Manual de Genética PDF

M a n u a l d e
Gentica
Mdica
FERNANDO J. REGATEIRO
COIMBRA 2007
Obra protegida por direitos de autor

E N S I N O

TTULO
Manual de Gentica Mdica
1. Edio 2003
1. Reimpresso 2004
2. Reimpresso 2007
AUTOR
Fernando J. Regateiro
COORDENAO EDITORIAL
Imprensa da Universidade de Coimbra
CONCEPO GRFICA
Antnio Barros
DIAGRAMAS E PAGINAO
Victor Hugo Fernandes
EXECUO GRFICA
SerSilito Maia
ISBN
972-8704-12-7
DEPSITO LEGAL
202426/03
2003, IMPRENSA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
OBRA PUBLICADA COM O PATROCNIO EXCLUSIVO DE:

M a n u a l d e
Gentica
Mdica
FERNANDO J. REGATEIRO
COIMBRA 2007

PREFCIO
Se recordarmos que o nmero exacto de cromossomas na espcie

humana apenas foi estabelecido em 1956 e que, ainda assim, o Genoma
Humano j foi quase integralmente sequenciado, perceptvel a velocidade
a que o conhecimento cientfico tem evoludo no domnio da Gentica.
Contudo, a especificidade deste progresso torna frequentemente difcil e
demorada a sua transduo em conhecimento beneficente para o doente ou
para quem esteja em risco.
Pela esperana que os avanos cientficos da Gentica representam para
quem sofre, o confronto com a novidade e as suas aplicaes reais ou
hipotticas j faz parte do quotidiano dos mdicos e demais profissionais de
sade. Os doentes e os cidados em geral esperam, particularmente do
mdico, respostas que enquadrem as suas expectativas ou que serenem as
suas inquietudes. Contudo, e dada a vastido e a complexidade dos
progressos da Gentica, apenas uma lgica e uma capacidade crtica assentes
em conhecimentos fundamentais podero responder s questes mais
frequentes e necessidade de aprender ao longo da vida.
Neste enquadramento, pareceu til elaborar um manual de Gentica
Mdica. No elenco de temas seleccionados, foram includos os que melhor
sustentam o raciocnio em bases genticas, dando-lhes um cariz objectivo e
uma formulao didctica. Para cada tema, foi seleccionada a informao V
essencial para a percepo dos conceitos e a construo dos conhecimentos
fundamentais. A experincia acumulada com a leccionao nas licenciaturas
em Medicina e em Medicina Dentria da Faculdade de Medicina de Coimbra
e em cursos de ps-graduao, mestrado e doutoramento foi determinante
para as escolhas realizadas.

Na gnese deste trabalho, encontra-se o exemplo dos mestres cujo
talento e dedicao levaram elaborao de textos e livros de que o autor
pde desfrutar enquanto estudante. Est tambm o exemplo do Prof. Doutor
Agostinho Almeida Santos, como regente da disciplina de Gentica Mdica
e responsvel pela equipa pedaggica que o autor teve o privilgio de
integrar, pela ateno e incentivo que sempre deu preparao de textos
de apoio para os alunos. E ainda o exemplo dos seus colegas docentes da
Faculdade de Medicina de Coimbra que continuam a deixar nos livros que
publicam e nos textos que disponibilizam todo um saber e uma reflexo
generosamente postos ao servio da educao mdica, fazendo da edio
de livros de cincia mdica, uma tradio da nossa Escola. O esforo de
aprendizagem a que se obrigam os seus alunos dos cursos pr-graduados e
ps-graduados constituiu tambm um forte estmulo para verter, neste
manual, a sua vivncia lectiva e experincia pegaggica.
Houve, da parte do autor, a preocupao constante de expurgar o texto
de erros conceptuais graves e de omisses grosseiras, para o que pde contar
com as sugestes e a esclarecida ajuda de uma pleiade de colegas que
procederam correco dos originais e reviso das provas, no todo ou em
parte. Contudo, a responsabilidade pelos erros ou omisses presentes, apenas
ao autor dever ser atribuda. Neste esforo de correco e de reviso, deseja
agradecer, penhoradamente, os valiosssimos contributos da Profa Doutora
Tice Anastcio de Macedo, dos Profes Doutores Agostinho de Almeida Santos,
Vasco Bairos, Srgio Castedo, Jorge Saraiva, Victor Rodrigues e Joaquim Sousa
Barros, das Dras Teresa Almeida Santos e Henriqueta Alexandra Coimbra e dos
Dres Manuel Lemos e Antnio Martinho. Um elevado agradecimento, pelos
contributos iconogrficos, tambm devido aos Profes Doutores Agostinho
Almeida Santos, Jlio Leite e Jorge Saraiva, Dra Teresa Almeida Santos e
aos Dres Manuel Lemos e Antnio Martinho. A apresentao da obra devida
ao primor do conceito esttico do Senhor Antnio Barros e a qualidade dos
diagramas e da paginao proficincia do Senhor Victor Hugo Fernandes.
VI
A ambos, o autor testemunha profundo agradecimento. No seio da Imprensa
da Universidade tem o autor encontrado tcnicos e funcionrios com um su-
perior sentido de dever e de dedicao merecedor de todo o reconhecimento.
Sincera gratido ainda devida aos Laboratrios ATRAL, pela generosidade
do apoio financeiro concedido.
Que este livro promova o conhecimento da Gentica Mdica e, atravs
dele, o respeito pela dignidade humana e pela diferena!

NDICE
PREFCIO .................................................................................................... V
ABREVIATURAS ............................................................................................. XVII
CAPTULO I. HISTRIA E DESENVOLVIMENTO DA GENTICA ............................... 1

1. Mendelismo ................................................................................ 1
2. Bases cromossmicas da Gentica .............................................. 3
3. Bases moleculares da Gentica ................................................... 4
4. Prmios Nobel na rea da Gentica............................................ 7
CAPTULO II. BASES CELULARES E MOLECULARES DA HEREDITARIEDADE .............. 9

1. Conceito de molcula informacional........................................... 9
1.1. Demonstrao da capacidade informacional do DNA ................. 10
1.2. Pries como molculas informacionais........................................ 13
2. Estrutura do DNA ....................................................................... 14
3. Genes e genoma ........................................................................ 19
4. Genoma mitocondrial.................................................................. 21
5. Replicao do DNA ..................................................................... 22
6. Replicao dos vrus de RNA ...................................................... 24
7. Transcrio do DNA .................................................................... 24
8. Traduo do RNA mensageiro..................................................... 26
CAPTULO III. REGULAO DA EXPRESSO GNICA ........................................... 29

1. Introduo .................................................................................. 29 VII
2. Regulao da expresso gnica a nvel da replicao do DNA ... 31
3. Regulao da expresso gnica a nvel da transcrio ................ 32
3.1. Regulao epigentica da transcrio ......................................... 35
3.2. Processamento do RNAhn .......................................................... 36
4. Regulao da expresso gnica a nvel da traduo ................... 38
5. Regulao da expresso gnica a nvel da ps-traduo ............ 38
6. Retrorregulao como mecanismo modelador da expresso gnica.. 40

CAPTULO IV. DIVERSIDADE HUMANA. MUTAES. REPARAO DO DNA ............. 41
1. Diversidade humana.................................................................... 41
1.1. Bases genticas da diversidade ................................................... 42
1.1.1. Contributo dos cromossomas ..................................................... 42
1.1.2. Contributo do polialelismo.......................................................... 43
1.1.3. Contributo dos polimorfismos de DNA ...................................... 44
2. Mutaes do DNA ...................................................................... 46
2.1. Tipos e locais das mutaes ....................................................... 49
2.1.1. Mutaes pontuais...................................................................... 50
2.1.2. Mutaes pontuais por substituio de uma base ...................... 50
2.1.3. Mutaes por deleo ou insero de uma ou mais bases ........ 52
2.1.4. Mutaes dinmicas.................................................................... 52
2.1.5. Mutaes por fuso de genes .................................................... 53
2.1.6. Nomenclatura das mutaes ...................................................... 54
2.2. Consequncias das mutaes ..................................................... 55
2.3. Natureza das mutaes .............................................................. 57
3. Reparao do DNA ..................................................................... 60
3.1. Reparao por exciso de uma base........................................... 61
3.2. Reparao por exciso de nucletidos ........................................ 62
3.3. Reparao de erros de emparelhamento..................................... 63
3.4. Reparao de quebras da cadeia de DNA................................... 65
CAPTULO V. MTODOS DE ESTUDO DO GENOMA HUMANO .............................. 67

1. Introduo .................................................................................. 67
2. Estudos de associao................................................................. 68
3. Estudos de ligao gnica........................................................... 70
3.1. RFLPs .......................................................................................... 71
3.2. VNTRs ......................................................................................... 74
3.3. Limitaes dos estudos de ligao gnica................................... 75
3.4. Distncias genticas .................................................................... 76
4. Recombinao e clonagem de DNA............................................ 78
4.1. Procedimentos para clonagem de DNA ...................................... 80
5. Reaco de polimerizao em cadeia.......................................... 84
6. Sequenciao do DNA ................................................................ 87
7. Mapeamento fsico do genoma .................................................. 89
VIII 8. Microarrays ............................................................................. 91
CAPTULO VI. HISTRIA FAMILIAR. HEREDOGRAMA ........................................... 93

1. Introduo .................................................................................. 93
2. Como elaborar uma histria clnica em Gentica........................ 94
2.1. Recolha de dados sobre o propositus ......................................... 94
2.2. Recolha de dados sobre a histria familiar.................................. 95

2.3. Exame objectivo e meios complementares de diagnstico.......... 97
3. Heredograma .............................................................................. 98
3.1. Normas para a elaborao de um heredograma......................... 98
3.2. Indicaes para a elaborao de um heredograma..................... 102
3.3. Informaes que se podem obter de um heredograma.............. 102
3.4. Dificuldades na elaborao e interpretao de um heredograma.. 103
CAPTULO VII. TIPOS DE HEREDITARIEDADE ...................................................... 105

1. Introduo .................................................................................. 105
2. Conceitos fundamentais para compreender a hereditariedade ... 107
3. Critrios para identificao e excluso das situaes hereditrias 109
4. Hereditariedade mendeliana........................................................ 111
4.1. Hereditariedade autossmica dominante..................................... 111
4.1.1. Sndroma de Marfan................................................................... 114
4.2. Hereditariedade autossmica recessiva........................................ 114
4.2.1. Fibrose qustica............................................................................ 117
4.3. Hereditariedade recessiva ligada ao cromossoma X .................... 119
4.3.1. Distrofia muscular de Duchenne ................................................. 122
4.4. Hereditariedade dominante ligada ao cromossoma X ................. 123
4.5. Hereditariedade ligada ao cromossoma Y ................................... 124
4.6. Dificuldades de identificao das condies hereditrias ............ 125
4.6.1. Mutaes letais ........................................................................... 125
4.6.2. Mutaes de novo .................................................................. 126
4.6.3. Mosaicismo gonadal ................................................................... 127
4.6.4. Polialelismo ................................................................................. 127
4.6.5. Heterogeneidade gnica ............................................................. 128
4.6.6. Pleiotropismo .............................................................................. 130
4.6.7. Penetrncia incompleta ............................................................... 131
4.6.8. Expressividade varivel ................................................................ 132
4.6.9. Epistasia ...................................................................................... 134
4.6.10. Influncia do sexo....................................................................... 135
4.6.11. Limitao ao sexo ....................................................................... 135
4.6.12. Fenocpias .................................................................................. 135
4.6.13. Teratogneos............................................................................... 136
4.6.14. Paternidade extraconjugal........................................................... 136
5. Hereditariedade no-mendeliana................................................. 137 IX
5.1. Hereditariedade polignica.......................................................... 137
5.2. Hereditariedade multifactorial ..................................................... 138
5.2.1. Introduo .................................................................................. 138
5.2.2. Mtodos de estudo da hereditariedade multifactorial................. 139
5.2.2.1. Estudos populacionais................................................................. 140
5.2.2.2. Estudos de famlias ..................................................................... 141
5.2.2.3. Estudos em crianas adoptadas .................................................. 141

