Manual Sobre SIDA 4ed

Manual
sobre
sida
Editor:
Francisco Antunes
4 edio
2011
687PT11NP006
PERMANYER PORTUGAL
www.permanyer.com
Manual
sobre
sida
Editor:
Francisco Antunes
4 edio
2011
PERMANYER PORTUGAL
www.permanyer.com
2011 Permanyer Portugal
Av. Duque dvila, 92, 7. E - 1050-084 Lisboa
Tel.: 21 315 60 81 Fax: 21 330 42 96
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ISBN: 978-973-733-253-3
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recupervel ou transmissvel, nenhuma parte desta publicao, seja de forma electrnica, mecnica,
fotocopiada, gravada ou por qualquer outro mtodo. Todos os comentrios e opinies publicados so
da responsabilidade exclusiva dos seus autores.
ndice de autores III
Prefcio
A quarta edio do Manual sobre sida comemora os 10 anos, aps a

sua primeira edio (2001), tendo contribudo para a formao de centenas
de alunos, da Faculdade de Medicina de Lisboa, de tcnicos de sade, um
pouco por todo o Pas, sendo, ainda, o livro de texto de referncia nos
cursos de formao que, desde ento, tm decorrido nos pases africanos de
lngua oficial portuguesa (PALOPs). Por solicitao do Alto Comissariado
da Sade, no mbito da cooperao com a Organizao Mundial da Sade
(OMS), a terceira edio do Manual sobre sida foi cedida para distribuio
pelos PALOPs.
Esta quarta edio do Manual sobre sida tem, pela primeira vez, o con-
tributo de autores de Moambique, numa rea cuja experincia, naquele
Pas, no poderia deixar de ser aproveitada, enriquecendo o seu contedo.
Continuam a registar-se progressos no mbito da teraputica anti-retro-
vrica, no s com o licenciamento de novos frmacos, como, tambm,
estudos recentes apontam para a eficcia dos anti-retrovricos na preveno
da infeco VIH/sida em pr-exposio, quer por via oral, quer por via
vaginal (ou rectal).
Com o acesso universal teraputica anti-retrovrica, cada vez mais alargado,
com boa tolerabilidade a curto e longo prazo, com combinaes coformuladas,
o horizonte da teraputica anti-retrovrica alarga-se, cada vez mais, para um
papel crucial na preveno, com impacto em sade pblica.
Recentes resultados no estudo das vacinas podero ter importncia, na
investigao futura de uma vacina anti-VIH, cuja meta se pretende alcanar
nos prximos 5-10 anos.
Esta edio do Manual sobre sida s foi possvel pelo contributo dado
por diversos especialistas e investigadores. A todos eles o mais profundo
reconhecimento, em particular dos doentes, que possam vir a beneficiar com
a leitura desta obra.
Francisco Antunes
ndice de autores V
ndice de autores
lvaro Ayres Pereira

Servio de Doenas Infecciosas, Hospital de Santa Maria,
Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE
Alexandra Zagalo
Centro Hospitalar de Lisboa Norte, EPE. Clnica Universitria de Doenas
Infecciosas, Faculdade de Medicina de Lisboa
Amlcar Soares
Associao Positivo
Ana Espada de Sousa

Unidade de Imunologia Clnica, Instituto de Medicina Molecular,
Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa
Antnio Mota Miranda

Especialista em Infecciologia
Cludia Afonso
Centro Hospitalar de Lisboa Norte, EPE.
Elizabeth Pdua
Departamento de Doenas Infecciosas, Laboratrio de Referncia
da SIDA, Instituto Nacional de Sade Dr. Ricardo Jorge, IP
Emlia Valadas
Clnica Universitria de Doenas Infecciosas, Faculdade de Medicina,
Universidade de Lisboa. Servio de Doenas Infecciosas,
Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE
Eugnia Macassa
Servio de Infectocontagiosas, Hospital Central de Maputo,
Faculdade de Medicina da Universidade Eduardo Mondlane
VI Manual sobre sida
Francisco Antunes
Clnica Universitria de Doenas Infecciosas, Faculdade de Medicina,
Universidade de Lisboa. Servio de Doenas Infecciosas,
Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE
Graa Gonalves
Helena ngelo
Departamento de Doenas Infecciosas, Laboratrio de Parasitologia,
Instituto Nacional de Sade Dr. Ricardo Jorge, IP
Helena Cortes Martins

Departamento de Doenas Infecciosas, Laboratrio de Referncia
da SIDA, Instituto Nacional de Sade Dr. Ricardo Jorge, IP
Ins Brtolo
Instituto Superior de Cincias da Sade Egas Moniz
(Monte de Caparica), Unidade dos Retrovrus e Infeces Associadas,
Centro de Patognese Molecular, Faculdade de Farmcia,
Universidade de Lisboa
Isabel Aldir
Servio de Infecciologia e Medicina Tropical, Hospital de Egas Moniz,
Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE
Isabel Nabais
Joo Borges da Costa

Clnica Universitria Dermatolgica de Lisboa, Hospital de Santa Maria,
Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE, Departamento de Microbiologia
Mdica, Instituto de Higiene e Medicina Tropical
Joo Paulo Cruz

Servios Farmacuticos, Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar
Lisboa Norte, EPE
Jos Antnio Lopes

Servio de Nefrologia e Transplantao Renal, Hospital de Santa Maria,
Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE. Clnica Universitria
de Nefrologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa
Jos Lus Boaventura

Especialista em Infecciologia
ndice de autores VII
Jos Miguel Azevedo-Pereira

Unidade dos Retrovrus e Infeces Associadas, Faculdade de Farmcia,
Kamal Mansinho
Servio de Infecciologia e Medicina Tropical, Hospital de Egas Moniz, Centro
Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE. Instituto de Higiene e Medicina Tropical
Lus Caldeira
Lus Frana
Servios Farmacuticos, Hospital de Santo Antnio dos Capuchos,
Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE
Manuela Doroana
Maria Odette Ferreira

Associao para o Desenvolvimento do Ensino e Investigao
da Microbiologia (ADEIM), Faculdade de Farmcia,
Maria Teresa Paixo

Departamento de Doenas Infecciosas, Instituto Nacional de Sade
Dr. Ricardo Jorge, IP
Marlia Pedro
Especialista em Imunohemoterapia
Nafissa Bique Osman

Departamento de Ginecologia e Obstetrcia, Hospital Central de Maputo,
Faculdade de Medicina da Universidade Eduardo Mondlane
Nuno Flix da Costa

Instituto de Psicologia Mdica, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa
Nuno Taveira
Instituto Superior de Cincias da Sade Egas Moniz (Monte de Caparica),
Unidade dos Retrovrus e Infeces Associadas, Centro de Patognese
Molecular, Faculdade de Farmcia, Universidade de Lisboa
Olga Matos
Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa
VIII Manual sobre sida
Patrcia Pacheco
Centro Hospitalar Lisboa Norte, EPE. Clnica Universitria de Doenas
Infecciosas, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa
Pedro Borrego
Instituto Superior de Cincias da Sade Egas Moniz (Monte de Caparica),
Unidade dos Retrovrus e Infeces Associadas, Centro de Patognese
Molecular, Faculdade de Farmcia, Universidade de Lisboa
Ricardo Camacho
Laboratrio de Biologia Molecular, Hospital de Egas Moniz,
Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE
Rui Victorino
Clnica Universitria de Medicina II e Unidade de Imunologia Clnica,
Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina,
Universidade de Lisboa. Servio de Medicina II, Hospital de Santa Maria,
Slvia Ouakinin
Instituto de Psicologia Mdica, Faculdade de Medicina,
ndice
I SECO Etiologia
1. Diversidade gentica de VIH
Nuno Taveira, Maria Odette Ferreira.............................................. 3
2. Ciclo biolgico de VIH
Jos Miguel Azevedo-Pereira............................................................ 13
3. Biologia molecular de VIH
Nuno Taveira, Pedro Borrego, Ins Brtolo..................................... 31
II SECO Imunopatognese e resposta imunitria

1. Imunopatognese e resposta imunitria
Ana Espada de Sousa, Rui Victorino................................................ 55
III SECO Epidemiologia

1. Epidemiologia da infeco por VIH e da sida impacto mundial
Maria Teresa Paixo......................................................................... 79
2. Distribuio mundial dos gentipos (epidemiologia molecular de VIH)
Helena Cortes Martins..................................................................... 87
3. Epidemiologia da infeco por VIH-2
Elizabeth Pdua................................................................................ 93
4. Epidemiologia da infeco por VIH e da sida em Portugal
Maria Teresa Paixo......................................................................... 101
5. Transmisso da infeco por VIH
Maria Teresa Paixo, Elizabeth Pdua............................................ 105
IV SECO Diagnstico da infeco por VIH

1. Testes serolgicos e vricos*
Marlia Pedro.................................................................................... 117
X Manual sobre sida
V SECO Infeces oportunistas e tumores

1. Espectro clnico da infeco por VIH
Emlia Valadas.................................................................................. 131
2. Protozorios oportunistas e Pneumocystis jirovecii*
Olga Matos, Helena ngelo, Francisco Antunes............................. 139
3. Infeces fngicas*
Patrcia Pacheco............................................................................... 155
4. Tuberculose
Emlia Valadas.................................................................................. 163
5. Outras infeces bacterianas*
Kamal Mansinho............................................................................... 173
6. Infeces por vrus herpes*
Isabel Aldir....................................................................................... 181
7. Neoplasias associadas sida*
Lus Caldeira.................................................................................... 193
VI SECO Doenas associadas infeco por VIH

1. Manifestaes orais*
Patrcia Pacheco............................................................................... 213
2. Manifestaes gastrintestinais*
Patrcia Pacheco............................................................................... 219
3. Complicaes dermatolgicas
Joo Borges da Costa....................................................................... 227
4. Complicaes do sistema nervoso na infeco por VIH
Antnio Mota Miranda..................................................................... 239
5. Complicaes renais
Jos Antnio Lopes, lvaro Ayres Pereira........................................ 251
6. Complicaes hematolgicas*
lvaro Ayres Pereira......................................................................... 257
7. Interaces clnicas entre VIH e os vrus das hepatites
Francisco Antunes............................................................................. 269
VII SECO Tratamento da infeco por VIH

1. Estratgias e progressos na teraputica antiretrovrica
2. Farmacologia dos antiretrovricos e interaces medicamentosas
Joo Paulo Cruz............................................................................... 297
3. Anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa
Manuela Doroana............................................................................. 323
ndice XI
4. Anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa

Manuela Doroana............................................................................. 337
5. Anlogos nucletidos inibidores da transcriptase reversa
Manuela Doroana............................................................................. 347
6. Inibidores da protease
Manuela Doroana............................................................................. 351
7. Inibidores de entrada
Manuela Doroana............................................................................. 381
8. Inibidores da integrase
Manuela Doroana............................................................................. 393
9. Teraputica da infeco por vrus da imunodeficincia
humana tipo 2
Lus Frana....................................................................................... 397
10. Resistncia aos antiretrovricos. Patognese, monitorizao
laboratorial e impacto na clnica do infectado por VIH*
Ricardo Camacho............................................................................. 411
11. Toxicidade aos antiretrovricos*
Kamal Mansinho............................................................................... 425
VIII SECO Infeco por VIH na grvida e transmisso

me-filho
1. Teraputica antiretrovrica na mulher grvida e preveno
da transmisso mefilho, em pases em vias de
desenvolvimento
Nafissa Bique Osman........................................................................ 441
2. Transmisso da infeco por VIH/sida da me para o filho, em pases
em vias de desenvolvimento
Eugnia Macassa.............................................................................. 453
3. Teraputica antiretrovrica na mulher grvida e preveno
da transmisso mefilho
Francisco Antunes, Alexandra Zagalo, Cludia Afonso................... 467
IX SECO Aspectos psicolgicos

1. Aconselhamento/interveno psicolgica
Isabel Nabais, Graa Gonalves...................................................... 481
2. Consideraes psiquitricas*
Slvia Ouakinin................................................................................. 497
3. Interveno na comunidade*
Amilcar Soares.................................................................................. 509
XII Manual sobre sida
X SECO Preveno e sade pblica

1. Factores de risco de transmisso sexual e interveno na preveno*
Slvia Ouakinin................................................................................. 527
2. Toxicodependncia e sida
Nuno Felix da Costa......................................................................... 537
XI SECO Profilaxia psexposio infeco por VIH

1. Introduo e consideraes gerais*
Jos Lus Boaventura, lvaro Ayres Pereira.................................... 551
2. Avaliao de exposio, da fonte de exposio e da pessoa exposta*
3. Tratamento e seguimento psexposio a vih*
4. Recomendaes para a quimioprofilaxia psexposio ocupacional
e noocupacional*
5. Preveno da exposio ocupacional e nosocomial*
XII SECO Vacinas

1. Vacinao contra VIH
Atlas de imagens.................................................................................. 603

I SECO
Etiologia
I Seco
Captulo 1
Diversidade gentica de VIH

Nuno Taveira, Maria Odette Ferreira
Introduo
VIH caracterizado por elevada diversidade gentica, tanto a nvel intra
como interindividual, que resulta da progressiva acumulao de mutaes,
durante o processo de transcrio reversa e da recombinao entre vrus que
infectam uma mesma clula. No caso de VIH-1, a frequncia das mutaes
, em mdia, de 2,4 105 por nucletido por ciclo de replicao1 e 6,4
103 por nucletido por ano2, e a frequncia de recombinao de cerca de
8,3 104 recombinaes por ciclo de replicao3. A marcada heterogenei-
dade gentica de VIH , ainda, ampliada pelo elevado nmero de clulas
infectadas presentes nos indivduos no tratados ( 10 7-108), pela elevada
taxa reprodutiva destes vrus in vivo (cada clula infectada produz entre 102
e 104 viries, dos quais entre seis a oito vrus, pelo menos, so capazes de
infectar outras clulas)4,5 e pelo enorme nmero de vrus que se podem
produzir diariamente nestes indivduos (cerca de 10 9). A populao de va-
riantes vricas heterogneas e geneticamente relacionadas existentes num
nico indivduo designa-se de quasiespcies.
Origem, classificao e diversidade molecular

VIH-1 e VIH-2 partilham apenas cerca de 40-50% de homologia gentica
e tm a sua origem nos vrus da imunodeficincia dos smios (VIS), um
grupo de vrus distribudos por vrias espcies de macacos, gorilas e chim-
panzs. VIH-1 aparentado com VIS isolados de chimpanzs (VIScpz) e
do gorila (VISgor)6, enquanto VIH-2 faz parte da linhagem de VISmac/sm,
que infectam os macacos do gnero Macaca spp e da espcie Cercocebus
4 Nuno Taveira, Maria Odette Ferreira
cpzTAN
cpzANT
MVP5180
ANT70 VIH-1 1994,
98CMU5337 grupo O Camares
100 VAU
1,00 96CMABB009
RBF168 VIH-1 2009
100 grupo P Camares
gorBQ664
1,00 48,4 gorCP684
0,48 100
0,95 gorCP2135
gorCP2139
cpzCAM13
cpzGAB1
cpzUS
cpzMT145
cpzEK505
YBF30
YBF106 VIH-1 1998,
DJO0131 grupo N Camares
04CM_1015
04CM_1131
cpzMB66
cpzLB7
C_ETH2220
A_92UG037 VIH-1
F_MP411 1957
B_HXB2 grupo M Repblica
0,05 D_ELI Democrtica
do Congo
Figura 1. Relacionamento evolutivo do nico isolado de VIH-1 grupo P (RBF168, apresen-

tado a negrito na rvore filogentica) com outros grupos do VIH-1 e com VIScpz e VISgor.
So ainda indicados os anos de identificao dos primeiros isolados dos grupos M, N e O.
A filogenia foi determinada por mxima verosimilhana e confirmada por anlise Bayesia-
na. O suporte estatstico dos diferentes agrupamentos de sequncias indicado em cima
(anlise de repetio, 1.000 bootstrap, mxima verosimilhana) e em baixo (probabilidades
posteriores em proporo, anlise Bayesiana) dos ramos que do origem aos agrupamentos
(modificado de Plantier, et al.6).
atys7. As epidemias de infeco por VIH-1 e VIH-2 so o resultado de

transmisses vricas cruzadas do macaco para o homem, representando
assim infeces zoonticas. Estas transmisses do macaco para o homem
so relativamente recentes e ocorreram em diferentes ocasies e locais ge-
ogrficos. Tal poder explicar o facto dos dois tipos de VIH desenvolverem
quadros epidmicos muito diversos. Enquanto VIH-1 provoca uma verda-
deira pandemia, espalhada por todos os continentes, a infeco por VIH-2
tem distribuio quase restrita Guin-Bissau, pases circundantes da fri-
ca Ocidental e alguns pases europeus onde se inclui Portugal, Frana e
Espanha.
Com base na anlise filogentica de sequncias de vrus isolados em
todo o Mundo, VIH-1 foi classificado nos grupos M, O, N e P (Fig. 1) 6.
Os grupos N e P s existem nos Camares, onde foram descobertos em
1998 e 2009, respectivamente6,8. Os membros destes grupos divergem entre
si, em mdia, 30% ao nvel das sequncias de aminocidos do gag e 47%
Diversidade gentica de VIH 5
Quadro 1. Caractersticas de uma CRF

Ter sido detectada em pelo menos trs indivduos no relacionados epidemiologicamente.
Ter o genoma sequenciado inteiramente.
Ter uma estrutura molecular e composio homognea.
no Env. O grupo M, o mais prevalente a nvel mundial, composto por

nove subtipos distintos classificados de A-D, F-H, J e K, que divergem, em
mdia, 15% no gag e 25% no env, e seis subsubtipos (A1-A4 e F1-F2), que
divergem, cerca de, 17% no env (Fig. 2). Em relao a VIH-2, existem oito
grupos designados de A a H, mas o A e o B so os nicos que geraram
epidemias9-11.
A infeco da mesma clula por dois ou mais vrus diferentes (subtipos,
recombinantes ou grupos) leva produo de vrus recombinantes de pri-
meira ou segunda gerao, durante o processo de transcrio reversa. Os
recombinantes que do origem a novos focos epidmicos so designados de
formas recombinantes circulantes (CRF, de circulating recombinant forms)
(Quadro 1). Os recombinantes nicos so designados unique recombinant
forms (URF). As CRF e URF so designadas por nmeros, que identificam
a ordem de descoberta, e pelas letras correspondentes aos subtipos, recom-
binantes ou grupos que as constituem (Fig. 2). As CRF, constitudas por
trs ou mais subtipos, so designadas de CRF complexas ou CRF_cpx. A
co-circulao de mltiplos subtipos, na mesma regio geogrfica, frequen-
te na actual pandemia de VIH/sida, o que favorece a formao e dissemi-
nao de vrus VIH-1 recombinantes. Actualmente esto descritas, 47 CRF
que apresentam diferenas nas estruturas moleculares, na composio dos
subtipos e nas prevalncias e distribuies geogrficas (Figs. 3 A e B) 12. A
CRF01_AE, constituda pelos subtipos A e E, a forma recombinante mais
prevalente, a nvel mundial, logo seguida da CRF02_AG.
Distribuio geogrfica
A maior parte das infeces, a nvel mundial, so causadas pelos subtipos
A, B e C, com este ltimo subtipo a ser responsvel por cerca de 50% das
infeces, a nvel global13,14. Com excepo da frica sub-sariana e, em
particular, da frica Central em que esto presentes todos os subtipos, CRF
e algumas URF, h um padro especfico de distribuio geogrfica das
diferentes formas genticas do VIH-114,15. Este padro de transmisso pare-
ce ser consequncia da introduo ocasional de um tipo de vrus num de-
terminado local, fruto de migraes populacionais (efeito fundador) ou do
predomnio de uma forma de transmisso, que favorece a maior prevalncia
de um ou mais tipo de vrus nessa populao14,16. O subtipo B, embora s
cause cerca de 12% das infeces, a nvel global, o mais prevalente no
Mundo ocidental (Europa Ocidental, Amricas, Japo e Austrlia) e , ain-
da, comum nalguns pases do Sudeste Asitico, Norte de frica e Mdio
Figura 2. Relacionamento evolutivo dos diferentes subtipos, subsubtipos e CRF de VIH-1,

grupo M. As sequncias analisadas (genomas inteiros ou quase inteiros de vrus prottipos)
foram recolhidas da base de dados HIV Sequence Database12. As distncias evolutivas (nmero
de substituies por nucletido), entre as diferentes sequncias, foram calculadas usando o
mtodo Maximum Composite Likelihood. A rvore filogentica foi obtida por neighbour-
joining. Cada uma das ramificaes internas, definindo um subtipo ou subsubtipo, suportada
por > 90% bootstrap. A anlise filogentica foi efectuada no programa MEGA4.
Oriente14,17,18. Os subtipos no-B predominam no resto do mundo. O subtipo

C prevalece nos pases responsveis por > 80% das infeces por VIH-1,
como a frica do Sul, Moambique e ndia19, sendo, ainda, comum no
A
CRF01_AE LTR gag vpr env LTR
vif A
pol
rev rev E
iai vpx iai nef U
CRF02_AG LTR gag vpr env LTR

vif A
pol
rev rev G
iai vpx iai nef U
vpr
CRF03_AB LTR gag vpr env LTR

vif A
pol
rev rev B
iai vpx iai nef
vpr
CRF04_CPX LTR gag vpr env LTR

vif A K
pol
rev rev G H
iai vpx iai nef U
Subtipo A CRF01_AE
SU
TM
A E
A
TR CA
PR NC
IN
MA
Figura 3. Organizao molecular e estrutural de algumas CRF. A representao esquemtica

da organizao molecular e composio em subtipos das CRF01_AE, CRF02_AG, CRF03_AB
e CRF04_cpx. B representao esquemtica da composio do invlucro da CRF01_AE
e do subtipo A que lhe deu origem.
Brasil. O subtipo A predominante na Europa de Leste, Centro e Oeste de

frica e no Norte da sia. As CRF e URF causam > 20% das infeces por
VIH-1 a nvel global e representam as formas genticas predominantes no
Sudeste Asitico (CRF01_AE) e na frica Ocidental (CRF02_AG), incluindo
Angola, onde se detectam mltiplas CRF e URF14,15. Em Portugal, os gen-
tipos mais prevalentes so os subtipos B e G, o CRF14_BG, que resulta da
recombinao entre estes dois subtipos, e o CRF02_AG20-25. Como referido,
os vrus dos grupos N e P s foram ainda encontrados nos Camares6,8.
Quanto ao grupo O, originalmente isolado nos Camares, em 1994, end-

mico neste Pas e nos pases vizinhos da frica Central, onde representa,
apenas, 1-5% das infeces por VIH-126. Estes vrus foram j detectados nos
Estados Unidos, Canad, Espanha, Noruega, Alemanha e Frana.
No caso de VIH-2, o grupo A o mais difundido, e foi detectado em
Cabo Verde, Guin-Bissau, Gmbia e Senegal, onde endmico, e em Por-
tugal, Espanha, Frana, Holanda e ndia, entre outros pases 25. O grupo B
endmico na Costa do Marfim, Gana e Mali. Fora da frica Ocidental,
foi, apenas, encontrado, em nmeros significativos, em Espanha e Frana,
em indivduos provenientes da Costa do Marfim e do Mali. Os raros isola-
dos dos grupos C, D, E, F, G e H foram encontrados na Libria, Serra Leoa
e Costa do Marfim9,11.
Implicaes da diversidade gentica de VIH-1

Um estudo recente, demonstrando que o subtipo A se transmite a uma taxa
significativamente superior do que o D, no Uganda, sugere que o subtipo pode
ser um factor importante para a especificidade das epidemias de VIH/sida na
frica sub-sariana27. Contudo, a maior parte dos estudos semelhantes, efec-
tuados em frica e noutros locais, no confirmam esta associao directa
entre subtipo e taxa de transmisso14. A diversidade gentica de VIH-1 tem,
sobretudo, impacto ao nvel do diagnstico e da preveno da infeco, bem
como ao nvel da resistncia aos anti-retrovricos (ARVs).
Impacto no diagnstico e na preveno da infeco

Actualmente, os testes de serodiagnstico da infeco por VIH-1, presentes
no mercado, detectam, eficientemente, todas as amostras contendo anticorpos
contra VIH-1, do grupo M, independentemente do gentipo vrico e da ori-
gem geogrfica. Isto ocorre, apesar de haver alguma variabilidade ao nvel
da sequncia de aminocidos dos eptopos imunodominantes de VIH-1.
No entanto, h alguma variabilidade no desempenho dos testes serolgicos
para detectar infeces por isolados do grupo O. Um estudo recente indi-
ca que pequenas modificaes na estrutura antignica de alguns variantes
do grupo O so suficientes para diminuir a sensibilidade de alguns testes
Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), para detectar estes vrus28.
Pequenas variaes antignicas podem, tambm, comprometer a sensibili-
dade e especificidade dos testes, que detectam o antignio p24, no sangue
dos indivduos infectados.
A determinao continuada da carga vrica, nos indivduos infectados
por VIH-1, por quantificao do nmero de cpias de ARN no plasma,
um processo de rotina no controlo da progresso da infeco e na avaliao
da eficcia da teraputica anti-retrovrica (TARV). O elevado grau de diver-
sidade gentica de VIH-1 torna difcil o desenho de testes para detectar
todos os seus variantes. De facto, vrios estudos mostram que alguns testes
de carga vrica apresentam desempenhos variveis, em funo do gentipo
vrico sobretudo no que respeita aos subtipos no-B mais divergentes (G,
H, K e J), recombinantes complexos e isolados dos grupos O e N 21,29-31. Os
problemas de no deteco ou subquantificao de alguns subtipos afectam
tambm os testes para a deteco qualitativa de ADN provrico de VIH-1,
testes utilizados no diagnstico de infeces em crianas nascidas de mes
seropositivas32. , portanto, necessrio continuar a melhorar o desempenho
dos testes moleculares para VIH, identificando regies de maior conservao
gentica e desenhando primers e/ou sondas que permitam a deteco de
todos os variantes de VIH-1. Idealmente, estes testes devero detectar os
vrus recombinantes, que esto a emergir como as variantes dominantes da
epidemia em vrias regies do globo. Em qualquer das circunstncias,
fundamental manter uma contnua vigilncia do desempenho destes testes,
uma vez que a contnua variabilidade do VIH-1 ir, mais tarde ou mais
cedo, afectar a sua sensibilidade. Um exemplo recente deste tipo de situao
diz respeito a VIH-1, do grupo P, descoberto em 2009 e que no foi detec-
tado por um teste de carga vrica em comercializao 6.
Em relao preveno da infeco VIH/sida, a marcada variao es-
trutural e antignica do invlucro de VIH-1 considerada um potencial
entrave ao desenvolvimento de vacinas33,34. De facto, h eptopos neutrali-
zantes (contra os quais se produzem anticorpos neutralizantes), que variam
em funo do subtipo vrico e, por isso, a escolha dos imunognios, a usar
numa vacina, dever ter em conta esta diversidade35,36. A recombinao in
silico poder ser uma boa estratgia para obter novos imunognios vacinais
que contemplem toda a diversidade antignica de VIH-1 37,38.
Impacto na resistncia aos anti-retrovricos

VIH-1, do grupo O, naturalmente resistente aos no-nuclesidos inibido-
res da transcriptase reversa (NNITRs), devido existncia de polimorfismos
naturais nas suas transcriptases reversas (TRs), que conferem resistncia
contra esta classe de frmacos39,40.
A mutao V106M, que confere resistncia ao efavirenz (EFV) e nevi-
rapina (NVP) , preferencialmente, seleccionada em infectados por isolados
dos subtipos C e CRF01_AE, em detrimento da V106A que mais vezes
seleccionada no subtipo B (revisto em Wainberg, et al.17). Esta alterao
est associada com um polimorfismo natural existente no cdo 106 da TR.
Alguns polimorfismos na posio 98 da TR, que so comuns no CRF02_AG,
por exemplo A98G, esto associados a resistncia etravirina (ETV) no
subtipo B41. Este e outros polimorfismos podem diminuir a barreira gen-
tica de resistncia do subtipo G para os NNITRs.
H poucos estudos sobre o papel dos subtipos no desenvolvimento de
resistncia aos nuclesidos inibidores da TR (NITRs). Alguns estudos su-
gerem que a mutao K65R, que confere resistncia ao tenofovir (TDF)
mais vezes e rapidamente seleccionada no subtipo C, em comparao com
o subtipo B e que esta mutao menos vezes seleccionada em infectados
com o subtipo A (revisto em Wainberg, et al.17).
Quadro 2. Exemplos de polimorfismos naturais na protease de subtipos no-B em posies

que esto associados a resistncia, no subtipo B
Gentipos Mutaes que conferem resistncia a, pelo menos, um IP, no subtipo B
L10I V11I I13V K20I/R M36I V82A/ I93L
T/F/I/
L/S
A1/A2 I V I
C I/V L
D V V I
F1/F2 V/I R I/V
G I I V I I I
H V R I
J V R I
K I R I
CRF01_AE V R I
CRF02_AG V/I I V I I
CRF37_cpx I
A protease varia cerca de 10% entre cada subtipo, ao nvel das sequncias
de aminocidos. Com excepo do subtipo G, em que h um aminocido de
diferena no stio activo da enzima em relao ao subtipo B, todas as diver-
gncias entre subtipos ocorrem fora do centro activo da protease42. Por esta
razo, embora a diversidade observada fora do centro activo possa modificar
a afinidade da enzima para os inibidores da protease (IPs), alterar a sua
actividade proteoltica e influenciar a capacidade replicativa de VIH-1, os
IPs existentes so activos sobre todas as formas genticas de VIH-1 17,42-44.
Os infectados com vrus do subtipo B, tratados com IPs, desenvolvem
padres clssicos de mutaes de resistncia na protease45. As primeiras mu-
taes seleccionadas pelos IPs, designadas de mutaes major, localizam-se
no centro activo da enzima. As mutaes minor so seleccionadas aps as
mutaes major e localizam-se fora do centro activo da protease. Algumas
mutaes minor podem existir como polimorfismos naturais de alguns sub-
tipos no-B e, eventualmente, contribuir para baixar a barreira gentica aos
IPs e determinarlhes novas vias de resistncia (Quadro 2)19,43,44. Alguns
destes polimorfismos, por exemplo K20I e M36I, podem ainda aumentar a
capacidade replicativa dos vrus na presena dos IPs46.
Os padres de emergncia de mutaes de resistncia aos IPs podem
variar em funo do subtipo vrico e isto pode estar associado menor
capacidade de ligao dos IPs protease dos vrus no-B42. Por exemplo,
a resistncia ao nelfinavir (NFV), no subtipo C, est associada com a mu-
tao L90M e no CRF01_AE com a N88S, enquanto no subtipo B est
associada com a D30N (no centro activo) e N88D (fora do centro activo)47,48.
A mutao I54V/O foi seleccionada na presena do NFV em infectados

com o subtipo G, mas no em infectados com o subtipo B49. Da mesma
forma, no subtipo G, a L90M foi associada com menor diminuio da sus-
ceptibilidade ao NFV, quando comparado com o B e, em contraste com este
subtipo, esta mutao no foi associada a resistncia ao saquinavir (SQV),
devido mutao auxiliar M89I.
Os polimorfismos existentes nos locais de clivagem NC/SP2/p6, da po-
liprotena precursora gag, podem aumentar a capacidade replicativa de vrus
resistentes aos IPs50. Recentemente, foi demonstrado que alguns polimor-
fismos presentes no gag dos subtipos A e C podem diminuir a sensibilida-
de de VIH do subtipo B ao lopinavir (LPV), em 14 vezes, indicando que
poder haver diferenas na resistncia aos IPs, mediada pelo gag em funo
dos subtipos51.
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I Seco
Captulo 2
Ciclo biolgico de VIH

Jos Miguel Azevedo-Pereira
Introduo
Vrus da imunodeficincia humana (VIH), agente responsvel pela sndrome
da imunodeficincia adquirida (sida), pertence famlia Retroviridae, subfa-
mlia Orthoretrovirinae, gnero dos Lentivrus. Este retrovrus possui, como
todos os membros desta famlia, a enzima transcriptase reversa (TR), que
transcreve o ARN genmico para uma molcula de ADN que, posterior-
mente, ser integrada no genoma da clula hospedeira, sob a forma de ADN
proviral.
Existem dois tipos de VIH, o tipo 1 (VIH-1) e o tipo 2 (VIH-2), os
quais, apesar de possurem morfologia e estrutura semelhantes, apresentarem
uma identidade genmica de cerca de 50% e induzirem respostas imunit-
rias cruzadas, podem distinguir-se pelas respectivas caractersticas antig-
nicas, moleculares e biolgicas1.
As infeces por VIH-1 e por VIH-2 diferem quer pelo ciclo biolgico e,
consequentemente, pela evoluo da infeco, desde a fase aguda at fase
sintomtica ou sida, quer pela distribuio geogrfica do agente etiolgico.
A evoluo das duas infeces distingue-se, especialmente, pelo pero-
do de latncia clnica, que muito mais longo nas infeces por VIH-2 do
que nas infeces por VIH-1. No primeiro caso, este perodo pode ultrapas-
sar os 20 anos, enquanto que no segundo varia, geralmente, entre os 10 e os
12 anos2.
Em termos epidemiolgicos, apesar de VIH-1 e VIH-2 partilharem as
mesmas vias de transmisso, VIH-2 manteve uma distribuio geogrfica
muito mais restrita, comparada com a pandemia, que caracteriza a infeco
por VIH-1. No presente, a maioria das infeces por VIH-2 verificam-se,
14 Jos Miguel Azevedo-Pereira
predominantemente, na frica Ocidental. Fora desta regio, os casos de

infeco por VIH-2 so detectados nos pases que mantm ou mantiveram
relaes culturais, socioeconmicas ou histricas com esses pases africanos;
Portugal, Frana e as respectivas ex-colnias so exemplos elucidativos,
sendo que, em Portugal, 3,3% dos casos de sida notificados so devidos
infeco por VIH-23. As razes para esta menor disseminao de VIH-2
est, directamente, relacionada com as caractersticas vricas intrnsecas
deste tipo de VIH, nomeadamente as menores cargas vricas e a menor taxa
de transmisso verificadas para VIH-24.
Ao longo dos ltimos anos tem-se verificado o aparecimento de novas
estirpes, resultantes no s da acumulao de mutaes, que ocorrem em
cada ciclo de replicao vrica, mas, tambm, das possveis trocas genticas
entre as estirpes de VIH circulantes nas diferentes comunidades.
A construo de rvores filogenticas, a partir do conhecimento das
sequncias de isolados vricos obtidos de indivduos oriundos dos diferentes
continentes, mostra a grande diversidade de estirpes de VIH. Esta grande
variabilidade condiciona, no s a preparao de vacinas, mas, tambm, a
composio dos dispositivos para diagnstico in vitro e a obteno de novos
medicamentos, para uma teraputica anti-retrovrica eficaz.
A aplicao de novas tecnologias ao estudo de VIH-1 e VIH-2, e os
dados resultantes da experincia adquirida pelas equipas pluridisciplinares,
que acompanham os indivduos infectados por estes dois vrus, tm contri-
budo para um melhor conhecimento da histria natural da infeco.
Estrutura genmica de VIH

Duma forma muito sucinta, o genoma de VIH (Fig. 1) constitudo por duas
molculas de ARN, cada uma com cerca de 9.500 pares de bases, e contm
trs genes estruturais, env, gag e pol, e seis genes reguladores/acessrios, tat,
rev, nef, vif, vpr, e vpx (s em VIH-2) ou vpu (s em VIH-1). Nas extremi-
dades 5 e 3 do ADN provrico localizam-se sequncias repetitivas terminais
longas (long terminal repeats [LTR]), que controlam a transcrio do ge-
noma vrico, regulando a produo dos viries 5,1,6.
Os genes gag, pol e env codificam para a maior parte dos componen-
tes estruturais da partcula vrica. Considerando o genoma de VIH-1, o
gene gag codifica para uma protena precursora (p55), que, aps clivagem,
origina a protena da cpside (CA) (p24), as protenas bsicas associadas
ao genoma (p9 e p6) e a protena da matriz (MA) (p17); o gene pol co-
difica para uma protena precursora (p68), que, cindida, leva formao
das enzimas: TR (p53), protease (p11) e integrase (p34) e o gene env, que
codifica para um polipptido, precursor das glicoprotenas do invlucro,
a gp160, que, cindida por enzimas celulares, possivelmente no aparelho
de Golgi, d lugar glicoprotena externa, gp120, e glicoprotena trans-
membranar (TM), gp41. No caso do genoma de VIH-2, os pesos molecu-
lares das protenas, codificadas pelos diferentes genes, so um pouco di-
ferentes5,1.
Ciclo biolgico de VIH 15
VIH-1 tat
vif rev
LTR gag vpu LTR
vpr
pol env nef
VIH-2 tat
vif
rev
nef
LTR gag vpr
pol env
vpx LTR
Figura 1. Esquema da estrutura genmica de VIH-1 e VIH-2.
Tat e rev so genes essenciais, que codificam para protenas reguladoras,

que actuam na activao da transcrio e na regulao da expresso do
ARN de polaridade positiva (ARNm) vrico. O gene nef intervm na re-
plicao vrica. Estes trs genes participam no controlo precoce da expres-
so gnica7.
Vif, vpu (em VIH-1) ou vpx (em VIH-2) e vpr so genes, que codificam
para a sntese de protenas acessrias, com funes de regulao tardia,
sendo importantes na infecciosidade vrica e na eficincia da replicao de
VIH7.
Estrutura da partcula vrica de VIH

As partculas vricas produzidas pelas clulas infectadas in vitro com VIH1
ou VIH-2 so muito semelhantes, na sua morfologia e composio. Os vi-
ries tm uma morfologia esfrica, com cerca de 100-110 nm de dimetro
(Figs. 2 e 3), que consiste num invlucro constitudo por uma bicamada de
natureza lipdica, que rodeia uma nucleocpside (NC) de formato cnico,
mais interna. Esta NC envolve e protege o ARN genmico vrico, promo-
vendo a sua insero dentro da nova partcula vrica, durante o processo de
morfognese; ela participa, igualmente, no processo de descapsidao, du-
rante os primeiros passos do ciclo de replicao vrica 8.
A NC constituda pelas protenas codificadas pelo gene gag, atravs
dum polipptido precursor, que, aps clivagem, d origem s principais
protenas constituintes da NC:
Protena da MA, que se encontra localizada entre a NC e o invlucro
vrico.
Protena da CA que forma o core vrico.
Figura 2. Fotografia obtida por microscopia electrnica de uma partcula vrica de VIH-2
(VIH-2ALI), onde possvel observar as principais caractersticas estruturais vricas. Barra
= 100 nm (adaptado de Azevedo-Pereira JM e Alves de Matos AP, resultados no publicados).
Protena da NC, que se encontra, intimamente, ligada ao ARN genmico.

Enquanto que a protena MA, no virio maduro se mantm estreitamente
ligada ao folheto interno da bicamada lipdica, constituinte do invlucro, as
restantes protenas do gene gag condensam-se para formar o core vrico de
forma cnica, tpica dos lentivrus9.
Dentro da NC encontram-se duas molculas de ARN genmico de po-
laridade positiva. Associada extremidade 5, de cada uma destas molcu-
las, encontra-se uma molcula de ARN de transferncia (tARN Lys), que vai
servir de primer para o incio da sntese da cadeia do ADN complementar
(cADN), por intermdio da enzima TR. Esta enzima, juntamente com a
protease e a integrase (ambas codificadas pelo gene pol), encontram-se,
igualmente, localizadas no interior da CA.
Cada virio contm cerca de 1.200 molculas de protena CA e 80 de
TR10. Adicionalmente, est descrita a presena das protenas acessrias Vif,
Vpr e Vpx nas partculas vricas11, bem como de vrias protenas da clula
hospedeira, nomeadamente a actina, a ubiquitina e a ciclofilina A. Curiosa-
mente, esta ltima liga-se, especificamente, protena CA de VIH-1, de-
monstrando ser necessria no processo infeccioso das estirpes de VIH-1,
pertencentes ao grupo M12,13.
O invlucro vrico constitudo por uma bicamada lipdica, onde se
inserem espculas constitudas por heterodmeros, compostos, cada um deles,
por uma molcula da protena de superfcie (SU) e outra da protena TM.
gp120 (SU) Q
T
p6, 9 (NC)
T
gp41 (TM) T
T
p24 (CA)
T
T
T
p17 (MA)
p55 (RT), p63 T
T
T
p11 (IN)
Figura 3. Esquema de uma partcula vrica de VIH-1, onde se assinalam as principais prote-
nas estruturais.
Os lpidos presentes no invlucro vrico so oriundos da membrana ci-

toplasmtica da clula produtora das partculas vricas, em consequncia do
processo de gemulao14. Para alm das protenas vricas SU e TM, prote-
oliticamente processadas ao nvel do aparelho de Golgi, a partir da protena
precursora15 Pr160Env (codificadas pelo gene env), existem ainda protenas
de origem celular. Por exemplo, as protenas histocompatibilidade (HLA)
classe I e HLA DR (classe II) so inseridas no invlucro vrico, durante o
processo de gemulao, e excedem, em nmero, as protenas SU e TM, de
origem vrica. Para alm de servirem de disfarce imunitrio e, por isso,
serem importantes na interaco vrus-sistema imunitrio, estas protenas
podem, ainda, exercer outras funes biolgicas16. Foram, igualmente, descri-
tas como fazendo parte do invlucro vrico outras protenas (LFA-1, ICAM-1,
ICAM-2, etc.), que parecem intervir nos processos de fuso vrus-clula e
clula-clula, influenciando desta forma a infecciosidade do VIH 17,18. A
presena e quantidade relativa destas protenas, na partcula vrica, dependem
do tipo de clula produtora.
Ciclo de replicao de VIH

O ciclo de replicao de VIH (Fig. 4), tal como de todos os lentivrus, pode
ser dividido em duas fases, a fase inicial e a fase tardia. Cada uma delas
constituda por uma srie sequencial de passos, nos quais esto envolvidas
macromolculas de origem vrica e de origem celular.
vDNA Transcription
V
vRNA IV Protein synthesis
VI
III vRNA VII
I mRNA
X
Budding
VIII
II
IX
Figura 4. Esquema do ciclo replicativo de VIH. As fases referidas no texto esto assinaladas
com numerao romana (adaptado de um diapositivo gentilmente cedido pela Upjohn).
1 Fase inicial
As interaces iniciais de VIH, com a clula, so determinantes do respec-
tivo tropismo celular. De facto, a interaco especfica entre as protenas de
origem vrica, presentes no invlucro de VIH, e as molculas receptoras,
presentes na membrana citoplasmtica da clula-alvo, condiciona que tipo
de clulas uma determinada variante de VIH capaz de infectar. As impli-
caes deste tropismo, na patognese da infeco, so bvias, bastando
pensar que, em consequncia dele existiro variantes vricas com a capaci-
dade de infectar clulas diferenciadas ou clulas precursoras, clulas acti-
vadas ou no-activadas, clulas linfocitrias ou clulas de outros comparti-
mentos (do sistema nervoso central, por exemplo). O perfil de utilizao das
molculas receptoras tem, ainda, implicaes directas na teraputica que faa
uso da nova classe de anti-retrovricos, cujo alvo a interaco de VIH
com a molcula do co-receptor (ver 1.2) os antagonistas dos co-recepto-
res. Estes frmacos tero a sua eficcia condicionada pelo tipo de co-recep-
tor, que a populao, maioritariamente, presente no indivduo infectado ser
capaz de usar19.
Esta fase inicial, que culmina com a integrao do ADN provrico no
genoma celular, tem como primeiros passos a ligao molcula CD4 e
molcula do co-receptor, que levam fuso do invlucro vrico com a
membrana citoplasmtica da clula-alvo.
1.1 Interaco com a molcula CD4

O primeiro passo do ciclo de replicao vrica a adsoro do vrus
clula-alvo (Fig. 4, passo I). A ligao de VIH (quer de VIH-1, de VIH-2,
quer, ainda, de vrus da imunodeficincia dos smios [VIS]) s clulas,
mediada por uma interaco entre a glicoprotena externa ou de SU (glico-
protena SU), presente no invlucro vrico, e a protena CD4, presente na
membrana citoplasmtica dos linfcitos T-auxiliadores e nos moncitos/
macrfagos20. A protena CD421 uma glicoprotena de 55 kDa, pertencen-
te superfamlia das imunoglobulinas, e, funcionalmente, intervm nas
interaces, que do incio activao das clulas T.
A presena da molcula CD4, identificada logo aps o isolamento de
VIH-1 como sendo o seu principal receptor22,23, apesar de necessria na
maioria do casos (as excepes sero focadas mais adiante), no , por si
s, suficiente para que a entrada do vrus e, consequentemente, para que a
infeco da clula ocorra24-27. A observao de que clulas no-humanas e,
mesmo, algumas linhas celulares humanas25, transfectadas com o gene CD4,
permitem a adsoro, mas no a infeco por VIH-1, apesar da expresso e
processamento normais da molcula CD424,26,27, levantou a hiptese de exis-
tirem outras protenas necessrias entrada do vrus na clula, que estariam
presentes em algumas clulas e ausentes noutras. Estes co-receptores foram
identificados como pertencentes famlia dos receptores das quimiocinas 28-30
e, actualmente, so 23 os que, in vitro, demonstraram ter actividade de co-
receptor, para a entrada de VIH-1 e de VIH-2 na clula4,31-33.
1.2 Interaco com os receptores das quimiocinas
De acordo com o modelo actualmente aceite34,35, VIH entra na clula atra-

vs da ligao inicial da glicoprotena SU, molcula CD4. Esta ligao
induz alteraes conformacionais na estrutura da SU, que permitem expor
ou formar o local de ligao molcula do co-receptor, que, por sua vez,
induz alteraes adicionais na estrutura da glicoprotena TM, conduzindo,
posteriormente, fuso com a membrana celular e entrada de VIH na
clula. Apesar da grande variedade de receptores das quimiocinas, que in
vitro parecem contribuir para a entrada de VIH na clula, in vivo somente
os receptores das quimiocinas CCR5 e CXCR4 parecem ser relevantes na
patognese da infeco por VIH33,36.
Vrios estudos, usando VIH-1, demonstraram, que a utilizao do co-recep-
tor CCR5 uma caracterstica comum das variantes vricas, presentes na fase
inicial e durante a fase assintomtica da infeco. As variantes com a capaci-
dade de utilizarem o co-receptor CXCR4, em alternativa ou adicionalmente ao
uso do CCR5, emergem nas fases mais avanadas da infeco e so predomi-
nantes em cerca de 40% dos indivduos infectados apresentando sintomatolo-
gia evidente37,38. Estas estirpes, utilizadoras do co-receptor CXCR4 (X4), esto,
normalmente, associadas a uma depleo mais acentuada dos linfcitos TCD4+
e a uma evoluo mais acelerada para a imunodeficincia39-43.
A capacidade de utilizao do co-receptor CCR5 uma caracterstica,

aparentemente, fundamental para a transmisso e para o estabelecimento da
infeco no novo hospedeiro por parte de VIH-1. Vrios estudos revelaram,
que as variantes utilizadoras do co-receptor CCR5 (estirpes R5) so encon-
tradas em circulao pouco tempo aps o contgio, o que sugere que estas
sero as estirpes, preferencialmente, transmitidas, mesmo quando no incu-
lo original predominem estirpes X444-46. De igual forma, sugestiva da im-
portncia das estirpes R5, na transmisso do VIH-1, o facto de indivdu-
os homozigticos, para uma forma delecionada do gene ccr5 (32ccr5),
apresentarem uma extraordinria resistncia infeco 47-50. As raras infec-
es, descritas nestes indivduos, parecem estar associadas transmisso de
estirpes X4, envolvendo a via de transmisso parentrica 51-55. Este conjunto
de dados realam o envolvimento directo e, aparentemente, crucial das es-
tirpes R5 na transmisso de VIH-1, pelo menos nas vias, que envolvem a
passagem de mucosas.
A importncia das estirpes R5, na patognese da infeco por VIH,
reforada pelo facto de que durante a fase assintomtica predomina este tipo
de variantes, na populao vrica, do indivduo infectado37,38. Este facto su-
gere, que sero estas estirpes as mais aptas a escapar ao controlo imunitrio
do hospedeiro e as que, por mecanismos directos ou indirectos, sero as
responsveis pela gradual depleo de linfcitos TCD4+ e pelo aparecimento
da imunodeficincia. Neste cenrio, as estirpes X4 emergem e, em alguns
casos, tornam-se predominantes, provavelmente como consequncia da j
debilitada capacidade de resposta imunitria do hospedeiro.
1.3 Entrada do vrus na clula
A entrada de VIH nas clulas um processo independente do pH e, con-

sensualmente, aceite que a via principal pela qual o vrus entra na clula
por fuso directa com a membrana celular (Fig. 4, passo II). Recentemen-
te, foi descrito um processo alternativo de entrada de VIH, envolvendo um
processo de endocitose56. Neste modelo, a fuso do invlucro vrico ocorre
no ao nvel da membrana citoplasmtica, mas sim num compartimento
endossomal, duma forma dependente da actividade de exciso vesicular, por
parte da dinamina. Esta forma de entrada vrica j tinha sido descrita para
outros vrus, bem como para VIH, em clulas da linhagem macrofgica 57.
Da interaco entre a glicoprotena externa do invlucro e o CD4 resul-
ta no s a fixao ou adsoro da partcula vrica clula, como possibi-
lita a induo de alteraes conformacionais na glicoprotena SU, que
contribuem para a formao ou exposio do stio de ligao ao receptor
das quimiocinas58 (Fig. 5).
As alteraes conformacionais na SU e na TM, induzidas pelas ligaes
aos receptores, conduzem dissociao da subunidade SU da subunidade TM,
e exposio do pptido de fuso (regio localizada na extremidade N-termi-
nal da glicoprotena TM), que vai mediar o processo de fuso do invlucro
vrico com a membrana da clula, permitindo a entrada do vrus na clula59.
SU
TM
Ligao Ligao ao Fuso com

ao CD4 co-receptor a clula
Figura 5. Esquema do processo de fuso de VIH com a clula-alvo (adaptado de Reeves

JD, et al.35).
1.3.1 Consequncias da interaco entre as glicoprotenas do

invlucro vrico e os receptores celulares
Como foi referido, a interaco entre as glicoprotenas do invlucro vrico e
os receptores celulares (CD4 e receptor das quimiocinas), permite a VIH
entrar na clula-alvo e, assim, dar incio ao respectivo ciclo replicativo. No
entanto e paralelamente, estas interaces desencadeiam um conjunto de
mecanismos de activao, que no seu conjunto alteram o meio intracelular,
favorecendo ou inibindo processos bioqumicos, necessrios aos passos in-
tracelulares do ciclo replicativo vrico.
A capacidade de usar o receptor das quimiocinas CCR5 parece ser fun-
damental para o sucesso de VIH, como agente patognico, protagonista
duma infeco crnica/persistente, capaz de conduzir imunodeficincia e
sida. Como j foi referido, em VIH-1, as estirpes R5 predominam duran-
te a fase assintomtica e em cerca de 60% dos indivduos nas fases termi-
nais da infeco40,42. Tambm, no estabelecimento de novas infeces por
VIH-1, as estirpes R5 parecem ser fundamentais. Qual a razo da impor-
tncia dessa utilizao? Uma das explicaes provveis a que se relacio-
na com o padro de expresso do CCR5 nas clulas sanguneas, em parti-
cular nos linfcitos. A expresso do CCR5 , particularmente, notria nos
linfcitos TCD4+ de memria (CD45RO) e muito baixa nos linfcitos TCD4+
nave (CD45RA)60, tendo os primeiros mostrado serem, altamente, suscep-
tveis infeco por VIH-161,62. Paralelamente, vrios estudos in vitro su-
gerem que o estado de activao das clulas parece ser um factor funda-
mental na infeco produtiva, por parte de VIH-163,64. significativo o
facto de a entrada de VIH-1 em linfcitos CD45RA necessitar duma acti-
vao celular posterior, sem a qual a infeco produtiva no ocorre 65. Ou
seja, a capacidade de utilizar o CCR5 permitir a VIH-1 infectar clulas
activadas, totalmente permissveis replicao vrica, e pode ser vista como
uma importante e mesmo crucial vantagem evolutiva.
Por outro lado, vrios trabalhos sugerem que a ligao da glicoprotena SU
de VIH-1, aos receptores das quimiocinas, desencadeia um conjunto de acti-
vaes intracelulares66-74, que so responsveis pela quimioatraco de linf-
citos CD4+ activados, para os locais de replicao vrica, ou pelo incremento
VIH-1
CD4 CXCR4/CCR5
Membrana
citoplasmtica
Transcrio Citoesqueleto
Migrao Apoptose
celular
Figura 6. Esquema dos processos de transduo de sinal, aps interaco das glicoprotenas
do invlucro vrico com os receptores das quimiocinas presentes na membrana da clula-
alvo (adaptado de Wu Y, et al.88).
da replicao vrica in vivo, atravs da modificao do estado de activao

das clulas-alvo. Embora esta sinalizao, atravs dos receptores das qui-
miocinas, no seja necessria para a sua funo como co-receptores 75-77,
parece contribuir, in vivo, para tornar as clulas permissveis concluso
do ciclo replicativo vrico e, eventualmente, podero ser responsveis por
algumas das respostas celulares aps infeco vrica (Fig. 6). Por exemplo,
sequncias especficas da glicoprotena SU parecem influenciar no s a
capacidade de fuso do invlucro vrico, mas, tambm, alguns eventos intra-
celulares do ciclo replicativo vrico, aps a entrada do vrus na clula 78.
A ligao da glicoprotena SU, aos receptores das quimiocinas, pode,
tambm, estar, potencialmente, ligada a vrios processos de sinalizao, que
induzam a activao de vias biossintticas intracelulares, que regulam a di-
viso celular, a sobrevivncia e a diferenciao celulares79-84. Alm disso, a
interaco das quimiocinas, com os respectivos receptores (e considerando
a glicoprotena SU de VIH como um ligando no-natural desses receptores),
demonstrou ser capaz de induzir alteraes na estrutura do cito-esqueleto 85.
Este facto, no caso de uma infeco por VIH, poder facilitar a transmisso
vrica entre clulas infectadas e no-infectadas, atravs das denominadas
sinapses vricas79,82, ou facilitando o transporte do complexo de pr-integra-
o da membrana at ao ncleo86,87.
Apesar da entrada de VIH em linfcitos e macrfagos primrios, atravs do
co-receptor CCR5, no depender de qualquer tipo de sinalizao membra-
nar89, e as mutaes no CCR5, que reduzem ou eliminam essas sinalizaes
no afectarem a actividade deste como co-receptor de VIH90,75-77, algumas
evidncias sugerem que a sinalizao intracelular, desencadeada aps ligao
da glicoprotena SU ao co-receptor CCR5, poder influenciar a eficincia
da infeco por VIH, em clulas primrias. Por um lado, a dessensibilizao
do CCR5 impede a entrada de isolados primrios R5 de VIH-1, apesar de
no perturbar a expresso deste co-receptor ou da molcula CD4 91,92. Por

outro lado, a capacidade de infeco dos macrfagos, por parte deste tipo de
isolados, correlaciona-se com a capacidade destes vrus induzirem a trans-
duo de sinal, em consequncia da interaco com o CCR5, sugerindo que
a activao via co-receptor essencial, para que a segunda fase do ciclo
replicativo seja levada a cabo, neste tipo de clulas 66.
Em concluso, embora em alguns casos controversos e, provavelmente,
especficos, de uma determinada variante vrico ou de um tipo de clula,
estes resultados indicam que a mera existncia dos receptores adequados,
ao nvel da membrana citoplasmtica, no suficiente, em algumas circuns-
tncias, para garantir uma infeco produtiva. Dito de outro modo, os dados
disponveis sugerem que a interaco das glicoprotenas do invlucro vrico
com os receptores celulares tm que permitir o processo de fuso e a en-
trada de VIH na clula-alvo e, simultaneamente, desencadear os vrios
processos bioqumicos intracelulares, que permitiro a persecuo e conclu-
so do ciclo replicativo vrico. Neste contexto, ser expectvel, que em al-
gumas circunstncias, dessas interaces iniciais vrus-clula, resulte a en-
trada de VIH, mas que, apesar disso, devido a uma sinalizao subptima,
o ciclo replicativo vrico aborte algures nalgum dos passos intracelulares, em
consequncia do estado fisiolgico da clula no permitir a sua concluso.
1.3.2 VIH-2 e o uso dos receptores celulares

Tal como j anteriormente apontado, relativamente a outras caractersticas,
tambm na forma como utilizam os receptores celulares, VIH-1 e VIH-2
diferem, substancialmente4. Assim, enquanto que em VIH-1 so raras as
descries de estirpes capazes de utilizarem com eficcia outros co-recep-
tores, para alm do CCR5 e CXCR4, em VIH-2 frequente a identificao
de estirpes com a capacidade de usarem outros co-receptores (CCR1, CCR2,
CCR3 ou CCR8, por exemplo), de uma forma to ou mais eficiente com
que utilizam o CCR5 ou o CXCR493-95. Esta maior promiscuidade, no uso
dos co-receptores, uma caracterstica, consistentemente, observada, princi-
palmente nas variantes vricas obtidas de doentes nas fases sintomticas da
infeco. Por outro lado, a entrada de VIH na clula, na ausncia do recep-
tor celular CD4, foi, exclusivamente, observada em estirpes primrias (estir-
pes obtidas, directamente, do indivduo infectado e somente propagadas em
linfcitos primrios humanos) de VIH-296. No caso de VIH-1, esta caracte-
rstica s foi descrita em estirpes extensivamente adaptadas replicao in
vitro em linhas celulares CD4-negativas97,98. Em ambos os casos, estas carac-
tersticas fenotpicas esto relacionadas com a estrutura conformacional das
glicoprotenas, constituintes do invlucro vrico, codificadas pelo gene env de
VIH99, sugerindo que essa estrutura diferente em VIH-1 e emVIH-2.
Para alm da maior promiscuidade, na utilizao dos receptores das
quimiocinas, e da possibilidade de entrada na clula-alvo duma forma in-
dependente da interaco com a molcula CD4, mais recentemente, em
consequncia de um estudo sobre as caractersticas das variantes de VIH-2,
obtidas de indivduos assintomticos, identificaram-se estirpes que, ao con-

trrio do descrito at ento, eram incapazes de infectar qualquer linha ce-
lular co-expressando a molcula CD4 e os vrios receptores das quimioci-
nas100, embora o fizessem em clulas mononucleadas do sangue perifrico
(CMSP) humanas. Alm disso, foi possvel demonstrar que estas estirpes
so resistentes a ligandos naturais e anticorpos monoclonais, dirigidos para
o CCR5 e CXCR4, sugerindo que so capazes de utilizar outras molculas
co-receptoras para entrarem nas CMSP, em alternativa aos j referidos CCR5
e CXCR4100. A partir dos resultados obtidos, colocou-se a hiptese de uma
infeco natural por VIH-2, na espcie humana, poder ocorrer com estirpes
que no usam, como co-receptores, as molculas CCR5 e CXCR4.
A forma como VIH-2 utiliza os receptores celulares, para infectar as
clulas, nomeadamente a entrada CD4-independente e o uso anormal dos
receptores das quimiocinas, como co-receptores, tm implicaes, potencial-
mente, importantes na patognese da infeco por VIH-2, podendo contribuir,
de uma forma relevante, para a menor virulncia in vivo, observada na
generalidade das infeces por VIH-24. Neste contexto, de realar breve-
mente dois aspectos relevantes. O primeiro tem a ver com a infeco CD4-
independente99,96, cujo mecanismo impe que o local de ligao ao
co-receptor j esteja, previamente, formado ou exposto antes da interaco
com o CD4. Este facto para alm de poder permitir a infeco de clulas
CD4-negativas, implica a exposio de eptopos, eventualmente, presentes
nesse local de interaco com o co-receptor, de importncia fulcral para a
infeco da clula; estes eptopos podero induzir a formao de anticorpos
neutralizantes, cuja presena poder explicar o longo perodo assintomtico,
observado nos indivduos infectados por VIH-2. O segundo aspecto prende-se
com o uso de diferentes co-receptores, em paralelo ou em alternativa ao
CCR5 e CXCR4. Este uso anormal dos co-receptores poder propiciar a
fuso do invlucro vrico com a membrana da clula, mas no ser suficien-
te para induzir a sinalizao necessria para desencadear os processos de
activao intracelulares, imprescindveis para a persecuo do ciclo replica-
tivo de VIH, com a produo de um menor nmero de partculas vricas 4.
Este facto poder contribuir para explicar, nomeadamente, as baixas cargas
vricas observadas nos indivduos infectados por VIH-2.
De igual forma, a identificao de estirpes com perfis pouco comuns de
utilizao dos receptores das quimiocinas , particularmente, importante no
actual contexto, em que novas molculas inibidoras da interaco de VIH
com os co-receptores os antagonistas do CCR5 constituem alternativas
teraputicas no tratamento da infeco por VIH.
1.4 Sntese do ADN vrico
As partculas vricas, imediatamente aps a entrada na clula, so, parcialmen-

te, descapsidadas (Fig. 4, passo III), formando um complexo nucleoprotei-
co101,102. A TR , ento, activada, iniciando a sntese do cADN (Fig. 4, passo
IV), a partir do primer tARNlys, que se encontra ligado ao ARN genmico
vrico, no local denominado primer binding site (PBS), localizado logo aps
o final do LTR 5.
1.5 Integrao do ADN vrico
O processo de integrao no ADN da clula hospedeira (Fig. 4, passo V)

tem por base o complexo nucleoproteico integrativo. Este complexo, situa-
do, inicialmente, no citoplasma, constitudo, presumivelmente, pelo ADN
vrico de dupla cadeia recm-sintetizado, a enzima integrase, a protena da
NC, algumas cpias da protena da MA e da protena Vpr. Este complexo
transportado at ao ncleo atravs das fibras de actina 87, cuja dinmica
de polimerizao activada, em consequncia da interaco das glicopro-
tenas do invlucro vrico com os receptores das quimiocinas (ver 1.3.1).
J no ncleo, o processo de integrao do ADN vrico, no ADN celular,
mediado pela enzima integrase e conduz formao do denominado ADN
provrico.
2 Fases tardias
Este conjunto de etapas do ciclo de replicao vrica, culminam com a
produo e libertao de vrus produzidos de novo. Estas etapas esto de-
pendentes do estado de activao da clula hospedeira, necessitando que a
clula esteja activada, para poderem ser desencadeadas. Este facto remete,
de novo, para as interaces iniciais entre VIH e os co-receptores celulares
(ver 1.3.1 e 1.3.2).
2.1 Expresso das protenas vricas
A expresso dos genes vricos requer a colaborao activa de elementos

activadores da clula hospedeira e das protenas reguladoras vricas Tat e
Rev. Da transcrio do ADN provrico (Fig. 4, passo VI) resulta a formao
de trs tipos de ARNm vricos:
1 O ARNm, totalmente, processado, que d origem s protenas Tat,
Rev e Nef. Este conjunto de ARN tem um tamanho que ronda as dois kb.
2 O ARNm, parcialmente processado, que origina a protena precur-
sora gp160, que, aps protelise, d origem s protenas do invlucro vri-
co. Estes ARN tm um peso de cerca de quatro kb.
3 O ARNm no processado, que origina a poliprotena precursora
p160Gag-Pol, a protena precursora p55Gag e do ARN genmico, que ser
integrado nas novas partculas vricas. Estes ARNs tm cerca de nove kb.
A transcrio vrica mediada pela regio promotora, existente no LTR
5, onde se ligam vrios factores de transcrio celulares, activadores desta
transcrio. Estes factores, de origem celular, so os responsveis pela ac-
tivao inicial do LTR de VIH, originando alguns transcritos completos, que
permitem a sntese da protena Tat. Esta interage com o elemento de res-
posta transativao (TAR), presente no LTR, aumentando, substancialmente,
os nveis e a eficincia de transcrio dos ARNm vricos. Para que estes

