagulante. Una tercera hipotesis,

mantiene que los pacientes con enfermedad hepatica, usualmente no presentan
CID, aunque son extremadamente sensibles a los mecanismos iniciadores de la
misma, en vista de su capacidad disminuida para sintetizar tanto factores de
coagulacion como los distintos moduladores de la anticoagulation y fibrinolisis.

Aunque las anomalias estables o la ligera disminucion en los parametros

hemostaticos, seran atribuidos a disfuncion hepatica "per se", en el caso de una
dramatica reduction de dichos parametros en breves periodos de tiempo, habra
que pensar en la CID, o al menos descartarla. Los test mas sensibles que indican
generation de TB (niveles de Fragmentos 1-2 de PTB, complejos TAT, Dfmero D,
etc.) ayudaran a diferenciar ambas situaciones.

Varios tipos de serpientes producen venenos, que tienen un amplio rango

de actividades que afectan a la hemostasia.
Estos venenos contienen mayormente enzimas y peptidos que.ejercen .las
siguientes funciones:
1) actividad semejante a la Trombina,

2) activation de PTB,

3) activation de los FV y FX,

4) fibrinogenolisis,

5) agregacion o inhibition de la agregacion plaquetaria,

6) activation de la PC,

7) lesion endotelial directa. Cualquiera de estos mecanismos, pueden

desencadenar hemorragias y trombosis que en los casos graves conducen a la
CID.
 La asociacion entre Aneurisma Aortico y CID ha sido bien documentada El
principal factor predisponente en estos casos, es una gran superficie de diseccion,
y la expansion del aneurisma. El inicio de la coagulacion intravascular tanto local
como generalizada, se atribuye a la activacion de la via intri'nseca de la
coagulacion por el endotelio danado y a la activacion de la via extrinseca por el
alto contenido de FT en la placa de ateroma. Mecanismos semejantes se pueden
atribuir a los casos de CID en enfermos con hemangiomas gigantes y tumores
vasculares (Sindrome de Kassabach-Merrit, de Klippel-Trenaunay, hemangiomas
de hi'gado bazo, e incluso Sindrome de Osier.).

Desde hace mucho se conoce el potente efecto procoagulante del estroma

eritrocitario, y por otra parte, la deposition de fibrina en el arbol vascular, inducida
por la inyeccion de TB o Tromboplastina provoca hemolisis intravascular. Esto
sugiere la posibilidad de un cfrculo vicioso en el cual CID y hemolisis se
retroalimentan de forma positiva. Aun no ha sido probado que este hecho sea
operativo en la ch'nica humana. El mecanismo iniciador de la CID en la hemolisis no
puede ser adscrito simplemente a la liberation de estroma eritrocitario, ya que
pacientes con hemolisis masiva, como la observada por ejemplo en el favismo, no
desarrollan CID, ni la inyeccion de globulos rojos de sangre fresca autologa
descongelada, produce ninguna anomalfa en la hemostasis. Entonces se ha
sugerido, que la CID postranfusion de sangre incompatible, se debe a una reaction
antfgeno-anticuerpo y a disminucion de la actividad fagocftica mononuclear.

En el caso de la anemia hemoh'tica microangiopatica, se responsabilizo a los

vasos danados de la fragmentation de eritrocitos y hemolisis, pero en los casos
que cursan con CID los depositos de fibrina pueden potenciar la hemolisis. Es
notorio que en el sindrome hemolftico uremico del nino, se observan trombos de
fibrina en el glomerulo renal con trombocitopenia y PDFs elevados, mientras que
las cifras de FIB, FV y FVIII se mantienen dentro de la normalidad, posiblemente
por sfntesis compensadora de dichos factores. Probablemente, los eritrocitos
fragmentados no promueven coagulation intravascular, como demuestra un
estudio con FIB marcado, en enfermos con hemolisis inducida por disfuncion de
valvulas protesicas cardiacas. Consecuentemente, anemia hemolftica
microangiopatica y coagulacion intravascular localizada o diseminada, pueden ser
evocadas por una misma enfermedad (cancer metastasico, hemangioma..) e
incluso la anemia hemolftica puede ser agravada por la CID, pero es poco
sugestivo que la hemolisis " per se", pueda iniciar o perpetuar una coagulacion
intravascular.
 MECANISMOS DE CONTROL.

Varios mecanismos de control, neutralizan los diversos artefactos iniciadores

de la CID o al menos tratan de corregir sus efectos deletereos. Asi la TB generada
en la CID puede ser efectivamente retirada por la enorme superficie del endotelio
de la microcirculation, formando complejos con AT-III, la cual se liga al Heparan
sulfato endotelial; o por combination de la TB con la TRM de la superficie
endotelial. Esta ultima interaction, inhibe el efecto procoagulante de la TB sobre el
FIB, FXIII y plaquetas; mientras que aumenta la activation de la PC
anticoagulante. La PC activada, inhibe a su vez los FV y FVIII y estimula la
fibrinolisis al inhibir el PAI-1. La TB ligada al endotelio tambien estimula la
production de t-PA aumentando por tanto la fibrinolisis, y libera PGI2, con la
consiguiente inhibition de las plaquetas. Asi, mientras se mantiene el flu jo
sangui'neo a traves de la microcirculation, hay neutralization efectiva del material
procoagulante, a menos que sea superada por la entrada en la circulacion en
cantidades suficientes. para superar la capacidad de los mecanismos
anticoagulantes.

El inhibidor del factor tisular (FTPI) es probablemente otra h'nea esencial de

defensa contra la CID, aunque posiblemente ejerza efecto solamente cuando
pequenas cantidades de FT ganen acceso a la circulacion.

Los fagocitos mononucleares tambien juegan un papel importante en la

protection contra la CID, retirando FT soluble, complejos solubles de monomeros
de fibrina inhibidores del la fibrinolisis, e incluso complejos TAT.

Las celulas del parenquima hepatico tambien toman parte en el control de la

CID, aclarando factores IX, X, y XI activados, y t-PA de la circulacion; y reponiendo
los factores de coagulacion consumidos, PLM, 72-AT y los inhibidores PC, PS y AT-
III.
La medula osea es otro tejido que juega un papel importante en el control
de la CID, incrementando la production de plaquetas por los megacariocitos, y
aclarando por fagocitosis los factores de coagulacion activados.