5.2.2.4. Estudos de gmeos e hereditabilidade........................................ 142
5.2.3. Critrios para identificao das condies multifactoriais ........... 144
5.2.4. Factores que influenciam a recorrncia de condies
multifactoriais ............................................................................. 145
5.2.5. Exemplos de patologia de natureza multifactorial....................... 147
5.2.5.1. Alcoolismo .................................................................................. 147
5.2.5.2. Atraso mental ............................................................................. 148
5.2.5.3. Cancro ........................................................................................ 149
5.2.5.4. Diabetes mellitus......................................................................... 149
5.2.5.5. Doena de Alzheimer.................................................................. 150
5.2.5.6. Doena cardaca coronria .......................................................... 151
5.2.5.7. Doenas psiquitricas .................................................................. 152
5.2.5.8. Hipertenso arterial..................................................................... 153
5.2.5.9. Obesidade................................................................................... 154
5.3. Hereditariedade mitocondrial ...................................................... 155
5.4. Imprinting genmico............................................................... 157
5.5. Digenismo .................................................................................. 160
5.6. Dissomia uniparental .................................................................. 161
5.7. Mutaes dinmicas e antecipao............................................. 162
5.7.1. Sndroma do X-frgil................................................................... 163
CAPTULO VIII. GENTICA DE POPULAES ....................................................... 167

1. Introduo................................................................................... 167
2. Frequncia allica e genotpica.................................................... 169
3. Equilbrio de Hardy-Weinberg....................................................... 170
3.1. Factores que afectam o equilbrio de Hardy-Weinberg ............... 171
4. Consanguinidade e endocruzamento ......................................... 174
5. Exemplos prticos ....................................................................... 176
5.1. Determinao da frequncia allica ............................................ 176
5.2. Determinao da frequncia genotpica...................................... 177
5.3. Determinao da frequncia allica, por conhecimento da
frequncia genotpica ................................................................. 178
5.4. Aplicao do equilbrio de Hardy-Weinberg a condies
autossmicas recessivas .............................................................. 178
5.5. Aplicao do equilbrio de Hardy-Weinberg a genes
X ligados ao cromossoma X ........................................................... 179
5.6. Efeitos da consanguinidade nas frequncias genotpicas ............ 180
5.7. Clculos de consanguinidade e endocruzamento ....................... 181
CAPTULO IX. CLCULOS DE RISCO ................................................................. 187

1. Introduo .................................................................................. 187
2. Risco absoluto e risco relativo..................................................... 188

3. Risco emprico............................................................................. 189
4. Comunicao do risco ................................................................ 190
5. Clculo de probabilidades: excluso e independncia
dos acontecimentos .................................................................... 192
6. O risco gentico em casos de casamentos consanguneos ......... 193
7. Exemplos prticos de riscos genticos ........................................ 194
7.1. Mutaes de novo .................................................................. 194
7.2. Mosaicismo gonadal ................................................................... 195
7.3. Hereditariedade mitocondrial ...................................................... 196
7.4. Hereditariedade multifactorial ..................................................... 196
7.5. Hereditariedade mendeliana........................................................ 197
7.6. Clculo de risco pelo teorema de Bayes ..................................... 200
7.6.1. Aplicao do teorema de Bayes numa condio recessiva
ligada ao X ................................................................................. 200
7.6.2. Aplicao do teorema de Bayes numa condio autossmica
dominante de penetrncia incompleta........................................ 202
CAPTULO X. ERROS INATOS DO METABOLISMO. FARMACOGENTICA. ECOGENTICA. 203

1. Introduo................................................................................... 203
2. Erros inatos do metabolismo....................................................... 204
2.1. Fenilcetonria.............................................................................. 206
2.2. Doena de Gaucher .................................................................... 209
3. Farmacogentica ......................................................................... 210
3.1. Enzimas de metabolismo de genotxicos ................................... 212
3.1.1. Citocromo oxidase P450 ............................................................. 213
3.1.2. Glutationa S-transferases ............................................................ 215
3.1.3. N-acetiltransferases ..................................................................... 216
3.2. Deficincia da G6PD e reaces adversas ................................... 216
3.3. Sensibilidade succinilcolina....................................................... 217
3.4. Metabolismo da isoniazida ......................................................... 218
3.5. Hipertermia maligna.................................................................... 218
3.6. Porfiria aguda intermitente ......................................................... 219
3.7. Acatalsia.................................................................................... 219
3.8. Perspectivas futuras..................................................................... 220
4. Ecogentica ................................................................................ 220
4.1. Dieta e hbitos alimentares ........................................................ 222 XI
4.1.1. lcool e alcoolismo..................................................................... 222
4.1.2. Hipercolesterolmia familiar ........................................................ 223
4.1.3. Favismo e deficincia em G6PD .................................................. 224
4.1.4. Dieta lctea e hipolactasia .......................................................... 225
4.1.5. Intolerncia hereditria frutose ................................................ 225
4.1.6. Galactosmia .............................................................................. 226
4.1.7. Suplemento alimentar de ferro e hemocromatose ...................... 227

Amostra inicial: uma cpia de DNA bicatenar
5 3
G C C T T C G C C AA C C A C T C C G G C C T C GGAAGAG C AGGA T T T
C GGAAG C GG T T GG T GAGG C C GGAG C C T T C T C G T C C T AAA

3 5
Etapa 1: Desnaturao do DNA (94C, 1 min)
5 3

3 5
Etapa 2: Hibridao dos primers (60C, 30 sec)
5 3
C GGAG C C T T C T C G T C C T AAA
3 5
5 3
G C C T T C G C C AA C C A C T C C G

3 5
Etapa 3: Extenso dos primers (72C, 2 min)
5 3

3 5
5 3

3 5
Um ciclo de amplificao: duas cpias de DNA bicatenar
n ciclos de amplificao
Rendimento final: 2n cpias de DNA bicatenar (teoricamente)
Fig. V.8 Etapas da reaco de polimerizao em cadeia (PCR). 85
A visualizao dos produtos amplificados habitualmente feita aps

electroforese e posterior colorao do gel com brometo de etdio, um corante
fluorescente por exposio a uma fonte de luz ultravioleta, que se intercala
entre as bases do DNA.

Entre as vantagens oferecidas pela PCR contam-se: a possibilidade de
amplificar determinadas sequncias de DNA definidas pela hibridao dos
primers a partir de quantidades muito reduzidas de DNA, inclusive de DNA
de uma nica clula; a possibilidade de estudar sequncias de DNA muito
fragmentado em condies inviveis para a clonagem por mtodos
convencionais; a deteco directa de mutaes pelo tamanho dos fragmentos
amplificados sem recurso a hibridao ou a melhoria da observao de
mutaes aps hibridao com sondas especficas comparativamente com o
resultado obtido quando a hibridao feita com DNA no amplificado; a
utilizao do DNA amplificado para sequenciao.
A sensibilidade da PCR permite detectar alteraes do DNA de clulas cuja
distribuio num tecido ou suspenso celular seja muito baixa, o que torna esta
metodologia muito til, particularmente no controlo da eficcia dos tratamentos
citostticos e na monitorizao das remisses. A deteco de clulas dum feto
masculino em circulao no sangue materno, ainda que numa concentrao
menor do que uma por cada 70.000 clulas maternas, pode tambm ser
efectuada por PCR em idades gestacionais to precoces como as nove semanas
e os resultados usados para diagnstico pr-natal (DPN).
A necessidade de conhecer a sequncia de DNA a amplificar para que possam
ser sintetizados primers especficos para flanquear a regio a amplificar, constitui
uma das limitaes da metodologia. Tambm constituem desvantagens da PCR,
a relativa facilidade com que ocorre contaminao da amostra por DNA estranho,
a incorporao errnea de bases durante a replicao com uma frequncia
aproximada de um em cada 2 104 nucletidos incorporados, a limitada extenso
da sequncia que possvel amplificar, a amplificao inespecfica e os falsos
negativos que pode originar, por ausncia de amplificao, quando est presente
uma deleo extensa da cadeia de DNA que abranja a regio a estudar.
A PCR tem um vasto campo de aplicaes clnicas, entre as quais avultam
a deteco de polimorfismos, de mutaes pontuais, de infeco por microor-
86 ganismos bacterianos ou virusais antes da exteriorizao patolgica da sua
presena, de doena residual mnima aps tratamento citosttico de neopla-
sias hematolgicas, o DPN, ou o diagnstico pr-implantatrio (DPI). A
investigao forense recorre PCR, particularmente quando a quantidade de
material biolgico de um suspeito muito escassa e essencial a amplificao
prvia para obter quantidades de DNA que possibilitem, por exemplo, o
estudo de polimorfismos como os STRs. A investigao fundamental e a

caracterizao do genoma humano e de outras espcies, mesmo em termos
de caracterizao molecular da evoluo das espcies, tm igualmente na PCR
um recurso poderoso.
6. SEQUENCIAO DO DNA
A sequenciao do DNA permite determinar a ordem pela qual as bases

constituem um fragmento de DNA. Os fragmentos de DNA sujeitos a
sequenciao podem ser obtidos por PCR ou por clonagem. Neste ltimo
caso, aps replicao de um nmero suficiente de vectores recombinantes
por multiplicao do organismo hospedeiro em cultura, os recombinantes so
isolados por centrifugao e o fragmento de DNA clonado no vector
separado do DNA do vector por electroforese, aps restrio com a mesma
enzima utilizada para a sua insero.
Inicialmente, foram descritos dois mtodos diferentes para sequenciar o
DNA: um delineado por Maxam e Gilbert e outro por Sanger. Os dois mtodos
exigem uma electroforese com capacidade para diferenciar fragmentos de
DNA em que o tamanho diverge apenas por uma base.
O mtodo de Maxam e Gilbert baseado na degradao das bases do
DNA de um modo especfico por reagentes qumicos. Aps a marcao da
cadeia bicatenar de DNA numa extremidade (v.g., com 32 P), o DNA
desnaturado e as cadeias monocatenares separadas. So preparadas quatro
amostras de DNA e, em cada amostra, uma ou duas das quatro bases
degradada quimicamente em alguns locais da cadeia. Seguidamente, por
meio de piperidina, o DNA partido pelos locais onde as bases foram
destrudas. Esta fractura ocorre ao longo da sequncia, nos locais
correspondentes s bases que aleatoriamente foram degradadas. produzido
assim um conjunto de fragmentos de DNA de comprimento diverso em 87
funo da distncia entre o topo marcado e a base degradada pela qual foi
quebrada a sequncia. A electroforese do produto de cada reaco em
colunas adjacentes permite separar os fragmentos por tamanho, em cada
coluna, e deduzir a sequncia de bases do fragmento de DNA.
O mtodo de Sanger de natureza enzimtica e parte tambm de DNA
monocatenar. A partir de um primer iniciador da replicao, esta

promovida por extenso do primer mediada por uma polimerase do DNA.
Os desoxinucletidos (dNTPs) de adenina, guanina, citosina e timina so
sequencialmente adicionados pela ordem determinada pela cadeia de DNA
modelo. Sucessivamente, vo-se estabelecendo as ligaes fosfodiester ao
longo da cadeia, entre os dNTPs adicionados. Em cada uma das quatro
solues de reaco, alm dos quatro dNTPs, um dos quais marcado, existe
um di-desoxinucletido (ddNTP) diferente que compete com o correspondente
dNTP e aleatoriamente adicionado pela enzima ao polmero de DNA em
extenso, em vez de um dNTP. Quando um ddNTP adicionado, inibida a
possibilidade de estabelecer a ligao fosfodiester com um dNTP subsequente.
Assim, a extenso do primer termina, originando-se, desse modo,
fragmentos de DNA de comprimento diverso. Aps a electroforese possvel
deduzir, a partir do tamanho dos fragmentos, a sequncia das bases que
compem o fragmento de DNA analisado.
O mtodo automtico de sequenciao do DNA tambm se baseia na
terminao da replicao por um ddNTP. No entanto, cada ddNTP marcado
com um fluorocromo diferente e a electroforese feita em tubo capilar. Num
determinado ponto do capilar incide um feixe laser que excita os fluorocromos
e provoca a emisso de fluorescencncia com um determinado comprimento
de onda, em funo do fluorocromo encontrado. Cada nucletido assim
identificado pela cr que emite, por exemplo, o verde para a adenina, o
amarelo para a guanina, o azul para a citosina e o vermelho para a timina.
Os dados so tratados por software adequado, de modo a indicarem a
ordem pela qual se encontram no fragmento de DNA original (Fig. V.9).
A G C T G T G S C G C A C G G T
88
Fig. V.9 Sequenciao automtica do DNA. O DNA foi obtido de sangue perifrico. A sucesso de
picos, lida da esquerda para a direita, corresponde ordem das bases nucleotdicas. Cada cor corresponde
a uma das bases. A posio S (seta) corresponde ao local da mutao. Na posio da terceira base do
codo ocorreu uma mutao, com substituio de uma guanina por uma citosina TGCTGG).