ARNm, em particular os no totalmente processados, possam sair do ncleo,
necessria a interveno da protena Rev. Esta liga-se s molculas de
ARN vrico, contendo sequncias intrnicas e transporta-as para fora do
ncleo, permitindo que estes ARNm possam ser traduzidos. A traduo das
protenas (Fig. 4, passo VII), codificadas por estes ARNm no, totalmente,
processados, est, assim, dependente dos nveis da protena Rev, sendo por
isso s, tardiamente, traduzidas. Neste grupo de protenas tardias incluem-se
as protenas estruturais, codificadas pelos genes gag e pol e pelas protenas
no estruturais Vif, Vpr, Vpx (s em VIH-2) e Vpu (s em VIH-1).
2.2 Morfognese, sada e maturao da partcula vrica
A morfognese e maturao da partcula vrica passa por vrias fases:

A partcula vrica formada ao nvel da membrana plasmtica, por
um processo de automontagem ordenada das poliprotenas precursoras das
protenas estruturais (Pr55Gag e Pr160Gag-Pol) juntamente com o ARN gen-
mico (Fig. 4, passo VIII).
Esta cpsula esfrica, de natureza ribonucleoproteica, rodeada por
uma bicamada lipdica, originada a partir da membrana celular, onde se
inserem, projectando-se, para o exterior, as espculas constitudas pelas
protenas do invlucro vrico103.
Sada por gemulao (Fig. 4, passo IX) do virio imaturo para o
espao extracelular.
A maturao da partcula vrica (Fig. 4, passo X) envolve a clivagem
proteoltica sequencial dos polipptidos precursores 104 Pr55Gag e Pr160Gag-Pol,
da qual resultam as quatro protenas principais, constituintes da NC vrica
p17 MA ou protena da MA, p24 CA ou protena da CA, p9 NC ou
protena da NC e p6 LI ou protena da ligao CA-invlucro 105.
Conclui-se, assim, o ciclo de replicao de VIH, com a produo de
partculas vricas capazes de infectarem novas clulas. Dados recentes in-
dicam que VIH, tal como o vrus do sarampo e o vrus influenza, sai da
clula infectada, em zonas especializadas da membrana citoplasmtica,
particularmente ricas em colesterol e glicolpidos (lipid rafts). Presumivel-
mente, a composio lipdica destas regies facilitar a morfognese e a
gemulao das novas partculas vrica106.
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I Seco
Captulo 3
Biologia molecular de VIH

Nuno Taveira, Pedro Borrego, Ins Brtolo
Introduo
VIH-1 e VIH-2 so lentivrus humanos, com cerca de 40-50% de homolo-

gia gentica. Possuem um invlucro de natureza glucdico-lipdico-proteica
e um dimetro de cerca de 110 nm1. Os seus viries albergam duas cpias
idnticas de genoma ARN de polaridade positiva (ARNm), com cerca de
10 kb de comprimento, localizadas no interior de uma cpside (CA), com
morfologia cnica. No genoma de VIH-1 h trs genes, que codificam para
as protenas estruturais Gag, Pol e Env, dois genes que codificam para as
protenas regulatrias Tat e Rev, e quatro genes que codificam para as pro-
tenas acessrias Nef, Vif, Vpr e Vpu (Fig. 1). Em VIH-2 o gene vpx subs-
titui o vpu de VIH-1. O gene gag codifica para uma poliprotena precurso-
ra, Pr55Gag, que processada pela protease vrica (PR), gerando-se as
protenas da matriz (MA), CA, nucleocpside (NC) e p6. So ainda gerados
dois pptidos espaadores p1 e p2. O gene pol codifica para uma polipro-
tena precursora, Pr160gagpol, cuja sntese resulta de uma mudana de fase
de leitura durante a traduo da Pr55gag. A PR, a transcriptase reversa (TR),
a ARNase H e a integrase (IN) so obtidas por processamento proteoltico
da Pr160gagpol pela PR vrica. O gene env codifica para uma poliprotena
precursora glicosilada, com cerca de 160 kDa de peso molecular, que
cortada por uma protease celular e d origem glicoprotena de superfcie
(SU) com cerca de 120 kDa, gp120, e glicoprotena transmembranar (TM),
com cerca de 41 kDa, gp41. Estas duas glicoprotenas assumem uma con-
formao estrutural complexa e associam-se entre si de forma no covalen-
te formando o invlucro vrico (Figs. 1 A e B). No virio maduro as gli-
coprotenas do invlucro formam trmeros. Dados recentes indicam que o
32 Nuno Taveira, Pedro Borrego, Ins Brtolo
A
0 1.000 2.000 3.000 4.000 5.000 6.000 7.000 8.000 9.000 10.000
VIH-1
5LTR p15 vpu, p16 env 3 LTR
gag p23 vpr SU, gp120 TM, gp41
MA CA NC p6 vif rev p19 rev
pol
p17 p24 p7
U3 RU S PR RT IN tat p14 tat nef
p2 p1
p15 p51/66 p31 p27
VIH-2
5LTR vpr env 3LTR
gag vpx SU TM
MA CA NC vif rev rev
pol
U3 RU S tat tat nef
PR RT IN
SU, gp120
TM, gp41
CA, p24
RT, p66/p51
Genoma vrico ARN
PR, p15 NC, p7
IN, p31
MA, p17
Figura 1. A organizao dos genomas provricos de VIH-1 e VIH-2. Localizaes relativas dos
genes gag, pol, env, vif, vpr, vpu (VIH-1), vpx (VIH-2), nef, tat e rev e indicao dos LTR em 5
e 3 e das suas regies U3, R e U5. No gene gag so indicadas as protenas por ele codificadas,
a MA, CA e NC. No gene pol esto indicadas as regies que codificam para a PR, a TR (com
os subdomnios p66 e p51) e a IN. Apresenta-se ainda a localizao do sinal de encapsidao
() do genoma ARN vrico. B composio proteica dos viries de VIH-1.
Biologia molecular de VIH 33
gp120 V4 V5 PF HR1 HR2 TM gp41

Regio intra-
C1 V1/V2 C2 V3 C3 C4 C5 citoplasmtica
1 862
508
C
320(25)
330(35)
306(11)
296(1)
CONS. VIH-1 : CTRPNNNTRKSIRIGPGQAFYATGDIIGDIRQAHC N

VIH-1A1 : ................................ .
VIH-1B : . . . . . . . . . . . .H. . . . R . . . . T. . .E. . . . . . . . . .
VIH-1C : . . . . . . . . . . . . . . . . . T. . . . . . . . . . . . . . . .
VIH-1D : ....Y . . . . . QRTP
. . . . . . . . . L. . T. . R
. . . K. . . . . . . .
VIH-1F1 : . . . . . . . . . . . .H. . . . . . . . . . . E. . . . . . K. . . .
VIH-1G : . . . . .S . . . . T. . .T. . . . . V. . . R. . . . . . . . . K. . Y. .
CBF01_AE : . . . . . . . . . . . . . . . . . T. . . . . . . . . . . . . . . .
CBF02_AG : . . . . . . . . . .R. .T. . . . RVL
. . . . T. . .Q. . . . . . K. . . .
CBF14_BG : ................................ .
306
320
V3
Figura 2. Representao esquemtica das diferentes regies estruturais das glicoprotenas

gp120 e gp41 do invlucro de VIH-1. Na gp120 so indicadas a localizao das regies
conservadas (C1-C5) e variveis (V1-V5). Na gp41 so indicadas a localizao do pptido de
fuso (PF), das hlices HR1 e HR2, da regio TM e da regio intracitoplasmtica. A regio
V3 de vrios subtipos e recombinantes apresentada em alinhamento de aminocidos de
forma a salientar a sua variabilidade. Os aminocidos 306 (resduo 11, a contar da cistena
inicial) e 320 (25), envolvidos na ligao aos co-receptores CCR5 e CXCR4, esto indicados
a cinzento no alinhamento. Estes dois aminocidos esto localizados em lados opostos da ansa
inter-cistenico formado pela V3, tal como est indicado no diagrama da estrutura molecular
da gp120. Este diagrama foi produzido a partir da gp120 do isolado VIH-1JR-FL 8.
invlucro das partculas vricas infecciosas pode ser formado por um n-

mero muito varivel (entre 10-100) destes complexos trimricos 1.
Mecanismos moleculares de entrada de VIH nas clulas

Organizao e estrutura molecular do invlucro
A gp120 composta por cinco regies hipervariveis, V1 a V5, separadas
por cinco regies conservadas, C1 a C5 (Fig. 2). Na protena nativa, estas
regies formam trs domnios moleculares e estruturais, isto um domnio
externo muito glicosilado (aminocidos 252-482, em VIH-1 HXB2), um
domnio interno e um minidomnio de unio, que liga os domnios externo
e interno (Fig. 3)2-4. Em termos funcionais, o domnio externo da gp120
participa na ligao ao receptor CD4 e aos co-receptores CCR5 e/ou CXCR4.
Domnio Domnio
interno externo
Regio de ligao
gp41
V5
V4
V1/V2 Base da V3
Domnio
de ligao
Figura 3. Diagrama da estrutura molecular da gp120. Esta estrutura foi obtida por crista-
lizao da gp120 do isolado VIH-1HXB2, em associao com o CD4 e com um anticorpo
neutralizante. Esto indicados os domnios internos, externo e de ligao (tracejado), as
regies variveis V1-V5, o local de ligao gp41 e as regies descontnuas de ligao ao
CD4 e ao CCR5 (adaptado de Wyatt, et al.5).
Este domnio contm, ainda, a maior parte dos determinantes antignicos

da gp120, incluindo os eptopos neutralizantes5,6. O domnio interno fun-
damental para a associao da gp120 gp41.
A glicoprotena gp41 tem cerca de 350 aminocidos (Fig. 2), sendo
constituda por uma regio extracelular com 165-172 aminocidos, uma
regio de insero na membrana citoplasmtica (regio TM) de 21-23 ami-
nocidos e uma regio intracitoplasmtica com 152-158 aminocidos. Na
regio extracelular existe uma regio hidrofbica N-terminal, o pptido de
fuso, e duas hlices heptad repeat 1 (HR1) e heptad repeat 2 (HR2),
contendo motivos fecho de leucina (leucine zipper), que so essenciais para
a fuso do vrus com a membrana citoplasmtica celular. A regio extrace-
lular da gp41 contm um eptopo antignico imunodominante (posio 601
a 609, em VIH-1 estirpe HXB2), localizado logo aps a HR1, que induz
forte produo de anticorpos, por parte do hospedeiro 6. Estes anticorpos so
importantes para o diagnstico laboratorial da infeco por VIH. A regio
intracitoplasmtica da gp41 tem um papel determinante na ligao do inv-
lucro protena de MA, necessria para a formao de novos viries.
Mecanismos moleculares de interaco de VIH com a clula hospedeira
A entrada de VIH nas clulas requer trs passos, que ocorrem superfcie
das clulas e que so mediados pelas glicoprotenas do invlucro, isto ,
ligao da gp120 ao receptor CD4, ligao da gp120 aos co-receptores
celulares CCR5 e CXCR4 e fuso do invlucro vrico com a membrana
citoplasmtica.
A protena CD4 uma glicoprotena TN de 58 kDa. A sua regio ex-
tracelular, com 370 aminocidos, composta por quatro domnios, desig-
nados D1 a D4. O domnio D1 pode ser dividido nas sub-regies CDR1,
CDR2 e CDR3. A sub-regio CDR2 est envolvida na ligao gp120.
In vivo, os dois co-receptores fundamentais para a entrada de VIH nas
clulas so o CCR5 e o CXCR4, protenas com sete regies TM, que so
receptores naturais das quimiocinas e 7. O CCR5 uma protena ex-
pressa em clulas T de memria, clulas T activadas e macrfagos e tem
20-50 vezes maior afinidade para a gp120 do que o CXCR4. As regies do
CCR5, envolvidas na interaco com a regio V3 da gp120, so, primeiro,
as tirosinas sulfatadas da regio NH2-terminal (resduos 3, 10, 14 e 15) e,
segundo, a ansa (loop) extracelular 2 (ECL2)8. Esta segunda interaco
essencial para que se d a subsequente entrada de VIH nas clulas. O ma-
raviroc uma molcula que se liga ao CCR5 e inibe, de forma no com-
petitiva, a ligao da gp120 ao CCR59.
O domnio externo da gp120 responsvel pela interaco inicial de
VIH com vrias molculas de CD4 celular. Esta interaco meta-estvel
desencadeia alteraes conformacionais no domnio interno da gp120, a
mais importante das quais envolve a formao do domnio de ligao e o
reforo da ligao da gp120 ao CD4 (Fig. 3)10. A ligao da gp120 ao CD4
desencadeia, tambm, a exposio da regio V3 e a sua projeco em di-
reco membrana citoplasmtica celular8. A regio hipervarivel V3
formada por 31-39 aminocidos, delimitados por duas cistenas, envolvidas
em pontes dissulfureto (Fig. 2). Nos indivduos infectados por VIH-1, a
regio V3 imunodominante e induz a formao de anticorpos neutralizan-
tes e no neutralizantes11. A carga global da V3, bem como o tipo de ami-
nocidos existentes nas posies 11 e 25, esto, directamente, envolvidos
na interaco da gp120 com o CCR5 e CXCR4 e determinam, por essa via,
o tropismo de VIH (Fig. 2). Quando estes dois aminocidos possuem carga
positiva (R ou K), os vrus usam, em geral, o CXCR4 para entrar nas c-
lulas. Em caso contrrio usam o CCR512-14. As regies C3, C4, V4-V5
possuem os determinantes moleculares para a utilizao do co-receptor
CCR315,16.
Para que VIH entre, finalmente, nas clulas necessrio que ocorra
a fuso entre o invlucro e a membrana citoplasmtica. O desencadear
da fuso requer a exposio e insero do pptido de fuso da gp41 na
membrana citoplasmtica, seguido do emparelhamento antiparalelo das
hlices HR1 e HR2. Estes dois fenmenos ocorrem, somente, aps a
ligao da gp120 ao CD4 e co-receptores. Gera-se uma conformao
retrctil e muito estvel da gp41, que essencial para a formao do

poro de fuso e a entrada do vrus na clula. possvel bloquear a fu-
so vrica, atravs de pptidos, que se ligam ao pptido de fuso ou s
hlices HR1 e HR2 17. O VIRIP um exemplo recente de um pptido
antivrico que se liga ao pptido de fuso 18. O T20 um exemplo de
pptido antivrico, que se liga HR1 e que est em uso clnico sob a
designao de enfuvirtida 19,20.
Transcrio reversa e produo do ADN provrico

Aps a fuso entre o invlucro da partcula vrico e a membrana cito-
plasmtica, a CA vrica entra no citoplasma da clula hospedeira. No
citoplasma ocorre o processo de descapsidao, o qual pode ser impedi-
do pela protena TRIM5-, e forma-se, primeiro, o complexo de trans-
crio reversa, onde ocorre a reaco com o mesmo nome, e, depois, o
complexo de pr-integrao (PIC). O PIC um complexo ribonucleoprotei-
co, que possui o genoma ADN e as protenas MA, NC, IN, TR, Vpr e Vpx,
em VIH-221,22.
A transcrio reversa ou converso de ARN vrico em ADN provrico,
em dupla cadeia, efectuada pela enzima TR, um heterodmero, com uma
subunidade com 66 kDa (p66) e outra com 51 kDa (p51). Estas duas subu-
nidades derivam da mesma regio da protena precursora Pr160 gagpol e a p51
formada quando a extremidade C-terminal da p66 (ARNase H, 15kDa)
removida pela PR23. A transcrio reversa ocorre numa srie de passos, que
utilizam vrios elementos, que actuam em cis no genoma vrico (Fig. 4)
(http://pathmicro.med.sc.edu/flash/hiv-ltr-fn.html) 21. Este processo iniciado
por uma molcula de tARNlys, que actua como iniciador (primer), e que
se liga ao local de unio deste (primer binding site [PBS]). A sntese de
ADN inicia-se na extremidade 5` da molcula de ARN gerando-se um h-
brido de ADN/ARN. A poro de ARN deste hbrido degradada pela
ARNase H, gerando-se um fragmento de ADN conhecido por strong stop
DNA (SSD). Devido homologia das regies R, este ADN salta da extre-
midade 5` do genoma para a extremidade 3`. A sntese da cadeia negativa
de ADN ocorre utilizando a extremidade 3` do SSD, como o iniciador e o
ARN genmico (ARNg) como molde. Em seguida a ARNase H elimina
todo o ARNg, excepto um pequeno fragmento de ARN, existente junto
regio U3. Este fragmento de ARN designado de regio polipurnica
(polypurine tract [PPT]), devido ao seu grande contedo em purinas (Fig.
4). A sntese da cadeia de ADN positiva inicia-se, utilizando o PPT como
iniciador. Em seguida a ARNase H elimina o PPT e o tARNlys. A comple-
mentaridade entre os PBS das duas sequncias de ADN leva circularizao
das duas molculas de ADN e sntese do resto da cadeia de ADN positiva.
Finalmente, a TR produz a cadeia negativa do long terminal repeat (LTR)
em 5. Nesta fase final da transcrio reversa, a TR actua como uma ADN
polimerase ADN-dependente e tem de saltar entre as duas cadeias de
ADN.
R U5 PBS gag pol env U3 R

5 3
3 RU5
tARNlys
PBS gag pol env U3 R

5
3
RU5
tARNlys
PBS gag pol env PPT
5 5 3
3 U3 RU5
env
PPT tARNlys
5 3
3
PBS gag pol env U3 RU5
tARNlys
U3 R U5 PBS
5 3
3
PBS gag pol env U3 RU5
tARNlys
U3 R U5 PBS
5
PBS
U3 R U5
U3 R U5 gag pol env U3 R U5

5 3
3 5
LTR LTR
Figura 4. Representao esquemtica do processo de transcrio reversa em VIH.
Importao nuclear do complexo de pr-integrao

e integrao de VIH no genoma da clula hospedeira
Por processos ainda mal conhecidos, o PIC transportado atravs da rede
de microtbulos citoplasmticos at ao ncleo. A transposio da membra-
na nuclear mediada pelas importinas (IP) e 1 (Fig. 5 A)24. A IN, Vpr
e Vpx ligam-se s IP e, portanto, provvel que participem na importao
nuclear do PIC25. A protena acessria Vpr liga-se a nucleopurinas do com-
plexo do poro nuclear e pode, por essa via, promover a ancoragem do PIC
membrana nuclear24. No ncleo, aps a desagregao do PIC, o ADN
vrico vai integrar-se no genoma da clula hospedeira, por aco da IN. O
ADN vrico integrado passa a designar-se por provrus. O ADN provrico
, imediatamente, transformado em cromatina, por associao com histonas.
Os trs nucleossomas posicionados no promotor LTR, nuc-0, nuc-1 e nuc-2,
tm um papel importante na expresso e na latncia de VIH, uma vez que
condicionam o acesso de factores de transcrio ao LTR 25.
Estrutura e organizao molecular da integrase

A IN sintetizada como parte da poliprotena Pr160gagpol e catalisa a inte-
grao do ADN vrico no genoma da clula hospedeira26. uma enzima
que pertence famlia das nucleotidiltransferases. Estas enzimas actuam na
ligao fosfodister e quebram ou ligam cidos nucleicos. A sua actividade
cataltica requer a presena de ies Mg2+.
A IN existe nas partculas vricas e transportada para a clula-alvo,
onde permanece como parte dos PIC. A IN de VIH-1 possui 288 amino-
cidos e trs domnios funcionais, isto o domnio aminoterminal (NTD)
(aminocidos 1-49), seguido do domnio cataltico (CCD) (aminocidos
50-212), que possui o centro activo responsvel por todas as actividades
catalticas da IN e, ainda, do domnio carboxiterminal (CTD) (aminocidos
213-288)26,27. Os aminocidos do centro activo Asp64, Asp116 e Glu152
so muito conservados entre todas as IN retrovricas 26. Estes aminocidos
so considerados componentes essenciais da IN, uma vez que a sua mutao
leva perca de toda as actividades catalticas. A IN exerce as suas funes
na forma multimrica.
Mecanismo molecular da integrao e da inibio

da integrao
A integrao do ADN vrico ocorre em trs passos sucessivos (Fig. 5 B)25,27,28.
No primeiro passo, no citoplasma celular, a enzima remove dois nucletidos
de cada extremidade 3` dos dois LTR, originando duas extremidades reces-
sivas, que terminam em citosina e adenina (CA). No ncleo, a IN corta,
tambm, o ADN cromossomal humano, cinco bases a montante do local de
integrao. No segundo passo, que ocorre no ncleo, a IN liga as extremi-
dades 3 do ADN vrico s extremidades 5 do ADN cromossomal. No
terceiro e ltimo passo da integrao, enzimas celulares adicionam as bases
em falta nas extremidades 5 e promovem a sua ligao.
O raltegravir um inibidor da aco da IN, que pertence classe dos
cidos diceto (DKA)27. O raltegravir compete com os resduos Asp64, Asp116
e Glu152, do centro activo da IN, para a ligao aos ies metlicos (Mg 2+).
A remoo destes ies metlicos inibe a actividade cataltica da IN, sobre-
tudo o segundo passo da integrao.
Locais de integrao e relao com expresso gentica

A integrao de VIH-1 no genoma humano ocorre, preferencialmente, nas
regies intrnicas de genes activamente transcritos in vivo29,30. A integra-
o preferencial, nas regies transcritas, pode ser promovida pela maior
acessibilidade da cromatina, nestas regies do cromossoma. Alternativa-
mente, a integrao nos genes activos pode ser promovida devido a inte-
races favorveis entre o PIC e factores de transcrio, existentes local-
mente31.
A
Microtbulos
Vpr/
RTMA Vpx NC PIC
ADN vrico IN
Ligao s importinas
MA Vpr/
RT
IP-Vpx IN NC
IP- Citoplasma
Complexo do Importao nuclear
poro nuclear
Membrana nuclear
IP- IP-
RT Vpr/ Dissociao do PIC
NC Vpx
MA
Ncleo
ADN vrico IN
Integrao
Pr-virus
vpx vpr env
gag vif rev
tat nef
pol
B
ADN vrico
5 ACTG CAGT 3
3 TGAC GTCA 5
Integrase
1. 5 ACTG CAOH 3 Citoplasma
OHAC GTCA 5
ADN humano Integrase Ncleo
2. Integrase
AC
TG CA
AC GT
CA
3. Enzimas celulares
TG CA
AC GT
Figura 5. A movimentao intracelular do ADN de VIH. Diagrama do mecanismo de

importao nuclear do ADN de VIH no PIC. IP-, importina ; IP-, importina . B re-
aco de integrao do ADN de VIH no genoma da clula hospedeira. 1 remoo de dois
nucletidos de cada extremidade 3` dos dois LTR, com produo de extremidades recessivas
CA-OH e corte do ADN cromossomal humano cinco bases a montante do local de integrao.
2 ligao das extremidades 3 do ADN vrico s extremidades 5 do ADN cromossomal.
3 adio das bases em falta nas extremidades 5 e ligao.
5LTR env 3LTR

vpr
gag vpx SU TM
MA CA NC vi rev rev
pol
U RU PR RT IN tat tat nef
TAR
ansa
bulg
Estimulador stem
Modulador core
-454 -1 + +59 +98 +181
U TATAA R U5
NF B
NFI, S/HR, HTF-4, ATF/CREB,
NRT-2, Sp1, GATA2/3 AP-1, Sp1, TBP
C/EBP, NFI, ILF, NFAT, NRT-1,
Figura 6. Representao esquemtica das regies estruturais do promotor LTR de VIH e da regio
TAR. Esto indicadas algumas das protenas que se ligam s trs regies do LTR e que actuam
como factores gerais de transcrio. A transcrio inicia-se na posio +1 do LTR.
Expresso dos genes vricos

Estrutura do promotor long terminal repeat
A partir dos provrus sintetizam-se os ARN vricos, que daro origem s
protenas do vrus. No provrus, o LTR da extremidade 5 funciona como pro-
motor de transcrio de todo o genoma de VIH, enquanto o LTR em 3
fornece o sinal de poliadenilao do ARN vrico nascente e codifica, tam-
bm, para a protena nef (Fig. 6).
O LTR de VIH tem, aproximadamente, 640 nucletidos e composto
pelas regies U3, R e U5 (Fig. 6). A transcrio inicia-se na regio de
juno entre U3 e R (+1). A regio U3 foi subdividida em trs regies
modulador, estimulador (enhancer) e core de acordo com os motivos de
ligao de factores de transcrio e o seu impacto na actividade do LTR e
na expresso de genes vricos32. O modulador contm locais de ligao para
numerosas protenas que participam na activao e represso da actividade
do LTR. O estimulador possui como, factor distintivo, duas cpias de uma
sequncia de 10 nucletidos qual se liga o factor de transcrio nuclear
factor kappa B (NF-B). A deleo destas sequncias elimina a replicao
vrica. O core possui, como motivos essenciais, trs sequncias ricas em
GC, s quais se ligam os factores proteicos de transcrio da famlia Sp1,

e a caixa TATAA, onde se liga a protena TBP e outras protenas, que
compem o complexo de transcrio da ARN polimerase II.
A ARN polimerase II recrutada para o promotor LTR, atravs das
interaces com o factor de transcrio TFIID e outros componentes do
complexo basal de transcrio 33. Posteriormente, o seu CTD fosforilado
parcialmente, pela cinase ciclina-dependente 7 (CDK-7), existente no
factor de transcrio TFIIH. A ARN polimerase II sai do promotor e ini-
cia a transcrio. Contudo, imobilizada pouco depois pela aco con-
certada dos factores negativos da elongao NELF e DSIF 34. Consequen-
temente, a transcrio interrompida pouco depois do seu incio. A regio
+1 a +59 do ARN nascente sofre uma alterao conformacional significa-
tiva e forma-se uma estrutura de ARN em dupla cadeia designada TAR,
constituda por um stem e uma ansa (Fig. 6). A protena Tat de VIH liga-se,
especificamente, ao stem de TAR. Simultaneamente, a ciclina T1, presente
no complexo P-TEFb, liga-se, tambm, a TAR (na ansa) e a Tat. As inte-
races entre TAR, Tat e P-TEFb permitem a formao de um complexo
ternrio estvel, que, atravs de P-TEFb, interage com a ARN polimerase
II imobilizada. A CDK-9, cinase que integra o complexo P-TEFb, promove
a hiperfosforilao do CTD da ARN polimerase II e a fosforilao de NELF
e DSIF34. A fosforilao promove a dissociao de NELF e converte DSIF
num factor positivo de transcrio, o que permite ARN polimerase II
efectuar a elongao da transcrio para produzir ARNm genmicos. Na
ausncia de Tat s se produzem transcritos de pequena dimenso.
A expresso dos genes vricos ocorre, sobretudo, em clulas T activadas.
Nas clulas no activadas a baixa concentrao de factores de transcrio
incluindo, por exemplo, o NF-B, e a presena dos nucleossomas nuc-1 e
nuc-2 na regio de iniciao da transcrio impedem a transcrio.
Estudos recentes indicam, por um lado, que o LTR em 5' de VIH-1
hipermetilado nos resduos CpG e, por outro, que esta metilao suprime a
actividade basal do promotor e a resposta a molculas activadoras da ex-
presso gnica, como as protenas Tat e factor de necrose tumoral
(TNF-)35. Estes resultados sugerem que a metilao do LTR de VIH pode
ser um mecanismo epignico, utilizado pela clula para silenciar a expres-
so dos genes vricos e manter o vrus em latncia.
Estrutura e funo da protena transactivadora Tat

A transcrio dos genes de VIH, a partir do LTR, requer a protena Tat,
como se viu anteriormente. Tat codificada por dois exes e tem 101 ami-
nocidos (Fig. 1 A)36. Tat liga-se regio TAR, que est localizada na ex-
tremidade 5 de todos os ARNm do VIH (Fig. 6). A regio de ligao de
Tat TAR rica em argininas. As argininas, nas posies 52 e 53, so sus-
ceptveis de metilao por metiltransferases da clula (por exemplo, PRMT6),
o que pode impedir a ligao de Tat ciclina T1 e ao TAR e reprimir a sua
actividade transactivadora37,38. Tat interage, tambm, com complexos histona
acetiltransferase (por exemplo, p300/CBP), que acetilam as caudas N-ter-

minais das histonas, existentes nos nucleossomas localizados no LTR de
VIH39. A acetilao induz a desestabilizao dos contactos entre as histonas
e o ADN e facilita a transcrio dos genes de VIH. Os complexos histona
acetiltransferase causam tambm a acetilao da prpria Tat nos resduos
Lys50 e Lys51. Uma vez acetilada, a Tat recruta para o LTR o complexo
celular SWI/SNF, cuja funo alterar a localizao ou conformao dos
nucleossomas. Ao modificar o nucleossoma 1 (nuc 1) do LTR, o complexo
SWI/SNF facilita o acesso da ARN polimerase II ao ADN 40,41.
Transcrio, transporte intracelular e traduo dos ARNm de VIH

Os nove genes de VIH so expressos por processamento alternativo de um
nico transcrito inicial do ADN provrico, transcrito esse que tambm cons-
titui o genoma ARN do vrus42. Mais especificamente, a transcrio do
genoma provrico de VIH-1 e o processamento dos ARN gerados leva
produo de trs classes de ARN:
1 Os ARNm completos no processados, que, por um lado, so ARNm
para as poliprotenas precursoras do Gag e GagPol e, por outro,
so incorporados como ARNg nas novas partculas vricas.
2 Os ARNm parcialmente processados, que tm cerca de 5 kb e
codificam para o Env, Vif, Vpu e Vpr.
3 Os ARNm processados mltiplas vezes, que tm cerca de 1,7-2,0 kb
e que so traduzidos nas protenas Rev, Tat e Nef (Fig. 7).
A replicao de VIH requer a exportao nuclear e traduo de todos estes
tipos de ARNm. Os ARNm poliprocessados so transportados para o citoplas-
ma como qualquer ARNm celular. A exportao nuclear dos ARNm no pro-
cessados e, parcialmente, processados assegurada pela protena Rev21.
A Rev uma fosfoprotena com 116 aminocidos e 19 kDa. Esta pro-
tena possui um domnio N-terminal rico em argininas, responsvel pela li-
gao ao ARNm vrico e pela multimerizao do Rev, e um domnio C-ter-
minal com cerca de 10 aminocidos, hidrofbico e rico em leucinas, que
funciona como o sinal de exportao nuclear (NES)42. A Rev liga-se, na
forma multimrica, ao ARNm vrico no motivo Rev responsive element
(RRE). O motivo RRE est localizado no meio do gene env, possui cerca
de 250 nucletidos e forma uma complexa estrutura secundria no ARNm
vrico (Fig. 7). No ncleo celular, Rev liga-se, atravs do sinal de exporta-
o nuclear, protena Crm1, um factor de exportao nuclear da famlia
das carioferinas (Fig. 8)42. A ligao de Crm1 ao Rev, associado ao ARNm
vrico, ocorre na presena de Ran GTPase ligada ao guanosina trifosfato
(GTP). Posteriormente, DDX3 e DDX1, duas helicases do ARN, ligam-se
ao domnio N-terminal de Rev no complexo Crm1/Rev/ARNm43. A trans-
locao, atravs do complexo do poro nuclear, para o citoplasma parece ser
mediada pelas helicases, que, tal como Crm1, se ligam s nucleoporinas.
No citoplasma, a hidrlise do GTP associado Ran GTPase causa uma
alterao conformacional do complexo de transporte, que induz a libertao
Ncleo vpx
gag vif vpr env
rev
tat
pol nef
Transcrio e
processamento
Rev
Gag, Pol
gag, pol
e ARNg (10 Kb) CAP RRE A(n)
Rev
env, vif, vpx CAP
e vpr (5 Kb) RRE A(n)
Env, Vif, Vpx
Vpr
rev, tat, nef (2 Kb) CAP A(n)
Rev, Tat, Nef
Figura 7. Diagrama da transcrio, processamento e transporte nucleocitoplasmtico do

ARNm de VIH. Como todos os ARNm eucariticos, os ARNm vricos so modificados em
5 por adio de 7-metilguanosina (CAP) e em 3 por poliadenilao (A[n]).
CAP A(n)
Ribossomas
ARNm VIH
Crm1
Rev Citoplasma
Ran
DDX3
Membrana nuclear
DDX3
Ncleo
Crm1
Ran
Rev CTP ARNm VIH
CAP RRE
A(n)
Figura 8. Diagrama do papel das protenas celulares Crm1 e DDX3, no mecanismo de

exportao nuclear do ARNm de VIH, mediado pela protena Rev.
do Rev e do ARNm vrico. O ARNm vrico reconhecido pela maquinaria

de traduo proteica. Rev liga-se IP- e regressa ao ncleo.
O processo de traduo do ARNm vrico determinado pelo internal
ribosome entry site (IRES), uma regio lder, no traduzida, presente no
incio do ARNm vrico e que composta por vrios outros elementos ge-
nticos (por exemplo, regies TAR e sequncia de iniciao de dimerizao
[DIS]), que controlam a replicao vrica44. O IRES liga-se a subunidades
40S ribossomais e a diversos factores de iniciao da traduo, mas o seu
papel exacto na regulao da traduo ainda no conhecido.
Formao das partculas vricas

A formao dos viries VIH um processo complexo, que envolve a ex-
presso de novo das protenas estruturais Gag, Pol e Env, a interaco
destas protenas entre si e com o ARNg, o seu transporte intracelular at
aos locais de formao vrica e, finalmente, a libertao das partculas v-
ricas da clula45. Neste processo ocorrem, tambm, mltiplas interaces
com protenas celulares. Algumas destas protenas celulares estaro presen-
tes nas partculas vricas maduras. Os lentivrus dos primatas formam-se,
em geral, na membrana citoplasmtica e so libertados por gemulao na
superfcie celular. No caso de VIH-1, os vrus produzidos em macrfagos
podem, tambm, formar-se no interior da clula nos corpos multivesiculares
(MVB), compartimentos endossomais tardios46.
Expresso e transporte intracelular do invlucro de VIH

As glicoprotenas do invlucro de VIH so sintetizadas, inicialmente, numa
poliprotena precursora com cerca de 862 aminocidos e 98 kDa de peso
molecular, pela traduo de ARNm, processado uma nica vez em polirri-
bossomas, no retculo endoplasmtico. No aparelho de Golgi so adiciona-
dos oligossacridos protena precursora, que adquire, ento, um peso
molecular de 140 kDa em VIH-2 e 160 kDa em VIH-1 (gp140/gp160). A
gp140/160 sofre, em seguida, um processo de folding e de oligomerizao,
formando trmeros. No compartimento cis do complexo de Golgi, a gp140/160
clivada, por aco da furina, em duas glicoprotenas com 120/125 kDa
(gp120/125) e 32/41 kDa (gp32/41), que se associam entre si de forma no
covalente e formam heterotrmeros (3 [gp120/gp41]). Estes oligmeros
so transportados para a membrana citoplasmtica, onde se inserem por
intermdio da gp32/41. A migrao do invlucro para a membrana regu-
lada por interaces entre motivos de dileucina e tirosina do invlucro com
os complexos proteicos AP-1 e AP-247. Na membrana, a regio intracito-
plasmtica da gp32/41 vai interagir com as protenas MA dos precursores
Gag e GagPol, durante a formao dos novos viries. A incorporao do
invlucro nos viries VIH-1 depende do co-factor celular TIP47, uma pro-
tena que interage simultaneamente com o domnio MA do precursor Pr55 Gag
e a cauda citoplasmtica da gp4148.
Expresso e transporte intracelular das protenas Gag e Pol de VIH

A protena estrutural Gag sintetizada na forma de um precursor com 55 kDa,
Pr55Gag, nos ribossomas citoslicos por traduo de um ARNm genmico.
Durante a traduo do Gag ocorre, com alguma frequncia (5-10%), uma
alterao de grelha de leitura ribossomal 1 que resulta na traduo do Pol
na forma de uma poliprotena GagPol com 160 kDa (Pr160GagPol)21. Esta
alterao de grelha de leitura ribossomal induzida por dois sinais activa-
dos em cis no ARNg. Os precursores Pr55Gag e Pr160GagPol so meristilados
na extremidade amina da protena MA, o que lhes confere afinidade para as
membranas45. As molculas de precursor meristilado Pr55Gag acumulam-se
em dmeros, na face interna da membrana citoplasmtica, eventualmente
ligadas glicoprotena gp41 do invlucro vrico. Este ser o primeiro pas-
so do processo de formao de novas partculas vricas. Os precursores
Pr55Gag e Pr160GagPol so transportados at membrana citoplasmtica em
MVB. Este percurso envolve a associao da protena MA com o comple-
xo AP-349. Sem esta interaco, estes precursores no so transportados para
os MVB e a formao das partculas vricas reduzida.
A poliprotena precursora do Gag, Pr55Gag contm trs domnios funcio-
nais, M, I e L, que tm papis importantes no processo de formao das
partculas virais45. O domnio M est localizado na protena MA e meris-
tilado na sua glicina N-terminal. A meristilao um sinal fundamental para
levar o Gag para a membrana citoplasmtica e para a sua insero na mem-
brana. Estudos recentes indicam que o lpido fosfatidilinositol (PI) 4,5-bis-
fosfato (PI [4,5] P2) se liga de forma especfica ao domnio MA meristilado
do precursor Pr55Gag e serve de ncora para a sua insero na membrana
citoplasmtica50. A ligao ao PI (4,5) P2 promove, ainda, a exposio do
miristato, o que essencial para a estabilidade da associao da MA com
a membrana citoplasmtica.
O domnio I, localizado na protena NC, responsvel pela dimerizao
do Gag. A dimerizao aumenta a eficincia de ligao do Gag membra-
na, o que essencial para a formao da partcula vrica51. A dimerizao
do Gag depende ainda de um motivo de dimerizao localizado na extre-
midade carboxilo da protena da CA e da ligao da NC ao ARNg vrico.
Encapsidao do ARNg
A encapsidao das duas cpias de ARNg em cada partcula vrica requer
a sua dimerizao e a interaco com a protena da NC. A protena NC
possui dois motivos dedo de zinco do tipo CCHC, cada um dos quais co-
ordena um io de zinco44. Atravs destes motivos da NC, o precursor Pr55Gag
liga-se ao ARNg no sinal de encapsidao (). O sinal de encapsidao
existe na extremidade 5 no traduzida do ARN vrico, imediatamente antes
do codo de iniciao do gene gag (Fig. 1 A)44. Esta regio forma uma
estrutura secundria complexa composta por quatro ansas, designadas de
SL1 a SL4. A ansa SL1 contm a DIS, uma regio rica em citosinas e
guaninas, que promove a dimerizao do ARNg numa estrutura meta-estvel

designada por kissing complex52. A protena NC, do vrus, interage com a
DIS e promove a converso do kissing complex numa estrutura distendida
mais estvel e que pode ser encapsidada nos viries nascentes53. A ansa
SL4, que existe exclusivamente no ARNg, parece ser importante para a
encapsidao prioritria do ARNg nos viries, em detrimento dos outros
ARNm vricos.
Libertao das partculas vricas

A libertao vrica da clula , ainda, objecto de debate intenso. H dois
modelos alternativos ou complementares para a libertao de VIH-1 das
clulas infectadas54. O primeiro modelo postula que os vrus se formam e
libertam nos lipid rafts, regies da membrana citoplasmtica enriquecidas
em esfingolpidos, colesterol e protenas ligadas a glicosilfosfatidilinositol
(GPI). Este modelo parece aplicar-se replicao de VIH nos linfcitos T,
uma vez que na membrana citoplasmtica destas clulas as protenas pre-
cursoras Pr55Gag e Pr160GagPol e o invlucro se localizam preferencialmente
nos lipid rafts e a destruio destas regies reduz a produo de vrus51.
Neste modelo, o vrus liberta-se da clula por gemulao a partir da mem-
brana citoplasmtica. Resultados recentes indicam que a teterina, uma pro-
tena integral da membrana citoplasmtica celular cuja expresso induzi-
da pelo interfero , pode impedir a libertao das novas partculas vricas
(VIH e VIS) das clulas infectadas55. A actividade antivrico da teterina ,
contudo, neutralizada pela protena Vpu no VIH-1, pelo Env no VIH-2 e
pelo Nef no VIS56.
No modelo do exossoma de Tria, que se aplica sobretudo replicao
de VIH nos macrfagos, as partculas vricas formam-se e libertam-se di-
rectamente para os MVB, dentro da clula46. Os MVB, carregados de par-
tculas vricas, so direccionados para a membrana citoplasmtica e a sua
membrana funde-se com a membrana citoplasmtica, libertando os vrus na
forma de exossomas. Neste modelo, o transporte dos MVB para a membra-
na citoplasmtica, a fisso membranar e a libertao de VIH das clulas so
mediados pelos complexos celulares ESCRT I-III54. Os complexos ESCRT
so recrutados para os precursores Pr55Gag e Pr160GagPol atravs das prote-
nas celulares TSG101 e AIP que interagem com o motivo aminoacdico
PTAP localizado no domnio L destes precursores45.
Maturao das protenas vricas

A maturao de VIH-1 conseguida pelo processamento proteoltico das
poliprotenas Pr55Gag e Pr160GagPol pela PR. Na ausncia desta protelise
so produzidos viries no infecciosos. Durante e aps a libertao vrico
a partir da membrana celular, a poliprotena Gag clivada nos seus com-
ponentes estruturais vricos, MA, CA, NC, p6, p2 e p157,58. O processo de
activao da PR no est, ainda, totalmente esclarecido. Pensa-se que a PR
activada via dimerizao, que promovida por interaces entre as poli-

protenas Pr55Gag e Pr160GagPol. A PR, activada na forma dimrica, primeiro
autocliva-se da poliprotena Pr160GagPol e depois cliva os precursores Pr55Gag
e Pr160GagPol. O processamento proteoltico da poliprotena Pr160GagPol d
origem TR e IN. O processamento proteoltico do precursor Pr55 Gag
essencial para a infecciosidade do vrus, mas no necessrio para a for-
mao e libertao da partcula vrica59. O processamento de Pr55Gag de-
pende da dimerizao do ARNg, o que sugere que a maturao das prote-
nas vricas e do ARNg esto interligados53.
Finalmente, ocorrem uma srie de rearranjos estruturais e relocalizao
dos componentes estruturais na partcula vrica. A MA passa a ser a nica
protena ligada ao invlucro, enquanto a CA e NC se condensam volta
do genoma vrico, originando a CA cnica caracterstica do virio maduro
e infeccioso21,23.
Funo das protenas acessrias

Vpu
Vpu uma fosfoprotena integral de membrana do tipo I com 81 amino-
cidos e 16 kDa que codificada em VIH-1 e VIScpz mas no em VIH-2
(Fig. 1 A). Vpu no se encontra no virio. As suas duas principais funes
biolgicas so aumentar a libertao dos viries da membrana citoplasm-
tica de clulas infectadas por VIH-1 e promover a degradao do receptor
CD4 no retculo endoplasmtico, o que tem, como consequncia, o aumen-
to da expresso das glicoprotenas do invlucro na membrana celular. Estas
duas funes biolgicas parecem envolver mecanismos distintos e domnios
estruturais diferentes de Vpu60,61. A degradao do CD4 depende da inte-
raco simultnea de Vpu, na sua forma fosforilada, com o CD4 e com a
protena TrCP, recrutando a maquinaria proteossomal, que inclui a ubiqui-
tina Cdc34 E2. Vpu favorece a permanncia do precursor Pr55Gag na mem-
brana citoplasmtica e impede o redireccionamento da Pr55 Gag para as
membranas internas por endocitose62,63. Este efeito pode contribuir para
aumentar a formao e libertao das partculas vricas. Contudo, o princi-
pal papel de Vpu, na libertao vrica, parece ser neutralizar, por mecanis-
mos, ainda, desconhecidos, a funo da teterina, uma protena que fixa os
viries recm-formados na superfcie das clulas infectadas 55.
Vpx
Vpx uma protena vrica com cerca de 12 kDa que est presente apenas
em VIH-2 e em VISmac/sm (Fig. 1 A). Curiosamente, uma protena com
alta homologia com a protena Vpr de VIH-1. incorporada no virio, tal
como Vpr, atravs de interaces com a protena p6 do Gag. uma pro-
tena necessria para a replicao eficiente de VIH-2/VISsm nos linfcitos
do sangue perifrico. Nestes vrus, Vpx integra o PIC e participa na sua
importao nuclear22. A protena Vpx retorna depois ao citoplasma para

integrar os viries. Vpx possui, portanto, sinais de importao e exportao
nuclear22.
Vpr
A protena Vpr uma protena homloga de Vpx, presente tanto em VIH1
como em VIH-2. Possui 96 aminocidos e 14 kDa e incorporada nos
viries, atravs de interaces com a protena p6 do Gag (Fig. 1 A) 24. A
sua principal funo biolgica a interrupo de clulas infectadas por VIH,
na fase G2 do ciclo celular, o que parece aumentar a expresso do LTR.
Vpr interrompe o ciclo celular na fase G2, pela inibio da cinase Cdc2,
que controla a entrada da clula em mitose. A ligao protena DCAF1,
uma protena, que interage com as ubiquitina ligases celulares E3 Cul4,
um pr-requisito da actividade citosttica de Vpr. Assim, a paragem do
ciclo celular, em fase G2, parece resultar da formao de um complexo
ternrio entre Vpr, DCAF1 e a ubiquitina ligase DDB1-Cul4, que activa a
degradao de protenas celulares, que participam no ciclo celular. Tambm
a protena Vpx tem a capacidade de se ligar DCAF1, mas no consegue
interromper o ciclo celular, o que sugere que Vpr e Vpx evoluram no sen-
tido de manter conservada a capacidade de recrutar a ubiquitina ligase Cul4,
mas divergiram no reconhecimento das protenas celulares, a sinalizar para
degradao proteossomal64,65.
Outras funes atribudas a Vpr so a induo da diferenciao celular e
o transporte do PIC, para o ncleo das clulas infectadas (Fig. 5 A). Nos
macrfagos, o transporte de Vpr para o ncleo promovido pela IP e esta
associao fundamental para a replicao de VIH-1 nestas clulas 66.
Vpr influencia, tambm, a fidelidade do processo de transcrio rever-
sa, possivelmente pela associao com a ADN glicosilase (UNG2) 24. Esta
interaco permite que a UNG2 seja incorporada nas partculas vricas,
onde ir modular a taxa de mutao de VIH, uma vez que a presena da
UNG2 minimiza a incorporao de resduos de uracilo no ADN provrico
recm-sintetizado.
Vif
Vif uma protena bsica com 23 kDa, que pode ser encontrada nos viries 67.
Mutaes no gene vif podem tornar VIH pouco ou nada infeccioso. A funo
de Vif exerce-se atravs de factores celulares antivricos. Neste contexto, Vif
liga-se a factores celulares antivricos, entre os quais a citidina desaminase
humana APOBEC3G e inibe a incorporao desta nas partculas vricas, por
mecanismos ainda mal esclarecidos68. Na ausncia de Vif, APOBEC3G
incorporada nas partculas vricas e exerce a sua actividade antivrica. A
presena de APOBEC3G, no vrus, pode causar hipermutao da cadeia
negativa de cADN, durante a transcrio reversa, inibir a transcrio reversa
ou inactivar o vrus de uma forma independente da desaminao 61.
5LTR vpr env 3LTR

gag vpx SU TM
MA CA NC vif rev rev
pol
U3 RU5 PR RT IN tat tat nef
)
IV e 3
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ot
H
Lo
M
M
M
1 58 150 180 206 aa
Domnio ncora Domnio globular central Hlice Domnio
N-terminal flexvel C-terminal
Figura 9. Diagrama dos domnios estruturais e funcionais da protena Nef.
Nef
Nef uma fosfoprotena, com 27 kDa, predominantemente citoplasmtica
e associada com a membrana citoplasmtica via um resduo de cido me-
ristlico, adicionado segunda glicina (Fig. 9). Nef contribui, directamente,
para prolongar o tempo de vida das clulas infectadas por VIH e para di-
minuir a eficincia das defesas imunitrias do hospedeiro69. Nef impede a
morte prematura das clulas infectadas, inibindo a apoptose, mediada pela
protena p53, e a actividade da cinase ASK-1, que envia sinais pr-apopt-
ticos para o receptor do TNF-. A nvel imunitrio, Nef promove a remoo
do CD4 da superfcie da clula, o que impede a infeco desta por outros
vrus e compromete a resposta T auxiliadora. O transporte do CD4, para o
interior da clula, parece envolver a ligao de Nef cauda citoplasmtica
do CD4 e o recrutamento de co-factores celulares (por exemplo, AP-2,
ARF-1, -COP, V1H), que direccionam o CD4 para a degradao lisossomial
(Fig. 9). Em VISsm e VIH-2, Nef induz, tambm, a remoo selectiva do
receptor das clulas T (TCR/CD3), o que leva a menor grau de activao das
clulas T, nas infeces por estes vrus70. Nef , tambm, responsvel pela
remoo para o aparelho de Golgi (TGN), das molculas de MHC-I existen-
te na superfcie da clula, o que permite s clulas infectadas no serem
detectadas e destrudas pelos linfcitos T citotxicos, um mecanismo, poten-
cialmente, importante de escape ao sistema imunitrio 69.
Agradecimentos
Ins Brtolo e Pedro Borrego so bolseiros de doutoramento da Fundao
para a Cincia e Tecnologia. Agradecemos a Alexandre Quintas o diagrama
da estrutura molecular da V3 apresentado na figura 2.
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II SECO
Imunopatognese
e resposta imunitria
II Seco
Captulo 1
Imunopatognese e resposta imunitria

Ana Espada de Sousa, Rui Victorino
So sucessivamente tratados, neste captulo, o desenvolvimento da imuno-

deficincia e as diferentes fases clnicas da doena, as respostas especficas
do hospedeiro para controlar o vrus, as perturbaes induzidas no sistema
imunitrio e, por ltimo, os modelos clnicos que tm sido explorados para
a compreenso da imunopatognese de VIH.
Estabelecimento da infeco por VIH e desenvolvimento

da imunodeficincia
Infeco primria e sndrome de infeco aguda
A infeco por VIH pode ser contrada por entrada do vrus no sangue circu-
lante, directamente atravs de transfuso, injeco com seringas contaminadas
em consumidores de drogas endovenosas ou transmisso materno-fetal. Nestes
casos, o vrus , provavelmente, removido da circulao pelo sistema reticu-
loendotelial do bao, fgado e pulmes, ocorrendo infeco do tecido linfide,
nestes rgos, replicao de VIH e, consequentemente, viremia com dissemi-
nao da infeco. Alternativamente, a infeco pode ser contrada atravs da
mucosa rectal e genital, por contactos homossexuais ou heterossexuais.
Neste caso, parece ter papel determinante a clula dendrtica, no local da
exposio, captando os viries e transportando-os para a regio paracortical dos
gnglios linfticos de drenagem, onde o vrus contacta com as clulas TCD4 +
activadas, atravs da interaco destas com as clulas dendrticas, permitin-
do, assim, a replicao vrica e a posterior disseminao da infeco.
Embora os mecanismos envolvidos na infeco inicial possam diferir, no
existem diferenas bvias nas manifestaes da doena, entre os indivduos
56 Ana Espada de Sousa, Rui Victorino
Infeco Latncia clnica Infeces

primria oportunistas
1.200 107
Morte
1.100
Cpias ARN vrico/ml no plasma

1.000
106
900
Linfcitos TCD4+ (clulas/l)
800
700 105
600
500
104
400
300
103
200
100
0 102
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Semanas Anos
Figura 1. Histria natural da infeco por VIH. Aps a infeco primria com subida mar-
cada da viremia e descida transitria da contagem de linfcitos TCD4 +, verifica-se o controle
imunitrio parcial da replicao vrica e a entrada num perodo longo de latncia clnica. O
declnio progressivo de linfcitos TCD4+, durante esta fase, culmina com o aparecimento de
infeces oportunistas e tumores que caracterizam a fase avanada (sida).
infectados, atravs das mucosas ou atravs do sangue. Aproximadamente

trs a seis semanas aps a exposio e a infeco primria por VIH, cerca de
metade dos infectados apresentam sndrome clnica aguda, com manifesta-
es semelhantes mononucleose infecciosa, autolimitada, que dura, geral-
mente, uma a trs semanas. Estas manifestaes associam-se subida da
viremia e so acompanhadas por queda transitria dos nveis de clulas
TCD4+, no sangue perifrico, que, ocasionalmente, pode ser to marcada
que se associe ao aparecimento de infeces oportunistas (Fig. 1). Alm da
descida do nmero absoluto de linfcitos TCD4+, observa-se diminuio das
contagens de linfcitos TCD8+ e B. No entanto, cerca de trs semanas de-
pois do incio do quadro, ocorre expanso da populao TCD8 +, para nveis
iguais ou superiores aos existentes, antes da infeco. Dado que a recupe-
rao das contagens de linfcitos TCD4+ , geralmente, parcial, documenta-
se, no final da sndrome aguda, diminuio do quociente TCD4+/TCD8+, no
sangue perifrico, que se mantm durante toda a doena.
O diagnstico da infeco, na fase aguda, s possvel atravs de estu-
dos vricos (antigenemia gag ou quantificao do nmero de cpias de
ARN), uma vez que os anticorpos anti-VIH, que permitem o diagnstico
serolgico da infeco, s so, em regra, detectados algumas semanas aps
o incio da sintomatologia. As respostas especficas do sistema imunitrio
Imunopatognese e resposta imunitria 57
Respostas imunitrias VIH-especficas

Factores supressores produzidos por clulas TCD8+
RANTES, MIP-1, MIP-1
(estirpes VIH com tropismo para macrfagos)
SDF-1
(estirpes VIH com tropismo para linfcitos T)
Citocinas inibitrias (IL-10, FCT-)
Replicao
de VIH
Activao celular
Citocinas pr-inflamatrias
(TNF-, IL-1, IL-6, etc.)
Figura 2. O equilbrio estabelecido entre os factores que induzem replicao vrica e os que
a inibem determinante do nvel de replicao vrica nas vrias fases da doena (adaptado
de Fauci AS. Nature. 1996;384:529-34).
contra VIH surgem, no entanto, precocemente, aps a infeco primria e,

embora sejam incapazes de impedir o estabelecimento da infeco crnica
persistente, desempenham um papel fundamental no controle da replicao
vrica e na reduo da viremia.
Da interaco das respostas especficas imunitrias com o vrus e o
background gentico do hospedeiro resulta um estado de equilbrio, que se
traduz em diferentes nveis de replicao vrica e de estabilizao da viremia,
nos diferentes indivduos (Figs. 1 e 2). Os nveis de viremia, obtidos cerca
de seis a 12 meses aps a seroconverso, tm valor prognstico importante,
sugerindo que a viremia, alcanada nesta fase, determinante da forma de
evoluo da doena.
Vrios estudos tm tentado caracterizar as alteraes observadas nos
gnglios linfticos, durante esta fase de transio1. Aps a infeco aguda,
VIH encontra-se, sobretudo, em clulas T da regio paracortical, que se
encontram, produtivamente, infectadas. A emergncia das respostas imuni-
trias especficas associa-se, temporalmente, diminuio destas clulas e
hiperplasia folicular, em paralelo com a diminuio da viremia. O vrus
retido pelas clulas foliculares dendrticas, maioritariamente ligado a
imunocomplexos de anticorpos e complemento, nos centros germinativos
em desenvolvimento.
Tem sido demonstrada uma depleo marcada das clulas TCD4 + de
memria, durante a infeco aguda, em particular das que expressam o
coreceptor CCR5, nos tecidos linfides secundrios, nomeadamente no tubo
digestivo2. Estas alteraes, induzidas na fase de disseminao do vrus, s
so, parcialmente, recuperadas aps a emergncia das respostas imunitrias
ou o incio da teraputica anti-retrovrica combinada (TARVc), tendo-lhes
sido atribudo um papel importante na patognese, por exemplo, atravs do
favorecimento de translocao bacteriana intestinal, podendo os produtos
bacterianos contribuir para a activao persistente do sistema imunitrio,
que caracteriza a infeco por VIH2.
Apesar da resposta do sistema imunitrio ser capaz de eliminar, com

eficcia, clulas, produtivamente, infectadas, persistem no organismo reser-
vatrios vricos, de que so exemplos os viries retidos pelas clulas foli-
culares dendrticas nos centros germinativos, as clulas T e macrfagos
latentemente infectados, que possuem o ADN provrico, mas que no ex-
pressam protenas vricas e, por isso, escapam ao sistema imunitrio 3. A
instituio de TARVc precoce, antes da seroconverso, no parece evitar o
estabelecimento de reservatrios vricos, embora diminua o nmero de c-
lulas TCD4+, com infeco latente, e se associe normalizao de alguns
parmetros imunitrios3.
Infeco crnica: Perodo de latncia clnica

Aps a infeco aguda, inicia-se um perodo, em mdia de oito a 10 anos,
de infeco crnica assintomtica, que se sabe hoje corresponder, apenas,
a latncia clnica, uma vez que a replicao vrica persiste e se observa agra-
vamento progressivo das alteraes imunitrias. A durao deste perodo ,
no entanto, muito heterognea, havendo indivduos infectados, que podem
desenvolver, rapidamente, em cerca de um ano, denominados rapid progres-
sors, linfopenias TCD4+ extremas, com infeces oportunistas graves e, por
outro lado, outros que permanecem assintomticos e com linfcitos TCD4 +
prximos dos nveis normais ao fim de 15 anos, sendo designados por long-
term nonprogressors4.
Mltiplos estudos tm procurado marcadores clnicos definidores do
prognstico de evoluo da doena5. A imunodeficincia, associada a VIH,
caracteriza-se por diminuio progressiva do nmero de linfcitos TCD4 +
circulantes e, na realidade, os nmeros absolutos de clulas TCD4+ emergi-
ram como o marcador central da doena. A percentagem e o ritmo de perda
de linfcitos TCD4+, no sangue perifrico, revelaram-se, igualmente, marca-
dores laboratoriais vlidos de progresso. Outros marcadores, que foram
propostos, traduzem o estado de activao do sistema imunitrio, como, por
exemplo, a -2 microglobulina, a neopterina e os receptores solveis do
factor de necrose tumoral (TNF-) ou a expresso de CD38 nos linfcitos
TCD8+, bem como as alteraes funcionais, que caracterizam a imunodefi-
cincia, de que so exemplos os testes cutneos de sensibilidade a antignios
ou as respostas proliferativas linfocitrias in vitro, ao anticorpo anti-CD3. O
desenvolvimento de metodologias mais sensveis, de quantificao da carga
vrica, veio mostrar que, em paralelo com a queda progressiva do nmero
de linfcitos TCD4+, se observa aumento do nmero de cpias de ARN
vrico, no sangue perifrico. Embora estes parmetros se correlacionem, os
trabalhos de Mellors, et al. revelaram que o nmero de cpias de ARN v-
rico constitui um marcador de prognstico independente das contagens de
linfcitos TCD4+ e que, alm disso, para um mesmo nmero de linfcitos
TCD4+, a quantificao da viremia define diferentes prognsticos de pro-
gresso da doena6. No entanto, recentemente, um estudo s permitiu impu-
tar viremia cerca de 10% do risco de progresso, sendo as diferenas na
histria natural da infeco entre os diferentes indivduos, maioritariamente,

atribudas a outros factores7. Actualmente, as recomendaes para incio da
TARVc, em indivduos assintomticos, baseiam-se, essencialmente, na conta-
gem de linfcitos TCD4+, complementada pela viremia, sendo, tambm, estes
os principais marcadores, utilizados na avaliao da resposta teraputica.
Os indivduos, nesta fase, apresentam, com frequncia, adenopatias gene-
ralizadas. Na verdade, observam-se importantes alteraes histopatolgicas
nos gnglios linfticos1, que tendem a evoluir, durante este perodo, de um
padro de hiperplasia folicular para uma involuo folicular, com alterao
progressiva da arquitectura linfide e dos microambientes, necessrios para a
resposta imunitria e, possivelmente, para a manuteno da homeostasia de
clulas T. Estas alteraes associam-se a progressivo aumento do nmero de
clulas, produtivamente, infectadas por VIH e a diminuio do vrus extrace-
lular, retido pelas clulas foliculares dendrticas, em paralelo com a involuo
dos folculos, o que pode contribuir para a redistribuio da carga vrica
entre os gnglios linfticos e a periferia, com aumento da viremia. Os meca-
nismos implicados nestas alteraes histopatolgicas constituem uma rea
importante de investigao e podero envolver quer a aco directa do vrus
atravs da infeco das clulas foliculares dendrticas e dos efeitos de prote-
nas vricas, quer perturbaes imunorregulatrias provocadas pela activao
imunitria persistente e a progressiva depleo de linfcitos T auxiliares1.
Doena avanada: Sndrome de imunodeficincia adquirida

A progresso da doena leva ao risco crescente de aparecimento ou reacti-
vao de infeces oportunistas (Fig. 1). A depleo e as alteraes funcio-
nais dos linfcitos TCD4+ comprometem a resposta adequada do sistema
imunitrio e, assim, mesmo os microrganismos ubquos de virulncia limi-
tada, como Mycobacterium avium ou Pneumocystis jirovecii, podem gerar
patologia que determina a morte. A listagem das situaes clnicas, defini-
doras da fase avanada de imunodeficincia, vulgarmente rotulada como sida
, periodicamente, revista pelos Centers for Disease Control and Prevention
(CDC), nos Estados Unidos da Amrica (EUA), e inclui numerosas infeces,
bem como neoplasias, na sua maioria relacionadas com a reactivao de
microrganismos oportunistas, como certos linfomas (vrus de Epstein-Barr),
carcinoma do colo do tero (papilomavrus) e sarcoma de Kaposi (herpes-
vrus 8). Por outro lado, inclui, tambm, como critrio definidor de sida,
contagem de linfcitos TCD4+ igual ou inferior a 200 cls/l, que se sabe
traduzir risco acrescido de infeces oportunistas, e a sndrome consumpti-
va crnica, que se pensa estar relacionado com os mltiplos distrbios
imunoendcrinos, que se associam doena avanada.
Respostas imunitrias especficas para VIH