Todos estos mecanismos compensadores, pueden estar seriamente

comprometidos por la enfermedad subyacente que inicia la CID. Por ejemplo, en el
caso de las leucemias, se pueden deplecionar o suprimir el pool de megacariocitos;
las enfermedades hepaticas pueden suprimir las funciones de si'ntesis y de
aclaramiento del higado, y el shock septico, puede disminuir la neutralization de la
TB por el deficit microcirculatorio que lo acompana. Las manifestaciones de la CID
dependen de la magnitud y de la velocidad de exposition a los mecanismos
iniciadores de la misma. Por ejemplo, los casos dramaticos de CID aguda
caracterizados por sangrado profuso debido a consumo excesivo de los
componentes hemostatics, puede desarrollarse cuando la sangre es expuesta a
grandes cantidades de FT en un breve perfodo de tiempo. Este factor iniciador,
sobrepasa los mecanismos de control antes de que cualquier sistema compensador
tenga suficiente tiempo para responder. Por el contrario, la CID cronica se
desarrolla cuando la sangre es expuesta de forma continua o intermitente, a
pequenas cantidades de FT. En tales casos, los mecanismos de control tienen
tiempo para controlar parcialmente a los factores iniciadores, y reponer las
protefnas implicadas en los sistemas de coagulacion, fibrinolisis e inhibition de la
coagulacion, aumentando su production. Bajo estas circunstancias, los signos
ch'nicos suelen ser mfnimos e incluso ausentes, y la mayorfa de los test de
coagulacion estaran solo ligeramente alterados. Metodos mas sensibles, tales como
un turnover de plaquetas o FIB incrementado, niveles elevados de Dimero D,
aumento de los niveles de PDFs etc., indicaran no obstante, que estamos ante una
CID cronica compensada.

COAGULACION VERSUS FIBRINOLISIS.

Como hemos visto previamente la CID se acompana casi siempre de la

activacion de ambos sistemas: coagulacion y fibrinolisis. El grado en el cual cada
uno de estos dos fenomenos contribuye a la coagulopatfa es variable. Ya que la
formation de TB estimula la liberation de t-PA por las celulas endoteliales, la
activacion de la coagulacion conduce a fibrinolisis secundaria. No obstante, la
intensidad de la respuesta -fibrinolftica, no es necesariamente proportional al grado
aparente de formation de fibrina. El control de la fibrinolisis esta ademas limitado
por las bajas concentraciones plasmaticas de alfa2- AP, y cuando este inhibidor
esta deplecionado, el efecto sistemico de la PLM se magnifica de forma
considerable.

El termino "Fibrinolisis primaria" ha sido aplicado a estados en los cuales el

laboratorio y los hallazgos clfnicos, son dominados por los efectos de la fibrinolisis
y fibrinogenolisis. Este estado es probabiemente mejor considerado como una
variante extrema, dentro del amplio espectro de la CID, mas que como un
si'ndrome diferente. La mayorfa de los autores, dejan esta denomination
exclusivamente para describir las alteraciones de la coagulacion que se presentan
en la terapeutica fibrinolftica, de uso frecuente en la actualidad, donde se presenta
una fibrinolisis en su conception mas estricta (rt-PA, STK, UK, en tratamiento de
Infarto Agudo de Miocardio, Tromboembolismo Pulmonar etc.). Otros autores por
el contrario, admiten este fenomenos en raros casos de tumores productores de t-
PA, en carcinomas prostaticos, leucemia promielocftica aguda, tras circulacion
extracorporea y en trasplante ortotopico de hfgado.
 CLINICA.

Las manifestaciones cli'nicas de la GID pueden ser atribuidas a los trastornos

hemostaticos descritos, a la enfermedad subyacente responsable de la alteration
hematologica o a ambas..Las manifestaciones mas comunes en las formas graves
de CID se ilustran en la Tabla III. Los signos sistemicos y si'ntomas de la CID son
variables, y usualmente consisten en fiebre, hipotension, acidosis, proteinuria e
hipoxia. Otros signos mas especfficos encontrados en estos pacientes y que
rapidamente nos pondran sobre aviso son: petequias, purpura, bullas
hemorragicas, cianosis acra, y a veces gangrena franca. La principal manifestation
de'la CID es la hemorragia, con alta frecuencia de presentation en la mayorfa de
las series publicadas, pero otras manifestaciones como shock, disfuncion hepatica,
insuficiencia renal, manifestaciones pulmonares, neurologicas etc., son tambien
frecuentes. Estas variaciones, probablemente reflejan la naturaleza diferente de la
enfermedad subyacente en las distintas series publicadas.

TABLA III
MANIFESTACIONES CLINICAS EN CID GRAVE.

ISistema/Organo Manifestaciones
Piei Purpura, hemorragia por punciones, bullas
;hemorragicas,necrosis focal, gangrena acra
^Cardiovascular Shock, acidosis, infarto de miocardio,
!
i tromboembolismo en pequenos y grandes vasos
Renal 'Oliguria, azotemia, hematuria, necrosis tubular
:aguda, necrosis cortical renal. :
jHigado Ictericia, dano parenquimatoso <
jPulmon ;Sindromede distress respiratorio del adulto, ;
hemorragia, edema, hipoxemia " i
Gastrointestinal Hemorragia, necrosis de mucosa, ulceras
IS. Nervioso Central Estupor, coma, convulsiones, lesiones fbcales,
I hemorragia intracraneal
;G. Adrenal Insuficiencia cortico-suprarenal, necrosis
hemorragica
 HEMORRAGIAS.

La CID aguda, presenta de forma frecuente hemorragias en piel y mucosas

como primera manifestation. Son si'ntomas comunes, efusiones petequiales,
equimosis, sangrado por puntos de venopunturas, li'neas de monitorizacion arterial,
cateteres y tejidos lesionados Igualmente el sangrado puede afectar a las
superficies mucosas de boca, nariz etc. Dichas hemorragias pueden ser de
gravedad extrema y atentar contra la vida, cuando se localizan en tracto
gastrointestinal, pulmon, sistema nervioso central, orbita, glandula adrenal
(sindrome de Waterhouse-Friderichsen), rinon etc. Tambien en casos graves, las
hemorragias en piel extremidades y otros organos pueden llegar al grado de
necrosis. Los pacientes con CID cronica presentan fenomenos hemorragicos
menores en piel y mucosas, ya que en estos casos predominan los fenomenos
tromboticos.

