COMIT DE INVESTIGADORES EXTERNOS.

PRODUCTOS MEDIX, S.A. DE C.V.

FORMATO PARA PROYECTO DE INVESTIGACIN

*Indicar el rea en la que participa el trabajo: clnica, bsica, farmacutica en obesidad, enfermedades
metablicas, del aparato digestivo o del sistema nervioso central.
*Informacin adicional: Nombre completo, grado acadmico, direccin, telfono, fax y correo electrnico
del investigador principal y de los colaboradores y el lugar donde se llevar a cabo la investigacin.

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 1. IDENTIFICACIN

1.1 Efecto de fitofrmacos en tejido adiposo de pacientes obesos no diabticos y su correlacin con
la presencia de polimorfismos genticos

1.2. AUTORES Y GRADOS

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 1.2.1. INVESTIGADOR PRINCIPAL: Eleazar Lara Padilla

GRADO ACADMICO: Doctorado en Alto Rendimiento Deportivo

ADSCRIPCIN: Instituto Politcnico Nacional, Escuela Superior de Medicina.

1.2.3. COINVESTIGADORES Y COLABORADORES:

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 NOMBRE GRADO ACADMICO

D. en C. Esa Floriano Snchez Doctorado

D. en C. Mara Guadalupe Crdova Espinoza Doctorado
Dra en C Berenice Prestegui Martel Doctorado
Dra en C Noemi Crdenas Rodrguez Doctorado
Dra en C Cindi Bandala Doctorado
M en C Eduardo Beltrn Sarmiento Maestra
M en C Juan Carlos Duran Quiones Maestra
M en C. Sergio Araujo Betanzos Maestra
QBP Luz Mara Gonzlez Licenciatura
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 1.3. DEPARTAMENTOS PARTICIPANTES:

Departamento de Investigacin y Posgrado

Seccin de estudios de Posgrado e Investigacin, Escuela Superior de Medicina.

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 Instituto Politcnico Nacional.

1.4. INSTITUCIONES PARTICIPANTES

INSTITUCIN: Escuela Superior de Medicina. Instituto Politcnico Nacional

CONVENIO: si
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 1.5. REA DE INVESTIGACIN:

CLNICA ( X ) SOCIOMDICA ( )
BIOMDICA ( X ) BIOTECNOLGICA ( )
BIOETICA ( )

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 1.6. LNEA DE INVESTIGACION

BIOLOGA MOLECULAR ( X ) FISIOLOGA ( ) OTROS: ( )

BIOQUIMICA ( ) GENETICA ( )
EPIDEMIOLOGA ( ) INMUNOLOGA ( )
FARMACOLOGA ( X ) MICROBIOLOGA ( )

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 2.0 MARCO TERICO

2.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:

La obesidad se define como una acumulacin anormal o excesiva de grasa y se calcula con el
ndice de masa corporal (IMC). Actualmente, es una condicin crnica con alta prevalencia a nivel
mundial, asociada con muerte prematura y morbilidad crnica, cuyo tratamiento implica la
instauracin de medidas higinico-dietticas, cambio en el estilo de vida y en casos ms severos
en donde ya hay manifestacin de comorbilidades, tratamiento farmacolgico. Mxico se ubica en
los primeros lugares de sobrepeso y obesidad. Los frmacos que estn a la venta para bajar de
peso, tienen efectos adversos para la salud, adems de que muchos son caros y una vez que
suspenden su uso presentan el denominado "rebote". Por lo tanto, el desarrollo de nuevos
productos o combinaciones de ellos que permitan el tratamiento dirigido a pacientes con
comorbilidades especficas tales como como hipertensin arterial o diabetes mellitus tiene una
gran relevancia. Por otra parte, a nivel molecular no se han realizado estudios en donde se
correlacionen la presencia de polimorfismos con el efecto de algn frmaco o viceversa.

2.2. - ANTECEDENTES BIBLIOGRFICOS.

La obesidad se define como una acumulacin anormal o excesiva de grasa y se calcula con el
ndice de masa corporal (IMC). Adultos con un IMC igual o mayor a 30 kg/m y en personas de
estatura baja igual o mayor a 25 kg/m, se caracteriza principalmente por la excesiva acumulacin
de grasa en el tejido adiposo blanco (Blher, 2009).

