Frmacos antianginosos

Farmacologa clnica, Tema 1

I. Principios generales

Una de las causas ms frecuentes de muerte en los pases desarrollados es la cardiopata isqumica
ocasionada por un dficit de riego sanguneo coronario.

- Principal manifestacin sintomtica angina de pecho

- Otras manifestaciones clnicas infarto agudo de miocardio y muerte sbita.

Angina de pecho se caracteriza por un malestar o dolor retroesternal intenso y de carcter

compresivo, que a menudo irradia al hombro izquierdo y a la superficie flexora del brazo izquierdo o a
otras localizaciones.

La Sociedad Espaola de Cardiologa, atendiendo a la forma de presentacin clnica, ha clasificado a

la angina de pecho en tres grupos:

a) Angina de esfuerzo El dolor se desencadena por ejercicios fsicos, emociones u otras

circunstancias que aumentan la demanda de oxgeno por el miocardio. En ella se diferencian cuatro
grados progresivamente crecientes de gravedad, segn si el esfuerzo que la desencadena es
desde extenuante (grado I) hasta mnimo (grado IV). Suele deberse a una aterosclerosis coronaria
oclusiva.

b) Angina de reposo Ocurre de forma espontnea, sin relacin con esfuerzos.

Aparentemente se debe a un vasoespasmo coronario que reduce el aporte de oxgeno al
miocardio. Una forma especial de angina de reposo es la angina variante o de Prinzmetal, que
se caracteriza por una elevacin transitoria del segmento ST del electrocardiograma (ECG)
durante la crisis.

c) Angina mixta Coexisten la angina de esfuerzo y la de reposo sin predominio claro de ninguna
de ellas.

Segn su forma evolutiva se puede diferenciar en 2 grupos:

Es aquella que ha aparecido o empeorado

Es aquella cuyas caractersticas clnicas
Angina inestable
Angina estable

considerablemente en los ltimos 30 das,

no han variado en el ltimo mes; suele se presenta en reposo o tiene una duracin
tratarse de una angina de esfuerzo de prolongada (20 min o ms).
larga evolucin.

Por lo general, se debe a un empeoramiento

agudo de la irrigacin cardaca por rotura
parcial de una placa ateromatosa con
trombosis coronaria incompleta, aunque
tambin puede deberse a vasoespasmo u
otras causas.
 - Una entidad clnica que comparte su fisiopatologa y abordaje teraputico con la angina inestable,
aunque la gravedad de la isquemia miocrdica es mayor, es el infarto de miocardio sin elevacin del
segmento ST.

Objetivo del tratamiento de la angina de pecho es conseguir una mejora tanto de la calidad de
vida, reduciendo la gravedad y/o la frecuencia de los sntomas anginosos, como del pronstico vital de
los pacientes, reduciendo la mortalidad y los acontecimientos cardiovasculares.

- La mayora de los frmacos antianginosos slo consiguen una mejora sintomtica, por lo que es
necesario asociar otros frmacos (antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes, inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina) e introducir cambios en el estilo de vida para mejorar el
pronstico vital.

Fisiopatologa de la angina de pecho

- En condiciones basales, el corazn extrae gran parte (65-75%) del oxgeno contenido en la sangre
coronaria que lo irriga. Cuando existe un aumento del trabajo cardaco, se incrementan los
requerimientos miocrdicos de oxgeno. Estos mayores requerimientos no pueden satisfacerse
exclusivamente por una extraccin adicional del oxgeno sanguneo, por lo que es preciso aumentar
el riego coronario.

- En un individuo sano el flujo sanguneo coronario puede incrementarse de cuatro a seis veces si
es necesario; por ello, tanto en condiciones basales como cuando hay un aumento de trabajo
cardaco, existe un perfecto equilibrio entre la demanda de oxgeno por el miocardio y el aporte de
este gas por la circulacin coronaria.

Sin embargo, en los individuos sanos el riego sanguneo de las distintas regiones cardacas
es heterogneo y, en comparacin, existe una irrigacin menor de la regin
subendocrdica que de la subepicrdica. Esto se debe a que durante la sstole todo el
msculo cardaco se contrae hacia el centro del ventrculo, lo que genera un gradiente de
presin intramiocrdica. As, la presin en el rea subendocrdica es mucho mayor que en
la regin subepicrdica y el flujo sanguneo coronario en los vasos transmurales y
subendocrdicos es mnimo.