As respostas especficas desenvolvidas contra VIH parecem ser determinan-
tes, para o controle da replicao vrica e para a evoluo da doena. Vrios
factores intrnsecos, das clulas, tm sido identificados como determinantes

na restrio da infeco vrica, bloqueando a infeco por VIH ou limitan-
do a replicao vrica, como por exemplo tripartite motif-containing protein
5 (TRIM5-), as molculas da famlia apolipoprotein B mRNA editing
enzyme, catalytic polypeptide-like (APOBEC) ou bone marrow stromal cell
antigen 2 (BST-2), tambm conhecida por tetherin/CD317/HM1.24. Embo-
ra os estudos, em indivduos expostos a VIH, que permanecem no-infec-
tados, sejam a favor da existncia de respostas imunitrias protectoras
contra o vrus8, no foram, ainda, identificados os corolrios da resposta
protectora eficaz, o que tem constitudo o principal obstculo ao desenvol-
vimento de uma vacina9. Para uma melhor sistematizao, as respostas
especficas anti-VIH podem ser agrupadas em humorais e celulares.
Respostas humorais
Os anticorpos anti-p24 parecem contribuir para o declnio da viremia, aps
a infeco aguda, e a perda destes anticorpos est associada progresso
da infeco.
Os anticorpos neutralizantes, assim chamados porque se ligam a compo-
nentes do vrus e impedem a sua ligao s clulas-alvo, teriam, segundo alguns
autores, um papel importante no controle da viremia, na transio da fase
aguda para a fase crnica de latncia clnica e estariam associados a progns-
tico favorvel, embora esta seja uma rea de resultados controversos10.
Alguns anticorpos contra VIH tipo 1 (VIH-1), particularmente contra as
protenas do invlucro gp120 e gp41, tm a capacidade de se ligar ao re-
ceptor Fc de clulas capazes de mediarem reaces citotxicas, dependentes
de anticorpos (ADCC), contra clulas infectadas por VIH ou que apresentem
sua superfcie a gp120. Estes anticorpos so detectados logo aps a in-
feco aguda e parecem diminuir nas fases avanadas da doena.
Respostas de imunidade celular

Linfcitos T citotxicos
As respostas celulares contra o vrus so, maioritariamente, mediadas por

clulas TCD8+ citotxicas clssicas (linfcitos T citotxicos [CTL]), isto ,
que reconhecem os determinantes vricos, nas clulas infectadas, atravs da
apresentao antignica, no contexto do complexo major de histocompati-
bilidade (HLA) classe I e tm a capacidade de induzir a lise directa destas
clulas11. A expanso de CTL detectada na altura da sndrome vrica
aguda e do pico da viremia, podendo atingir frequncias muito elevadas no
sangue perifrico (at 1% das clulas mononucleadas) e parece ser crucial,
para o declnio posterior da viremia plasmtica. Por outro lado, tem sido
sugerido que as caractersticas desta resposta citotxica inicial, em termos
da capacidade de expandir maior diversidade de famlias V, constitui um
marcador de progresso da doena, independente da viremia. Os linfcitos
T podem ser classificados de acordo com a expresso de diferentes genes

V do receptor de clulas T em 24 famlias V e, de acordo com os estu-
dos de Pantaleo G, et al., publicados em 1997, quanto maior o nmero de
famlias envolvidas nesta expanso inicial dos CTL, mais eficaz parece ser o
controlo do vrus.
O desenvolvimento de metodologias, que permitem a quantificao de
frequncia de clulas TCD8+ especficas, por citometria de fluxo, atravs do
uso de tetrmeros de molculas de HLA, conjugados com fluorocromos em
associao com pptidos de VIH, vieram revelar frequncias, ainda, mais
elevadas de CTL, do que as, previamente, descritas, usando mtodos de di-
luio limitante e demonstraram correlao inversa entre a frequncia destas
clulas e a carga vrica. Na infeco crnica, de acordo com os estudos do
grupo de McMichael A, cerca de 0,11,0% de todas as clulas TCD8 +
do sangue perifrico so, habitualmente, especficas para eptopos vricos
imunodominantes. Estas frequncias, so, ainda, mais elevadas na infeco
aguda, podendo ser detectadas, claramente, antes da seroconverso, em
estreita correlao temporal com a viremia. Estas metodologias permitiram
documentar diminuio da frequncia de CTL especficos, aps reduo da
viremia com TARVc.
Outro dado a favor do papel protector dos CTL deriva da evidncia
crescente da presena de respostas citotxicas vigorosas contra VIH, em
indivduos expostos e no-infectados8.
Apesar destes dados apontarem para papel benfico das respostas cito-
txicas especficas para VIH, alguns autores tm salientado o papel delet-
rio da citlise das clulas infectadas e algumas observaes sugerem, tam-
bm, papel patognico dos CTL, em quadros de patologia neurolgica e
pulmonar associadas a VIH.
Apesar deste debate continuar, o consenso dominante , por agora, a
favor da aco benfica destas clulas. A evoluo da infeco tem sido
interpretada como o resultado de um equilbrio complexo entre, por um
lado, a capacidade do vrus de escapar aco dos CTL, atravs de muta-
o de eptopos determinantes dessa resposta, sem que estas mutaes
acarretem diminuio da sua competncia replicativa e, por outro, a ca-
pacidade dos alelos HLA de classe I do hospedeiro se ligarem a mltiplos
eptopos vricos. Vrios estudos tm evidenciado a presso selectiva sobre o
vrus, exercida pelos CTL, e, por outro lado, a importncia da plasticidade
da resposta citotxica, para controlar a emergncia de estirpes mutantes.
Ao longo da evoluo da infeco so vrios os mecanismos que pode-
ro contribuir para a perda da actividade citotxica (Quadro 1). As protenas
acessrias Tat, Nef e Vpu de VIH-1 tm a capacidade de promover a dimi-
nuio da expresso de molculas HLA classe I, da superfcie da clula
impedindo, assim, o reconhecimento antignico pelos linfcitos TCD8 +. A
protena Nef , ainda, capaz de induzir a expresso de ligandos da molcu-
la Fas nas clulas infectadas, o que promove a apoptose dos CTL, envolvi-
dos na lise daquelas clulas. Tem sido, tambm, sugerido que a activao
e expanso marcadas dos CTL, especficas para VIH, possa levar exausto
Quadro 1. Mecanismos de escape de VIH s respostas citotxicas especficas

Provrus latente Ausncia de expresso de antignio
Sequestrao celular Invisibilidade do antignio
Uso do receptor CXCR4 Insensibilidade s CC quimiocinas
Diminuio da expresso de HLA classe I Invisibilidade para as clulas TCD8+
Diminuio da expresso de HLA classe II Invisibilidade para as clulas TCD4+
Induo de Fas ligando Apoptose das clulas especficas
Mutao dos eptopos No reconhecimento
Adaptado de McMichael AJ, et al. Nature. 2001;410:980-7.
das respostas antivricas. Pantaleo G, et al. documentaram a perda de res-

postas citotxicas especficas, na fase aguda da doena, na ausncia de
mutaes de escape vrico, que as pudessem explicar. Uma evidncia a
favor da senescncia replicativa desta populao a acumulao na perife-
ria de clulas TCD8+, terminalmente diferenciadas, com baixo potencial
clonognico e com diminuio da dimenso dos telmeros. Para alm disso,
a activao crnica e a perda de funo T auxiliar, com a progressiva de-
pleo de linfcitos TCD4+, podem levar ao estado de anergia funcional dos
CTL, bem como de susceptibilidade aumentada apoptose, contribuindo
para a perda de actividade citoltica, com a progresso da doena.
Factores supressores solveis
Levy J, et al. descreveram, em 1986, a capacidade das clulas TCD8+ ini-

birem a replicao vrica, por uma actividade no-citoltica, mediada por
factores solveis. Esse factor, a que foi chamado CD8 Antiviric Factor
(CAF), actua por mecanismo no restrito pelo HLA, ao nvel da transcrio
vrica e no parece identificar-se com nenhuma das citocinas conhecidas ou
com os factores solveis posteriormente identificados. Esta actividade su-
pressora diminui com a progresso da doena, mas est preservada nos
indivduos long-term nonprogressors.
Por outro lado, as ligaes naturais do receptor CCR5, o principal
coreceptor das estirpes M-trpicas, constituem importantes factores solveis
supressores do VIH. Estas quimiocinas (Regulated upon Activation, Nor-
mal T-cell Expressed, and Secreted [RANTES], Macrophage inflammatory
protein type 1 alpha [MIP1]- e Macrophage inflammatory protein type 1
beta [MIP1-]) competem com o vrus para o uso do receptor CCR5 e
bloqueiam, desta forma, a entrada do vrus na clula. Estas quimiocinas
so libertadas, rapidamente e em grande quantidade, aps a estimulao
especfica das clulas TCD8+ pelos antignios de VIH, evidenciando cone-
xo desta resposta com a resposta efectora citoltica. Embora sejam maio-
ritariamente produzidas pelos linfcitos TCD8 +, podem tambm ser produ-
zidas por outros tipos celulares. A investigao da relao entre os nveis
de quimiocinas e a progresso da doena tem gerado resultados contra-
ditrios. Contudo, foi sugerido papel protector destas quimiocinas, em
indivduos, frequentemente, expostos a VIH-1, mas no infectados. Outros

factores secretados por linfcitos TCD8+ activados e outras clulas tm
demonstrado propriedades supressoras da replicao vrica, mas no est
ainda claro o seu papel na imunopatognese da doena.
Respostas das clulas TCD4+

As clulas TCD4+ ou auxiliares (helper) reconhecem os eptopos, no con-
texto da apresentao dependente do HLA classe II, e respondem atravs
da sua proliferao e produo de citocinas, de que se destaca a interleuci-
na 2 (IL-2), que so determinantes para a orquestrao e ampliao da
resposta dos diferentes componentes do sistema imunitrio, de forma a
obter resposta efectora eficaz. Embora tenham sido identificados vrios
eptopos vricos para as clulas T auxiliares, os estudos in vitro de respos-
tas proliferativas de clulas mononucleadas, do sangue perifrico, mostraram
que aquelas desaparecem, precocemente, aps a infeco aguda e so, fra-
camente, recuperadas pela TARVc. Alguns autores documentaram a preser-
vao destas respostas em indivduos sem progresso da doena e com
controle da viremia, em paralelo com a presena de vigorosas respostas
citotxicas especficas, bem como em indivduos tratados, logo aps a in-
feco aguda, antes de ocorrer a seroconverso.
Os estudos das respostas especficas dos linfcitos TCD4+, ao nvel da
clula individualizada, vieram demonstrar a presena de clulas TCD4+ espe-
cficas para VIH, no sangue perifrico da maioria dos infectados, e sugerem
tendncia para a sua diminuio em indivduos com progresso da doena,
sendo estas clulas um alvo preferencial da infeco por VIH12. Estes estudos
so baseados na induo especfica de produo de citocinas, pelos linfcitos
TCD4+, em resposta a eptopos de VIH e na quantificao da sua frequncia,
por citometria de fluxo, aps marcao intracelular, das citocinas com fluoro-
cromos. Estes estudos revelaram, tambm, que a frequncia destas clulas
tende a diminuir com a reduo da viremia sob TARVc, o que representaria o
argumento a favor da necessidade de vacinaes teraputicas complementares.
Disfuno do sistema imunitrio

A infeco por VIH associa-se a alteraes funcionais de, praticamente,
todos os componentes do sistema imunitrio. Algumas destas alteraes so
devidas aco directa do vrus, outras relacionam-se com o estado de
activao crnica generalizada observado, nestes doentes, ou, ainda, so
inerentes depleo de linfcitos T auxiliares, dado o papel central destas
clulas na orquestrao do sistema imunitrio. De facto, alm de alteraes
quantitativas e qualitativas das clulas T, observam-se alteraes em todas
as populaes celulares, envolvidas na resposta imunitria. Logo aps a
infeco primria documenta-se hiperactivao dos linfcitos B, com hiper-
-globulinemia marcada. Esta activao B , em parte, especfica, gerando
quantidade elevada de anticorpos para VIH e, em parte, no dependente de
antignios, para a qual contribui a activao directa dos linfcitos B, pelas

protenas gp120 e gp41 vricas. A imunodeficincia associa-se a dfices
precoces da imunidade inata, como a perda de actividade ltica das clulas
natural killer (NK). Estudos envolvendo clulas dendrticas demonstraram
a sua infeco por VIH e a sua progressiva depleo e disfuno, no de-
curso da infeco, embora estas observaes no tenham sido corroboradas
por alguns autores, o que pode ser devido a diferenas, no isolamento e na
caracterizao daquelas clulas. Apesar de no se observar, em regra, dimi-
nuio do nmero de moncitos e ser rara a documentao de infeco, nos
moncitos em circulao, VIH infecta com facilidade e replica, extensiva-
mente, nas clulas desta linhagem, sem aparente efeito citoptico directo,
constituindo os macrfagos, dos tecidos, importantes reservatrios de VIH.
Por outro lado, so reconhecidas, desde h longa data, alteraes da fago-
citose e da capacidade oxidativa, bem como da quimiotaxia e da produo
de citocinas, pelos moncitos, em indivduos infectados por VIH-1. Tambm,
existe evidncia a favor de activao dos leuccitos polimorfonucleares, com
aumento da sua susceptibilidade apoptose e a alteraes funcionais.
Estas mltiplas alteraes, descritas nos diferentes componentes do
sistema imunitrio, contribuem para a imunodeficincia e podem ser de-
terminantes para o aparecimento e evoluo de infeces oportunistas. No
entanto, a gnese da imunodeficincia centra-se nas alteraes numricas
e funcionais das clulas TCD4+ e TCD8+ e, portanto, o foco principal
neste captulo sero os potenciais mecanismos envolvidos nas perturbaes
dos linfcitos T. O papel da activao crnica generalizada do sistema
imunitrio e dos distrbios na produo de citocinas sero destacados,
pela sua importncia na imunopatognese, por constiturem dois alvos
importantes de teraputicas de base imunitria, na imunodeficincia asso-
ciada a VIH.
Perturbaes das clulas T

A identificao, logo no incio da epidemia, da molcula CD4, como o
principal receptor de VIH e dos linfcitos T auxiliares, como a principal
populao alvo da infeco, focalizou a investigao da imunopatognese
da doena nos mecanismos envolvidos na depleo das clulas TCD4+
(Quadros 2 e 3). Vrios mecanismos foram documentados in vitro, potencial-
mente implicados na citopatogenicidade directa do vrus, nomeadamente:
a)Acumulao de ADN vrico no integrado no citoplasma da clula.
b)Interferncia com o processamento celular do ARN, devido presen-
a de ARN vrico e de molculas aberrantes de ARN, em grande
quantidade.
c)Interaco a nvel intracelular da gp120 vrica com a molcula CD4,
com induo de morte celular.
d)Perda de integridade da membrana celular, devida morfognese e
libertao dos viries, bem como ao aumento da concentrao intra-
celular de caties monovalentes induzidas por VIH.
Quadro 2. Causas da depleo de clulas T destruio de clulas TCD4 + maduras

Destruio directa de clulas infectadas:
Apoptose mediada pelas glicoprotenas do envelope vrico.
Paragem na fase G2, induzida por Viral Protein R (Vpr) e apoptose.
Alterao da integridade da membrana celular/formao de sinccios.
Acumulao de ADN vrico no-integrado.
Induo indirecta da morte de clulas no-infectadas:
Citlise por clulas T citolticas especficas para VIH ou por clulas NK.
Reaces auto-imunes de natureza humoral ou celular.
Incorporao para os sinccios de clulas infectadas vizinhas.
Induo de apoptose, aps activao celular ou cross-linking de gp120 TCD4+.
Aumento da transmisso VIH e/ou apoptose, aps interaco com clulas apresentadoras
de antignios infectadas.
Adaptado de McCune JM. Nature. 2001;410:974-9.
Quadro 3. Causas da depleo de clulas T diminuio da produo de clulas T

Infeco pelo vrus das clulas progenitoras, levando sua morte ou disfuno.
Destruio da rede estromal, de suporte necessria para a hematopoiese directa ou
indirectamente pelo vrus.
Infeco dos timcitos e induo de alteraes no micro-ambiente do timo, que impedem
a timopoiese.
Infeces oportunistas localizadas na medula ssea (p. ex. por vrus citomeglico ou
Mycobacterium avium intracellulare).
Disfuno de citocinas.
Apoptose induzida por VIH.
Efeitos mielotxicos dos frmacos.
Deficincias em vitaminas ou outros factores essenciais.
Alteraes dos rgos linfides secundrios, que diminuem a sobrevivncia das clulas T,
recentemente, produzidas e a sua incorporao no compartimento de clulas T circulantes.
No entanto, o papel destes mecanismos in vivo no est clarificado. A

lise das clulas, infectadas por VIH, pode, tambm, ser consequncia das
respostas do hospedeiro contra o vrus mediadas por CTL, clulas NK ou
envolvendo respostas do tipo ADCC, conforme referido anteriormente. Dada
a evidncia de efeitos citopticos do vrus in vitro, nestas clulas, era plau-
svel pensar que a depleo de clulas TCD4+ podia ser uma consequncia
directa da infeco celular in vivo. Contudo, a frequncia de linfcitos TCD4+
do sangue perifrico infectados por VIH, durante a fase assintomtica varia
de um em 1.000 a um em 10.000 e embora aumente com a progresso da
infeco, raramente excede um em 100. Alm disso, a percentagem de c-
lulas, que expressa o ARN de polaridade positiva (ARNm) vrico ou que
possui o ADN provrico , geralmente, inferior a 1% no tecido linfide, o
que sugere que a morte celular resultante, directamente, da infeco da
clula por VIH, no seja o mecanismo predominante da depleo de linf-
citos TCD4+. Alguns autores, como Ho D, defenderam a possibilidade de
a depleo de TCD4+ poder ser, largamente, explicada pela morte, por aco
citoptica directa do vrus, de uma populao celular que, embora pequena
em nmero, tivesse um turnover muito aumentado, ou seja, estas clulas,
recentemente, infectadas produziriam vrus, que infectariam outras clulas
e morreriam de imediato, no sendo detectadas pelos mtodos, actualmente,
disponveis. No entanto, a maioria dos autores e os dados actuais apontam
para o envolvimento de outros mecanismos, como principais determinantes
da imunopatognese, conforme a seguir se detalha 5.
As glicoprotenas do envelope vrico podem, tambm, por si s, mediar
vrios processos, que conduzem morte celular. Estas glicoprotenas podem
promover a fuso com clulas no infectadas, levando formao de clu-
las multinucleadas gigantes ou sinccios, que so, no entanto, raramente
observados nos tecidos dos indivduos infectados. Por outro lado, existe
homologia significativa entre algumas regies das glicoprotenas vricas e
certos alelos HLA, HLA-DR, HLA-DQ de classe 2, cadeias pesadas HLA
de classe I, regies do receptor das clulas T, a molcula Fas, domnios
funcionais da imunoglobulina G (IgG) e da IgA, colagnio desnaturado,
componentes do complemento e vrios antignios nucleares, que podem
gerar respostas patognicas auto-imunes. A gp120 liberta-se, com facilidade,
dos viries e pode ligar-se a clulas no infectadas, levando ao seu reco-
nhecimento e destruio indevidos pelo sistema imunitrio. Alm disso, a
ligao da gp120 s clulas pode veicular sinais inapropriados, que levem
anergia e apoptose, por mltiplas vias. Estas propriedades imunossupres-
soras e indutoras de apoptose da gp 120, in vitro, tm sido consideradas
relevantes para o estabelecimento da imunodeficincia.
De facto, os indivduos infectados por VIH apresentam susceptibilidade
aumentada dos linfcitos apoptose quer espontnea, quer em resposta a
estmulos proliferativos e a frequncia de clulas apoptticas nos gnglios
linfticos , significativamente, mais elevada nestes indivduos, do que nos
saudveis. A apoptose envolve, predominantemente, clulas no infectadas
e os trabalhos de Muro-Cacho, et al. sugerem que a intensidade da apop-
tose se relaciona com o grau de activao imunitria e independente dos
nveis de TCD4+ perifricos e da viremia. Embora esta ausncia de corre-
lao entre a fase da infeco e o grau de susceptibilidade apoptose tenha
sido corroborada por outros autores, existem estudos que documentam au-
mento da susceptibilidade apoptose, com a progresso da infeco, atribuin-
do-lhe papel importante na disfuno progressiva e na depleo linfocitria.
A favor desta hiptese so, tambm, os estudos que mostram que os nveis
aumentados de apoptose diminuem, rapidamente, em paralelo, com a redu-
o da viremia, aps o incio de TARVc e os estudos em modelos animais,
documentando aumento de apoptose nas clulas TCD4+ de primatas infec-
tados por estirpes patognicas de vrus da imunodeficincia smia (VIS),
que no observado na infeco por estirpes de VIS no-patognicas 13.
O organismo tende a manter, relativamente, constante o nmero total de
linfcitos TCD3+, atravs de mecanismos reguladores, que permanecem
pouco claros e que envolvem um balano estreito entre as taxas de produo
e de morte celular. O nmero total de linfcitos T, no sangue perifrico,

tende a manter-se constante nas fases iniciais e intermdias da infeco por
VIH e diminui nos estdios avanados. Assim, o declnio progressivo dos
linfcitos TCD4+, que se observa no sangue perifrico, acompanhado pela
expanso de linfcitos TCD8+, mantendo, assim, os nveis de linfcitos T
at s fases avanadas, em que h depleo das duas subpopulaes 5.
A expanso da subpopulao TCD8+ observa-se logo aps a infeco
primria e leva inverso do quociente TCD4+/TCD8+, no sangue perifri-
co. A opinio dominante de que esta expanso surge em resposta repli-
cao vrica e que inclui uma proporo importante de CTL especficos para
VIH. Parte significativa desta populao constituda por linfcitos TCD8 +,
que tiveram contacto com o antignio e sofreram diferenciao terminal em
clulas efectoras, conforme sugerido pela perda de molculas de co-estimu-
lao CD28 e CD27 e pela reduo de dimenso dos telmeros. Estas c-
lulas tm, portanto, reduzida capacidade replicativa e baixa sobrevivncia
in vitro, embora exista evidncia a favor de terem uma sobrevida longa em
circulao. Os factores que determinam a persistncia destas clulas e a sua
contribuio para a desregulao da homeostasia das subpopulaes T per-
manecem sob intenso debate.
A depleo de linfcitos TCD4+, no sangue circulante, mais precoce
do que a perda de clulas TCD4+ do tecido linfide, onde a inverso do
quociente TCD4+/TCD8+ s se observa nas fases avanadas, quando a ar-
quitectura dos gnglios linfticos est profundamente alterada, sugerindo
que alteraes de trfego celular poderiam estar envolvidas nesta perda
precoce de clulas TCD4+, no sangue perifrico5. Estas poderiam ser de-
vidas reteno de linfcitos TCD4+, nos gnglios linfticos, pelo vrus a
localizado, levando expanso compensatria na periferia dos linfcitos
TCD8+. Alternativamente, a populao de TCD8+, expandida logo aps a
infeco primria, adquiriria um fentipo, em termos de molculas de
coestimulao e de adeso, que levaria sua permanncia em circulao,
condicionando o nmero de linfcitos TCD4+. Embora existam dados que
suportam estas hipteses, outros mecanismos tero que estar envolvidos,
para explicar a progresso da doena5.
Margolick JB, et al. propuseram, em 1995, uma explicao alternativa,
baseados na hiptese de que a homeostasia das clulas T seria cega, ou
seja, o organismo responderia sempre perda de clulas T com produo
quer de clulas TCD4+, quer de TCD8+. Assim, a perda de linfcitos TCD4+
seria reposta, equitativamente, com linfcitos TCD4+ e TCD8+, o que leva-
ria depleo efectiva dos linfcitos TCD4+. Esta resposta homeosttica
perder-se-ia nas fases avanadas, determinando a progresso para a sida.
Esta hiptese tem sido questionada, dada a dificuldade em explicar outras
situaes fisiolgicas e patolgicas, com base na homeostasia cega, de
recuperao das flutuaes das populaes linfocitrias.
Apesar da expanso dos linfcitos TCD8+, a caracterizao mais deta-
lhada de subpopulaes nave (clulas que ainda no foram expostas ao
antignio para que so especficas) e memria/efectoras (clulas que aps
a exposio ao antignio se diferenciaram no sentido de reconhecerem e

responderem, rapidamente, segunda exposio ao antignio ou no sentido
de clulas capazes de mediarem a resposta efectora ao antignio em causa)
mostrou que a infeco, por VIH, se associa perda progressiva de clulas
TCD8+ nave, ao longo da doena.
A anlise destas subpopulaes nave e memria/efectora, nos linfcitos
TCD4+, revelou que a perda inicial , sobretudo, de clulas nave, levando
ao aumento relativo da percentagem de clulas memria/efectoras nos lin-
fcitos TCD4+ totais apesar de VIH infectar, preferencialmente, clulas de
memria/efectoras.
Estes achados reforaram a hiptese do compromisso dos mecanismos
de produo de novas clulas pelo organismo, no decurso da infeco por
VIH. No indivduo adulto saudvel, a produo de linfcitos resulta da ti-
mopoiese residual e da expanso perifrica dos linfcitos existentes. O
turnover destes no se encontra, claramente, quantificado, havendo, no en-
tanto, a evidncia de que o turnover das clulas de memria muito maior
do que o das clulas nave e que os linfcitos nave tero uma sobrevida
mais prolongada.
VIH infecta os progenitores tmicos e hematopoiticos, bem como pro-
move a alterao dos micro-ambientes necessrios, para a eficaz diferencia-
o e produo celular nestes rgos, atravs de efeitos directos das prote-
nas vricas ou de alteraes induzidas na rede de citocinas (Quadro 3). Por
outro lado, se o timo tivesse capacidade de efectuar a repopulao celular
efectiva, esperar-se-ia manuteno do repertrio linfocitrio, ou seja, da re-
presentao perifrica de linfcitos, com especificidade para os diferentes
possveis antignios, o que no o caso, uma vez que foram documentadas
deplees importantes, no repertrio de receptores de clulas T, no decurso
da imunodeficincia. No entanto, em alguns indivduos infectados por VIH1
aps a teraputica anti-retrovrica (TARV), parece observar-se aumento da
produo tmica, medida por quantificao de produtos resultantes do re-
arranjo do receptor das clulas T durante o seu desenvolvimento no timo
(T cell receptor excision cycles [TREC]), que poder contribuir para a pro-
gresso mais lenta da imunodeficincia e para a melhor capacidade de re-
constituio imunitria aps a TARVc14. O timo configura-se, assim, como
o rgoalvo de intervenes teraputicas de base imunitria. Por outro lado,
as estimativas do turnover linfocitrio em infectados por VIH, bem como a
avaliao dos mecanismos envolvidos na regulao da expanso dos linf-
citos na periferia, constituem uma das principais reas actuais de investiga-
o da imunopatognese da infeco VIH/sida.
Tende hoje a ser consensual que mltiplos factores esto envolvidos nas
perturbaes da homeostasia linfocitria, na imunodeficincia associada ao
VIH (Quadros 2 e 3). No entanto, a relativa contribuio da possvel aco
citoltica directa da infeco vrica in vivo, da redistribuio celular asso-
ciada s alteraes do trfego linfocitrio, da diminuio de produo de
novo de linfcitos, a partir dos progenitores hematopoiticos multipotenciais
da medula ssea ou das clulas progenitoras de linhagem T do timo, bem
como do compromisso da expanso adequada de linfcitos, nos rgos

linfides perifricos, permanecem por clarificar.
A infeco por VIH associa-se, para alm de alteraes quantitativas, a
alteraes qualitativas dos linfcitos, que esto presentes mesmo antes de
haver perda significativa do nmero de linfcitos TCD4 + circulantes e que
se traduzem em diminuio da capacidade proliferativa linfocitria, alterao
da produo de citocinas e compromisso das respostas de imunidade celular,
avaliada por testes de hipersensibilidade cutnea retardada. Shearer, et al.
propuseram, em 1989, o estadiamento das alteraes funcionais T auxiliares,
em que a progresso da doena estaria associada a perda sequencial de
respostas proliferativas in vitro aos antignios, aloantignios e, por fim, aos
mitognios. Os mecanismos subjacentes, a estas alteraes funcionais, no
se encontram, ainda, completamente clarificados. Um dos factores que con-
tribui para esta perda de funo a activao generalizada do sistema
imunitrio, expressa nas mltiplas alteraes fenotpicas dos linfcitos, que
a seguir se descrevem.
Papel da activao crnica

Os indivduos infectados por VIH apresentam frequncia elevada de linf-
citos T activados, no sangue perifrico, associando-se alguns dos marcado-
res de activao linfocitria a um prognstico adverso, como, por exemplo,
o aumento da expresso de CD38, particularmente em simultneo com HLA
DR nos linfcitos TCD8+ circulantes5.
A activao/proliferao celular fundamental, para que o vrus seja
integrado no genoma da clula hospedeira e replique eficazmente (Fig. 2).
Alm da activao do sistema imunitrio, resultante das respostas especficas
a VIH, certas protenas vricas, como a Nef, so capazes por si s de indu-
zir a activao celular. O vrus induz, assim, activao persistente do sistema
imunitrio, que reverte em seu benefcio, permitindo a manuteno da infec-
o de novas clulas e da replicao vrica. Um nmero crescente de dados
sugere que a replicao vrica, in vivo, est dependente da activao dos
linfcitos TCD4+. Os infectados por VIH apresentam aumentos transitrios
da viremia, na sequncia de infeces intercorrentes ou de imunizaes com
vrias vacinas, como a do ttano ou da gripe. Este aumento da carga vrica
correlaciona-se inversamente com a fase da infeco, sugerindo que a indu-
o da replicao vrica tanto maior, quanto maior for a capacidade do
sistema imunitrio de desenvolver a resposta imunitria.
A activao celular leva expanso clonal dos linfcitos e induz anergia
e aumento da susceptibilidade apoptose, que actuam como mecanismos
reguladores dessa proliferao. Assim, a activao imunitria crnica um
dos factores determinantes da anergia linfocitria e dos nveis elevados de
apoptose, documentados nos indivduos infectados por VIH.
Por outro lado, os perfis de activao das populaes linfocitrias, nos te-
cidos, contribuem de forma decisiva para os padres de migrao das clulas
e para os ritmos de turnover linfocitrio. Assim, o estado de panactivao,
que se observa na infeco por VIH, tem papel importante nas alteraes
descritas de trfego celular e na perturbao dos micro-ambientes necess-
rias para a expanso e renovao celulares1,2,5.
A interveno, ao nvel do estado de activao e proliferao celulares,
constitui uma das vias em explorao, para intervenes teraputicas de base
imunitria. O uso de imunossupressores tem sido proposto na infeco
aguda, de forma a limitar o estabelecimento de reservatrios vricos e, por
outro lado, a aco da hidroxiureia, em associao com anti-retrovricos
(ARVs) , em parte, mediada pelo seu efeito limitante da proliferao ce-
lular. Uma estratgia alternativa prope a induo da activao celular e
disseminao vrica sob TARVc, com o objectivo de activar as clulas, la-
tentemente, infectadas e erradicar estes reservatrios vricos3. Esta interven-
o tem sido tentada atravs do uso de citocinas como a IL-2 ou a inter-
leucina 7 (IL-7).
Citocinas e VIH
As citocinas so mediadores solveis das respostas imunitrias, determinan-
do a activao e diferenciao celulares, bem como a quimiotaxia e a in-
flamao.
VIH tem a capacidade de induzir, directamente, a produo de algumas
citocinas, como o TNF- e a interleucina 6 (IL-6), que de uma forma
autcrina e parcrina aumentam a replicao vrica. Os estudos in vitro
revelaram nmero elevado de citocinas, com efeitos indutores da replica-
o vrica, mediados quer por activao da ligao de nuclear factor B
(NF-B) s long terminal repeats (LTR) do vrus, como o TNF-, quer
atravs da modulao do estado de activao e diferenciao celular ou da
induo de proliferao linfocitria, como a IL-2. Algumas citocinas apre-
sentam efeitos variveis sobre a replicao vrica, conforme o modelo de
estudo in vitro, enquanto outras tm, claramente, efeitos supressores da
replicao vrica, como os interferes (IFN- e IFN-). Dada a complexi-
dade da rede de citocinas in vivo e o seu pleotropismo, difcil extrapolar
a partir dos efeitos in vitro. No entanto, o balano entre citocinas indutoras
e supressoras da replicao vrica contribui, certamente, para o estabeleci-
mento, em cada indivduo, de um ponto de equilbrio de replicao vrica,
que determinante para o prognstico da doena (Fig. 2).
Por outro lado, a desregulao produzida pela infeco por VIH, de
forma directa ou indirecta, na rede de citocinas, tem importantes consequn-
cias do ponto de vista imunitrio. O aumento dos nveis sricos de citocinas
pr-inflamatrias, como o TNF-, IL-1- e IL-6 contribui para muitas das
manifestaes da imunodeficincia. Apesar da IL-2 ser um estmulo poten-
te para a replicao vrica, pensa-se que a diminuio da produo de IL-2,
documentada na infeco por VIH, determinante para a incapacidade do
hospedeiro responder, adequadamente, s infeces e manter a produo
de linfcitos. Esta foi uma das bases racionais para os ensaios teraputicos
com IL-2 e, na realidade, documentou-se aumento sustentado dos nveis de
TCD4+ perifricos, que parece resultar da expanso extratmica das clu-

las TCD4+, previamente existentes, uma vez que no se observou recons-
tituio significativa do repertrio de receptores de clulas T. Dados recen-
tes sugerem que o impacto clnico, a longo prazo, da teraputica com IL-2
em associao com ARVs , no entanto, limitado, em comparao com a
TARV, apenas.
A IL-2, alm de estimular autocrinamente a proliferao linfocitria,
uma importante citocina Th1. Mosmann TR e Coffman RL propuseram
um modelo em que as respostas T auxiliares se polarizavam em dois tipos,
de acordo com as citocinas produzidas. Assim, as clulas TCD4 + Th1
produziriam IL-2 e IFN- e seriam responsveis pela induo de respostas
de imunidade celular e as Th2 produziriam interleucina 4 e 5 (IL-4 e IL-5),
induzindo respostas humorais e diferenciao de eosinfilos e mastcitos.
Um estado intermdio de polarizao, com produo de ambos os tipos
de citocinas, foi denominado Th0. Existe evidncia de que este modelo,
inicialmente proposto no ratinho, se aplica em imunitria humana e
relevante para a interpretao das respostas imunitrias, em vrias situaes
infecciosas e auto-imunes, embora se acumulem dados a favor destes fe-
ntipos celulares representarem polarizaes extremas, dificilmente encon-
tradas, in vivo, de um espectro contnuo de diferenciao celular. Por
outro lado, emerge, tambm, a possibilidade de existirem outras subpopu-
laes auxiliares e destes perfis funcionais de produo de citocinas se
estenderem a outras clulas, alm das TCD4 +, com possibilidade de se
regularem mutuamente. Com base em estudos das respostas de produo
de citocinas, pelas clulas mononucleadas do sangue perifrico de indiv-
duos em diferentes fases da infeco por VIH, Shearer G e Clerici M
propuseram, em 1993, que a progresso da doena se associaria perda
de respostas tipo 1 e a um aumento das respostas tipo 2. Esta desregula-
o, no sentido da produo de citocinas tipo 2, teria tambm implicaes
no aumento da susceptibilidade linfocitria apoptose e na diminuio da
produo de factores solveis pelas clulas TCD8 +. Por outro lado, as
citocinas tipo 1 estariam associadas proteco contra a infeco e cons-
tituiriam o objectivo em estratgias de vacinao. Curiosamente, de acor-
do com os trabalhos de Maggi E, et al., VIH replica, preferencialmente,
em clulas TCD4+ do tipo Th2 e Th0. Esta hiptese imunopatognica
gerou intensa controvrsia, em torno da dominncia de uma resposta tipo
2, nas fases avanadas da infeco, dada a existncia de achados experi-
mentais contraditrios, em relao produo de IL-4 e IFN-. Actual-
mente, , no entanto, relativamente consensual que a progresso da doen-
a se associa perda das respostas de imunidade celular Th1 e que esta
uma rea de importante interveno teraputica, com imunomoduladores.
Por outro lado, existe evidncia de que a progresso da doena poder
estar relacionada, tambm, com a perda de clulas produtoras de interleu-
cina 17 (IL-17), particularmente, nas mucosas, uma citocina importante,
principalmente, para a proteco contra infeces fngicas e determinadas
infeces bacterianas15.
Quadro 4. Sumrio dos principais obstculos ao desenvolvimento de uma vacina

Identificao de eptopos que induzam resposta CTL duradoura.
Definio de estruturas e de estratgias de imunizao que induzam anticorpos neutralizantes.
Definio de indicadores de proteco imunitria em humanos ou em modelos animais.
Estratgias para ultrapassar o problema da diversidade entre estirpes.
Expanso dos ensaios clnicos humanos:
Produo de vacinas escala clnica.
Garantir a diversidade e durao da resposta imunitria.
Priorizao e anlise dos candidatos.
Adaptado de Nabel GJ. Nature. 2001;410:1002-7.
Modelos clnicos de estudo da imunopatognese da infeco VIH

Alm dos modelos animais de infeco por VIH ou por retrovrus, que se
associam imunodeficincia smia ou felina, vrios modelos clnicos tm
sido explorados, com vista compreenso dos mecanismos envolvidos no
estabelecimento e progresso da imunodeficincia, e, ainda, na definio da
possvel resposta imunitria protectora contra a infeco, fundamental para
o desenvolvimento de uma vacina (Quadro 4).
Neste sentido, as respostas do sistema imunitrio, especficas para anti-
gnios de VIH, tm sido investigadas em indivduos expostos ao vrus, mas
sem evidncia vrica de infeco, tendo sido, consistentemente, documen-
tadas respostas T auxiliares e citotxicas8.
Um grupo de indivduos infectados por VIH, que tem sido intensamen-
te, estudado do ponto de vista vrico e imunitrio, so os chamados long
term nonprogressors, ou seja, indivduos sem evidncia de progresso cl-
nica, apesar de infeco documentada h vrios anos4. Os critrios de de-
finio, geralmente usados, incluem infeco h mais de sete anos, com
nmero de linfcitos TCD4+ circulantes superior a 600 cls/l, na ausncia
de sintomatologia e de TARVc. um grupo heterogneo de infectados, que
corresponde a menos de 5% dos seropositivos, permanecendo, actualmente,
incerto se existe uma verdadeira no-progresso da infeco ou se so in-
divduos com progresso lenta, que se situariam na cauda de um espectro
de possveis ritmos de progresso da imunodeficincia. Os dados existentes,
embora com alguma heterogeneidade, sugerem:
1 A existncia de carga vrica mais baixa nestes indivduos, apesar
da evidncia de manuteno de replicao vrica.
2 A possibilidade da no-progresso se associar a estirpes atenuadas
do vrus, como aquelas com deleo do gene nef, embora a infec-
o por estirpes menos patognicas seja documentada, apenas, numa
percentagem mnima de indivduos.
3 A possibilidade de factores genticos, como polimorfismos nos
receptores das quimiocinas ou certos hapltipos HLA terem papel
protector, embora no estejam documentados numa percentagem
elevada de casos.
Aumento da capacidade Produo de novo timopoiese

proliferativa linfocitria
Redistribuio
Nmero de linfcitos TCD4+
e da apoptose
8/12 semanas 24/32 semanas

Tempo aps incio de TARVc
Figura 3. Mecanismos envolvidos no aumento do nmero de linfcitos TCD4+, durante a TARVc.
4 A presena de expanso dos linfcitos CD8 circulantes, com fre-

quncias elevadas de CTL especficos para VIH e manuteno da
capacidade de produo de factores supressores solveis, bem como
a existncia de vigorosas respostas humorais e T auxiliares espe-
cficas para VIH.
Outra populao de indivduos infectados por VIH-1, que tem suscitado
muito interesse o grupo dos chamados elite controlers, indivduos que
mantm viremias abaixo dos limites de deteco dos testes disponveis, na
ausncia de TARVc e que se estima que representem menos de 0,01% dos
indivduos infectados por VIH-116. Estudos recentes sugerem que factores
genticos, bem como factores resultantes da interaco vrus-hospedeiro
contribuem para o controlo da replicao vrica. Embora nalguns indivdu-
os se documente a manuteno do nmero de linfcitos TCD4+ circulantes,
preenchendo os critrios de long term nonprogressors, num nmero signi-
ficativo observa-se perda lenta dos linfcitos TCD4 +.
A TARVc, actualmente disponvel, reduz a viremia, para nveis abaixo
dos limites de deteco, e induz subida significativa do nmero de clulas
TCD4+ circulantes, na maioria dos indivduos tratados. A caracterizao da
reconstituio imunitria putativa, sob esta teraputica, constitui um enor-
me desafio, no s pelas suas implicaes na definio das estratgias de
seguimento clnico destes indivduos (altura ideal de incio da teraputica,
descontinuao da profilaxia das infeces oportunistas, etc.), mas, tambm,
para a caracterizao do papel relativo dos possveis mecanismos de imu-
nopatognese e validao de muitas das hipteses anteriormente enunciadas.
O estudo do efeito da TARVc nos diferentes componentes do sistema imu-
nitrio, nas vrias fases da infeco, configurou-se, assim, como uma das
vias para a compreenso da imunopatognese da infeco por VIH, confor-
me referido ao longo deste captulo (Fig. 3). Em resumo, diferentes estudos
evidenciaram papel relevante da redistribuio celular, no aumento inicial

das contagens linfocitrias do sangue perifrico, evidenciando a importncia
das alteraes do trfico celular na gnese da linfopenia TCD4+ perifrica5.
Por outro lado, a teraputica associa-se diminuio marcada do estado de
hiperactivao celular, com melhoria da capacidade proliferativa linfocitria
e diminuio da susceptibilidade apoptose5. Embora haja evidncia de
produo de novo de linfcitos e do restabelecimento da linfopoiese, a re-
cuperao das alteraes do reportrio T , geralmente, incompleta. Por
outro lado, a TARVc no parece reconstituir, eficazmente, os linfcitos T
intra-epiteliais do tubo digestivo, mantendo-se uma depleo significativa
das clulas TCD4+ de memria nas mucosas2.
Em 1986, foi identificado um segundo vrus, capaz de se associar
imunodeficincia humana, com espectro clnico semelhante a VIH-1,
que foi designado por VIH tipo 2 (VIH-2). Os estudos clnico-epide-
miolgicos subsequentes demonstraram que a progresso da infeco
quer em termos de ocorrncia de infeces oportunistas, quer em termos
de ritmo de perda de linfcitos TCD4+, era, claramente, mais lenta na
infeco por VIH-2 do que na por VIH-1. Os indivduos infectados por
VIH-2 apresentam viremia reduzida ou, frequentemente, indetectvel, o que
poder contribuir para a sua reduzida transmisso. Embora as vias de
transmisso sejam as mesmas, a transmissibilidade de VIH-2, quer vertical
quer horizontal, muito menor, sendo muito raros os casos de transmisso
maternofetal. Estes factores determinaram que a infeco se mantivesse
largamente confinada frica Ocidental, particularmente Guin-Bissau,
onde foi descrita, e que a sua prevalncia no tenha crescido nos ltimos
anos, apesar do aumento da prevalncia de VIH-1, nesta regio. Portugal
o nico Pas fora de frica com expresso significativa da infeco por
aquele vrus, devido aos contactos com a ex-colnia da frica Ocidental,
associando-se VIH-2, actualmente, a cerca de 4% dos casos notificados de
sida.
Do ponto de vista biolgico, VIH-2, apesar de ser menos patognico do
que VIH-1, parece usar um leque mais alargado de co-receptores, em con-
junto com a molcula TCD4+ e associar-se a nveis semelhantes de ADN
provrico17. Contudo, o nmero de cpias plasmticas de ARN vrico ,
claramente, menor na infeco por VIH-2, sendo, com frequncia, inferior
aos limites de deteco, pelas metodologias correntes 18. Vrios autores tm
sugerido que este controle da viremia seria devido resposta especfica
contra o vrus, mais vigorosa por parte do sistema imunitrio. A investiga-
o imunitria, em infectados por VIH-2, tem sido muito limitada, mas os
estudos disponveis sugerem a presena de anticorpos neutralizantes, respos-
tas citotxicas e respostas T auxiliares, contra um painel alargado de antig-
nios de VIH-2, bem como a existncia de reactividade cruzada contra anti-
gnios de VIH-1 e de VIS, sem que, no entanto, a frequncia de clulas
especficas seja, aparentemente, superior ao observado na infeco por
VIH119,20. Curiosamente, estudos epidemiolgicos, conduzidos no Senegal,
revelaram que prostitutas infectadas por VIH-2 estavam, aparentemente,
parcialmente protegidas da infeco subsequente por VIH-1. Embora con-

troversos, estes estudos trouxeram para primeiro plano a investigao dos
mecanismos imunitrios e/ou vricos, que medeiam esta eventual proteco,
dada a sua importncia para o desenvolvimento de uma vacina. Investigaes
recentes sobre as propriedades imunolgicas da protena do invlucro de
VIH-2 (gp105) identificam diferenas em relao gp120 de VIH-1, cuja
relevncia in vivo se desconhece. Foi descrita a ligao da gp105 mol-
cula CD8, com transduo de sinal por esse receptor, que no se observa
com a gp120, bem como uma maior capacidade, por parte da gp105, de
induzir a produo de quimiocinas. Curiosamente, trabalhos do nosso
grupo documentaram maiores propriedades imunossupressoras da gp105 do
que da gp120 de VIH-1 e de VIS, ao contrrio do que seria de esperar,
dado o curso mais benigno da infeco por VIH-2 e do papel que tem sido
atribudo, para estes efeitos, na progresso da imunodeficincia 21. Estes
resultados levaram-nos a colocar a hiptese alternativa de que estes efeitos
imunossupressores possam ser benficos para o hospedeiro, tendo presente
a possibilidade de reduzirem os efeitos deletrios da activao crnica do
sistema imunitrio, descritos anteriormente.
Por outro lado, embora escassa, a investigao dos possveis mecanismos,
que determinam as diferenas no ritmo de declnio do nmero de TCD4 +,
entre as duas infeces, aponta para uma preservao da actividade do timo
nos indivduos infectados pelo VIH-222, uma melhor preservao da capa-
cidade de produo de IL-2, na imunodeficincia associada a VIH-2 23, e
uma aparente melhor capacidade de utilizar a IL-724, duas citocinas com
importantes papis na homeostasia linfocitria. Contudo, para o mesmo
nvel de depleo de TCD4+, os infectados por VIH-2 apresentavam nveis
semelhantes de activao dos linfcitos circulantes e frequncias semelhan-
tes de clulas TCD4+ em ciclo, em comparao com os infectados por
VIH-1, apesar de terem viremia muito mais baixa, o que sugere que o au-
mento do turnover linfocitrio est directamente relacionado com os nveis
de activao imunitria e que esta parece ser determinante para a perda de
clulas TCD4+25. Estes dados corroboram o papel crucial da activao per-
sistente do sistema imunitrio, na imunopatognese da imunodeficincia
associada a VIH-1, e salientam a importncia de VIH-2, como um modelo
nico de doena atenuada, com um potencial, ainda, pouco explorado de
contribuir para a compreenso dos mecanismos bsicos envolvidos na imu-
nopatognese de VIH.
Concluso
Apesar dos importantes progressos na compreenso da imunopatognese da
infeco por VIH, existem questes centrais que permanecem por clarificar
e que so fundamentais para a definio de estratgias de interveno tera-
putica e vacinal, como o esclarecimento dos mecanismos que determinam
a depleo linfocitria e a definio dos correlatos de uma resposta imuni-
tria protectora eficaz.
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III SECO
Epidemiologia
III Seco
Captulo 1
Epidemiologia da infeco por VIH

e da sida impacto mundial
Maria Teresa Paixo
Trs dcadas aps a referncia aos primeiros casos de sida, cujo reconheci-
mento se atribui aos Centers for Disease Control and Prevention (CDC), em
Atlanta, as pandemias de VIH e de sida constituem, mundialmente, um dos
problemas dominantes em sade pblica1-4. De incio, a evoluo epidemio-
lgica desta doena era imprevisvel e desconhecia-se se os mecanismos
clssicos de controlo das doenas infecciosas modificariam os padres epi-
demiolgicos observados. Hoje, com a informao obtida atravs dos sistemas
de vigilncia epidemiolgica, considera-se que a pandemia VIH/sida afecta
todas as regies do Mundo, constituindo o maior problema de sade pblica
para o continente africano e sia e, em vastas regies, limita o desenvolvi-
mento demogrfico e econmico4-7. A rpida expanso desta infeco tra-
duzse na necessidade permanente de actualizao das estatsticas globais, a
cargo da Organizao Mundial da Sade (OMS) e das Naes Unidas (UNAI-
DS). Nos 30 anos desta pandemia, ocorreram mais de 65 milhes de casos
de infeco por VIH e morreram cerca de 25 milhes de pessoas com sida 4.
A nvel mundial, mais de 40% dos casos de infeco ocorrem em adultos
e jovens entre os 15 e 24 anos4. Em 2001, as Naes Unidas adoptaram a
Declaration of Commitment on HIV/AIDS, pela qual os Estados Membros
se obrigavam a reportar Assembleia Geral, periodicamente, os progressos
registados de acordo com um conjunto de indicadores de actuao. Estes
indicadores agrupam-se, genericamente, em indicadores globais e nacionais.
Estes ltimos agrupam-se em trs grupos principais, designadamente indi-
cadores de empenhamento/motivao e aces especficas, indicadores
referentes a comportamentos e indicadores de impacto dos programas na-
cionais, na reduo da proporo de novos casos. Entretanto, enquanto
entidade supranacional, as Naes Unidas organizaram uma sesso especial,
80 Maria Teresa Paixo
designada por United Nations General Assembly Special Session (UNGASS)

on HIV/AIDS, com o intuito de avaliar os progressos realizados na preveno
de novos casos de infeco VIH, mediante a avaliao de programas nacionais.
Em 2004, somente 54% dos Estados Membros tinham submetido relatrios
de progresso, mas esta proporo aumentou para 77% em 20088,9.
Considerando os elevados recursos financeiros e humanos disponibiliza-
dos, para a preveno da infeco VIH/sida, o ltimo relatrio das Naes
Unidas revela progressos limitados, para se atingirem os objectivos propos-
tos (UNGASS 2010)9,10:
1 Nos pases participantes, dos jovens entre os 15-24 anos, somente 38%
das mulheres e 40% dos homens possuem conhecimentos suficientes
e adequados sobre formas de preveno da transmisso da infeco,
tendo em considerao que a meta da UNGASS de 90% em 2010.
2 Os programas de preveno da transmisso VIH da me para o filho,
atingem unicamente 33% daqueles que deveriam ser beneficiados, en-
quanto a meta da UNGASS de 80% em 2010.
3 Os bons resultados obtidos, especialmente num conjunto de pases com
maior desenvolvimento econmico, com a aplicao directa de recursos
financeiros, superiores a 10 bilies de dlares, disponibilizados pelos
pases contribuidores e aplicados nas actividades de preveno e respos-
ta epidemia da infeco VIH/sida, podero ser afectados pelo impacto
da recesso, iniciada com a crise global em 2007, colocando em causa a
sustentabilidade dos programas locais.
A pandemia da infeco VIH/sida continuar a ser monitorizada pelas
entidades internacionais e nacionais, no s com base nos indicadores j
mencionados, mas requerendo, tambm, uma forte componente comporta-
mental e social.
Padres epidemiolgicos mundiais

VIH caracterizado por extrema variabilidade gentica, diferente patogeni-
cidade e capacidade de expanso epidmica, apresentando os dois tipos
principais (VIH-1, VIH-2) e os vrios subtipos distribuio geogrfica di-
versificada. A heterogeneidade de VIH e as formas de transmisso vrica
constituem os principais factores responsveis pelos padres epidemiolgi-
cos mundiais. A identificao e o conhecimento dos factores locais, promo-
tores da diversidade epidemiolgica, devem-se criao de novos sistemas
de vigilncia epidemiolgica (sistemas de vigilncia epidemiolgica de
segunda gerao), segundo a proposta da OMS e da UNAIDS, de forma a
obter melhor caracterizao das epidemias de mbito regional, mediante o
conhecimento de factores sociais e comportamentais, permitindo a aplicao
de medidas adequadas aos grupos populacionais mais afectados 7,11.
Na classificao das epidemias por VIH/sida consideram-se trs padres:
1 Epidemia em incio, caracterizada pelos primeiros casos assinto-
mticos e sintomticos terem sido diagnosticados h menos de
cinco anos; a prevalncia inferior a 5% em diversos subgrupos
Epidemiologia da infeco por VIH e da sida impacto mundial 81
populacionais e os casos ocorrem, predominantemente, em subgru-

pos com comportamentos de risco elevado. Este padro encontra-se
limitado a zonas da Austrlia e de pases da sia Central.
2 Epidemia concentrada, caracterizada pela transmisso de VIH pre-
dominantemente associada a grupos social e economicamente mais
desfavorecidos; a prevalncia da infeco superior a 5% em, pelo
menos, um subgrupo populacional; utilizando como indicador a
prevalncia da infeco em mulheres grvidas, residentes em zonas
urbanas, esta inferior a 1%. Nos Estados Unidos da Amrica
(EUA), Unio Europeia (UE), Austrlia e Amrica do Sul, so as
populaes urbanas as mais afectadas.
3 Epidemia generalizada, em que na maioria da populao ocorrem
casos de infeco por VIH, atribuindo-se a transmisso a contactos
heterossexuais; regista-se prevalncia em mulheres grvidas superior
a 1%. Considera-se que a frica sub-sariana e o Sudoeste Asitico
correspondem a este padro.
Diferenas na pandemia da infeco por VIH e da sida

Cada Pas, cada regio ou continente apresenta vrios padres epidemiol-
gicos, caracterizados pela forma de transmisso predominante de VIH e por
subgrupos populacionais, com taxas de incidncia diferentes. Estas diferen-
as devem-se, fundamentalmente, a:
1 Data em que ocorreu a introduo de VIH na comunidade.
2 Tipo e subtipos de VIH, predominantes na populao e formas
recombinantes circulantes.
3 Principais formas de transmisso; diferenas na proporo de in-
divduos infectados, em vrios grupos populacionais.
4 Alteraes nos critrios de incluso ou de classificao epidemio-
lgica.
5 Profilaxia das infeces oportunistas e administrao de teraputi-
ca anti-retrovrica (TARV).
6 Aspectos comportamentais e sociais.
7 A eficcia das intervenes de sade pblica.
A situao a nvel mundial preocupante, uma vez que desde o reconhe-
cimento dos primeiros casos de sida nos EUA e em frica, mais de 65 milhes
de pessoas foram infectadas por VIH, das quais 25 milhes j faleceram 4.
A sida , actualmente, a principal causa de morte prematura nos indivduos
entre os 15 e 59 anos4. Em 2008, com base em novos dados epidemiolgi-
cos, considerava-se que o nmero total de casos de infeco VIH e sida
totalizavam 33,4 milhes, estimando-se em 2,7 milhes de casos de novas
infeces e 2,0 milhes de bitos, no ano em causa 10.
Os factores de maior importncia que, nos ltimos 10 anos, influen-
ciaram a morbilidade e mortalidade associada a VIH, correspondem ao
acesso profilaxia das infeces oportunistas e utilizao de anti-retro-
vricos (ARVs) em pases com recursos adequados e influncia de alguns
aspectos sociais, estes ltimos nem sempre tidos em considerao, duran-

te a primeira dcada da pandemia. Contudo, nos cinco anos mais recentes,
assistimos, de novo, a um envolvimento da sociedade civil que, confron-
tada com a incapacidade dos servios de sade controlarem a expanso
epidmica de VIH, procura medidas alternativas, designadamente a modi-
ficao dos comportamentos que favorecem a transmisso da infec-
o8-10.
Tendncias temporais da pandemia

Os padres da infeco por VIH e doenas associadas encontram-se em
grande modificao. Analisando as tendncias temporais da pandemia de VIH
entre 1984 e 2009, em vrias regies do Mundo, verifica-se que em todos
os pases ocorreram casos de infeco por VIH. No entanto, a principal
caracterstica, que caracteriza a diversidade dos padres epidemiolgicos
refere-se prevalncia varivel de VIH ou seja, a percentagem de indivdu-
os infectados e a expanso epidmica reflecte a ocorrncia de novos casos.
Considera-se que as diferenas observadas quer na incidncia, quer na
prevalncia da infeco, resultantes de mltiplos factores, permitem associar
os estilos de vida e comportamentos, o desenvolvimento econmico e social,
assim como a acessibilidade aos cuidados de sade, ao padro epidemio-
lgico local.
Pases em desenvolvimento
1 Diversas epidemias, em subgrupos populacionais, resultantes de
distintas formas de transmisso de VIH.
2 Diversidade vrica elevada.
3 Elevada incidncia de doenas infecciosas, nomeadamente tuber-
culose e infeces de transmisso sexual; co-infeco por um ou
mais vrus hepatotrpicos.
4 Inexistncia ou recursos limitados para profilaxia das infeces
oportunistas; recursos limitados para administrao de ARVs.
5 Grandes desigualdades no acesso a servios de sade e programas
de preveno, incluindo a disponibilidade de TARV.
Pases industrializados
Os pases com maior desenvolvimento econmico, independentemente do
continente em que se localizam, conseguiram um sucesso parcial no con-
trolo da transmisso do VIH, com consequncias, praticamente, imediatas
em vrios aspectos da epidemia:
1 Diminuio da incidncia dos casos de sida, pela disponibilidade
universal da TARV combinada (TARVc).
2 Profilaxia das infeces oportunistas associadas infeco por VIH,
com reduo da incidncia das mesmas.
3 Aumento da sobrevida dos casos de infeco por VIH, o que se

traduz numa prevalncia mais elevada de casos assintomticos e
de sida.
4 Rastreio da co-infeco por um ou mais vrus hepatotrpicos, de-
signadamente por vrus da hepatite C (VHC).
5 Diminuio do impacto negativo da crise econmica e financeira
mundial, com incio em 2007, na continuao e desenvolvimento
de programas nacionais de preveno de transmisso da infeco
por VIH e apoio a pessoas infectadas por VIH.
A nvel mundial, constata-se que a maior incidncia da infeco por VIH
abrange pases to diversos, do ponto de vista demogrfico (ndia e Qunia),
quer com baixa ou elevada densidades populacionais (Zimbabwe e ndia)
ou com estruturas etrias, maioritariamente, jovens (pases da frica central
e ocidental), mas sempre e, inevitavelmente, associados a factores econ-
micos e sociais. Estes ltimos, contribuindo, cada vez mais, para a diferen-
a entre o sucesso ou insucesso das intervenes 12-15.
A transmisso sexual de VIH a forma predominante de propagao da
infeco a nvel mundial. Contudo, em determinadas regies, por exemplo,
na sia e, especialmente, no Sudoeste Asitico, a transmisso de VIH as-
sociada utilizao de drogas injectveis generalizou-se, em algumas co-
munidades urbanas, constituindo a toxicodependncia um importante pro-
blema de sade pblica.
A China, um dos pases com maior populao a nvel mundial, tem de-
senvolvido esforos para documentar melhor a situao epidemiolgica na-
cional, dada a elevada subnotificao existente. Neste Pas, o primeiro caso
de infeco VIH (sida) data de 1985 e nos cinco anos subsequentes a epide-
mia desenvolveu-se lentamente. Em determinadas regies da China, a trans-
misso da infeco por VIH foi atribuda a prticas de colheita e a produtos
derivados do sangue pouco seguros, estimando-se em 2009 que existissem
740.000 pessoas infectadas por VIH, se bem que valores exactos sejam di-
fceis de obter, pois as autoridades locais tm relutncia em notificar os casos,
assim como pela discriminao sofrida pelos indivduos infectados16. As
condies sociais e a tolerncia zero das autoridades locais, quanto uti-
lizao de drogas por via endovenosa e comportamentos sexuais reprovados
pela sociedade, levam a um ocultar dos casos de infeco por VIH16.
Nos pases em que a prevalncia de VIH baixa, mas em que se regis-
ta uma prevalncia elevada de outras doenas de transmisso sexual, estas
sero, certamente, o factor contributivo para o aumento de incidncia de
VIH10,11,16.
A nvel mundial, a infeco por VIH e as patologias associadas consti-
tuem a segunda causa de morbilidade, nas populaes mais carenciadas, e
em frica so a primeira causa. A infeco por VIH, em breve constituir
uma das cinco principais causas de morte no Mundo (a quarta causa da
morte em 1999), assumindo-se, mesmo, que poder causar mortalidade
superior malria, sobretudo em pases da Commonwealth em que, no seu
conjunto, possuem cerca de 60% dos casos prevalentes de infeco, por este
tipo de vrus7. O relatrio das Naes Unidas, referente situao mundial,

em 2006, descreve a complexidade desta epidemia e as provveis tendncias
temporais7, confirmando-se em 2010 as tendncias previstas 9,10.
A situao na Unio Europeia