Varios autores han comprobado que la tendencia hemorragfpara en

enfermos con CID es directamente proportional al grado de fibrinolisis
concomitante, y que la presencia de esta es un predictor importante del riesgo de
hemorragia. Asi, en los casos de CID con depletion de los factores de coagulacion
grave, y sin fibrinolisis excesiva (enfermedad hepatica) o aquellos en que la
formation de TB excede ampliamente a la fibrinolisis por defectos de PLM (por
ejemplo en la sepsis), tienen manifestaciones hemorragicas poco frecuentes.
Igualmente los casos de CID tratados con antifibrinoli'ticos (acido epsilon-amino-
caproico, acido Tranexamico), tienen fenomenos tromboticos graves con mi'nimas
o nulas manifestaciones hemorragicas.

TROM BOEM BOLISMOS.

La trombosis microvascular o mas raramente trombos en grandes arterias y

venas, pueden aparecer en el curso de la CID. Estos fenomenos, son causas de
disfuncion organica grave en casos de tromboembolismo pulmonar, ernbolismos
cerebrales en casos de endocarditis trombotica no bacterianas (frecuentes en
enfermos con CID cronica), trombosis de venas renales, hepaticas, intestinales,
afectacion hipofisaria etc. La extension de los fenomenos tromboticos pueden
desembocar en el FMO, que es la complication mas seria y la mayor responsable
de la morbi-mortalidad.

SHOCK.

Tanto la enfermedad subyacente e iniciadora de la coagulopati'a como la

CID, pueden ser causa de Shock. Por ejemplo, la sepsis, hemorragias masivas
postraumaticas, complicaciones obstetricas con perdidas de sangre por via vaginal,
etc, pueden por si mismas ser causa de shock. Independientemente de la causa,
su presentation requiere una intervention rapida y eficaz con reposition de
volumen y restauracion de la perfusion periferica y de aporte de Oxfgeno a los
tejidos. La restauracion de la circulacion evitara una mayor deposition de fibrina
en la microcirculation, mejorando las condiciones fisiopatologicas favorecedoras de
CID.

DISFUNCION RENAL.

La isquemia cortical renal inducida por microtrombosis de la arteriola

glomerular aferente, y la necrosis tubular aguda relacionada con hipotension y
shock, son las causas mas frecuentes de disfuncion renal en la CID. Ambos
cuadros cursan con oligo-anuria, azotemia, acidosis y hematuria franca. Dichos
fenomenos se observan en 25-67% de los casos en todas las series.

DISFUNCION HEPATICA.

Ya vimos que el hfgado es un organo fundamental en el control de los

mecanismos desencadenantes de la CID, y que la gravedad de la misma es mayor
cuando la capacidad para compensar la coagulacion y fibrinolisis acelerada esta
disminuida. A su vez la CID o la enfermedad subyacente, pueden provocar
disfuncion hepatica grave, que ocurre en 24-30% de los pacientes. La sepsis, los
trastornos de la microcirculation y la hipotension prolongada, pueden contribuir a
esta disfuncion hepatica (Hi'gado de Shock), que se manifiesta con ictericia,
elevation de enzimas de citolisis y de colostasis, y depletion de factores de
coagulation y fibrinolisis, que agravaran aun mas el proceso initial.

DISFUNCION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Microtrombos, trombosis de grandes vasos intracerebrales, embolias y

hemorragias, han sido los fenomenos considerados como responsables de los
sfntomas y signos inespeci'ficos desarrollados por los pacientes con CID. Estos
incluyen: coma, delirio, sfntomas neurologicos focales transitorios, y signos de
irritation menfngea. La exclusion de otras causas distintas a la CID, es de vital
importancia. La TAC ayudara en el diagnostico de tumores, hemorragias
intraparenquimatosas, subaranoideas etc.

DISFUNCION PULMONAR (SDRA).

Los signos y sfntomas de disfuncion respiratoria varfan desde hipoxemia

transitoria en los casos leves, hasta hemorragias pulmonares, tromboembolismos
con el consiguiente cortejo de signos respiratorios y hemodinamicos (hipotension y
shock por cor pulmonale agudo), y SDRA en los casos mas graves.
 Mientras que la hemorragia pulmonar es especifica para la CID, el SDRA no
lo es, aunque se asocia con bastante frecuencia, bien inducido por la propia CID o
por la enfermedad subyacente iniciadora de la misma.

La hemorragia pulmonar se manifiesta por hemoptisis, disnea, taquipnea y

dolor toracico, y el examen ch'nico revela crepitantes y ocasionalmente roce
pleural. La radiografia de torax presenta un patron de infiltration difuso, debido a
hemorragia alveolar diseminada-.

El SDRA puede ocurrir en la CID, ya como un fenomeno aislado, bien en el

contexto de un FMO, y en ambos casos implica una alta mortalidad. Se caracteriza
por taquipnea, crepitante o silencio auscultatorio, hipoxemia, baja distensibilidad
pulmonar, presion capilar normal y radiografia de torax con patron alveolo-
intersticial difuso ("pulmones blancos"). La persistencia de microembolos, la cual
es promovida por la inhibition de la fibrinolisis, parece ser un prerequisito para su
aparicion. Las alteraciones funcionales incluyen constriction bronquiolar y capilar,
que conducen a trastornos de la ventilacion/perfusion; y su resultado final es una
oxigenacion disminuida. El intercambio alveolo-capilar es ulteriormente
comprometido por atelectasias.