7. MAPEAMENTO FSICO DO GENOMA
Os estudos de ligao gnica e o mapeamento gentico da resultante

tm sido auxiliares preciosos para o mapeamento fsico do genoma. O mapea-
mento fsico do genoma permite a localizao cromossmica dos genes e a
determinao de distncias fsicas.
Entre os recursos para mapeamento fsico de baixa resoluo conta-se
a relao entre alteraes cromossmicas especficas consistentemente
associadas a uma doena ou caracter (v.g., delees, translocaes,
duplicaes). Como exemplo, refira-se a observao consistente (embora rara)
de uma deleo associada a retinoblastoma que permitiu localizar o gene
supressor tumoral RB no cromossoma 13.
A hibridao in situ constitui outro mtodo para identificar o locus
cromossmico correspondente a uma determinada sequncia de DNA
previamente clonada. Baseia-se na complementaridade de bases que rege a
organizao do DNA. Para isso, o DNA dos cromossomas de um esfregao
metafsico e o DNA da sonda so transformados em sequncias
monocatenares atravs da desnaturao e posteriormente postos em contacto
em condies de hibridao. Desse modo, a sonda de DNA vai hibridar com
a sequncia cromossmica complementar. Como a sonda previamente
marcada (v.g., com um fluorocromo), o local de ligao torna-se visvel, o que
permite identificar especificamente o local do cromossoma em que se localiza
o gene ou a sequncia no codificadora em causa. Usando sondas com
marcaes diferentes, o limite de resoluo entre duas sequncias de DNA
de cerca de 1-2 Mb para cromossomas metafsicos e de 50 a 100 kb para
cromossomas interfsicos.
A hibridao de clulas somticas tambm pode ser usada como recurso
para o mapeamento fsico do genoma. Consiste na fuso de clulas humanas
com clulas de ratinho. Aps algumas passagens em cultura, os hbridos
conservam apenas um nmero restrito de cromossomas humanos, de uma 89
forma estvel ao longo das divises celulares. Os cromossomas presentes em
cada clone podem ser identificados citogeneticamente. No seu conjunto, um
painel de clulas hbridas pode conter todos os cromossomas humanos,
permitindo determinar, por exemplo, qual o cromossoma que codifica uma
determinada protena diferente da protena correspondente do ratinho,
restringindo assim a um cromossoma o campo de anlise para mapeamento.

A clonagem posicional, j referida, outra das abordagens utilizadas.
Na maioria das vezes, parte de uma localizao por mapeamento gentico.
Uma vez estabelecido o mapeamento do genoma humano e a sua
sequenciao, possvel perspectivar e aplicar outras abordagens para a
localizao fsica de genes, ainda no identificados. As formas mais comuns
assentam na deteco de homologias entre sequncias nucleotdicas em
diversas espcies (o que no se adequa bem a genes de evoluo acelerada
como os genes associados especiao, os genes da determinao sexual e
os genes envolvidos da fecundao) e no recurso a sequncias de RNAm.
Uma das estratgias consiste no recurso a ESTs. So sequncias curtas
de cDNA com algumas centenas de pares de bases, obtidas a partir de
fragmentos de RNA mensageiro e que correspondem a genes expressos.
O seu nmero superior ao nmero de genes. Como correspondem a genes
expressos, o alinhamento da sua sequncia com a sequncia do genoma
humano pode levar identificao da localizao cromossmica do gene.
A procura de loci ortlogos outra das estratgias de identificao de
genes. Os loci ortlogos so sequncia de DNA relacionadas com um gene
noutra espcie. A sua procura pode ser realizada em DNA, em RNA ou em
protenas. Conhecendo a sequncia do gene numa espcie animal, procuram-
se os nveis de homologia entre essa sequncia e diversas regies do genoma
da espcie humana. Este processo pode, assim, sugerir a localizao
cromossmica do locus ortlogo no homem, atravs da maior homologia
encontrada entre as sequncias nucleotdicas das duas espcies.
A localizao de genes na sequncia nucleotdica do genoma humano
pode ainda passar pelo recurso aos genes parlogos, ou seja a membros de
uma famlia de genes que derivam de um gene inicial por duplicao, seguida
de divergncia. Neste processo, conhece-se um dos genes ou uma protena
na espcie humana. Pela procura de homologia, pode-se chegar localizao
90 cromossmica de um gene, atravs da maior identidade encontrada entre a
protena conhecida ou a sequncia nucleotdica conhecida e as sequncias
comparadas.
As sequncias STS (sequence tagged sites) so regies nicas de DNA
para as quais esto disponveis pares de primers que permitem a realizao
de PCR para estas sequncias. Estas sequncias podem tambm ser usadas
como marcadores para o mapeamento do DNA ou para a localizao de

genes, particularmente na clonagem posicional. O gene BRCA2 associado a
cancro da mama quando est mutado, foi localizado por meio de um
marcador STS para o cromossoma 13.
O recurso a STSs, como marcadores, permitiu organizar, em 1995, o
primeiro mapa fsico do genoma humano.
H ainda programas de computador desenhados para identificar ORFs
e que, ao fazerem o rastreio da sequncia de DNA at agora publicada para
o genoma, sugerem que determinadas regies podem corresponder a genes.
No entanto, a grande desproporo na espcie humana entre a extenso dos
exes e a extenso dos intres, cria grande rudo de fundo, o que torna
os resultados obtidos pouco precisos.
8. MICROARRAYS
A tecnologia de microarrays ou de microchips recorre hibridao

para detectar uma mutao entre milhares de fragmentos de DNA ou a
expresso de um determinado gene.
Na placa de suporte, em largos milhares de pontos separados e bem
identificados (50.000 a 100.000, ou mais), esto adsorvidas sondas de DNA
com cerca de 20 bp, destinadas a detectar a presena de eventuais mutaes
patognicas em determinados genes ou partes de genes, ou noutras
sequncias em estudo. O DNA genmico fragmentado com enzimas de
restrio, os fragmentos so marcados com um fluorocromo, desnaturados
e passados pela placa. Quando a sequncia de um fragmento
complementar para a sonda localizada num determinado lugar da placa
verifica-se hibridao. Os demais fragmentos so arrastados pela soluo de
lavagem. Os fragmentos de DNA que hibridarem podem ser, seguidamente, 91
estudados por sequenciao e os resultados comparados com a sequncia
considerada normal na espcie humana ou na espcie viva em causa.
Para detectar anomalias de expresso, o RNAm de dois ou mais tecidos
extrado e produzido cDNA por meio de transcriptase inversa, procedendo-
-se de forma a que os cDNAs fiquem marcados com um fluorocromo.
Ao fazer-se passar a soluo com os cDNAs marcados atravs da placa de

ensaio, haver hibridao destes com os cDNAs complementares que se
encontram adsorvidos na placa. Para cada par molcula fluorescente/gene,
possvel quantificar a expresso por medio da intensidade de
fluorescncia.
92

CAPTULO VI
HISTRIA FAMILIAR. HEREDOGRAMA
1. INTRODUO
Em Gentica Mdica, e semelhana de outras reas da prtica clnica, haver

que responder s seguintes questes, para cumprir as regras das boas prticas:
o que est em causa, face a uma anomalia ou doena, para chegar
etiopatogenia e para deduzir formas de preveno e de tratamento;
o que est errado e que pode dificultar o diagnstico;
qual o curso da situao, para poder chegar ao prognstico e para
antecipar o que vai acontecer a outros membros da famlia e mesmo
a filhos em gestao;
que solues existem, para poder lidar com a situao (v.g., tratamento,
preveno).
Entre os procedimentos que sustentam as boas prticas, inclui-se uma

histria clnica cuidadosa, com particular incidncia na sua vertente familiar.
Na investigao da natureza hereditria de uma condio, a histria familiar
(e no o gene) constitui a unidade fundamental. 93
A par da recolha da histria familiar, dever ser elaborado um heredo-
grama, de forma cuidadosa. Estes recursos so indispensveis para estabelecer
ou para excluir a natureza hereditria de uma doena ou caracter.
A partir de uma histria familiar possvel:
sustentar intervenes dirigidas para o diagnstico pr-sintomtico de
uma doena gentica e planear actuaes teraputicas precoces

destinadas a impedir o desenvolvimento da doena (v.g., polipose clica
familiar (FAP), hipercolesterolmia familiar, FCU);
fazer preveno, atravs do aconselhamento gentico;
fazer diagnsticos mais correctos;
estabelecer prognsticos mais precisos e ter informao mais
pormenorizada sobre a evoluo da doena;
compreender melhor a natureza de uma determinada doena.
2. COMO ELABORAR UMA HISTRIA CLNICA EM GENTICA
Durante a recolha de uma histria clnica em Gentica fundamental

saber ouvir o entrevistado (em Gentica, o propositus e os familiares). Desse
modo, com algumas perguntas dirigidas em funo da patologia presente e
palavras ou expresses de incentivo, ser possvel obter do indivduo
entrevistado as informaes e os detalhes relevantes para a situao em
estudo, procedendo a uma avaliao crtica das informaes e do diagns-
tico que, por vezes, sugerido.
De pouco poder valer a sabedoria, se tivermos pressa, pois a pressa
a maior inimiga da competncia!
No processo de recolha de informaes sobre a famlia, o Mdico de
Famlia deve ser considerado uma pea chave, devendo ser um dos primeiros
contactos a concretizar. Uma vez informado sobre os objectivos do estudo,
os dados registados nos seus ficheiros ao longo dos anos e mesmo o seu
conhecimento pessoal dos membros da famlia podero constituir um auxiliar
precioso para a caracterizao da situao. Alm disso, a localizao dos
indivduos a entrevistar, o modo de os contactar e mesmo a colaborao na
eventual recolha de amostras de sangue podero constituir outras vantagens
94 da interaco com o Mdico de Famlia.
2.1. RECOLHA DE DADOS SOBRE O PROPOSITUS
Relativamente ao propositus, deve ser registada a raa, o grupo tnico,

nome, sobrenome, sexo, nome de solteira nos indivduos do sexo feminino,

CAPTULO IX
CLCULOS DE RISCO
1. INTRODUO
O risco gentico diz respeito probabilidade de o descendente ou

