Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo de anemias
carenciales en las que la formacin de hemates resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie roja tanto en la mdula sea como en sangre perifrica, expresin de un trastorno madurativo de los precursores hematopoyticos debido a una alteracin en el metabolismo de la vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitos esenciales en la sntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, que constituye el mecanismo fisiopatolgico principal de la anemia, obedece al aborto medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de maduracin. La hemlisis secundaria es consecuencia de la destruccin perifrica de los eritrocitos defectuosos que lograron alcanzar la maduracin megaloblstica. La deficiencia de ambos nutrientes ocasiona, adems del cuadro hematolgico clsico, retraso en el crecimiento y en el desarrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocisteinemia. Adems, son de gran importancia las anemias megaloblsticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que representan la causa ms frecuente de anemia carencial en nuestro medio despus de la anemia ferropnica.
ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12
La vitamina B12 se refiere especficamente a la cobalamina. Es
sintetizada por las bacterias y se encuentra en el suelo y en las aguas contaminadas. Los alimentos de origen animal (huevos, carne, leche) son la fuente diettica principal. Una dieta tpica occidental administra 3-30 g de vitamina B12 diariamente. Las recomendaciones diarias son 2-5 g 1 . La reservas de esta vitamina son importantes, mas de 1.5 mg, y se almacenan principalmente en el hgado. Se precisan por tanto ms de 5 aos para que aparezcan sntomas tras un aporte continuado insuficiente. La deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) es una causa frecuente de anemia megaloblstica. Adems de causar anemia, el dficit de vitamina B12 provoca alteraciones neurolgicas importantes y otras alteraciones (tabla II). La incidencia de este problema es difcil de conocer, pero es mayor a medida que aumenta la edad de los pacientes, pudiendo estar presente en alrededor del 20% de los ancianos 1,2. La utilizacin masiva de bloqueantes del cido clorhdrico es una de las causas mas frecuentes, ya que impiden la separacin de la vitamina B12 de los alimentos dificultando su absorcin.
Consideraciones bioqumicas
En los humanos la vitamina B12 participa solo en dos reacciones
enzimticas 1,3. La primera es la conversin del cido metilmalnico en succinil coenzima A- por tanto el dficit de B12 conlleva aparejado la elevacin del cido metilmalnico; esto provoca alteraciones en la sntesis del DNA y son afectados especialmente los tejidos que se dividen con gran intensidad como la mdula hematopoytica y el tracto digestivo. La segunda reaccin es la conversin de homocisteina en metionina- que es clave en la funcin del sistema nervioso y precisa, adems de la vitamina B12, la presencia del cido flico y vitamina B6 1 - la ausencia de cualquiera de estas vitaminas provoca elevacin de homocisteina.
Absorcin de la vitamina B12
En presencia de cido clorhdrico en el estmago, la vitamina B12
unida a los alimentos se desdobla. A esta vitamina B12 libre, se une el factor intrnseco (FI), que es liberado por las clulas parietales gstricas en el estmago, formndose un complejo vitamina B12-FI que se absorbe en el ileon terminal.
Diagnstico del dficit de vitamina
B12 El dficit de vitamina B12 se basa en demostrar niveles bajos de
la misma en sangre, menores de 200 pg/mL. Deben de demostrarse estos niveles descendidos en al menos dos ocasiones separadas 1 . La presencia de niveles elevados de homocisteina (mayores de 13 mol/L) o cido metil-malnico (mas de 0.4 mol/L) asociados a una nica determinacin baja de vitamina B12 en plasma (menor de 200 pg/mL) en ausencia de dficit de flico, vitamina B6 o insuficiencia renal (ya que pueden estar elevados los niveles de homocisteina y metilmalnico por una disminucin de su eliminacin) es otro criterio diagnstico. Existen otras causas de elevacin de homocisteina y cido metil-malnico diferentes al dficit de flico o B12 (tabla IV), por lo que no es recomendable realizar el diagnstico de anemia megaloblstica con niveles elevados de estos metabolitos sino se demuestra simultneamente una disminucin de B12 y/o flico 3 . Algunos autores sugieren que se puede establecer el diagnstico de dficit de B12 con cifras normales de esta vitamina en sangre si se demuestra una elevacin concomitante de homocisteina o cido metilmalnico y se descartan otras causas (dficit de flico, de B6 e insuficiencia renal) aunque este criterio no es admitido por todos.
Causas del dficit de vitamina B12
Mala digestin de los alimentos: es la causa ms frecuente de
dficit de vitamina B12, especialmente en ancianos 1 . La presencia de aclorhidria, inducida por la edad, asociada a la presencia de Helicobacter pilory o mas frecuentemente por la administracin de inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, etc.) impide la liberacin de la vitamina B12 unida a los alimentos, con lo que no puede ser absorbida.