La tension superficial del alveolo se altera por un surfactante anormal,

conduciendo a inestabilidad alveolar y tendencia al colapso. El hecho clave de este
si'ndrome es el aumento de la permeabilidad alveolo-capilar por lesion del
endotelio, con production de edema intersticial rico en protefnas y paso de las
mismas junto con componentes sangui'neos al alveolo, con formation de
membranas hialinas e insuficiencia respiratoria grave.
El SDRA puede ser causado por shock septico, traumatismos graves,
embolismo graso, embolias de h'quido amniotico, golpe de calor; todos los cuales
pueden iniciar una CID. Por ello se penso que el mecanismo iniciador del SDRA era
una microtrombosis pulmonar difusa asociada a CID, pero es claro que solamente
una fraction de pacientes con SDRA exhiben signos de CID, y que por tanto son
dos fenomenos independientes. No obstante cuando se inician simultaneamente
por el mismo mecanismo, "cada uno de ellos agrava al otro. Entonces en los
pacientes con SDRA, la lesion endotelial extensa asociada a activacion de PMN
puede poner en marcha la via intri'nseca de la coagulacion, mientras que la CID
puede a su vez potenciar el dano pulmonar, por obstruction vascular con acumulo
de fibrina circulante en el lecho pulmonar, quizas por una fibrinolisis inefectiva
Otros factores que pueden contribuir a la lesion pulmonar en la CID son, la
activacion del complemento por la PLM y el incremento de la permeabilidad capilar
pulmonar por los PDFs circulantes. Independientemente de los mecanismos, el
SDRA es una complication frecuente y grave en pacientes con CID.
 DIAGNOSTICO.

El conocimiento de una enfermedad subyacente, puede conducir a la

detection precoz de una CID aguda o cronica. Los test de laboratorio
confirmaran o refutaran un diagnostico de presuncion de CID, discriminaran
formas agudas y formas cronicas, y podran distinguir entre CID,
hiperfibrinogenolisis primaria, o la asociacion de ambas, caso que ~es el mas
frecuente. Estos tambien aportan pautas para decisiones cli'nicas con vista al
tratamiento, y su monitorizacion tiene valor predictivo en cuanto a mortalidad se
refiere. Se tendra en cuenta los efectos independientes de la enfermedad
subyacente sobre los hallazgos de laboratorio.

Por ejemplo, defectos de hemostasia no relacionados con CID, pueden

observarse en enfermedades hepaticas, en la implication de la medula osea por
leucemia u otras hemopatfas malignas, y durante el periodo neonatal. Al contrario,
los valores supranormales de algunos componentes hemostaticos que se observan
durante el embarazo, pueden enmascarar la presencia de CID. Dadas las
limitaciones citadas en el diagnostico de laboratorio de la CID, es norma
aconsejada la repetition frecuente de los test, al menos cada 6-8 horas y observar
la evolution dinamica del proceso. A pesar de ello, la compleja fisiopatologia
descrita en parrafos anteriores, hacen que los hallazgos de laboratorio de la CID
puedan ser altamente variables, complejos y difi'ciles de interpretar a menos que la
fisiopatologia sea claramente conocida. La evaluation por el -laboratorio de los
pacientes con CID, especialmente con respecto a la utilidad de los test para el
diagnostico, y para la monitorizacion de la eficacia de la terapeutica, es compleja y
a veces controvertida. Para complicar mas la situation, en los ultimos anos estan
apareciendo muchas modalidades nuevas, para evaluar a los pacientes con CID,
aunque la mayori'a de ellos estan todavia sin aplicabilidad ch'nica definida. No
olvidemos por ultimo que en el caso de la CID aguda, el enfermo esta en una
situation crftica, y la rapidez en el diagnostico es de vital importancia.

Los test de coagulaciones utiles en la actualidad se pueden dividir en cuatro

categories:

1) test global,

2) dosificacion de factores,

3) complejos enzima/inhibidor,

4) test de peptidos de activation y productos de degradation.

1. Los test globales de la coagulacion, incluyen estudio de ambas vfas de
la misma, como el tiempo de PTB (Quick), el tiempo partial de Tromboplastina
activado (TTPa), y el tiempo de TB y de lisis del coagulo.

El tiempo de PTB (TP), suele estar prolongado en 75% de los pacientes

con CID y normal o incluso rapido en el 25% restante, por lo que se considera de
poca utilidad en el diagnostico y control evolutivo de la CID.

El TTPa tambien estara alargado en los casos de CID fulminante. Hay

biodegradacion inducida por PLM de los factores FV, FVIII, FIX y FXI,
ademas de que el TTPa al igual que el TP se prolonga con niveles de FIB
bajos. El TTPa esta prolongado solamente en 50-60% de los pacientes con CID por
lo que al igual que el TP, es de escasa utilidad en el diagnostico de CID, y un TTPa
normal no excluye la coagulopatfa de consumo.

Los tiempos de TB (TT) y reptilase, suelen estar prolongados en. la CID por
la presencia de PDFs circulante y su interferencia en la polimerizacion de los
monomeros de fibrina, y por los bajos niveles de FIB. No obstante como en el caso
de los test anteriores, el TT puede ser normal e incluso disminuido en casos de
CID franca. Quizas, sea mas util observar el coagulo formado en la realization de
estos test, para ver la presencia o ausencia de lisis. Este metodo simple y no-
cuantitativo, puede proveer significativa information ch'nica; si el coagulo no es
disuelto en 10 minutos, no existe fibrinolisis acelerada, mientras que si la lisis del
coagulo comienza dentro de este tiempo, existe una cantidad
significativa circulante de PLM y por tanto fibrinolisis en la muestra.

2. Dosificacion de Factores. Su analisis ayuda al diagnostico de la CID. Los

niveles de FIB estan reducidos debido al consumo, pero tambien a la accion de la
PLM sobre el mismo. La presencia en los enfermos con CID de factores activos
circulantes (sobre todo FXa FIXa, y TB), hacen que el ensayo de cualquier factor
con la tecnica de plasma deficiente en el sustrato investigado, sea no interpretable
ni significativa. Ademas, varios factores de coagulacion, son reactantes de fase
aguda con niveles elevados en casos de trauma o sepsis.

Mas relevancia puede tener la cuantificacion del consumo de inhibidores de

la coagulacion. Asi, los niveles de AT-III son regularmente bajos en casos de CID.
Durante la coagulacion la AT-III forma complejos con la TB (TAT). El ensayo
funcional es preferido al antigenico, y ha demostrado gran valor en la
monitorizacion del tratamiento y en la recuperation de los enfermos con CID.

