MEDICINA REGENERATIVA

GENERALIDADES

La regeneracin biolgica ha sido definida como la capacidad que poseen ciertos

organismos vivos para restaurar un tejido perdido o lesionado o de hacer crecer
nuevamente una parte de su cuerpo que fue perdida por causa accidental o fisiolgica. En
el reino animal se conoce que las planarias pueden reconstruir totalmente su cuerpo a
partir de cada una de sus partes que fueron seccionadas. Otros animales que poseen una
notable capacidad regenerativa incluyen a las hidras, las estrellas de mar, los crustceos
y tambin a las salamandras y tritones. Es un conocimiento comn la posibilidad que
tienen los lagartos de regeneracin de la cola. En el ser humano el trmino "regeneracin"
se ha usado clsicamente para describir el proceso mediante el cual un tejido
especializado que se ha perdido es remplazado por la proliferacin de clulas
especializadas que no estn daadas. Este mecanismo se encuentra limitado a solo
pocos tejidos, como es el caso del hgado. Esta accin se complementa con la reposicin
fisiolgica que se expresa normalmente, por ejemplo en las clulas epidrmicas, en las de
la mucosa intestinal y del tracto respiratorio y en las clulas sanguneas. En este ltimo
proceso se produce normalmente la renovacin paulatina de las poblaciones celulares
que van envejeciendo y que deben ser sustituidas por clulas jvenes que mantengan la
funcin de las prdidas. En las lesiones agudas, como puede ocurrir con los distintos tipos
de infarto, o en las lesiones y procesos degenerativos crnicos, los daos que se
producen no pueden ser resueltos por los mecanismos normales con que cuenta el
cuerpo humano. En tales situaciones es donde se ha planteado la utilidad de la medicina
regenerativa.

DEFINICIN
La Medicina Regenerativa es el rea interdisciplinaria
concerniente al desarrollo y uso de estrategias mdicas
para reparar o recuperar rganos, tejidos o clulas
daadas, enfermas o metablicamente deficientes. Los
avances en este campo se han vinculado estrechamente
con los nuevos conocimientos adquiridos sobre las clulas
madre y su capacidad de convertirse en clulas de
diferentes tejidos. Esto produjo inicialmente cierta
confusin que llev a considerar la medicina regenerativa
como una nueva disciplina, cuando en realidad lo nuevo eran los crecientes
conocimientos adquiridos en los ltimos aos sobre la biologa y potencialidades de las
clulas madre, ya sean las embrionarias o las adultas. Los nuevos conocimientos
contribuyeron significativamente a calificar a las clulas madre humanas como el pilar
central de la medicina regenerativa y que significara una sustancial renovacin de este
tipo de medicina, que algunos han valorado como nueva medicina regenerativa, pero que
por sus antecedentes histricos, no se debe considerar como una nueva disciplina. Segn
lo expuesto, se puede mantener en sentido general el criterio de que la medicina
regenerativa se sustenta en conductas usadas por el organismo para remplazar por
clulas sanas a las daadas por diversos procesos en determinados tejidos. Las
medicinas teraputicas empleadas se han ido fortaleciendo progresivamente en los
ltimos aos con el apoyo de los recursos que han ido aportando de forma creciente los
avances en el campo de la biologa molecular de la ingeniera gentica y de la
biotecnologa, entre otras modernas disciplinas biomdicas. Esto hace de la medicina
regenerativa una rama mdica
multidisciplinaria relacionada con
diferentes reas de la biomedicina con las
que mantiene estrechos vnculos.

MECANISMOS REGENERATIVOS

Factores solubles:
El desarrollo alcanzado por la ingeniera
gentica y la biotecnologa ha permitido obtener diferentes molculas eficaces en la
regeneracin de algunos tejidos:
Estudios iniciales: tanto experimentales como clnicos, en los cuales se ha empleado
el factor de crecimiento del endotelio vascular recombinante para el tratamiento de
lesiones isqumicas, pero no ha existido concordancia de los prometedores
resultados obtenidos en los modelos animales con los negativos observados en los
seres humanos, y aunque el factor de crecimiento del fibroblasto mostr mejores
resultados, aunque no significativos, la teraputica angiognica con protenas se
consider poco eficiente.
Estudios recientes: han permitido identificar un importante nmero de molculas
solubles producidas por las clulas madre, que una vez liberadas en los sitios
 daados, ejercen su accin provocando
autoestimulacin y actuando adems sobre las
clulas sanas residentes en un microambiente
apropiado. Tambin se han sealado las ventajas del
uso de plaquetas como fuente de factores
regenerativos, teniendo en cuenta la cantidad de estos elementos solubles que ellas
contienen. No obstante, esto no excluye la posibilidad de combinar la terapia celular
con factores regenerativos especficos o con el aporte de factores plaquetarios, lo
que podra potenciar la regeneracin de los tejidos afectados.