Anemia perniciosa o enfermedad de Biermer: frecuente tambin
en ancianos, es una enfermedad autoinmune y se debe a la presencia de anticuerpos anti-clulas parietales gstricas y anti-factor intrnseco. Se produce una gastritis atrfica que puede evolucionar a adenocarcinoma, por lo que deben realizarse endoscopias peridicas cada 3-5 aos. Como enfermedad autoinmune que es, se asocia a otras entidades autoinmunes como el vit- ligo, sndrome de Sjgren, enfermedad de Addison y alteraciones tiroideas 5 . Su diagnstico exige, adems de la demostracin de anemia megaloblstica, la presencia de anticuerpos antifactor intrnseco y/o anti-clulas parietales gstricas en sangre que se encuentran elevados en ms del 90% de los pacientes.
Dieta insuficiente: es rara como causa aislada de anemia
megaloblstica. Debe pensarse en ella especialmente en pacientes vegetarianos estrictos, pacientes malnutridos, alcohlicos, ancianos de residencias o pacientes psiquitricos.
Malabsorcin de cobalamina: se observa en pacientes con
gastrectoma total o reseccin intestinal amplia. Otras causas raras son enfermedad intestinal severa del ileon terminal, como la producida por la enfermedad de Crohn, linfoma, tuberculosis, enfermedad de Whipple, enfermedad celaca y SIDA. La infestacin por Diphilobotrium latum es una causa rara en nuestro medio.
Alteraciones enzimticas del metabolismo de la cobalamina:
son entidades muy raras que se observan en nios recin nacidos. Estas incluyen el sndrome de Imerslund y otras alteraciones enzimticas poco frecuentes (dficit de transcobalamina II).
Manifestaciones clnicas del dficit de vitamina B12
El dficit de vitamina B12 se asocia a problemas hematolgicos,
neurolgicos, digestivos, psiquitricos y cardiovasculares (tabla II). El grado de severidad es muy variable. Existen formas clnicas muy poco sintomticas como neuropata sensitiva manifestada como parestesias distales, macrocitosis e hipersegmentacin de neutrfilos aislada. Otras formas son severas como la degeneracin combinada de la mdula, pancitopenia y hemlisis. En casos en los que existen sntomas neurolgicos habitualmente el paciente se presenta con sntomas de polineuritis, manifestada como parestesias en extremidades, asociada a ataxia y signo de Babinski. La ausencia de sensibilidad vibratoria y posicional es caracterstica y es el resultado de la afectacin de los cordones posteriores medulares. Los sntomas de afectacin cerebral son cambios de la personalidad, alteraciones de memoria y psicosis franca (locura megaloblstica). La afectacin del cerebelo y de los esfnteres es muy rara. La demencia y los procesos cardiovasculares se han ligado al dficit de vitamina B12 y cido flico a travs de un aumento de los niveles de homocistena. El tema todava no est resuelto y es objeto de intensa investigacin. Un trabajo muy reciente no demuestra mejora de los sntomas de la demencia en el grupo de pacientes tratados con estas vitaminas a pesar de conseguirse disminuir los niveles de homocistena 6 . Otras asociaciones, de momento especulativas, con el dficit de vitamina B12 son la depresin, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los sntomas neurolgicos y hematolgicos no tienen que seguir un curso paralelo, por lo que no es raro encontrar pacientes que solo presenten problemas hematolgicos o slo problemas neurolgicos, lo que dificulta an ms el diagnstico. Hasta un 25% de pacientes con alteracin neurolgica por dficit de vitamina B12 no tienen anemia.
Tratamiento
El tratamiento clsico del dficit de vitamina B12, especialmente
cuando el origen no se debe a una dieta insuficiente, es la administracin de vitamina B12 parenteral, usualmente por va intramuscular en la forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina.
ANEMIA SECUNDARIA DE DFICIT DE CIDO FLICO
El cido flico designa a un compuesto especfico, el cido
pteroylglutmico, pero comnmente se utiliza para designar a una clase de compuestos relacionados llamados folatos que tienen una actividad bioqumica similar 3 . Los folatos son sintetizados por las bacterias y las plantas y estn muy ampliamente distribuidos en la dieta. Las fuentes ms importantes son las frutas, verduras, cereales y productos lcteos. Una dieta occidental estndar aporta de 200-300 g diarios que son equivalentes a las necesidades recomendadas. Las reservas de folatos son escasas (5-20 mg) por lo que el dficit de flico aparece rpidamente, en meses, si el aporte es insuficiente. Una parte de flico consumido con la dieta es destruido en el proceso de coccin de los alimentos y otra parte no puede ser absorbido por formar conjugados polares muy estables con el cido glutmico con lo que solo se absorbe menos del 50% de flico de los alimentos. Una vez absorbido el flico en la parte alta del intestino delgado se transporta en el plasma en forma de tetrahidrofolato. El flico participa en el metabolismo de las purinas y de los aminocidos, y junto con la vitamina B12, en la reaccin de conversin de homocisteina en metionina, por lo que el dficit de flico provoca una elevacin de la homocistena en sangre. Manifestaciones clnicas del dficit de flico
El dficit de flico, al igual que el dficit de vitamina B12, produce
alteraciones en las clulas que se dividen rpidamente, fundamentalmente las de la mdula sea y el tracto digestivo. As se producen alteraciones digestivas y hematolgicas similares a las producidas por el dficit de vitamina B12. Puede observarse glositis, queilosis, diarrea y anemia megaloblstica indistinguible de la que produce la anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12. Sin embargo y, a diferencia del dficit de vitamina B12, no se observan las alteraciones neurolgicas tpicas debidas al dficit de vitamina B12, ya que el sistema nervioso del adulto no depende del flico . Por eso, encontrar alteracin en la sensibilidad posicional y vibratoria en un paciente con anemia megaloblstica va en contra de un dficit aislado de flico. En las mujeres embarazadas, las necesidades de cido flico por parte del feto son grandes en el primer trimestre ya que este es fundamental para el desarrollo normal de su sistema nervioso central. Por eso, la administracin de flico es muy importante para prevenir los defectos neurales (espina bfida y anencefalia) y otras anomalas congnitas del recin nacido, adems de ser til para disminuir la incidencia de los recin nacidos con bajo peso. El cido flico tambin se ha implicado en enfermedades crnicas como las enfermedades cardiovasculares (infartos de miocardio y las trombosis cerebrales) 7,8, algunas neoplasias , la depresin, la demencia y la osteoporosis. Todos estos temas estn actualmente bajo una intensa investigacin ya que parece que la administracin de flico podra disminuir la incidencia de estos problemas, aunque por el momento y a la espera de futuros ensayos clnicos, no se puede recomendar este tratamiento con los datos actuales.