descendentes de um casal serem afectados por uma anomalia de natureza
hereditria, devido presena de um determinado gene ou conjunto de genes.
A sua percepo tem uma componente objectiva e uma componente subjectiva.
A determinao do risco assenta numa histria familiar detalhada, com
elaborao de um heredograma o mais completo possvel, na determinao
do tipo de hereditariedade subjacente e num diagnstico preciso. Se a
hereditariedade for mendeliana, a indicao do risco de recorrncia num
membro de uma famlia no oferece habitualmente problemas, ressalvadas
as condies j previamente indicadas que dificultam a identificao do tipo
de hereditariedade. Contudo, nas condies multifactoriais os recursos da
gentica para apoiar o clculo de risco continuam a ser pouco satisfatrios,
dada a necessidade de recorrer a riscos empricos. Relativamente s causas
cromossmicas, a sua associao a condies hereditrias relativamente rara.
A determinao e a comunicao do risco gentico deve ter em conta 187
as consequncias para a pessoa em risco e para a famlia em termos do mal
(ou prejuzo) que esse conhecimento pode acarretar, bem como da carga
emocional para o indivduo em causa e para a famlia.
O risco gentico poder aumentar de uma forma progressiva, embora
lenta, com a melhoria dos cuidados mdicos, na medida em que estes
permitam que indivduos com anomalias hereditrias possam atingir a idade

reprodutiva e originar descendentes, o que dificilmente aconteceria na
ausncia de tratamento mdico. A terapia gnica somtica ter um efeito
semelhante, j que no corrige a anomalia a nvel das clulas germinais.
Por vezes, observa-se uma agregao familiar para uma doena, sem
possibilidade de definir um padro de hereditariedade. Neste casos, o risco para
uma determinada doena maior entre os familiares de um indivduo com essa
doena do que na populao controlo. Diz-se que h uma histria familiar
positiva, quando a proporo de casos de doena com um familiar afectado
maior do que a proporo encontrada num grupo controlo adequado.
2. RISCO ABSOLUTO E RISCO RELATIVO
O risco absoluto e o risco relativo para um consulente, bem como o risco

de recorrncia para outros membros da famlia devem ser apresentados e
explicados at que se tornem bem compreendidos. Habitualmente, quando
se fala em risco de recorrncia pretende-se caracterizar a probabilidade de
uma determinada condio voltar a ocorrer em prxima gravidez, num filho
gerado pelo mesmo casal, ou dentro de uma mesma famlia.
O risco absoluto traduz a probabilidade dos consulentes virem a ter
uma determinada doena num determinado perodo de tempo, por aco
de um determinado factor de risco especfico. A indicao do risco relativo
(RR) destina-se a tornar claro o aumento de risco para um consulente
pertencente a um sub-grupo da populao geral que partilhe, por exemplo,
determinado ambiente profissional, uma mesma origem tnica ou uma
idade semelhante, em relao ao risco geral observado quando se considera
a populao total.
Em gentica mendeliana, o RR traduz a variao da frequncia com que
188 uma determinada doena ou caracter pode ocorrer nos indivduos portadores
de determinada alterao gentica, em comparao com os indivduos que
no so portadores dessa alterao. Especificamente, o RR devido presena
de um gentipo dado pelo quociente entre a probabilidade de ocorrncia
de determinada doena ou carcter devido presena do gentipo
predisponente e a probabilidade de ocorrncia da mesma condio nos
indivduos da populao sem aquele gentipo.

Um RR inferior a um, para desenvolver doena associada a um gentipo,
indica que o risco para a doena menor nos portadores do gentipo em
causa do que nos elementos da populao que no sejam portadores desse
gentipo (tem um efeito protector). Quando o RR maior do que um, o risco
para desenvolver a doena ou caracter maior nos portadores do gentipo
do que nos no portadores.
Por exemplo, se numa subpopulao de mulheres portadoras de uma
determinada mutao do gene BRCA1, o risco cumulativo para cancro da
mama durante a vida for de 85% e o risco na populao geral for de 10%,
o RR para uma mulher da subpopulao considerada ser o quociente entre
85% e 10%, ou seja 8,5, o que equivale a dizer que a presena da mutao
numa mulher implica um aumento de RR de 8,5 vezes, em relao a uma
mulher que no seja portadora da mutao em causa.
3. RISCO EMPRICO
Em mltiplas condies genticas, apenas possvel determinar o risco

emprico, como ocorre na maioria dos casos de natureza multifactorial, em
que as causas genticas e os mecanismos que as originam no so
suficientemente bem conhecidos ou no so conhecidos. Tambm nas causas
cromossmicas e mesmo nas causas mendelianas, o risco indicado
frequentemente emprico.
O risco emprico para uma condio calculado a partir de estudos
populacionais extensos pela constatao da tendncia para a recorrncia da
anomalia nas famlias em que h um indivduo atingido. Trata-se de uma
estimativa baseada em dados observados, mais do que em bases tericas.
Os valores dos riscos empricos so habitualmente de confiana, desde 189
que os dados que serviram de base sua determinao tenham sido
recolhidos em indivduos seleccionados sem enviesamentos e que o
consulente em causa faa parte da mesma populao ou de uma populao
com idnticas caractersticas. Na verdade, o risco emprico para desenvolver
uma determinada condio pode apresentar variaes regionais, sendo
possvel definir zonas com maior incidncia do que outras. As variaes

podem tambm verificar-se ao longo do tempo, como aconteceu com a
reduo do risco para defeitos do tubo neural, nos pases em que houve
generalizao da tomada de cido flico durante a gravidez.
Por outro lado, o risco emprico para novos descendentes de um casal
no se mantm igual ao da populao geral, quando entre os anteriores filhos
desse casal j ocorreu a condio em causa (alterao do risco de recorrncia).
O risco ainda influenciado pela presena de casos idnticos noutros
familiares prximos e no apenas em irmos e, frequentemente, tambm pela
idade de aparecimento da condio.
4. COMUNICAO DO RISCO
As opes e formas de comunicao do risco gentico devero ter

em considerao o que o mdico conhece sobre o seu consulente,
nomeadamente no que respeita ao perfil educacional, scio-econmico e
psicolgico.
A percepo individual do risco diversa, pelo que se dever estar
preparado para a sua indicao em termos quantitativos precisos ou
aproximados (v.g., pequeno, mdio, elevado). O valor que se transmite ao
consulente , habitualmente, uma probabilidade de ocorrncia, ou seja o
nmero de vezes que um determinado acontecimento pode ocorrer num
nmero elevado de possibilidades. Convencionalmente, as probabilidades
designam-se de modo decimal (entre zero e um), sendo que o zero
corresponde probabilidade nula de ocorrncia do acontecimento (caracter
ou doena) e um corresponde probabilidade de o acontecimento se
verificar sempre. Se um acontecimento se observa uma vez em cinco
possibilidades de ocorrncia, tal facto designa-se como uma probabilidade
190 de 0,2. Nestas condies e para o mesmo acontecimento, a probabilidade
de no ocorrer de quatro vezes em cinco, ou seja de 0,8. Naturalmente
que a soma da probabilidade de ocorrncia (0,2) com a probabilidade de
no ocorrncia (0,8) igual a um. H outros modos de indicar as
probabilidades a que se pode recorrer para tornar mais clara a explicao
do seu significado, em funo da capacidade de compreenso dos
consulentes (Tabela IX.1).

Tabela IX.1. Modos equivalentes de indicar riscos durante o aconselhamento gentico
PROBABILIDADE DECIMAL (0-1) PERCENTAGEM (%) FRACO ODDS

Ocorrncia: 1 em 5 0,2 20% 1/5 1 para 4
No-ocorrncia: 4 em 5 0,8 80% 4/5 4 para 1
Para alm da quantidade do risco, a deciso do consulente assenta

tambm na qualidade do risco, ou seja nas consequncias (peso) em
termos de gravidade das alteraes se vier a ter a doena, na experincia
prvia em relao afeco em causa, na existncia ou ausncia de medidas
correctivas, na disponibilidade de diagnstico precoce ou de preveno, na
idade em que as pessoas so afectadas e no nmero de pessoas atingidas
na famlia. A qualidade do risco o factor que mais conta na deciso sobre
as opes reprodutivas.
Um risco de recorrncia elevado, ainda que seja de natureza autossmica
dominante, mas que no interfira significativamente com uma existncia
normal (v.g. a hipodontia ou a polidactilia), ou que tenha soluo teraputica
como a fenda labial, raramente ser considerado um problema. No entanto,
uma condio como o defeito do tubo neural, numa populao em que o
risco de recorrncia seja de 3% quando j h um descendente afectado,
habitualmente motivo de sria preocupao.
Para alm das indicaes quantitativas sobre o risco gentico, h ainda
modos qualitativos de indicar o risco de recorncia, conforme sintetizado na
Tabela IX.2 para condies monognicas, cromossmicas e multifactoriais.
H erros de interpretao da informao sobre riscos que por serem
muito comuns merecem referncia. Um destes erros diz respeito, por
exemplo, informao do risco de um em cinco para determinada doena.
191
Tabela IX.2. Risco de recorrncia em funo do tipo de anomalia gentica presente
TIPO DE ANOMALIA RISCO DE EXCEPES

RECORRNCIA
Alteraes cromossmicas Baixo Translocaes equilibradas
Doenas mendelianas Alto Neomutaes
Doenas multifactoriais Baixo Mltiplos casos na famlia, severidade dos sintomas,
precocidade, proximidade do grau de parentesco,
presena no sexo menos afectado.

comum ser entendido como se o nascimento de um indivduo
afectado numa fratria signifique que os prximos quatro irmos no correm
o mesmo risco de serem afectados. essencial esclarecer que o risco indicado
se refere a cada gravidez, inclusive recorrendo analogia com o lanamento
de uma moeda, em termos de igual probabilidade de sair cara ou coroa
de cada vez que se lana a moeda!
Quando da indicao do risco ainda necessrio informar o consulente
sobre o risco de cerca de 3% de ocorrncia de uma malformao congnita
ou doena de causa gentica que uma gravidez na populao geral
representa, independentemente de riscos acrescidos de causa hereditria. Este
valor pode ajudar a relativizar valores de risco de recorrncia de causa
hereditria relativamente baixos.
5. CLCULO DE PROBABILIDADES: EXCLUSO E INDEPENDNCIA DOS ACONTECIMENTOS
Na perspectiva do clculo de probabilidades para a ocorrncia de um

caracter ou doena, necessrio esclarecer, face a duas possibilidades, se uma
exclui a outra ou se so independentes.
A ocorrncia de uma possibilidade pode excluir a outra, como acontece
com uma gravidez: o embrio ou do sexo masculino ou do sexo feminino.
A probabilidade de ser do sexo masculino de 1 em 2 ou seja de 1/2, e h
idntica probabilidade de ser do sexo feminino, ou seja tambm de 1/2.
A probabilidade do descendente ser do sexo masculino ou do sexo feminino
igual a um, o que equivale soma da probabilidade de ocorrncia de cada
acontecimento: (1/2+1/2=1).
192 Em termos gerais, nas condies mutuamente exclusivas, a soma do risco
para a ocorrncia com a soma do risco para a no ocorrncia igual a um.
Numa gravidez em que os dois progenitores sejam heterozigotos para uma
mutao autossmica recessiva e o estado de portador no implique doena,
verifica-se igualmente uma condio mutuamente exclusiva: o filho ou
doente ou normal. Sendo de 1/4 o risco de ser doente, ser de 3/4 a
probabilidade de ser saudvel. A soma igual a um.