Em 1985, a UE deu incio vigilncia epidemiolgica da infeco por VIH
e a sida, ficando a cargo do European Centre for the Epidemiological Mo-
nitoring of AIDS, designado por EuroHiv, em Paris.
Em 2005, com a criao do European Centre for Diseases Prevention
and Control (ECDC), a monitorizao dos casos de infeco VIH e de sida
passou a ser da responsabilidade do mesmo e o sistema de vigilncia eu-
ropeu The European Surveillance System (TESSy) baseia-se no registo, em
cada Pas, dos casos de infeco, em qualquer estdio, de acordo com a
classificao epidemiolgica em vigor e enviados regularmente ao ECDC,
que procede, posteriormente, divulgao desta informao 17-19.
Actualmente, e como consequncia da acessibilidade TARVc, no
suficiente para estabelecer a evoluo da epidemia, determinar a incidncia
com base nos casos de sida diagnosticados e utiliza-se, como medida do
impacto, a taxa de incidncia, com base na notificao dos casos assinto-
mticos de infeco por VIH, o que permite comparar as taxas de incidn-
cia na Regio Europeia da OMS, constituda por 54 pases. Para uma melhor
caracterizao considera-se a Europa dividida em trs grandes reas: Euro-
pa Ocidental, Central e Oriental, correspondendo, esta diviso geogrfica,
a diferenas epidemiolgicas importantes20.
A UE, constituda por 27 pases, apresenta um padro epidemiolgico
global, com epidemias concentradas em subgrupos populacionais distintos.
Assim, as trs reas geogrficas (Europa Oriental, Central e Ocidental) so
caracterizadas, individualmente, por um padro epidemiolgico especfico
da infeco por VIH. Contudo, observam-se algumas semelhanas, associa-
das a comportamentos e estilos de vida, evidenciadas pela incidncia ele-
vada de casos de infeco por VIH estreitamente associadas a factores de
risco bem determinados, por exemplo o uso de drogas ilcitas por via in-
jectvel, com partilha de material infectado.
Na UE existem importantes diferenas inter e intrapases, por exemplo
no que se refere aos principais factores de risco e formas de transmisso e
a factores sociais j mencionados. De referir, tambm, factores de natureza
poltica, que induziram maior mobilidade das populaes quer por motivos
scio-econmicos, quer por motivos de conflitos locais ou regionais. Estas
populaes migrantes podero contribuir para a disseminao da infeco
por VIH, assim como de outras patologias de elevada incidncia local, de-
signadamente a tuberculose.
Na Europa Ocidental, Portugal e Espanha apresentavam, no ano 2007,
taxas de incidncia de infeco por VIH elevadas (146,2 e 88,8 por milho
de habitantes), com base nas notificaes nacionais efectuadas ao ECDC e
em 2008 (105,9 e 81,9 por milho de habitantes, respectivamente), valores
que se encontram associados transmisso por uso de drogas injectveis e

transmisso sexual (heterossexual), enquanto nos pases do Norte predomi-
na a transmisso sexual (homossexual), com valores das taxas de incidncia
global muito inferiores, designadamente, 29,1/106 na Finlndia e 39,1/106
na Sucia21.
Na Europa Oriental, a epidemia de VIH recente, mas, em 2008, a
Ucrnia, com uma taxa de incidncia de 340,7 por milho de habitantes e
a Letnia (157,6 106) apresentam epidemias em grande expanso21.
Na UE verifica-se, actualmente, alterao epidemiolgica importante,
uma vez que a infeco por VIH j se encontra disseminada na populao,
sem factores de risco acrescidos, considerando-se a transmisso sexual (he-
terossexual), como a principal forma de transmisso, especialmente nos
pases do sul da Europa. A crescente epidemia da infeco VIH/sida na
Europa do leste, atribui-se, principalmente, a prticas de utilizao de dro-
gas injectveis pouco seguras e de acordo com um artigo publicado na
Lancet, os consumidores possuem escassos conhecimentos e acesso limita-
do a centros de atendimento e preveno de toxicodependncias 22,23.
Actualmente, no possvel estabelecer projeces da pandemia a longo
prazo. Assim, conhecem-se os seus aspectos principais nos primeiros 10 anos,
desenvolveram-se frmacos etiotrpicos nos cinco anos seguintes e admi-
nistram-se estes a indivduos residentes em pases que os disponibilizem.
Hoje, observamos os efeitos desses frmacos na modificao do padro
epidemiolgico da pandemia de VIH/sida, sobretudo nos pases de maiores
recursos, mas, apesar do conhecimento de numerosos factores, que deter-
minam os aspectos epidemiolgicos de maior importncia, incerta a evo-
luo da pandemia.
Segundo Levin, et al.24, ao analisarem, em vrios pases, os padres
epidemiolgicos, consideraram como factores principais e determinantes da
evoluo da epidemia os seguintes aspectos:
1 Aps a introduo de VIH numa populao, a epidemia impul-
sionada durante muitos anos pelas formas de transmisso iniciais.
2 Os casos de infeco por VIH, que ocorrem num subgrupo popu-
lacional, podem diminuir ou apresentar valores constantes, devido
ao fenmeno de saturao do nmero de indivduos susceptveis
e no tanto devido a mutaes vricas ou eficcia das medidas
de preveno.
3 Nas prximas dcadas, no esperada a ocorrncia na populao
humana de resistncia natural a VIH ou menor morbilidade asso-
ciada a este vrus.
4 A TARVc, que reduz a transmissibilidade do vrus, poder diminuir
a frequncia de novas infeces e o nmero de bitos por sida na
populao, mas verificar-se-o, sempre, assimetrias entre os pases
de maiores e menores recursos.
Trinta anos aps o incio da pandemia, a resposta mundial encontra-se
muito aqum do que seria desejvel. Assim, em 2010 verificou-se no s
um maior nmero de novas infeces, como de bitos, apesar dos sucessos
da TARVc, pois nos pases de menores recursos, somente um em cada

cinco indivduos, que necessita de tratamento, tem acesso ao mesmo 6,24.
Os modelos matemticos desenvolvidos, que incluem novas variveis j
identificadas como de elevada importncia para as projeces epidemiol-
gicas (polticas teraputicas, mecanismos de preveno, modificaes com-
portamentais, aspectos vricos e imunitrios e factores intrnsecos ao hos-
pedeiro) no podero substituir os sistemas de vigilncia epidemiolgica
locais, como instrumentos para avaliar a progresso da pandemia 21,24.
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III Seco
Captulo 2
Distribuio mundial dos gentipos

(epidemiologia molecular de VIH)
Helena Cortes Martins
Nomenclatura
VIH-1
As estirpes de VIH tipo 1 (VIH1), em circulao, exibem grau elevado de
diversidade gentica, a qual pode influenciar aspectos da sua biologia, tais
como infecciosidade, transmissibilidade e imunogenicidade. As sequncias
derivadas destas estirpes de VIH1 so, actualmente, classificadas, com base
nas suas relaes filogenticas, em grupos, subtipos e subsubtipos. Assim,
da anlise dos genes env, gag e pol, a partir de isolados vricos com dife-
rentes origens geogrficas, constatase existirem quatro grupos diferentes,
correspondendo a linhagens distintas de VIH1:
1 Um grupo principal, denominado M (major), que inclui os vrus
dominantes na pandemia da infeco VIH/sida.
2 Um grupo divergente denominado O (outlier).
3 Um grupo denominado N (noM e noO ou new).
4 Um grupo, recentemente identificado, para o qual foi proposta a
denominao de P.
A anlise filogentica das sequncias das diferentes estirpes mostra que o
grupo M pode ser subdividido em subtipos, geneticamente equidistantes, com-
preendendo, luz dos conhecimentos actuais, nove subtipos: A, B, C, D, F,
G, H, J e K. A classificao em subsubtipos ocorre quando, perante uma linha-
gem distinta, estreitamente relacionada com um subtipo, previamente reconhe-
cido, se verifica que, geneticamente, ela no , suficientemente, distante
para ser considerada como um novo subtipo. Como exemplo, referemse as
linhagens distintas, que formam quatro agrupamentos, dentro do subtipo A
88 Helena Cortes Martins
(subsubtipos A1, A2, A3 e A4), e dois agrupamentos dentro do subtipo F (sub-

subtipos F1 e F2). O acesso a amostras biolgicas de indivduos infecta-
dos por VIH, de todas as regies do Mundo, bem como os avanos regis-
tados nas tecnologias de amplificao e sequenciao de cidos nucleicos,
permitiram identificar um nmero crescente de sequncias, que no se en-
quadram na nomenclatura padro. Destas, assumem maior relevo as formas
resultantes de fenmenos de recombinao gentica, que recebem a desig-
nao de circulating recombinant forms (CRF), quando representam estirpes,
que contribuem para a pandemia em causa, ou unique recombinant forms
(URF), quando tenham sido isoladas de um nico indivduo. O primeiro
destes fenmenos de recombinao, a ser identificado, foi o do subtipo em
tempos designado por E, que, posteriormente, aps sequenciao do genoma
completo, se verificou tratarse de um recombinante, em que a regio env
do genoma permanece como uma linhagem distinta E (que levou sua an-
terior classificao como um subtipo) e as regies gag e pol se identificam
com o subtipo A. As CRF so identificadas por nmeros, que representam
a ordem pela qual foram descobertas, seguidos da identificao das estirpes
parentais que feita pelas letras correspondentes aos respectivos subtipos ou
por nmeros quando estas estirpes sejam CRF, ou ainda de cpx (de com-
plex), nos casos em que derivam de trs ou mais subtipos parentais. Actual-
mente, na base de dados, referente a sequncias do VIH (HIV Sequence
Database) do Los Alamos National Laboratory (URL: http://www.hiv.lanl.
gov), encontramse descritas 48 formas recombinantes. Estas contribuem, de
forma reconhecidamente crescente, para a pandemia VIH1, distinguindose,
pela sua elevada prevalncia, as CRF01_AE e CRF02_AG 113.
VIH2
A sequenciao dos genes pol, env e gag de VIH tipo 2 (VIH2) revelou a
existncia de oito grupos diferentes (A a H), anteriormente designados como
subtipos. Esta alterao da nomenclatura teve por base o facto de, tal como
para VIH1, cada grupo representar uma transmisso independente ao ho-
mem, a partir dos primatas nohumanos. Recentemente, foi identificada
nos Camares a primeira CRF resultante da recombinao entre os subtipos
A e B, denominada por VIH2 CRF01_AB.
Os dados referentes prevalncia dos diferentes subtipos so escassos,
no entanto, os vrus isolados tm, maioritariamente, sido classificados como
grupo A, verificandose que o grupo B apresenta maior restrio, na sua
distribuio geogrfica, sendo, contudo, comum no Mali e na Costa do
Marfim. Os grupos C a H foram identificados em isolados nicos 1418.
Distribuio geogrfica
Numa escala global, e de acordo com estudos recentes, os gentipos VIH1
mais prevalentes so os correspondentes ao subtipo C (responsvel, a nvel
mundial, por mais de 50% das infeces), subtipo A (subsubtipo A1),
Distribuio mundial dos gentipos (epidemiologia molecular de VIH) 89
Europa Leste
Europa Ocidental
A, CRF03_AB
B China
Amrica do Norte
A, C, G B, CRF07_BC, CRF08_BC
e Central
B
frica Ocidental sia (Sul) Sudoeste Asitico
CRF02_AG, A, G C CRF01_AE, B
frica Oriental
A, D, C
frica Central
Amrica do Sul Maioria das CRF
B, F1, CRF12_BF A, C, D, G, H, J, K
Austrlia
frica (Sul) B
C
Figura 1. Distribuio mundial dos gentipos VIH-1 predominantes (grupo M e formas

recombinantes) (adaptado de Perrin L, et al. Lancet Infect Dis. 2003;3:22-7).
subtipo B e CRF02_AG. Embora a maioria dos subtipos seja comum na

frica Central, a sua distribuio mundial bastante diferente, verificandose,
em cada Pas, a predominncia de uma ou duas formas genticas, o que
pode indiciar o papel que essas estirpes tiveram na introduo da infeco
VIH, no Pas ou regio em causa (Fig. 1).
frica
Os resultados de mltiplos estudos epidemiolgicos, de base molecular, efec-
tuados neste continente, indicam a presena de todos os grupos e subtipos de
VIH1, bem como a presena de VIH2 na regio ocidental. A elevada hete-
rogeneidade das estirpes africanas de VIH1 reflecte a maior durao da
epidemia, por comparao com outras regies do globo. Alguns subtipos so,
com maior frequncia, encontrados em reas geogrficas especficas e esto
associados a epidemias, com taxas de prevalncia e incidncia diferentes.
Como exemplo, refirase a elevada prevalncia dos subtipos A e D, numa
faixa que atravessa o continente de leste a oeste, ao nvel da regio subsa-
riana, do subtipo C no flanco leste e no sul do continente e da CRF02_AG,
na regio ocidental. As infeces por vrus pertencentes ao grupo O concen-
tramse nos Camares e pases vizinhos, nomeadamente na Guin Equatorial
e no Gabo. As infeces por vrus dos grupos N e P tm o seu epicentro
na mesma regio africana, mais especificamente nos Camares911,13,1923.
Amrica
Na maioria dos casos, as estirpes de VIH1 do continente americano per-
tencem ao subtipo B. No entanto, existem j alguns estudos revelando a
presena de outras variantes genticas na Amrica do Norte, incluindo do

grupo O e de VIH2. A presena de diferentes subtipos e formas recombi-
nantes foi, tambm, descrita na Amrica do Sul, com especial relevo para
o subsubtipo F1 no Brasil e CRF12_BF na Argentina2426.
Europa
Na Europa, e em particular na Unio Europeia, VIH1 o tipo de vrus
predominante, embora em Portugal e Frana se verifique tambm a presen-
a de VIH215,27. Tal como no continente americano, a maioria dos isolados
europeus de VIH1 pertencem ao subtipo B. No entanto, vrios pases, in-
cluindo Frana, Reino Unido, Espanha e Portugal, reportam nmeros apre-
civeis de infeces por subtipos noB, com particular relevncia para o
subtipo G, C e CRF02_AG, em Portugal2836.
Estudos de epidemiologia molecular, que acompanham o recente aumen-
to da incidncia da infeco VIH nos pases do leste europeu, revelam
elevada incidncia de infeces por subtipos noB de VIH1, nomeadamente
o subtipo A e a CRF03_AB3739.
sia e Pacfico
Os aspectos epidemiolgicos de VIH na sia so, extremamente, diversos,
tanto nos pases em que a prevalncia baixa (por exemplo, a Monglia),
como nos pases em que a prevalncia elevada (Tailndia, Camboja,
Myanmar). Estudos de epidemiologia molecular, na Tailndia, ajudaram a
caracterizar os padres de distribuio e segregao de certos subtipos,
segundo a forma de transmisso. Assim, verificase elevada prevalncia de
infeces por subtipo B, em toxicodependentes (transmisso por via endo-
venosa), e uma elevada prevalncia de infeces por CRF01_AE (anterior-
mente designado por subtipo E), adquiridas por transmisso sexual (hete-
rossexual)40,41. A disseminao da infeco VIH a outras regies asiticas,
associada ao trfico de estupefacientes, tem sido documentada atravs de
estudos de epidemiologia molecular, que tm permitido a identificao dos
diferentes subtipos e formas recombinantes42. No Iro e no Afeganisto,
onde a epidemia VIH-1 est, maioritariamente, associada ao consumo de
drogas por via endovenosa, a identificao, em ambos os pases, de uma nova
estirpe recombinante, a CRF35_AD, permitiu demonstrar a ligao entre as
duas epidemias43. A China e a ndia, os pases mais populosos do Mundo,
representam dois focos importantes para a futura epidemia global. Na Chi-
na, o nmero de infeces continua a aumentar quer nos toxicodependentes
por via endovenosa, em que predomina a infeco por subtipo B e, recen-
temente, se assiste introduo do subtipo C, quer nas infeces adquiridas
por via heterossexual, em que prevalece a infeco pelo CRF01_AE 44. Na
ndia, dados da epidemiologia molecular da infeco VIH, indicam a pre-
sena de VIH1 e VIH2. O subtipo C de VIH1 tem dominado a epidemia
heterossexual, embora tenham sido j identificados os subtipos A, B, D e
Distribuio mundial dos gentipos (epidemiologia molecular de VIH) 91
CRF01_AE45,46. Na Austrlia, o padro semelhante Europa Ocidental e

Amrica do Norte, com maior prevalncia do subtipo B 47.
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III Seco
Captulo 3
Epidemiologia da infeco por VIH-2

Elizabeth Pdua
A caracterizao molecular das primeiras estirpes VIH2, isoladas em indi-

vduos originrios da frica Ocidental, com diagnstico clnico de sida,
revelou que este vrus est gentica e filogeneticamente mais prximo de
estirpes de vrus da imunodeficincia do smio (VIS), do que, propriamen-
te, de VIH11. Desde a descoberta de VIH2, j foram identificados sete
grupos genticos (A a G), tambm designados de subtipos. Contudo, recen-
temente foi identificada em Frana uma estirpe divergente, representando a
proposta de classificao de um novo grupo/subtipo H2. Os vrus do subti-
po A e do subtipo B so, maioritariamente, as variantes vricas responsveis
pela epidemia da infeco VIH2 no Mundo3,4. Os primeiros estudos, con-
duzidos em prostitutas do Senegal, infectadas por VIH2, indicaram que este
vrus estava associado infeco com longo perodo de incubao e sem
sintomatologia5. Por isso, foi admitido que a infeco por VIH2 era, clini-
camente, distinta da infeco por VIH1 e que os seus efeitos patognicos
eram menores, relativamente a VIH16. Embora as diferenas na histria
natural entre VIH1 e VIH2, j documentadas, sugerissem propriedades
patognicas reduzidas de VIH2, estudos clnicos e imunitrios posteriores
demonstraram o potencial deste tipo de vrus causar imunodeficincia grave,
cujo curso clnico final da infeco, em doentes hospitalizados, indistin-
guvel da infeco por VIH17.
Numerosos estudos confirmam a frica Ocidental, como foco inicial
(epicentro) da infeco por VIH2. Esta infeco considerada endmica,
em particular, na GuinBissau, Senegal, Gmbia, Gana e Costa do Marfim.
Na GuinBissau encontrouse a maior prevalncia de infeco por VIH2,
onde os estudos seroepidemiolgicos indicaram que 10% da populao
94 Elizabeth Pdua
geral deste Pas estava infectada, comparativamente a percentagens obtidas

de 1-2% nos restantes pases, desta regio africana 8,9.
A prevalncia da infeco por VIH2 , tambm, mais elevada em indi-
vduos com mais de 25 anos, e a idade para a aquisio da infeco pare-
ce ser superior, em relao da idade dos casos de infeco por VIH1,
correspondente aos anos de maior actividade sexual, atingindo um pico nos
5055 anos. Estes dados apoiam a associao da infeco por VIH2
transmisso heterossexual menos eficiente, a um perodo assintomtico
prolongado e a taxa baixa de mortalidade3,4.
A actividade sexual est, fortemente, associada com a disseminao do
vrus na frica Ocidental. A migrao de prostitutas de ou para regies de
elevada endemicidade desempenhou o papel mais importante na sua trans-
misso. Um estudo realizado na Gmbia revelou que cerca de 25% das
prostitutas estavam infectadas por VIH21012. No Senegal, a comparao de
taxas de transmisso entre VIH1 e VIH2 indicou que a taxa de transmisso
da infeco por VIH2, do homem para a mulher, pode ser menor, compa-
rativamente com a da taxa de infeco por VIH113. A transmisso vertical
da infeco por VIH2 foi demonstrada, embora os dados sejam escassos,
neste tpico, e sugiram que um acontecimento possvel, mas raro 14. Em
Portugal, desde o incio da epidemia VIH/sida e at ao final de Agosto do
ano de 2010, um total de 313 casos de transmisso mefilho de VIH foram
notificados ao ncleo da Unidade de Referncia e Vigilncia Epidemiolgi-
ca do Departamento de Doenas Infecciosas (URVEDDI) do Instituto
Nacional de Sade Dr. Ricardo Jorge (INSA), estando 6,1% (n = 19) dos
casos associados transmisso de vrus tipo 2. A baixa frequncia de trans-
misso vertical da infeco por VIH2 poder, tambm, ser observada,
analisando resultados de um protocolo laboratorial, implementado pelo labo-
ratrio de referncia da sida, em que participaram 25 instituies (maternidades
e hospitais) de sade do Pas, tendo sido diagnosticados, num perodo de
sete anos, apenas dois casos de transmisso mefilho de vrus tipo 2, com-
parativamente a 46 casos de transmisso mefilho de vrus tipo 115.
Disseminao de VIH2, a partir da frica Ocidental

Durante os anos 80, a epidemia de VIH2 parecia ser exclusiva da frica Oci-
dental, surgindo, no entanto, casos espordicos desta infeco na frica
Central. Porm, a infeco por VIH2 pode estar associada a pases que
mantiveram colnias na regio ocidental do continente africano, particular-
mente a GuinBissau. Em pases de outras regies de frica, apenas An-
gola e Moambique tm prevalncia de VIH2 relativamente elevada, mas
que pode ser explicada como resultado de ligaes militares com a frica
Ocidental. Nos Camares, Guin Equatorial, Gabo e Repblica Democr-
tica do Congo, estudos epidemiolgicos confirmaram que a infeco por
VIH2 no foi disseminada a outras regies do continente africano e pare-
ce estar confinada a pases da frica Ocidental3,4,16. No entanto, existem
razes que tornam difcil o conhecimento da prevalncia da infeco por
Epidemiologia da infeco por VIH-2 95
VIH2, neste continente. Os grupos populacionais estudados so heterogneos

e, por vezes, migratrios, diferentes metodologias so utilizadas na recolha e
na anlise de dados epidemiolgicos, dificultando a comparao de resultados
obtidos, entre as diversas reas e populaes do continente africano4,16,17.
Os primeiros casos de infeco por VIH2, na Europa, foram identifica-
dos em alguns pases, como Sucia, Alemanha, Portugal e Frana. Ligaes
coloniais do passado, entre a Europa e a frica Ocidental, conduziram a cami-
nhos geogrficos, que facilitaram a disseminao da infeco por VIH2, entre
os dois continentes. Tendo por base uma diviso historicogeogrfica, da
frica Ocidental, SmallmanRaynor e Cliff18 explicaram a disseminao de
VIH2, a partir da frica Ocidental, com base em trs regies consideradas
como a fonte do agente. A frica Ocidental portuguesa, uma regio impor-
tante, com a ligao entre a GuinBissau e Portugal e uma ligao adicio-
nal, na Europa, entre Portugal e a Sua. A segunda regio, considerada,
identifica pases da frica Ocidental francesa, nomeadamente o Senegal, o
Mali e a Costa do Marfim, sendo a Frana o principal Pas importador dos
casos de infeco. A terceira regio descrita, a frica Ocidental inglesa,
foca, especialmente, os pases como a Gmbia e o Gana. Alm destas liga-
es principais, identificaramse outras, entre a Alemanha e a Serra Leoa,
a Holanda e a GuinBissau e, ainda, a Sua e a Costa do Marfim 18.
Com excepo de Portugal, nos restantes pases da Europa, em que a
infeco por VIH2 est presente, o nmero cumulativo de casos conheci-
dos, at meados da dcada de 90, inferior a uma centena. Em Frana
foram identificados 98 casos, no Reino Unido 33 e em Espanha 72 casos
de infeco por VIH23. At ao final de Agosto, do ano de 2010, foram
notificados em Portugal URVEDDI 1.295 casos de infeco por VIH2,
que correspondem a 3,3% de infeco por VIH registada no Pas, dos quais
509 casos esto classificados como sida. A maior proporo dos casos de
infeco por VIH2 notificada refere residncia no distrito de Lisboa (46,9%),
seguindose propores, quase idnticas, observadas nos distritos do Porto
(11,4%) e de Setbal (10,9%). Embora a maioria dos casos notificados de
infeco por VIH2, em Portugal, seja em indivduos oriundos da frica
subsariana (48,1%), em 44,6% dos casos citada naturalidade portugue-
sa. Dados fornecidos pela URVEDDI indicam que a distribuio dos
casos de infeco por VIH2, por gnero, apresenta um rcio homem/mulher
de 1,1/1,0, estando 75,6% dos casos associados transmisso heterossexu-
al. Analisando a sua distribuio por perodos de tempo de seis anos,
concretamente entre 1990 a 1995, entre 1996 a 2001, e entre 2002 a 2007,
verificase uma estabilidade do nmero de casos notificados, ao longo do
tempo. De facto, a proporo dos casos, no primeiro perodo, foi de 28,0%
(n = 363), no segundo perodo de 27,7% (n = 359) e no ltimo perodo de
28% (n = 363). Os resultados obtidos no corroboram a tendncia de de-
clnio da infeco por VIH2, observada em outros pases9,17.
Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), e at final de 1996, foram
identificados 67 casos de infeco por VIH23. Esta infeco est descrita,
tambm, no continente asitico. Na ndia, identificaramse ambos os vrus
96 Elizabeth Pdua
VIH1 e VIH2, em grupos com comportamento sexual de risco19. A pre-

valncia da infeco por VIH2 foi considerada estvel no Pas e descrita
como sendo 2,5% do total dos casos de infeco VIH20.
Consequncias possveis da cocirculao de vrus VIH1 e VIH2

A dupla infeco VIH1 e VIH2 coloca questes sobre a sinergia entre os
dois vrus no hospedeiro, com eventual consequncia na mais rpida progres-
so para doena e, simultaneamente, maiores desafios teraputicos. A frica
Ocidental tem uma prevalncia de infeco por VIH1 e casos associados a
sida mais baixa, comparativamente frica Central e Oriental, resultante da
elevada prevalncia de VIH2. Excepcionalmente, na Costa do Marfim est
descrita prevalncia de casos de sida mais alta, mas que pode ser explicada
pelo nmero existente de duplas infeces por VIH1 e por VIH2, resultan-
te do facto de ambos os vrus existirem em circulao na populao17,21. Na
Gmbia, em 1987, existiam poucos casos de infeco por VIH1. Anos mais
tarde, foram encontrados valores de prevalncia de 1,2 e 0,8%, respectiva-
mente, para a infeco por VIH1 e por VIH210,22. Embora a infeco por
VIH1 esteja a aumentar, nesta ltima dcada, os autores concluram que a
prevalncia da infeco por VIH2 parecia manterse estvel no Pas22. Con-
tudo, entre 1985 a 1996, nove de 10 pases da frica Ocidental revelaram
decrscimo na prevalncia de VIH2 na populao de dadores de sangue23 e
entre 1987 a 2002, na Costa do Marfim, foi descrito declnio de 2,0 para
0,5% desta infeco, na populao de mulheres grvidas24,25. Os estudos re-
alizados na GuinBissau, entre 1987 a 2007, mostraram, tambm, decrscimo
significativo na prevalncia da infeco por VIH226,27 e aumento significati-
vo da prevalncia da infeco por VIH1 (Quadro 1). Neste Pas, e j no
final da dcada de 90, a incidncia da infeco por VIH1 encontrada foi de
1,10%, ou seja, duas vezes superior ao valor de incidncia obtido para a
infeco por VIH2 (0,54%)28,29. Assim, o fenmeno de ambos os vrus coe-
xistirem em circulao, na mesma populao, e o crescente nmero de novos
casos de infeco por VIH1, em reas endmicas para VIH2, est a ser
observado em pases da frica Ocidental e a colocar em debate hipteses do
seu eventual desaparecimento, a longo prazo30. O declnio, observado na
prevalncia e na incidncia da infeco por VIH2, surgindo a infeco por
VIH1, em pases onde esta era quase inexistente, pode confirmar a eficincia
mais baixa, na sua transmisso31. Assim, a controvrsia gerada na dcada de
90, de que a infeco por VIH2 poderia ser um factor de proteco contra
a infeco por VIH1, podendo esta epidemia abrandar em regies afectadas
pela primeira, parece, actualmente, ter terminado. Os ltimos resultados de
estudos de campo, indicam que, na realidade, tal no se verifica32.
Decrscimo da prevalncia da infeco por VIH2

Nos ltimos anos, surgiram resultados de estudos, revelando a diminuio
da prevalncia da infeco por VIH2, indicando que a epidemia est em
Quadro 1. Prevalncia da infeco por VIH-2 e por VIH-1, obtida em grupos populacionais
de pases da frica Ocidental entre 1983 e 2007
Pas Populao Ano de Indivduos VIH-2 VIH-1 Referncia
estudo (n) (%) (%)
Guin- Grvidas 1987-1997 11.371 5,5 0,9 Norrgren, et al.29
Bissau
1997 1.491 4,6 2,0 Mansson, et al.26
1999-2001 4.505 3,5 3,9
2002-2004 4.503 1,9 4,5
Polcias 1990-1996 2.637 9,7 0,9 Norrgren, et al.29
1996-1998 552 6,3 2,2 Mansson, et al.27
2003-2004 1.238 4,9 8,3
2005-2007 548 4,7 5,8
Adultos 1989-1991 2.770 7,9 0,1 van Tienen, et al.9
(rea rural) 1996-1998 3.110 6,8 1,6
2006-2007 2.895 4,0 2,9
Adultos 1987 603 8,9 0,0 Poulsen, et al.8
(rea urbana)
1995-1996 1.505 5,9 1,3 Larsen, et al.28
2004-2007 2.548 3,9 4,2 da Silva, et al.30
Gmbia Grvidas 1993-1995 29.549 1,1 0,5 ODonovan, et al.14
2000-2001 8.054 0,8 1,2 Schim van der Loeff,
et al.22
Prostitutas 1988 355 24,5 0,6 Pepin, et al.11
1989 241 26,1 2,1
1990-1991 104 13,5 5,8 Wilkins, et al.10
1992-1993 207 21,7 8,2 Hawkes, et al.12
Doentes IST* 1983-1984 117 0,0 0,0 Mabey, et al.34
1986 185 5,4 0,0
1988-1990 443 4,7 0,1 Pepin, et al.35
Utentes de 1988-1991 3.775 7,0 4,2 Schim van der Loeff,
clnicas de 1992-1994 3.807 7,4 8,0 et al.32
Ginecologia/ 1995-1997 4.609 6,3 10,6
Urologia 1998-2000 5.669 5,3 14,5
2001-2003 5.503 4,0 17,5
Costa Grvidas 1987 200 2,0 7,0 Djomang, et al.36
do 1988 537 1,0 5,0
Marfim 1990 3.153 2,0 9,0
1991 10.134 1,0 10,0
1992 5.363 2,0 9,0
2001-2002 1.039 0,5 10,6 Rouet, et al.37
(Continua)
98 Elizabeth Pdua
Quadro 1. Prevalncia da infeco por VIH-2 e por VIH-1, obtida em grupos populacionais
de pases da frica Ocidental entre 1983 e 2007 (continuao)
Pas Populao Ano de Indivduos VIH-2 VIH-1 Referncia
estudo (n) (%) (%)
Costa Adultos com 1987 200 4,0 16,0 Djomang, et al.36
do tuberculose 1989 1.994 5,0 28,0
Marfim 1990 3.843 4,0 32,0
1991 3.495 4,0 35,0
1992 3.736 3,0 35,0
1993 3.380 3,0 35,0
Internados em 1987 114 7,0 27,0
Enfermarias de 1988 752 5,0 30,0
Doenas 1990 3.123 4,0 43,0
Infecciosas 1991 2.225 4,0 45,0
1992 720 2,5 53,0
Internados em 1986 1.987 2,0 15,0
Enfermarias de 1988 179 3,0 33,0
Pneumologia 1989 473 4,0 38,0
1990 426 3,0 44,0
1991 686 4,0 49,0
1992 291 3,0 54,0
Internados em 1988 316 5,0 14,0
Enfermarias de 1991 1.872 3,0 21,0
Medicina
Interna
Doentes de 1988 86 3,5 27,0
Dermatologia 1992 57 3,0 28,0
Prostitutas 1996-1997 343 1,0 44,0 Nkengasong, et al.38
1992 356 3,0 49,0 Ghys, et al.39
1993 778 2,0 47,0
1994 607 2,0 43,0
1995 832 2,0 37,0
1996 916 1,0 39,0
1997 876 2,0 40,0
1988 853 1,0 29,0
Adaptado de de Silva TI, et al. 2010; disponvel em: www.medscape.com/viewarticle/723256
*IST: Infeces sexualmente transmissveis.
declnio17,27,32,33. Nos pases conhecidos, como sendo os mais afectados, a

prevalncia da infeco por VIH2 est, agora, a decrescer, observandose
a existncia de um aumento da infeco por VIH1 (Quadro 1). Na Gmbia,
os mais recentes resultados de um estudo desenvolvido durante um perodo
de 16 anos mostraram que a prevalncia da infeco por VIH2 decresceu
de 7% para 4%, enquanto que, a prevalncia da infeco por VIH1 aumen-
tou de 4,2% para 17,5%32. Os comentrios, situao observada, de acordo
com investigadores na rea, parecem incluir dois pontos de vista. Por um

lado, a situao descrita como desvantajosa, pois os elementos coligidos
sugerem que ser o vrus considerado menos patognico e menos transmis-
svel, que, eventualmente, poder desaparecer da populao, mas, por outro
lado, a situao descrita parece ser benfica, por simplificar os algoritmos
para o diagnstico diferencial da infeco (VIH1 e/ou VIH2) e os respec-
tivos programas de tratamento com antiretrovricos (ARVs), implementados
de acordo com a eficcia conhecida para cada tipo de vrus 32,33.
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III Seco
Captulo 4
Epidemiologia da infeco por VIH

e da sida em Portugal
Maria Teresa Paixo
Em Portugal, a vigilncia epidemiolgica da infeco VIH e sida baseada

na notificao, obrigatria, dos casos diagnosticados nas diversas fases de
evoluo da doena. A classificao epidemiolgica utilizada na Unio Euro-
peia (UE) e, em consequncia, em Portugal, foi revista em 1993 e baseiase na
classificao do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), refe-
rindo as principais patologias (infeces oportunistas e doenas oncolgicas)
e formas de transmisso de VIH (categorias de transmisso)13. No nosso Pas,
as caractersticas da epidemia so idnticas s registadas em Espanha e no sul
da Frana, pases limtrofes, cujas populaes tm factores de risco semelhan-
tes para a transmisso do vrus. No entanto, Portugal apresenta taxas de inci-
dncia das mais elevadas da zona ocidental da Regio Europeia (Organizao
Mundial da Sade [OMS]), quer para os casos de sida, como para os novos
casos de infeco VIH, respectivamente 36,4 106 em 2008 e 105,9 106
no mesmo perodo, de acordo com as estatsticas europeias publicadas pelo
European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) 3.
O primeiro caso de sida diagnosticado no Pas ocorreu em 1983. Desde
ento, e at 31 de Dezembro de 2009, foram notificados ao Ncleo de Vigi-
lncia Laboratorial de Doenas Infecciosas, da Unidade de Referncia e Vi-
gilncia Epidemiolgica do Instituto Nacional de Sade (INSA) 15.685 casos
de sida, dos quais 494 referiam infeco por VIH tipo 2 (VIH2) e 197
indicam infeco associada a VIH tipo 1 (VIH1) e VIH2 ou tipificao,
ainda, em curso. Para melhor caracterizar a epidemia, necessrio proceder
anlise dos casos assintomticos (portadores assintomticos [PA]), que a
31 de Dezembro de 2009 totalizavam 17.839 notificaes 2.
Constatase que a maioria dos casos de sida notificados referese a in-
divduos toxicodependentes, utilizadores de drogas por via endovenosa,
constituindo, em valores acumulados, a principal categoria de transmisso, por

estes casos se reportarem aos primeiros anos da epidemia. Contudo, as activi-
dades desenvolvidas pelas entidades responsveis pela preveno da toxicode-
pendncia podero justificar o decrscimo do nmero de casos de infeco VIH,
associados a este tipo de transmisso. Ao analisarmos a informao, nesta ca-
tegoria de transmisso, por ano de diagnstico, verificase um decrscimo
percentual acentuado, do total de casos notificados entre 2005 e 2009, dimi-
nuindo de 44% para 23,6%. Contudo, a transmisso sexual, designadamente
heterossexual, regista, anualmente, aumento proporcional do nmero de casos,
em relao s outras categorias de transmisso, 50,6% em 2005 e 59,9% em
2009, enquanto que as notificaes, referindo a transmisso sexual (homosse-
xual) tm aumentado nos anos referidos, 7,9% em 2005 e 13,1% em 20092. A
informao epidemiolgica, referente situao em Portugal, encontrase actu-
alizada e divulgada na pgina electrnica do INSA (www.insarj.pt).
Em Portugal, a epidemia atribuise, predominantemente, disseminao
de VIH1, associada utilizao de drogas injectveis, enquanto a transmis-
so heterossexual assume maior importncia nos ltimos anos, especialmen-
te em mulheres. A informao estatstica nacional referente aos casos de
infeco por VIH/sida incompleta, para profunda caracterizao epidemio-
lgica. As tendncias temporais so influenciadas por vrios factores, de
que destacamos os aspectos associados aos gentipos de VIH. A variabili-
dade gentica destes vrus reconhecida como factor determinante, na
evoluo das epidemias locais e, certamente, os padres epidemiolgicos,
caractersticos do Pas sero determinados pelos subtipos de VIH e formas
circulantes predominantes.
No Pas, verificase a coexistncia dos dois tipos de VIH, com caracters-
ticas vricas, clnicas e macroepidemiolgicas muito distintas, cujas formas
de transmisso predominante so, presentemente, a via sexual. A infeco
por VIH tem grande impacto na sade das comunidades, especialmente por
apresentar associaes com outras infeces/doenas, por exemplo a tuber-
culose, que, por si s, apresenta uma taxa elevada de incidncia 2. As ten-
dncias temporais da epidemia da infeco por VIH/sida e o seu padro
epidemiolgico so cada vez mais influenciados pelas alteraes de aspec-
tos comportamentais e sociais, designadamente a reduo do risco de trans-
misso da infeco, em utilizadores de drogas injectveis, originando um
menor nmero de novos casos diagnosticados anualmente ou o aumento do
nmero de novos casos de infeco por VIH, atribudo transmisso hete-
rossexual, entre as mulheres com idade superior a 55 anos e homens com
mais de 65 anos2. As populaes migrantes, oriundas de zonas endmicas
para VIH, no esto suficientemente estudadas, de forma a permitir avaliar
os factores, que possam contribuir para a disseminao da infeco por VIH
no Pas, mas em 2009, considerase importante verificar o impacto que
outras patologias, nomeadamente a tuberculose, diversas infeces de trans-
misso sexual e hepatites, possam ter nestes grupos populacionais.
Nas figuras 1, 2 e 3 esto representadas as tendncias temporais das
principais categorias de transmisso, omitindose aquelas em que os valores
Epidemiologia da infeco por VIH e da sida em Portugal 103
%
70,0
59,7 56,9 59,6
60,0 55,9 Hetero
54,0 50,6
48,7 43,7 50,7 Homo/Bi
50,0 45,9
Toxico
40,0 38,3
42,1 45,2 44,0
43.2 30,1 27,4
30,0 36,5 23,6
34,0
20,0
9,2
7,6 6,3 7,0 8,4 7,6 7,9 8,7
10,0
12,0 13,1
0,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano de diagnstico
Figura 1. Casos de sida tendncias temporais nas trs principais categorias de transmisso.
%
80,0
70,0 64,7 64,1 Hetero
57,8 61,0
56,9 57,8 56,6 Homo/Bi
60,0 53,4
46,6 Toxico
50,0 40,8
40,0
44,1 40,6 29,7 28,3
30,0 25,0 26,2
21,5 24,3
15,0 18,9
20,0
20,9
10,0 6,4
14,1 14,6 16,0 12,9
10,1 8,7 10,5 11,6
0,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano de diagnstico
Figura 2. Casos de infeco no-sida (CRS) tendncias temporais nas trs principais cate-
gorias de transmisso.
%
90,0
Hetero
75,0
63,3 61,9 Homo/Bi
59,7 58,6 58,2 56,2
60,0 56,1
50,2 50,1 53,0 Toxico
45,0 38,7
33,1
39,3 28,7 25,1
30,0 23,4 19,5 23,2
17,2 21,2
15,0 7,5 7,6 10,2
19,4 16,8 17,4
11,0 12,5 14,2 12,7
0,0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Ano de diagnstico
Figura 3. Casos de PA tendncias temporais nas trs principais categorias de transmisso.

das tendncias so inferiores2. Verificase que, desde 2002, a transmisso da

infeco por VIH por via endovenosa, associada ao consumo de drogas ilci-
tas, apresenta uma menor proporo de casos notificados (PA, sintomticos
nosida e de sida), enquanto a transmisso por via sexual assume valores
elevados. Perante as tendncias temporais descritas, e tendo em considerao
o atraso da notificao de casos em que se baseia a anlise efectuada, no
previsvel um decrscimo da incidncia da infeco por VIH no Pas.
Bibliografia
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III Seco
Captulo 5
Transmisso da infeco por VIH

Maria Teresa Paixo, Elizabeth Pdua
A transmisso em adolescentes e adultos
A actual pandemia da sida o resultado directo da eficcia da transmisso

de VIH. O vrus foi isolado em diferentes lquidos orgnicos, como o sangue,
o esperma, as secrees vaginais, o leite materno, a urina e lquidos cefa-
lorraquidiano, amnitico e bronco-alveolar. Sabese que a infeco por VIH
transmitido, principalmente, atravs do contacto com lquidos orgnicos
(sangue, esperma e secrees vaginais) de indivduos infectados, sendo as
principais formas de transmisso as seguintes: Sexual, sangunea e mefi-
lho (transmisso vertical). O nmero de partculas vricas, necessrias para
iniciar a infeco, superior ao de outros vrus, igualmente transmitidos pelo
sangue (vrus da hepatite C do [VHC]), e existem cofactores que facilitam
ou promovem o processo infeccioso. A presena de outras infeces ou
doenas, de incidncia elevada, especialmente doenas de transmisso sexu-
al, constituem factores que favorecem a transmisso de VIH.
A capacidade de transmisso de VIH responsvel por dois indicadores
epidemiolgicos importantes: A incidncia e a prevalncia de casos de in-
feco por VIH e de sida, os quais retratam as principais formas de trans-
misso local. A nvel mundial, predomina a transmisso sexual de VIH1,
sendo VIH2 transmitido, quase exclusivamente, por via sexual. A transmisso
dizse generalizada em pases de frica e Sudoeste Asitico, ou regies des-
ses pases, quando na populao adulta se atribui a disseminao de VIH
transmisso sexual (heterossexual), a infeco endmica h mais de 25 anos
e a prevalncia na populao adulta superior a 1%. No entanto, a trans-
misso, por via parentrica conhece acrscimo e generalizouse em alguns
pases destas regies, em populaes com elevada utilizao de drogas
106 Maria Teresa Paixo, Elizabeth Pdua
injectveis. Na maioria dos pases, coexistem todas as formas de transmis-

so, quando se analisam reas geogrficas mais restritas.
Na Europa, a Organizao Mundial da Sade (OMS), agrupou os 54 pases,
que constituem a regio europeia (regio que abrange desde Portugal s
vrias Repblicas da exUnio Sovitica), para efeitos da vigilncia epide-
miolgica da infeco por VIH e de sida, subdividindo em trs reas geo-
grficas: A zona Oriental, Central e Ocidental. No conjunto, destas reas
geogrficas, verificase que os padres epidemiolgicos so muito diversos,
correspondendo s vias predominantes da transmisso da infeco por
VIH1.
O European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), que
desde 2005 a entidade responsvel pela compilao e produo da infor-
mao epidemiolgica referente epidemia, regista as caractersticas dos
novos casos e recomenda intervenes apropriadas 1.
Na zona Ocidental, correspondendo aos pases de maior desenvolvimen-
to econmico da Unio Europeia (UE), o declnio acentuado do nmero de
casos de novos diagnsticos de VIH, em subgrupos populacionais, est,
estreitamente, associado s medidas de preveno existentes, designadamen-
te aos programas de preveno da toxicodependncia e alterao dos padres
de consumo. Contudo, a transmisso sexual, nomeadamente, em homosse-
xuais masculinos, o factor a que se atribui o elevado nmero de casos
registados anualmente.
Na zona Centro, agrupando pases que estiveram politicamente associados
exUnio Sovitica, registase um padro epidemiolgico estvel, com baixo
nmero de casos totais e anuais, mas com sinais evidentes de que a transmis-
so sexual est a aumentar, predominando, em alguns pases desta regio, a
transmisso associada a comportamentos homossexuais masculinos.
Na zona do Leste europeu, englobando a exUnio Sovitica e pases de
independncia recente, o relatrio do ECDC, para 2008, afirma que a trans-
misso de VIH, nesta regio, incontrolvel e a meta de acesso universal
preveno, tratamento e cuidados de sade no poder ser atingida, in-
cluindo o acesso a programas de substituio da utilizao de drogas duras,
assim como a programas de troca de seringas, se estes no forem imple-
mentados1.
O ECDC, de acordo com os dados da vigilncia epidemiolgica, consi-
dera que a transmisso de VIH constitui, ainda, um importante problema
de sade pblica, dado que em muitos pases se verifica um aumento da
notificao de novos casos2. Dos 20 pases da UE, que reportam, regular-
mente, desde 1999, os dados referentes aos novos casos de infeco, a taxa
de novos casos diagnosticados quase duplicaram, de 2,9 por 100.000 em
1999 (8.295 casos) para 5,6 105, em 2006. Em quatro pases (Bulgria,
Eslovquia, Eslovnia e Reino Unido), verificouse que duplicou o nmero
de casos, em que a via de infeco est associada transmisso sexual, a
transmisso sexual, em homossexuais masculinos, duplicou no perodo em
causa. Na UE, o padro epidemiolgico da transmisso da infeco VIH
complexo, uma vez que as tendncias locais so diferentes:
Transmisso da infeco por VIH 107
1 A transmisso heterossexual prevalece, sendo responsvel por mais

de 50% dos casos de infeco. Contudo, muitos destes casos, so
indivduos naturais e residentes de pases africanos e de outras
regies no europeias, que, actualmente, residem ou permanecem
na UE, para usufrurem de servios de sade.
2 Na maioria dos pases, verificase que os homossexuais masculinos
continuam a registar um elevado nmero de casos, estando em
maior risco de aquisio de infeco.
3 Nos pases blticos, a epidemia encontrase, predominantemente,
associada ao uso de drogas por via injectvel e o declnio do n-
mero de casos neste grupo, poder indiciar um efeito de saturao
populacional.
4 Na UE, o acesso generalizado teraputica antiretrovrica (TARV),
o factor responsvel pelo decrscimo do nmero de casos de sida,
notificados anualmente2.
A nvel da UE, necessrio melhorar o sistema de vigilncia epide-
miolgica, integrando outras componentes, sociais (populaes migrantes)
e comportamentais (toxicodependncia), de forma a monitorizar a epidemia
e avaliar a resposta da sade pblica, designadamente os aspectos asso-
ciados preveno da infeco e o acesso universal aos cuidados de
sade1,2.
Mefilho
Um ano aps a notificao dos primeiros casos de sida, em adultos, foram
notificados aos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) os pri-
meiros casos de sida em mulheres e crianas3,4. Em menos de uma dcada,
a sida tornouse a maior causa de morte em mulheres com menos de 45 anos
de idade e em crianas, entre o primeiro e o quinto ano de vida5. O rela-
trio da AIDS Epidemic Update, publicado em Dezembro de 2009, indica
existirem 33,4 milhes de pessoas infectadas por VIH no Mundo, em que
6,3% dos casos so registados em crianas com menos de 15 anos de ida-
de. Foi tambm estimado, que cerca de 22,4 milhes das infeces ocorre-
ram na frica subsariana6.
A transmisso vertical da me para o feto (mefilho) a principal
fonte de infeco por VIH, em crianas e jovens com menos de 15 anos de
idade. Estimase que, diariamente, 1.700 crianas nascem infectadas por
VIH e que outras 300 adquirem a infeco atravs da amamentao 7,8. Do
total de crianas infectadas por VIH, desde o incio da pandemia, cerca de
90% nasceram no continente africano9,10.
Na ausncia de qualquer interveno preventiva, o risco de transmisso
da infeco por VIH a uma criana, nascida de me infectada, pode variar
entre 1525%, nos pases industrializados, e de 2535% nos pases em vias
de desenvolvimento. Estas diferenas so, geralmente, explicadas pela fre-
quncia e durao do perodo de amamentao8,10. Considerase, ainda, que
a aquisio recente da infeco ou o estdio de doena avanada da me e
a elevada exposio do feto a fluidos corporais maternos infectados so

factores conhecidos de risco de transmisso vertical de VIH 11.
A transmisso de VIH, da me ao filho, pode ocorrer no tero, princi-
palmente no ltimo trimestre de gestao, durante o desenvolvimento do
trabalho de parto e na fase de expulso ou, inclusivamente, aps o nasci-
mento, atravs do aleitamento materno. No entanto, os estudos efectuados
indicam que a transmisso vertical da infeco por VIH2 um aconteci-
mento possvel, mas de ocorrncia mais rara, em relao transmisso de
VIH112. Estudos realizados em pases da frica Ocidental, onde ambos os
vrus coexistem na populao, mostraram que na Gmbia (19931997) foram
detectadas percentagens de transmisso vertical de 21% e 4%, e na Costa do
Marfim (19901992) de 24,7% e 1,2%, respectivamente para VIH1 e VIH213.
Na Europa Ocidental, apenas alguns pases notificam casos de infeco por
VIH2. Independente do tipo de vrus, os valores das taxas de transmisso
mefilho tm vindo a decrescer, acentuadamente, nos ltimos anos, e valores
inferiores a 2% tm sido obtidos, especificamente, para VIH17.
Em Portugal, e at ao final de Agosto do ano de 2010, foram notificados
Unidade de Referncia e Vigilncia Epidemiolgica do Departamento de
Doenas Infecciosas (URVEDDI), 313 casos de transmisso mefilho,
correspondendo a 0,8% dos casos de infeco por VIH/sida, notificados no
Pas. A grande maioria dos casos observados, nesta categoria de transmisso,
corresponde a infeco por VIH1, embora, tambm, tenham sido notifica-
dos 19 casos de transmisso por VIH2. Um estudo referente a crianas
seguidas, entre 1989 e 1997, num hospital peditrico de Lisboa, descreve
uma percentagem de 5,4% (dois em 37 crianas) de transmisso por VIH214.
Estudos conduzidos no Laboratrio de Referncia da sida, entre 1999 a
2005, que incluram o seguimento laboratorial de 1.452 crianas nascidas
de mes infectadas por VIH, provenientes de 25 instituies de sade do
Pas (maternidades e hospitais) revelaram taxas globais de transmisso
mefilho de 3,4% e 1,5%, respectivamente, para VIH-1 e VIH-2 15,16. Um
decrscimo significativo da proporo de transmisso me-filho, da infeco
por VIH, foi observado no perodo de estudo, alcanando um valor mnimo
de 0,5% no ano de 2005, ao qual foi associado uma percentagem mxima
de cumprimento de estratgias de preveno16. Estes valores contrastam com
taxas transmisso oito vezes superiores, registadas no laboratrio, antes de
1996, quando ainda no tinha sido instituda uma interveno preventiva
com regimes teraputicos de provada eficcia17,18. A maioria das crianas
infectadas nasceu de mes que no cumpriram as medidas de preveno da
transmisso do vrus ao filho, nomeadamente durante a gravidez. A trans-
misso de VIH-1 ocorreu em 11,0% dos casos, em que no foram seguidas
as estratgias de preveno, e em, apenas, 0,9% dos casos, em que essas
medidas foram cumpridas, observandose uma associao, estatisticamente,
significativa entre a transmisso do vrus e a ausncia de preveno (teste
exacto de Fisher, p < 0,0001)16. Num estudo mais recente do Laboratrio
de Referncia da sida (dados no publicados), que incluiu 939 crianas, que
nasceram de mes infectadas, entre 2006 e 2009, em mais de 30 hospitais
Quadro 1. Distribuio dos casos positivos por grupos de mes que cumpriram a teraputi-
ca anti-retrovrica combinada (TARVc) ou no (sem TARVc), na preveno da transmisso
me-filho de VIH entre 2006 e 2009
Estudo da transmisso me-filho de VIH*
Ano Positivo n (%) Total com TARVc Positivo n (%) Total sem TARVc
2006 1 (0,5) 182 3 (8,1) 37
2007 1 (0,6) 181 3 (6,9) 43
2008 1 (0,5) 186 4 (9,1) 44
2009 2 (1,0) 192 3 (7,3) 41
Total 5 (0,7) 741 13 (7,9) 165
*Casos com informao TARVc desconhecida foram excludos dos clculos (n = 33).
e maternidades do Pas (continente e ilhas) foram identificados 18 casos

(1,9%) de transmisso vertical de VIH; analisando os casos, cuja informao
era conhecida (n = 906), cinco crianas correspondiam ao grupo de mes
com teraputica antiretrovrica combinada (TARVc) de preveno (n = 741)
e 13 crianas, ao grupo de mes sem cumprimento de TARVc de preveno
(n = 165) (Quadro 1).
Nos ltimos anos, o espectro das doenas peditricas, associadas in-
feco por VIH, foi, visivelmente, modificado, particularmente nos pases
com acesso teraputica. A razo desta alterao devese no s ao desen-
volvimento da TARVc, mas, tambm, evoluo de metodologia, que tem
possibilitado o diagnstico precoce da infeco por VIH e ao uso de mar-
cadores de monitorizao da infeco e de progresso da doena, que per-
mitem o tratamento das grvidas e das crianas infectadas, na altura mais
adequada. O rastreio de anticorpos antiVIH, em mulheres grvidas, condu-
ziu ao acentuado declnio da transmisso e incidncia da infeco por VIH,
possibilitando o tratamento precoce e cuidados especiais de sade, neces-
srios durante o decurso da gestao5,1921.
Nos Estados Unidos da Amrica (EUA), os ltimos dados apresentados,
referentes avaliao de 4.419 crianas, expostas ou infectadas por VIH,
indicaram, tambm, um declnio significativo do nmero total de casos de
sida (257 em 1992 a 79 em 1997)22. Em 1997, foi estimada, para aquele
Pas, a existncia entre 500 a 700 novos casos de crianas infectadas por
transmisso vertical de VIH, comparativamente a valores estimados de 1.000
a 2.000, para o ano de 199423. Contudo, nos pases em desenvolvimento,
esta infeco continua a ser um problema de sade pblica, de magnitude
considervel, no deixando de se observar um significativo aumento global
do nmero de crianas infectadas, particularmente na frica subsariana24.
Um estudo realizado no Ruanda, compara taxas de morbilidade e mor-
talidade, num grupo de 218 crianas nascidas de mes infectadas, com um
grupo controlo. O risco estimado de desenvolvimento de sida e de morte
foi, respectivamente, de 28% e 35%, calculado para a idade de dois anos,

e 45% e 62% para a idade de cinco anos. A taxa de mortalidade, do grupo
em estudo, foi 21 vezes mais elevada, do que a observada no grupo con-
trolo. Aps o desenvolvimento dos primeiros sintomas, a mdia de sobrevi-
vncia das crianas infectadas foi de 12,4 meses. Estes resultados so seme-
lhantes aos de estudos conduzidos na frica do Sul, em que a maioria (83%)
das mortes em crianas, causadas por sida, ocorrem antes dos 10 meses de
idade25,26. Em frica, a infeco e a doena associada a VIH, em crianas,
conduzem morte em idade peditrica, em geral, tambm associada a causas
comuns, igualmente observadas em crianas nos pases desenvolvidos22,27.
O impacto da infeco por VIH peditrica, em frica, especialmente em
pases em desenvolvimento, devido no apenas impossibilidade de aces-
so TARVc e preveno das infeces oportunistas, como, tambm,
inexistncia de estratgias efectivas na preveno da transmisso da infeco
mefilho. O aleitamento materno, que em casos de infeco materna no
aconselhado em pases desenvolvidos, desempenha o maior papel na
aquisio da infeco por VIH, em crianas do Terceiro Mundo, particular-
mente se o perodo de amamentao for alargado at aos 1824 meses de
vida das crianas10,25. Existe um conceito, quase que generalizado, para
pases de elevada escassez de recursos, de que a amamentao de crianas
nascidas de mes infectadas por VIH pode colocar menores riscos imunit-
rios, do que a alimentao dessas crianas por leite artificial. Em Nairobi
(Qunia), um estudo realizado em crianas nascidas de mes infectadas, e
que incluiu a avaliao de 109 crianas, amamentadas a leite materno, e de
204 por leite artificial, contribuiu para a reviso e ponderao desse con-
ceito. Aps a anlise dos resultados, o nmero de crianas infectadas por
VIH, aos 24 meses de idade, foi duas vezes superior no grupo das crianas
amamentadas com leite materno22. Contrariamente ao descrito, previamente,
para os pases em desenvolvimento, de que o aleitamento artificial conduzia
a uma maior taxa de mortalidade, neste estudo as taxas cumulativas de
mortalidade so semelhantes em ambos os grupos, 24,4% (n = 45) nas
amamentadas e 20% (n = 39) nas alimentadas com leite artificial. impor-
tante salientar que, em crianas nascidas de mulheres africanas noinfec-
tadas por VIH, as taxas de mortalidade para as crianas alimentadas com
leite artificial, so trs a quatro vezes mais altas do que em crianas ama-
mentadas com leite materno22. No estudo realizado em Nairobi, a mortali-
dade associada alimentao artificial foi, significativamente, menor do que
a morte devida aquisio da infeco por VIH. Estes resultados no dei-
xam de ter importantes implicaes para os gestores em sade pblica de
pases do continente africano. No entanto, neste campo, a controvrsia ain-
da persiste pois, segundo alguns investigadores, o risco em casos de ama-
mentao exclusiva por leite materno, comparativamente a casos de alimen-
tao por leite artificial ou amamentao mista (leite materno e artificial),
incluindo a ingesto de slidos, ainda no foi, devidamente, avaliado 28. Um
estudo recente, no Botswana, mostrou que a taxa de mortalidade (incluindo
todas as causas de morte), aos sete meses de idade, foi, significativamente,
superior nas crianas alimentadas por leite artificial, comparativamente s

amamentadas por leite materno e, simultaneamente, a cumprir profilaxia
com zidovudina (AZT)29.
Neste Pas, foram registados, nos primeiros quatro meses do ano de
2006, 22.500 casos de crianas com diarreia (comparando com 9.166 casos
em igual perodo do ano de 2005), o que contribuiu para um aumento de
20 vezes do nmero de mortes em crianas, com menos de cinco anos. A
maioria destas crianas no beneficiou da alimentao por leite materno.
Em pases de escassos recursos, as decises requerem uma avaliao dos
benefcios reais do decrscimo da transmisso vertical de VIH, com o no
aconselhamento da amamentao.
Vrios regimes teraputicos provaram ser eficientes para a reduo da
transmisso perinatal por VIH21,30. Nestas condies, para alm da reduo
efectiva do risco da transmisso de VIH ao filho, pode ser, ainda, preser-
vada a opo de escolha, por parte das mes, relativamente amamentao
dos filhos com o leite materno31. Porm, em muitos pases, os recursos
teraputicos para preveno da infeco so ainda insuficientes. Enquanto
no se desenvolver e disponibilizar uma vacina para a preveno da trans-
misso de VIH, a infeco peditrica por VIH e a sida continuaro a ser
uma importante causa de morbilidade e mortalidade, particularmente nos
pases em desenvolvimento32.
Os resultados encorajadores, obtidos em mulheres grvidas, que cumpri-
ram o protocolo teraputico de preveno da transmisso da infeco por
VIH1, e os consequentes benefcios, observados nos recmnascidos, devem
ser, tambm, estudados numa outra perspectiva. Desde 1994, nos pases com
recursos, a administrao de AZT efectuada por rotina a mulheres grvi-
das infectadas por VIH. Contudo, a partir de 1996, devido ao aumento na
prevalncia de resistncias, foram iniciados regimes mais complexos, com
administrao de mltiplos antiretrovricos (ARVs)30. Actualmente, ainda
no conhecido o efeito da administrao de ARVs em mulheres que foram
infectadas com vrus resistentes, assim como quais as consequncias de
mutaes vricas, que conferem resistncia a frmacos, na transmisso pe-
rinatal de VIH. Esta uma rea de investigao emergente, para a qual
existe informao limitada e contraditria33.
Mutaes genotpicas da transcriptase reversa, associadas resistncia ao
AZT e nevirapina, foram detectadas em grvidas infectadas por VIH134,35.
Mas, enquanto que em alguns estudos no foi encontrado um efeito estatis-
ticamente significativo, na transmisso vertical do vrus, em outros estudos
foi mostrada associao com a transmisso da infeco, ou observada a trans-
misso vertical de vrus resistentes, da me infectada ao recmnascido34,3639.
Por outro lado, o efeito da transmisso de vrus resistentes, na progresso
clnica da infeco peditrica, tambm, ainda, no conhecido. Alguns
estudos sugerem que a progresso mais rpida em crianas expostas, pe-
rinatalmente, ao AZT, comparativamente s noexpostas40,41.
A presena de estirpes de VIH1, resistentes a ARVs, nas mes infecta-
das, pode estar relacionada com o insucesso do esquema teraputico de
preveno da transmisso do vrus criana. A transmisso vertical de va-

riantes de VIH1 multirresistentes pode ocorrer devido incapacidade de
reduo, na grvida, dos nveis de carga vrica plasmtica. A identificao
das variantes vricas, possuindo mutaes consideradas relevantes, e que,
possivelmente, conduzem maior virulncia, poder fornecer, ao clnico,
informao para a aplicao de medidas alternativas, na preveno da trans-
misso vertical de VIH.
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IV SECO
Diagnstico da infeco
por VIH
IV Seco
Captulo 1
Testes serolgicos e vricos*

Marlia Pedro
Generalidades
Na actualidade, existem dois pontos fundamentais que se devem ponderar
no diagnstico da infeco por vrus da imunodeficincia humana (VIH):
O primeiro consiste em verificar se o indivduo se encontra infectado e o
segundo colocase depois da confirmao da infeco e tem por objectivo
a deteco da actividade de replicao do vrus.
A infeco causada por VIH determinase por diversos testes. Os vrus
pesquisamse, utilizando mtodos directos para os vrios componentes v
ricos. Estes incluem a protena p24/25, que se efectua por testes imunoen
zimticos. O ADN e o ARN dos vrus identificamse por testes, que se
baseiam em tcnicas de biologia molecular. Na grande maioria das infeces,
o diagnstico laboratorial efectuase com o recurso a testes de pesquisa de
anticorpos especficos contra VIH e que resultam da resposta imunitria do
indivduo infectado, perante os diferentes antignios do vrus. No mercado,
esto disponveis testes de elevada sensibilidade e especificidade, que per-
mitem o diagnstico laboratorial da infeco, preciso e de qualidade.
As descries dos procedimentos tcnicos sero tratadas de uma forma
genrica, pela grande diversidade de testes existentes e, em simultneo,
considerarseo as indicaes, vantagens e desvantagens que oferecem no
diagnstico da infeco por VIH.
Diagnstico serolgico
Os testes de pesquisa de anticorpos tambm se denominam testes de ras-
treio. Os anticorpos produzemse algumas semanas depois da infeco.
*Nota do editor: Este captulo no foi actualizado em relao 3.a edio do Manual sobre sida (2008)
118 Marlia Pedro
Designase por seroconverso a presena de anticorpos antiVIH no indiv-

duo infectado. O tempo que decorre desde o contgio at seroconverso
varivel de uma para a outra pessoa, depende da estirpe do vrus, que
infecta, do inculo, da via de transmisso e das caractersticas do teste
utilizado para a pesquisa do anticorpo, sendo a sensibilidade do ensaio um
parmetro importante a ter em considerao.
Testes imunoenzimticos para o rastreio de anticorpos