Se ha comentado que gran parte de las enfermedades que podran beneficiarse con la
aplicacin de la medicina regenerativa, se deben a trastornos en que interactan
diferentes factores celulares y no a la falta de una sola protena. Ante esta situacin, se ha
planteado que la terapia celular regenerativa puede ser una estrategia integral ms lgica
y eficaz, pues sera capaz de aportar no solo clulas madre, sino tambin diversas
molculas activadoras y reguladoras producidas o inducidas por ellas, con capacidad para
favorecer la diferenciacin de las clulas implantadas y tambin la estimulacin de las
clulas propias del tejido receptor, lo que contribuira a una regeneracin ms fisiolgica
del tejido daado.

Trasplante de genes:
 Esta posibilidad teraputica ya se haba
planteado desde principios de la dcada
iniciada en 1960. En los ltimos 35 aos se han
visto avances progresivos que influyeron en el
tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia
combinada severa mediante la introduccin en
su organismo del gen que codifica la enzima
adenosindeaminasa. El fundamento bsico de
este tratamiento era muy simple, pues
planteaba introducir un gen normal en el organismo de una persona enferma por una
deficiencia de ese gen, particularmente en casos con enfermedades monognicas, con la
finalidad de que el gen injertado produjera el elemento deficiente con niveles similares a
los que se alcanzan en una persona normal. En la actualidad ese concepto se ha
ampliado y el uso de genes con fines teraputicos ha creado promisorias perspectivas
para el tratamiento de diversas enfermedades. As, se ha sugerido que la modificacin
gentica de las clulas madre o de las progenitoras puede representar un importante paso
estratgico en la medicina regenerativa. La modificacin gentica podra mejorar algunas
caractersticas de las clulas tales como:
Supervivencia. Las clulas madre mesenquimales en que se ha provocado un
incremento de la expresin del gen de la proteincinasa Akt-1, promotora de la
supervivencia celular, adquieren mayor sobrevida y mayores beneficios funcionales
que las clulas sin modificacin gentica
Propiedades metablicas. Se ha podido observar que las clulas progenitoras
endoteliales modificadas tienen mayor potencial reparador
Capacidad proliferativa y de diferenciacin
Pueden transportar un gen cuyo producto posee acciones paracrinas, endocrinas o
ambas, que pueden contribuir a alcanzar mayores beneficios teraputicos. Este
pudiera ser el caso de clulas mesenquimales con sobreexpresin del gen del factor
de crecimiento del endotelio vascular, con las que se apreci un aumento de la
vascularizacin de la zona infartada en un modelo animal de infarto agudo de
miocardio. Igualmente se han realizado algunos estudios clnicos preliminares con
terapia gnica transportadora de isoformas del gen del factor de crecimiento del
endotelio vascular mediante vectores virales o plsmidos y tambin con la insercin
en clulas de la mdula sea humana de ese mismo gen para el tratamiento de
pacientes con trastornos isqumicos de los miembros inferiores.
Estos procederes han sido muy limitados para extraer
conclusiones y adems la variabilidad de sus
resultados plantea la necesidad de mayor nmero de
estudios controlados que permitan evaluar la
verdadera utilidad de la teraputica gnica.
Recientemente el trasplante gnico ha dado
resultados considerados espectaculares por la
comunidad cientfica, pues con este mtodo se ha
logrado la reprogramacin de clulas adultas que han adquirido caractersticas similares a
las clulas embrionarias. Estas son las llamadas clulas madre pluripotentes inducidas
(CMPI). Este xito abre nuevas y prometedoras posibilidades en el campo de la medicina
regenerativa.