No entanto, as duas possibilidades podem ser independentes como
acontece em relao ao risco de doena para dois descendentes de um
doente com uma condio mendeliana autossmica dominante, em duas
gravidezes sucessivas. Para cada gravidez, a possibilidade de transmitir o alelo
normal ou o alelo mutado presentes num determinado locus mutuamente
exclusiva. No entanto, os acontecimentos que, na primeira gravidez, levam
segregao do alelo normal ou do alelo mutado no vo afectar o que
acontece numa gravidez subsequente, j que so factos independentes.
Assim, se numa primeira gravidez, o risco de transmitir o alelo mutado e de
ter um filho doente de 1/2, tal probabilidade de 1/2 mantm-se numa
segunda gravidez. A probabilidade de ter os dois filhos doentes igual ao
produto da probabilidade presente em cada uma das gravidezes, ou seja de
1/4: (1/2 1/2=1/4).
Os clculos de independncia dos acontecimentos tambm se aplicam
para a segregao independente de alelos localizados em cromossomas
diferentes.
6. O RISCO GENTICO EM CASOS DE CASAMENTOS CONSANGUNEOS
Cada indivduo portador, em mdia, de um gene deletrio para uma

doena recessiva grave mas compatvel com a vida, para alm de 2 a 6
mutaes recessivas letais. As mutaes letais sero responsveis por abortos
espontneos e nados-mortos quando ocorrem em homozigotia. No entanto,
a mutao compatvel com a vida originar doena grave em homozigotia
recessiva num descendente, sendo a maior ou menor probabilidade de
ocorrncia dependente do coeficiente de consanguinidade presente entre os
progenitores. 193
Os membros de um casal so consanguneos quando tm um ancestral
comum que seja no mximo bisav. O acasalamento entre familiares em
primeiro grau (pai-filha; me-filho; irmo-irm) designado incesto, uma
condio em que a percentagem de genes idnticos de 50%. A proporo
de genes idnticos diminui com a distncia em relao ao tronco comum,
sendo de 1/8 entre primos direitos e de 1/32 entre segundos primos.

Os casamentos consanguneos implicam um aumento de risco para
doenas de natureza autossmica recessiva ou multifactorial, pelo que o risco
no idntico para diferentes populaes. No casamento entre primos
direitos, o risco de anomalias genticas severas cerca de duas vezes maior
do que na populao geral. A mortalidade para os descendentes de primos
direitos tambm est aumentada. No seu conjunto, o risco acrescido
decorrente do aumento de anomalias severas ou mortalidade de cerca de
3%. Assim, os filhos do casamento entre primos direitos tm um risco para
anomalias genticas severas ou morte que aproximadamente o dobro do
risco que se verifica na populao geral. Para a descendncia de casamentos
entre segundos primos e mesmo do primo direito de um indivduo com um
descendente deste, no aparente um aumento significativo de risco para
anomalias genticas severas ou mortalidade.
Contudo, as consequncias so dramticas (a todos os ttulos) nos casos
de incesto, em que o risco para morte ou anomalias graves, regista um
aumento da ordem dos 30% (cerca de 1/3 da descendncia afectada) em
relao populao geral. A elevada prevalncia de atraso mental em
descendentes de incesto, ao poder ocorrer tambm na ausncia de anomalias
fsicas, contribui para que, globalmente, haja cerca de 50% de descendentes
com algum tipo de afeco devida a este grau de consanguinidade.
A existncia de incesto pode ser suspeitada mesmo sem conhecimento
real dos factos e sem estudo dos progenitores de uma criana (v.g., uma
criana em processo de adopo), pelo estudo da percentagem de
polimorfismos (v.g., minissatlites) para os quais se detecta homozigotia.
7. EXEMPLOS PRTICOS DE RISCOS GENTICOS
194 7.1. MUTAES DE NOVO
Para a caracterizao de uma condio gentica presente num

descendente de um casal, como decorrente de uma mutao herdada ou de
uma mutao de novo, essencial a realizao de uma histria familiar
cuidadosa. A identificao do tipo de hereditariedade importante, sobretudo
nos casos de natureza autossmica dominante ou recessiva ligada ao X.

A indicao do risco de recorrncia em prximas gravidezes dentro do mesmo
casal, depende do tipo de hereditariedade presente. Se no houver referncia
a uma condio idntica na histria familiar e for percebido que se trata de
uma mutao de novo, o risco de recorrncia para uma nova gravidez ser
idntico ao da populao geral, desde que as clulas germinais restantes no
sejam portadoras da mutao. No entanto, o risco de recorrncia deve ser
analisado em funo da doena presente.
7.2. MOSAICISMO GONADAL
Face ao nascimento de um descendente afectado por uma condio de

transmisso habitualmente hereditria, ausente nos progenitores ou na
famlia, existe uma possibilidade forte de a causa ser atribuda a uma mutao
de novo, sendo difcil de estabelecer o diagnstico diferencial em relao
a mosaicismo gonadal como causa, antes de ocorrer um segundo nascimento
com a mesma afeco. No entanto, em casos de mutaes autossmicas
dominantes e recessivas ligadas ao X, a probabilidade de se tratar de
mosaicismo gonadal real.
Como exemplo de uma condio recessiva ligada ao cromossoma X, em
que o mosaicismo gonadal aparenta ser relativamente frequente, refira-se a
DMD. Quando esta doena ocorre num filho de uma mulher em que a
mutao est ausente nas clulas somticas, h uma probabilidade de 60%
de ser uma mutao de novo e de 40% de haver mosaicismo gonadal.
Para uma prxima gestao, o risco de recorrncia de 10%, percentagem
que se obtm multiplicando a probabilidade de haver mosaicismo na me
(40%) pela probabilidade de o embrio ser do sexo masculino (1/2) e pela
probabilidade de a me transmitir o cromossoma X com a mutao (1/2).
O mosaicismo gonadal pode tambm estar subjacente ao nascimento de
dois ou mais descendentes afectados por uma condio autossmica 195
dominante, sendo os pais saudveis, o que pode gerar confuso no que
respeita ao tipo de transmisso hereditria presente, ao sugerir uma natureza
recessiva para a condio. No caso de o portador de mosaicismo ser do sexo
masculino, se o gene j tiver sido identificado, a presena da mutao poder
ser estudada numa amostra de esperma e a percentagem de clulas germinais
portadoras da mutao pode ser caracterizada.

O risco de recorrncia indicado para o mosaicismo gonadal de natureza
emprica, dependendo da percentagem de clulas germinais com a mutao.
No entanto, mesmo que o mosaicismo tenha uma elevada probabilidade de
estar presente, pela existncia de dois filhos com uma doena autossmica
dominante num mesmo casal, o risco efectivo de recorrncia em nova
gravidez pode, ainda assim, variar entre um valor muito baixo se o acaso tiver
levado a que dois raros gmetas mutados tenham sido seleccionados de entre
a grande maioria sem mutao, e 50% de risco se o acaso tiver seleccionado
dois gmetas no mutados oriundos de uma populao de gmetas em que
metade tenha a mutao e metade no tenha a mutao.
7.3. HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL
Em situaes de hereditariedade mitocondrial, a sua identificao permite

excluir o risco para os descendentes de indivduos do sexo masculino, quer
sejam ou no afectados. No entanto, para os descendentes de indivduos do
sexo feminino afectados em que esteja presente heteroplasmia, muito difcil
estimar o risco gentico para os descendentes, no havendo regra que
possibilite indicar a percentagem de descendentes que sero afectados.
Num indivduo com heteroplasmia, seja homem ou mulher, tambm no h
possibilidade de estabelecer uma correlao definitiva entre a proporo de
mitocndrias com a mutao no sangue perifrico e a severidade de uma
determinada doena dado que no tecido envolvido na doena, a percentagem
de mitocndrias com a mutao pode ser diferente da que encontrada no
sangue perifrico. Esta incerteza estende-se avaliao de resultados obtido
a este respeito por estudo pr-natal.
196 7.4. HEREDITARIEDADE MULTIFACTORIAL
Na maior parte dos casos, o risco de recorrncia para uma doena mul-
tifactorial inferior a 5%, sendo varivel de uma doena para outra e entre
famlias diferentes. O risco influenciado por parmetros como o grau de
parentesco em relao ao indivduo afectado, a severidade da doena, o
nmero de familiares afectados, o sexo do indivduo afectado (maior risco

As translocaes robertsonianas esto presentes em cerca de 3% a 4%
das situaes de sndroma de Down, sendo translocaes de novo em 2%
a 3% (quase sempre de origem materna) e em 1% a 2% translocaes
herdadas de um dos progenitores em que se encontram de uma forma
equilibrada. Ocorrem geralmente entre um cromossoma 21 e um dos
cromossomas 13, 14 ou 15 (v.g., caritipo 46,XY, t(14;21) ou 46,XX, t(14;21)),
entre um cromossoma 21 e um cromossoma 22 (caritipo 46,XY, t(21;22) ou
46,XX, t(21;22)), ou ainda entre os dois cromossomas 21 (caritipo 46,XY,
t(21;21) ou 46,XX, t(21;21)). No h qualquer efeito da idade da me na
ocorrncia de translocao. A translocao de novo ocorre, provavelmente,
antes do crossing-over da 1 diviso da meiose.
O mosaicismo um acontecimento ps-zigtico (caritipo 47,XY,+21/
46,XY ou 47,XX,+21/46,XX). responsvel por cerca de 2,5% dos casos de
sndroma de Down. A origem mais comum de mosaicismo consiste na perda
do cromossoma 21 supranumerrio em algumas clulas de um embrio
inicialmente trissmico. Pode tambm ser devido a no-disjuno mittica de
um embrio que, partida, era cromossomicamente normal.
Na maioria dos casos de mosaicismo, as manifestaes da sndroma de
Down so clinicamente mais frustes do que nos casos em que a etiologia
de outra natureza, dada a presena de clulas normais e de clulas trissmicas.
A maior ou menor gravidade dos sintomas depende da percentagem de clulas
trissmicas, o que se interliga com o momento do desenvolvimento embrionrio
em que ocorreu a no-disjuno mittica. Se o desenvolvimento do mosaicismo
fr tardio pode, inclusive, verificar-se apenas em algum tecidos.
A partir de alguns casos de trissomia parcial do cromossoma 21, foi
definida uma regio crtica localizada entre 21q22.2 e 21q22.3, para a qual
a ocorrncia de trs cpias num indivduo ser responsvel pelas alteraes
fenotpicas, devido ao efeito de dosagem gnica.
289
2.3. RISCO DE RECORRNCIA E ACONSELHAMENTO
O risco de recorrncia para sndroma de Down, ou seja a probabilidade

de uma mulher voltar a ter um filho com a mesma condio em prxima
gravidez gerada dentro do mesmo casal, deve ser objecto de anlise especfica
para cada caso, tendo em considerao os factores etiolgicos.

Durante o aconselhamento gentico, o casal dever ser esclarecido sobre
os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento da sndroma de Down, os
aspectos fenotpicos, o risco de incidncia para diversas idades maternas, os
mtodos de rastreio e de diagnstico disponveis e os riscos inerentes sua
prtica, bem como o risco de recorrncia quando tenha havido uma trissomia
21 na descendncia do casal, ou haja uma condio de portador de
translocao equilibrada num dos progenitores.
A amniocentese, para colheita de clulas destinadas realizao de
caritipo fetal e de lquido amnitico, habitualmente realizada s 15
semanas de gestao, embora possa ter lugar entre a 12 e a 14 semanas.
A bipsia das vilosidades permite obter clulas para estudo citogentico entre
a 9 e a 12 semanas de gestao. Para a deteco de alteraes numricas
dos cromossomas suficiente o estudo das clulas fetais por processos como
a FISH, mais rpidos do que a cariotipagem.
Em termos de risco para ocorrncia de trissomia livre em funo da idade
da mulher no momento do parto, devem ser tidos em considerao os valores
empricos enunciados no Tabela XIV.6, em que se correlaciona a idade materna
com o risco para ter um descendente com trissomia por no-disjuno. At cerca
dos 30 anos, o risco reduzido, situando-se abaixo de 1/1.000 recm-nascidos.
Nos casos de trissomia livre, no est indicada a realizao de caritipo
nos pais. Nestes casos, o risco de recorrncia para uma nova gravidez in-
ferior a 1%, numa mulher at aos 35 anos, o que se poder dever a uma
hipottica predisposio para no-disjuno. A partir dos 35 anos o risco
muito semelhante ao indicado na Tabela XIV.6 para a populao geral.
Os indivduos do sexo masculino com trissomia 21 so estreis devido a
bloqueio da espermatognese durante a meiose. Quanto s mulheres com
trissomia 21, podem esporadicamente ter filhos.
Se houver uma translocao num descendente, obrigatrio o estudo
citogentico dos progenitores. Na ausncia de translocao em qualquer dos
290 progenitores, o risco de recorrncia dentro do casal inferior a 1%, j que
se trata de uma mutao de novo.
Nos casos em que se identifica uma translocao equilibrada num dos
progenitores, aps o nascimento de um filho com sndroma de Down, h risco
acrescido em subsequentes gravidezes dentro do casal. Est tambm indicado
fazer a pesquisa da alterao em familiares do membro do casal portador
da translocao equilibrada.