Nos primeiros testes de rastreio de anticorpos, baseados em lizado vrico pu
rificado testes de primeira gerao a seroconverso era detectada, em mdia
4556 dias depois da infeco e o perodo de janela era inferior a 20 semanas1.
Actualmente, os testes de rastreio de terceira gerao baseiamse em pp-
tidos sintticos e antignios recombinantes para VIH1, VIH2, grupo O e
tm a possibilidade de detectar anticorpos IgM2. Com a utilizao destes,
cerca de metade dos indivduos infectados tm o anticorpo positivo 21 dias
depois da infeco. Dos restantes, a maioria detectase ao fim de 60 dias,
embora 5% seroconverta depois dos seis meses. A aplicao, nestes casos,
de testes de Ag p24/25, ADN ou de ARN reduz, apenas, o perodo de ja-
nela em uma ou duas semanas3.
Os principais formatos, usados para o rastreio do anticorpo antiVIH,
so o ensaio de ligao indirecta, o ensaio por captura de anticorpo e o
ensaio em sandwich, com duplo antignio. Os ensaios de ligao indirecta
correspondem a testes designados de primeira gerao (EnzymeLinked Im-
munosorbent Assay ELISA) e a testes de segunda gerao, baseados em
antignios recombinantes, que representavam protenas das regies gag e
env do vrus. Os testes de ligao indirecta, de primeira gerao, no eram
exclusivos de testes ELISA, mas tambm englobavam testes de imunofluo-
rescncia e Western Blotting. Os ensaios imunoenzimticos em linha (LIA),
que utilizam protenas recombinantes podem ser considerados ensaios de
ligao indirecta de segunda gerao. Os ensaios de captura de anticorpos
utilizam protenas recombinantes; o princpio do teste o ensaio de ligao
indirecta inverso. Os ensaios em sandwich, com duplo antignio, tambm
chamados testes de terceira gerao, baseiamse em antignios recombinan-
tes e pptidos sintticos.
A variao antignica de VIH pode demonstrarse pela modificao das
protenas de um vrus, que infecta o indivduo, e para as quais os antignios
do teste exibem diferenas, o que resulta na impossibilidade de deteco e,
ainda, na produo de um resultado negativo falso; este facto constatouse
depois da descoberta de VIH2. O problema conduziu introduo de pro-
tenas do invlucro de VIH2, nos testes de rastreio. A descoberta do grupo
O fundamentou, tambm, a necessidade de melhoria dos antignios utiliza-
dos nos mesmos testes4,5.
No ano de 1997, produziramse ensaios com caractersticas diferen-
tes dos anteriores, designados de quarta gerao. Nestes, a pesquisa de
anticorpos e de antignio p24/25 efectuase em simultneo. A principal
Testes serolgicos e vricos 119
vantagem consiste na reduo do perodo de janela de diagnstico, em

quatro a cinco dias6.
Interpretao dos resultados

Os resultados reactivos ou na zona cinzenta, obtidos em testes de rastreio
na primeira determinao, devero sempre ser repetidos e se continuar a
obteremse resultados diferentes de negativo, essas amostras submeterseo,
na fase seguinte do procedimento diagnstico, a testes de confirmao ou
testes suplementares. Na actualidade, a sensibilidade e a especificidade dos
testes ELISA so superiores a 99%. Os resultados negativos falsos podem
surgir nas duas primeiras semanas da infeco ou na fase avanada, quando
a produo dos anticorpos est reduzida. Os resultados positivos falsos tm
sido associados a vrias situaes, que incluem doenas autoimunes, insu-
ficincia renal, fibrose qustica, gravidez mltipla, politransfuso, doena
heptica, hemodilise, vacinao para a hepatite B, para a raiva e para a
gripe7,8.
Testes rpidos
Os testes rpidos so ensaios que necessitam de equipamento muito redu-
zido e efectuamse em menos de 30 min. Estes testes tm vrias combi-
naes de antignios para VIH1 e VIH2, que se fixam a materiais trans-
portadores diversos (imunoensaios de captura em fase slida, ensaios
immunoblot dot e ensaios de aglutinao em ltex). A sua utilidade reves-
tese de uma importncia considervel em diversos pases africanos dotados
de meios escassos, no que respeita a equipamento, energia elctrica e re-
cursos humanos e, tambm, nas situaes em que um resultado obtido no
laboratrio no esteja disponvel de imediato. Os testes rpidos, submetidos
a painis de seroconverso, apresentam sensibilidades inferiores maioria
dos testes baseados em ELISA das geraes recentes 9. Por esta razo, os
testes rpidos aplicamse, em regra, a situaes de emergncia. Tambm,
podem testarse outros lquidos, como por exemplo transudados da muco-
sa oral, secrees vaginais e urina, embora as sensibilidades dos testes,
destinados aos produtos biolgicos referidos, no se possam avaliar por
painis de seroconverso.
Testes combinados para anticorpos e antignio p24

A nvel mundial, h a preocupao de obter um diagnstico precoce
da inf eco por VIH e de reduzir a janela serolgica. Desde o ano de
1997 que vrias companhias produzem testes combinados para a de-
teco, simultnea, de anticorpos e antignio p24, designados por
testes de quarta gerao 10. Como foi referido, os testes combinados,
quando comparados com os testes de terceira gerao, pela anlise de
painis de seroconverso, reduzem o perodo de janela em, cerca de,
120 Marlia Pedro
quatro a cinco dias. No entanto, em virtude de uma menor sensibilidade do

antignio p24, os testes de quarta gerao no devem ser utilizados como
substitutos do teste de deteco do antignio p24, no diagnstico da infec-
o precoce por VIH.
Testes de confirmao
A confirmao de resultados reactivos, obtidos em testes de rastreio, foi
cedo considerada como muito necessria. No ano de 1984 introduziuse a
tcnica de Western Blot, para testar VIH11. No ano seguinte, esta foi pro-
posta para a confirmao de testes ELISA reactivos e, actualmente, perma-
nece, ainda, como o teste de confirmao mais utilizado no mundo. A
Western Blot, baseada em lizado vrico, apresenta uma sensibilidade que
anloga dos testes ELISA de primeira gerao e, ainda, detecta anticorpos
com reactividades cruzadas, produzidos por agentes diferentes de VIH, o
que conduz obteno de uma taxa elevada de resultados indeterminados.
A Western Blot detecta anticorpos contra protenas especficas e desna-
turadas de VIH, que incluem protenas do core (p18, p24/25, p55), da po-
limerase (p34, p68) e do invlucro (gp160, gp120 e gp41), para a identifi-
cao de anticorpos antiVIH1.
A utilizao de protenas recombinantes, na produo de testes de Wes-
tern Blot, constituiu uma melhoria introduzida por alguns fabricantes. Os
antignios purificados aplicamse sob a forma de bandas separadas em
membranas ou tiras de nylon, sendo estas ltimas colocadas sobre suportes
plsticos. Alguns destes testes apresentam sensibilidade e especificidade
mais elevadas do que a Western Blot convencional e permitem, ainda, a
diferenciao da infeco produzida por VIH1 da por VIH212. De referir,
tambm, que surgem reaces indeterminadas, neste tipo de Western Blot.
Durante a execuo tcnica deve haver o mximo cuidado, para evitar os
problemas ocasionados por contaminaes, quer em virtude da proximidade
dos canais de incubao, quer os motivados pela contaminao de luvas,
quando se efectua a remoo das rolhas dos tubos das amostras. A conta-
minao, originada por uma amostra de elevada reactividade, para diluies
at um milho de vezes, conduz ao aparecimento de bandas de fraca reac-
tividade na Western Blot.
Quanto interpretao, a ausncia de todas as bandas ou a presena de
anticorpos p18 ou p16, consoante seja VIH1 ou VIH2, significa que o
teste negativo. Uma Western Blot positiva se duas bandas do env gp160,
gp120 ou gp41 esto presentes e associadas a bandas do gag ou pol. A
presena de quaisquer bandas, que no apresentem os critrios para a ob-
teno de um resultado positivo, significa um resultado indeterminado 13.
Cerca de 4-20% de soros, que so reactivos repetidos pelo ELISA
VIH1, so interpretados como indeterminados, pela tcnica da Western
Blot.
Os resultados indeterminados podem surgir em doentes com perturba-
es de natureza autoimune, tais como por exemplo o lpus eritematoso
sistmico, em indivduos infectados por alguns vrus, entre os quais se po-

dem citar o vrus herpes simplex tipo 1, o vrus citomeglico ou, ainda,
depois da vacinao contra os vrus influenza ou da raiva. As reaces
produzidas por anticorpos noespecficos podem observarse, tambm, em
doentes com linfoma, esclerose mltipla e doena heptica 14.
As bandas de intensidade fraca e escassas no devem constituir a base
para o diagnstico de infeco por VIH. Nestas circunstncias, o recurso
deteco do antignio p24/25, a pesquisa de ARN vrico e a cultura do
vrus podem fornecer informaes esclarecedoras da situao de infeco
versus noinfeco, num determinado indivduo. Outras causas para Western
Blot indeterminada incluem os testes efectuados no perodo de janela, du-
rante o qual os anticorpos para VIH esto, ainda, em desenvolvimento,
reactividade cruzada com VIH2 e perda de anticorpos do core na infeco
por VIH tardia.
O diagnstico de infeco por VIH revestese de grande importncia,
pois devese fazer o aconselhamento adequado, tendo por objectivo reduzir
a transmisso. Assim, em indivduos que tm risco elevado de infeco e
que apresentam anlises com resultados indeterminados devese efectuar
uma nova determinao, nos 30 dias imediatos, e se os resultados persis-
tirem indeterminados, o teste repetirse, de novo, dois a cinco meses mais
tarde.
Exame directo de amostras para vrus e antignios vricos

Isolamento de VIH
O isolamento de VIH um instrumento de diagnstico moroso e de custo
elevado.
A tcnica de isolamento do vrus consiste na separao de leuccitos, a
partir de amostras de sangue anticoagulado, ao qual se adiciona Ficoll, o
que permite a separao daqueles, depois de centrifugar a mistura referida.
Em seguida, procedese cocultura, utilizando leuccitos de indivduos
saudveis e estimulados pela fitohemaglutinina. As culturas so positivas
cerca de 15 dias depois, mas podem demorar at 60 dias a positivar15. As
culturas de VIH apresentam especificidade elevada, mas a sensibilidade
de 90%. No presente, a rapidez de novos mtodos de diagnstico, como a
deteco do ARN ou do ADN vrico, por mtodos de reaco em cadeia da
polimerase (PCR), ou outros, relegam o isolamento de VIH para fins de
investigao e no se utiliza para fins de diagnstico quer em adultos, quer
em crianas.
Testes de antignio
Os testes de pesquisa de antignio p24 tm aplicao em situaes de in-
feco primria por VIH ou quando se obtm resultados indeterminados,
em Western Blot, e o indivduo refere epidemiologia sugestiva de infeco
recente.
122 Marlia Pedro
Os testes de antignio p24 tm indicao na fase inicial da infeco por

VIH, quando o antignio se pode apresentar com ttulos elevados, na circu
lao, e os anticorpos, ainda, no foram produzidos ou circulam em con-
centraes baixas, o que, ainda, no permite atribuir critrios de positivida-
de em Western Blot.
Os primeiros testes de pesquisa de antignio foram aprovados em 1989,
pela FDA, e eram testes de captura do antignio, baseados em anticorpos
policlonais. O teste consiste na ligao do antignio p24, presente no soro,
ao anticorpo especfico p24, no momento actual, de origem monoclonal. O
antignio ligado reage, por sua vez, com outro anticorpo p24, marcado com
uma enzima, capaz de produzir um sinal, quando combinado com o subs-
trato compatvel, na fase seguinte do teste. Tambm, podemse efectuar
imunoensaios por electroquimioluminiscncia (electrochemiluminescence
immunoassay ou ECLIA), baseados em tcnica de sandwich. As amostras,
que apresentam resultados reactivos, devemse analisar por um teste de neu
tralizao. Os testes de produo mais recente detectam o antignio dos
grupos M (sensibilidade de cinco pg/ml), O e tambm VIH2, embora com
menor sensibilidade (0,5 ng/ml). As amostras, confirmadas por neutralizao,
nas quais se utilizam anticorpos humanos antiVIH, consideramse positivas
para o antignio VIH.
Os laboratrios, que efectuam testes de pesquisa de antignio, devem ter
em ateno que a presena de anticorpos especficos p24, numa determina-
da amostra, pode conduzir formao de imunocomplexos com o antignio
p24, o que produz um resultado negativo falso. Uma soluo, que per-
mite contornar este problema, consiste na utilizao de testes de dissociao
de imunocomplexos, alguns dos quais actuam em meio cido associado a
calor, outros em meio bsico. Estes mtodos melhoram a sensibilidade do
teste de deteco de antignio, de 12-23%16. A presena de anticorpos es
pecficos de imunoglobulinas, como por exemplo o factor reumatide, que
podem ligarse ao anticorpo de captura e ao anticorpo marcado com a en-
zima, na ausncia de antignio p24, conduz a um resultado positivo falso.
Nesta situao, a reduo do sinal, obtido pelo teste de neutralizao,
anloga quer se adicionem anticorpos especficos de VIH, quer anticorpos
de controle. O teste de dissociao de imunocomplexos liberta, tambm, o
factor reumatide dos complexos imunoglobulinaantiimunoglobulina, pelo
que pode conduzir a um maior nmero de resultados positivos falsos. A
sensibilidade do teste de antignio p24 apresenta limitaes, perante os
testes de biologia molecular, razo pela qual tm surgido modificaes
tcnicas nas diferentes fases, com o intuito de melhorar o procedimento de
deteco do antignio. A principal alterao consiste na amplificao do
sinal produzido pelo antignio, que leva obteno de um teste, cuja sen-
sibilidade aproximase da quantificao do ARN vrico por PCR e cujo
limiar de 200 cpias/ml. O interesse deste teste reside no custo menor e
na facilidade de execuo tcnica, pelo que poder vir a constituir um ins-
trumento de diagnstico muito sensvel, especfico e talvez de monitorizao
da teraputica antiretrovrica17.
Virologia molecular: Aplicaes no diagnstico

A biologia molecular constitui um campo fundamental nas cincias bsicas
e na medicina clnica. As anlises de hibridizao, a amplificao por PCR,
a tcnica do ADN ramificado (branched DNA) e as anlises das sequncias
de cidos nucleicos, permitem a deteco especfica e sensvel de genomas
vricos, a sua caracterizao molecular e, ainda, a localizao celular dos
mesmos. As tcnicas moleculares possibilitam a deteco de mutantes vri-
cas ou de infeces, para as quais no existem ensaios serolgicos. As
tcnicas moleculares fornecem uma informao nova, que resulta em melhor
compreenso da epidemiologia e da patognese da infeco por VIH e abrem
novas perspectivas para o diagnstico e para a teraputica.
Tcnicas para a deteco do ARN ou ADN vrico

A deteco directa de VIH, baseada na pesquisa de ADN ou ARN, efectuase
por trs tcnicas com princpios diferentes. A primeira, designada por
PCR, consiste na desnaturao de uma cadeia dupla de ADN, por aque-
cimento, na presena de duas sondas genmicas, designadas por inicia-
dores (primers) especficos de VIH. Estes iniciadores so sequncias sin-
tticas de ADN, de cadeia simples, com cerca de 20-30 bases de
comprimento e produzem-se de modo a serem complementares da sequn-
cia de ADN, que se pretende detectar. A fixao dos iniciadores, designada
por moldagem ou annealing, constitui a fase seguinte do mtodo e deve-se
efectuar a uma temperatura inferior utilizada para a desnaturao. Os
iniciadores so submetidos a um procedimento de extenso na presena de
uma enzima, a Thermus aquaticus (Taq polimerase), que uma ADN po-
limerase, dependente do ADN e resistente ao calor. Um nucletido adi-
cionado, ento, depois de outro e as cadeias simples convertemse em duas
cadeias complementares de ADN duplas. Este procedimento repetese du-
rante 30 ou 40 ciclos. As cadeias de ADN, recmformadas, servem como
moldes para a formao de novas cadeias no ciclo seguinte, que compre-
ende uma desnaturao, uma moldagem e uma extenso 18. Na teoria, 20
ciclos originam um milho de cpias, mas na prtica o nmero obtido
inferior. Quando o material vrico inicial para a PCR constitudo por
ARN, deve produzirse ADNc, gerado por trancrio reversa e, em segui-
da, amplificase este ADNc, pelo procedimento referido. O teste comercial
da firma Roche Diagnostics baseiase neste princpio tcnico e designase
por Amplicor HIV1 Monitor verso 1.5, o qual pesquisa e quantifica o
ARN genmico do grupo M e o produto de ADN, obtido na tcnica, de-
tectase por ELISA.
A segunda tcnica, NASBA (Nucleic Acid SequenceBased Amplification),
comercializada com a designao NucliSens, pela firma Organon Teknika,
amplifica o ARN, por um procedimento multi-enzimtico isotrmico. As
trs enzimas utilizadas so a transcriptase reversa do vrus da mieloblasto-
se aviria (AVMRT), a ARNse H e a T7 ARN polimerase (T7 ARN pol).
124 Marlia Pedro
O produto obtido ARN e amplificase uma sequncia do gene gag, an-

loga da primeira tcnica descrita19. Ambos os ensaios tm padres de
quantificao internos, que permitem o controlo da extraco do ARN e da
amplificao.
Na terceira tcnica, denominada de ADN ramificado (Quantiplex, Chiron
Diagnostics), o ARN de VIH capturado por sondas de captura especficas,
imobilizadas numa superfcie slida da microplaca. O ARN capturado rea-
ge com sondas, que hibridizam, por uma das terminaes, com mltiplas
sondas de sequncias curtas da regio pol de VIH1 e pela outra terminao
fixam as sondas de ADN ramificado. Este ADN ramificado (amplificador)
reage com outro ADN ramificado, que hibridiza com o primeiro. Na fase
seguinte, adicionamse sondas marcadas com enzima, que hibridizam com
o amplificador e a anlise efectuase por quimioluminiscncia20. Quando se
comparam as trs tcnicas, verificase que, nas duas primeiras, existe uma
amplificao das sequncias vricas, mas no que respeita terceira esta
amplificao no se verifica, o que acontece uma potenciao designada
por amplificao do sinal, devida interaco de sondas moleculares
adicionadas ao meio, em que o ARN foi capturado e com o qual se faz a
hibridizao. A principal vantagem deste mtodo a ampla especificidade,
devida utilizao de 40 sondas diferentes do gene pol, o gene de VIH
mais conservado. A principal desvantagem da tcnica do ADN ramificado,
consiste na utilizao de volumes grandes (dois ml) de plasma, que com-
pensam a sua menor sensibilidade.
O diagnstico da infeco por VIH1 devese efectuar pela pesquisa do
seu ADN. Os testes de quantificao do ARN no tm, como objectivo, o
diagnstico, mas a monitorizao da progresso da infeco e a eficcia do
tratamento antiretrovrico.
Os testes moleculares so muito sensveis a variaes das sequncias do
vrus, o que pode produzir resultados negativos falsos, se forem utilizadas
sequncias no conservadas. Este risco aumenta quando os testes no so
de origem comercial. A contaminao, por ADN amplificado ou a partir de
amostras diferentes da que se pretende analisar, constitui outro problema,
em particular com a PCR, razo pela qual os laboratrios, que efectuam
estas tcnicas, devem implementar todas as medidas, que permitam a exe-
cuo tcnica com a qualidade mxima. Consideramse factores relevantes
para os testes moleculares a colheita e a preparao das amostras. O ARN
plasmtico, na presena de clulas, instvel e deve ser colhido em tubos
com EDTA, por sistema de vcuo e processado de preferncia at duas
horas depois da colheita ter sido efectuada. O plasma pode ser congelado
e descongelado trs vezes, pois o nvel de ARN no sofre reduo signifi-
cativa. Actualmente, existe equipamento automatizado, para as fases de
amplificao e deteco, que reduzem os resultados positivos falsos, ob-
tidos por contaminao de amostras, devido a produtos amplificados. Ex-
tractores de cidos nucleicos esto disponveis, os quais utilizam filtros
descartveis e sistema fechado, o que facilita a extraco de numerosas
amostras21.
Quadro 1. Descrio dos testes de diagnstico para VIH

Teste Utilidade clnica Comentrios
Teste baseado em Teste de rastreio primrio Sensibilidade e especificidade >
anticorpos ELISA 99%.
Depende da resposta imunitria do
organismo. Os indivduos com
infeco aguda tm um perodo
de janela, durante o qual o teste
negativo.
Western Blot Teste utilizado para Especificidade 97,8%. Resultados
confirmar a presena de indeterminados, por vezes no
anticorpos anti-VIH especficos.
Deteco de antignio Complemento do Utiliza-se para avaliar a infeco
p24 diagnstico aguda por VIH e como teste de
rastreio em dadores de sangue,
para reduzir o perodo de janela.
Deteco de cidos Monitorizao da Sensvel e especfico. til no
nucleicos vricos progresso VIH e eficcia diagnstico de infeco aguda, em
PCR, ADN ramificado da teraputica anti- indivduos de risco elevado com
e NASBA retrovrica testes de WB negativos ou
indeterminados. Uma carga vrica
positiva fraca pode ser um positivo
falso.
Deteco de cidos Teste diagnstico de VIH Sensvel e especfico. Confirmao
nucleicos vricos do diagnstico em recm-nascidos.
ADN VIH-1 por PCR til no diagnstico de infeco
aguda, em indivduos de risco
elevado, com testes de WB
negativos ou indeterminados.
Isolamento de VIH Auxlio em diagnstico Mtodo lento e trabalhoso.
em cultura Especificidade elevada, mas pouco
sensvel, devido a dificuldades
tcnicas, em funo do grau de
viremia.
Testes rpidos para Alternativa para a Boa especificidade e sensibilidade.
VIH pesquisa de anticorpos Utilizao em situaes muito
urgentes.
Testes orais para VIH Alternativa puno venosa Boa especificidade e sensibilidade.
A carga vrica representa o nmero de cpias de ARN de VIH1, que

circula no plasma e obtmse por quantificao do ARN. A sensibilidade
da tcnica de 50 cpias/ml, para procedimentos ultrasensveis. A aplica-
o principal da determinao da carga vrica plasmtica a avaliao da
resposta teraputica antiretrovrica, a progresso da doena e o declnio
126 Marlia Pedro
do sistema imunitrio. O nvel de ARN vrico, durante a fase aguda, antes

e durante o perodo de seroconverso, constitui um indicador de prognsti-
co a longo prazo22.
A determinao do ADN til, quando a serologia se mostra insuficien-
te para o diagnstico da infeco por VIH. Em infectados com Western Blot
indeterminada, indivduos com suspeita de infeco em fase aguda e com
teste de antignio negativo ou, ainda, em crianas, filhas de mes infectadas
por VIH deve ser utilizada.
Em concluso, os clnicos devem ter conhecimento dos diferentes testes
que existem para o diagnstico da infeco por VIH e optimizar a sua uti-
lizao (Quadro 1). Quando se pretende seleccionar um teste de diagnsti-
co, a sensibilidade, a especificidade e o custo do teste, associados ao risco
do doente, que vai ser testado, e ao tempo de obteno do resultado, devem
ser tidos em considerao.
Os protocolos de testes diagnsticos devem incluir ensaios, que se com-
plementem. A pesquisa serolgica por ELISA um teste de rastreio sens-
vel, pouco dispendioso e de grande importncia. A pesquisa pela tcnica de
Western Blot um teste de confirmao fidedigno, que deve ser efectuado,
aps a obteno de um resultado reactivo por ELISA. Indivduos com risco
baixo para a infeco por VIH, que apresentem testes ELISA reactivos e
Western Blot indeterminadas ou positivas, necessitam de avaliao, numa
fase posterior. Os indivduos com risco elevado de infeco por VIH devem
efectuar uma carga vrica ou a pesquisa de ADN. Os seropositivos sinto-
mticos, em fase aguda, com testes serolgicos negativos devem efectuar,
para fins de diagnstico, um teste de antignio p24 e se negativo, a pesqui-
sa de ADN. O ensaio PERT (productenhanced RT) pertence a um grupo
novo de testes e mede a actividade da transcriptase reversa, associada a
partculas. Este ensaio 106 vezes mais sensvel do que o teste de trans-
criptase reversa convencional, o que pode levar a considerlo, no futuro,
um teste de rastreio poderoso, no diagnstico da infeco por VIH. O ensaio
PERT til, tambm, na quantificao de VIH1, particularmente no grupo
O e para VIH2, os quais no so detectveis pelos testes de ARN ou de
ADN disponveis no mercado23.
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V SECO
Infeces oportunistas
e tumores
V Seco
Captulo 1
Espectro clnico da infeco por VIH

Emlia Valadas
Histria natural da infeco por VIH
A histria natural da infeco por VIH tem uma progresso lenta, ao longo
de cerca de 10 anos. Evolui desde uma fase, clinicamente, silenciosa at
sndrome de imunodeficincia adquirida (sida). De acordo com alguns es-
tudos, baseados na avaliao de indivduos com seroconverses identificadas
no tempo, 5060% dos infectados por VIH desenvolvem sintomas, em m-
dia, nos 10 anos que se seguem infeco1. A maioria dos casos de trans-
misso da infeco ocorre, provavelmente, nesta fase, durante a qual nem
o que foi infectado, nem o seu contacto tm conscincia da existncia da
infeco. Esse valor mdio de 10 anos aumentou devido, principalmente,
ao uso da teraputica antiretrovrica (TARV) e da profilaxia das infeces
oportunistas. Embora a taxa de progresso da infeco, para a fase sinto-
mtica, varie de indivduo para indivduo, alguns estudos tm sugerido,
tambm, correlao entre a progresso mais rpida e a idade avanada ao
tempo de infeco, a existncia de alguns hapltipos e a presena de infec-
es, cujo exemplo melhor estudado a tuberculose 2.
A histria natural da infeco por VIH pode resumirse aos seguintes
estdios:
1 Transmisso de VIH.
2 Infeco aguda por VIH.
3 Seroconverso.
4 Fase assintomtica acompanhada, ou no, de linfadenopatias gene-
ralizadas persistentes (LGP).
5 Infeco sintomtica (anteriormente conhecida como AIDSrelated
complex, e mais recentemente como estdio B, de acordo com a
132 Emlia Valadas
classificao de 1993, do Centers for Disease Control and Preven-

tion [CDC]).
6 Sida (doenas indicadoras de sida, segundo a classificao de 1993,
do CDC ou menos de 200 linfcitos TCD4+/mm3).
7 Infeco VIH avanada, caracterizada por contagem de linfcitos
TCD4+ inferiores a 50/mm3.
Assim, o espectro clnico das manifestaes, associadas infeco por
VIH, muito amplo, variando desde um estdio assintomtico, at uma fase
sintomtica, caracterizada pelo aparecimento de infeces oportunistas ou
de neoplasias. A replicao contnua de VIH resulta na diminuio progres-
siva do nmero das clulas, preferencialmente infectadas, os linfcitos
TCD4+, tendo como consequncia, tambm, depresso progressiva da imu-
nidade celular. Como a imunidade celular eficaz fundamental para o
controle da maioria das infeces (e neoplasias), a sida est, naturalmente,
associada a infeces provocadas por organismos, que, em regra, no causam
doena nos indivduos imunocompetentes. Por outro lado, o facto de, tam-
bm, haver alteraes nos linfcitos B e na imunidade humoral, faz com
que haja maior incidncia de infeces bacterianas recorrentes nos infecta-
dos por VIH, mas, tambm, que possa haver limitaes no que diz respeito
interpretao dos resultados das serologias no diagnstico de algumas
infeces, como sejam a sfilis, a infeco por vrus citomeglico (VCM)
ou a toxoplasmose.
Inicialmente, foram usadas mltiplas designaes para descrever as mani-
festaes precoces e tardias da infeco por VIH, com base em sintomas,
sinais e exames laboratoriais. Numa tentativa de uniformizar os critrios de
classificao e atendendo ao amplo espectro clnico da infeco por VIH, em
1986, o CDC props um sistema de classificao para a infeco por VIH e
sida, revisto em 19933. De acordo com esta classificao, os infectados so
agrupados segundo caractersticas clnicas e contagem de linfcitos TCD4+
(em nmeros absolutos ou percentuais). Assim, os indivduos com infeco
por VIH podem ser divididos em trs categorias clnicas (Fig. 1):
1 Grupo A, se forem assintomticos ou tiverem infeco aguda por
VIH ou, ainda, LGP.
2 Grupo B, se tiverem sintomas (no includos no grupo A, nem no
grupo C).
3 Grupo C, se houver doenas definidoras de sida (Quadro 1).
Em relao contagem de linfcitos TCD4 +, os infectados so clas-
sificados como tendo 500/mm 3 ou mais, entre 200 e 499/mm 3 ou menos
de 200/mm3. De acordo com esta classificao, os doentes com critrios de
sida apresentam uma doena definidora de sida (categorias C1, C2 e C3)
e/ou tm menos de 200 linfcitos TCD4 +/mm3 (categorias A3, B3 e C3)
(Fig. 1).
Espectro clnico da infeco por VIH

O espectro clnico da infeco por VIH inclui:
Espectro clnico da infeco por VIH 133
Categorias clnicas
Contagem de linfcitos A B C
TCD4+ Assintomtica Sintomtica Doena definidora
ou infeco VIH aguda (nem A nem B) de sida
ou linfadenopatias
generalizadas
persistentes
500/mm3 ( 29%) A1 B1 C1
200-499/mm3 (14-28%) A2 B2 C2
< 200/mm3 (< 14%) A2 B2 C2
Figura 1. Classificao da infeco por VIH, segundo o CDC, 1993. Os indivduos nas
categorias A3, B3 e C1-3 (rea sombreada) tm critrios de sida, com base na existncia de
uma doena definidora de sida e/ou contagem de linfcitos TCD4+ < 200/mm3. As percentagens
de linfcitos TCD4+ podem substituir o seu nmero absoluto.
Quadro 1. Doenas definidoras de sida em adultos (1987)*
Candidose esofgica ou broncopulmonar

Carcinoma do colo do tero invasivo
Coccidioidomicose extrapulmonar
Criptococose extrapulmonar
Criptosporidiose com diarreia > um ms durao
Demncia associada a VIH
Estrongiloidose extra-intestinal
Herpes simplex, com lcera mucocutnea > um ms, bronquite, pneumonite e esofagite
Histoplasmose extrapulmonar
Isosporose com diarreia > um ms de durao
Infeco disseminada por Mycobacterium avium
Infeco por VCM de qualquer rgo, excepto fgado, bao ou gnglio
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Linfoma de Burkitt, imunoblstico ou primrio do sistema nervoso central (SNC)
Nocardiose
Pneumonia por Pneumocystis jirovecii
Pneumonia bacteriana recorrente ( dois episdios em 12 meses)
Sarcoma de Kaposi
Septicemia recorrente a Salmonella spp (no-tifide)
Sndrome de emaciao associada a VIH: Perda involuntria de > 10% do peso corporal e
diarreia crnica ( duas dejeces por dia, 30 dias) ou astenia crnica e febre 30 dias
Toxoplasmose cerebral
Tuberculose pulmonar ou extrapulmonar
*O quadro enumera as doenas definidoras de sida, em adultos, segundo o CDC, em 1987 (MMWR.
1987;36:15). As definies de 1993 incluem todas as definies de 1987 e tambm as marcadas com.
134 Emlia Valadas
1 Doena vrica aguda, presente nas semanas imediatamente a seguir

infeco e associada a viremia muito elevada.
2 Alteraes imunitrias, em resposta infeco crnica por VIH
(por exemplo, LGP ou trombocitopenia).
3 Doenas oportunistas, consequncia da progressiva depresso da
imunidade celular.
Nos ltimos anos, o uso da TARV combinada (TARVc) fez com que
duas novas categorias de manifestaes clnicas fossem includas ao espec-
tro da doena:
1 Sndromes de reconstituio imune, caracterizadas por exacerbaes
de determinadas infeces.
2 Sndrome de lipodistrofia.
Infeco aguda por VIH

As manifestaes clnicas da infeco aguda por VIH (ou sndrome retro-
vrica aguda) podem ser inespecficas, o que leva, muitas vezes, a que o
diagnstico no seja suspeitado4. Embora se aponte para taxas de 10-40%,
a real incidncia desta sndrome no conhecida. No entanto, sabese que
a maioria dos trabalhadores da sade, que adquiriram a infeco por VIH,
aps picada acidental, desenvolveram a sndrome retrovrica aguda 5, pelo
que, esta sndrome pode estar relacionada com o volume do inculo. Este
quadro ocorre at cerca de uma a seis semanas, aps a transmisso do vrus,
sendo o perodo de incubao, em mdia, de trs semanas. Clinicamente,
pode manifestarse como sndrome mononuclesica, autolimitada e com a
durao de 10 a 15 dias, sendo a febre, faringite, linfadenopatias perifricas
e exantema, os sintomas e sinais mais encontrados6. Outros quadros, a
acompanhar a infeco aguda por VIH, tm sido descritos, tais como ence-
falite, meningite linfocitria benigna, neuropatia perifrica ou sndrome de
GuillainBarr.
A infeco aguda acompanhada pelo desenvolvimento de anticorpos
s protenas do vrus, geralmente em duas a seis semanas, apesar de sero-
converses, at trs meses ou mais, terem j sido descritas.
Esta sndrome retrovrica aguda acompanhada por diminuio marca-
da do nmero de linfcitos TCD4+ e viremia plasmtica elevada, alteraes
que revertem, parcialmente, aps a recuperao clnica desta fase inicial.
Devido depresso marcada dos linfcitos TCD4+ encontrada, esta sndro-
me pode, tambm, ser acompanhada de infeces oportunistas, tais como
pneumonia a Pneumocystis jirovecii (anteriormente P. carinii)7, candidose
esofgica ou meningite criptoccica. Laboratorialmente, acompanhase de
leucopenia, aumento da velocidade de sedimentao, das transaminases e
da fosfatase alcalina.
Cerca de duas semanas aps a exposio ao vrus e coincidente com o
incio dos sintomas em, aproximadamente, 80% dos infectados possvel
detectar a antigenemia p24, no sangue e no lquido cefalorraquidiano (LCR) 8.
O antignio p24 persiste durante semanas ou meses, altura em que se inicia
a formao de anticorpos antip24. No entanto, o marcador mais sensvel

de infeco a deteco de ARN vrico no plasma9, que, em regra, en-
contrado em nveis muito elevados (100.000 a 1.000.000 de cpias por mm3).
Apesar de poder haver resultados positivos falsos, em relao deteco
de ARN de VIH, com o risco potencial de resultar em diagnsticos falsos de
infeco por VIH, a existncia de viremia elevada, na ausncia de anticor-
pos antiVIH, diagnstico de infeco aguda por VIH.
A importncia da deteco precoce da sndrome retrovrica aguda ba-
seiase no facto de que o incio imediato da TARVc pode melhorar as
respostas especficas dos linfcitos TCD4+ e TCD8+, bem como diminuir a
carga vrica inicial10. Este , no entanto, um assunto controverso11.
Linfadenopatia generalizada persistente

Aps a infeco aguda seguese a fase crnica, que assintomtica na sua
fase inicial. A maioria dos infectados por VIH (5070%) desenvolvem LGP.
Tratase de uma sndrome definida pela presena de adenopatias em duas
ou mais cadeias ganglionares perifricas e extrainguinais, durante um pe-
rodo mnimo de trs a seis meses, para as quais no possvel encontrar
qualquer outra etiologia. Os gnglios so simtricos, mveis, de consistn-
cia normal e as cadeias ganglionares, mais envolvidas no processo, so as
cervicais anteriores e posteriores, as submaxilares, as occipitais e as axila-
res. O restante exame objectivo, em regra, no apresenta outras alteraes,
com excepo de poder haver candidose oral ou tricoleucoplasia da lngua.
A taxa de progresso para sida idntica, quer os doentes apresentem LGP
ou no12. O exame histopatolgico das adenopatias revela hiperplasia foli-
cular, que acompanhada de destruio da arquitectura normal do gnglio,
devido presena de centros germinativos constitudos por linfcitos B,
sendo nestas clulas foliculares que a replicao activa do vrus acontece 13.
A biopsia ganglionar no est indicada, com excepo das situaes nas
quais necessrio excluir outras patologias, tais como tuberculose, linfoma
ou sarcoma de Kaposi, isto , naqueles casos em que esto presentes sin-
tomas associados (emagrecimento ou febre) ou gnglios, marcadamente,
assimtricos, dolorosos ou, ainda, com aumento rpido de volume.
No decurso da infeco por VIH, as adenopatias associadas LGP vo
diminuindo de volume, havendo desaparecimento da hiperplasia folicular,
encontrada no incio.
Fase sintomtica
Aps a fase assintomtica, que tem a durao, em mdia, de cerca de 10 anos
(sem instituio de TARV), seguese a fase sintomtica, que corresponde
depresso mais marcada da imunidade celular. Durante a fase de latncia
clnica, embora apenas uma pequena fraco dos linfcitos TCD4 +, no san-
gue perifrico, esteja infectada, a replicao de VIH continua e acompa-
nhada por uma destruio progressiva do sistema imune; a progresso para
136 Emlia Valadas
sida precedida por diminuio dos linfcitos TCD4+. Nesta fase, os doentes
(no tratados) tm, tipicamente, contagem de linfcitos TCD4+ < 200/mm3,
aumento dos nveis plasmticos do ARN de VIH e manifestaes clnicas,
que indicam haver compromisso do sistema imune.
As situaes patolgicas includas no subgrupo B da classificao do
CDC, que corresponde fase sintomtica da infeco por VIH, mas sem a
presena de doenas definidoras de sida (Fig. 1), so as seguintes: Angio-
matose bacilar, candidose oral, candidose vaginal recorrente e com m
resposta teraputica, displasia cervical (moderada ou grave), carcinoma
do colo uterino in situ, sintomas constitucionais, tais como febre (38,5 oC)
ou diarreia, com mais de um ms de evoluo, tricoleucoplasia da lngua,
herpeszster (mais que dois episdios ou mais que um dermtomo), doen-
a inflamatria plvica e neuropatia perifrica.
O subgrupo C inclui, como doenas indicadoras de sida, vrias infeces
e doenas malignas, bem como outras entidades, tais como a sndrome de
emaciao (Fig. 1).
medida que a incidncia de infeces oportunistas, associadas sida, vai
diminuindo, devido ao uso da TARVc e profilaxia das infeces oportunistas,
o espectro clnico da infeco por VIH vai sendo alterado. Mesmo que parcial,
a recuperao da imunidade celular, verificada sob TARV, suficiente para
proteger o indivduo contra a maioria das infeces oportunistas. A incidn-
cia de sarcoma de Kaposi e de linfoma noHodgkin, tambm, tem vindo
a diminuir14. At que ponto que a recuperao do sistema imune ir alterar
o espectro clnico da infeco por VIH , ainda, uma questo em aberto.
Apesar de se considerar que o intervalo, em mdia, de progresso de
infeco por VIH para sida seja de 10 anos, em indivduos no tratados,
reconhecese que h grande variao individual. Embora pouco frequente,
pode acontecer que haja progresso para sida em poucos meses15. Por outro
lado, alguns indivduos, no tratados, continuam sem apresentar sinais cl-
nicos ou laboratoriais de progresso da doena mais de 15 anos aps a in-
feco por VIH (longterm non progressors)16,17. Alguns dos factores que
determinam a taxa de progresso da doena tm sido identificados nos lti-
mos anos e incluem no s caractersticas genticas e qualidade da respos-
ta imune do hospedeiro (receptores celulares, imunidade celular, produo
de citocinas), mas, tambm, caractersticas do prprio vrus (diversidade
gentica, virulncia, fitness). Muito recentemente, foi demonstrado que a
interaco entre os pptidos vricos e hapltipos fundamental para o con-
trolo da infeco por VIH18. No entanto, claro que apesar dos avanos da
investigao nos ltimos anos, muito acerca dos mecanismos que influenciam
a progresso da doena continua por esclarecer.
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V Seco
Captulo 2
Protozorios oportunistas
e Pneumocystis jirovecii*
Olga Matos, Helena ngelo, Francisco Antunes
Introduo
Desde o incio da epidemia de sndrome de imunodeficincia adquirida (sida)
que vrios parasitas tm surgido como importantes agentes patognicos,
afectando, particularmente, os doentes com sida, mas, tambm, doentes com
outras imunodeficincias.
Criptosporidiose
O gnero Cryptosporidium composto por protozorios parasitas, ubquos, as
sociados, principalmente, a infeco entrica em todas as classes de mamferos.
Actualmente, so conhecidas 16 espcies, sendo Cryptosporidium parvum (an-
teriormente designado C. parvum gentipo bovino) e Cryptosporidium hominis
(anteriormente designado C. parvum gentipo humano) as espcies mais vezes
identificadas em infeces no homem. No entanto, Cryptosporidium meleagri-
dis, Cryptosporidium felis, Cryptosporidium canis, Cryptosporidium muris,
Cryptosporidium andersoni, Cryptosporidium suis e C. parvum gentipo cer-
vino j foram encontrados em infeces espordicas em doentes com sida
e, tambm, em imunocompetentes1,2.
A transmisso da criptosporidiose humana ocorre quando um indivduo
susceptvel ingere oocistos, excretados nas fezes de um hospedeiro infecta-
do (homem ou animal), seja por contacto directo ou indirecto, atravs da
gua ou de alimentos contaminados. O parasita altamente infeccioso, bas
tando a inoculao de uma pequena quantidade de oocistos, que pode variar
entre nove e 1.042, dependendo dos isolados, para provocar doena em
adultos imunocompetentes3. C. hominis, que infecta, quase exclusivamente,
140 Olga Matos, Helena ngelo, Francisco Antunes
o homem, transmitido por via antropontica, enquanto que C. parvum, que

infecta o homem e ruminantes, especialmente o gado bovino, tem uma epi-
demiologia mais complexa. Em associao com a via zoontica, C. parvum
pode infectar o homem atravs da via antropontica. A importncia relativa
de cada uma das vias no est, completamente, esclarecida46. Numerosos
surtos epidmicos, associados ingesto de gua contaminada, em grandes
zonas metropolitanas e a piscinas pblicas, tm sido reportados, estando des-
critos, tambm, casos de surtos epidmicos por ingesto de alimentos conta-
minados7.
A infeco ocorre quando os oocistos ingeridos libertam os esporozotos,
contidos no seu interior, os quais se vo ligar e invadir as clulas do epi-
tlio intestinal. Se bem que o jejuno seja, em regra, o local do tubo diges-
tivo mais parasitado, Cryptosporidium encontrado, com frequncia, em
toda a extenso do clon, assim como no duodeno, incluindo a ampola de
Vater, leo, vias biliares e pancreticas. Nalguns doentes, a criptosporidiose
pode estar associada a alteraes histolgicas, correspondentes a enterite e
colite agudas, aumento das clulas inflamatrias na lamina propria ou atro
fia das vilosidades do intestino delgado, que levam a diarreia persistente e
a malabsoro8.
Os dados disponveis indicam que so identificados 250 a 500 milhes de
casos de criptosporidiose, por ano, na sia, frica e Amrica Latina. A pre
valncia de oocistos, em doentes com diarreia, varia entre 1 e 10%, enquan-
to que estudos serolgicos demonstram que 25-64% da populao j teve
contacto com o parasita, dependendo estes valores da localizao geogrfica.
Em doentes com sida e diarreia, as prevalncias variam entre 4 e 50%9.
Num estudo efectuado em doentes com sida e diarreia, dum grande hospi-
tal de Lisboa, observouse uma prevalncia de criptosporidiose de 8%10.
Os sintomas da criptosporidiose comeam, geralmente, entre os trs e
os 12 dias (cinco a sete dias em mdia), aps a ingesto dos oocistos. No
indivduo imunocompetente, a criptosporidiose causa diarreia aguda, que
dura de cinco a 10 dias, a qual se acompanha de nuseas, vmitos, clicas
abdominais e febre, em geral pouco elevada. Em doentes com sida, a diar-
reia pode ser prolongada, volumosa, debilitante, levando, nalguns casos,
morte. A durao e a intensidade da diarreia dependem do estado imunit-
rio do doente e da maior ou menor capacidade de reverter a imunodefici-
ncia. Nestes doentes, a infeco por C. parvum no se confina ao aparelho
gastrintestinal, podendo surgir sintomas adicionais (respiratrios, das vias
biliares, do fgado e do pncreas), associados a localizaes extraintestinais
do parasita. A reactivao de uma infeco antiga pode ocorrer, medida
que o nmero de clulas TCD4+ diminui8.
Diagnstico
O diagnstico baseiase na identificao do parasita em amostras de fezes,
por microscopia ptica, aps concentrao e colorao pelas tcnicas de Ziehl-
Neelsen modificada ou auraminafucsina, ou, ainda, na pesquisa de antignios,
Protozorios oportunistas e Pneumocystis jirovecii 141
utilizando anticorpos mono ou policlonais, associados a tcnicas de imuno-

fluorescncia indirecta ou de ELISA, respectivamente (Foto 1)11. Os oocis-
tos de Cryptosporidium, excretados nas fezes, so, em geral, redondos, com
quatro a seis m, esporulados (infectantes), podendose manter viveis na
gua durante seis meses, uma vez que so altamente resistentes maioria
dos desinfectantes, como o cloro. Recentemente, as tcnicas baseadas na
amplificao dos cidos nucleicos (PCR) tm sido aplicadas, na anlise de
amostras de gua e de alimentos e na identificao de portadores assintom-
ticos. Quando combinadas com a anlise dos polimorfismos, no comprimen-
to de fragmentos de restrio (PCRRFLP) e/ou com a sequenciao dos
fragmentos obtidos, funcionam como ferramentas epidemiolgicas, permitin-
do a identificao da espcie e a anlise da variao intraespecfica de C.
hominis e de C. parvum, isolados de hospedeiros humanos e animais4,1214.
Tratamento
Enquanto que a maioria dos doentes imunocompetentes no necessitam de
tratamento, a criptosporidiose, nos doentes com sida, pela gravidade e evo-
luo para a cronicidade, necessita de teraputica. Apesar de terem sido
feitos numerosos ensaios com mais de 100 agentes antimicrobianos, estes
no se tm revelado, totalmente, eficazes na eliminao dos oocistos de
Cryptosporidium. A associao da paramomicina (1 g), administrada duas
vezes ao dia, por via oral, com a azitromicina (600 mg dirios) durante
quatro semanas, seguida da administrao da paramomicina em monoterapia
durante oito semanas, pode conseguir razovel resposta clnica e diminuio
da eliminao de oocistos, mas sem cura parasitolgica. Por esta razo,
se o tratamento interrompido, surgem, com frequncia, recidivas, sendo,
por isso, recomendada teraputica de manuteno. Tambm a nitazoxani-
da (1 g), administrada duas vezes ao dia, por via oral, durante 14 dias, tem
demonstrado alguma eficcia na reduo da diarreia e da excreo de oo-
cistos de Cryptosporidium15.
Preveno
As medidas de preveno centramse na melhoria das condies de higiene
pessoal e sanitrias, para obstar transmisso fecaloral, atravs do contac-
to sexual e a partir de alimentos, da gua ou de outras possveis fontes
contaminadas do ambiente.
Isosporose
Isospora belli um protozorio intracelular obrigatrio, ubquo na natureza.
A infeco por este parasita era considerada rara, e ocorria, essencialmente,
nos trpicos, mas, com o advento da sida, tem aumentado o nmero de
casos descritos em doentes seropositivos para VIH, mesmo em regies
temperadas16,17. Estes microrganismos podem infectar adultos e crianas. O
envolvimento intestinal e os sintomas so, de um modo geral, transitrios,

a no ser que o doente seja imunocomprometido. Este coccdeo , tambm,
uma das causas de diarreia do viajante. A transmisso ao homem parece
processarse atravs da gua e dos alimentos contaminados, no se conhe-
cendo outros reservatrios animais. A possibilidade de transmisso ho-
memahomem, talvez por contacto sexual, foi sugerida por alguns autores 17.
Nos doentes com sida, as taxas de prevalncia variam desde 2,9-15%, de-
pendendo das regies estudadas18.
Histologicamente, a infeco por I. belli pode induzir atrofia das vilo-
sidades, hiperplasia das criptas e alteraes inflamatrias intestinais. Se bem
que esta infeco se restrinja, na grande maioria dos casos, ao intestino, j
foram descritos casos de disseminao em doentes com sida. Nestes doen-
tes, as recidivas so frequentes, mesmo aps um tratamento, aparentemente,
eficaz.
Os sintomas incluem diarreia, que pode persistir por longos perodos
(meses a anos), perda de peso, clicas abdominais e febre. A diarreia, in-
termitente e do tipo secretrio, podese tornar crnica, levando a desidrata-
o e necessitando de teraputica de suporte.
Diagnstico
O diagnstico baseiase na identificao do parasita por microscopia ptica,
em amostras de fezes. As preparaes de fezes a fresco ou aps concentrao
so recomendadas (Foto 2). Os oocistos so muito plidos e transparentes,
tm uma forma alongada, elptica com 2033 1019 m e apresentam au-
tofluorescncia azul, quando iluminados pela luz ultravioleta de 330380 nm,
microscopia de fluorescncia. Os oocistos so excretados nas fezes
noesporulados (noinfectantes) ou, parcialmente, esporulados, podendo,
ento, desenvolverse no meio exterior, em menos de 24 h, resultando na
formao de dois esporocistos, cada um dos quais com quatro esporozotos9.
Tratamento
O frmaco de primeira escolha o trimetoprim (160 mg)sulfametoxazol
(800 mg) administrado em quatro tomas dirias, por via oral, durante 10 dias,
seguido de duas tomas dirias durante trs semanas. Em doentes alrgicos
s sulfamidas, aconselhase a pirimetamina (50 a 75 mg dirios). Outros
frmacos tm sido utilizados, tambm, na erradicao destes coccdeos, com
algum sucesso, como o caso da pirimetaminasulfadiazina, da tetraciclina
ou do metronidazol. Nos imunocomprometidos, com infeco recorrente ou
persistente, a teraputica deve ser mantida indefinidamente 9.
Preveno
Uma vez que a infeco se processa atravs da ingesto de oocistos infec-
tantes, as medidas de preveno centramse na melhoria das condies de
higiene pessoal e sanitrias, para obstar transmisso fecaloral, a partir dos

alimentos, da gua ou de outras possveis fontes contaminadas do ambiente.
Ciclosporose
Cyclospora cayetanensis um protozorio intracelular, com caractersticas
semelhantes a Isospora e a Cryptosporidium, sendo o responsvel da mais
recente infeco oportunista no homem, a ciclosporose. Os seus oocistos foram
encontrados, pela primeira vez, em fezes de doentes da Papua Nova Guin,
em 197919. Esta infeco pode surgir em indivduos imunodeficientes e imu-
nocompetentes. C. cayetanensis foi identificado quer em viajantes, quer em
residentes de vrias regies do globo. Os vrios casos descritos sugerem que
a transmisso se processa atravs da gua e dos alimentos contaminados e que
a infeco sazonal, surgindo, geralmente, na estao das chuvas e com tem-
peraturas amenas. Os oocistos so resistentes ao tratamento com cloro, usado
na gua, e s so destrudos pela fervura. A transmisso homemahomem
parece ser possvel, se bem que ainda no tenha sido descrita.
Estudos de prevalncia em reas endmicas, como o Nepal e o Peru, re
velaram taxas de 5 e 18%, respectivamente, em crianas destas regies e de
10% em turistas. No Haiti, em seropositivos para VIH, com diarreia crnica,
verificouse que 11% apresentavam oocistos de C. cayetanensis nas suas fezes.
No entanto, desconhecese a sua prevalncia em pases desenvolvidos20.
C. cayetanensis um parasita do intestino delgado, podendo provocar
atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e alteraes inflamatrias 21.
Os sintomas tm incio sbito e incluem diarreia lquida, com dejeces
em jacto, clicas abdominais, nuseas, vmitos, fadiga, anorexia e perda de
peso21. No hospedeiro imunocompetente, a diarreia pode ser prolongada,
mas autolimitada, mantendose durante uma a seis semanas (mdia trs
semanas). No doente imunodeficiente, este quadro diarreico pode ser mais
intenso.
Diagnstico
O diagnstico baseiase na identificao do parasita, por microscopia pti-
ca em amostras de fezes, biopsias ou no aspirado duodenal 20. Preparaes
de fezes, a fresco e aps colorao pelo mtodo de ZiehlNeelsen modifi-
cado, revelam oocistos esfricos (810 m) noesporulados, apresentando
autofluorescncia azul, quando observados com recurso microscopia de
fluorescncia. Os oocistos, excretados nas fezes, esporulam no meio exterior,
no espao de duas semanas, resultando em dois esporocistos, os quais, por
sua vez, contm dois esporozotos cada.
Tratamento
Embora a infeco possa regredir espontaneamente, os casos de evoluo mais
arrastada tm sido tratados com sucesso com trimetoprimsulfametoxazol, por
via oral, o qual induz resoluo dos sintomas, em comparao com doen-
tescontrolo, no tratados22.
Preveno
Os viajantes para reas endmicas de ciclosporose (Amrica Latina, leste
da Europa, sul da sia e Austrlia) devem ser alertados para o risco de
infeco, de forma a evitarem a exposio aos oocistos, veiculados pela
gua e pelos alimentos. Nestas reas recomendamse bebidas fervidas como
o caf e o ch. A fruta e os vegetais frescos devem ser muito bem lavados
e/ou descascados antes de serem ingeridos.
Microsporidiose
Os agentes causadores de microsporidiose, genericamente designados por
microsporidia, so parasitas unicelulares, intracelulares obrigatrios, ub-
quos na natureza. At ao momento foram descritos cerca de 50 gneros e
1.200 espcies. No entanto, s as espcies pertencentes a sete gneros
(Enterocytozoon, Encephalitozoon, Nosema, Trachipleistophora, Pleisto-
phora, Vittaforma e Anncaliia), em conjuno com um grupo de micros-
pordeos, ainda no suficientemente caracterizado, denominado generica-
mente Microsporidium, foram descritas como causadoras de infeco no
homem. As fontes de infeco no esto, totalmente, esclarecidas 23. A
infeco primria parece ocorrer pela inalao ou pela ingesto de esporos,
provenientes de fontes do ambiente ou por transmisso zoontica, j se
tendo encontrado esporos de microsporidia em gua superficial e profun-
da23,24.
A infeco pela espcie Enterocytozoon bieneusi localizase, primaria-
mente, no intestino delgado, podendo atingir a rvore biliar e o fgado e
est associada com diarreia crnica e sndrome de emaciao. As trs es-
pcies do gnero Encephalitozoon (E. intestinalis, E. hellem e E. cuniculi)
so causa de patologia diversa, localizada ou disseminada, incluindo gas
trintestinal (diarreia crnica grave, que progride para malabsoro e sndro-
me de emaciao), pulmonar, urinria e cerebral. As espcies do gnero
Nosema provocam infeco ocular, podendo, tambm, disseminar. A infec-
o por espcies do gnero Trachipleistophora pode localizarse no mscu-
lo esqueltico, seios nasais e disseminar, e o gnero Pleistophora encontrase,
apenas, no msculo esqueltico. O gnero Anncaliia pode infectar clulas
musculares, provocar queratite, ou at disseminar, dependendo da espcie
envolvida. A infeco provocada pela espcie Vittaforma corneae localizase
na crnea e pelo grupo designado Microsporidium dissemina.
A microsporidiose humana est, muitas vezes, associada a imunode-
presso geralmente nos doentes com sida , reflectindo a natureza opor-
tunista da infeco, no entanto, tm sido descritos casos em imunocompe-
tentes, principalmente em crianas, idosos e viajantes 23,25,26. A prevalncia
da microsporidiose no , ainda, bem conhecida e, muito provavelmente,
encontrase subdiagnosticada, devido a dificuldades na identificao dos

esporos de tamanho muito reduzido (14 m) e de difcil colorao. Num
estudo parasitolgico, em doentes com sida, efectuado na regio de Lisboa,
foi encontrada uma percentagem global de infeco de 30% (51% em fezes
de doentes com diarreia e/ou outra sintomatologia gastrintestinal, e de 14%
na urina e nas secrees pulmonares)27. Atravs de mtodos moleculares,
desenvolvidos recentemente, possvel identificar os gneros ou as espcies
envolvidas nas infeces. At ao momento, em Portugal, foi possvel iden-
tificar E. bieneusi e uma nova espcie, Vittaformalike, em fezes de doen-
tes seropositivos para VIH e em imunocompetentes, com sintomatologia
gastrintestinal, sugerindo que estas espcies possam ser mais comuns na
nossa populao, do que anteriormente se suspeitava 28,29.
Diagnstico
O diagnstico est dependente da visualizao do parasita, nos tecidos ou
nos fluidos biolgicos do hospedeiro (fezes, urina ou secrees pulmonares),
por microscopia ptica, recorrendo a mtodos de colorao histoqumica (por
exemplo, tricrmio modificado, gramchromotrope), mtodos fluorescentes
no especficos (por exemplo, uvitex 2B ou calcoflor branco) ou, ainda, a
mtodos de colorao imunoespecfica (por exemplo, imunofluorescncia
com anticorpos monoclonais ou policlonais) (Foto 3)27. Outros mtodos in-
cluem a microscopia electrnica, a cultura de tecidos e, ainda, a deteco
molecular (por exemplo, PCR). A metodologia do diagnstico ideal deveria
iniciarse com o rastreio por microscopia ptica, aps colorao, seguida de
confirmao e determinao da espcie implicada na infeco, por PCR 9.
Tratamento
No se encontra disponvel teraputica etiolgica totalmente eficaz, sendo
o albendazol (400 mg), administrado duas vezes ao dia, por via oral, du-
rante seis semanas, o frmaco mais promissor na teraputica antiEncepha-
litozoon spp, mas menos eficaz contra E. bieneusi. O itraconazol (200 mg
dirios), administrado durante oito semanas, recomendado no tratamento
da microsporidiose ocular, nasal ou dos seios paranasais causada por E.
cuniculi, nos casos em que o albendazol ineficaz25. A fumagilina (60 mg
por dia), administrada por via oral, durante duas semanas, tem sido utiliza-
da, com algum sucesso, contra espcies de Encephalitozoon e em infeces
crnicas provocadas por E. bieneusi23,30.
Preveno
No homem, a presena de esporos sugere que devem ser tomadas precaues,
aquando do manuseamento dos seus produtos biolgicos e adoptadas medi-
das de higiene pessoal, como a lavagem das mos, importantes para evitar
a transmisso.
Toxoplasmose
Toxoplasma gondii um protozorio do filo Apicomplexa descoberto em 1908.