Para compensar esta relativa isquemia subendocrdica causada por la contraccin cardaca,
durante la distole se pone en marcha un mecanismo autorregulador que favorece una
vasodilatacin coronaria subendocrdica y genera mayor aporte sanguneo a esta zona
que a la subepicrdica. En cualquier caso, a pesar de este mecanismo compensador, los
aumentos de la demanda o las disminuciones de la oferta de oxgeno al corazn podrn
causar alteraciones isqumicas ms fcilmente y en mayor medida en la zona
subendocrdica.

- En el ataque anginoso se produce una isquemia miocrdica transitoria como consecuencia de

un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxgeno cardacos. Este desequilibrio se debe
fundamentalmente a una disminucin patolgica de la oferta, como consecuencia de alteraciones
graves en la circulacin coronaria.

La causa ms frecuente de disminucin de riego sanguneo coronario es la aterosclerosis.

Las placas ateromatosas, al obstruir la circulacin, impiden que se produzca un aumento de
 riego coronario suficiente para compensar los mayores requerimientos ocasionados por
situaciones de esfuerzo.

Ms raramente, el riego sanguneo miocrdico se ve reducido por vasoespasmos

coronarios que pueden provocar ataques anginosos en situaciones de reposo.

En determinados individuos, la aterosclerosis y el vasoespasmo coexisten en la gnesis

del ataque anginoso.

Un factor etiopatognico adicional en los pacientes con angina inestable es la trombosis

coronaria que disminuye el aporte de sangre y, por lo tanto, de oxgeno al miocardio.

- El desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxgeno cardacas tiene importantes consecuencias

sobre el metabolismo mitocondrial.

En condiciones aerobias el 60-90% de la energa trifosfato de adenosina (ATP)

producida en las mitocondrias del corazn normal se debe al metabolismo de los cidos
grasos de cadena larga y el 10-40% restante al metabolismo aerbico de glucosa y lactato.

En condiciones de isquemia miocrdica la oxidacin de los cidos grasos sigue siendo

la fuente principal de energa, lo que puede ejercer efectos perjudiciales sobre el miocardio,
ya que:

Requiere ms O2 que la oxidacin de glucosa para generar la misma cantidad de ATP

Reduce la oxidacin de la glucosa al competir por los mismos sustratos
Aumenta la gluclisis anaerobia, la produccin de lactato y de protones (la acidosis
altera la homeostasis del calcio en el cardiomiocito y su capacidad contrctil)
 Mecanismos fundamentales de la accin antianginosa de los frmacos

- Los frmacos antianginosos carecen de actividad antilgica propiamente dicha, pero suprimen el
dolor anginoso ya establecido y/o previenen la aparicin de las crisis anginosas porque restablecen
el equilibrio entre la demanda y la oferta de oxgeno en el miocardio. Ello es posible gracias a la
capacidad de estos frmacos para modificar alguno o varios de los factores hemodinmicos que
controlan dicho equilibrio.

- Demanda de oxgeno miocrdica es directamente proporcional a la frecuencia cardaca, la

contractilidad del miocardio y la tensin de la pared ventricular durante la sstole. A su vez, los valores
de estas variables dependen de factores neurohumorales (principalmente, el tono simptico
cardaco) y de la cuanta del retorno venoso y de la presin arterial. Por lo tanto, los frmacos que
reduzcan los valores de frecuencia y contractilidad cardacas, el retorno venoso y la presin arterial
podrn disminuir la demanda de oxgeno por el miocardio.

- Oferta de oxgeno al miocardio depende del contenido arterial de oxgeno, de su capacidad para
disociarse de la hemoglobina y del flujo sanguneo coronario. Este ltimo est determinado
fundamentalmente por el calibre coronario, la viscosidad sangunea, el tiempo de perfusin
endocrdica (que depende de la frecuencia cardaca y, en particular, de la duracin de la distole,
ya que la compresin de los vasos intramurales y del plexo subendocrdico durante la sstole reduce
el flujo transmural coronario) y el gradiente de perfusin coronario (determinado por la diferencia
entre la presin telediastlica del ventrculo izquierdo y la presin diastlica artica). Los frmacos
antianginosos podrn aumentar la oferta de oxgeno al miocardio al inhibir el vasoespasmo coronario,
incrementar la duracin de la distole (y, por lo tanto, la distribucin transmural de flujo coronario)
y/o reducir la presin telediastlica ventricular, con el consiguiente aumento del gradiente de
perfusin.