Teoricamente, um indivduo portador de uma translocao robertsoniana
equilibrada entre o cromossoma 21 e um cromossoma do grupo D (13, 14
ou 15) ou entre o cromossoma 21 e o cromossoma 22, pode gerar um tero
dos seus descendentes com sndroma de Down por trissomia 21 (v.g.,
46,XX,t(14q;21q), um tero de indivduos normais, embora portadores da
translocao equilibrada, e outro tero com um complemento cromossmico
normal (Fig. XIV.4). A possibilidade correspondente a monossomia para o
cromossoma 21 provoca aborto precoce. Contudo, o risco bem menor do
que o valor teoricamente enunciado, devido a aborto precoce. O sexo do
portador da translocao influencia o risco. Assim, ser de 2,5% se o
portador da translocao for o pai e de 10% a 15% se for a me. Quando
a translocao t(21;21), o risco de 100%, ou seja, todos os descendentes
tero sndroma de Down. Nos casos de translocao recproca envolvendo
os dois cromossomas 21, o risco de recorrncia de 10%.
Se h mosaicismo no descendente de um casal, devido a no-disjuno
meitica ou mittica, no h qualquer alterao cromossmica nos
progenitores. O risco de recorrncia para irmos do doente inferior a 1%.
A presena de mosaicismo gonadal num dos progenitores tambm pode
originar trissomia num descendente, com a agravante de ser responsvel por
um acrscimo do risco de recorrncia em outros membros da fratria.
Quando num casal h recorrncia da trissomia 21 livre, sendo os dois
membros do casal normais, dever-se- considerar a possibilidade de um deles
ser portador de mosaicismo gonadal (e eventualmente de outros tecidos).
Alis, o mosaicismo pode ser responsvel pela presena de algumas das
manifestaes fenotpicas da sndroma de Down, como a prega palmar nica,
em indivduos com inteligncia normal.
A indicao da amniocentese como mtodo de rastreio da sndroma de
Down em grvidas com 35 anos ou mais, apenas detecta cerca de 20% dos 291
casos, uma vez que este o valor aproximado da percentagem de casos
desta sndroma que ocorrem nestas idades, em relao ao total de casos entre
os recm-nascidos. Na verdade, a maioria regista-se em idades de gravidez
mais precoces, por ser nas idades mais precoces que ocorre a grande maioria
das gravidezes, ainda que o risco para sndroma de Down seja menor (Tabela
XIV.6).

Translocao equilibrada Normal
Caritipo: 45,XX,t(14,21) Caritipo: 46,XY
14 14q+21q 21 14 14 21 21
Gametognese
F1 F2 F3 F4 M1 M2 M3 M4
46,XX 45,XX 46,XX,t(14,21) 45,XX,t(14,21)

ou ou ou ou
46,XY 465,XY 46,XY,t(14,21) 45,XY,t(14,21)
(Fentipo normal) (Letal) (Sndroma de Down) (Fentipo normal)
Fig. XIV.4 Diagrama ilustrativo da formao de gmetas femininos (F1-F4) e masculinos (M1-M4) e
de possveis caritipos resultantes da sua conjugao, na presena de uma translocao equilibrada
t(14,21) no progenitor feminino.
292
2.4. RASTREIO NO SORO MATERNO DURANTE O PERODO FETAL
A necessidade de realizar estudos de rastreio para a trissomia 21 em

perdos da gravidez em que a amniocentese introduziria um risco de
abortamento muito superior ao risco para esta trissomia, conduziu ao

aperfeioamento de protocolos de rastreio baseados em doseamentos no soro
materno e na ecografia. Assim, o rastreio pode ser realizado durante o
primeiro trimestre de uma gravidez, entre a 10 e a 13 semana, embora
preferencialmente durante a 12 semana, pelo doseamento no soro materno
da PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A), cuja concentrao se
encontra diminuda na trissomia 21, e pelo doseamento da fraco livre da
-hCG, cuja concentrao se encontra aumentada, em conjugao com os
resultados da medio ecogrfica da translucncia da nuca, que se encontra
aumentada nos casos de trissomia 21, por acumulao de lquido.
A computao dos dados obtidos permite calcular um valor de risco para
trissomia 21. Em funo do risco determinado poder estar indicada a
realizao de amniocentese e do subsequente estudo citogentico. Desta
forma, chega a ser possvel detectar cerca de 80% dos casos de trissomia 21.
No 2 trimestre de uma gravidez, tambm possvel realizar o rastreio
da trissomia 21 por mtodos no invasivos, recorrendo ao doseamento no
soro materno, preferencialmente colhido entre a 15 e a 16 semana, da
-fetoprotena, do estriol livre, da fraco livre da subunidade da gonado-
trofina corinica ( -hCG livre) e da inibina A. A realizao conjunta destes
estudos (Tabela XIV.7) e a computao dos valores encontrados em conjunto
com outros parmetros como a idade permitem determinar o risco para
trissomia 21. Em funo do risco, poder estar indicada a realizao da
amniocentese, sendo possvel, quando o limiar de risco considerado de
1/380, detectar at 85% dos casos de trissomia 21, com uma percentagem
de falsos positivos de cerca de 1%.
Tabela XIV.7. Mtodos de rastreio de cromossomopatias
MOLCULA ANALISADA
SNDROMA
INIBINA A -FETOPROTENA -hCG LIVRE ESTRIOL 293
Trissomia 21 Aumento Diminuio Aumento Diminuio
(2 trimestre) (soro materno) (soro materno e (soro materno e (soro materno)
lquido amnitico) lquido amnitico)
Trissomia 18 Diminuio Diminuio Diminuio
(soro materno) (soro materno e
Sem alterao lquido amnitico)
(lquido amnitico)
Trissomia 13 Diminuio Sem alterao Sem alterao
(soro materno)

3. TRISSOMIA 18 (SNDROMA DE EDWARDS)
A trissomia 18, ou sndroma de Edwards foi descrita pela primeira vez

em 1960. Ocupa o segundo lugar em termos de frequncia das malformaes
mltiplas mais comuns. A prevalncia da sndroma de Edwards de 1/8.000
recm-nascidos. No entanto, este valor representa apenas 5% dos fetos com
trissomia 18, j que cerca de 95% dos fetos abortam espontaneamente.
A frequncia desta sndroma trs vezes maior em recm-nascidos do sexo
feminino, comparativamente com os do sexo masculino (3:1). Metade dos
recm-nascidos morre durante a primeira semana de vida, sendo a
sobrevivncia rara para alm do ano de idade, devido gravidade e
multiplicidade das malformaes e incapacidade para se desenvolverem.
Os que sobrevivem para alm do ano de idade, numa percentagem entre 5%
e 10%, correspondem a crianas com atraso mental grave e com
incapacidade para andar sem apoios.
3.1. ASPECTOS CLNICOS
Durante a gravidez, frequente detectar-se poliidrmnios, placenta

pequena e, por vezes, uma artria umbilical nica. H geralmente atraso de
crescimento intra-uterino, movimentos fetais hipocinticos e podem ser
identificadas malformaes.
Os recm-nascidos evidenciam atraso de crescimento e hipotonia mus-
cular seguida de hipertonia aps o perodo neonatal. A resposta aos estmulos
sonoros fraca e o choro igualmente fraco. Podem apresentar episdios
de apneia. A capacidade de suco fraca o que pode obrigar ao recurso a
uma sonda nasogstrica para proceder alimentao.
A pele redundante. O occipital proeminente, a sutura metpica est
294 aberta e h dolicocefalia (reduo do dimetro biparietal). As orelhas so
malformadas e de implantao baixa, as fendas palpebrais curtas, h
micrognatia, boca pequena com lbio superior curto e palato muito arqueado.
Podem ocorrer quistos bilaterais do plexo corideu.
Os dedos das mos encontram-se em flexo com cavalgamento do 2
sobre o 3 e do 5 sobre o 4, as unhas so hipoplsicas e pode haver
sindactilia. No p, destaca-se o calcanhar proeminente.

O pescoo fino e o esterno curto e com um reduzido nmero de
pontos de ossificao, as costelas e as clavculas so hipoplsicas, por vezes
com fragmentao. Na parede abdominal podem-se observar eventraes ou
hrnias inguinais ou umbilicais e diastasi recti devido a defeitos da musculatura.
A nvel dos rgos genitais observa-se criptorquidia no sexo masculino
e hipertrofia do clitris e dos grandes lbios no sexo feminino. Os ovrios
so hipoplsicos.
As malformaes orgnicas so mltiplas, salientando-se as cardiopatias
congnitas (sobretudo septais) e as malformaes gastrintestinais (v.g., m
rotao do clon, pncreas ectpico) mas tambm a segmentao anormal
dos pulmes, o rim ectpico e o rim em ferradura.
3.2. ASPECTOS CITOGENTICOS E ACONSELHAMENTO
A trissomia 18 causada, na grande maioria dos casos, pela presena

de um cromossoma 18 supranumerrio originado maioritariamente por no-
disjuno meitica (Fig. XIV.5). A idade materna avanada est associada a
maior incidncia desta trissomia na descendncia.
A trissomia parcial do brao curto do cromossoma 18 e a trissomia parcial
do brao longo do cromossoma 18 podem tambm ocorrer. Nos casos de trissomia
do brao curto, as consequncias fenotpicas no so especficas e o atraso men-
tal pode ser moderado ou inexistente. Comparativamente, as trissomias parciais
que envolvam todo o brao longo acarretam consequncias idnticas s descritas
para a trissomia livre. As trissomias para uma parte do brao longo so, em parte,
idnticas s que foram descritas para a trissomia livre ou so incaractersticas.
A translocao e o mosaicismo so tambm possveis como causa
etiolgica, embora rara. Nos casos de mosaicismo, a gravidade das
implicaes fenotpicas depende da percentagem de clulas trissmicas.
Nos casos de trissomia livre, o risco de recorrncia para futuras gravidezes 295
de cerca de 1% e no necessrio realizar estudo citogentico nos
progenitores. Nos casos em que encontrada uma translocao no recm-
-nascido, necessrio realizar o estudo citogentico nos pais, para despistar
a eventual presena de uma translocao equilibrada num dos progenitores.
A presena de translocao equilibrada implica um elevado risco de
recorrncia para futuros descendentes do portador da translocao.

1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 X Y
Fig. XIV.5 Caritipo com bandeamento, obtido a partir de sangue do cordo umbilical de um recm-
-nascido do sexo masculino com trissomia 18 (47,XY,+18).
4. TRISSOMIA 13 (SNDROMA DE PATAU)
A trissomia 13, ou sndroma de Patau, foi descrita em 1960. Tem uma

296 prevalncia prxima de 1/10.000 recm-nascidos. No perodo intra-uterino,
a mortalidade muito elevada. A ecografia fetal cuidadosa pode evidenciar
anomalias do crebro, da face (malformaes do nariz, fendas, anoftalmia
ou sinoftalmia), dos membros (polidactilia), cardiopatias congnitas,
malformaes renais (hidronefrose, hipoplasia) e onfalocelo. Para alm dos
6 meses de vida, apenas sobrevivem cerca de 3%, sendo muito raro o
desenvolvimento at idade adulta. O atraso mental muito profundo.