O primeiro caso humano de infeco toxoplsmica foi descrito em 1923, mas
s a partir de 1937 foi reconhecida a importncia do parasita em patologia
humana. At dcada de 80, os casos de toxoplasmose foram, esporadica-
mente, assinalados na literatura, quase sempre relacionados com infeces
congnitas, linfomas ou transplantes de rgos, mas a expanso das tcnicas
de transplante e, sobretudo, a pandemia de sida transformaram a toxoplasmo-
se numa importante causa de morbilidade e mortalidade nos imunodeficientes
e, ainda, numa das principais causas de morte nos doentes com sida31,32.
T. gondii, sendo um Coccidia dos felinos, apresenta um grande nmero
de hospedeiros acidentais. O parasita ubiquitrio na natureza e tem sido
identificado em, praticamente, todos os mamferos, aves e, mesmo, em alguns
rpteis. No homem, a prevalncia da infeco latente aumenta com a idade
e, na maior parte das regies, idntica para ambos os sexos. As taxas de
contaminao esto, directamente, relacionadas com as condies climticas,
com os hbitos alimentares e condies de higiene das populaes, varian-
do, consideravelmente, com as regies geogrficas e com os grupos popu-
lacionais. As diferenas na epidemiologia da toxoplasmose podem ser ex-
plicadas pelo grau de exposio das populaes s duas principais fontes
de contaminao, os quistos contidos nos tecidos dos animais de abate e os
oocistos provenientes do ciclo sexuado do parasita, no gato 33.
A prevalncia global da toxoplasmose na populao infectada por VIH
igual da comunidade em que est inserida. Entre os doentes com sida,
as formas sintomticas da infeco toxoplsmica so, quase em exclusivo,
cerebrais e mais de 95% so resultantes da reactivao duma infeco la-
tente, quando a contagem de linfcitos TCD4+ inferior a 100 cls/mm3.
Nas reas em que a prevalncia da infeco elevada, os factores epidemio
lgicos parecem favorecer o desenvolvimento de encefalite toxoplsmica,
provavelmente devido concentrao maior de quistos provenientes de su-
cessivas reinfeces da populao. Na Europa, a prevalncia aumenta de
norte para o sul, oscilando entre os 12% na Noruega e os 80% nalgumas
regies da Europa Ocidental, estimandose que 30-40% dos doentes com
sida, seropositivos para Toxoplasma, desenvolvem encefalite toxoplsmica,
na ausncia de profilaxia. Em Portugal, entre 50 e 64% da populao adul-
ta apresenta anticorpos antitoxoplasma e a prevalncia da infeco mais
elevada no Norte do Pas, do que no Sul34.
A descrio clnica da toxoplasmose cerebral pode variar de sinais focais
a encefalopatia. As manifestaes focais incluem hemiparesia, hemiplegia,
perdas sensoriais, tremor, paralisia de pares cranianos, afasia, cefaleia loca-
lizada e convulses. Os sintomas e sinais de disfuno neurolgica podem
predominar, incluindo debilidade, desorientao, psicose, letargia, confuso
ou coma. A maior parte dos casos de encefalite toxoplsmica apresenta le
ses focais ou multifocais que podem ser evidenciadas pela tomografia axial
computadorizada (TAC) ou pela ressonncia magntica nuclear (RMN). As
leses podem ser simples ou mltiplas, bilaterais, isodensas ou hipodensas,

difusas ou em anel (Fotos 4 e 5). Ainda que, nos doentes com sida, a en-
cefalite toxoplsmica seja a manifestao clnica mais usual, a infeco
toxoplsmica pode envolver outros sistemas e rgos. O compromisso do
pulmo, corao, olho e fgado pode ocorrer, isoladamente ou associado ao
envolvimento cerebral. As formas extracerebrais so, em regra, disseminadas,
atingindo vrios rgos. A retinocoroidite toxoplsmica pode ocorrer asso-
ciada encefalite. Quando isolada, , por vezes, precursora da sintomato-
logia cerebral32,35,36.
A marcada diferena de gravidade do quadro clnico, verificada na re-
activao da toxoplasmose no doente imunodeprimido, sugere que a sus-
ceptibilidade infeco pode ser controlada por factores genticos do hos
pedeiro ou do parasita37,38.
O estatuto imunitrio para T. gondii deve ser determinado, logo aps o
diagnstico da infeco por VIH, j que uma serologia positiva, indepen-
dentemente do ttulo, um marcador de risco de encefalite, especialmente
em doentes com imunodepresso profunda.
Diagnstico
O diagnstico presuntivo de toxoplasmose cerebral , normalmente, estabe-
lecido com base na sintomatologia sugestiva, na presena de anticorpos
antitoxoplasma e no exame imagiolgico compatvel. No entanto, aproxi-
madamente 3% dos doentes com sida e toxoplasmose activa no apresentam
anticorpos antitoxoplasma, provavelmente devido ausncia de sntese de
mediadores da resposta imunitria humoral. O diagnstico definitivo de um
episdio de etiologia toxoplsmica implica a confirmao laboratorial da
infeco activa por T. gondii seja por serologia, seja pela evidncia das
formas de multiplicao rpida do parasita (taquizotos). Um dos mtodos
mais utilizados para identificao do toxoplasma tem sido a amplificao
gnica por PCR efectuada no sangue, no LCR ou por biopsia. O mtodo
apresenta elevada especificidade, mas a sensibilidade influenciada no s
pela carga parasitria, mas, tambm, pela complexidade dos constituintes
das amostras biolgicas, o que dificulta, por vezes, a interpretao dos re-
sultados34,35.
Tratamento
A teraputica da toxoplasmose activa, no imunodeprimido, inclui a pres-
crio conjunta da pirimetamina, um inibidor da dihidrofolato redutase,
e da sulfadiazina, um inibidor competitivo da dihidrofolato sintetase. Esta
combinao condiciona o bloqueio do metabolismo do cido flico e ac-
tua, sinergicamente, contra a replicao dos taquizotos, mas os quistos
de T. gondii permanecem viveis, com capacidade de reiniciar o processo
infeccioso activo, se a teraputica descontinuada. A interrupo da tera-
putica , frequentemente, imposta pela toxicidade que lhe est associada.
A clindamicina, o interfero e os antibiticos do grupo dos macrlidos so

opes teraputicas alternativas32,39.
Preveno
A instituio sistemtica da profilaxia para Pneumocystis jirovecii, em in-
fectados por VIH com contagem de linfcitos TCD4+ < 200/mm3, veio
diminuir, em cerca de 50%, o nmero de episdios de toxoplasmose cerebral,
calculandose que, em Portugal, 7,3% dos notificados com sida apresentem
um ou mais episdios de encefalite toxoplsmica34,36.
Leishmaniose visceral (calazar)

A leishmaniose visceral (LV) uma doena causada por um protozorio do
gnero Leishmania, que ocorre no hospedeiro imunocompetente, principal-
mente, na Amrica Latina, na bacia mediterrnica, na sia e em frica,
causando, aproximadamente, 500 mil novos casos/ano40. A infeco por VIH
e outras condies de imunodepresso aumentam o risco dos infectados por
Leishmania desenvolverem LV, considerando que para cada caso de LV
existem 30 a 100 infeces subclnicas41. Dos 62 pases endmicos de LV,
33 reportaram casos de coinfeco Leishmania/VIH42. A coinfeco Leish-
mania/VIH, no sul da Europa, tem como principal grupo de risco os toxi-
codependentes de drogas por via endovenosa. O nmero cumulativo de
casos na Europa Ocidental foi de 1440 at Junho de 1998 e de 1627 at
Dezembro de 199943.
Em Portugal, at 1994, foram identificados 26 casos de coinfeco
Leishmania/VIH e 93 novos casos em 77 doentes, de 1995 a 2000 (F. An-
tunes, dados no publicados).
Devido presena de numerosos parasitas fora do sistema reticuloendo-
telial, incluindo o sangue perifrico, estes doentes tornamse verdadeiros
reservatrios e fontes de infeco para o vector. A transmisso atravs de
agulhas e seringas contaminadas, em toxicodependentes, foi, recentemente,
demonstrada44. A LV, em infectados por VIH, diagnosticada em indivdu-
os em estado avanado da imunossupresso, sendo a contagem mdia de
linfcitos TCD4+ de 25204/mm3 e em 62100% dos casos os linfcitos
TCD4+ esto abaixo de 200/mm3,44,45.
A imunossupresso pode dar origem LV, por reactivao de infeco
latente, como acontece com a maioria dos casos de infeces oportunistas
associadas sida ou evoluo para doena no decurso de primoinfeco
por Leishmania.
Leishmania infantum a espcie mais vezes identificada na coinfeco
Leishmania/VIH no sul da Europa, estando descritos casos de LV por es-
pcies dermotrpicas. Para alm disto registase enorme variabilidade dos
isolados de Leishmania, novos zimodemas do parasita e infeces causadas
por flagelados, aparentemente nopatognicos44,46,47.
O quadro clnico da LV, na maioria destes doentes, idntico ao des-

crito na doena clssica, no hospedeiro imunocompetente, com febre, hepa
toesplenomegalia e pancitopenia. Porm, dada a imunossupresso grave, o
parasita pode disseminar para localizaes, onde, em regra, no imunocompe
tente, no observado, tais como mucocutnea, gastrintestinal, larngea,
renal, peritoneal, sinovial e cerebral, sendo identificado na pele em 818%
dos casos de coinfeco Leishmania/VIH46,48. A hipergamaglobulinemia,
secundria activao policlonal dos linfcitos B, ocorre tanto na LV, como
na prpria infeco por VIH, pelo que a suspeio de diagnstico, fun
damentada neste achado imunitrio, perde o seu valor na coinfeco Leish-
mania/VIH.
Diagnstico
No que se refere ao diagnstico etiolgico, a tcnica mais sensvel (98%
de positividade) consiste na identificao de Leishmania no material de as
pirado esplnico, surgindo as complicaes em < 1% dos casos. Apesar
daquela ser, praticamente, isenta de riscos, pouco usada, sendo a aspirao
da medula ssea a tcnica mais utilizada, podendo, no entanto, Leishmania
ser observada, tambm, em aspirados do gnglio linftico ou do fgado. Nos
doentes com coinfeco Leishmania/VIH est recomendado, como mtodo
electivo de diagnstico, o aspirado da medula ssea com cultura em meio
de NNN, principalmente nas recadas (Foto 6). O xenodiagnstico, a concen
trao dos leuccitos do sangue perifrico e a PCR tmse revelado pro-
missoras, esta ltima, particularmente, nas recadas. Porm, estas tcnicas
no esto acessveis na maioria dos centros. No que se refere serologia,
a sua sensibilidade, de 8795%, diminui, nos doentes imunocomprometi-
dos com LV, para 4378% nos infectados por VIH. Porm, a combinao
de duas ou mais das tcnicas serolgicas (ELISA, Western blotting e
imunofluorescncia) pode aumentar, significativamente, a sensibilidade da
serologia no diagnstico da coinfeco Leishmania/VIH, pelo que tal me-
todologia est recomendada.
Tratamento
Apesar do nmero elevado de casos de Leishmania/VIH referenciados, o tra-
tamento de escolha, a melhor dosagem e a durao do tratamento no esto,
ainda, estabelecidos. Os antimoniais pentavalentes constituem a teraputica de
primeira escolha da LV na regio mediterrnica (20 mg de Sb/kg/dia, na dose
mxima de 850 mg nos adultos). Na coinfeco Leishmania/VIH recomen-
damse doses mais elevadas, isto de 20 mg de Sb/kg/dia, sem limite mxi-
mo. A anfotericina B considerada como o frmaco de segunda linha. Dado
o insucesso relativo destes frmacos, no tratamento da LV, no infectado por
VIH, tm sido utilizadas alternativas, como a anfotericina B lipossmica, a
pentamidina (abandonada na ndia, por toxicidade e resistncia, mas com
utilidade na teraputica de manuteno dos coinfectados Leishmania/VIH),
os antimoniais pentavalentes associados a alopurinol, cetoconazol e muitos

outros. Os custos elevados da anfotericina B lipossmica tm limitado a
utilizao deste composto, como teraputica de primeira opo no tratamen-
to da coinfeco Leishmania/VIH.
Uma das caractersticas mais relevantes na LV, nos infectados por VIH,
a sua tendncia para as recadas (2561% dos doentes, no primeiro ano),
apesar da utilizao de vrios esquemas de teraputica, como profilaxia
secundria.
Recentemente, foi demonstrado que Leishmania pode persistir nos gnglios
linfticos, aps cura clnica, mesmo no hospedeiro imunocompetente49.
A miltefosina foi licenciada, na ndia, para utilizao por via oral, ten-
do demonstrado, em ensaios clnicos no hospedeiro imunocompetente com
kalazar indiano, taxas de cura de 97%, na dose de 50 mg, duas vezes por
dia, durante 28 dias50. Nos doentes com sida poder ser uma opo vlida
quer na teraputica de induo, quer na de manuteno, para obstar s re-
cadas51.
Preveno
Com a utilizao da teraputica antiretrovrica combinada (TARVc)
temse registado diminuio da LV nos infectados por VIH 5254. Por ou-
tro lado, a reconstituio imunitria, induzida pela TARVc, poder per-
mitir a interrupo da profilaxia secundria da LV, em doentes com
contagem de linfcitos TCD4 + > 200 cls/mm 3, o que no est, ainda,
comprovado 55.
Pneumocistose
O agente de pneumocistose Pneumocystis jirovecii (designado, anterior-
mente, P. carinii f. sp hominis) um organismo eucaritico, parasita, com
caractersticas genticas de fungo e fenotpicas de protozorio.
A epidemiologia da pneumonia por P. jirovecii (PPc) no est, ainda,
bem esclarecida. As fontes de infeco no so conhecidas, nem as formas
do ciclo de vida implicadas na transmisso, reconhecendose que algumas
destas, altamente infectantes, se encontram presentes no ambiente, mas no
se sabendo, ainda, onde, nem como o hospedeiro as adquire. A transmisso
animalaanimal, por via area, j foi demonstrada em estudos experimentais
in vivo. Como tal, pensase que a transmisso deste microrganismo, entre
os humanos, se processe da mesma forma. A corroborar esta hiptese so
exemplo alguns casos de transmisso nosocomial56.
No passado recente, julgavase que o nico modo de aquisio da in-
feco resultava da reactivao de uma infeco latente P. jirovecii colo-
nizaria, como saprfita, o pulmo de indivduos saudveis, proliferando e
provocando pneumonia grave, no pulmo de indivduos imunocomprometi-
dos. No entanto, vrios estudos tm vindo a apresentar resultados refutando
esta teoria, pelo menos como nico mecanismo de infeco. Estudos de
genotipagem de P. jirovecii sugerem que a infeco seja, na maioria dos

casos, adquirida de novo, em vez de ser consequncia da reactivao de
infeco adquirida anteriormente57,58.
O compromisso profundo da imunidade celular, provavelmente associa-
do a alteraes do surfactante, condio favorvel proliferao de P.
jirovecii no pulmo de indivduos imunocomprometidos59.
As manifestaes pulmonares so as mais frequentes na histria natural
da PPc, caracterizandose por febre, tosse seca, fadiga e dispneia de agra-
vamento progressivo. A gasimetria arterial revela, em regra, hipoxemia
arterial, com alcalose respiratria. O radiograma do trax mostra um padro
de pneumonia intersticial difusa, mas pode ser normal ou apresentar outros
padres radiolgicos, como cavitao, micronodular ou derrame pleural
(Foto 7). Numa fase tardia, a insuficincia respiratria pode traduzirse,
radiologicamente, por um pulmo branco bilateral. As localizaes extra-
pulmonares, embora raras, tm sido demonstradas em vrios rgos e te-
cidos, incluindo o globo ocular, o aparelho auditivo, fgado, rim, medula
ssea, etc.
Diagnstico
O diagnstico definitivo assenta na pesquisa directa de P. jirovecii por tc-
nicas de colorao histoqumica, tais como a metenamina prata, Giemsa,
azul de toluidina, por tcnicas de colorao imunoespecficas, como a imu-
nofluorescncia directa ou indirecta com anticorpos monoclonais e, ainda,
por tecnologia biomolecular (PCR), aplicada em diferente material de origem
pulmonar (Foto 8). Os mtodos moleculares tm sido, tambm, utilizados
para tipagem das estirpes isoladas com o objectivo de clarificar a epidemio-
logia desta doena60.
Tratamento
Alguns frmacos antiparasitrios so capazes de inibir a aco de enzimas
cruciais no metabolismo de P. jirovecii. O trimetoprimsulfametoxazol e a
pentamidina (as molculas de referncia no tratamento e profilaxia da PPc),
a dapsona, a clindamicina, a primaquina, a atovaquona, o trimetrexato e a
eflornitina revelaramse todas elas teis no tratamento e na profilaxia da
PPc. Estes frmacos so eficazes, isoladamente, ou em combinao. O tri-
metoprim (15 a 20 mg/kg/dia)sulfametoxazol (75 a 100 mg/kg/dia) ad-
ministrado fraccionado em trs a quatro tomas dirias, por via oral ou en-
dovenosa, durante 21 dias, enquanto que a pentamidina pode ser utilizada
por via intramuscular ou, de preferncia, por via endovenosa (administrada
por um perodo de uma a duas horas), na dose de trs a quatro mg/kg/dia,
durante 21 dias. Nas formas graves, o tratamento etiotrpico pode ser po-
tenciado pela administrao de corticides, com o intuito de inibir a infla-
mao e a evoluo para a fibrose, limitando o bloqueio alveolocapilar e,
consequentemente, a hipoxemia60,61.
Preveno
Em indivduos seropositivos para VIH, a profilaxia recomendada para
adultos e adolescentes com um nmero de clulas TCD4+ < 200 cls/mm3;
em crianas nascidas de mes seropositivas para VIH, a profilaxia deve
comear entre as quatro e as seis semanas de vida; a carga vrica inicial de
ARNVIH e a sua reduo, durante a TARVc, influenciam o risco de infec-
es oportunistas e podem ser independentes da contagem de clulas
TCD4+60,62. O frmaco de escolha para a profilaxia primria e secundria
o trimetoprimsulfametoxazol. Vrias posologias so possveis, tais como
um comprimido de cotrimoxazol forte diariamente ou trs comprimidos de
cotrimoxazol forte/semana. Pelo facto de, no contexto da infeco VIH,
haver incidncia elevada de efeitos secundrios, necessrio, com frequn-
cia, recorrer a outros frmacos. A pentamidina em aerossol alternativa
eficaz ao trimetoprimsulfametoxazol e, relativamente, bem tolerada. A dose
de 300 mg/ms, nebulizada, ou de 60 mg todos os 15 dias aps duas
doses de 300 mg/ms59,60.
Agradecimento
O autor agradece a Ana Sequeira a preparao do manuscrito referente a
leishmaniose visceral (kalazar).
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132-58.
V Seco
Captulo 3
Infeces fngicas*
Patrcia Pacheco
Introduo
As infeces fngicas constituem uma causa significativa de morbimorta-

lidade na infeco por VIH/sida. A gravidade clnica das infeces vari-
vel, desde um desconforto ligeiro associado candidose oral at situaes
potencialmente mortais, como a meningite criptoccica.
O conhecimento da estrutura e caractersticas de crescimento dos fungos,
bem como dos mecanismos de resposta imunitria do ser humano infeco,
permitem compreender o motivo pelo qual algumas infeces fngicas so
mais frequentes no decurso da infeco por VIH/sida. Assim, sabendo que
a linha moncitomacrfago o elemento primordial de defesa contra as
infeces causadas por fungos leveduriformes e dimrficos, facilmente se
compreende que o decrscimo dos linfcitos TCD4+ permite o desenvolvi-
mento de infeces, como a criptococose ou a histoplasmose. Por outro
lado, os neutrfilos encontramse preservados, em nmero e/ou funo, at
estdios muito avanados da infeco por VIH, pelo que infeces causadas
por fungos filamentosos, como a aspergilose, so raras no doente com
sida.
A introduo da teraputica antiretrovrica combinada (TARVc), nos
ltimos anos, alterou a histria natural da infeco por VIH. Assim, se por
um lado ocorreu diminuio global da incidncia de infeces fngicas,
semelhana do que tem ocorrido com outras infeces oportunistas 1, por
outro condicionou o aparecimento de nova sndrome, denominada sndrome
de reconstituio imunitria, na qual ocorrem manifestaes de doena,
aps a introduo da TARVc. Estas reaces inflamatrias paradoxais, que
no correspondem a infeco activa, mas reaco imunitria contra uma
156 Patrcia Pacheco
infeco quiescente (tratveis com corticoterapia), tambm j foram descri-

tas nas infeces fngicas, nomeadamente na criptococose 2,3.
Candidose
As infeces por Candida spp so as infeces fngicas mais frequentes na
infeco por VIH/sida e atingem, quase que exclusivamente, as superfcies
mucosas (orofarngea, esofgica e vulvovaginal). As espcies de Candida
fazem parte da flora habitual das mucosas e a progresso da colonizao
para a infeco depende de factores imunitrios locais e/ou sistmicos do
hospedeiro.
A candidose orofarngea constitui, frequentemente, o primeiro sinal de
depresso imunitria, devendo alertar o mdico para a possibilidade de existir
infeco por VIH subjacente. A gravidade da candidose aumenta medida que
a deteriorao imunitria progride, podendo envolver o esfago, quando a
contagem de linfcitos TCD4+ inferior a 200 cls/mm3. A candidose orofa-
rngea ocorre em, aproximadamente, 60% dos indivduos com infeco por
VIH/sida4 e manifestase, com maior frequncia, na forma pseudomembrano-
sa, podendo tambm ser visualizadas outras formas, como sejam a eritemato-
sa, a hipertrfica ou a queilite angular (Fotos 9 a 12). No causa sintomas,
excepto, por vezes, alterao do paladar. O diagnstico clnico, no sendo
necessrios, habitualmente, exames microbiolgicos para confirmao.
A candidose vulvovaginal no parece ser mais frequente nas mulheres
seropositivas5, embora tenda a apresentar formas mais exuberantes e recor-
rentes. Manifestase por ardor e prurido vulvovaginal, acompanhados de
leucorreia branca e grumosa.
A candidose esofgica expressase por disfagia e/ou dor retrosternal. A
combinao de sintomatologia esofgica associada a candidose oral sufi-
ciente para o diagnstico de candidose esofgica e para o incio de terapu-
tica emprica6, reservandose a endoscopia digestiva alta para os casos de
falncia teraputica (diagnstico diferencial com outras patologias oportu-
nistas, nomeadamente esofagite por herpes, vrus citomeglico ou lcera
idioptica do esfago).
O tratamento da candidose esofgica sempre sistmico, sendo o fr-
maco de primeira escolha o fluconazol. Para a candidose orofarngea e
vaginal pode optarse pelo tratamento tpico ou sistmico. O uso de imi-
dazis sistmicos est associado ao desaparecimento mais rpido das leses
e a maior percentagem de cura micolgica, na candidose orofarngea 7,8.
No caso de candidose refractria teraputica (independentemente da
superfcie mucosa atingida), pode ser necessrio identificar a espcie em
causa e proceder ao teste de susceptibilidade antifngica. O conhecimento
da espcie permite, presuntivamente, equacionar a hiptese de resistncias.
Assim, por exemplo, C. krusei e C. glabrata podem apresentar resistncia
intrnseca (resistncia primria) ao fluconazol. C. albicans, a espcie mais
habitual, pode adquirir resistncia ao fluconazol (resistncia secundria),
razo pela qual a candidose refractria acontece, sobretudo, em doentes com
Infeces fngicas 157
histria extensa de exposio prvia ao fluconazol9. A teraputica antifn-

gica, em casos de candidose refractria, poder ser guiada pelos resultados
dos testes de susceptibilidade. De referir que a resistncia ao fluconazol
dosedependente, pelo que em casos de susceptibilidade intermediria se
pode aumentar a dose diria (at 800 mg/dia), com eficcia clnica e sem
efeitos secundrios graves10. At recentemente, a teraputica alternativa para
doentes com candidose esofgica, refractria aos azis, limitavase anfo-
tericina B. Actualmente, est, tambm, disponvel a caspofungina, que
apresenta actividade sobre a maioria das espcies de Candida, incluindo
isolados resistentes ao fluconazol, e que revelou idntica eficcia clnica
com melhor tolerabilidade que a anfotericina B, no tratamento da candido-
se esofgica11. Os novos azis (voriconazol e posaconazol), tambm, podem
ser teis no tratamento de formas refractrias, uma vez que nem sempre
existem resistncias cruzadas com o fluconazol12,13.
Criptococose
A criptococose constitui a infeco fngica sistmica mais frequente na
infeco VIH/sida, sendo, geograficamente, prevalente em frica e no Su-
doeste Asitico.
Anteriormente consideravamse duas variedades, Cryptococcus neofor-
mans var. neoformans e Cryptococcus neoformans var. gatti, e cinco sero-
tipos (baseados nos antignios polissacridos). Actualmente, considerase
existirem duas espcies no gnero Cryptococcus, C. neoformans (serotipos
A, D e AD) e C. gatti (serotipos B e C). C. neoformans uma levedura
encapsulada, com distribuio mundial, habitualmente isolada do solo, so-
bretudo em terra contendo excrementos de aves, nomeadamente pombos ou
galinhas e a principal responsvel pela criptococose humana. C. gatti
encontrase, sobretudo, nas regies tropicais e subtropicais, nomeadamente
em eucaliptos.
Atravs da inalao, estas leveduras atingem os pulmes, desencadeando
infeco respiratria subclnica. Nos doentes com depresso imunitria celu-
lar T (devido infeco por VIH/sida ou a outra patologia, nomeadamente
doenas linfoproliferativas, transplantados ou sob corticoterapia), a resposta
celular insuficiente para limitar a infeco, podendo ocorrer disseminao
do agente infeccioso por todo o organismo. O aparecimento de doena, no
decurso da infeco por VIH (habitualmente com contagem de linfcitos
TCD4+ < 50 cls/mm3), pode resultar quer de infeco primria recente,
quer da reactivao de foco quiescente.
A forma mais comum de apresentao da criptococose a meningoen
cefalite. Outras formas de apresentao, menos frequentes, so a criptococo-
se pulmonar, cutnea e sistmica. O quadro clnico da meningoencefalite
criptoccica , frequentemente, insidioso. Ocorrem cefaleias de moderada
intensidade, associadas a febrcula nos dias, ou mesmo semanas, anteriores
ao diagnstico. Os sinais clssicos de meningite, como a rigidez da nuca,
vmitos ou fotofobia esto, muitas vezes, ausentes. Alguns doentes apresentam
158 Patrcia Pacheco
alteraes do estado de conscincia, como sejam letargia ou perturbaes

psicticas, traduzindo o componente enceflico desta infeco. O exame
citoqumico do lquor pode revelar quer alteraes compatveis com menin-
gite linfocitria pleocitose linfoctica (< 500 cls/ml), aumento das pro-
tenas e glicorraquia normal ou diminuda , quer parmetros dentro da
normalidade14,15. O diagnstico , definitivamente, estabelecido pela presen-
a de antignio criptoccico no lquor e/ou pela identificao de Crypto-
coccus spp no exame directo e cultural (Foto 13). A meningoencefalite
criptoccica apresenta mortalidade elevada (10-30%) e os factores de mau
prognstico so a alterao do estado de conscincia, a presso de abertura
elevada (> 200 mm H2O), o antignio criptoccico no lquor > 1:1.024 e
celularidade < 20 cls/ml.
A deteriorao clnica, durante o curso teraputico, quase nunca pode
ser atribuda emergncia de resistncias. Um factor importante, e muitas
vezes esquecido, o aumento de presso intracraniana (PIC) 16. O aumento
da PIC pode ser devido a edema cerebral, efeito de massa ou obstruo na
absoro de lquor e manifestase por cefaleias persistentes, alteraes do
estado de conscincia (desorientao, coma) e dfices visuais. O diagnsti-
co confirmado por puno lombar, verificandose aumento da presso de
abertura. Na ausncia de hidrocefalia obstrutiva ou de abcessos focais, a
drenagem de lquor, por meio de punes lombares repetidas, diariamente,
permite reduzir a PIC.
A teraputica da meningoencefalite criptoccica compreende uma fase de
induo, uma fase de consolidao e, posteriormente, a profilaxia secundria.
O regime teraputico de induo recomendado consiste em anfotericina B
(0,71 mg/kg/dia), endovenosa, associada a flucitosina (100 mg/kg/dia), oral
ou endovenosa, durante duas semanas. A teraputica de induo combinada,
com a associao de flucitosina e anfotericina B, est associada esteriliza-
o mais rpida do lquor e a menor taxa de recidivas17,18. Contudo, a flu-
citosina tem um risco elevado, dosedependente, de mielossupresso, pelo
que h necessidade de monitorizar as suas concentraes sricas e do seu
metabolito txico (fluoroacilo ou 5FC). A indisponibilidade desta facilidade
tcnica tem sido um factor limitativo da utilizao generalizada de flucito-
sina. Mais recentemente, alguns estudos sugerem que as doses, actualmente,
preconizadas (100 mg/kg/d) so relativamente baixas e podem ser usadas de
forma segura, sem necessidade de monitorizar a concentrao srica19. Como
alternativa teraputica, no perodo de induo, podese utilizar a anfotericina
B isoladamente (0,71 mg/kg/dia). A anfotericina B lipossmica est, tambm,
aprovada, como alternativa para o tratamento de induo (quatro mg/kg/d),
uma vez que apresenta idntica eficcia clnica, comparativamente conven-
cional, com maior eficcia micolgica e menor toxicidade renal 20. Esta
aprovao no se estende a outras formulaes lipdicas da anfotericina B.
Atendendo ao elevado custo da formulao lipossmica, habitual reservla
para doentes com doena renal prvia. Em doentes com estado de conscin-
cia preservado e sem critrios de gravidade, pode ser efectuada teraputica
de induo com fluconazol (400800 mg/d).
Infeces fngicas 159
A teraputica de consolidao efectuada com fluconazol (400 mg, via

oral) durante oito a 10 semanas ou at as culturas de lquor serem estreis.
Quando a evoluo clnica, sob tratamento, favorvel, no h necessidade
de repetir a puno lombar. O doseamento regular do antignio criptocci-
co srico no til na monitorizao do tratamento, uma vez que as mu-
danas na titulao no se correlacionam com a resposta clnica 21.
Devido ao elevado risco de recidiva da criptococose, o fluconazol deve
ser mantido na dose de 200 mg/dia, como profilaxia secundria. Contudo,
no caso de ocorrer uma recuperao imunitria sustentada, sob TARVc,
discutvel a sua manuteno ad vitae. A maioria dos autores recomenda a
suspenso da profilaxia secundria, quando o doente permanece assintom-
tico e com contagens de linfcitos TCD4+ > 100200 cls/mm3, durante
mais de seis meses22.
Como j foi referido anteriormente, a infeco por C. neoformans pode
ter apresentaes extramenngeas. A pesquisa de antignio criptoccico, no
sangue, pode ser usada como teste de rastreio de infeco criptoccica, em
doentes febris com infeco por VIH23. Um teste positivo deve ser encara-
do como evidncia presuntiva de criptococose.
No caso de se tratar de uma mulher grvida, antifngicos com risco
potencial de teratogenecidade devero ser evitados, como sejam o flucona-
zol (durante o primeiro trimestre) e a flucitosina.
Micoses endmicas
As micoses endmicas so infeces fngicas causadas por fungos dimr-
ficos, que ocorrem em regies geogrficas definidas. Assim, por exemplo,
na Amrica do Norte (sudoeste dos EUA e Mxico) pode encontrarse a
coccidioidomicose (Coccidioides immitis), tambm na Amrica do Norte
(Indiana, Ohio e Mississipi), bem como nas Carabas e Amrica Central e
do Sul, a histoplasmose americana (Histoplasma capsulatum var. capsula-
tum), na frica subsariana, a histoplasmose africana (Histoplasma capsu-
latum var. duboisii), e na sia (norte da Tailndia e China) a peniciliose
(Penicillium marneffei) (Foto 14).
Os fungos dimrficos caracterizamse pelo seu potencial patognico.
Estes fungos so capazes de causar doena em pessoas saudveis, no en-
tanto, nos doentes imunocomprometidos por VIH, existe incapacidade para
limitar a infeco, a qual se pode disseminar. O contgio processase pela
inalao de esporos e a clnica pouco especfica (febre, perda ponderal,
sintomas respiratrios)2426. O quadro clnico de algumas micoses endmicas
(por exemplo a histoplasmose e a peniciliose) mimetiza a tuberculose, pelo
que uma histria epidemiolgica detalhada (incluindo viagens, com trajectos
e datas) fundamental para o diagnstico. Embora existam tcnicas imuni-
trias (deteco de antignios e anticorpos), para algumas destas micoses
endmicas, elas no esto disponveis em Portugal, pelo que o diagnstico
confirmado por exame microbiolgico directo/cultural de espcimes bio-
lgicos e/ou por exame histolgico. A teraputica compreende, regra geral,
160 Patrcia Pacheco
um perodo inicial de anfotericina B seguido de tratamento ad vitae com um

imidazol.
Aspergilose
As infeces por fungos filamentosos so muito raras no decurso da infec-
o por VIH/sida. Aspergillus spp (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, entre
outros) um fungo ubiquitrio no ambiente, que apresenta uma clara natu-
reza oportunista. A aspergilose ocorre, habitualmente, em estdios terminais
da infeco por VIH, quando, tambm, esto presentes outros factores de
risco, como sejam a neutropenia, a corticoterapia e, ainda, a antibioterapia
de largo espectro.
Na aspergilose, do doente com sida, esto descritas duas grandes sn-
dromes27,28, uma traduzindo infeco respiratria (tosse, dispneia, hemopti-
ses, febre e infiltrados nodulares localizados ou difusos), e outra traduzindo
infeco do sistema nervoso central, manifestada por dfices neurolgicos
com leses cerebrais, nicas ou mltiplas, e presena de edema perilesional.
A invaso do crebro pode processarse por via hematognea ou por con-
tiguidade, atravs dos seios perinasais. O diagnstico definitivo de aspergi-
lose difcil, uma vez que este fungo um colonizador habitual das super-
fcies mucosas, podendo, assim, ser cultivado, por exemplo, a partir de
secrees brnquicas, sem ter significado patolgico. A presena de hifas
septadas num tecido de biopsia , contudo, um claro indicador de infeco,
devendo a identificao da espcie ser realizada por exame cultural.
Classicamente, a teraputica da aspergilose invasiva consistia em anfo-
tericina B, como tratamento de induo, e itraconazol como tratamento de
manuteno. Mais recentemente, demonstrouse a superioridade do vorico-
nazol, comparativamente anfotericina B, no tratamento da aspergilose
invasiva, apresentando maior resposta clnica (53 vs 32%), maior sobrevi-
vncia (71 vs 58%) e melhor perfil de segurana, pelo que deve ser usado
como frmaco de primeira opo29. A caspofungina constitui alternativa te
raputica, no caso de aspergilose refractria aos tratamentos de primeira
linha (anfotericina B e azis).
Como curiosidade, de referir que a espcie A. terreus apresenta resis-
tncia intrnseca anfotericina B30, pelo que este frmaco nunca deve ser
utilizado no seu tratamento.
Globalmente, o prognstico reservado, devido quer prpria natureza
agressiva da infeco, quer ao dfice imunitrio severo subjacente.
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V Seco
Captulo 4
Tuberculose
Emlia Valadas
The growing tuberculosis epidemic is no longer an emergency only for

those who care about health, but for those who care about justice. (World
Health Organisation. TB a global emergency. WHO report on the TB epi-
demic. Genebra: WHO; 1994).
Incidncia e mortalidade por tuberculose

A tuberculose (TB) considerada, mais do que nunca, um grave problema
de sade pblica a nvel mundial. Apesar de se conhecer a causa da doena,
h mais de um sculo, e de se dispor de uma vacina e de um tratamento
eficaz e barato, a TB continua a ser a primeira causa de morte em adultos
(Fig. 1).
Uma em cada trs pessoas no mundo est infectada por Mycobacterium
tuberculosis. H oito milhes de novos casos de TB por ano e trs milhes
de mortes, o que faz com que a TB seja a primeira causa de morte em
adultos, a nvel mundial1. Estes nmeros ilustram o terrvel impacto que
uma nica doena tem a nvel global.
O aumento da prevalncia da TB no pode ser considerado, apenas, como
consequncia da pandemia por VIH/sida, embora esta seja o factor mais
importante. Fenmenos demogrficos, tais como o aumento global da po-
pulao, o aumento da sua longevidade, factores socio-econmicos e a de-
teriorao das infraestruturas de sade pblica contribuem para a elevada
prevalncia da doena. A emergncia de estirpes de M. tuberculosis multir-
resistentes veio agravar, ainda mais, o problema da TB, a nvel mundial.
Apesar de se ter assistido diminuio gradual do nmero de casos de
TB, Portugal detm, ainda, a mais elevada incidncia de TB da Europa
164 Emlia Valadas
3
Populao (milhes)
0
Infeco Sida* Diarreia TB Malria Sarampo
respiratria
aguda
Figura 1. As seis doenas que causam 90% das mortes a nvel mundial. Os dados referem-se
ao nmero de mortes (milhes) em crianas e adultos (adaptado de: OMS, 1999).
*As mortes por TB, em infectados por VIH, foram includas no grupo de mortes por sida, o que faz
com que a TB seja a primeira causa de morte em adultos.
Ocidental (http://www.dgs.pt/upload/membro.id/ficheiros/i012626.pdf, ace-

dido em Dezembro de 2010). Considerando a regio europeia, a incidncia
de TB em Portugal s ultrapassada por alguns pases do Leste europeu 2,
e semelhante de alguns pases em desenvolvimento.
Nos pases industrializados, a recente diminuio dos casos de TB asso-
ciados a VIH tem sido acompanhada pela reduo dos casos de TB em geral.
provvel que esta diminuio seja consequncia do uso generalizado da
teraputica antiretrovrica (TARV) eficaz que leva reconstituio imune.
Interaces entre M. tuberculosis e VIH

Os indivduos infectados por VIH tm risco aumentado de desenvolver TB.
Vrios estudos tm vindo a demonstrar os efeitos negativos recprocos entre
a TB e a infeco por VIH. Se, por um lado, a infeco por VIH aumenta
o risco de TB3, a TB agrava o prognstico da infeco por VIH4,5. A maioria
dos indivduos imunocompetentes, apesar de infectados por M. tuberculosis,
nunca ir desenvolver TB, j que a micobactria mantida num estado dor-
mente. Como a manuteno da micobactria, nesse estado quiescente, de-
pende, fundamentalmente, da imunidade celular eficaz, a taxa de progresso
de infeco latente para doena activa muito mais elevada nos indivduos
infectados por VIH6. A taxa de reactivao da TB , assim, de 10% por ano
ou 10% ao longo da vida, conforme se trate de um indivduo imunodeprimido
Tuberculose 165
ou de um imunocompetente3. Os infectados por VIH tm, no s elevada

taxa de reactivao da TB, mas, tambm, mais rpida evoluo de infeco
por M. tuberculosis para TB3,7. Em regies com elevada prevalncia de TB,
como o caso de Portugal e, como tal, com elevado nmero de doentes
bacilferos, a reinfeco exgena pode ser mais frequente do que anterior-
mente se pensava e ser responsvel por elevada percentagem dos casos de
TB810. O aumento do nmero de casos de TB, na populao infectada por
VIH, condiciona o aumento da probabilidade de transmisso, sendo, afinal,
a TB a nica infeco oportunista, que tambm se transmite aos imunocom-
petentes. Alguns estudos tm sugerido que a TB acelera o curso da infeco
por VIH. A produo de uma cascata de citocinas (factor de necrose tumo-
ral [FNT] interleucina 1 [IL1] e 6 [IL6]), pelos macrfagos infec-
tados por M. tuberculosis, activa os linfcitos TCD4+, o que origina aumen-
to da replicao de VIH11,12. De facto, foi demonstrado que a TB agrava o
prognstico dos doentes com sida4,5.
Manifestaes clnicas da TB
A variabilidade do quadro clnico na TB (a grande imitadora) bem conhe-
cida, o que explicado pela patogenia da doena. A TB pode atingir qualquer
rgo e a sua expresso clnica varia conforme a localizao das leses. Quan-
do associada infeco por VIH, as manifestaes clnicas da TB podem ser
semelhantes s dos imunocompetentes. No entanto, as formas disseminadas e
de localizao extrapulmonar so mais frequentes. Embora a TB possa ocorrer
em qualquer estdio da infeco por VIH, as suas manifestaes clnicas variam
com o grau de imunodepresso associada. De facto, existe correlao bem
conhecida entre a contagem de linfcitos TCD4+ e as manifestaes clnicas
da TB13, um nmero de linfcitos TCD4+ < 200 cls/mm3 correlaciona com
a existncia de localizaes extrapulmonares ou formas disseminadas de TB14.
Num estudo, realizado entre ns, verificouse que a contagem de linfcitos
TCD4+, data do diagnstico de TB, foi de 73 cls/mm3. Esta grave imuno-
depresso poder ter estado relacionada a determinadas caractersticas da po-
pulao estudada, tal como a elevada taxa de toxicodependncia, o que pode-
r ter contribudo para o recurso tardio aos servios de sade15. Quando a
contagem de linfcitos TCD4+ baixa h, com maior frequncia, TB extra-
pulmonar, deteco de micobactrias em hemocultura e radiografias de trax
com imagens atpicas, o que reflecte a incapacidade do sistema imune con-
ter a infeco (Foto 15)13. Assim, medida que a infeco por VIH progride,
no tempo, mais atpica a apresentao clnica da TB pode ser. A forma de
apresentao pode ter caractersticas de sndrome febril prolongada, que obri-
ga ao diagnstico diferencial com mltiplas situaes patolgicas.
Diagnstico
O diagnstico de TB deve ser, sempre que possvel, bacteriolgico, recor-
rendo s tcnicas habituais (exame directo com a auramina/ZiehlNeelsen e
166 Emlia Valadas
exame cultural em meio de Lwenstein ou em meios lquidos). Os meios

lquidos podem, em regra, confirmar o diagnstico mais rapidamente, mas
o meio de LwensteinJesen , ainda, considerado fundamental para o
diagnstico de TB16. O diagnstico deve ser comprovado a partir de qual-
quer material suspeito, tal como expectorao ou secrees brnquicas,
sangue, medula ssea, urina, lquido cefalorraquidiano (LCR) ou fragmen-
tos de tecidos, obtidos por biopsia (fgado, gnglios, pleura, bao, osso).
As novas tcnicas de biologia molecular, embora permitam a identificao
da micobactria em poucos dias, no so usadas por rotina, atendendo no
s aos custos elevados, mas, tambm, devido possibilidade de resultados
positivos falsos. O exame histolgico do material obtido por biopsia, com
a identificao de granulomas caractersticos de TB, pode, tambm, ajudar
ao diagnstico. Como a formao de granulomas est, directamente, de-
pendente da manuteno da imunidade celular eficaz, esses achados histo-
lgicos so, tambm, menos tpicos medida que a imunodepresso vai
progredindo. Da mesma forma, as alteraes encontradas na radiografia de
trax vo sendo menos especficas, medida que a imunodepresso se
acentua. Em regra, as cavitaes so encontradas nos doentes com contagens
de linfcitos TCD4+ 200 cls/mm3, enquanto que as adenopatias intrato-
rcicas so observadas em doentes com linfcitos TCD4 + < 200 cls/mm3.
A presena de leses hipoecognicas no bao, que, com frequncia, se
associam a discreta esplenomegalia, so, tambm, a favor do diagnstico
de TB17.
A reaco de Mantoux cada vez menos usada na prtica clnica, em
especial desde que a infeco por VIH conhecida. Nestes casos, a reaco
de Mantoux , muitas vezes, negativa, mesmo em doentes com TB, j que
para a sua positividade necessria a presena de imunidade eficaz. Alter-
nativas a este mtodo comeam agora a surgir. Os dois testes mais usados,
Quantiferon Gold e TSPOT.TB, baseiamse na deteco de interfero
(IFN) pelos linfcitos TCD4+, quando em presena de pequenas protenas
produzidas pela prpria micobactria (ESAT6 e CFP10). Embora os dois
testes tenham algumas caractersticas idnticas, TSPOT.TB tem melhor
especificidade e sensibilidade, quando se trata de doentes coinfectados por
VIH. De facto, um trabalho recente mostra as vantagens deste mtodo,
mesmo em doentes vacinados com BCG, infectados por VIH e com imu-
nodepresso grave18. Outra das aplicaes deste mtodo ser, seguramente,
a identificao de indivduos com infeco latente por M. tuberculosis e em
risco de desenvolver a doena18,19.
Tratamento da TB
Os frmacos de que dispomos para tratar a TB foram descobertos h mais
de 40 anos. Idealmente, os novos frmacos deveriam permitir reduzir a du-
rao do tratamento, melhorar o perfil de toxicidade, serem activos nos casos
de M. tuberculosis resistente, poderem ser usados nos doentes com infeco
por VIH e, ainda, serem activos na infeco latente por M. tuberculosis. No
Tuberculose 167
entanto, por vrias razes, o desenvolvimento de novos frmacos para

tratar a TB tem sido dificultado. Em primeiro lugar, o mercado para estes
frmacos est associado a baixos lucros para as companhias farmacuticas.
O custo do desenvolvimento de um novo frmaco estimado em 115 a
240 milhes de dlares e, para ser rentvel, o preo no mercado de novos
frmacos teria que ser relativamente alto. Um outro desafio a dificulda-
de em identificar novos compostos, que sejam activos contra M. tubercu-
losis. Estes devem destruir micobactrias, que crescem rapidamente (acti-
vidade bactericida), e, tambm, as micobactrias persistentes nas leses
(actividade esterilizante). Os mecanismos moleculares responsveis pela
dormncia da micobactria (micobactria num estado de baixa actividade
metablica), ou pela sua persistncia (micobactrias sensveis aos antitu-
berculosos mas que sobrevivem, apesar da continua exposio aos mesmos)
e resistncia aos frmacos, no so, ainda, completamente conhecidos. Um
outro desafio tem sido a avaliao dos novos antibacilares, j que no h
modelos animais, que permitam predizer a durao correcta do tratamen-
to com novos frmacos. Ainda, um outro problema, o facto de se ne-
cessitar, nos ensaios de fase III, de longo tempo de seguimento (dois anos
aps a concluso do tratamento) e de amostras com grande nmero de
indivduos. Para alm disso, os locais onde estes estudos poderiam ser
realizados (pases com elevada taxa de incidncia de TB) no permitem,
em geral, realizlos, por deficientes infraestruturas. No entanto, desde
1998, ano em que se decifrou o genoma de M. tuberculosis, temse vindo
a compreender alguns dos mecanismos do seu metabolismo e, assim, tm
sido encontrados novos alvos teraputicos e novos frmacos. Alguns apre-
sentam resultados muito promissores (TMC207, PA824, OPC67683,
SQ1092022), mas o uso de regimes de menor durao, baseados no uso
dos novos frmacos, devero levar, ainda, uma dcada at estarem imple-
mentados na prtica clnica. Como a TB um problema importante, nos
doentes com infeco por VIH, estes deveriam ser includos nos ensaios
clnicos, o mais precocemente possvel. De igual modo, o tratamento da
TB em crianas e de TB multirresistente (TBMR) deveria ter maior prio-
ridade.
Recomendase que o tratamento da TB, em doentes infectados por VIH
e sem indicao para TARV e, ainda, no contexto epidemiolgico actual, seja
feito com quatro antibacilares, durante os dois primeiros meses de terapu-
tica isoniazida 300 mg/dia, rifampicina 600 mg/dia (ou 450 mg/dia se
menos de 45 kg de peso), pirazinamida 20 a 30 mg/kg/dia e etambutol
15 mg/kg/dia. O uso do quarto frmaco, o etambutol, justificado sempre
que a taxa de resistncia isoniazida seja superior a 4%. Em Portugal,
calculase que a resistncia primria isoniazida seja de 7% e a adquirida
de 14,3%. Tal como nos doentes imunocompetentes, a isoniazida e a ri-
fampicina devem ser continuadas, pelo menos, por mais quatro meses. Nos
doentes com TB menngea, nos que apresentam respostas tardias ao trata-
mento antibacilar ou com TBMR, devem ser considerados, pelo menos,
12 meses de tratamento antibacilar.
168 Emlia Valadas
No entanto, em relao aos doentes j medicados com antiretrovricos (ARVs)

ou com indicao para iniciar essa teraputica, h algumas particularidades que
condicionam alteraes a este esquema teraputico. O problema em proceder
aos dois tratamentos em simultneo devese, principalmente, ao facto de poder
ser difcil conciliar a TARV mais eficaz com os antibacilares mais potentes, ao
risco de se poder desenvolver a sndrome de reconstituio imunitria e ine-
vitvel dificuldade na adeso a uma teraputica, que inclui, pelo menos, sete
frmacos diferentes.
Em 1998, o CDC publicou as recomendaes para a teraputica da TB,
em doentes coinfectados por VIH23. Nestas recomendaes era sugerida a
utilizao de esquemas teraputicos que inclussem rifabutina, em vez da
rifampicina, nos doentes medicados com inibidores da protease (IPs) ou com
nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (NNITRs). Os nuclesidos
inibidores da transcriptase reversa (NITRs) no so metabolizados pelo ci-
tocrmio P450 (CYP450), pelo que o uso da rifampicina no est contrain-
dicado e no so necessrios fazer ajustes posolgicos. No entanto, as reco-
mendaes mais recentes24,25 sofreram algumas alteraes, havendo lugar
para o uso de rifampicina em conjunto com alguns ARVs, para alm dos
NITRs. Por exemplo, dentro da classe dos NNITRs, o efavirenz (EFV) pode
ser usado em conjunto com rifampicina, mantendose a dose de 600 mg/dia
se o doente tiver peso inferior a 50 kg e aumentandose para 800 mg/kg se
tiver peso superior25. Em relao ao uso, concomitante, de nevirapina (NVP)
e de rifampicina, dados de farmacocintica mostram grande reduo nas
concentraes da NVP. No entanto, h estudos clnicos que mostram haver
respostas clnica e vrica favorveis, quando os dois frmacos so usados em
simultneo26,27. Assim, considerase que, at haver mais dados disponveis,
a NVP s deve ser usada com rifampicina se no houver mais opes dis-
ponveis. A rifabutina, na dose de 450 mg/dia, pode ser usada com EFV 25.
Em relao ao uso de IPs e de rifamicinas, tambm houve alteraes
recentes nas recomendaes para o seu uso. Enquanto a rifabutina, com
ajuste de dose, pode ser usada com IPs nopotenciados (excepto saquinavir
[SQV]), a rifampicina j no o deve ser25. Em relao ao uso de qualquer
IPs potenciado e rifampicina, no aconselhada a sua coadministrao por
haver um claro aumento do risco de hepatoxicidade25. Nos casos em que
no h alternativas teraputicas, aconselhase a monitorizao clnica e la-
boratorial frequentes, incluindo doseamento srico dos IPs. A excepo o
SQV, que no deve ser coadministrado com rifampicina, por haver uma
taxa muito elevada de hepatotoxicidade grave25. H poucos dados disponveis
sobre coadministrao de rifabutina e de IPs potenciados, mas se usada a
rifabutina deve ser na dose de 150 mg, trs vezes por semana. No entanto,
necessrio chamar a ateno para o facto de haver poucos dados sobre o
uso de rifabutina, no tratamento da TB, em doentes com infeco por VIH.
Dois estudos, em doentes com TB e infeco por VIH, mostram eficcia
semelhante entre rifampicina e rifabutina; no entanto, o nmero de doentes
includo foi muito reduzido 50 no Uganda e 25 nos Estados Unidos da
Amrica (EUA)28,29.
Tuberculose 169
Assim, e apesar de todas as restries na prescrio, as recomendaes con-

tinuam a sugerir que a rifampicina seja, sempre que possvel, o frmaco de es-
colha no tratamento da TB, quer esteja associada, ou no, infeco por
VIH24,25.
A outra questo diz respeito altura ideal para iniciar a TARV, nos
doentes com TB. Tambm aqui as recomendaes so semelhantes, isto ,
sempre que possvel devemse evitar os dois tratamentos em simultneo, de
forma a prevenir os mltiplos efeitos sinergsticos e acessrios dos vrios
frmacos usados. Quando o doente tem indicao para iniciar TARV, ento
este devese afastar o mais possvel do incio do tratamento com antibaci-
lares. Esta deciso devese apoiar na contagem de linfcitos TCD4+, isto ,
se a contagem for inferior a 100 cls/mm3, este incio deve ser o mais
precoce possvel, dependendo da avaliao clnica; se estiver entre 100 e
200 linfcitos TCD4+/mm3, os ARVs devem ser iniciados aos dois meses,
altura em que tambm se diminui o nmero de antibacilares e, finalmente,
se forem > 200 cls/mm3, ento deverse decidir no final dos seis meses
de tratamento da TB25.
Atendendo a que este um assunto em rpida evoluo, com desenvol-
vimento de novos ARVs e de novos dados sobre farmacocintica, desej-
vel que a TARV, em simultneo com a teraputica antibacilar, seja, sempre,
prescrita por um mdico com ampla experincia neste assunto, de forma a
no comprometer a eficcia de nenhuma das teraputicas. Informaes re-
centes sobre ARVs e suas interaces podem ser consultadas em http://www.
hivdruginteractions.org.
Tuberculose multirresistente
A TBMR definida como a resistncia simultnea isoniazida e rifam-
picina, os dois antibacilares mais eficazes no tratamento da TB. Apesar da
resistncia de M. tuberculosis ser um fenmeno conhecido, desde a desco-
berta dos antibacilares, s a partir dos finais da dcada de 80, e coincidente
com a ecloso de surtos de TBMR nos EUA, este problema passou a inte-
ressar a comunidade internacional. Em Portugal, s a partir de meados da
dcada de 90, se passou a realizar a vigilncia da TBMR, de uma forma
sistemtica. Em 2005 e a nvel nacional, 14,4% dos casos de TB notificados
foram de TBMR e alguns hospitais mostraram resultados preocupantes30,
apontando para taxas de TBMR, que rondavam os 16%. O agrupamento dos
padres de resistncia encontrados e o estudo molecular destas estirpes pa-
recia sugerir que a transmisso nosocomial da TB possa ter ocorrido31. O
prognstico da TBMR correlacionase, fundamentalmente, com a rapidez
com que o tratamento correcto institudo, o que est dependente da sus-
peita clnica e da prontido com que os testes de sensibilidade aos antibaci-
lares so fornecidos. Embora o esquema teraputico tenha que ser sempre
individualizado , no entanto, consensual que deve combinar trs ou quatro
frmacos no usados previamente, incluindo uma fluoroquinolona e um
aminoglicosdeo ou capreomicina, devendo ser mantido por 1824 meses32.
170 Emlia Valadas
Vacinao e quimioprofilaxia
A vacina BCG, usada desde 1921, tem eficcia bastante contraditria. En-
quanto alguns estudos demonstraram que se associa a proteco contra a
TB de cerca de 80%, outros mostraram eficcia nula33. No entanto, con-
sensual que a BCG protege contra as formas graves da doena (TB menn-
gea e TB miliar nas crianas). A necessidade de uma vacina mais eficaz
indiscutvel, no s pelas razes j apontadas, mas, tambm, porque a BCG,
por ser uma vacina viva atenuada, no deve ser administrada a infectados por
VIH.
A medida considerada mais importante para a preveno da TB a
rpida identificao e tratamento dos casos de TB. Os defensores da
quimioprofilaxia, um dos assuntos mais controversos no que diz respei-
to ao controlo da TB, especialmente em pases desenvolvidos, como
uma das medidas para o controlo da TB, argumentam que iniciar qui-
mioprofilaxia, nos infectados por M. tuberculosis, pode prevenir a pro-
gresso de infeco latente para doena activa, diminuindo, assim, a
transmisso da TB. A eliminao dos reservatrios humanos de M. tu-
berculosis, atravs da quimioprofilaxia, poderia diminuir, a mdio pra-
zo, o nmero de casos da doena. Por outro lado, nos coinfectados por
VIH, a preveno da reactivao da TB pode evitar a activao dos
linfcitos TCD4 + e, assim, diminuir a progresso para sida. De facto,
a diminuio da incidncia de TB e da progresso para sida, atravs da
quimioprofilaxia, tem sido documentada em mltiplas publicaes. Os
resultados continuam a ser alvo de intensa discusso e os argumentos
contra a quimioprofilaxia generalizada apoiamse, principalmente, em
razes de sade pblica. Em primeiro lugar, h que identificar os indi-
vduos infectados por M. tuberculosis. Em regies com elevada preva-
lncia de vacinao por BCG e de TB, como o caso de Portugal, os
testes cutneos disponveis reaco de Mantoux no permitem esta
distino. Este assunto tem sido mais debatido, nos ltimos anos, de-
vido ao aparecimento de novas tcnicas (deteco da produo de IFN
por linfcitos especficos, atravs de Elispot ou de enzymelinked im-
munosorbent assay [ELISA], em resposta estimulao com protenas
especficas de M. tuberculosis ESAT6 e CFP10) que permitem o
diagnstico de infeco latente por M. tuberculosis de uma forma mui-
to mais acurada que anteriormente.
Concluso
O controlo da TB deve ser uma prioridade em sade pblica. Os tratamen-
tos inadequados ou parciais iro aumentar a incidncia de TB e de TBMR
e, ainda, diminuir a capacidade em controlar a doena. E , sempre, bom
relembrar que o primeiro ponto da estratgia directly observed treatment
shortcourse (DOTS) um slido empenhamento poltico, sem o qual difi-
cilmente os outros quatro pontos funcionaro.
Tuberculose 171
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V Seco
Captulo 5
Outras infeces bacterianas*

Kamal Mansinho
As infeces bacterianas, nos doentes com infeco por vrus da imunode-

ficincia humana (VIH), na era da teraputica antiretrovrica combinada
(TARVc) e dos avanos no diagnstico molecular das infeces, readquiri-
ram nova importncia, como resultado da sua frequncia crescente, da
emergncia/reemergncia de novos agentes, da maior facilidade de diagns-
tico e da sua gravidade potencial.
Dependendo do estdio evolutivo da infeco por VIH, da existncia
de doenas concomitantes (metablicas, tumorais), dos comportamentos
de risco [consumo de drogas ilcitas por via parentrica, multiplicidade de
parceiro(a)s sexuais], da idade (menores de 13 anos apresentam risco ele-
vado de infeces piognicas recorrentes), dos regimes teraputicos (neu-
tropenia induzida por antiretrovricos ou por quimioterapia antineoplsica)
e da existncia de prteses percutneas, para acesso intravascular, estes
doentes apresentam um elevado risco de desenvolver infeces bacterianas,
potencialmente mortais (Quadro 1)1.
Algumas destas infeces bacterianas so responsveis por doenas de-
finidoras de sida, tais como a septicemia recorrente a Salmonella notyphi
e a pneumonia bacteriana recorrente ( 2 episdios/ano) 2.
As perturbaes da imunidade celular, que se verificam nas fases avan-
adas da doena associada a VIH, predispem os doentes, sobretudo, ao
risco de desenvolvimento de infeces por bactrias intracelulares, tais como
Mycobacterium, Salmonella, Legionella, Listeria e Nocardia. As alteraes
da imunidade humoral, nomeadamente dos processos de cooperao entre
as clulas T e B, so responsveis pelo maior risco de infeces piognicas
por bactrias capsuladas, mesmo nas fases mais iniciais da infeco por
VIH.
174
140 Kamal Mansinho
Kamal Mansinho
Olga Matos, Helena ngelo, Francisco Antunes
138 Kamal Mansinho
Quadro 1. Principais bactrias piognicas isoladas nos doentes com infeco por VIH
Bactrias Local de infeco
Gram positivo
Streptococcus pneumoniae Pulmo, seios perinasais, sangue
Staphylococcus spp Sangue, pulmo, pele, meninges,
Nocardia asteroides Pulmo, crebro
Rhodococcus equi Pulmo, sangue
Listeria monocytogenes Meninges, sangue
Gram negativo
Haemophilus influenzae Pulmo
Moraxella catarrhalis Pulmo
Legionella pneumophila Pulmo
Pseudomonas aeruginosa Pulmo, seios perinasais, urina, meninges
Escherichia coli e outras enterobactericeas Sangue, pulmo, urina
Salmonella spp Tubo digestivo, sangue
Shigella spp Tubo digestivo, sangue
Campylobacter spp Tubo digestivo, sangue
Clostridium difficile Tubo digestivo
Bordatella bronchoseptica Pulmo
Rochalimea spp Pele, sangue, rgos hematopoiticos
Espiroquetas
Treponema pallidum Pele, meninges, crebro
Outras
Mycoplasma pneumoniae Pulmo
Chlamydiae spp Pulmo
Em consequncia do alto risco de desenvolvimento das infeces bacte-

rianas nos doentes imunodeprimidos, o diagnstico precoce e a instituio de
Em consequncia
Em consequncia
tratamento doalto
do
antimicrobiano alto riscodededesempenham
risco
adequado desenvolvimento
desenvolvimento umdasdasinfeces
papel infeces nabacte-
crucial bacteria-
redu-
rianas
nas, nos
nos doentes
doentes imunodeprimidos,
imunodeprimidos, o o diagnstico
diagnstico precoce
precoce
o das elevadas taxas de mortalidade e das complicaes ps-infecciosas. ee aa instituio
instituio de
tratamento
tratamento
Contudo, antimicrobiano
antimicrobiano
vrios factores adequado
adequado
dificultam desempenham
desempenham
o diagnstico um
umdestas papel
papel infeces crucial
crucial nanestes na
redu-
reduo
o
doentes, das elevadas
das elevadas
factores nos taxas
taxas de
semortalidade
de mortalidade
quais incluem ea das e das complicaes
complicaes
natureza ps-infecciosas.
psinfecciosas.
inespecfica ou atpica das
Contudo, vrios
Contudo,
manifestaes vrios factores
clnicas, dificultam
a relativa oo diagnstico
diagnstico
insensibilidade destas
destas
e a baixa infeces
infeces,nestes
especificidade nes-
dos
doentes,
tes factores
doentes, nos
factores quais
nos se
quais incluem
se a
incluem natureza
a inespecfica
natureza ou
inespecfica
mtodos microbiolgicos convencionais e a emergncia de infeces causa- atpica
ou das
atpi-
manifestaes
ca
das das agentesclnicas,
pormanifestaes a relativa
clnicas,
patognicos no insensibilidade
a relativa at eento,
a baixa
insensibilidade
reconhecidos, e como especificidade
a baixa especifi-
causadores
dos mtodos
cidade dos microbiolgicos
mtodos
de patologia humana. convencionais
microbiolgicos e a
convencionaisemergncia
e a de infeces
emergncia de
infeces
causadas por causadas
agentespor agentes patognicos
patognicos no reconhecidos,
no reconhecidos, at ento, como at causa-
ento,
como causadores
dores de
Infeco patologia de patologia
humana.
do aparelho humana.
respiratrio
As infeces bacterianas do tracto respiratrio superior e inferior so fre-
Infeconosdodoentes
quentes aparelho respiratrio
infeco por VIH3, sendo responsveis por vrias
comrespiratrio
Infeco do aparelho
sndromes
As clnicas:
infeces bacterianas do tracto respiratrio superior e inferior so fre-
As a)infeces
quentes,Sndrome de condensao
nos doentes com infeco
bacterianas acompanhada, ou superior
VIH3, sendo
porrespiratrio
do tracto no, de bacteriemia.
responsveis por vrias
e inferior so
b) Opacidades
sndromes
frequentes clnicas:
nos intersticiais
doentes e/ou nodulares
com infeco por VIH3, difusas pouco evocadoras
sendo responsveis de
por vrias
infeco
1 por agentes
Sndrome
sndromas clnicas: depiognicos.
condensao acompanhada, ou no, de bacteriemia.
2 Opacidades intersticiais e/ou nodulares difusas pouco evocadoras
de infeco por agentes piognicos.
3 Bronquite ou sinusite recorrentes e prolongadas 4.
Outras
Outras infeces
infeces
Protozorios bacterianas
bacterianas
oportunistas e Pneumocystis 175
141
Outras infeces bacterianas 139
Quadro 2. Condensao pulmonar no Rx do trax. Diagnstico diferencial
Frequente Raro
Bactrias piognicas Nocardia asteroides

Cryptococcus neoformans M. tuberculosis
Sarcoma de Kaposi M. kansasii
B. bronchoseptica
c) Bronquite ou sinusite recorrentes e prolongadas4.