Es un problema de salud pblica a nivel mundial, que ha ido incrementando de manera alarmante
en los ltimos aos (Romacho et al., 2014). Mxico se ubica en los primeros lugares a nivel
mundial con sujetos con sobrepeso y obesidad (Wronska & Kmiec, 2012).

La obesidad es una enfermedad crnica con repercusiones negativas para la salud ya que hay
asociacin directa entre el grado de obesidad y la morbi-mortalidad (Van Itallie TB, 1997). Dicha
relacin se establece por un aumento de la mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares,
algunos tipos de cncer, enfermedades pulmonares y otras (Martn & Simal, 2002).
Adems de los problemas de salud, es importante destacar los problemas psicosociales (imagen
esttica, discriminacin y rechazo social), el costo econmico de la obesidad, incluyendo el
tratamiento de la misma as como la proporcin correspondiente a las enfermedades atribuibles a
ella (Martn & Simal, 2002).

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 2.2.1 TRATAMIENTO

El tratamiento ideal de la obesidad es la prevencin. Sin embargo, en muchas ocasiones a pesar

de las campaas informativas en cuanto a alimentacin en general y sobre los hbitos alimenticios
saludables, la promocin del ejercicio fsico a distintos niveles de actividad no es posible
concientizar a la poblacin. Por otra parte, la finalidad del tratamiento es la reduccin de la grasa
corporal induciendo un balance energtico negativo limitando la ingesta de caloras en
combinacin con el ejercicio fsico es ms efectivo.
Los frmacos son otra de las armas teraputicas para el tratamiento de la obesidad.
Desafortunadamente, dichos tratamientos son efectivos para la disminucin de peso a corto
plazo, es raro que dicha prdida se mantenga con el tiempo. Existen potentes factores no bien
comprendidos que tienden a inducir la recuperacin del peso perdido. De cualquier manera, el
principal problema no es el peso corporal si no la morbilidad asociada a las complicaciones
metablicas las cuales mejoran sustancialmente (Aguilera et al., 2017).

2.2.2 TRATAMIENTO FARMACOLGICO.

El tratamiento farmacolgico debe utilizarse como apoyo en el cambio de los hbitos alimenticios
as como del ejercicio, mas no utilizarse como nico tratamiento. Es necesario contar con una
estricta indicacin y supervisin mdica.
La prescripcin del tratamiento farmacolgico se considera en obesos con un IMC de 30 kg/m2 o
ms, en los que haya fallado la dieta, el ejercicio y los cambios conductuales, o en aquellos con un
IMC de 27 o ms si se asocian factores importantes de morbilidad como diabetes, hipertensin,
dislipidemia, etc. a pesar de otros tratamientos. Existen diferentes frmacos y tratamientos
dirigidos sin embargo, despus de un tiempo de haber concluido el tratamiento los pacientes
recuperan el peso perdido e incluso sobrepasar el inicial.
El desarrollo de frmacos para combatir la obesidad ha generado diversos problemas
dependiendo del tipo del que se hable; mientras que unos causan adiccin por ser derivados de
anfetaminas es importante el desarrollo de nuevas sustancias cuyos estudios sobre la eficacia y
seguridad cumplan con los requerimientos actuales y que sea posible su futura comercializacin.

De tal manera que, se han recurrido a la bsqueda de opciones menos adictivas y con efectos con
duracin ms prolongada tiempo de duracin para el tratamiento de la obesidad. En este aspecto,
la exploracin sistemtica de las plantas medicinales tiene como objetivo esencial conocer la
qumica intrnseca, con la finalidad de obtener nuevas drogas que despus de ser sujetas a
pruebas clnicas que demuestren su efectividad, puedan incorporarse al mercado farmacutico
como medicamentos patentados (Villa-Ruano et al., 2011).