Un nuevo inhibidor de la via extrinseca, el TFPI o EPI tambien ha

demostrado valor pronostico en el perfil evolutivo de la CID.
 El recuento de plaquetas suele estar disminuido en la CID, de forma
bastante regular, aunque con rangos muy variables, desde cifras tan bajas como
2.000-3.000/ml 3 a 100.000/ml 3 . Las plaquetas son consumidas durante la
coagulacion, y constituyen una parte importante de las oclusiones microembolicas.

La activation y agregacion de plaquetas, libera factores especi'ficos como el

F-4-plaquetario y la b-Tromboglobulina. De hecho, estos factores estan presentes
siempre que las plaquetas esten activadas y por tanto no son especi'ficos de la
CID.

En el sistema fibrinoh'tico, el PLG es consumido durante la CID al igual que

el inhibidor dominante alfa2-AP. La inhibition de la fibrinolisis se manifiesta
tambien por niveles reducidos de t-PA y altos niveles de PAI-1.

Otros muchos componentes de la cascada de coagulacion y fibrinolisis

pueden ser determinados, aunque la mayori'a de ellos quedan resen/ados a
laboratorios especiales y su papel en el diagnostico de CID aun no esta bien
establecido.

Los productos biologicos activos C3a y C5a y el complejo terminal, son

probablemente de importancia etiologica en el FMO. Varios componentes del
sistema KK son consumidos durante la Sepsis y la CID, y su determination ha
aportado a veces valor pronostico en enfermos septicos con CID o SDRA.

Durante la CID se activan los PMN y MON/MF y sus productos de liberation

como la ELA, Neopterina, Colagenasa etc., pueden ser
medidas en el plasma y tener valor pronostico y diagnostico futuro.

3. Complejos Enzima/Inhibidor. La formation de complejos enzi-ma/

inhibidor durante la activacion de los sistemas de coagulation ofrece otra
posibilidad para la monitorizacion de la CID.

Los complejos TAT se forman tras la generation de TB. El complejo es

inactivo. La cuantificacion de este complejo TAT, es relativamente asequible por
metodos inmunologicos y sus niveles, se encuentran elevados en enfermos
septicos, traumatizados, e incluso en preeclampsia con CID de evolution cronica.

Similarmente, en el sistema fibrinolitico se forman complejos entre PLM y su

inhibidor la alfa2-AP (complejo PAP) y PLM y la alfa2^M. Estos complejos
enzima/inhibidor pueden ser facilmente medidos por ELISA. La presencia de estos
complejos es un indicador de generation de PLM in vivo, y en el caso del complejo
PAP, ha mostrado estar elevado en enfermos con CID, y cambiar de forma paralela
a la evolution, con disminucion de los niveles en caso de remision ch'nica.
4. Peptidos de activacion y productos de degradacion. Durante la
activacion de proenzimas en las vi'as de coagulacion/fibrinolisis, se forman
varios peptidos de activacion y productos de degradacion.

La TB libera del FIB los Fibrinopeptido A (FBA) y B, ademas de

monomeros de fibrina. El FPA de facil determination, se ha encontrado
elevado en la CID e indica presencia de TB libre. El fragmento B-beta-15-
42 del Fibrinopeptido B es producido por la action de la PLM sobre el FIB. La
medida de estos dos peptidos puede ser de interes para diferenciar entre
activacion de coagulacion y/o fibrinolisis activa.

La conversion de PTB a TB implica la liberation de un fragmento de PTB

inactivo; el F l + 2 que se puede determinar por radioinmunoensayo, y que a fin de
cuentas nos indican formation de TB a partir de PTB.

Los monomeros de fibrina circulantes, pueden ser demostrados con el test

de etanol. Este test es casi siempre positivo en CID aunque no especffico, y su
negatividad no excluye la existencia de la misma.

Los PDFs estan elevados en 85-100% de los enfermos con CID. Estos PDFs
son solo diagnostics de biodegradacion de FIB o fibrina por la PLM, y por tanto
indicativos de presencia de PLM. Tanto la positividad del test de etanol para los
monomeros de fibrina como los PDFs, no son diagnostics de CID ya que se
pueden hallar elevados en otras situaciones clfnicas como embolismo pulmonar,
infarto agudo de miocardio, ingesta de anticonceptivos orales etc. Un test para
detectar monomeros de fibrina soluble, el FM-test ha demostrado ser un marcador
bastante sensible en el manejo de enfermos con CID cronica inducida por cancer.

Una nueva modalidad diagnostica para la CID es el Dimero D-D, formado

por degradacion exclusiva de la fibrina inducida por la PLM.

El test del Dimero D-D es por tanto, especffico para los productos de
degradacion de Fibrina, mientras que los PDFs pueden derivar bien de FIB bien de
Fibrina. Parece ser el test de mayor especificidad en el diagnostico de CID.

En resumen el diagnostico de CID sera basado en repetidas muestras y

estudios de laboratorio seriados. Los test mas utiles parecen ser el Dimero D, los
niveles de AT-III, el FPA, el tftulo de PDFs, niveles de PAI, complejo TAT y el
recuento plaquetario (tabla V).
 TABLA V
Test de laboratorio en la Coagulacion intravascular diseminada.

TP prolongado Factor 4 plaquetario elevado

TTPa prolongado b-Tromboglobulina elevada
TT prolongado ' *Fibrinopeptido A elevado
T de reptilase prolongado *Peptido B-b 15-42 elevado
Factores de coagulacion bajos *Plasminogeno bajo
*PDFs elevados *Plasmina circulante
*T sulfato de protamina positivo a2-Antiplasmina baja
*AT-III disminuida *Di'mero-D elevado
*Trombocitopenia Profragmento F l + 2 elevados
*Esquistocitosis Leucocitosis

Hay que recordar que los hallazgos de laboratorio en la CID de bajo grado o
cronica, pueden ser diferentes de aquellos vistos en la CID fulminante. En este
caso la mayoria de los test de coagulacion estan dentro de la normalidad. El
recuento de plaquetas es normal o levemente disminuido. El TP, TTPa, TT y T de
Reptilase suelen estar dentro de la normalidad. Un hecho frecuente, es la
asociacion de CID cronica a la presencia de esquistocitos y eritrocitos
fragmentados presentes en la mayoria de enfermos con CID cronica, y solo en el
50% de los casos de CID aguda. Los test que ayudan a pensar en el diagnostico
de bajo grado de CID son los PDFs, el Di'mero D, la presencia de monomeros
solubles de fibrina, el FPA, la b-Tromboglobulina y el factor 4-plaquetario. La
hipoplasminogenemia con detection de PLM circulante,
tambien es un dato sugestivo de esta situation.