Nestes doentes, para alm dos agentes infecciosos responsveis pelas
Nestes doentes, para alm dos agentes infecciosos responsveis pelas
infeces oportunistas,
a) Sndroma tais comoacompanhada,
de condensao M. tuberculosis ou ouno,P.dejiroveci, as bactrias
bacteriemia.
infeces oportunistas, tais como M. tuberculosis ou P. jirovecii, as
piognicas, nomeadamente
b) Opacidades intersticiais S. pneumoniae,
e/ou nodulares H. difusas
influenzae
pouco e M. catarrhalis,
evocadoras de
bactrias piognicas, nomeadamente S. pneumoniae, H. influenzae e M.
representam as causas
infeco por agentes mais frequentes de pneumonia bacteriana adquirida
piognicos.
catarrhalis, representam as causas mais frequentes de pneumonia bac-
na comunidade,
c) Bronquite havendo
ou sinusite maior probabilidade
recorrentes e prolongadasde se4.estar perante infeco
teriana adquirida na comunidade, havendo maior5 probabilidade de se
por Nestes
S. aureus, nos doentes
doentes, parapor consumidores
alm dos agentes deinfecciosos
drogas ou responsveis
por P. aeruginosa,
estar perante infeco S. aureus, nos doentes consumidores
3 6 depelas
dro-
nos 5 doentes
infeces gravemente
oportunistas, imunodeprimidos
tais como M. (CD4
tuberculosis <ou100/mm
P. ) . as bactrias
carinii,
gas ou por P. aeruginosa, nos doentes gravemente imunodeprimidos
Menos + < frequentemente,
piognicas, nomeadamente microrganismos como R. equi, Nocardia spp e
(TCD4 100 cls/mm 3) 6.S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis,
B. bronchoseptica
representam so, igualmente,
as causas mais frequentes responsveis
de pneumonia pelo desenvolvimento de
Menos frequentemente, microrganismos como R.bacteriana
equi, Nocardiaadquiridasppnae
leses atpicashavendo
comunidade, nodulares e/ouprobabilidade
cavitadas nosdepulmes.
B. bronchoseptica so,maiorigualmente, responsveis se estar
pelo perante infeco por
desenvolvimento de
S. Aproximadamente
aureus, nos doentes um tero dos doentes
consumidores de drogascom pneumocistose
5 ou por P. pulmonar
aeruginosa, nos
leses atpicas nodulares e/ou cavitadas nos pulmes.3 6
apresenta
doentes infeces simultneas
gravemente imunodeprimidos por bactrias
(CD4 < (micobactrias,
100/mm ). Legionella spp,
Aproximadamente, um tero dos doentes 7 com pneumocistose pulmonar
S. pneumoniae),
Menosinfeces vrus
frequentemente, (VCM) e fungos
microrganismos .
apresenta simultneas por bactriascomo R. equi, Nocardia
(micobactrias, Legionellaspp spp,
e B.
Nos doentes so,
bronchoseptica hospitalizados,
igualmente, S. aureus
responsveis7 resistentes
pelo meticilina, Staphylo-
desenvolvimento de leses
S. pneumoniae), vrus (VCM) e fungos .
coccus
atpicas coagulase negativo
nodulareshospitalizados,
e/ou e P. nos
cavitadas aeruginosa
pulmes. so os agentes, com mais fre-
Nos doentes S. aureus resistentes meticilina, Staphylo-
quncia, envolvidos
Aproximadamente nas pneumonias
um tero nosocomiais.
dos doentesso comospneumocistose
coccus coagulase negativo e P. aeruginosa agentes, com pulmonar
mais fre-
apresentaenvolvidos
quncia, infeces simultneas
nas pneumonias por bactrias
nosocomiais. (micobactrias, Legionella spp,
Diagnstico
S. pneumoniae), vrus (CMV) e fungos7.
Clinicamente,
Nos doentes oshospitalizados,
doentes apresentam S. aureus, febre, tosse com emisso
Staphylococcus coagulasedenegativo
expec-
Diagnstico
torao mucopurulenta,
e P. aeruginosa toracalgia
so os agentes, e, nafrequncia,
com mais auscultao pulmonar,
envolvidos nassinais
pneumo- de
consolidao
nias nosocomiais. (fervores crepitantes ou subcrepitantes).
Clinicamente, os doentes apresentam febre, tosse com emisso de expecto-
raoAsmucopurulenta,
alteraes pulmonares toracalgia radiolgicas so, com pulmonar,
e, na auscultao frequncia,sinais
atpicas, par-
de con-
ticularmante, nos doentes em estdio
solidao (fervores crepitantes ou subcrepitantes). avanado de imunodepresso, podendo
8:
Diagnstico
observar-se
As alteraesquatro pulmonares
diferentes padres radiolgicas so, com frequncia, atpicas,
a) Condensao
particularmante, nospulmonar
doentes em (diagnstico
estdio avanado diferencialde imunodepresso,
Quadro 2). po-
dendob) Derrame
Clinicamente,
observarse pleural
os doentes
quatro (diagnstico
apresentamdiferencial
diferentes : Quadro
febre, 8tosse
padres com emisso3). de expecto-
c)
rao
1 Leses cavitadas
mucopurulenta,
Condensao (diagnstico
toracalgia
pulmonar diferencialdiferencial
e,(diagnstico
na auscultao pulmonar,
Quadro4) sinais
Quadro de consoli-
2).
d)
dao Radiograma
(fervores do trax
crepitantes ou normal (pneumocistose,
subcrepitantes).
2 Derrame pleural (diagnstico diferencial Quadro 3). tuberculose, criptoco-
cose,3 Asinfeco
Lesespor
alteraes MAC). (diagnstico
pulmonares
cavitadas radiolgicas so, com frequncia,
diferencial Quadro 4) atpicas, parti-
Tal
cularmante,como nos
4 Radiograma doentes
nos doentes do em imunocompetentes,
traxestdio
normal avanado o diagnstico
de imunodepresso,
(pneumocistose, de
tuberculose, pneumonia
podendo
cripto-
bacteriana
observar-se baseia-se em
quatroinfeco
cocose, diferentescritrios
porpadresclnicos,
8 :
Mycobacterium microbiolgicos e radiolgicos.
avium complex [MAC]).
Ainda
Tal como que nos
a) Condensao o exame
doentes mais
pulmonar sensvel
imunocompetentes,
(diagnstico e mais especfico
o diagnstico
diferencial para ade
- Quadro identificao
2). pneumonia
do agente
bacteriana
b) Derrame etiolgico
baseiase
pleural seja
em a colheita
critrios
(diagnstico de secrees
clnicos,
diferencial brnquicas
microbiolgicos
- Quadro distais ou o
3). e radiolgicos.
microlavado
Ainda
c) Leses quebroncoalveolar, maiso sensvel
o exame(diagnstico
cavitadas examediferencial
directo
e maise especfico,
-a Quadro
cultura 4).
dapara
expectorao,
a identifica- as
o do agente etiolgico, seja a colheita de secrees brnquicas distais
ou o microlavado broncoalveolar, o exame directo e a cultura da expec-
torao, as hemoculturas e a cultura do lquido pleural, antes do incio da
176 Kamal Mansinho
140
142 KamalMansinho
Olga Matos, Helena ngelo, Francisco
Kamal Mansinho
Antunes
Quadro 3. Derrame pleural no Rx do trax. Diagnstico diferencial
Frequente Raro
Bactrias piognicas (S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa) Rhodococcus equi

M. tuberculosis Histoplasma spp
Sarcoma de Kaposi Linfoma
Cryptococcus neoformans Leishmaniose
Hipoalbuminemia MAC
Embolia sptica Nocardia
Insuficincia cardaca P. jirovecii
Aspergillus spp Coccidioidomicose
Quadro 4. Leso cavitada no Rx do trax. Diagnstico diferencial
Frequente Raro
M. tuberculosis Legionella pneumophila

P. aeruginosa P. jirovecii
Klebsiella spp Linfoma
S. pneumoniae MAC
S. aureus
Bactrias anaerbias
M. kansasii
Cryptococcus neoformans
Histoplasma
Aspergillus spp
Rhodococcus equi
Nocardia asteroides
Aspergilose
Coccidioidomicose
hemoculturas e a cultura do lquido pleural, antes do incio da antibioterapia,

d) Radiograma
antibioterapia,
permitem do trax
permitem
a caracterizao normal de
aetiolgica (pneumocistose,
caracterizao uma etiolgica detuberculose,
uma das
parte importante criptoco-
partepneumonias
importan-
cose, infeco
te das pneumonias
adquiridas por MAC).
adquiridas na comunidade.
na comunidade.
Tal como
Perante nos doentes
a suspeita imunocompetentes,
de pneumonia causada por o diagnstico
bactrias dode pneumonia
gnero Chla-
bacteriana
mydiae, baseia-se emLegionella
Mycoplasma, critrios clnicos, microbiolgicos
e Coxiella, e radiolgicos.e de
as tcnicas inmunolgicas
Ainda quemolecular,
amplificao o exame mais sensvel
efectuadas a epartir
maisdo especfico para a identificao
soro, expectorao, urina e
do agente
sangue etiolgico
perifrico, seja a colheita
permitem de secrees
diagnosticar brnquicas distais ou o mi-
estes agentes.
cro-lavado broncoalveolar, o exame directo e a cultura da expectorao, as
hemoculturas e a cultura do lquido pleural, antes do incio da antibioterapia,
Tratamento
permitem a caracterizao etiolgica de uma parte importante das pneumonias
adquiridas
Uma vez na comunidade.
vezexcludos
excludos osos critrios
critrios de gravidade
de gravidade (paO2(paO < 60 mmHg,
< 602 mmHg, mau geral,
mau estado esta-
Perante
do geral,
imunodepresso a suspeita
imunodepresso de pneumonia
grave, idade,grave, causada
idade,
comorbilidades por bactrias
comorbilidades
associadas, do gnero
associadas,
infeco infeco
Chlamy-
nosocomial) o
nosocomial)
poderoserdoente
diae, Mycoplasma,
doente poder
Legionella
tratado em regimeser tratado
e Coxiella, em
ambulatrio. regime ambulatrio.
a seroimunologia
A antibioterapia A antibio-
eemprica
as tcnicas de
dever
terapia emprica
amplificao
privilegiar dever
molecular,
a cobertura privilegiar
de S.efectuadas
pneumoniae aa cobertura
partir
e de H. de S. expectorao,
pneumoniae
do influenzae,
soro, eurina
de H.e
estando indicados,
influenzae,
sangue
em estando
perifrico,
primeira indicados,
permitem
linha, os em primeira
diagnosticar
antibiticos linha, os
estes agentes.
betalactmicos antibiticos
ou os macrlidos. betalact-
micos ou os macrlidos.
O doente dever ser observado s 4872 h, aps a instituio da tera-
putica antibitica, para, em caso de evoluo desfavorvel, se ponderar o
internamento hospitalar para reavaliao clnica, laboratorial e microbiol-

gica e para reviso, eventual, do tratamento antibitico (quinolona ou cefa-
losporina de 3 gerao).
A durao do tratamento antibitico est mal definida, preconizandose,
em mdia, 10 dias de teraputica, podendo ser mais longo, nos casos de
recidiva ou quando associados a focos de infeco ORL persistentes.
Bacteriemia e septicemia
Nos doentes com infeco por VIH, o risco de bacteriemia e de septicemia
mais elevado do que na populao no infectada por este vrus 9, atingin-
do valores mximos nos doentes consumidores de drogas por via parent-
rica, nos doentes com neutropenia grave (<500 neutrfilos/mm 3), hospitali-
zados e nos portadores de dispositivos para acesso intravascular.
Os agentes envolvidos, com mais frequncia, incluem S. pneumoniae,
H. influenzae, S. aureus, S. epidermidis, Salmonella notyphi e P. aerugi-
nosa.
Entre os agentes acima referidos, tendo em ateno a elevada frequncia
de doentes consumidores de drogas por via parentrica e de portadores de
dispositivos para acesso vascular central, deve prestarse particular ateno
bacteriemia estafiloccica, bem como s suas localizaes metastticas
em outros rgos, provocando, nomeadamente, endocardite, sobretudo da
vlvula tricspida, espondilodiscite, artrite e manifestaes neurolgicas.
Por sua vez, verificase aumento da incidncia das infeces a P. aeru-
ginosa, nos doentes com sida, no se observando nestes os habituais facto-
res de risco associados infeco por este agente10. As recidivas frequentes
e a elevada taxa de mortalidade exigem elevado ndice de suspeio clnica e
a instituio precoce de antibioterapia.
Diagnstico e tratamento
A marcha do diagnstico e os critrios de instituio de antibioterapia em-
prica, aps colheita dos produtos biolgicos para culturas em meios ade-
quados, no diferente da adoptada para os doentes imunocompetentes,
com diagnstico de septicemia.
O tratamento preconizado para a endocardite aguda da vlvula trics-
pida, no complicada, nos consumidores de drogas por via parentrica
inclui a associao de dicloxacilina com um aminoglicosdeo, durante, pelo
menos, duas semanas. Num estudo j publicado, a associao de um ami-
noglicosdeo com a cloxacilina no mostrou benefcios adicionais, quando
comparada com a administrao isolada de cloxacilina11.
Infeces entricas
Na era da TARVc, a incidncia dos protozorios, como causa mais frequen-
te de diarreia nos doentes com sida, diminuiu significativamente 12.
As infeces bacterianas entricas mais frequentes so causadas por
Salmonella spp, Shigella spp, Campylobacter spp, C. difficile, complexo
Mycobacterium avium e E. coli enteropatognica13.
178 Kamal Mansinho
Nos imunodeprimidos, estas bactrias so responsveis por quadros de

diarreia prolongada ou recidivante, por vezes grave e, em algumas circuns-
tncias, associada a bacteriemia14.
Diagnstico e tratamento
A coprocultura efectuada em, pelo menos, trs amostras de fezes, a pesquisa
de citotoxina de C. difficile, quando se suspeita de colite pseudomembranosa,
as hemoculturas, inclusive para micobactrias, o exame parasitolgico das
fezes, quando se suspeita de etiologia parasitria e a rectosigmoidoscopia
permitem identificar o agente etiolgico da diarreia em, aproximadamente,
5080% dos doentes15.
Nos doentes em que foi possvel identificar a bactria responsvel, o tra-
tamento dever ser orientado em funo da sensibilidade do agente isolado.
De acordo com as bactrias entricas envolvidas, os principais antibi-
ticos recomendados para o tratamento so16:
1 Salmonella spp: Ciprofloxacina 500750 mg p.o. 2/dia, durante
14 dias. Os frmacos alternativos incluem cotrimoxazol, ampicili-
na, cefalosporinas de 3 gerao e cloranfenicol.
2 Shigella spp: Ciprofloxacina 500 mg p.o. 2/dia, durante trs dias
ou cotrimoxazol ou, ainda, ampicilina. Os agentes antiperistlticos,
como a loperamida e o difenoxilato, esto contraindicados.
3 Campylobacter spp: Eritromicina 500 mg p.o. 4/dia, durante cinco
dias ou ciprofloxacina 500 mg p.o. 2/dia, durante trs a cinco dias.
4 C. difficile: Metronidazol 250500 mg p.o. 4/dia, durante 10 a 14 dias,
ou vancomicina por via oral.
Outras localizaes e outros agentes

Sinusite recidivante: As sinusites bacterianas crnicas, ou recidivantes, so
muito frequentes nos doentes em estdio avanado de imunodepresso 17,
representando uma causa importante das infeces broncopulmonares.
A antibioterapia emprica prolongada (trs semanas) e dirigida para os
agentes mais frequentes, entre os quais S. pneumoniae e H. influenzae,
contribui para a resoluo clnica da maior parte dos casos. Nas situaes
em que o tratamento antibitico no suficiente para a resoluo das quei-
xas deve ser ponderada a drenagem sinusal ou a meatotomia.
Angiomatose bacilar18: Infeco causada por bacilos do gnero Barto-
nella (B. quintana, agente da febre das trincheiras, e B. henselae, agente da
febre da arranhadela do gato) caracterizase, clinicamente, pela presena de
ndulos cutneos angiomatosos, em nmero varivel com, aproximadamen-
te, um a cinco cm de dimetro, podendo envolver as mucosas oral, anal ou
o tracto gastrintestinal, com manifestaes sistmicas, nomeadamente febre,
peliose heptica, hepatite, leses sseas e sndrome pleuropulmonar.
O diagnstico diferencial das leses cutneas inclui, fundamentalmente,
sarcoma de Kaposi, granuloma piognico e carcinoma espinocelular.
O diagnstico assenta na suspeio clnica, na demonstrao dos bacilos

intracelulares na biopsia das leses (pele e fgado) e nos resultados da se-
rologia e das tcnicas de amplificao molecular.
A eritromicina, na dose de 500 mg p.o. 4/dia ou a doxiciclina 100 mg
p.o. 2/dia so os frmacos de eleio. Ainda que a durao do tratamento
no esteja, claramente, definida, recomendase que o mesmo seja prolonga-
do, abrangendo um perodo no inferior a oito semanas.
Rhodococcus equi19: Bactria intracelular, pleomrfica, Grampositivo,
responsvel por quadros de pneumopatia nodular, muitas vezes com cavita-
o, simulando tuberculose, podendo, tambm, causar abcesso cerebral,
osteomielite e bacteriemia.
Embora o tratamento no esteja estabelecido em definitivo, a associao
de um macrlido com a rifampicina ou com a vancomicina, cido fusdico
e imipenem, durante vrios meses, so alguns frmacos preconizados.
Nocardia e Actinomiceta20: Sendo responsveis por infeces nos do-
entes com deficincias da imunidade celular, so agentes raros causadores
de pneumonia, abcessos cerebrais, infeces localizadas na pele e, mais
raramente, osteomielite, pericardite e endoftalmite.
O diagnstico assenta na identificao do agente, atravs da colorao
de ZiehlNeelsen modificada e da cultura da expectorao ou das secrees
brnquicas.
O frmaco aconselhado para tratamento a sulfadiazina, na dose de seis
a oito g p.o./dia ou cotrimoxazol, em doses elevadas. As cefalosporinas
de 3 gerao e o imipenem inibem o crescimento bacteriano in vitro e, em
alguns modelos experimentais, verificouse sinergismo de aco com a as-
sociao cotrimoxazol e imipenem.
Nota final
As infeces bacterianas continuam a ser uma importante causa de morbili-
dade e de mortalidade nos doentes com infeco por VIH, apesar do impac-
to verificado com as actuais estratgias de tratamento antiretrovrico.
O risco de desenvolvimento de infeces bacterianas, potencialmente
mortais, depende de vrios factores, entre os quais o estdio imunitrio do
hospedeiro e a virulncia do agente envolvido.
O diagnstico precoce e a rpida instituio da teraputica antiinfeccio-
sa so determinantes para a reduo da mortalidade e das complicaes
psinfecciosas.
As principais limitaes no diagnstico inicial destas infeces resultam
da inespecificidade da maior parte dos quadros clnicos e da relativa baixa
sensibilidade e especificidade dos mtodos convencionais de diagnstico
microbiolgico.
Tendo em ateno as limitaes referidas, a teraputica antiinfecciosa
emprica precoce, aps a colheita dos produtos orgnicos para a investigao
microbiolgica, dever ser considerada, apesar dos riscos cumulativos de
toxicidade e das interaces medicamentosas.
180 Kamal Mansinho
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V Seco
Captulo 6
Infeces por vrus herpes*

Isabel Aldir
Desde o incio da epidemia da infeco por vrus da imunodeficincia hu

mana (VIH), nos anos 801, que as infeces vricas tm sido entidades
importantes de morbilidade e mortalidade, particularmente as causadas por
vrus ADN, na maioria pertencendo famlia Herpesviridae.
Um aspecto partilhado por todos os vrus herpes a capacidade de, aps
a infeco primria, permanecerem latentes para, eventualmente, se reactivarem
a posteriori2. Esta caracterstica explica o seu sucesso ecolgico, o qual se
traduz na sua presena na maioria dos animais desde tempos longnquos.
Apesar destes aspectos comuns, cada uma das subfamlias e espcies tm
caractersticas que lhe so prprias; por exemplo, a subfamlia Gammaherpes-
virin parece ter papel oncognico no hospedeiro, desconhecido at ao mo-
mento nas duas outras subfamlias (Alphaherpesvirin e Betaherpesvirin).
Os estudos seroepidemiolgicos mostram que os vrus herpes so, prati
camente, universais na populao, especialmente na populao em risco para
a infeco por VIH, ocorrendo a primoinfeco na infncia ou no incio
da adolescncia, excepto nos casos dos vrus herpes simplex tipo 2 e vrus
herpes humano tipo 835.
Daqui a sua importncia como patognicos, a considerar no doente com
infeco por VIH, reconhecendose, actualmente, quadros clnicos associados
a, pelo menos, seis dos oito vrus herpes humanos conhecidos.
O quadro 1 lista os oito vrus herpes humanos e o espectro de doenas
a eles associadas.
Herpes simplex 1 e 2
As infeces por vrus herpes simplex tipo 1 (VHS1) e vrus herpes sim-
plex tipo 2 (VHS2) so frequentes, apresentam distribuio mundial e
182 Isabel Aldir
Quadro 1. Sndromes clnicas das infeces herpticas, no doente com infeco por VIH
Subfamlia Gnero e espcie Sndromes clnicas
Alphaherpesvirinae Herpes simplex 1 Ulceraes orolabiais
Herpes simplex 2 Ulceraes anogenitais, encefalite,
esofagite, hepatite
Vrus da varicela-zster Varicela, zona, infeco disseminada,
pneumonia, encefalite, hepatite, necrose
da retina
Betaherpesvirinae Vrus citomeglico Retinite, esofagite, colite, colangite,
HERPESVIRIDAE
hepatite, pneumonia, encefalite,

polirradiculopatia, adrenalite
Vrus herpes humano 6 Retinite (?), pneumonia intersticial (?),
aumento da replicao de VIH (?)
Vrus herpes humano 7 ?
Gammaherpesvirinae Vrus Epstein-Barr Tricoleucoplasia, linfoma de Hodgkin e
no-Hodgkin, pneumonia intersticial
linfide (criana)
Vrus herpes humano 8 Sarcoma de Kaposi, linfoma primrio
das serosas, doena de Castleman
multicntrica
caracterizamse pela primoinfeco ser assintomtica ou subclnica. VHS1,

com transmisso predominante na infncia e atravs do contacto com secre
es salivares e membranas mucosas, causa, fundamentalmente, leses orais
mucocutneas. VHS2, com transmisso sexual e com prevalncia estimada
em 20% nos pases desenvolvidos e 60% nos em vias de desenvolvimento,
manifestase com leses anogenitais6.
Dadas as elevadas prevalncias, as primoinfeces por VHS ocorrem,
em regra, antes da infeco por VIH e, tal como se verifica com as outras
doenas de transmisso sexual, a presena de infeco activa por VHS2
aumenta, em cerca de trs vezes, a probabilidade de contgio por VIH, sen
do, mesmo, um factor de risco independente79. H, pelo menos, trs impor
tantes mecanismos para o aumento da transmisso da infeco por VIH:
1 As lceras genitais herpticas causam inflamao local e disrupo
da mucosa, o que facilita a entrada de VIH durante a exposio a
fluidos genitais infectados10.
2 As lceras genitais por VHS2 levam a um aumento selectivo do
recrutamento local de clulas CD4+, que podem servir de alvo para
VIH11.
3 possvel a replicao de vrus competentes em leses causadas
por VHS212.
Tal como se verifica na populao em geral, a frequncia e gravidade
das reactivaes de VHS apresentam grande variabilidade, estando, no entan-
to, relacionadas com o grau de imunodepresso13,14. Consoante se assiste ao
agravamento da imunidade, as leses herpticas tornamse mais frequentes,
Infeces por vrus herpes 183
mais extensas e dolorosas, surgem em outras localizaes e melhoram mais

lentamente. Tal levou, em 1987, o Centers for Disease Control a considerar
a existncia de leses herpticas, com mais de um ms de durao, um dos
critrios definidores de sida.
Se certo que as alteraes da imunidade, desencadeadas por VIH,
modificam a expresso de VHS, o mesmo no se pode dizer de VHS en-
quanto cofactor na infeco por VIH, havendo estudos que apontam nas
duas direces1519.
Embora as leses mucocutneas sejam as mais frequentes, pode haver
disseminao para diversos rgos, incluindo esfago, retina, pulmo, en-
cfalo e espinal medula, entre outros.
Em regra, com a colheita dos dados anamnsicos e com a observao
das leses, conseguese o diagnstico, o qual pode ser confirmado com o
recurso ao teste de Tzanck, polimerase chain reaction (PCR) ou cultu-
ra vrica. Nas leses cutneas atpicas ou no envolvimento visceral deverse
proceder ao exame histolgico e cultural dum fragmento de biopsia.
A teraputica das leses mucocutneas fundamentase no aciclovir 200 mg
cinco vezes ao dia, ou no valaciclovir 500 a 1.000 mg duas vezes ao dia,
por um perodo de sete a 10 dias.
Embora certos autores defendam o uso de aciclovir profilctico, na
dose de 600 a 1.000 mg/dia, quando se verificam mais de seis recorrn-
cias herpticas por ano, em indivduos com profunda imunodepresso
(TCD4+ < 100 cls/mm3), o seu uso controverso, uma vez que suspensa
esta profilaxia a incidncia das recorrncias mantmse inalterada e po-
derse estar a contribuir para o aparecimento de resistncias. Se iniciada
a profilaxia, deve ser continuada, indefinidamente, ou at melhoria do es-
tdio imunitrio (TCD4+ > 350 cls/mm3)20. Em geral, uma dose nica
diria no eficaz, dado que os nveis sricos adequados no so mantidos;
o valaciclovir , igualmente, eficaz na supresso de infeco genital recor-
rente, na dose de 500 mg de 12/12 horas.
No caso de envolvimento cutneo disseminado ou visceral, a terapu-
tica indicada com aciclovir cinco mg/kg de 8/8 h, por via e.v., durante
sete a 21 dias. No envolvimento neurolgico, a dose de 10 mg/kg de 8/8 h,
e.v., por 1421 dias.
A resistncia ao aciclovir, habitualmente causada por deficincia em
timidinoquinase, uma complicao importante nos doentes com infeco
por VIH, parecendo o seu risco aumentar, consoante a durao das leses
herpticas e o valor dos linfcitos TCD4+ (aumento do risco para valores
inferiores a 50 cls/mm3)21,22. Aps a cura duma leso resistente, as recorrn
cias subsequentes podem ser sensveis ao aciclovir, uma vez que a popu-
lao vrica original, ganglionar, no deficitria em timidinoquinase. As
leses de VHS, resistentes ao aciclovir, so mais frequentes na regio
perianal e, raramente, disseminam, devendose suspeitar, quando no se
assiste a uma boa resposta sob a teraputica indicada. Por vezes, com doses
mais elevadas de aciclovir, por via oral ou endovenosa, conseguese obter
resposta favorvel. O valaciclovir, ao necessitar de ser, igualmente, fosforila-
184 Isabel Aldir
do intracelularmente, no uma alternativa vlida, a qual representada pelo

foscarnet. O foscarnet inibe a ADNpolimerase especfica de VHS, no ne-
cessitando de fosforilao. A dose de 40 mg/kg 8/8 h, ev., por 1024 dias,
obrigando higiene dos rgos genitais cuidada e vigilncia da funo
renal, nveis de magnsio e clcio e, ainda, do aparecimento de convulses
(principais toxicidades). O cidofovir, tambm, mostrou ser eficaz para as
situaes de resistncia ao aciclovir23.
Vrus citomeglico
As infeces por vrus citomeglico (VCM) so endmicas, ocorrendo ao
longo de todo o ano, podendo a sua transmisso processarse por via oral,
respiratria, sexual, transfuso de sangue nodesleucocitado, transplantao
de rgos e por via vertical, isto , da me para o filho. A percentagem de
adultos com anticorpos antiVCM alta, estando estimada em 90% na
populao homossexual e 80% nos dependentes de drogas por via endove-
nosa24.
De forma semelhante ao que sucede com os outros vrus herpes, aps a
infeco primria, VCM permanece latente, particularmente, nos precursores
da medula ssea e nos leuccitos do sangue perifrico 25,26.
Nos indivduos com infeco por VIH, a perda progressiva da imunida-
de em particular da imunidade celular permite que a replicao de VCM
se inicie, sendo as manifestaes clnicas mais frequentes em localizao
ocular, no aparelho gastrintestinal e no sistema nervoso central.
A retinite por VCM a apresentao clnica mais frequente desta infec-
o nos doentes com sida, no obstante a sua incidncia ter diminudo em
80%, desde a introduo da teraputica antiretrovrica combinada (TARVc).
Apresentase por diminuio da acuidade ou do campo visual, escotomas,
viso turva ou sensao de dor, e ocorre, quase exclusivamente, quando a
contagem de TCD4+ inferior a 50 cls/mm3. No entanto, o diagnstico
no deve ser excludo, tendo por base, apenas, a contagem de TCD4+, po-
dendo surgir com contagens mais elevadas, no contexto de recuperao
imunitria27. A fundoscopia revela exsudados perivasculares algodonosos e
hemorrgicos focais (Foto 16). No tratada, evolui, num espao de semanas
a meses, para a cegueira. Embora a doena se possa apresentar unilateral
mente, a retinite , com frequncia, manifestao de doena sistmica e o
envolvimento do outro olho ocorre com frequncia. As leses iniciais, ao
serem perifricas, no condicionam sintomas, e da a importncia de se fa
zerem fundoscopias de rotina aos doentes em risco, pese embora tal prtica
no ser unnime. Sendo um exame incuo para o doente e de fcil execu-
o tcnica, a sua realizao deveria fazer parte do exame de rotina, pois
para alm de se excluir retinite por VCM, poderseo excluir, de igual for
ma, outras doenas com expresso ocular, com as quais se faz o diagns-
tico diferencial, nomeadamente com a toxoplasmose ocular, tuberculose,
sfilis e infeces por VHS ou por vrus da varicela zster. A presena de
anticorpos para VCM no til em termos de diagnstico, e a serologia
negativa no permite excluir o diagnstico, uma vez que em fases avanadas

de imunodepresso podese assistir a uma serorreverso (de anticorpo po
sitivo para anticorpo negativo)28. A antigenemia para VCM permite a de
teco rpida de protenas do vrus nos leuccitos do sangue perifrico,
sendo o valor expresso em nmero de clulas infectadas, por nmero total
de clulas. Nos doentes imunodeprimidos, a antigenemia correlacionase
com a viremia, passvel de ser determinada, atravs de tcnicas de biologia
molecular. A presena de VCM, no sangue, um factor de risco para o
desenvolvimento de retinite, nos doentes com sida29.
Embora a retinite represente 80% das manifestaes por VCM no doen-
te com infeco por VIH, at 1/5 dos doentes, em fase avanada da sida,
apresentam manifestaes gastrintestinais. De entre elas, as mais frequentes
so a colite com diarreia aquosa profusa, hematoquesias, dores abdominais,
anorexia, febre e emagrecimento e a esofagite, com dor retrosternal, dis-
fagia, febre e emagrecimento. O diagnstico destas situaes passa pela
realizao de exames endoscpicos, com biopsia. No caso da colite, a co-
lonoscopia pode ser normal em 25% dos casos, apresentar lceras da mu-
cosa com hemorragias limitadas ao cego e ao clon esquerdo ou, ainda, ser
difusa30. Na endoscopia digestiva alta, o esfago pode mostrar lceras gran-
des, terminais, com sobreinfeco a Candida spp. Para se estabelecer o
diagnstico, devemse documentar as incluses intracelulares caractersticas
de VCM e excluir a presena de outros agentes patognicos. O exame cul-
tural da biopsia no til para diagnstico, pois, na maioria das vezes,
negativo e, se positivo, pode ser por contaminao sangunea no acto da
biopsia.
As manifestaes neurolgicas mais frequentes so a encefalite, a po-
lirradiculopatia e a mielite. A encefalite manifestase por alteraes do
comportamento e da personalidade, demncia, cefaleias e convulses,
entrando em diagnstico diferencial com a encefalopatia por VIH. O diag-
nstico confirmado por biopsia ou por PCR de VCM no lquido cefa-
lorraquidiano (LCR), com boa sensibilidade e especificidade para a infec-
o do sistema nervoso central 31. A radiculomielite apresentase com
diminuio da fora muscular nos membros inferiores, hipostesia, arrefle-
xia, espasticidade e incontinncia/reteno urinria. O exame citoqumico
do LCR no conclusivo, mostrando discreta pleocitose de predomnio
polimorfonuclear e hipoglicorraquia, sendo o diagnstico feito por PCR
de VCM, no LCR. A teraputica essencial, embora com eficcia desco-
nhecida.
Muito embora a identificao de VCM seja frequente, em produtos bio-
lgicos colhidos por broncoscopia de doentes com pneumocistoses, a melho
ria clnica e radiolgica s com teraputica para Pneumocystis jirovecii
indica que VCM no tem papel patognico nestas situaes 32,33. No entan-
to, este diagnstico deve ser admitido quando, aps excluso de outras
causas, se assiste ao agravamento dum quadro de pneumonia intersticial,
com hipoxemia, febre, polipneia, tosse irritativa, sem grande traduo aus-
cultatria.
186 Isabel Aldir
As opes teraputicas para tratamento de induo e de manuteno so

o ganciclovir, o valganciclovir (o ster valina do ganciclovir)34, o foscarnet
e o cidofovir, inibidores da ADNpolimerase de VCM. Os frmacos de pri
meira escolha so o valganciclovir (900 mg de 12/12 h, durante duas a trs
semanas) e o ganciclovir (dose de induo de cinco mg/kg 12/12 h, duran-
te duas a trs semanas ou at estabilizao; dose de manuteno de uma
administrao/dia), uma vez que so de fcil administrao e as suas maio-
res toxicidades, a anemia e a neutropenia, so facilmente monitorizadas e
controladas. O foscarnet (dose de induo de 90 mg/kg 12/12 h, durante
duas a trs semanas ou at estabilizao; dose de manuteno de uma
administrao/dia) uma boa alternativa, nos casos de neutropenia refrac-
tria, sendo activo contra as estirpes resistentes ao ganciclovir e tendo a
vantagem de ter aco antiretrovrica sobre a transcriptase reversa de VIH,
podendo actuar de forma sinrgica, com a teraputica antiretrovrica35. A
maisvalia do cidofovir (dose de induo de cinco mg/kg por semana, du-
rante duas semanas; dose de manuteno de administraes quinzenais)
sobre os outros frmacos a comodidade posolgica, com uma nica ad-
ministrao semanal na fase da induo; tal como o foscarnet, a nefrotoxi-
cidade a ele associada, embora menos frequente se, concomitantemente, for
administrado probenecid, limita por vezes o seu uso. O uso de teraputica
combinada de ganciclovir e foscarnet (cinco mg/kg/dia e 90 mg/kg/dia,
respectivamente) til nos casos graves e evolutivos, atrasando a progresso
da retinite, quando comparado com a monoterapia36. A teraputica intravtrea
permite concentraes locais mais elevadas e mantidas, sem efeitos acess-
rios sistmicos, sendo bem tolerada; no entanto, est associada com aumen-
to do risco de descolamento da retina e de endoftalmite e no protege
contra a retinite contralateral, nem contra a doena sistmica. Assim, a sua
utilizao no dispensa a prescrio de teraputica sistmica (por exemplo
com ganciclovir oral), estando esta estratgia mais indicada para os doentes
com leses de maior risco (leses a uma distncia < 1.500 micra da fvea
ou adjacente ao nervo ptico).
A profilaxia secundria processase, actualmente, com valganciclovir
(900 mg/dia) ou com ganciclovir oral (trs g/dia), podendo a sua suspenso
ser considerada se os linfcitos TCD4+ se mantiverem em valores estveis,
acima das 150 cls/mm3 e dependendo da supresso do VIH, da localizao
das leses iniciais e do grau de perda de viso37.
No tratamento das infeces extraoculares, os frmacos e doses so os
mesmos, devendo considerarse a teraputica de manuteno, particularmen-
te quando existe leso do sistema nervoso central.
Vrus da varicelazster
Vrus da varicelazster (VVZ) ubiquitrio, com prevalncia de 90% na
populao em idade escolar, causando duas situaes clnicas comuns, a
varicela e a zona. Dada a elevada prevalncia, a infeco primria por VVZ
rara no doente com infeco por VIH. A sua traduo clnica habitual
a varicela que, se na criana imunocompetente representa uma situao

benigna, no imunocomprometido pode ter evoluo fatal em 714% dos
casos, devendo ser tratada com teraputica antivrica, com aciclovir endo-
venoso, mesmo que j tenham passado mais de 24 horas, desde o incio
dos sintomas38. Esta potencial evoluo devese provvel disseminao,
com risco de pneumonite, hepatite, encefalite e vasculite hemorrgica
cutnea. Na ausncia de antecedentes de varicela, os infectados por VIH
devem, por isso, evitar possveis exposies e, caso ocorram, iniciar tera-
putica de imediato39. VVZ , intrinsecamente, menos susceptvel ao
aciclovir, comparativamente a VHS; para se obter uma percentagem ini-
bitria de 50% da replicao de VVZ, necessria uma dose de aciclovir
10 vezes maior que a necessria para conseguir o mesmo efeito sobre
VHS40.
A imunoglobulina especfica para VVZ deve ser administrada dentro de
96 horas, aps, a exposio, no sendo conhecida a sua eficcia aps este
intervalo de tempo41,42. A dose recomendada de 125 UI/10 kg peso, at
um mximo de 625 UI e um mnimo de 125 UI. Os doentes devem ser
regularmente observados at 28 dias, aps a exposio, uma vez que a
imunoglobulina pode prolongar o perodo de incubao da doena. Na im-
possibilidade de se fazer imunoglobulina especfica, poderse substituir
por imun oglobulina hiperimune, na dose de 40 mg/kg administrao
nica). Qualquer doente que faa a imunoglobulina deve ser, posterior-
mente, (aps terem decorrido cinco meses) vacinado, desde que esta
no esteja contraind icada, Nos doentes no submetidos a imunoglobu-
lina, a vacina deve ser adm inistrada, idealmente, at ao terceiro dia aps
exposio, embora j tenham sido administradas at ao quinto dia
psexposio 43.
A vacina da varicela uma vacina viva atenuada, que, no entanto,
segura e imunognica em doentes com linfcitos TCD4+ superiores a 15%
e > 200 cls/mm3, devendo ser prescrita nestas situaes. Numa anlise
multivariada, a presena da carga vrica positiva para VIH, correlacionouse
com a diminuio da probabilidade de resposta imunizao 4446.
O uso de aciclovir, como agente profilctico de rotina, no pode ser
generalizado, por inexistncia de dados conclusivos.
A manifestao clnica mais frequente da reactivao de VVZ a zona,
atingindo cerca de 10% doentes com infeco por VIH, nos quais duas
vezes mais frequente do que na populao em geral, e no parece ser um
indicador prognstico da infeco por VIH47. A sua apresentao clnica
idntica do imunocompetente, com a erupo vesicular cutnea a seguir
o trajecto dum dermtomo, localizandose, essencialmente, no tronco e
sendo precedida por dois ou trs dias de prdromos como sensao de quei
madura e prurido local (Foto 17).
Com menor frequncia, as leses de zster podem atingir mais do que
um dermtomo ou envolverem mucosas, como so o caso do herpes oftlmi-
co, da sndrome de RamseyHunt ou de vesculas intraorais. A disseminao
visceral rara, mas pode acontecer, particularmente, com envolvimento do
188 Isabel Aldir
sistema nervoso central, entre a primeira e segunda semana aps o apare-

cimento das leses cutneas. Outra das complicaes, felizmente rara, a
necrose aguda da retina, habitualmente bilateral, a exigir tratamento imediato
(teraputica combinada com aciclovir endovenoso e foscarnet), pelo risco
de cegueira.
O diagnstico de zona clnico, embora nas situaes atpicas seja, por
vezes, necessrio recorrer pesquisa de antignioVVZ, por imunofluores-
cncia, ao teste de Tzanck, pesquisa dos cidos nucleicos, por mtodos
de amplificao molecular e cultura vrica.
O antivrico indicado o aciclovir, na dose de 800 mg, cinco vezes ao
dia, durante 1014 dias, ou valaciclovir 1 g trs vezes ao dia, por igual pe
rodo de tempo. O incio rpido da teraputica reduz o risco de nevralgia
psherptica. Nos casos de disseminao, a teraputica deve ser efectuada
por via endovenosa, com aciclovir 10 mg/kg, trs vezes ao dia. Se houver
suspeio de VVZ, resistente ao aciclovir, a teraputica alternativa o fos-
carnet 40 mg/kg 8/8 h, e.v., por 1428 dias, com monitorizao rigorosa
dos seus efeitos secundrios, j referidos anteriormente. A resistncia vrica
deve ser admitida, quando as leses no mostram sinais de resoluo, ao
fim de 10 dias de tratamento correcto, ou quando tomam um aspecto ver-
rugoso.
Vrus EpsteinBarr
A manifestao clnica mais frequente da infeco por vrus EpsteinBarr
(VEB), no contexto de infeco por VIH, atingindo cerca de 25% dos doen
tes, a tricoleucoplasia da mucosa oral, localizada em regra nos bordos
laterais da lngua e correspondendo a um espessamento epitelial (Foto 18).
Entra em diagnstico diferencial com a candidose oral, mas, ao contrrio
desta, aderente, no se destacando, facilmente, com a esptula. Esta situ-
ao, causada pela replicao de VEB nas clulas epiteliais, pode ocorrer
em qualquer estdio da doena e no est associada, como, inicialmente, se
pensou, progresso da infeco por VIH, tratandose de situao benigna,
sem indicao para teraputica.
A reactivao de VEB est, ainda, associada ao carcinoma nasofarngeo
e a neoplasias hematolgicas, nomeadamente a linfomas noHodgkin
(LNH), particularmente do sistema nervoso central (15 vezes mais frequen-
tes nos doentes infectados por VIH, do que na populao em geral) e a
linfomas B difusos de grandes clulas (variante imunoblstica) ou a linfomas
de Burkitt48. A incidncia do LNH aumenta com o agravamento da imuno-
depresso e, em dois teros dos casos de LNH sistmico, a apresentao
extraganglionar. Em 320% h envolvimento menngeo (meningite linfoma-
tosa), o qual pode ser assintomtico, em um quarto das situaes, obrigan-
do realizao de rotina de puno lombar, nestes doentes.
Em crianas com infeco por VIH, a primoinfeco por VEB tem sido
associada com o aparecimento de neoplasias musculares muito agressivas
(leiomiomas e leiomiossarcomas)49.
Vrus herpes humano tipo 6 e tipo 7

Vrus herpes humano tipo 6 e tipo 7 (VHH6 e VHH7) so vrus T linfotr
picos, ubiquitrios, com transmisso por via salivar.
VHH6 o agente etiolgico do exantema sbito, estando, ainda, impli-
cado em casos de sndromes mononuclesicas e de hepatite. Embora no
tenha sido demonstrado como agente oportunista, na infeco por VIH, foi
associado a casos de encefalites, de neuropatias perifricas, de retinites,
miocardites e de pneumonias50,51. Estudos recentes imunohistoqumicos e
por PCR in situ mostraram a presena de VHH6 em leses de leucoence-
falopatia multifocal progressiva (LEMP), sugerindo que este vrus pode ter
a capacidade de aumentar a replicao de vrus JC, o agente etiolgico da
LEMP52,53. VHH6 pode coinfectar, com VIH, a clula TCD4+ e transacti
var a expresso dos genes heterlogos como o R (long terminal repeat) de
VIH, tendo alguns autores sugerido que poder ser um copatognico na
progresso da prpria infeco por VIH54. No entanto, na larga maioria dos
adultos infectados por VIH, a reactivao de VHH6 tem um efeito mnimo
na progresso da doena55. Em contraposio, nas crianas infectadas por
via vertical, a infeco primria por VHH6 foi associada com progresso
mais rpida da doena, durante o primeiro ano de vida 56.
VHH7 um potente inibidor da infeco das clulas monocitrias por
VIH1, regula negativamente a expresso do coreceptor CXCR4 e tem
efeito supressor sobre a transcrio do linfcito TCD4+57,58. No foi, ainda,
identificada qualquer doena no infectado por VIH, causada pela reactivao
deste vrus.
Vrus herpes humano tipo 8

Desde o incio que os estudos epidemiolgicos sugeriam um agente infec-
cioso de transmisso sexual, na etiopatogenia da doena de Kaposi associa-
da sida. Em 1994, era descoberto o vrus herpes humano 8 (VHH8 OU
KSHV kaposi sarcoma herpesvirus), aps identificao de sequncias de
ADN em leses de Kaposi de doentes com sida59. Ao contrrio dos outros
vrus herpes, e com a excepo de VHS2, a sua distribuio no ubiqui-
tria e transmitido, fundamentalmente, por via sexual, embora a distribui-
o da sua prevalncia em frica sugira, igualmente, a transmisso vertical
(mefilho) e horizontal entre crianas.
A infeco primria por VHH8 pode cursar com febre, esplenomegalia,
hiperplasia linfide, pancitopenia e, ocasionalmente, com aparecimento r-
pido de leses de sarcoma de Kaposi60.
Actualmente, VHH8 est associado a trs entidades nosolgicas no in
fectado por VIH, isto , doena ou sarcoma de Kaposi, doena de Castleman
multicntrica e linfomas B das serosas.
Apesar de, por amplificao gentica por tcnica de PCR, se encontrar
sequncias do genoma de VHH8, em 100% dos casos da doena de Kapo-
si, em termos teraputicos a interveno no sofreu qualquer modificao61,62.
190 Isabel Aldir
No entanto, os doentes sob profilaxia secundria de retinite por VCM com

ganciclovir, parecem ter incidncia menor de doena de Kaposi 63. A viremia
de VHH8, detectada em 5070% dos casos, reflecte a massa tumoral exis-
tente e um bom indicador do desenvolvimento da doena 64,65.
Na grande maioria dos linfomas das serosas, existe coinfeco por VEB,
o que sugere uma cooperao no processo de transformao maligna.
Nos indivduos com infeco por VIH, o genoma de VHH8 detectado
em 100% dos casos de doena de Castleman multicntrica, ao contrrio do
que acontece com os noinfectados66. No h uma recomendao terapu-
tica estandardizada, sendo alternativas a quimioterapia simples ou combina
da, corticides, agentes antivricos e anticorpos especficos, entre outros.
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V Seco
Captulo 7
Neoplasias associadas sida*

Lus Caldeira
Introduo
O aumento da prevalncia de determinados tipos de neoplasias, no contexto
da infeco por vrus da imunodeficincia humana (VIH), foi observado
desde os primeiros tempos da pandemia, e temse revelado como uma causa
importante de mortalidade, de morbilidade e de reduo da qualidade de
vida dos indivduos infectados. O advento da teraputica antiretrovrica
combinada (TARVc) veio alterar, de forma significativa, o padro da ocor-
rncia do sarcoma de Kaposi (SK), mas no parece ter afectado, do mesmo
modo, o linfoma noHodgkin (LNH) e as neoplasias associadas a vrus
do papiloma humano (VPH). Neste trabalho, feita uma actualizao dos
aspectos da clnica, diagnstico, tratamento e prognstico das neoplasias
associadas infeco por VIH, no contexto das novas possibilidades do
tratamento deste vrus.
Imunossupresso e neoplasias
Data de 1908 a afirmao de Ehrlich de que o sistema imunitrio inibe a
formao de neoplasias1, retomada mais de 50 anos depois por Burnet, na sua
teoria da vigilncia imunitria2. No entanto, decorrido um sculo de investi-
gao em medicina, so, ainda, muitos os aspectos por esclarecer na relao
complexa entre as neoplasias e o sistema imunitrio do hospedeiro.
De facto, como faz notar Schwartz3, as neoplasias que predominam em si
tuaes de imunodepresso, tais como a infeco por VIH e a teraputica
imunossupressora, utilizada em transplantados, so, relativamente, pouco varia-
das. Na realidade, a incidncia das neoplasias mais frequentes, em patologia
194 Lus Caldeira
humana, tais como as do pulmo, mama, clon e ovrio, no parece estar,

significativamente, aumentada neste grupo, enquanto que as neoplasias, que
ocorrem no contexto dos doentes transplantados, sujeitos a teraputica imunos-
supressora, constituem um grupo relativamente restrito de entidades nosolgicas,
que , em muitos aspectos, semelhante ao observado nos doentes com sndro-
me de imunodeficincia adquirida (sida)4. Por outro lado, as neoplasias mais
frequentes nestes doentes (LNH, SK e carcinoma invasivo do colo do tero
[CICU]), tm sido associadas presena de infeco por vrus, tais como vrus
de EpsteinBarr (VEB), herpes vrus humano 8 (VHH8) e algumas estirpes do
VPH, com base na evidncia cientfica de que as clulas neoplsicas destes
tumores exprimem, com elevada frequncia, antignios especficos ou partes do
genoma destes vrus. Assim, tornase possvel e tentador admitir a hiptese de
que o aumento da frequncia da ocorrncia destas neoplasias se relaciona, pelo
menos em parte, com a perda selectiva da imunidade do hospedeiro contra
estes agentes infecciosos.
Outras caractersticas particulares das neoplasias, em doentes infectados
por VIH, apoiam a considervel complexidade dos aspectos relacionados com
a sua etiopatogenia. Assim, o linfoma de Burkitt e o carcinoma da nasofa-
ringe, que esto associados infeco por VEB, em doentes que no apre-
sentam deficincias identificveis dos linfcitos T, no so, significativamen-
te, mais frequentes nos doentes com infeco por VIH, embora, no seu
conjunto, 50% dos linfomas de clulas B, geralmente associados sida,
exprimam antignios do VEB. Por outro lado, o linfoma de Burkitt, fora do
contexto da sida, , tipicamente, monoclonal, enquanto que os linfomas as-
sociados sida parecem ser, com frequncia e, porventura, predominante-
mente policlonais, embora esta questo seja, ainda, objecto de alguma
controvrsia5. De uma forma geral, a sua ocorrncia parece surgir no con-
texto da estimulao e proliferao crnicas e desreguladas dos linfcitos B,
a qual foi, anteriormente, associada aos linfomas de clulas B em ratinhos
imunocompetentes, na sequncia da resposta imunitria persistente 6.
Deste modo, parece ser hoje aceitvel admitir que a relao entre o
sistema imunitrio e o desenvolvimento de neoplasias no to linear como
pretendia Ehrlich. A pesquisa de outros factores, que possam participar na
patogenia das neoplasias associadas sida, para alm do potencial papel
oncognico destes vrus, dever ser, hoje em dia, um campo importante de
investigao, no sentido de vir a proporcionar armas mais eficazes para o
controlo clnico das neoplasias, que ocorrem no contexto da imunossupres-
so, particularmente em doentes com sida.
Neoplasias associadas sida

Sarcoma de Kaposi (SK)
Em 1981, Brennan e Durack7 descrevem os primeiros 26 casos do que
designaram, ento, por gay compromise syndrome, caracterizado pela
ocorrncia de SK disseminado e/ou pneumonia por Pneumocystis jirovecii
Neoplasias associadas sida 195
em indivduos com comportamento homossexual pormscuo, numa anteci-

pao do que viria ser designado, cerca de um ano depois por acquired
immunedeficiency syndrome. De facto, o SK era uma neoplasia rara antes
do advento da epidemia por VIH, aps a qual a sua incidncia aumentou
at cerca de 70 vezes8, particularmente no grupo dos doentes do sexo
masculino infectados por contacto homossexual, que apresentam um risco
de ocorrncia de SK, significativamente, mais elevado do que os doentes
infectados por contacto heterossexual ou por via parentrica 9. Este aumento
de incidncia, que culminou neste grupo no incio da dcada de 90 e que
tornou o SK na mais frequente neoplasia, no contexto da sida, tanto nos
pases ocidentais como em frica, tem vindo a decrescer de forma muito
significativa desde ento9, por motivos que no esto ainda esclarecidos10.
Esta diminuio de prevalncia tem sido relacionada quer com o advento
da teraputica antiretrovrica11,12, particularmente com os regimes que
combinam dois ou mais frmacos13,14, quer com factores relacionados com
a epidemiologia particular da infeco por VHH8. De facto, dados recentes
apontam para a existncia de uma epidemia de VHH8 a par com a de VIH,
uma vez que estudos seroepidemiolgicos retrospectivos em homossexuais
de Nova Iorque e Washington mostraram um pico da prevalncia de VHH8,
em 198283, decrescendo, desde ento, de forma significativa 15.
A relao etiolgica do SK com a infeco por VHH8 tem vindo a ser
reforada pela evidncia cientfica produzida desde que Chang, et al., em 1995,
identificaram sequncias de ADN com caractersticas semelhantes s dos vrus
herpes em clulas de SK16. O agente, posteriormente classificado como um
herpes vrus ( semelhana de VEB), foi isolado a partir das clulas fusifor-
mes caractersticas do SK, nos quatro tipos epidemiolgicos identificados
(clssico ou mediterrnico, endmico, iatrognico ou associado a transplantes
e epidmico ou associado sida)17, indiciando uma relao etiolgica entre a
infeco por este vrus e o desenvolvimento desta forma especfica de angios-
sarcoma. A sua relao com o sarcoma de kaposi associado sida (SKAS)
apoiada por estudos, como o de Gao, et al., que demonstraram prevalncia,
significativamente, mais elevada de infeco prvia por VHH8, em doentes que
apresentaram SK, como primeira manifestao de sida, quando comparada com
os doentes em que o evento definidor foi de outra etiologia (80 contra 18%,
respectivamente, p < 0,01)18. Neste grupo de doentes, o tempo mdio entre
a seroconverso para VHH8 e o aparecimento de SK foi de 33 meses.
No entanto, os mecanismos atravs dos quais VHH8 induz o desenvol-
vimento de SK, nos doentes coinfectados por VIH, necessitam, ainda, de
esclarecimento, em muitos aspectos, parecendo que a eventual participao
do VIH, no processo patognico, pode estar limitada ao efeito da respecti-
va protena Tat de VIH, como cofactor activador da angiognese 19.
A relao entre a infeco/estado de portador de VHH8 e a ocorrncia
de SK muito varivel. A seroprevalncia global da infeco por VHH8
est, actualmente, estimada em 210%20, embora com variaes significativas,
de acordo com as regies geogrficas, indo desde 0,5-1,0% no Norte da
Europa e Amrica do Norte21 e 35% na Siclia22, at 87% no Botswana23,
196 Lus Caldeira
regio onde a incidncia de SK , relativamente, elevada, passando por 57%

em diferentes tribos amerndias da regio amaznica, como os uaiamp e
os tiriy24, nos quais a ocorrncia de SK , distintamente, rara.
Se parece existir, por um lado, correlao do risco de desenvolver SK
com os estados de depleo quantitativa e qualitativa de linfcitos TCD4 +,
como indica a sua melhoria espontnea em doentes, nos quais suspensa
a teraputica imunossupressora com ciclosporina, ou em doentes que
apresentam resposta favorvel aos actuais esquemas de teraputica antire-
trovrica, , tambm, verdade que na maioria dos doentes, com formas
clssicas ou endmicas, no se detectam alteraes significativas das po-
pulaes linfocitrias25. Um estudo recente demonstrou que VHH8 pode
infectar tanto as clulas endoteliais da derme humana como os macrfagos,
estabelecendo nestas uma infeco latente 26, que pode vir a reactivar, em
situaes de imunodepresso. O gene da fase latente mais bem caracteri-
zado ORF73, que codifica o antignio nuclear associado a latncia
(latency associated nuclear antigen [LANA]), e que tem sido relacionado
com a latncia de VHH8 nas clulas infectadas, sob a forma de epissoma 27,
podendo, deste modo, impedir a sua apresentao ao complexo major de
histocompatibilidade28. Monini, et al. mostraram que, na presena de ci-
tocinas prinflamatrias (interfero, FNT, IL1 e IL6), a expresso de
VHH8 em culturas de moncitos e linfcitos B persiste e pode ser de-
monstrada pela presena de genes de fase ltica, correlacionados com
replicao vrica activa29. Portanto, possvel admitir, actualmente, um
modelo segundo o qual esta infeco latente pode induzir alteraes nas
clulas endoteliais dos vasos linfticos, tornandoas no apenas mais sus-
ceptveis aco de citocinas inflamatrias, como a IL6, a IL8, o factor
de crescimento bsico dos fibroblastos (bFGF), o factor de crescimento
derivado das plaquetas (PDGF) e o factor de crescimento do endotlio
vascular (VEGF), como tambm elas prprias produtoras destas citocinas.
De facto, a ORFK2 de VHH8 codifica uma protena que considerada
com um homlogo vrico da IL630 e a ORF74 codifica uma protena
(viralG proteincoupled receptor [vGPCR]) homloga do receptor celular
da IL831, cuja sinalizao induz a produo de factores de proliferao
endotelial e a neoangiognese32. A participao da infeco por VIH no
processo patognico seria, assim, indirecta, ao promover quer a depleo
de clones de linfcitos TCD4 +, com memria especfica para antignios
de VHH8, quer uma disfuno generalizada da vigilncia imunitria, pro-
porcionada por estes linfcitos, em doentes em estdios avanados de
imunodepresso33.
A via de transmisso deste vrus no est, ainda, determinada, sendo
provvel que o contacto sexual possa ter papel importante, tendo em conta
a sua elevada incidncia em populaes masculinas, com comportamento
sexual promscuo e em parceiras sexuais de homens com SK34. No entanto,
os estudos que tentaram detectar a presena de VHH8 no esperma de doen
tes com SK, por intermdio de uma reaco em cadeia da polimerase espe
cfica, apresentaram resultados contraditrios35.
Recentemente, VHH8 foi, tambm, associado doena de Castleman

multicntrica e a uma forma nova de linfoma, o linfoma originado em ca-
vidades corporais (body cavity based lymphoma)36.
Histologicamente, o SK caracterizase, sobretudo, pela neoproliferao
de clulas endoteliais linfticas, dando origem ao aparecimento de clulas
fusiformes, caractersticas da doena, associadas a achados compatveis com
angiognese activa e formao de lagos vasculares, com grau varivel de
atipia. Safai e Good37 definiram, essencialmente, trs tipos histolgicos: O
monomorfo, no qual predominam as clulas fusiformes; o misto, que asso-
cia a estas clulas a presena de lagos vasculares; o anaplsico, que apre
senta grande polimorfismo celular e numerosas mitoses. No SKAS, predo-
minam, geralmente, as formas monomorfa e mista.
Do ponto de vista clnico, o SKAS , por regra, uma doena multicn-
trica. Este carcter generalizado do SK foi, desde logo, assinalado pelo
dermatologista Moritz Kaposi, nas suas primeiras descries da doena, em
1822, pelo que se torna importante realar o carcter, essencialmente, sis-
tmico desta neoplasia. As leses seguem, com frequncia, o trajecto dos
vasos linfticos, acompanhandose, muitas vezes, de linfedema, cuja exten-
so parece desproporcionada em relao ao nmero de leses observveis.
As leses tpicas so pigmentadas, de colorao arroxeada ou vermelha,
nas pessoas de pele branca e castanhoescura, nas de pele negra, nodulares,
indolores ou discretamente dolorosas, observandose, raramente, leses ve-
getantes (Fotos 19 e 20). As leses subcutneas podem no evidenciar
pigmentao. As dimenses so muito variveis, indo desde alguns milme-
tros a vrios centmetros de dimetro, podendo ser confluentes e cobrir
reas extensas do corpo (por exemplo, nos membros inferiores). Quando
atingem grandes dimenses, as leses podem necrosar, ulcerar, sangrar e
ser sede de infeco secundria. O tumor , geralmente, multicntrico, e as
leses cutaneomucosas atingem, preferencialmente, os membros inferiores,
o tronco, os genitais, a face e a cavidade oral (1/3 dos casos), onde se
torna necessrio pesquislas cuidadosamente, sobretudo ao nvel da abba-
da palatina, das gengivas, da orofaringe e da mucosa jugal (Fotos 21 a 25).
Nesta localizao, as leses mais volumosas podem tornar difcil a masti-
gao e a deglutio e infectam com frequncia (Foto 26).
O tracto gastrintestinal a localizao visceral mais frequente do SK38,
sendo atingido, segundo alguns autores, em cerca de 50% dos casos,
muitas vezes precocemente. Qualquer zona do tubo digestivo pode ser
afectada, mas mais evidente ao nvel do estmago e duodeno, estando
descrito, tambm, o envolvimento heptico e esplnico. Raramente
sintomtico, mas pode manifestarse por dor abdominal, hemorragia di-
gestiva subaguda ou aguda e, excepcionalmente, por ocluso intestinal ou
sndrome de malabsoro. As leses do parnquima pulmonar so mais
raras do que as do tubo digestivo, mas so sintomticas, com maior fre-
quncia, manifestandose por tosse seca, dor torcica, dispneia, condicio-
nando, com frequncia, perturbaes localizadas da ventilao e infeces
respiratrias de repetio, sendo a localizao que se relaciona com o
198 Lus Caldeira
pior prognstico vital 39. Com frequncia so, ainda, descritas leses atin-
gindo os gnglios linfticos.
O diagnstico do SK baseiase na suspeita clnica, que deve ser elevada
no contexto epidemiolgico de doente do sexo masculino com infeco por
VIH e histria de contactos homossexuais, devendo ser confirmado pelo
exame anatomopatolgico atravs de biopsia excisional, a qual, desde que
seja radical, acarreta baixo risco de hemorragia. O diagnstico diferencial
fazse com o granuloma piognico e com outras formas de angioma cutneo.
As leses do tubo digestivo so, geralmente, acessveis biopsia endosc-
pica, embora o carcter submucoso das leses, a este nvel, possa dificultar
o procedimento. Os exames radiolgicos convencionais do tubo digestivo
so menos especficos, podendo observarse imagens de subtraco luminal
de dimenses variveis, por vezes em alvo, associadas a massas submu-
cosas. O meio de eleio para o diagnstico das leses pulmonares a
broncofibroscopia, permitindo visualizar as leses endobrnquicas, geral-
mente de aspecto mais vascularizado do que as cutneas ou mucosas, pelo
que a biopsia se pode complicar por hemorragia com maior frequncia. O
padro radiolgico do SK pulmonar costuma ser mais grosseiramente no-
dular do que o observado na tuberculose e menos intersticial do que na
pneumonia por P. jirovecii (PPc) ou por vrus citomeglico. O derrame pleu-
ral associase, com mais frequncia, com o SK do que com a PPc, mas
menos do que com a tuberculose, sendo, em geral, serohemtico e a sua
anlise pouco til para o diagnstico. A cintigrafia pulmonar, com glio, pode
auxiliar no diagnstico, uma vez que as leses no concentram este radioi-
stopo, ao contrrio do que sucede com as pneumopatias infecciosas.
O facto de o SKAS ser uma neoplasia com envolvimento sistmico frequen-
te cria dificuldades no estadiamento e, em consequncia, na deciso quanto
forma de tratamento mais adequada. Por outro lado, a evoluo clnica do SKAS
muito varivel, podendo permanecer quiescente em alguns doentes e pro-
gredir, rapidamente, noutros, por vezes associada a sintomatologia geral,
sem que estejam ainda bem identificados os factores que determinam o tipo
de evoluo, que nem sempre depende do estdio imunitrio do doente. De
facto, o SKAS uma neoplasia oportunista, que pode surgir, por vezes, em
doentes com contagens de linfcitos TCD4+ relativamente elevadas e apre-
sentar, mesmo nestes doentes, evoluo, rapidamente, progressiva.
O sistema de estadiamento mais utilizado tem sido o desenvolvido pelo
AIDS Clinical Trial Group (ACTG), tambm conhecido por sistema TIS
(Quadro 1) e que foi validado, quanto ao seu valor prognstico no SKAS 40,
embora a sua utilidade na orientao da teraputica seja mais reduzida.
A variabilidade das formas evolutivas do SKAS impe, muitas vezes,
uma atitude inicial expectante ou com interveno de carcter meramente
cosmtico, no sentido de avaliar a extenso e rapidez de evoluo das leses.
Em situaes que se apresentem j com complicaes (T1IxSx) e/ou em
fase, rapidamente, progressiva, tornase necessrio recorrer a quimioterapia
sistmica. No entanto, o advento da TARVc, veio modificar, de forma fa-
vorvel, o panorama do tratamento do SKAS, tendo em conta as inmeras
Quadro 1. Estadiamento do SKAS (ACTG)

Baixo risco (0) Alto risco (1)
Tumor Limitado pele ou aos gnglios Presena de edema ou ulcerao
linfticos ou leso Qualquer localizao visceral
oral confinada ao palato
Imunidade TCD4+ > 200/mm3 TCD4+ 200/mm3
Doena sistmica CDC A CDC B ou C
Karnofsky > 70% Karnofsky 70%
Sem sintomas B Sintomas B
Outras infeces oportunistas
Quadro 2. Tratamento do SKAS