Ingeniera de tejidos:
La ingeniera de tejidos in vivo comprende la regeneracin y reconstruccin de tejidos
y rganos dentro del propio organismo. Esta rama mdica ha pasado progresivamente
por 3 etapas:
En la primera se empleaban biomateriales "inertes" con la nica finalidad de
usarlos como estructuras sustitutivas de algunas partes del cuerpo daadas.
En la segunda se inici la aplicacin de una matriz biodegradable o "andamio
biolgico" con una estructura porosa, trabecular o reticular, que se coloca en el
tejido daado para promover, en
el microambiente apropiado, el
crecimiento y propagacin in situ
de las clulas residentes sanas
circundantes o bien de clulas
madre que pueden implantarse
en ese tejido o estar incorporadas
al biomaterial que integra el
"andamio biolgico", con la finalidad de acelerar la regeneracin mstica. En esta
combinacin, las clulas vivas suministran los componentes biolgicos, mientras
que el material del "andamio" sirve para apoyar y favorecer la proliferacin celular.
Estos "andamios biolgicos" pueden ser sintticos o de procedencia natural.
La tercera etapa naci con la reciente aparicin de la nanotecnologa y su
aplicacin en medicina, que ha llevado al concepto de "nanomedicina". Se ha
 expuesto que la nanotecnologa es un medio excelente para producir
nanomateriales que se asemejen a las estructuras biolgicas y por lo tanto, sus
productos resultan muy prometedores como elementos complementarios para
elevar la eficiencia de la terapia celular. Se ha sugerido que la combinacin de la
terapia celular con la nanotecnologa permitira usar predominantemente la
capacidad regenerativa del propio organismo con un empleo mnimo de materiales
artificiales.
La ingeniera de tejidos in vitro comprende la obtencin de tejidos al nivel de
laboratorio para su posterior implantacin en el sitio daado. Un ejemplo de esta
prctica es la obtencin de piel in vitro, que ha resultado de utilidad para el tratamiento
de lesiones extensas de la piel, como sucede en los quemados. Una aspiracin de la
medicina del futuro y que hoy parece ciencia ficcin, sera la preparacin de rganos o
parte de ellos in vitro.

Accin de las clulas madres adultas:

A pesar de todos los avances conseguidos hasta el momento en el campo de la medicina
regenerativa, la aplicacin clnica de las clulas madre
adultas, principalmente de las derivadas de la mdula
sea, contina siendo el tema central y ms debatido.
Aunque con su uso ya se han obtenido resultados
positivos en varias enfermedades, todava no se
conocen bien los mecanismos mediante los cuales las
clulas trasplantadas podran mejorar o promover la
regeneracin de los tejidos. Para tratar de explicar
estos mecanismos:

Se han sugerido varias hiptesis basadas en evidencias existentes, que incluyen la

transdiferenciacin celular, la fusin de clulas y un efecto autocrino/paracrino
secundario a la liberacin por las clulas de diferentes molculas solubles o citocinas
con acciones especficas, que incluyen varios factores de crecimiento.
Se ha comprobado que las clulas madre hematopoyticas pueden producir varios
elementos solubles que son esenciales para su accin y que incluyen factores que
intervienen en la citoproteccin, proliferacin, diferenciacin y migracin celular,
 angiognesis, respuesta inflamatoria, asentamiento celular y quizs con otras
funciones an no conocidas.
Se ha sugerido que las seales emitidas por medio de factores liberados por las
clulas residentes, o bien debidas a los contactos que se producen entre las clulas
residentes y las trasplantadas, son capaces de estimular a estas ltimas para su
transdiferenciacin en el tipo de clula residente circundante, lo que permitira su
integracin al "nicho" apropiado para su accin regenerativa.
Tambin se ha planteado la posibilidad de que alguno de los estmulos recibidos en el
microambiente en que se han colocado, induzca la fusin de las clulas implantadas
con las del tejido en que se han asentado, creando nuevas clulas con caractersticas
funcionales que les permiten participar en la regeneracin mstica.
Se ha emitido la hiptesis de que factores solubles liberados por las clulas
implantadas pueden desempear una accin esencial en la regeneracin de los
tejidos mediante un mecanismo paracrino que acta estimulando en el sitio afectado a
las clulas normales residentes. Estos productos solubles pueden tambin actuar,
mediante un proceso autocrino, sobre las propias clulas trasplantadas que los
secretan, modulando su biologa y favoreciendo su autorrenovacin, proliferacin y
continuidad de sus funciones.
Existen varias experiencias que dan un fuerte apoyo a la intervencin de mecanismos

paracrinos en la regeneracin de tejidos. Estudios experimentales han mostrado que

la inyeccin en un sitio lesionado de medio de cultivo acondicionado mediante el
cultivo de clulas madre adultas, puede producir efectos beneficiosos comparables a
cuando el tratamiento se hace solo con clulas madre.
 Tambin los resultados que se han visto con el uso de plasma rico en plaquetas o
lisado plaquetario apoyan el criterio de la importante funcin paracrina de los
elementos solubles.

Todos estos datos aportan evidencias de que las clulas madre adultas pueden contribuir
a la regeneracin de tejidos mediante diferentes acciones, entre ellas las siguientes:

1. Diferenciacin en clulas del tejido daado, lo que podran hacer mediante

transdiferenciacin o fusin celular.