2.2.3 ESTUDIOS GENTICOS ASOCIADOS CON ENFERMEDADES COMPLEJAS.

La aplicacin de las tcnicas de biologa molecular ha propiciado la bsqueda de marcadores

genticos asociados a diversas enfermedades y sndromes para realizar un diagnstico y
tratamiento oportuno. Sin embargo, el factor limitante a la fecha ha sido la disponibilidad de
verdaderos marcadores genticos de causalidad para las distintas enfermedades multignicas, por
ejemplo la diabetes tipo 2 (DT2) (Cruz M et al., 2005; Aguilera et al., 2017).

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 Tambin es posible realizar estudios de asociacin ya sea de amplio espectro o de todo el
genoma, conocidos generalmente como GWAs (del ingls, Genome Wide Association Studies) al
igual que otros estudios de menor escala con genes candidatos. Los estudios de GWA utilizan
cientos de miles de variantes de un solo nucletido (SNPs) y han revolucionado las posibilidades
de identificar la influencia gentica en las enfermedades comunes (Aguilera et al., 2017).

Los estudios que se realizan para la asociacin gen-enfermedad se basan en las caractersticas
fenotpicas observables en una enfermedad o sndrome y los factores ambientales (Sarmiento et
al., 2016).

Es importante considerar el genotipo del individuo as como la interaccin o efecto que pudiera
tener el medio ambiente sobre la expresin o modificacin de algunos genes. Los factores
medioambientales que rodean a los individuos con predisposicin gentica a la obesidad-diabetes
ha incrementado la incidencia de dichas enfermedades. De tal manera que es importante
considerar, dentro de esta triada, el efecto que podra tener la presencia de algunas variables
dentro del genoma del individuo, polimorfismos o SNP (single-nucleotide polymorphisms),
especficamente en las variaciones que pudieran presentarse en las clulas que regulan el
metabolismo como los adipocitos (Bouchard C. & Childhood, 2009).

Actualmente, con la informacin obtenida de la secuenciacin del genoma ha sido posible realizar
genotipificaciones masivas para la bsqueda de SNPs y poder desarrollar a gran escala estudios
de asociacin con enfermedades especficas. Hasta hace unos aos, se haban reportado casi 3
millones de SNP en el genoma humano y de stos solamente el 25% estn asociados a una
patologa. Se ha descrito que dichas asociaciones estn influenciadas en gran medida por la
regin geogrfica y la poblacional de estudio (Aguilera et al., 2017).

La presencia de una asociacin estadsticamente significativa entre genes y enfermedades o sus

efectos facilita la deteccin de estas variantes moleculares en poblaciones con mayor riesgo para
desarrollar cierta enfermedad, pudiendo ser empleadas como marcadores de riesgo o
susceptibilidad (Cardon & Bell , 2001).

2.2.4 EMPLEO DE FITOFRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD.

El desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de la obesidad aunado a modificaciones de

los estilos de vida permite que la disminucin de la prdida de peso sea de un 5% o ms y con ello
disminuir factores de riesgo como resistencia a la insulina, glucemia, perfil de lpidos, presin
arterial entre otras. Por lo tanto, es necesario que estas nuevas terapias contribuyan con una alta
eficacia en el tratamiento de pacientes obesos con comorbilidades.

Adicionalmente, dadas las caractersticas clnicas diversas que presentan los pacientes obesos, es
importante el desarrollo de nuevos frmacos o combinaciones de ellos que permitan tratar a
segmentos especficos de pacientes como son los obesos hipertensos o los obesos diabticos.

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 2.2.4.1 GYMNEMA SYLVESTRE

La Gymnema sylvestre (GS) es un producto herbolario utilizado comnmente en la prevencin o el

tratamiento de la obesidad asi como en casos de trastornos metablicos de la glucosa y los
lpidos. Se conoce que la GS contiene efectos antimicrobianos y antihipercolesterolmicos,
propiedades hepatoprotectivas y especialmente efectos en obesidad y diabetes mellitus (Tiwari
et al., 2014).

En muchos estudios fotoqumicos, se ha descrito que GS contiene cido gimnmico, saponinas,

estigmasterol, quercitol y aminocidos derivados de colina, trietilamina y betana. De los cuales,
sus principales componentes activos son el cido gimnmico y saponinas (Hyeon-J K et al.,
2016).