- Los principales grupos de frmacos antianginosos son:

Nitratos (disminuyendo el retorno venoso)

-bloqueantes (reduciendo la frecuencia y la contractilidad cardacas)
Antagonistas del calcio (reduciendo la frecuencia y la contractilidad cardacas)
II. Nitratos

Caractersticas qumicas

- Los nitratos ms utilizados clnicamente son: trinitrato de glicerilo (nitroglicerina), dinitrato de

isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida.

- Todos ellos contienen en su estructura qumica uno o ms steres del cido ntrico (C-O-NO2) que
son esenciales para el efecto antianginoso.

Efectos farmacolgicos

- Efectos vasculares La vasodilatacin es el efecto ms importante de los nitratos. Los nitratos

dilatan venas, arterias y arteriolas de un modo desigual, predominando la venodilatacin con dosis
bajas.

Causan una importante venodilatacin que origina una redistribucin del

volumen circulante desde el corazn y los pulmones hacia las piernas y
las reas esplcnica y mesentrica.
Dosis
pequeas

Causan un aumento en el dimetro y la conductancia arterial, que

permite al ventrculo izquierdo una eyeccin sangunea ms eficiente. La
dilatacin de las arteriolas o los vasos de resistencia requiere dosis
todava ms elevadas y causa una disminucin de la resistencia vascular
perifrica y coronaria. Dosis de nitratos que no alteran la presin arterial
Dosis sistmica producen a menudo reduccin de la resistencia pulmonar,
ligeramente dilatacin arteriolar en la cara y el cuello con rubor, as como cefalea
mayores probablemente debida a dilatacin de los vasos arteriales menngeos.

Pueden ocasionar hipotensin arterial con palidez, mareos y activacin

de una respuesta simptica compensatoria. Grandes dosis pueden
provocar tal grado de disminucin de la presin arterial diastlica que la
taquicardia y el aumento de contractilidad cardaca compensatorias
Dosis elevadas agraven o incluso desencadenen el ataque de angina.

- Otros efectos Los nitratos son capaces de actuar sobre casi todas las fibras musculares lisas no
vasculares del organismo. As, provocan relajacin de la musculatura bronquial, del aparato
gastrointestinal, del tracto biliar, los urteres y el tero. La intensidad de estos efectos es difcil de
prever y su aplicabilidad teraputica, escasa.
 Mecanismo de la accin antianginosa

- La actividad antianginosa de los nitratos en la angina tpica o de esfuerzo depende en gran medida
de su capacidad para reducir la demanda de oxgeno por el miocardio, mediante los efectos sobre
la circulacin sistmica que disminuyen la precarga y la poscarga.

La intensa venodilatacin que originan los nitratos produce una reduccin del retorno
venoso y de la presin y del volumen telediastlicos ventriculares, con la consiguiente
disminucin de la precarga.

La vasodilatacin arterial disminuye la tensin sistlica de la pared ventricular y la poscarga.

Los nitratos no aumentan el flujo coronario total en los pacientes con angina de esfuerzo,
pero al parecer causan una redistribucin del flujo sanguneo cardaco desde la zona
subepicrdica a la subendocrdica, con el consiguiente aumento de oxigenacin del territorio
subendocrdico isqumico

- Las consecuencias finales de la accin de los nitratos consisten en una disminucin o la abolicin
del dolor anginoso ya instaurado y en un aumento del tiempo de ejercicio o grado de estrs soportado
sin que aparezcan dolor o signos de isquemia miocrdica en el electrocardiograma (ECG).

Caractersticas farmacocinticas

- Trinitrato de glicerilo (nitroglicerina) Este producto se absorbe fcilmente por la mucosa sublingual,
el tubo gastrointestinal y la piel, pero es sometido a un aclaramiento muy rpido, por lo que su
semivida de eliminacin es de 2-3 min.
 - Dinitrato de isosorbida Este producto tambin se absorbe fcilmente tras administracin
sublingual, oral y cutnea, pero su biodisponibilidad por estas vas no es total, pues sufre una gran
metabolizacin heptica y vascular.