2. Asentamiento en el tejido lesionado con

emisin de seales que favorezcan el
reclutamiento en ese sitio de otras clulas
madre o progenitoras que participen en la
regeneracin de los tejidos.

3. Liberacin de molculas solubles con efectos

autocrinos/paracrinos.

4. Mantenimiento de su propia autorrenovacin, proliferacin y funciones.

 5. Efecto antiinflamatorio.

6. Inhibicin de la apoptosis.

7. Incremento de la vascularizacin del tejido

daado.

8. Citoproteccin y estimulacin de las clulas

sanas presentes en la regin lesionada,
incluyendo las que pueden estar en un estado
quiescente o "dormidas" en un "rea de penumbra".

rganos artificiales:
Una solucin alternativa a la terapia celular consiste en producir rganos enteros en el
laboratorio. Una de las principales dificultades para conseguirlo es disponer de una matriz
o soporte tridimensional que permita reconstruir el rgano. Puede obtenerse a partir de
rganos de donantes, los cuales se someten a un proceso de descelularizacin, en el que
se eliminan las clulas del donante para dejar solo la matriz extracelular. Sobre esta se
siembran las nuevas clulas que repueblan el rgano. La matriz no solo proporciona un
soporte fsico, sino que adems contiene protenas y seales biolgicas que favorecen la
repoblacin celular.
Estudios cientficos
En 2006 el experto en ingeniera tisular, Anthony Atala, director del Instituto de
Medicina Regenerativa de la Universidad Wake Forest, present una vejiga artificial, y
que se puso en 7 pacientes. Para hacer la vejiga, se extrajeron clulas de los propios
pacientes que fueron cultivadas y modificadas para poder regenerar ese tejido y
posteriormente volver a ponerlo en el paciente, una vez haba crecido el rgano en el
laboratorio por el sistema anteriormente expuesto.
El Hospital Clnico de Barcelona marc un hito en la historia de la medicina en 2008 al
realizar un trasplante de trquea que fue donada, descelularizada y recelularizada con
clulas epiteliales y clulas madre mesenquimales obtenidas de la mdula sea del
paciente receptor. Ello evit los problemas de rechazo del trasplante, que pudo
efectuarse sin necesidad de administrar inmunodepresores.
En el Hospital Universitario Karolinska, en Estocolmo, se ha trasplantado con xito
una trquea mediante un procedimiento similar al llevado a cabo en el Hospital Clnico
de Barcelona, pero utilizando un nanocompuesto a modo de matriz.
En Junio de 2010, se conoci que se haba logrado un hgado y un corazn artificial
en ratones, con un notable xito. En el tejido se logr construirlo al injertado de clulas
hepticas sanas en la estructura de un hgado daado, algo que parece sencillo, pero
 es muy complejo debido a las funciones metablicas que tiene dicho rgano. En
cuanto al corazn, se repobl un corazn vaco de una rata muerta con clulas
cardacas de ratas recin nacidas. A los 4 das el rgano, comenz a contraerse y a
los 8 das ya lata con normalidad. En la siguiente imagen, en el lado izquierdo una
imagen de un corazn de un fallecido y en el derecho, el de un corazn
descelularizado.

En 2010, Jamie Davies, profesor de

anatoma de la Universidad de
Edimburgo, deca que en unos 10
aos, se lograra tener una tecnologa
lista para su uso comn, como en el
caso de riones o en el de corazones.
Sin embargo, como la ciencia avanza
tan rpido, en Abril de 2013, se
anunci la creacin riones de rata
capaces de generar orina con este mismo sistema, aunque la funcin general de los
rganos regenerados se redujo significativamente en comparacin con la de los
riones normales y saludables, algo que los investigadores creen que puede ser
atribuido a la inmadurez de las clulas neonatales utilizadas
para repoblar el andamiaje celular pero que es poco en
comparacin con lo ya logrado.
Hiromitsu Nakauchi, de la Universidad de Tokio, hizo un estudio
que buscaba la alternativa de producir rganos humanos en
animales con ratones mutados que no podan desarrollar su
propio pncreas y en los que se logr que formaran un
pncreas funcional de rata. Para ello se inyectaron clulas
madre embrionarias o CMPI de rata en blastocistos de ratn,
clulas que contribuyeron a desarrollar el pncreas necesario
para la supervivencia del mrido. Sin embargo, la tcnica
todava no es totalmente limpia, ya que en el rgano producido
se detect una pequea cantidad de clulas de rata en los
tejidos del receptor.
APLICACIONES MDICAS

Regeneracin articular:
La regeneracin articular consiste en la obtencin previa en la sangre del paciente del
plasma rico en plaquetas y la posterior infiltracin en la articulacin afectada para la
bioestimulacin del cartlago. Su indicacin ms frecuente es en la artrosis. La Artrosis,
conocida tambin como Osteoartritis, es una enfermedad articular producida por el
desgaste del cartlago, tejido que hace de amortiguador al proteger los extremos de los
huesos y que favorece el movimiento de la articulacin.