El diagnostico diferencial de la CID debemos plantearlo con ciertas

entidades que puedan presentar trastornos de la coagulacion con hemorragias y/o
trombosis, similares a los previamente descritos (tabla VI).

Varios sistemas de "Score" que tienen en cuenta datos de laboratorio o una

combination de datos ch'nicos y de laboratorio, han sido utilizados para determinar
la gravedad de la CID. Estos Score tienen valor pronostico, ya que presentan
buena correlation entre los datos de laboratorio y la extension de los organos
implicados, asi como entre la gravedad de la disfuncion hemostatica y la
mortalidad subsiguiente. En la tabla VII reproducimos el publicado en 1988 por
el Japanese Ministry of Health and Welfare.
 TABLA VI
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA CID.

FDP TP Plaquetas Fibrinogeno AT-III o F!-2 o" Fibrina

a2-AP TAT Soluble

CID Si Comun Comun Variable Variable Si Comun

Deficit vit K No Si No No No No No
Trombocitopenia No No Si No No No No
de sepsis
Hepatopati'a Variable Comun Variable Comun Comun Variable No
Microangiopatfa Minima .No Si No No Variable No
Hemodilucion No Si Si Si Si No No
Anticoagulante Variable Si Variable No No Variable No
Lupico

TABLA VII
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE CID ESTABLECIDOS EN JAPON.

Puntos
1) T. Protrombina (ratio) 1
1.25 - 1.66 2 "
> 1.67
2) Fibrinogeno (g/l)
1 - 1.5 1
<1 2
3) FDPs (mg/mi)
10-20 1
20 - 40 -- 2.
4) Plaquetas (103/ml)
80 - 120 1
50-80 2
<50 3
5) Hemorragia. 1
6) Fallo Organico por trombosis 1
Score: 3 7: CID 6: Probable CID 5 o - : No CID ( Excepto en
Leucemias)
Test confirmation: Di'mero D, complejos TAT. y complejos PLM-a2-
AP elevados
 TRATAMIENTO.

El tratamiento de la CID es muy controvertido y a esta controversia se

anade la confusion y la especiiiacion. En general, existe una perception global de
que la terapeutica es a menudo futil, y la mayoria de los comentarios
publicados, estan basados sobre tradiciones mas que sobre hechos, y en
emociones mas que en juicios ch'nicos. La controversia nace tambien de la falta de
estudios controlados, de extremada dificultad en su confection, debido a la gran
variedad de mecanismos iniciadores, presentaciones cli'nicas y grados de gravedad.
Asi una conducta terapeutica puede ser eficaz para una etiologfa particular pero no
para otras, e incluso la terapia cambia, dependiendo de si la manifestation mas
grave es la hemorragia o la trombosis.

Hay una serie de puntos de consenso en el tratamiento de la CID pero las

decisiones terapeuticas deben ser individualizadas a cada caso, tras cuidadosa
consideration del mismo (tabla VIII).

TABLA VIII
Terapia secuencial de la coagulacion intravascular diseminada.

Terapia individualizada Detener la coagulacion

Localization y gravedad de la
hemorragia
Localization y gravedad de la
trombosis
Enfermedad precipitante
Estado hemodinamico
Edad
Otras consideraciones cli'nicas
Tratamiento del proceso iniciador
Evacuar el utero
Antibioticos
Control de shock
Reposition del volumen
Controlar presion arterial
Esteroides
Terapia antineoplasica
Otras terapias indicadas
intravascular
Heparina calcica subcutanea
Heparina intravenosa
Antiagregantes
Concentrado AT-III
Hirudina?
Nafamostat Gabexate?
Heparina bajo peso molecular
Hemoderivados
Concentrado de plaquetas
Concentrado hematfes
Plasma fresco congelado
Crioprecipitado
Inhibidores de fibrinolisis
Acido aminocaproico
Acido tranexamico
 La base fundamental del tratamiento de la CID es un programa de 5
puntos:

1) Eliminar el proceso precipitante,

2) minimizar la afeccion local,

3) detener la actividad proteoli'tica,

4) reponer los componentes deplecionados,

5) soporte vital de organos afectados.

1. Eliminacion del proceso precipitante. La supervivencia del paciente

con CID depende de la eliminacion del desencadenante de la coagulopati'a. La
causa mas comun de CID en el paciente crftico es la infection y la sepsis. El foco
debe ser drenado y la infeccion tratada con antibiotics adecuados. Las
dehiscencias' de sutura en la cirugia gastrointestinal deben ser reparadas de
inmediato. La endotoxina es probablemente el agente etiologico mas frecuente en
la CID. Su eliminacion por plasmaferesis, neutralization por suero inmune,
anticuerpos monoclonales, o la retirada selectiva de endotoxina con hemoperfusion
con Polimixina B, pueden ser una importante labor para investigaciones futuras.

Las fracturas deben ser estabilizadas, los tejidos desvitalizados o necrotics

retirados, los restos placentarios y amnioticos legrados, e incluso en los casos mas
graves se debe realizar histerectomfa radical, etc. Esto puede ser a veces suficiente
para mejorar una situation de CID que atenta contra la vida.

2. Minimizar la afeccion local (lesion endotelial). El proceso inflamatorio

local debe ser parado. La regla basica en el tratamiento del shock
es la restauracion de la microcirculation. El reemplazamiento de fluidos
y la vasodilatation con adecuada oxigenacion tisular, son la piedra angular
de la terapeutica, ya que restauraran las funciones inhibitorias de los sistemas de
coagulacion (PC, TRM, AT-III...).

La correction de la activacion proteoli'tica local y de la liberation precoz de

mediadores inflamatorios por medios farmacoiogicos, pueden ser medidas de
ayuda.