4.1. ASPECTOS CLNICOS
Os aspectos fenotpicos mais caractersticos dos recm-nascidos consistem

em polidactilia ps-axial (dos dedos das mos ou dos ps) em combinao
com microcefalia, anomalias oculares, lbio leporino em 2/3 dos casos,
geralmente acompanhado de fenda esfenopalatina, e anomalias cardacas
e/ou renais. Os defeitos do couro cabeludo esto presentes em cerca de 50%
dos casos.
A holoprosencefalia a malformao mais grave da trissomia 13, estando
presente em 66% dos casos. Consiste numa falha da segmentao do crebro
embrionrio anterior na linha mdia (sagital) que afecta a formao dos
hemisfrios cerebrais, da segmentao transversal afectando a formao do
telencfalo e do diencfalo e da segmentao horizontal com perturbao
da formao dos bolbos pticos e olfactivos. A holoprosencefalia pode dar
origem a um crebro alobar (sem separao dos hemisfrios cerebrais e com
um nico ventrculo), hemilobar ou lobar. Uma das manifestaes mais graves
a ciclopia. Uma das manifestaes menos graves da holoprosencefalia
consiste na presena de um nico dente incisivo superior e um discreto
hipertelorismo.
Entre as malformaes severas do SNC pode-se encontrar ainda
hipoplasia do cerebelo, agenesia do corpo caloso, arrinencefalia (ausncia dos
tractos e dos bolbos olfactivos) e hidrocefalia. A surdez e a cegueira so
frequentes. Observam-se ainda convulses epilticas e dificuldades na
alimentao.
Para alm destas alteraes, h outras malformaes mltiplas e graves,
de que se salientam o alargamento da sutura sagital e das fontanelas, as
orelhas malformadas de implantao baixa e com apndices auriculares e a 297
displasia retiniana. So tambm frequentes, a criptorquidia no sexo masculino,
as malformaes cardacas em 80% dos casos, as malformaes gastrin-
testinais e renais. Na pele so frequentes os hemangiomas sobretudo na
fronte e os j referidos defeitos do couro cabeludo na regio parieto-occipi-
tal. Os dedos esto em flexo permanente e, em 60% dos casos, h prega
palmar nica.

4.2. Aspectos citogenticos e aconselhamento
Em aproximadamente 3/4 dos casos h trissomia livre, tendo o

cromossoma supranumerrio origem em no-disjuno meitica, maioritaria-
mente na me (cerca de 90% dos casos). Em 20% dos casos est presente
uma translocao robertsoniana entre os cromossomas do grupo D, na
maioria das vezes t(13q;14q). Metade dos casos de translocao resulta de
mutao de novo e a outra metade herdada, na maioria das vezes da me.
Quando no for possvel realizar o estudo citogentico em nados-mortos
com aparncia de trissomia 13, e se observe pelo menos polidactilia e fenda
esfenopalatina, deve ser feito o caritipo aos pais para verificar se algum dos
progenitores portador de uma translocao equilibrada que envolva o
cromossoma 13.
Para uma mulher jovem com um filho com trissomia 13 livre, o risco de
recorrncia de cerca de 1%, sendo que para as mulheres com idade mais
avanada dever ser adicionado ao risco de 1%, o risco decorrente da idade
materna. Est indicada a realizao de estudo citogentico pr-natal. No caso
de um dos progenitores ser portador de uma translocao t(13q;14q), o risco
de recorrncia a indicar tambm de 1%.
5. SNDROMA DE TURNER
A sndroma de Turner foi descrita por este autor em 1938, em indivduos

do sexo feminino tendo como alteraes caractersticas a baixa estatura,
infantilismo sexual e amenorreia primria. A prevalncia da sndroma de
Turner de cerca de 1/2.500 recm-nascidos do sexo feminino.
Uma das causas mais frequentes a monossomia X, correspondente a
298 um caritipo 45,X. Os embries e os fetos com este caritipo tm uma
viabilidade muito reduzida devido a aborto espontneo, calculando-se que
menos de 1% sobrevivam at ao parto. Nos casos em que o aborto ocorre
mais precocemente, mais provvel a presena de uma monossomia em que
o cromossoma X presente de origem paterna, enquanto que nos abortos
tardios (do segundo trimestre da gravidez), mais provvel encontrar um
nico cromossoma X de origem materna.

NDICE REMISSIVO
Acatalsia, 219 Anomalia congnita, 337

Acetiltransferases, 216 Antioncogenes, 357
cido flico, 228 Apoptose, 369
cido retinico, 346 Associao, 340
Aconselhamento gentico, 290, 417 Ataxia telangiectasia, 65, 367, 391
etapas, 418 Atraso mental, 148
indicaes, 418 Atrofia muscular espinhobulbar, 162
regras bsicas, 419 Autonomia, 432
pr-concepcional, 424 Autossoma, 244
pr-implantatrio, 425
pr-matrimonial, 423 BACs, 82
pr-natal, 427, 428 Bandas, 249
Adenosina desaminase (dfice), 412 C, 251
Adenovrus, 407 G, 251
Aductos, 364 N, 251
-fetoprotena, 293 Q, 251
1-antitripsina (deficincia), 228 R, 251
Agregao familiar, 109, 141 T, 251
Alcaptonria, 204 Bases nucleotdicas, 14
lcool, 222, 346 Beneficncia, 434
Alcoolismo, 147, 222 Benzo(a)pireno, 213
Aminoglicosdeos, 211 -hCG livre, 293
489
Amniocentese, 290, 427 Blastocisto, 310
Amplificao gnica, 31, 356 Blastmeros, 310
Anafase, 236 Brao curto, 245
Androgneos, 346 Brao longo, 245
Anemia de Fanconi, 65 Brometo de etdio, 85
Aneuploidia, 265 Bromodeoxiuridina, 235
Antiepilpticos (gravidez), 349
major, 338 (CA)n, 46, 74
minor, 338 Cadeia antisense, 24

Cadeia sense, 24 Conjugao bacteriana, 12
Cadeias de DNA, 16 Consanguinidade, 168, 180, 181, 193
Clculo de probabilidades, 192 Consentimento informado, 386
Calvcie, 135 Consulta de Gentica Tumoral, 381
Canais de Mller, 328 seguimento de doentes, 384
Canais de Wolff, 327 Cor da pele, 137
Cancro, 149, 377 Coreia de Huntington, 162
da mama hereditrio, 390, 392 Cosmdeos, 82
do clon, 146, 387, 393 Critrios de Amesterdo, 394
doena de gnes, 371 Critrios de Bethesda, 394
hereditrio, 383 Cromatina, 36
e susceptibilidade individual, 379 de Barr, 321
Capacidade informacional, 10 Cromossoma, 18
Carcinogneo, 214 acrocntrico, 245
Caritipo, 246 em anel, 259, 272
indicaes, 248 Filadlfia, 255, 357
Clulas de Leydig, 327 metacntrico, 245
Clulas multipotentes, 317 submetacntrico, 245
Clulas neoplsicas, 378 Cromossomopatias, 281
Clulas pluripotentes, 316 Crossing-over, 42, 240
Clulas totipotentes, 316 Curva bimodal, 137
Centimorgan, 77 Curva de Gauss, 138
Centrmero, 245 Curva trimodal, 137
CHARGE, 340 CYP450, 213
Ciclinas, 238, 361, 366
Ciclo celular, 232, 368 Debrisoquina hidroxilase, 214
Citogentica, 243, 253 Debrisoquina, 211
Citomegalovrus, 346 Defeitos do tubo neural, 227
Clonagem, 323 Deficincia em G6PD, 119
de DNA, 80 Deformao, 341
embrionria, 323 Deleo, 270
funcional, 78 intersticial, 259
posicional, 78 terminal, 260, 271
reprodutiva, 325 Deriva gentica, 173
somtica, 323, 438 Desnaturao do DNA, 17
teraputica, 325 Diabetes mellitus, 149, 345
Cloroquina, 346 diacinese, 241
Cocana, 346 Diagnstico gentico, 422
Codo, 27 pr-implantatrio, 425
490 Cdigo gentico, 27 pr-natal, 427
Co-dominncia, 112 Diandria, 264
Coeficiente de consanguinidade, 174 Dicntrico, 260
Coeficiente de endocruzamento, 175 Dietilstilbestrol, 346
Colagneo, 39 Diferenciao,
Colchicina, 249 gonadal, 326
Colesterol, 40 sexual masculina, 326
Confidencialidade, 435 sexual feminina, 328
Congnito, 107 Digenismo, 160

Diidrotestosterona, 328 Espermatcito tipo I, 266
Diploidia, 264 Espermatognese, 319
Diplteno, 240 Esquizofrenia, 153
Dispermia, 264 Estenose hipertrfica do piloro, 145
Displasia, 342 Estreptomicina, 346
Disrupo, 341 Estriol, 293
Dissomia uniparental, 161, 265 ESTs, 90
Distncia gentica, 76 Estudos de adopo, 141
Distrofia miotnica tipo 1, 162 Estudos de associao, 68
Distrofia muscular de Duchenne, 122 Estudos de famlias, 141
mosaicismo, 195 Estudos populacionais, 140
Diversidade humana, 41 tica, 431
DNA, 14 mdica, 431
B, 17 Eucromatina, 18
metilao, 35, 321, 359 Eugenia, 441
Z, 17 Euploidia, 264
Doena, Exame objectivo, 97
bipolar, 152 Exo, 20
cardaca coronria, 151 Exciso, 61
das vacas loucas, 14 de bases (BER), 61
de Alzheimer, 150 de nucletidos (NER), 61, 62
de Charcot-Marie-Tooth, 128 Expresso gnica, 31
de Creutzfeld-Jakob, 13, 133 Expresso tardia, 107
de Gaucher, 209 Expressividade varivel, 132
de Machado-Joseph, 162
de Tay-Sachs, 424 Factores de transcrio, 34, 354
grave, 443 Familiar, 107
multifactorial, 140, 196 Farmacogentica, 210
Doenas (distribuio), 105 Favismo, 224
Doenas genticas (caractersticas), 106 FCU, 128, 345
Dominncia negativa, 59 Fenformina, 211
Dosagem gnica, 58, 263 Fenilalanina hidroxilase, 206
Drepanocitose, 171 Fenilalanina, 206
Duas mutaes (hiptese), 361 Fenilalaninmia, 345
Duplicao, 260, 273 Fenilcetonria, 206
Fenobarbital, 211
Ecogentica, 220 Fenocpia, 135
Ecografia fetal, 428 Fentipo, 203
Embrio, 308, 311 Feto, 308
Embrioblasto, 310 Fibrose qustica, 117, 178, 413 491
Emparelhamento assimtrico, 53 FISH, 252, 253
Encefalopatia espongiforme, 13 Fitohemaglutinina, 248
Endocruzamento, 175 Fluconazol, 346
Endogomia, 174 Fosfodiesterase, 61
Endonuclease, 61 Fosforilao, 39, 361, 366
Enzima de restrio, 71, 80 Fotoliase, 60
Epistasia, 134 Fraco de recombinao, 76
Erros inatos do metabolismo, 204 Fragmentos de Okazaki, 22