- 5-Mononitrato de isosorbida A diferencia de los restantes nitratos, presenta una biodisponibilidad

oral cercana al 100% y la variabilidad interindividual de sus parmetros farmacocinticos es pequea.

Reacciones adversas e interacciones

- La mayora de los efectos indeseables de los nitratos se deben a su capacidad vasodilatadora.

Cefalea es el ms comn de estos efectos, sobre todo al comienzo del tratamiento. Usualmente
disminuye tras unos das de terapia continuada.

Hipotensin ortosttica puede ocasionar debilidad, mareos, taquicardia compensadora y

reacciones sincopales. Se controla con el paciente en posicin supina las piernas levantadas.

Erupciones cutneas Todos los nitratos las producen a veces

Otras Nuseas y vmitos, rubor facial y, en algunos pacientes, bradicardia.

Tolerancia y respuesta de rebote

- La administracin continuada de nitratos determina el desarrollo de tolerancia a los efectos

hemodinmicos, con la consiguiente prdida de eficacia, lo que representa una importante limitacin
para su empleo.

- Al retirar bruscamente la medicacin a pacientes tratados a largo plazo con dosis elevadas, se ha
observado vasoconstriccin de rebote en los vasos digitales y coronarios (que puede ocasionar una
 crisis anginosa). Para evitar estas respuestas de rebote es importante reducir la dosis de frmaco
de forma progresiva si se ha de suprimir la medicacin.

Aplicaciones teraputicas

- Los nitratos representan un tratamiento sintomtico de la angina de pecho, pero no reducen la

incidencia de infarto de miocardio ni la mortalidad en estos pacientes.

En el ataque anginoso agudo ya instaurado, el frmaco de eleccin es la

nitroglicerina por va sublingual. El dinitrato de isosorbida por va sublingual tarda
ms tiempo en comenzar a actuar, por lo que se considera de segunda eleccin
Angina de en estas circunstancias.
esfuerzo
En la profilaxis a corto plazo, inmediatamente antes de un esfuerzo fsico o
tensin emocional que se prev que puede desencadenar un ataque de angina,
suele emplearse nitroglicerina por va sublingual.

Angina de La nitroglicerina sublingual es tambin el tratamiento de eleccin si el ataque

reposo agudo ya se ha instaurado.

Angina Los nitratos son tiles para el control sintomtico en los pacientes con angina
inestable inestable.

La administracin intravenosa de nitroglicerina durante las primeras 24-48 h es

Infarto agudo til en pacientes con infarto de miocardio e hipertensin arterial, insuficiencia
cardaca o isquemia persistente. En estos pacientes mejoran el dolor, los signos
de miocardio de congestin pulmonar y los signos ECG indicativos de isquemia miocrdica,
pero no reduce la mortalidad.

III. Bloqueantes -adrenrgicos

Efectos antianginosos

- En pacientes con angina de esfuerzo, los -bloqueantes aumentan la tolerancia al ejercicio, reducen
la frecuencia de los ataques y sus manifestaciones ECG, y disminuyen el consumo diario de
nitroglicerina y la incidencia de arritmias.

La eficacia antianginosa de los diferentes -bloqueantes es similar. Los agentes

cardioselectivos pueden presentar alguna ventaja en pacientes con broncoespasmo.

- Los -bloqueantes disminuyen las manifestaciones de isquemia miocrdica y previenen la aparicin

de infarto en los pacientes con angina inestable. En cambio, no son tiles en la angina de reposo,
en la que el componente vasospstico desempea un papel etiolgico importante. De hecho, pueden
ocasionar un agravamiento del cuadro anginoso en estos pacientes, ya que al bloquear los
receptores -adrenrgicos producen un predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor.

Mecanismo de la accin antianginosa

- Concretamente, la reduccin del trabajo y del consumo de oxgeno cardacos que ejercen estos
frmacos se debe a su capacidad de disminuir la frecuencia cardaca, la contractilidad miocrdica y
la presin arterial.
 Adems, causan una redistribucin del flujo coronario desde la zona subepicrdica
hacia la subendocrdica, por lo que favorecen el aporte de oxgeno a las zonas peor
perfundidas y con mayor riesgo de isquemia.