Diversos Ac monoclonales o inhibidores de indole farmacologica contra la

TNF, IL-ILra-1, FAP,FT, y demas mediadores estan en curso de estudio, alguno de
ellos con resultados alentadores.
3. Detener la actividad proteolitica. Ya hemos dicho que la complejidad
de la enfermedad hace casi imposible plantear buenos estudios cli'nico
terapeuticos. La inhibition de la TB ha sido desde hace mucho tiempo el mayor
pilar del tratamiento de la CID, y por lo tanto, la Heparina la droga mas
ampliamente usada.

En modelos e x p e r i m e n t a l la heparina es beneficiosa cuando se da a

animales antes de inducir la CID pero no despues. En la mayoria de las
circunstancias cli'nicas el enfermo con CID es visto cuando el proceso esta ya bien
establecido, y por tanto es de esperar que la heparina sea inefectiva. Las
indicaciones para el tratamiento con heparina y las dosis requeridas no estan
establecidas, y ninguno de los trabajos publicados han demostrado una reduction
de la mortalidad en pacientes tratados con heparina. Por contra, la administration
de la heparina puede agravar seriamente la hemorragia de muchos pacientes. Otro
argumento contra el uso de la heparina, es su dudosa eficacia en casos de
deficiencias de AT-III. Un recuento de plaquetas bajo, puede por otra parte causar
hipersensibilidad a Heparina.

Independientemente de estas consideraciones, algunos autores han demostrado

que la administration de heparina es beneficiosa en algunas
categori'as de CID aguda y cronica. Incluyendo Purpura Fulminante,
Leucemia Promielocitica Aguda, sindrome de "feto muerto" (en el momento
de la evacuation), y aneurisma de aorta (previa a la resection). Tambien
esta indicada en el tratamiento de las complrcaciones troboembolicas en grandes
vasos, y antes de la cirugfa en los enfermos con carcinomas metastasicos. La
heparina puede ser tambien util, en los casos "en que la reposition de los
componentes de coagulacion falla para detener una hemorragia masiva o para
incrementar los niveles de factores hemostaticos.

Indicaciones menos establecidas de la heparina incluyen, necrosis de la piel,

gangrena de partes acras, aborto septico, hemolisis postransfusion de sangre no
compatible, y embolismo de liquido amniotico.

La heparina sera usada con mucha cautela en las condiciones cli'nicas

citadas en el parrafo anterior. En ausencia de trombosis de grandes vasos una
dosis de 5-10 ui/Kg/h puede ser efectiva, escalando dosis si no se obtiene
respuesta aunque las dosis altas de heparina en pacientes con CID estan asociadas
con un alto riesgo de sangrado, y en la mayoria de los casos su valor terapeutico
es cuestionado. Una exception es el paciente con CID cronica y trombosis de
grandes vasos (Sindrome de Trouseau) en los que la heparina sera dada en dosis
suficientes para alargar el TTPa al menos a 1.5 veces el tiempo control. Por ultimo,
recientemente han aparecido en la literatura, estudios con buenos resultados en
series de pacientes con CID, tratados con heparina de bajo peso molecular.
 La infusion de inhibidores naturaies de la TB tales como la AT-III y la PC
con o sin heparina es otra modalidad terapeutica ensayada. En un modelo animal
de sepsis, la AT-III administrada antes de la endotoxina previene la CID y mejora
la mortalidad de los animales. No obstante, la supervivencia no mejora si la AT-III
se da despues de la endotoxina. Esto puede explicar la disparidad de resultados en
los estudios cli'nicos limitados que han sido hechos hasta ahora.

Independientemente de ello, una aparente reduction en la mortalidad

asociada a la resolution de CID, en pacientes tratados con infusion de
concentrados de T-III, indica que esta justiflcado un gran estudio multicentric
para determinar si el tratamiento con AT-III esta indicado
y cuando hacerlo.

La infusion de PC ha mostrado pocos efectos beneficos en un modelo animal

de sepsis y CID, pero su efecto en humanos aun no ha sido establecido.

Los inhibidores sinteticos de las serinproteasas, Gabexate mesilato, y

Nafamostast mesilate, han sido usados en el tratamiento de enfermos con CID,
con aparentes buenos resultados. Estos preparados tienen ventaja con respecto a
la heparina en cuanto que no dependen para su accion de los niveles de AT III del
paciente, pero presentan el inconveniente de inhibir la PLM y por tanto, favorecer
la trombosis en la microcirculacion.

Otros inhibidores naturaies, como el Cl-INH, la alfa-l-AT de Pittsburg,

el FTPI y la r-TRM, han probado efectos beneficiosos tanto en estudios
animales como en humanos. Fourrier y cols., abogan por una terapia sustitutiva.
Desde- un punto de vista teorico tal suplementacion multiple puede combinar
inhibidores de la via intrfnseca (C1>-INH), de la extrinseca (TFIP o monoclonal anti-
TF) y de la generation de TB (AT-III o PC/PS). El alto costo de este tratamiento
limita claramente su uso, aunque ensayos cli'nicos bien disenados pueden ser la
clave en el uso de estos preparados.

Los pacientes con CID no seran tratados con agentes antifibrinolfticos

tipo Ac.epsilon-amino-caproico o Ac Tranexamico, ya que la inhibition de la
fibrinolisis favorece los fenomenos de microtrombosis. Una situation diferente es la
de los pacientes con CID acompanada de Fibrinolisis primaria, como son los casos
de Leucemia Promielocftica aguda, hemangiomas gigantes, golpe de calor,
embolismo de Ifquido amniotico, y carcinoma metastasico de prostata.

En estos casos el uso de antifibrinolfticos puede ser considerado cuando:

1) el paciente sangra profusamente y no responde a la terapia de

reemplazamiento,
 2) se observa fibrinolisis excesiva (lisis del coagulo rapida o un tiempo de lisis de
euglobulinas muy corto). En estos casos el uso de antifibrinoli'ticos, sera precedido
de la reposition de factores de coagulacion y del uso de heparina en perfusion
continua. Al contrario, varios estudios experimentales demuestran la efectividad
del rt-PA o la UK en modelos de shock septico experimental, en cuanto a
disminucion de la mortalidad y de los trastornos de la hemostasis se refiere.