Causas del dficit de flico
Puede clasificarse en falta de aporte, malabsorcin, aumento de las
necesidades e interferencia con frmacos. Las principales causas pueden ser:
Aporte insuficiente: una dieta pobre en frutas, verduras y leche,
como la que hacen los alcohlicos y los pacientes malnutridos como son los dementes, adictos a drogas, indigentes y muchos adolescentes, es una causa frecuente de dficit de flico ya que las reservas de folatos son escasas en el organismo.
Aumento de las demandas: en pacientes con demandas
aumentadas, como los pacientes con anemias hemolticas, mujeres embarazadas, nios, adolescentes y pacientes en hemodilisis, es frecuente encontrar dficit de flico.
Malabsorcin de flico: debida a enfermedades intestinales como,
la enfermedad celaca y otras enfermedades del intestino delgado, son causa de dficit de flico.
Frmacos: algunos medicamentos, como los anticonvulsivantes
(difenilhidantoina, fenobarbital, primidona), contraceptivos orales, sulfasalazina, metotrexato, trimetoprima, triamtereno y el alcohol, son causa de dficit de flico. En el caso del metotrexato y la trimetoprima, el mecanismo por el cual se produce un dficit de flico es por antagonismo metablico. Los anticonvulsivantes interfieren con la absorcin y el almacenamiento heptico del flico. En otros casos el mecanismo no es bien conocido.
Diagnstico de anemia secundaria a dficit de flico
La mejor manera de llegar al diagnstico es demostrar niveles de
flico bajos en sangre, inferiores a 4 ng/mL. Los niveles de flico son muy sensibles a los cambios en la dieta pudiendo normalizarse tras solo 24 horas 72 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 30, N 3/2006 despus de iniciar una dieta normal administrada en el hospital an persistiendo la anemia megaloblstica, lo que debe tenerse en cuenta para evitar confusiones. Por eso algunos autores han sugerido determinar flico en el interior de los hemates o de los linfocitos, pero esta tcnica es ms engorrosa y no suele estar disponible.
Tratamiento del dficit de flico
El tratamiento del dficit de flico es su reposicin por va oral. La
dosis habitual es de 1 mg/da aunque dosis ms altas de 5 mg/da pueden ser necesarias si existe malabsorcin. En la tabla V aparecen los productos disponibles en el mercado. La administracin de flico a mujeres embarazadas hace disminuir el riesgo de espina bfida hasta un 80% segn los estudios. Otras anomalas cong- nitas del recin nacido como cardiopatas congnitas, alteraciones orofaciales, urinarias y de las extremidades disminuyen hasta un 47% con dosis de flico de 0.4 mg/da. La administracin de flico consigue disminuir los valores de homocistena, considerado actualmente como un factor de riesgo vascular independiente. Sin embargo, ya que la disminucin de eventos de trombosis cerebral, infartos de miocardio y la aparicin de demencia no ha sido demostrada todava de forma definitiva mediante la realizacin de ensayos clnicos, y aunque todava el tema no est resuelto y hay ensayos en marcha 6,7, no se recomienda administrar flico a pacientes con alto riesgo vascular. Ello es debido a que la administracin de flico de forma aislada puede ser txica por enmascarar un dficit de vitamina B12 no conocido y precipitar complicaciones neurolgicas secundarias. La utilizacin de flico en pacientes que toman metotrexato, un antagonista del flico, es ya una indicacin claramente establecida, ya que disminuye la toxicidad heptica y gastrointestinal de este frmaco sin alterar su eficacia 13. Se recomiendan 5 mg diarios de cido flico en todos los pacientes que tomen metotrexato.