Frequncia allica, 169, 176 sequenciao, 5, 87
Frequncia genotpica, 177 Glutationa S-transferases, 215
Frutose, 225 Gonadotrofina corinica humana, 311
Fumo do tabaco, 347 Grelha de leitura, 24
Grupos sanguneos, 44, 134
G6PD (deficincia), 217, 224 Guthrie, 208
Galactosmia, 226
Gastrulao, 312 Halotano, 211
Gmeos, 321 Haplo-insuficincia, 58
dizigticos, 142, 322 Hardy-Weinberg (equilbrio), 170, 178
monozigticos, 142, 322 Hayflick (limite), 371
siameses, 322 Helicase, 22
Gene(s), 20 Hemizigotia, 108
APC, 387 Hemocromatose, 227
AR, 133 Hemofilia A, 179, 200
BRCA1, 132, 391 Hemoglobina S, 171
BRCA2, 391 Hereditabilidade, 142, 143
da globina, 49 Hereditariedade, 107
DAX-1, 330 autossmica dominante, 111
de metabolismo, 365 autossmica recessiva, 114
de reparao do DNA, 364 dominante ligada ao X, 123
ERBB2, 353 ligada ao cromossoma Y, 124
FGFR2, 133 mitocondrial, 155, 196
FMR1, 163, 421 multifactorial, 138
hbridos, 53 multifactorial (critrios), 144
hometicos, 314 polignica, 137
HOX, 315 recessiva ligada ao X, 119
MDM, 361, 368 Heredograma, 98
MYC, 355 simbologia, 100
NF1, 20 Hermafroditismo verdadeiro, 332
ortlogos, 90 Herpes simplex, 347
parlogos, 90 Herpes zoster, 347
PRNP, 133 Heterocromatina, 18
PTEN, 364 Heterocromossomas, 244
RAS, 353 Heterogeneidade allica, 133
RB, 360 Heterogeneidade gnica, 128
SHH, 316 Heteromorfismos, 244
SOX9, 330 Heteroplasmia, 155, 196, 323
SRY, 4, 327, 328 Heterozigotia, 108
492 suicidas, 414 constitucional, 358
TP53, 31, 59, 362 Hibridao, 468
WT1, 36, 37 de clulas somticas, 89
Gentica de populaes, 167 genmica comparativa, 254
Gentica, 1 in situ, 89, 251
Genoma, 19 Hidantona, 347
haplide, 19, 68 Hipercolesterolmia familiar, 223, 415
humano, 19 Hiperplasia congnita da suprarrenal,
mitocondrial, 21 334

Hipertenso arterial, 153 Leptina, 154
Hipertermia, 347 Leptteno, 239
maligna, 218 Letal gentico, 57
Hipotiroidismo congnito, 208 Leucemia linfoblstica aguda, 75
Histria clnica, 94 Leucemia mieloblstica aguda, 255
familiar, 93, 96 Leucemia mielide crnica, 53, 357
obsttrica, 95 Ligao gnica, 70, 75
HLA-B27, 69 Limitao ao sexo, 135
HNPCC, 65, 393 Linfcitos (TILs), 414
preveno, 395 Linfoma folicular, 357
vigilncia, 394 Linguagem da vida, 28
Holoprosencefalia, 297 Linha, 168
Homeobox, 314 Lionizao, 319
Homocistinria, 130 assimtrica, 320
Homoplasmia, 155 Lipossomas, 404
Homozigotia, 108 Livraria de DNA, 83
Locus, 108
Impresses digitais, 137 Longevidade, 371
Imprinting, 157
materno, 157, 158, 159 Malformao congnita, 342
paterno, 157, 159 de causa cromossmica, 344
Incontinentia pigmenti, 126, 199 de causa materna, 345
Influncia do sexo, 135 de causa monognica, 343
Informatividade, 76 de causa multifactorial, 342
Inibina A, 293 de causa teratognica, 345
Insero, 260 Mapeamento fsico, 89
Insnia familiar mortal, 134 Mapeamento gentico, 77
Instabilidade de microssatlites, 64 Meiose, 42, 231, 239, 241
Interaco gnica, 133 Melanina, 137
Intolerncia, 225 Mendel, 2
Intro, 20, 37 Mendeliano, 110
Inverso, 275 Metafase, 235
paracntrica, 261, 275 5-metilcitosina, 35
pericntrica, 261, 275 Microarray, 91
Isocromossoma, 261, 274 Microcefalia, 135
Isodissomia uniparental, 161 Microcromossomas, 356
Isolado populacional, 173 Microssatlites, 45
Isoniazida, 211, 218 Migrao, 171
Minissatlites, 45
Justia, 435 Mismatch repair, 63 493
Mitose, 231, 235, 241
Knock-out, 20 Mola hidatiforme, 317
Kuru humano, 14 parcial, 318
Molcula informacional, 9
Lbio leporino/fenda palatina, 146 Monossomia, 265
Lactase, 225 Morfognese, 312
Lagging, 266 Mosaicismo, 289
LDLs, 223 gonadal, 127, 195

Mosaico, 264 Paratio, 229
Mutao, 49, 171 Passo, 168
de novo, 56, 126, 194 Paternidade extraconjugal, 136
dinmica, 52, 162 PCR, 84
dominante, 57 aplicaes, 86
frameshift, 52 vantagem, 86
letal, 125 in situ, 254
letal in tero, 199 Penetrncia, 29
missense, 50 incompleta, 131, 197, 202
nomenclatura, 54 Perda de heterozigotia, 359
nonsense, 50 Perxido de hidrogneo, 211
patogenicidade, 55 Plasmdeo, 82
pontual, 50, 356 Pleitropismo, 130
por fuso de genes, 53 Polialelismo, 43, 127
recessiva, 58 Poligenia, 41
sinnima, 50 Polimerase da poli (ADP-ribose), 66
Mutagneo, 48 Polimerase do DNA, 29, 60
Polimorfismos de DNA, 44
No-disjuno, 266, 282 Polipose clica familiar, 387, 389
No-maleficncia, 434 Poliploidia, 265
Necrose celular, 369 Pontes de hidrognio, 17
Nested PCR, 84 Porfiria aguda intermitente, 130, 131,
Neurofibromatose tipo I, 130 212, 219
Neuropatia ptica hereditria de Leber, 155 Ps-traduo, 38
Nidao, 310 Prio, 13
Nitrofurantona, 211 Primaquina, 211, 217
Nobel, 7 Primers, 84
Normalidade, 442 Pr-carcinogneo, 214
Nortriptilina, 211 Processamento do RNAhn, 36
Nuclena, 4 Profase, 235
Nucleossoma, 18 Progeria, 374
Projecto do Genoma Humano, 5
Obesidade, 154 Pruliferao celular, 366
Odds ratio, 69 Promotor, 33
Oligmero, 39 Protena(s),
OMIM, 6 G, 39
Oncodemes, 380 histnicas, 18
Oncogenes, 355 PrP, 13
Ontogenia, 308 p105RB, 361, 366
494 Open reading frame, 24 p21, 354
Organismo geneticamente modificado, 6 p34CDK, 238
Osteogenesis imperfecta, 126, 128 Protooncogenes, 352
Ovelha Dolly, 324 Pseudogene, 20
Ovo, 310 Pseudo-hermafroditismo feminino, 333
Pseudo-hermafroditismo masculino, 335
Paludismo, 172 Pterigium coli, 299
Panmixia, 170 Puberdade, 331
Paquteno, 240 Punnett, 112

Quebra cromossmica, 269 social, 332
Quimera, 265 somtico, 331
Quimeraplastia, 411 Shakespeare, 1
SIDA, 56
Radiaes ionizantes, 347 Sfilis, 347
Receptor CCR5, 56 Sndroma, 478
Recombinao de DNA, 78 de Angelman, 271
homloga, 235, 411 de Apert, 344
Regies de colorao homognea, 356 de Bloom, 65
Regulao da expresso gnica, 32 de Cowden, 391
Regulao epigentica, 35 de Crouzon, 344
Reparao do DNA, 60 de Di Giorge, 316
Replicao do DNA, 22 de feminizao testicular completa,
Retinoblastoma, 115, 360 329, 335
Retrorregulao, 40 de feminizao testicular incompleta, 336
Retrotransposes, 270 de Hutchinson-Gilford, 374
Retrovrus, 404 de Klinefelter, 302
RFLPs, 45, 71 de Li-Fraumeni, 391
Ribozima, 25 de Lynch tipo II, 393
Risco, 477 de Marfan, 114, 130
absoluto, 188 de Meckel, 344
de recorrncia, 188, 197, 344 de Muir-Torr, 391
de recorrncia (Down), 289 de Peutz-Jeghers, 391
emprico, 189 polimalformativa, 340
gentico, 187, 190 de Prader-Willi, 271
relativo, 188 de Turner, 121, 298
RNA, 24 de Werner, 375
heterogneo, 20 do miar do gato, 271, 284
Rubola, 347 do olho do gato, 272
do X-frgil, 163
Segregao independente, 2 neoplsica mama/ovrio, 391
Seleco, 171 Sister chromatid exchange, 235, 236
Senescncia, 371 Stio frgil, 261
Sequncia, 340 SNPs, 45, 46, 220
antisense, 409 Southern blotting, 71
de Potter, 341 Splicing, 25
intensificadora, 33 alternativo, 36
palindrmica, 81 Stem cells, 401
promotora, 33 STRs, 46, 74
silenciadora, 35 STS, 90 495
Sexo, Succinilcolina, 211, 217
cromossmico, 319, 331 Sulfonamidas, 211
determinao, 318, 330 Surdez, 128, 132
diferenciao, 327 Surfactante, 314
genital, 331
gondico, 331 Talidomida, 347
legal, 332 Talmude, 1
psicolgico, 331 TATA box, 33

Taxa de mutao, 47 insercional, 278
Telocntrico, 245 recproca, 261, 277
Telofase, 237 robertsoniana, 262, 277, 289
Telomerase, 373 Transplantao, 75
Telmeros, 245, 372 Triploidia, 265
Teorema de Bays, 200 Trissomia, 265
Terapia gnica, 397, 444 13, 284, 296
ex vivo, 401 18, 284, 294
in situ, 402 21, 283, 284
in vivo, 403 livre, 290
germinal, 401 XXX, 305
somtica, 400 XYY, 305
Teratogneos, 136, 345, 346 Trofoblasto, 310
Teste de Paigen, 226 Tronco, 168
Testes genticos, 446 Tumores hereditrios, 383
e cancro, 383
em crianas, 450 Valproato de sdio, 347
predizentes, 447 Varfarina, 347
pr-implantatrios, 451 Variaes raras, 44
pr-natais, 451 Varicela, 347
Testoterona, 328 VATER, 340
Tetraciclina, 347 Vectores, 82
Tetrassomia, 265 Vrus adeno-associados, 408
Toxoplasmose, 347 Vrus de RNA, 24
Traduo do RNAm, 26, 38 Vrus herpes, 408
Transcrio, 32 Vrus HIV, 56
do DNA, 24, 32 VNTRs, 45, 74
Transcriptase inversa, 24
Transduo, 12 Xeroderma pigmentosum, 62, 65
Transfeo, 12 YACs, 82
Transformao bacteriana, 11
Translocao, 276 Zigteno, 239
equilibrada, 277 Zigoto, 310
496

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2003, IMPRENSA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

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Se recordarmos que o nmero exacto de cromossomas na espcie

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ABREVIATURAS ............................................................................................. XVII

CAPTULO I. HISTRIA E DESENVOLVIMENTO DA GENTICA ............................... 1

CAPTULO II. BASES CELULARES E MOLECULARES DA HEREDITARIEDADE .............. 9

CAPTULO III. REGULAO DA EXPRESSO GNICA ........................................... 29

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CAPTULO V. MTODOS DE ESTUDO DO GENOMA HUMANO .............................. 67

CAPTULO VI. HISTRIA FAMILIAR. HEREDOGRAMA ........................................... 93

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CAPTULO VII. TIPOS DE HEREDITARIEDADE ...................................................... 105

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CAPTULO VIII. GENTICA DE POPULAES ....................................................... 167

CAPTULO IX. CLCULOS DE RISCO ................................................................. 187

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CAPTULO X. ERROS INATOS DO METABOLISMO. FARMACOGENTICA. ECOGENTICA. 203

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C GGAAG C GG T T GG T GAGG C C GGAG C C T T C T C G T C C T AAA

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Rendimento final: 2n cpias de DNA bicatenar (teoricamente)

Fig. V.8 Etapas da reaco de polimerizao em cadeia (PCR). 85

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