La Gimnema silvestre se utiliza a menudo como un tratamiento para la diabetes tipo I y tipo II as
como la hiperglucemia. La dosis tpica de Gimnema sylvestre en el tratamiento de la diabetes es
de 400 miligramos por da. Esto ayuda a reducir el azcar en sangre despus de consumo de
azcar y tambin es til en la hiperinsulinemia. Cuando se toma antes de las comidas,
especialmente alta en carbohidratos simples o comidas altas en azcar, gimnema acta
bloqueando el mecanismo a travs del cual el azcar normalmente se absorbe, con lo que se
elimina el exceso de azcar en la sangre. Pocos estudios sobre el uso de Gymnema silvestre en el
tratamiento del colesterol alto estn disponibles y los resultados no son concluyentes. Por otro
lado, la berberina parece reducir ligeramente los niveles de azcar en la sangre en personas con
diabetes y adems puede reducir los niveles de colesterol (Hyeon-Jeong, 2016).

2.2.4.1 BERBERINA

La berberina (BBR) es un compuesto derivado de la planta medicinal Coptis chinensis. Se le

conoce poco en el mundo occidental, pero se ha usado desde hace ms de 3000 aos en la
medicina china, se menciona su uso en el libro clsico de medicina china Shennong Ben Cao
Jing.
En un estudio publicado en el 2014 por Zhang y colaboradores, se describe que la BBR
incrementa el gasto de energa, limita la ganancia de peso, implementa la tolerancia al frio y ayuda
en el incremento de la actividad de tejido adiposo caf (TAC) en ratones obesos db/db. De igual
manera, la BBR tambin incrementa la expresin de genes termognicos en los dos tipos de tejido
y en los adipocitos primarios a travs de mecanismos que involucran AMPK (AMP-cinasa) y PGC-
1a. Estos resultados establecen un papel activo de la BBR en la regulacin del balance energtico
con lo que, en un futuro, se podra implementar con potencial teraputico para el tratamiento de la
obesidad (Zhang et al., 2014).

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 Las investigaciones realizadas acerca de la BBR han demostrado que ayuda en diversas reas en
el organismo, ayudando principalmente en (1) la reduccin de los niveles de azcar en sangre; (2)
se le ha comparado al efecto de la berberina con el que tiene el medicamento metformina,
principal frmaco sugerido por los mdicos como tratamiento de la diabetes y (3) que puede
ayudar a reducir de manera significativa los niveles de colesterol malo (LDL), previniendo
problemas cardiovasculares (Chang et al., 2015).

2.3. JUSTIFICACIN:

Mxico es uno de los pases con mayores ndices de sobrepeso y obesidad segn el ltimo reporte del
ENSANUT, 2012. El tratamiento de primera instancia es el cambio de hbitos alimenticios as como
ejercicio; sin embargo, en casos severos es necesario adems la ministracin de frmacos que ayuden en
dicho proceso. Los frmacos que se emplean tienen efectos adversos adems de ser caros y presentar el
denominado rebote. La bsqueda e implementacin de nuevos productos o combinaciones de ellos que
permitan un tratamiento dirigido a pacientes con comorbilidades especficas es una de las reas de
investigacin con gran desarrollo en la actualidad. Existen dos fitofrmacos (berberina y gymnea sylvestre)
que han mostrado avances importantes en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, no se ha mostrado
el efecto in vitro en cultivo primario de adipocitos y si el mismo involucra la generacin de polimorfismos
genticos (SNPs) que condicionen el efecto de estos frmacos. Por lo tanto, el presente estudio pretende
encontrar una relacin entre el efecto de los fitofrmacos y el efecto en un cultivo celular in vitro
(farmacogenmica).

2.4. OBJETIVOS E HIPTESIS

2.4.1. OBJETIVOS

GENERAL.
Identificar in vitro polimorfismos genticos que condicionen el efecto de los fitofrmacos berberina y
gimnea silvestre en tejido adiposo.