4. Reposicion de los componentes deplecionados. La notion de que la

terapia de reemplazamiento en la CID es "echar lena al fuego" no ha sido
nunca probada, y la reposicion con plasma fresco o crioprecipitados, aporta
tanto factores coagulantes, como los anticoagulantes naturales e inhibidores
de las serin-proteasas. Concentrados de plaquetas, crioprecipitados, plasma
fresco congelado, contienen los factores hemostaticos comunmente
deplecionados en la CID. La transfusion de componentes sangui'neos se hara
exclusivamente cuando el paciente este sangrando y tenga un diagnostico
establecido de CID, con factores hemostaticos bajos. Tambien son subsidiarios de
este tratamiento, los pacientes en preparation para cirugi'a de
urgencia, y los pacientes con traumatismos craneoencefalicos graves con signos de
CID. La terapia de reemplazamiento de la Trombocitopenia consiste en la infusion
de concentrado de plaquetas, la de reemplazamiento del FIB (cifras < 100 mgr/dl)
.se puede hacer con crioprecipitado, y la terapia de reemplazamiento para un TP
alargado debido a la deficiencia de factores, se realizara con plasma fresco. La
terapia de reemplazamiento puede ser necesaria repetirla cada 6-8 horas, con
ajuste de la dosis dependiendo del recuento de plaquetas, TP, TTPa, niveles de
FIB, y estado de hidratacion. La reposicion sera parada, tan pronto como se
alcancen valores de los parametros hemostaticos cercanos a la normalidad. No hay
la combination de que olvidar que la transfusion de hemoderivados, implica el
riesgo de la sobrecarga de volumen y la transmision de enfermedades vi'ricas.

Algunos autores recomiendan el aporte empi'rico de Vitamina K y de Acido

Folico ya que pueden existir deficiencias en la mayoria de los casos.

5. Soporte vital de organos afectados. La cuidadosa' monitorizacion

de las funciones demodinamicas pulmonares y renales, facilitaran la pronta
institution de medidas de soporte, tales como drogas inotropas para
mantener el gasto cardiaco, restablecimiento del equilibrio hidroelectrolftico y
acido-base, etc. Cualquier organo que falle necesitara soporte. En caso de SDRA,
la institution lo mas precoz posible de tratamiento con respiration mecanica, y
suplemento de Oxi'geno, limpieza del arbol bronquial de secreciones, y PEEP son
partes del optimo cuidado de estos enfermos. La Hipertension puimonar debe ser
evitada. El fracaso renal agudo se tratara con hemofiltracion o hemodialisis.
 PRONOSTICO.

Tanto la CID como la enfermedad subyacente contribuyen a unas a'ltas

tasas de mortalidad. Esta se correlaciona con el numero y la intensidad de organos
o sistemas implicados, con el grado de fallo hemostatico, y con la edad de los
pacientes. La frecuencia de exitos en cinco grandes series de pacientes con CID se
mueve en el rango de 42-86%, independientemente del uso o no de heparina.

En cuanto al pronostico, se han buscado por diversos autores, los

parametros mas significativos que en su evolution puedan tener un valor
pronostico en el desenlace de este tipo de enfermos. Dependiendo de la patologi'a
subyacente asociada y de la metodologi'a empleada, se ha dado valor pronostico a
varios de ellos. Asi, Fourrier y col, encuentra una mortalidad elevada en enfermos
septicos con PC/PS y AT-III en niveles bajos, y que no se recuperan con
tratamiento oportuno. Gando y col, en un estudio realizado en enfermos
traumatizados con y sin implication de SNC, encuentra valor pronostico a las cifras
de t-PA, PAI-1 y Fibrinopeptido A (FPA), y en dos estudios mas reciente a TRM y
ELA. Lorente y cols, en un estudio realizado en 48 enfermos septicos, apuntan que
los enfermos no sobrevivientes tienen un perfil hemostatico particular,
caracterizado por una marcada activacion de la coagulacion y una mas intensa
inhibition de la fibrinolisis y concluyen, al igual que Paramo y cols, y Hesselvik y
cols, que unos niveles de PAI-1 elevados junto con baja actividad de PLG, PLM y '
alfa2-AP, contribuyen de forma manifiesta al desenlace fatal. Asakura y cols,
-encuentran igualmente valor pronostico al FT en enfermos con cancer que
desarrollan CID. Ono y cols, encuentran correlation directa de PAF con
endotoxina e inversa con el recuento de plaquetas, dando valor pronostico al PAF
en enfermos septicos con CID y no en casos de CID en enfermos con patologi'a
oncologica. Por ultimo, Wada y cols usando el DIC-score, establecido por el
Japanese Ministry of Health and Welfare (ver en apartado de diagnostico),
encuentran una correlation entre el desenlace y el citado score con el que se initio
el tratamiento. Los enfermos con Score elevado al comienzo del tratamiento tienen
un peor pronostico, e incluso indican que los niveles plasmatics de Dimero DD,
complejos TAT y complejos PLM-a2-AP, pueden llevarnos a diagnostico de un
estado de pre-CID, que nos permita iniciar un tratamiento con muchas mas
posibilidades de exito.
 CONCLUSION

La coagulacion intravascular inseminada es una enfermedad que depende

del balance de factores procoagulantes, anticuagulantes naturaies, cofactores
enzimaticos. Con inicio que puede ser agudo, subagudo o cronico. Cuya etiologi'a
suele ser multifactorial y diversa( infecciones, neoplasias, traumatismos, etc. ).

Siendo de vital importancia el diagnostico temprano, para identificar la

causa y factores precipitantes, que nos permitan tomar medidas terapeuticas
adecuadas. Que permitan disminuir las tasas tan altas de mortalidad observadas
en esta patologia.

Esto incluye un juicio clinico acucioso, prueba de laboratorio especifica y

algunas de ellas tan simples (TP, TPT, plaquetas ), que permitan tomar medidas
en forma temprana; como son : iniciar tratamiento oportuno y especifico , en el
caso de encontrarse en unidades hospitalarias que cuenten con recursos humanos
y terapeuticos para atender a este tipo de pacientes y; en caso contrario referirlos
a unidades que cuenten con dichos recursos.
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