Sntomas:
Se presenta dolor, a veces con ligera inflamacin o con
deformidad de la articulacin, reduccin progresiva de la
movilidad y rigidez matutina, con los primeros movimientos al
levantarnos por la maana o tras estar un buen rato
sentados. Se afectan con ms frecuencia las rodillas,
caderas y manos, aparte de la columna.

Diagnstico:
Realizaremos previamente un anlisis de la oxidacin celular (stress oxidativo), la
capacidad antioxidante, un aminoacidograma (para saber qu necesitas para reconstruir
las estructuras daadas), y el pH urinario. Con ello, las pruebas radiolgicas si son
necesarias y una adecuada exploracin, protocolizaremos el mejor tratamiento de
regeneracin articular posible.

Tratamiento:
Consiste en la inyeccin de factores de crecimiento en la articulacin daada, de modo
que estimulamos la regeneracin de la articulacin y del sistema osteomuscular, Se hace
una sesin cada mes, hasta 4, con una de mantenimiento cada 6 meses. El plasma rico
en plaquetas es un concentrado de plaquetas obtenido del plasma del propio paciente. El
concentrado de plaquetas que se encuentra en el PRP contiene enormes reservas de
protenas bioactivas, incluidos factores de crecimiento y clulas madre perifricas
incluidas en el plasma, que son de vital importancia para iniciar y acelerar la reparacin y
la regeneracin articular.
Regeneracin cartilaginosa:
El cartlago forma la capa de esponja, que
absorbe los golpes que mantienen el impacto
de correr y saltar, y el levantamiento de la
molturacin de los huesos entre s en las
articulaciones. El cartlago articular est
compuesto de condrocitos, que a su vez
proceden de los condroblastos. Son las clulas
responsables de mantener la integridad del
cartlago articular. A una lesin o degeneracin
del cartlago le siguen enfermedades como la
artrosis u osteoartritis.
Sntomas:
Con el tiempo o por algn traumatismo, el cartlago articular se va deteriorando, hasta que
se produce la osteoartritis (artrosis), con su consiguiente inflamacin de una o varias
articulaciones, lo que comienza a provocar dolor y dificultad de movimiento de las mismas
(impotencia funcional), especialmente por las maanas al levantarnos o tras un periodo de
estar sentados. Los primeros pasos son dolorosos y nos cuesta movernos (rigidez
matutina), hasta que se "engrasan" las articulaciones daadas. La articulacin se ha
envejecido por desgaste.

Diagnstico:
Es muy importante la valoracin previa de la oxidacin celular (stress oxidativo), la
capacidad antioxidante, un aminoacidograma (para saber qu necesitas para reconstruir
las estructuras daadas), y el pH urinario. Con ello, las pruebas radiolgicas si son
necesarias y una adecuada exploracin, podremos protocolizar el mejor tratamiento para
la artrosis (osteoartritis).

Tratamiento:
Nosotros inyectamos clulas madre mesenquimales y plasma rico en plaquetas, con los
factores de crecimiento intraarticular, de modo que tratando la regeneracin del cartlago
articular, tratamos tambin de forma causal la artrosis de caderas, rodillas, etc.
 Medicina regenerativa y clulas madre
Hernandez Ramirez P. Sld.cu [Internet]. Cuba: Instituto de Hematologa e
Inmunologa; 2009 [actualizado 6 abr 2009; citado 30 may 2017]. Disponible en:
http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol25_1_09/hih02109.htm
Medicina Regenerativa y Terapia Celular
Biosalud.org [Internet]. Espaa: Clnica privada Biosalud; 2017 [actualizado 30
may 2017; citado 30 may 2017]. Disponible en: http://biosalud.org/tratamientos-
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Epigentica de la transdiferenciacin y reprogramacin celular
Parra M. Epigentica de la transdiferenciacin y reprogramacin celular. Epignet
[Internet]. 2017 [citado 30 may 2017]. Disponible en:
http://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=151&url=epigenetica-de-la-
transdiferenciacion-y-reprogramacion-celular
rganos artificiales
Cienciasycosas.com [Internet]. Estados Unidos; 2013 [actualizado 8 jun 2013;
citado 30 may 2017]. Disponible en:
https://cienciasycosas.com/2013/06/08/organos-artificiales-mas-cerca-de-lo-que-
pensamos/