ESPECFICOS
1. Determinar el efecto de la berberina en un cultivo primario de adipocitos.
2. Determinar el efecto de la gimnea silvestre en un cultivo primario de adipocitos.
3. Identificar los polimorfismos presentes en tejido adiposo in vitro empleando secuenciacin
masiva.
4. Relacionar la presencia de polimorfismos genticos con el efecto in vitro de los fitofrmacos
(farmacogenmica)

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 2.4.2. HIPTESIS

La presencia de polimorfismos de un solo nucletido (SNPs) se encuentra directamente relacionado con

el efecto del fitofrmaco en estudio en un cultivo primario de adipocitos.

3.0. TIPO DE INVESTIGACIN:

ORIGINAL ( x ) REPLICATIVO ( )

BSICA ( X ) EXPERIMENTAL ( x )

APLICATIVA ( ) OBSERVACIONAL ( )

LONGITUDINAL ( x ) DESCRIPTIVO (X ) PROSPECTIVO ( )

TRANSVERSAL ( ) ANALITICO ( x ) RETROSPECTIVO ( )

*AREA EN QUE PARTICIPA E INFORMACIN ADICIONAL.

rea de participacin: Obesidad.

Investigadores involucrados:
D. en C. Eleazar Lara Padilla1 elarapa@hotmail.com
D. en C. Esa Floriano Snchez2 floriano_esa@yahoo.com
D. en C. Mara Guadalupe Crdova Espinoza mixtlipp@yahoo.com.mx
Dra en C Berenice Prestegui Martel
Dra en C Noemi Crdenas Rodrguez noemicr2001@yahoo.com.mx
Dra en C Cindy Bandala cindimiel@hotmail.com
M en C Eduardo Beltrn Sarmiento
M en C Juan Carlos Duran Quiones2
M en C. Sergio Araujo Betanzos2 drsaraujob@hotmail.com
eQBP Luz Mara Gonzlez Mendoza hikarimolko@gmail.com
1
Seccin de Estudios de Posgrado e Investigacin. Escuela Superior de Medicina. IPN. Plan
de San Luis y Daz Mirn, Colonia Santo Tomas, CP 11340. Delegacin Miguel Hidalgo,
Mxico DF. Telfono 57296000 Ext. 62793.
2
Section of Research and Graduate Studies, Superior School of Medicine, National Polytechnic Institute,
Mexico City, 11340, Mxico; 3Multidisciplinary Research Laboratory, Military School of Graduate of Health,
SEDENA, Mexico City, 11200, Mexico; 4Laboratory of Neurosciences, National Institute of Pediatrics, Mexico
City, 04530, Mexico.
3. Instituto Politcnico Nacional. Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas.Departamento de Microbiologia.
Prol de Carpio y Plan de Ayala s/n. Col Casco de Santo Tomas. CP 11340. Del Miguel Hidalgo. 57296000 ext
62374

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 4.0 BIBLIOGRAFIA

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2. Bouchard, C. Childhood. 2009. Obesity: are genetic differences involved? Amer. J. Clin.
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3. Cardon L R y Bell J I (2001) Association study designs for complex disease. Nat Rev Genet
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4. Chang W, Chen L, Hatch GM. 2015. Berberine as a therapy for type 2 diabetes and its
complications: from mechanism of action to clinical studies. Biochem Cell Biol. 93(5):479-
86. Doi: 10.1139/bcb-2014-0107. Epub 2014 Dec 1.
5. Cruz M, Garca-Mena J., Lpez-Ordua E., Vallardes A., Snchez R., Wacher-Rodarte N.,
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6. Galicia I. & Simal Antn A. 2002. Tratamiento farmacolgico de la obesidad. Inf Ter Sis Nac
Salud. 26: 117-127.
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11. Villa-Ruano N., Pacheco-Hernndez Y., Lara-Zaragoza EB., Franco-Monsreal J., Cardea-
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12. Van Itallie TB. 1997. Obesity: adverse effects on health and longevity. Am J Clin Nutr. 32:
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13. Wronska A, Kmiec Z. Structural and biochemical characteristics of various white adipose
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14. Zhang Z, Zhang H, Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J,
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www.nature.com/naturecommunications.

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