Caractersticas farmacocinticas Es interesante destacar que las concentraciones plasmticas de

estos frmacos no estn estrechamente relacionadas con el efecto antianginoso y que su determinacin
no es til como gua de la terapia.

Aplicacin teraputica en la angina

- Son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo de la angina de esfuerzo. En ausencia de

contraindicaciones, los bloqueantes -adrenrgicos se emplean como una terapia de primera lnea
en el tratamiento de la angina inestable.

- La asociacin de -bloqueantes y nitratos ejerce un efecto antianginoso sinrgico y se emplea con

frecuencia en pacientes con angina de esfuerzo de grados III y IV.

Esta asociacin es muy til, pues los -bloqueantes contrarrestan la taquicardia y el aumento
de la contractilidad cardaca que a veces producen los nitratos, mientras que stos
antagonizan el aumento del volumen ventricular telediastlico, del tiempo sistlico de
eyeccin y de la resistencia vascular coronaria ocasionada por los -bloqueantes.

- Los bloqueantes -adrenrgicos estn contraindicados en:

Angina de reposo
Angina mixta (deben emplearse siempre asociados a nitratos y/o antagonistas del calcio)

- La administracin repetida de bloqueantes -adrenrgicos no genera tolerancia a su efecto

antianginoso. Sin embargo, no suspender de forma brusca la administracin de estos frmacos en
pacientes con insuficiencia coronaria grave, pues se puede desencadenar una respuesta de
abstinencia con dolor anginoso, infarto de miocardio o, incluso, muerte sbita.

Eficacia postinfarto

- Con la administracin inmediata postinfarto se consigue reducir la aparicin de reinfartos y de

isquemia recurrente.

- Para obtener estos efectos es esencial comenzar el tratamiento lo ms rpidamente posible y

siempre antes de transcurridas 12 h desde el infarto.

- El uso mantenido a largo plazo de -bloqueantes en pacientes que han sobrevivido a un infarto de
miocardio reduce el riesgo de muerte y de reinfarto no fatal, especialmente en los pacientes de alto
riesgo.

IV. Antagonistas del calcio

Mecanismo de la accin antianginosa

 - La accin antianginosa est directamente relacionada con su capacidad para bloquear la entrada de
calcio (a travs de los canales de calcio dependientes del voltaje tipo L) a las clulas cardacas y las
de la musculatura lisa vascular coronaria y sistmica.

- A diferencia de los nitratos, los antagonistas del calcio ejercen una accin vasodilatadora que afecta
en mayor medida a las arterias que a las venas, por lo que no aumentan la capacitancia venosa ni
reducen el retorno venoso cardaco.

La vasodilatacin que provocan desencadena una respuesta simptica compensatoria con

taquicardia y aumento de la contractilidad cardaca, lo que incrementa el consumo de oxgeno
miocrdico y contrarresta parcialmente la accin antianginosa.

- La accin antianginosa de los antagonistas del calcio se debe a sus efectos hemodinmicos que
restauran el equilibrio entre la oferta y la demanda de oxgeno cardacos. Mejoran el aporte de
oxgeno al miocardio al producir una vasodilatacin coronaria (especialmente si existe vasoespasmo)
que aumenta el flujo sanguneo hacia las zonas isqumicas.

Aplicacin en la angina

- La administracin prolongada de antagonistas del calcio no produce tolerancia a su efecto

antianginoso y ejerce un efecto preventivo mantenido a lo largo de todo el da (al no requerirse un
periodo diario libre de tratamiento como ocurre con los nitratos).

- Los antagonistas del calcio son los frmacos de eleccin en la profilaxis a largo plazo de la angina
de reposo, en particular en la angina variante.

- Tambin son eficaces en el tratamiento preventivo a largo plazo de la angina de esfuerzo. Por lo
general se emplean en pacientes que no toleran los -bloqueantes o en los que no se consigue un
control adecuado de las crisis con ellos. Usualmente son una alternativa de segunda eleccin en los
pacientes con angina inestable.