Extenso da doena Tratamento
Leses raras, pequenas (T0IxSx), Iniciar antiretrovricos;
bem toleradas atitude expectante: Evoluo?
Leses raras, pequenas (T0IxSx), Iniciar antiretrovricos; mscara cosmtica;
mal toleradas do ponto de vista exrese cirrgica, criocoagulao;
psicolgico e/ou esttico alitretinona tpica; vincristina intralesional.
Qualquer T1IxSx Quimioterapia sistmica:
Doxorrubicina lipossmica.
Bleomicina + vincristina (BV).
BV + doxorrubicina.
Outros regimes: Paclitaxel.
observaes, publicadas e pessoais, de estabilizao/cura das leses aps o

incio mandatrio de TARVc, no doente com critrios de sida e sem qualquer
teraputica adicional41,42. Neste contexto, uma recomendao para a interven-
o teraputica actual do SKAS, baseada na proposta de Levine (1997) 43,
sistematizada no quadro 2. Em todas as situaes de SKAS, o doente de-
ver iniciar TARVc, com o que se obtm, com frequncia, estabilizao e
mesmo remisso parcial ou total das leses. Nos casos de leses pouco
numerosas, pequenas e estveis, sem evidncia ou suspeita forte de existn-
cia de compromisso visceral ou ganglionar, deve-se manter, apenas, vigi-
lncia clnica quanto sua progresso. Nos casos em que, por razes est-
ticas e/ou psicolgicas, as leses sejam mal toleradas, podese recorrer ao
uso de mscaras cosmticas ou, se estas no forem suficientes, teraputi-
ca local com alitretinona tpica, cirurgia ou quimioterapia intralesional com
vincristina ou vinblastina (0,1 a 0,2 g/cm2 de leso, injectada nos bordos
desta com agulha intradrmica). J nos casos em que as leses progridem,
rapidamente, em dimenso e/ou nmero, associandose ou no a edema, ul-
cerao ou envolvimento sistmico, recomendase iniciar quimioterapia sist-
mica. A nossa prtica tem sido a de utilizar, como frmaco de primeira linha,
a doxorrubicina lipossmica, em monoterapia, na dose de 20 mg/m 2, em
administrao quinzenal ou trissemanal, justificandose esta preferncia pela
200 Lus Caldeira
sua boa tolerabilidade, do ponto de vista hematolgico e local, associandose

a uma taxa considervel de respostas favorveis, a longo prazo, comparvel
descrita na literatura (5059%)44,45. Nos doentes em que exista contrain-
dicao para o uso de antraciclinas sistmicas, por existncia prvia de pa-
tologia cardaca, recorrese associao da bleomicina (15 unidades) e da
vincristina (dois mg), em administrao quinzenal, regime que, embora se
associe a taxa significativamente mais elevada de efeitos adversos (nuseas,
vmitos, mialgias, febre), poder apresentar taxa de respostas favorveis,
no muito diferente da descrita para a doxorrubicina. A daunorrubicina li-
possmica, tambm disponvel, associase a taxa de remisses inferior
(25%)46,47 e apresenta, tambm, pior tolerabilidade, complicandose com
frequncia de depresso medular e de alopecia. Nos casos associados a ede-
ma grave e incapacitante, a leses orais extensas ou com envolvimento
pulmonar, utilizase a associao da doxorrubicina com a bleomicina e vin-
cristina, em ciclos quinzenais. Em todos os casos mandatria a vigilncia
clnica e laboratorial, entre os ciclos, podendose recorrer ao uso de factores
de crescimento (GCSF), sempre que indicado. A quimioterapia deve ser
prolongada at se obter remisso parcial, o que ocorre, geralmente, ao fim
de trs a seis ciclos, suspendendose, ento, a teraputica e mantendose
vigilncia clnica. Nos casos raros em que no se obtenha remisso neste
perodo, poderse recorrer ao paclitaxel4850 na dose de 100 mg/m2, e.v.,
bissemanal ou semanal.
O prognstico vital do SKAS , em regra, bastante favorvel, com ex-
cepo dos casos com compromisso pulmonar, embora dependa, tambm,
do estado imunitrio do doente e da coexistncia de outras intercorrncias
oportunistas, que motivem medicao adicional e que possam, por si s,
afectar o prognstico vital.
Linfoma noHodgkin (LNH)

O aumento de incidncia de LNH, no contexto da infeco por VIH, foi
reconhecido desde cedo no decurso desta pandemia, tendo o linfoma pri-
mrio do sistema nervoso central (LPSNC) sido considerado como doena
definidora de sida desde 1981 e o LNH desde 1985.
O LNH o primeiro evento definidor de sida, em 3-4% dos infectados
por VIH, que apresentam aumento de risco relativamente populao
noinfectada, da ordem das 600 vezes para o linfoma imunoblstico e de
145 vezes para o linfoma difuso de grandes clulas51. Ao contrrio do que
se observa para o SK, no parece predominar em nenhuma das categorias
de transmisso e a sua incidncia no parece ter diminudo, de forma to
significativa, aps a introduo da TARVc. Na realidade, a reduo genera-
lizada da frequncia de intercorrncias oportunistas, ocorrida desde 1996, na
maioria dos pases industrializados, veio aumentar a importncia relativa
desta neoplasia, como evento definidor de sida, desde ento52. Um estudo
recente aponta para a relativa estabilidade epidemiolgica do linfoma no-
Hodgkin associado sida (LNHAS), entre 1982 e 1998, no que respeita
Quadro 3. Frequncia histolgica dos LNHAS39

Working formulation Real Frequncia
Pequenas clulas clivadas Burkitt 24-38%
Burkitt Clulas B de altograu
NoBurkitt Burkittlike
Imunoblstico de grandes clulas Clulas B grandes difuso 18-31%
Difuso de grandes clulas Clulas B grandes difuso 17-40%
idade de ocorrncia, distribuio por sexo, ausncia de predomnio em

qualquer categoria de transmisso e, mesmo, relativamente sobrevida
mdia53. A idade de ocorrncia bimodal, com picos aos 1019 e aos 5059
anos, reflectindo a ocorrncia de linfoma de Burkitt e de linfoma difuso de
grandes clulas/imunoblstico54.
O LNH, na sida, tem sido relacionado, do ponto de vista etiolgico, com
a infeco latente por VEB, embora os mecanismos exactos da oncognese
estejam ainda por esclarecer. No contexto da imunodepresso causada por
VIH, possvel que a infeco latente por VEB reactive e induza a proli-
ferao permanente e desregulada dos linfcitos B infectados. Van Baarle
et al. detectaram perda de resposta citotxica especfica para VEB, em in-
fectados por VIH, antes do desenvolvimento de LNH55. O genoma de VEB,
nestes linfcitos, exprime antignios latentes, incluindo o antignio nativo
(EBNA2) e antignios latentes de membrana (LMP1 e LMP2), condicio-
nando o rearranjo do gene cmyc. No entanto, apenas 50% dos LNHAS
apresentam vestgios de genoma de VEB, ao contrrio do que sucede com
o LPSNC e do LNH, que ocorre aps o transplante, sendo a etiologia do
LNHAS ainda obscura em muitos casos.
Histologicamente, os LNHAS so relativamente pouco variados. O qua-
dro 3 apresenta a frequncia relativa dos principais tipos histolgicos en-
contrados, de acordo com as classificaes mais utilizadas.
Do ponto de vista clnico, o LNHAS ocorre, em geral, em doentes com
contagens de linfcitos TCD4+ < 100 cls/mm3 e apresenta algumas carac-
tersticas, que o distinguem do encontrado em doentes no infectados por
VIH, apresentandose com mais frequncia de forma multicntrica, envol-
vendo, simultaneamente, vrias localizaes ganglionares e extraganglionares.
O envolvimento do SNC, particularmente das meninges, registase em cerca
de 30% dos doentes, na altura do diagnstico, e at cerca de 50% no decur-
so da doena, embora cerca de 20% no apresentem semiologia sugestiva
de meningite. Cerca de 25% dos doentes apresentam envolvimento da me-
dula ssea e 12% apresentam envolvimento heptico. Os doentes referem,
geralmente, sintomatologia do tipo B. Esto descritos LNHAS com loca-
lizao oral, parotdea, cardaca, anal e, virtualmente, em todos os rgos ou
sistemas56 (Foto 27). O LNHAS , em regra, um linfoma generalizado (es-
tdio III ou IV) e agressivo. Os factores associados com mau prognstico
incluem a elevao da desidrogenase lctica (DHL), idade superior a 35 anos,
202 Lus Caldeira
contagem de linfcitos TCD4+ inferior a 100 cls/mm3, ndice de perfor-

mance baixo e coexistncia de outras intercorrncias oportunistas 51,57.
O diagnstico processase com base na suspeita clnica (presena de
sintomatologia B, DHL elevada, presena de linfadenopatia e/ou de mas-
sas localizadas), que pode ser sobreponvel encontrada em muitas infeces
oportunistas ou, mesmo, no contexto da prpria infeco por VIH, pelo que
a biopsia de gnglios patolgicos, ou de massas suspeitas, fundamental e
deve ser considerada, precocemente, neste contexto. A puno lombar deve
ser, tambm, considerada em todos os casos de LNHAS. Os procedimentos
para estadiamento do linfoma, na sida, so semelhantes aos realizados nos
doentes noseropositivos, devendo contudo ser avaliada a possibilidade de
infiltrao do SNC, com TAC ou RMN e puno lombar de diagnstico,
que essencial para a orientao do tratamento.
Entre 1980 e 1989, observouse aumento considervel na incidncia de
LPSNC, em doentes com infeco por VIH, atingindo incidncia absoluta de
4,7/1.000 pessoasanos, correspondendo a incidncia cerca de 3.600 vezes
superior encontrada na generalidade da populao58, e equivalendo a cer-
ca de 15% dos linfomas ocorridos em doentes com sida. O LPSNC, asso-
ciado sida, , por regra, limitado ao SNC, ao contrrio do LPSNC no
relacionado com sida, que apresenta envolvimento sistmico em 10% dos
casos59. Deve, ainda, ser distinguido do envolvimento do SNC por parte
do LNHAS, o qual ocorre em cerca de 30% dos casos 60. O LPSNC, asso-
ciado sida, ocorre, em geral, no contexto de imunodepresso avanada 61
e parece ser, proporcionalmente, mais frequente medida que a sobrevida
dos doentes aumenta, facto que se pode correlacionar com a possibilidade
do envolvimento de VEB, como factor etiolgico frequente deste linfoma 62,
semelhana do que se descreve para outros tipos de LNH, associados
sida. No entanto, existem sinais de que a incidncia do LPSNC est a di-
minuir aps a introduo da TARVc63. A maioria dos LPSNC associados
sida so linfomas de clulas B activadas, geralmente imunoblsticos, com
diferenciao plasmoctica64,65, sendo o VEB encontrado em, praticamente,
todos os casos de LPSNC66. A idade mdia de apresentao clnica situase
entre os 30 e os 40 anos e manifestase pelo aparecimento de sinais focais
(paresias, convulses), em cerca de 50% dos doentes, e por cefaleias, letar-
gia, alteraes da personalidade e do estado de conscincia, nos restantes
50%67. O LPSNC apresentase, geralmente, com nmero reduzido de leses,
no associadas a edema significativo, com topografia, preferencialmente, na
regies do corpo caloso, periventricular ou periependimria, muitas vezes
com dimenses superiores a 4 cm, com edema associado e captando con-
traste de forma homognea na TAC e na RMN68,69, podendo, ocasionalmen-
te, ser difceis de distinguir de outras leses intracranianas, frequentes em
doentes com sida, tais como a toxoplasmose (que tende a apresentar leses
mais numerosas, localizadas nos ncleos basais, com edema significativo e
captao de contraste caracterstica em anel), os abcessos tuberculosos
ou fngicos e a leucoencefalopatia multifocal progressiva. Com o fim de
estabelecer o diagnstico diferencial entre o LPSNC e outras patologias
Quadro 4. Pautas para o tratamento do LNHAS

CHOP:
Ciclofosfamida: 750 mg/m2 ev. em 100 cc de dextrose a 5% dia um.
Vincristina: 1,4 mg/m2 mximo dois mg ev. em bolus dia um.
Doxorrubicina: 50 mg/m2 ev. em 100 cc de dextrose a 5% dia um.
Prednisolona: 100 mg/m2 per os dias um a cinco.
Ciclos repetidos de 21/21 dias.
CVP:
Ciclofosfamida: 650 mg/m2 ev. em 100 cc de dextrose a 5% dia um.
Vincristina: 1,4 mg/m2 mximo dois mg ev. em bolus dia um.
Prednisolona: 100 mg/m2 per os dias um a cinco.
Ciclos repetidos de 21/21 dias.
ESHAP:
Etoposido: 60 mg/m2 em 250 cc dextrose 5% em perfuso de uma hora dias um a quatro.
Cisplatina: 25 mg/m2 em 1.000 cc de soro fisiolgico, perfuso contnua de 24 horas,
dias um a quatro.
Metilprednisolona: 500 mg ev. em bolus dias um a quatro.
Citosina arabinosido: Dois g/m2 diludos em 500 cc dextrose 5% em perfuso de duas
horas, duas horas aps terminar a ltima perfuso de cisplatina.
Ciclos repetidos de 21/21 dias no mximo de seis.
intracranianas, habituais no contexto da infeco por VIH, deverse, na

presena de leses suspeitas detectadas nos exames imagiolgicos, proce-
derse serologia para T. gondii e iniciar teraputica convencional para a
toxoplasmose cerebral. A realizao de puno lombar pode ser til quer
para excluir a presena de meningite bacteriana, tuberculosa ou fngica,
quer para a pesquisa de VEB atravs de reaco em cadeia da polimerase
(PCR), frequentemente positiva nos casos de LPSNC, mas cuja negativida-
de no exclui o diagnstico. Nos doentes que no apresentarem melhorias
clnica e imagiolgica, ao fim de uma a duas semanas de teraputica contra
a toxoplasmose do SNC, correctamente instituda, est indicada a biopsia
cerebral, a qual, quando feita por um neurocirurgio experimentado e com
recurso s tcnicas de neuronavegao, pode conduzir ao diagnstico em
95% dos casos, com apenas 2% de complicaes70. A TAC, por emisso de
foto nico com tlio 201 (SPECT), pode ajudar na distino das leses
linfomatosas de outras de etiologia infecciosa71, mas est longe de ser es-
pecfica e no evita o recurso biopsia cerebral.
A teraputica do LNHAS coloca problemas particulares, relacionados
quer com a pouca expectativa de vida dos doentes, quer com a sua escassa
reserva medular, quer, ainda, com a necessidade frequente de associar outras
teraputicas, devido a patologias coexistentes. De forma geral, temse re-
corrido aos esquemas de quimioterapia convencional (CHOP) ou, nos casos
mais raros de linfomas de baixo grau de malignidade, nomeadamente lin-
fomas foliculares, o regime CVP (Quadro 4), com os quais se podem obter
taxas de remisso que atingem os 50%, com tolerncia aceitvel7276. A
teraputica intratecal, com metotrexato, , em geral, associada aos esquemas
204 Lus Caldeira
de teraputica sistmica, embora esta prtica acarrete riscos, s por si. A

associao do anticorpo monoclonal antiCD20 (rituximab) ao regime de
quimioterapia, que demonstrou contribuir para melhoria significativa das
taxas de remisso a longo prazo do LNH, nos doentes no infectados por
VIH, carece, ainda, de demonstrao cabal de benefcio no contexto da
infeco por VIH, uma vez que, nos estudos controlados, realizados at
hoje, os eventuais benefcios, em termos do aumento da taxa de resposta,
foram confrontados com um aumento significativo da incidncia de infeces
graves7779. O tratamento do linfoma associado sida, em segunda linha,
no tem sido objecto de estudos aleatrios. Na literatura divulgada, os maus
resultados so uniformes. O esquema, actualmente, em uso na Unidade de
Hematologia, ESHAP parece neste momento, ser o que melhores resultados
proporciona, embora com toxicidade inerente importante 80. Apesar da tera-
putica, a sobrevida associada ao LNHAS , ainda hoje, relativamente
baixa, rondando os 18 meses62.
Sem tratamento, a sobrevida mdia do LPSNC de cerca de trs meses59.
O tratamento do LPSNC baseiase na utilizao de corticoterapia associada
irradiao global do crebro, embora os benefcios da teraputica, em termos
de aumento de sobrevida, sejam reduzidos (sobrevida no superior a um ano60),
o que se relaciona, provavelmente, com a imunodepresso, geralmente avan-
ada destes doentes e os torna maus candidatos a quimioterapia.
A elevada efectividade da TARVc, na melhoria da situao imunitria,
demonstrada pelos regimes de combinao, actualmente, disponveis, asso-
ciadas comprovao da importncia da melhoria da situao imunitria do
doente com LNH com factor de resposta favorvel, levam recomendao
de que a TARVc deve ser administrada, em simultneo, com a quimioterapia
e assegurada depois da teraputica citosttica ter terminado. A incidncia de
complicaes infecciosas no superior, em estudos aleatrios, durante o
perodo de quimioterapia. A melhoria da imunidade do doente determinan-
te, para a obteno de remisses mantidas da doena linfoproliferativa 74.
Recentemente81, foi descrito um novo tipo de linfoma associado a cavi-
dades serosas, tambm chamado linfoma primrio de efuso ou linfoma
primrio das cavidades serosas, que se caracteriza pela presena de derrames
em cavidades virtuais, como a pleura e o pericrdio, na ausncia de massas
tumorais slidas82. Estes tumores dos linfcitos B, que constituem menos do
que 4% dos LNHAS83, esto, quase sempre, associados a infeco por VHH8
e, em muitos casos, por VEB84. Estes tumores, que ocorrem, em geral, em
doentes com contagem de linfcitos TCD4+ < 100 cls/mm3, associamse a
escassa taxa de resposta aos regimes de quimioterapia, habitualmente, uti
lizados para LNHAS e a uma sobrevida mdia de cinco meses85.
Carcinoma invasivo do colo do tero/neoplasia cervical intraepitelial

A associao do carcinoma invasivo do colo uterino (CICU) e da neoplasia
cervical intraepitelial (NCI) com VPH , hoje, amplamente reconhecida,
sendo aceite que a imunodeficincia associada a VIH um factor de risco
para o aumento da incidncia desta neoplasia, que foi integrada nos critrios
de sida do CDC de Atlanta desde 1993.
VPH um vrus icosadrico nocapsulado, com dupla cadeia de ADN,
cuja transmisso por contacto sexual est bem estabelecida. A zona do colo
uterino mais susceptvel infeco por VPH o epitlio de transio entre
os epitlios escamoso e colunar, que comea a desenvolverse desde a puber-
dade. A prevalncia de infeco por VPH, nos EUA, de cerca de 30% em
alunas universitrias, mas pode ser mais elevada noutras regies do globo.
Mais de 60 subtipos de VPH esto descritos, embora com diferentes potenciais
oncognicos, sendo os subtipos 16, 18, 31, 33 e 35 os que, com maior fre-
quncia, se associam ao desenvolvimento de NCI e de CICU.
Em mulheres infectadas por VIH, a prevalncia de infeco por VPH
pode atingir 58%, parecendo aumentar com o grau de depresso imunitria
e com o aumento da carga vrica de VIH, podendo ser detectada infeco
por mais do que um subtipo de VPH, em 42% das doentes contra 16% em
doentes seronegativas86. Um estudo, patrocinado pelo CDC87, aponta para a
possibilidade de uma em cada cinco mulheres seropositivas para VIH, sem
leses prvias do colo uterino, virem a desenvolver NCI, ao fim de trs
anos, o que atesta a importncia do rastreio citolgico regular nestas doen-
tes. De notar, ainda, que a infeco por VPH depende de outros factores,
tais como o nmero de parceiros sexuais e a idade de incio das relaes
sexuais, pelo que os aspectos epidemiolgicos especficos desta infeco e
das suas consequncias, no contexto da infeco por VIH, devem ser en-
quadrados num cenrio multifactorial.
O impacto da TARVc, na incidncia de NCI e de CICU, no parece ser
muito significativo, na medida em que no parece reduzir a prevalncia de
infeco cervical por VPH, embora possa contribuir para melhorar ou esta-
bilizar leses de NCI j estabelecidas88,89. Por outro lado, e apesar de ser
critrio de sida, a prevalncia de CICU no apresentou aumento significati-
vo de incidncia nas mulheres infectadas por VIH, de acordo com os ltimos
dados da vigilncia epidemiolgica do Institute of Human Virology de Be-
thesda, embora a incidncia de leses neoplsicas in situ seja, significativa-
mente, mais elevada neste grupo, do que na ausncia de infeco por VIH90.
Para este facto, poder, eventualmente, contribuir reduo da depurao local
de VPH, observada em mulheres seropositivas para VIH91.
O diagnstico da NCI e do CICU, em infectadas por VIH, assenta em
rastreios citolgicos (Papanicolau) regulares (seis meses a um ano), poden-
do a monitorizao da infeco por VPH vir a dar um contributo importan-
te, dado o aumento da sensibilidade para a deteco de NCI 92.
O tratamento da NCI, de grau II ou III, mandatrio, no sentido de pre
venir a progresso para CICU, e processase como recurso a crioterapia, vapo-
rizao com laser ou LEEP, nos casos em que toda a zona de transio vi-
sualizvel por colposcopia e na ausncia de evidncia de invaso cervical. Nos
casos restantes, recorrese conizao cervical. Nas mulheres seropositivas para
VIH, a vigilncia regular mandatria, aps o tratamento, tendo em conta a
elevada taxa de recidiva ao fim de um ano (entre 40 e 50%)93.
206 Lus Caldeira
O CICU, por outro lado, apresenta mau prognstico no contexto da

infeco por VIH, quer pelo carcter, particularmente, agressivo de que se
reveste, quer pela elevada taxa de recidivas aps tratamento. Este facto
torna, em particular, relevante a necessidade de proceder a rastreios regu-
lares e ao tratamento agressivo de leses precursoras (NCI II e III), em
mulheres portadoras de infeco por VIH.
Outras neoplasias
Para alm destas trs neoplasias, que se incluem nos critrios de definio
de sida, hoje evidente que outros tumores ocorrem com frequncia aumen-
tada nos doentes portadores de infeco por VIH94. De facto, a neoplasia
anal intraepitelial parece estar hoje, fortemente, associada infeco por
VIH, particularmente em homossexuais masculinos95, mas o seu aumento
relativo na categoria de transmisso com contactos homossexuais e a sua
eventual associao com VPH podem ser factores de enviesamento, que
merecem ainda melhor esclarecimento. A sua relao etiolgica com VPH
est, tambm, estabelecida. O tratamento depende das dimenses da leso
inicial e da existncia de metstases, baseandose na irradiao local, em
tumores solitrios com dimetro 5 cm (cura em 70-90% dos casos) e na
associao de radioterapia local com quimioterapia com 5fluorouracilo e
cisplatina, em tumores com metstases ganglionares regionais e/ou com mais
de cinco cm de dimetro (50-70% de cura). Nos tumores disseminados, o
prognstico consideravelmente mais reservado, dependendo sempre do
estado geral e imunitrio do doente.
Goedert, et al., num trabalho de vigilncia epidemiolgica das neoplasias
em doentes com sida, na Austrlia, encontraram aumentos estatisticamente
significativos nas taxas de incidncia, no apenas para o SK (310 vezes)
e o LNH (113 vezes), como para as leucemias mielides e nomielides
(11 vezes), o linfoma de Hodgkin (7,6 vezes), o mieloma mltiplo (4,5 ve-
zes), os tumores cerebrais (3,5 vezes) e o seminoma (2,9 vezes) 96, apoiando
a ocorrncia aumentada de outras neoplasias, no contexto da infeco por
VIH. O linfoma de Hodgkin, particularmente, tem vindo a ser citado como
uma potencial neoplasia oportunista associada a sida, sendo certo que as-
sume um carcter particularmente agressivo, quando conectada com esta,
com caractersticas histolgicas particulares relacionadas com uma maior
frequncia de doena extraganglionar, de sintomatologia B, menor sobrevi-
da ao fim de um e de dois anos aps o tratamento, e uma maior frequncia
de identificao de genoma de VEB, no tecido do linfoma, que pode atingir
90% dos casos nos doentes infectados por VIH97.
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VI SECO
Doenas associadas
infeco por VIH
VI Seco
Captulo 1
Manifestaes orais*
Patrcia Pacheco
As patologias orais so muito frequentes, no decurso da infeco por VIH,

pelo que a observao detalhada da cavidade oral deve fazer parte da obser
vao mdica de rotina destes doentes. As leses observadas so de etiolo-
gia variada, incluindo processos de natureza infecciosa (fngica, vrica e
bacteriana), neoplsica (linfoma e sarcoma de Kaposi [SK]) e idioptica
(lceras aftosas e doena das glndulas salivares).
A tricoleucoplasia oral e a candidose oral constituem marcadores clni-
cos de infeco por VIH sintomtica, enquanto as leses orais, como o SK,
as lceras por vrus citomeglico e as lceras por herpes simplex (quando
persistem mais de um ms) so marcadores clnicos de sida 1. Para alm de
constiturem um indicador de progresso da imunodepresso, a presena de
algumas leses orais poder indiciar uma infeco retrovrica previamente
desconhecida.
Leses fngicas
A candidose a leso oral mais frequente na infeco por VIH. As espcies
de Candida fazem parte da flora oral normal, estando a maioria dos doen-
tes colonizados por Candida albicans2 ou, ocasionalmente, por C. glabrata,
C. tropicalis, C. krusei e C. dubliniensis, entre outras. A progresso da co
lonizao para a infeco pode ocorrer no perodo de infeco retrovrica
aguda3, mas mais frequente em estdios avanados, quando a contagem
de linfcitos TCD4+ < 200 cls/mm3. Na ausncia de recuperao imunit-
ria, a candidose oral tem tendncia a tornarse patologia recidivante. O uso
prolongado e repetido de antifngicos conduz seleco de espcies mais
resistentes teraputica, motivo pelo qual as infeces causadas por espcies
214 Patrcia Pacheco
noalbicans ocorrem, sobretudo, em doentes com imunodepresso grave e

com extensa exposio prvia ao fluconazol4,5.
As manifestaes clnicas da candidose oral so variadas, podendo coexis
tir diversas formas num mesmo doente. A doena , em regra, bem tolera-
da mas pode condicionar, ocasionalmente, alteraes do paladar ou dor.
Classicamente, distinguemse as seguintes apresentaes:
1 Pseudomembranosa: Constitui a forma mais frequente, manifestan-
dose por placas brancas, cremosas, que podem envolver qualquer
parte da boca ou da faringe. Ao serem removidas com uma esp-
tula, a mucosa subjacente apresentase frivel.
2 Eritematosa: Leses atrficas eritematosas, mais frequentes no
palato e na lngua.
3 Queilite angular: Leses fissuradas eritematosas, localizadas nos
cantos da boca, condicionando dor e dificuldade na abertura da
boca.
4 Hipertrfica ou hiperplsica: Situao menos frequente, muito si-
milar tricoleucoplasia oral, caracterizandose por placas nodes-
tacveis, que envolvem a superfcie ventral da lngua ou o palato
e a mucosa jugal.
O diagnstico de candidose , essencialmente, clnico. Contudo, quando
existem dvidas, nomeadamente na candidose hipertrfica, lcito a reali-
zao de um exame directo de um esfregao de mucosa, o qual poder
demonstrar a presena de hifas. A cultura importante para determinao
da espcie, mas no para o diagnstico.
O tratamento da candidose oral pode ser tpico ou sistmico, devendo
ser mantido durante uma a duas semanas. O tratamento tpico prefervel,
uma vez que, no sendo absorvido, limita o potencial de efeitos txicos e
de interaces medicamentosas, no entanto, depende da capacidade de
adeso do doente. Assim, por exemplo, a soluo de nistatina oral deve ser
bochechada durante alguns minutos, antes da sua deglutio, cinco vezes
por dia durante 10 dias. O uso de imidazis sistmicos (fluconazol e itraco
nazol), implicando uma toma nica diria, est associado ao mais rpido
desaparecimento das leses e a maior percentagem de cura micolgica. A
resposta ao tratamento boa, com melhoria clnica em dois a cinco dias.
No caso de no ocorrer recuperao imunitria, a possibilidade de recada
da infeco elevada. Quando a candidose oral refractria ao tratamen-
to pode ser feito um exame cultural, com identificao da espcie e um
teste de susceptibilidade antifngica. Atendendo possibilidade de resis-
tncia cruzada entre os imidazis 6, a teraputica de segunda linha poder
ser seleccionada com base nos resultados dos testes de susceptibilidade
antifngica.
Existem outras infeces fngicas oportunistas na infeco por VIH que,
embora raramente, se podem manifestar por leses da cavidade oral, nome-
adamente a histoplasmose e a criptococose7,8. A apresentao varivel
(lceras, massas e placas), sendo o diagnstico confirmado por biopsia da
leso.
Manifestaes orais 215
Leses vricas
As patologias orais de etiologia vrica, que se encontram mais vezes no
decurso da infeco por VIH, so as causadas por vrus herpes simplex
(VHS) e por vrus de EpsteinBarr (VEB). Atingindo, ocasionalmente, a
cavidade oral so de referir as infeces por vrus Varicellazster (VVZ),
vrus do papiloma humano (VPH) e vrus citomeglico (VCM).
VHS pode causar infeco primria ou secundria. A gengivoestomatite
herptica a manifestao primria da doena. A recidiva da infeco her-
ptica possvel, uma vez que o vrus se aloja no trigmio, condicionando
reaparecimento de leses vesiculares/ulceradas labiais. Em alguns doentes
podem ocorrer, concomitantemente, leses herpticas na mucosa que
ratinizada oral (palato duro e gengivas), condicionando dor e dificuldade na
deglutio. O diagnstico clnico, podendo ser confirmado por biopsia. O
aciclovir oral diminui a durao das leses, devendo ser usado durante sete
a 10 dias.
VEB responsvel pela tricoleucoplasia oral, a qual consiste em leses
brancas irregulares, no removveis, envolvendo, em regra, os bordos da
lngua, uni ou bilateralmente. Esta patologia , habitualmente, assintomti-
ca, no necessitando de tratamento. Apesar de poder ocorrer em todos os
estdios da infeco VIH, mais frequente quando a contagem de linfci-
tos TCD4+ < 200 cls/mm3, estando, estatisticamente, associada a maior
risco de progresso da infeco retrovrica9.
Os condilomas orais, causados por VPH, so assintomticos e podem
localizarse em qualquer local da cavidade oral. O tratamento (remoo ci
rrgica) necessrio, apenas, por razes cosmticas ou funcionais.
VCM pode provocar, ocasionalmente, lceras da cavidade oral. Esta pa
tologia oral pouco frequente, ocorrendo em situaes de grave depresso
imunitria (TCD4+ < 50 cls/mm3) e no contexto de infeco por VCM
disseminada. O diagnstico confirmado por biopsia e o tratamento consis
te na administrao de valganciclovir.
Leses bacterianas
A doena periodontal uma patologia comum nos doentes com infeco
por VIH10, podendo assumir duas formas, isto , uma infeco grave e ra
pidamente progressiva periodontite ulcerativa necrotizante (PUN) e uma
forma mais ligeira eritema gengival linear (EGL). No EGL, as margens
das gengivas apresentam uma linha eritematosa e edemaciada e o doente
pode apresentar dor e gengivorragias. A PUN tem um incio agudo, traduzin
dose por rpida destruio dos tecidos moles e do osso subjacente. A
flora bacteriana, responsvel pela doena periodontal, na populao infec-
tada por VIH, semelhante encontrada na populao noinfectada. O
tratamento do EGL consiste em antisspticos locais, e no caso da PUN
necessrio, tambm, desbridamento e antibioterapia.
216 Patrcia Pacheco
Muito raramente ocorrem outras leses orais de etiologia bacteriana, no

meadamente provocadas por Mycobacterium spp, que se manifestam por massas
granulomatosas na cavidade oral11, sendo o diagnstico confirmado por biopsia.
Leses neoplsicas
O SK e o linfoma noHodgkin (LNH) so duas neoplasias associadas
infeco por VIH, que constituem critrios definidores de sida. Ambas as
neoplasias tm na sua etiopatognese uma infeco vrica (condio neces-
sria mas no suficiente), nomeadamente VEB no LNH e vrus herpes
humano tipo 8 (VHH8) no SK12.
O SK uma neoplasia vascular de apresentao clnica varivel, poden-
do manifestarse, apenas, por leses na cavidade oral, embora, mais frequen
temente, apresente componente cutneo concomitante 13. As leses orais so
de tom violceo, podendo ser planas ou nodulares e nicas ou mltiplas.
Habitualmente, ocorrem no palato duro, mas pode ser atingida qualquer
parte da mucosa oral, incluindo as gengivas (Foto 28). Ocasionalmente, as
leses tumorais esto envolvidas por uma mucosa de tom amarelado. O
diagnstico clnico e histolgico. O tratamento depende do estadiamento
da neoplasia, nomeadamente da existncia de leses cutneas e/ou viscerais.
No caso de leses orais isoladas, que interfiram com a alimentao ou a
linguagem, pode efectuarse teraputica local, incluindo remoo cirrgica,
quimioterapia intralesional ou radioterapia dirigida.
O LHN pode manifestarse como massa de tecidos moles intraoral, com
ou sem envolvimento do osso subjacente, ou como ulcerao oral persisten
te14. O exame histolgico essencial para o diagnstico e o tratamento
depende do estadiamento.
Leses idiopticas
Os doentes com infeco por VIH apresentam, ocasionalmente, lceras af
tosas recorrentes (UAR) da mucosa oral, de etiologia desconhecida 15. As
leses so nicas ou mltiplas, circunscritas por margens eritematosas, e
so de tamanho varivel (desde 0,1 mm at 4 cm). Habitualmente, distin-
guemse trs tipos de UAR:
1 UAR minor: Leses solitrias com 0,51 cm.
2 UAR herpetiforme: Conglomerados de pequenas lceras (0,10,2 cm)
no palato e na orofaringe.
3 UAR major: Habitualmente, leso nica, com 24 cm de dimetro,
dolorosa e persistente.
O diagnstico diferencial das UAR minor deve ser feito com as leses
herpticas intraorais (as quais ocorrem no epitlio queratinizado, enquanto
as UAR aparecem na mucosa noqueratinizada). Nas UAR major, neces-
sria a biopsia, para excluso de outras patologias, nomeadamente do linfo-
ma. O tratamento das UAR inclui diversas opes, nomeadamente a cortico
terapia tpica e a talidomida oral.
Manifestaes orais 217
Outra leso idioptica, que ocorre, em associao com a infeco por

VIH, a doena das glndulas salivares, nomeadamente, a hipertrofia paro
tdea benigna16. A etiologia desta doena desconhecida e o tratamento
sintomtico, com a utilizao de estimulantes da produo salivar (pastilhas
elsticas) ou substitutos salivares sintticos.
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VI Seco
Captulo 2
Manifestaes gastrintestinais*
Patrcia Pacheco
As manifestaes gastrintestinais so comuns nos doentes com infeco por

vrus da imunodeficincia humana (VIH), sendo as patologias oportunistas,
particularmente, frequentes quando a contagem de linfcitos TCD4+ inferior
a 200 cls/mm3. A utilizao da teraputica antiretrovrica combinada (TARVc),
a partir do final da dcada de 90, veio alterar o curso natural da infeco por
VIH/sida, condicionando um marcado declnio na prevalncia das infeces
oportunistas. Nos doentes com boa situao imunitria, as manifestaes
gastrintestinais so, fundamentalmente, devidas a toxicidade farmacolgica ou
a doena heptica crnica por coinfeco por vrus da hepatite C (VHC).
Neste captulo, procedese reviso das causas mais comuns de mani-
festaes gastrintestinais, associadas infeco por VIH, optandose por
uma sistematizao por rgo afectado. Os microrganismos implicados, com
maior frequncia, nas infeces gastrintestinais nos doentes com sida en
contramse listados no quadro 1.
Esfago
As leses esofgicas traduzemse, clinicamente, por disfagia, odinofagia e
dor retroesternal. A causa mais frequente de sintomatologia esofgica a
candidose (5070%), seguindose as lceras por vrus citomeglico (VCM)
(1020%), lceras idiopticas (1020%) e lceras por vrus herpes simplex
(VHS) (25%). A disfagia a queixa preponderante, na esofagite por Can-
dida, sendo a odinofagia e a dor retroesternal (dor episdica, no de
sencadeada pela deglutio, resultante de espasmo esofgico), mais vezes
observadas nas ulceraes esofgicas. A candidose oral pode ocorrer, con
comitantemente, com cada uma destas situaes:
220 Patrcia Pacheco
Quadro 1. Patogneos gastrintestinais mais frequentes em doentes com infeco por VIH
Protozorios Cryptosporidium spp
Enterocytozoon bieneusi
Encephalolitozoon intestinalis (Septata intestinalis)
Isospora belli
Giardia lamblia
Entamoeba histolytica
Bactrias Salmonella spp
Shigella spp
Campylobacter spp
E. coli enteroaderente
Mycobacterium tuberculosis complex
Mycobacterium avium complex
Clostridium difficile
Vrus Vrus citomeglico
Vrus herpes simplex 1 e 2
Vrus das hepatites B e C
Vrus da imunodeficincia humana
Adenovrus
Fungos Candida spp
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
1 Candidose esofgica sendo a infeco por Candida a causa mais

comum de sintomatologia esofgica, preconizase o incio empri-
co de teraputica antifngica, reservandose a endoscopia digestiva
alta para os casos refractrios, aps sete dias de teraputica 1. Na
endoscopia observamse placas largas, esbranquiadas que cobrem
a mucosa esofgica. O diagnstico confirmado por histologia
(pseudomiclio invadindo os tecidos) e por exame micolgico. O
tratamento efectuado com fluconazol (200400 mg/dia), observan-
dose, em regra, rpida melhoria clnica. Na ausncia de recupera-
o imunitria, a candidose esofgica pode tornarse um problema
grave e recidivante. A instituio de teraputica de manuteno
deve ser evitada, uma vez que o uso prolongado de fluconazol
promove o aparecimento de resistncias2, tornandose mais difcil
erradicar a infeco a cada nova recidiva. Anteriormente, no caso
da candidose esofgica refractria aos azis apenas restava como
opo a anfotericina B endovenosa. Actualmente, j esto dispon-
veis mais opes teraputicas, nomeadamente os azis de nova
gerao (voriconazol ou posaconazol) e a caspofungina3.
2 lceras por VCM as lceras so, por norma, mltiplas, superfi-
ciais e de tamanho varivel (de 1 mm a 10 cm). O diagnstico
confirmado pelo exame histolgico da biopsia esofgica, obtida por
endoscopia. O isolamento de VCM, de uma leso, na ausncia de
Manifestaes gastrintestinais 221
alteraes histolgicas consistentes, no prova o diagnstico, uma

vez que este vrus pode ser cultivado da superfcie endotelial, sem
ser responsvel pela doena4. O tratamento consiste em antivricos
(ganciclovir ou foscarnet), por via endovenosa, durante duas a trs
semanas, sendo a resposta teraputica irregular. A instituio de
teraputica de manuteno controversa, no entanto pode utilizarse
o valganciclovir oral.
3 lceras por VHS em regra, so lceras pequenas, profundas e
em menor nmero que as lceras por VCM. O diagnstico his-
topatolgico, identificandose as clssicas incluses herpticas in-
tranucleares. A cultura vrica confirma o diagnstico, mas este
procedimento raro na prtica clnica. O tratamento consiste em
aciclovir, estando o foscarnet indicado para estirpes resistentes.
4 lceras idiopticas ou lceras aftosas as lceras so de grandes
dimenses, podendo ser nicas ou mltiplas. O diagnstico de
lceras idiopticas um diagnstico de excluso, assumido no caso
de negatividade dos exames histopatolgicos e microbiolgicos. O
tratamento efectuase com prednisolona 40 mg/dia, durante sete
dias, seguindose uma fase de desmame de 10 mg/semana 5.
Estmago
Os doentes com infeco por VIH/sida referem, com frequncia, queixas
disppticas (nuseas, vmitos, sensao de enfartamento e dor epigstrica),
que se relacionam, em geral, com intolerncias medicamentosas, com ou
sem patologia ulcerosa concomitante. Contudo, o estmago pode, tambm,
ser alvo de patologias oportunistas, nomeadamente doenas tumorais (lin-
foma noHodgkin [LNH] e sarcoma de Kaposi [SK]). O diagnstico destas
situaes baseiase na endoscopia com exame histolgico da biopsia.
Intestino
A diarreia a manifestao clnica mais comum de patologia intestinal, nos
doentes com infeco por VIH, e pode ser devida a frmacos, a doenas
oportunistas ou a processos patolgicos idnticos aos que ocorrem na po-
pulao em geral, como sejam a gastrenterite vrica aguda ou a sndrome
do clon irritvel. A prpria infeco retrovrica pode condicionar enteropatia,
com atrofia das vilosidades do intestino delgado, traduzida, clinicamente, por
sndrome de malabsoro com ou sem diarreia crnica, na ausncia de outro
agente patognico.
A metodologia de investigao da diarreia, no doente com infeco por
VIH, assenta na anlise de quatro factores:
1 Tempo de evoluo da diarreia a diarreia aguda pode ocorrer no
doente com infeco por VIH, de forma idntica ao que acontece
na restante populao e tem etiologia semelhante. Nos doentes com
imunodepresso grave, algumas infeces bacterianas (Salmonella,
222 Patrcia Pacheco
Quadro 2. Diagnstico diferencial de enterite e colite

Caractersticas Enterite Colite
N. dejeces (24 h) 38 330
Volume das fezes (24 h) 75010.000 ml 2501.000 ml
Volume das fezes (cada dejeco) abundante pequeno
Consistncia das fezes lquidas ou pastosas lquidas
Tenesmo no sim
Sangue oculto nas fezes no sim
Leuccitos fecais no sim
Gordura nas fezes sim no
Shigella e Campylobacter), responsveis por colite ou por entero-

colite aguda, podem ter um curso clnico mais prolongado e com-
plicado de bacteriemia, necessitando de diagnstico etiolgico e de
teraputica dirigida. As salmoneloses notficas so, relativamente,
mais frequentes nos doentes com sida, manifestandose por febre
(bacteriemias recorrentes), com ou sem diarreia acompanhante.
2 Estdio imunitrio o conhecimento da contagem de linfcitos
TCD4+ permite equacionar as hipteses de diagnstico na diarreia,
crnica. Microrganismos oportunistas como Cryptosporidium, VCM,
Mycobacterium avium complex, entre outros, podem causar diarreia
quando a contagem de TCD4+ < 100 cls/mm3, enquanto que em
doentes com imunidade preservada, as causas farmacolgicas so
preponderantes.
3 Hbitos medicamentosos a teraputica antiretrovrica pode con-
dicionar alteraes do trnsito intestinal, sendo, por exemplo, re-
lativamente frequente a diarreia associada aos inibidores da prote-
ase nelfinavir e lopinavir/ritonavir. O tratamento sintomtico, com
instituio de medidas dietticas e frmacos que diminuam a mo-
tilidade intestinal. Em doentes sujeitos a antibioterapia de largo
espectro deve ponderarse a possibilidade de infeco por Clostri-
dium difficile, o que pode ser diagnosticado pela pesquisa da toxi-
na desta bactria nas fezes.
4 Determinao do segmento intestinal afectado (Quadro 2) a en-
terite caracterizada por dejeces abundantes de fezes lquidas
ou semimoldadas, sem dor abdominal, sem leuccitos fecais e com
pesquisa de gordura nas fezes positiva. Na colite, as fezes so l-
quidas, menos volumosas, por vezes sanguinolentas e acompa-
nhamse, em geral, de clicas abdominais e febre, sendo a pesqui-
sa de leuccitos fecais positiva.
A investigao da diarreia crnica iniciase com coproculturas e com
exame parasitolgico de fezes, devendo ser enviadas vrias amostras para
maior rendabilidade do diagnstico. Uma vez que as infeces bacterianas
se acompanham, com frequncia, de bacteriemia, as hemoculturas fazem
parte, tambm, da investigao inicial. Na ausncia de diagnstico, e persis

tindo a diarreia, dever realizarse um exame endoscpico, estando a deci-
so da via de acesso (endoscopia digestiva alta vs rectosigmoidoscopia)
dependente do segmento intestinal, que se suspeita estar afectado. No caso
de enterite devem realizarse biopsias do intestino delgado, sendo a renta-
bilidade da biopsia jejunal superior da duodenal6. Apesar da investigao
exaustiva, a diarreia crnica, associada infeco por VIH, pode permane-
cer sem diagnstico etiolgico, em 50% dos casos 7.
Uma caracterstica comum, aos vrios processos infecciosos oportunistas,
responsveis pela diarreia crnica, uma resposta deficiente teraputica
dirigida. Na ausncia de recuperao imunitria, estas patologias persistem
ou recidivam, condicionando morbilidade e mortalidade importantes. A ins
tituio de TARVc, nos doentes em que isso seja possvel, a melhor
forma de controlar estas infeces oportunistas8,9. Nos casos de diarreia
crnica refractria fundamental a instituio de medidas dietticas (dieta
sem lactose, sem cafena, pobre em gorduras e hiperproteica) e de terapu-
tica sintomtica, com agentes antiperistlticos (loperamida) ou, em casos
refractrios, de octretido10.
A criptosporidiose causada por Cryptosporidium spp, protozorio que
infecta a mucosa do intestino delgado e, tambm, nos doentes imunocom-
prometidos, o intestino grosso e locais extraintestinais. Manifestase, mais
frequentemente, como enterite, com diarreia abundante, severa e persis-
tente, durante meses. Os oocistos destes protozorios podem ser detectados
no exame de fezes por colorao cidoresistente modificada. A biopsia
do intestino delgado mostra atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas
e linfcitos intraepiteliais, com esquizontes no bordo luminal do enter-
cito. No existe teraputica dirigida eficaz para a criptosporidiose, no
doente imunocomprometido. Ao longo do tempo, foram utilizados diversos
esquemas de tratamento, nomeadamente com paramomicina e azitromici-
na, com resultados pouco expressivos. Estudos recentes demonstraram o
valor da nitazoxanida, no tratamento de crianas imunocompetentes, pelo
que na ausncia de alternativas vlidas a nitazoxanida poder ser consi-
derada11. A instituio de teraputica antiretrovrica potente parte fun-
damental do tratamento, na medida em que a reconstituio imunitria
(linfcitos TCD4 > 100 cls/mm 3) se associa completa resoluo da
criptosporidiose.
A microsporidiose responsvel por enterite e resulta da infeco por
um grupo de parasitas intracelulares, pertencentes ao filo microspora, entre
os quais Enterocytozoon bieneusi, que concorre para 80% dos casos e En
cephalitozoon intestinalis. A suspeita de microsporidiose deve ser comuni-
cada ao laboratrio, para que possam ser utilizadas as coloraes apropria-
das no exame das fezes (colorao de tricrmio). As caractersticas
histolgicas so semelhantes s encontradas na criptosporidiose, excepto
pela morfologia e localizao do organismo no entercito. O tratamento
com albendazole eficaz, nos casos provocados por E. intestinalis, sendo
E. bieneusi refractrio a antimicrobianos.
224 Patrcia Pacheco
Isospora belli um protozorio, comum nos pases subdesenvolvidos,

que pode ser responsvel por enterite, no contexto de infeco retrovrica.
A infeco resulta da ingesto de gua ou de alimentos contaminados por
oocistos maduros. O diagnstico estabelecese pela identificao dos oocis-
tos nas fezes. O cotrimoxazol o antimicrobiano de primeira linha, para o
tratamento da isosporiose, sendo necessria a teraputica de manuteno,
atendendo ao alto ndice de recidivas.
A micobacteriose atpica provocada por Mycobacterium avium complex
(MAC) responsvel, tambm, por enterite, a qual se acompanha, com fre
quncia, de febre, dado o envolvimento sistmico da infeco. A leso intes-
tinal por MAC resulta da infiltrao mucosa e submucosa de macrfagos,
contendo microrganismos intracelulares. A infiltrao celular bloqueia a dre-
nagem linftica da mucosa intestinal e produz uma enteropatia exsudativa,
com malabsoro de gorduras. O diagnstico desta infeco no possvel
pelo exame das fezes, sendo necessrio o isolamento de micobactrias em
hemoculturas e/ou na biopsia do intestino delgado. As alteraes histolgi-
cas observadas so semelhantes s do doena de Whipple, com macrfagos
distendidos, contendo material PAS positivo, na lmina prpria. A colorao
de ZiehlNeelsen revela bacilos cidolcool resistentes. O tratamento con-
siste na associao de claritromicina e etambutol, com ou sem rifabutina.
A infeco por VCM uma das infeces intestinais oportunistas mais
frequentes, em fases avanadas da imunodepresso. Atinge, em regra, o
clon, mas pode ocorrer em qualquer local do tracto gastrintestinal. As ma
nifestaes de colite so preponderantes, incluindo febre, dor abdominal e
diarreia sanguinolenta. Durante a rectosigmoidoscopia podem observarse
ulceraes superficiais da mucosa e o diagnstico estabelecido pela de-
monstrao de incluses vricas tpicas nas biopsias intestinais, podendo ser
utilizadas coloraes imunohistoqumicas, para confirmao. A teraputica
deve ser efectuada com ganciclovir ou foscarnet por via endovenosa, sendo
a resposta clnica varivel.
Para alm das infeces oportunistas, a diarreia crnica pode ser causada,
ocasionalmente, por neoplasias, nomeadamente, LNH e SK. A doenas tu-
morais intestinais so, por norma, assintomticas, no entanto, em alguns
casos, podem manifestarse por alteraes do trnsito intestinal (diarreia/
obstipao). O SK intestinal costuma ocorrer na presena de leses cutne-
as, sendo a sua localizao apenas intestinal uma raridade. O LNH, habitu-
almente de alto grau e de clulas B, pode ocorrer, primariamente, no tracto
gastrintestinal ou a nvel hepatobiliar. Qualquer segmento pode ser atingido,
desde a cavidade oral ao recto. A sintomatologia depende da localizao e
do tamanho do tumor. As leses luminais podem condicionar diarreia, dor
abdominal, ocluso intestinal, enquanto que a doena heptica se manifesta
por febre, com elevao da fosfatase alcalina. O diagnstico confirmase por
exame histolgico.
Ocasionalmente, as patologias intestinais (VCM, tuberculose, linfoma),
sobretudo da poro terminal do delgado, condicionam perfuraes com
peritonite, implicando cirurgia abdominal. A incidncia de complicaes
psoperatrias e de mortalidade elevada, o que parece resultar da gravi-

dade da doena em causa12,13, no constituindo a imunodeficincia, por si
mesma, um factor de risco independente.
Fgado e vias biliares

As alteraes das transaminases, em doentes com infeco por VIH/sida, so
frequentes e podem ter etiologias mltiplas, nomeadamente, infeces opor-
tunistas, coinfeces vricas (VHB/VHC) ou toxicidades medicamentosas.
A elevada prevalncia de hepatites crnicas B e C, nos doentes com in
feco por VIH, uma situao sobejamente conhecida, reflectindo o facto
das vrias infeces partilharem idnticas vias de transmisso. A doena
heptica crnica e a cirrose, para as quais estes doentes progridem mais
rapidamente, constituem, actualmente, grande causa de morbilidade/mor
talidade, em doentes com situao imunitria estabilizada.
Relativamente a patologias oportunistas, com envolvimento heptico, h
a destacar a tuberculose, que, em Portugal, constitui uma das infeces
oportunistas mais observadas. A tuberculose disseminada manifestase, com
frequncia, apenas por sndrome febril, com hepatoesplenomegalia. Analiti
camente, observase elevao dos parmetros inflamatrios e alteraes das
provas de funo heptica. A ecografia pode demonstrar heterogeneidade
do parnquima heptico e o exame histolgico da biopsia demonstra hepatite
granulomatosa, com bacilos cidolcool resistentes, na colorao de
ZiehlNeelsen. A confirmao do diagnstico obtida pelo exame cultural,
com identificao de MAC. O diagnstico diferencial deve ser feito com
outras patologias oportunistas, como sejam a micobacteriose atpica, a leish-
maniose visceral e o LNH. Em pases com baixa incidncia de tuberculose,
a MAC o microrganismo mais encontrado na biopsia heptica. A infeco
por MAC ocorre em estdios muito avanados da imunodepresso (linfci-
tos TCD4+ < 50 cls/mm3), enquanto a tuberculose pode ocorrer, tambm,
em estdios mais precoces. As caractersticas histopatolgicas no permitem
distinguir, com segurana, entre Mycobacterium tuberculosis e MAC, pelo
que o exame cultural essencial para o diagnstico etiolgico. Causas me-
nos frequentes, em Portugal, de envolvimento heptico so a criptococose,
a histoplasmose e a peliose heptica.
Os doentes com infeco por VIH podem apresentar manifestaes cl-
nicas de doena das vias biliares (dor nos quadrantes abdominais superiores,
ictercia e prurido) quer devido a doena biliar no associada infeco
por VIH (litase biliar, neoplasias e estenoses benignas dos canais biliares),
quer por colangiopatia relacionada com a sida. Esta ltima situao se
cundria a estenose papilar e/ou a colangite esclerosante e mais vezes
devida a infeco por Cryptosporidium, microsporidia ou VCM. Quando a
colangiopatia domina o quadro clnico, com ictercia e prurido, deve ser
efectuada uma colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE) com
biopsia e, ainda, com dilatao mecnica, embora o benefcio deste ltimo
procedimento seja, em regra, temporrio.
226 Patrcia Pacheco
Pncreas
A pancreatite, na infeco por VIH, , em regra, de etiologia medicamen-
tosa, sendo raras as causas infecciosas14. Os frmacos mais implicados so
a didanosina (ddI), seguido da pentamidina e do cotrimoxazol 1517. Outras
causas possveis so a litase vesicular, o alcoolismo e a hipertrigliceridemia.
A apresentao da pancreatite, nestes doentes, sobreponvel da popula-
o em geral e o tratamento idntico, com analgesia, interrupo da ali-
mentao oral e suspenso dos frmacos, potencialmente, implicadas no
processo. A incidncia de hiperamilasemia , significativamente, superior
de pancreatite, podendo atingir at 50% dos doentes com infeco por
VIH18.
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VI Seco
Captulo 3
Complicaes dermatolgicas
Joo Borges da Costa
Estimase que as complicaes dermatolgicas ocorram em mais de 90%

dos doentes com infeco por VIH e a pele seja um dos rgos mais atin-
gidos nesta infeco13. As complicaes dermatolgicas da imunossupresso,
como o sarcoma de Kaposi, estiveram, tambm, entre as primeiras patologias,
que denunciaram a existncia dum novo agente infeccioso.
As manifestaes dermatolgicas, nos doentes com infeco por VIH,
podem ser atpicas e a resposta teraputica , muitas vezes, insuficiente 4.
As causas destas manifestaes so variveis, podendo ser devidas prpria
infeco por VIH, como no caso da infeco aguda sintomtica, ou causa-
das por outros agentes infecciosos, como Candida ou vrus herpes. As re-
aces medicamentosas e algumas neoplasias so, tambm, outras causas
frequentes de complicaes dermatolgicas.
A incidncia das infeces e doenas inflamatrias cutneas aumenta
com a reduo do nmero dos linfcitos TCD4+5. A introduo da terapu-
tica antiretrovrica altamente eficaz (Highly Active Antiretroviric Therapy
[HAART] ou teraputica antiretrovrica de combinao [TARVc]), nos anos
90 do sculo passado, alterou a epidemiologia das complicaes dermato-
lgicas, com reduo de algumas doenas definidoras de sida, como o
sarcoma de Kaposi ou a candidose esofgica6.
Em sries recentes de pases europeus e dos Estados Unidos da Amri-
ca (EUA)3,7, as doenas definidoras de sida j no so as mais frequentes
nas Consultas de Dermatologia, destacandose, como principais motivos de
referenciao, as foliculites, os condilomas, a dermatite seborreica, a xero-
se cutnea e as dermatofitias.
A TARVc no alterou a prevalncia das infeces por vrus do papiloma
humano (VPH) e est associada a vrios efeitos secundrios cutneos. Estes
228 Joo Borges da Costa
podem ser reaces de hipersensibilidade, lipodistrofia, fotossensibilidade

ou exacerbao de infeces, como o herpeszster (Foto 29), aps a re-
constituio do sistema imune, com o incio da teraputica 8.
Dermatoses infecciosas
Na patologia cutnea, associada infeco por VIH, predominam as infec-
es, nomeadamente vricas, fngicas e bacterianas, que atingiram, respec-
tivamente, 70%, 60% e 46% dos doentes em reviso efectuada na nossa
consulta9.
Infeco aguda sintomtica por VIH

A infeco aguda sintomtica mais frequente em indivduos de raa cau-
casiana e sempre em casos de transmisso sexual. Aps um perodo de
incubao de duas a quatro semanas surge febre, cefaleias, mialgias e exan-
tema morbiliforme ou maculopapular, que atinge, predominantemente, o
tronco. Podem, tambm, ocorrer ulceraes orais, faringite e sintomas gas-
trintestinais. A candidose oral rara, mas, quando est presente pode ser
exuberante; a razo da sua presena, numa altura em que ainda no h
dfice imunitrio, no est esclarecida. Laboratorialmente, verificamse
leucopenia, trombocitopenia, por vezes linfopenia e, tambm, aumento das
aminotransferases. Esta sndrome mononuclesica nem sempre levanta a
suspeio de infeco por VIH, perdendose, assim, a oportunidade do
diagnstico e do incio de tratamento precoces. Isto , especialmente, im-
portante nestes doentes, pelo risco de transmisso da infeco ou de pro-
gresso rpida da mesma10,11.
Infeces vricas
O herpeszster um dos indicadores precoces da infeco por VIH, sur-
gindo com valores de linfcitos TCD4+ ainda elevados. A suspeita levan-
tada pela exuberncia e agressividade das ulceraes, pelo atingimento de
mais de um dermtomo ou pela presena de leses disseminadas. No en-
tanto, alguns autores preconizam a pesquisa de VIH em todos os doentes
com menos de 60 anos12,13. semelhana das infeces por herpes simplex,
pode ocorrer sobreinfeco bacteriana e resistncia ao aciclovir.
O herpes simplex muito comum na populao em geral. No imunode-
primido tornase persistente, geralmente sob a forma de ulcerao dolorosa
perianal ou verrucoso. Estas formas clnicas podem ser a primeira indicao
de infeco por VIH concomitante, podendo haver, nesta altura, alteraes
imunitrias importantes e outras manifestaes, dermatolgicas ou no,
sugestivas de sida14,15.
O molusco contagioso uma infeco por um poxvrus, autolimitada
em crianas, e que nos adultos jovens ocorre como infeco sexualmente
transmissvel (Foto 30). Associado infeco por VIH surge, em adultos,
Complicaes dermatolgicas 229
em grande nmero, na face (Foto 31) ou, mais raramente, na regio genital
e no se observou uma reduo da sua incidncia com a TARVc16. As leses
podem ser de grandes dimenses (cinco a 10 mm de dimetro ou mais) e
ser, assim, necessrio estabelecer o diagnstico diferencial com fungos di-
mrficos, como Criptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum. Como
o herpes, o molusco contagioso pode ser a primeira manifestao suspeita
de infeco por VIH, surgindo, em geral, em indivduos com contagem de
linfcitos TCD4+ < 20017,18. Os doentes devem evitar a depilao ou barbe-
ar as reas atingidas, para prevenir a autoinoculao e a disseminao.
O aumento da sobrevida dos doentes com infeco por VIH, aps a
introduo da TARVc, aumentou a prevalncia das patologias cutneas,
associadas infeco por VPH19. Os condilomas, a manifestao cutnea
mais observada na infeco por VPH, nestes doentes, so leses ssseis, de
superfcie lisa ou rugosa, por vezes com prolongamentos filiformes, localiza-
dos nos rgos sexuais e regio perianal (Fotos 32 e 33). Das infeces por
VPH so as que, com mais frequncia, fazem suspeitar de infeco por VIH,
principalmente, quando se tornam exuberantes, com aspecto de couveflor,
na regio perianal. No entanto, as verrugas planas podem, tambm, ser a
primeira manifestao da infeco por VIH. Surgem de forma quase explo-
siva, como pequenas ppulas achatadas, cor de pele, superfcie aveludada,
invadindo a rea da barba, tornandose algumas filiformes, com o tempo1.
Podem, ainda, ser observadas formas generalizadas de verrugas planas, se-
melhantes s existentes na epidermodisplasia verruciforme (Foto 34).
A tricoleucoplasia oral, uma das manifestaes de infeco por vrus
EpsteinBarr, tem diminudo de incidncia com a TARVc. Apresentase sob
o aspecto de placas esbranquiadas com projeces filiformes, nos bordos
laterais da lngua. Muitas vezes no necessitam de tratamento, regredindo
com a teraputica antiretrovrica (TARV), colocando, por vezes, problemas
de diagnstico diferencial com a candidose oral, o lquen plano ou a leu-
coplasia prmaligna20.
A infeco por vrus citomeglico (VCM) frequente nos doentes com
infeco por VIH, no entanto, o envolvimento da pele pouco frequente.
As leses cutneas mais frequentes so ulceraes perianais secundrias a
proctocolite por VCM ou as eroses herpticas com colonizao por
VCM21.
Infeces fngicas
A candidose oral pode ser a razo para suspeio de infeco por VIH,
principalmente num adulto jovem no diabtico e se tiver um aspecto sujo,
pseudomembranoso, invadindo a faringe. A candidose cutaneomucosa pode
disseminar, sistemicamente, em doentes com imunodepresso grave, sendo
geralmente fatal nestes casos1.
As dermatofitias so, tambm, frequentes e no claro se a sua inci-
dncia diminui com a introduo da TARVc. O agente mais implicado
Trichophyton rubrum e, na maioria dos casos, as leses so semelhantes s
dos doentes imunocompetentes, apenas com maior tendncia para abranger

as unhas e para a recidiva (Foto 35). Alm disso, surgem, ocasionalmente,
quadros mais bizarros, como hiperqueratose plantar ou foliculites profundas
nas reas pilosas, quase sem alteraes epidrmicas (tinha oculta).
A pitirase versicolor menos frequente que as outras micoses superfi-
ciais, mas, pode ser extensa e persistente nalguns casos (Foto 36). A espo-
rotricose tem apresentao semelhante do imunocompetente, com ndulos
ao longo de um trajecto linftico (Foto 37), mas esto descritas formas
disseminadas, com envolvimento pulmonar e sseo.
Entre as micoses profundas, a criptococose a mais comum, surgindo
envolvimento cutneo, em cerca de 10% dos doentes com doena sistmica.
As leses so polimorfas, podendo aparecer como ppulas, ndulos, pstu-
las ou lceras da pele ou mucosas, levantando problemas de diagnstico
diferencial com infeces herpticas, bacterianas ou molusco contagioso 22.
Outras infeces fngicas sistmicas esto descritas, algumas, apenas,
em reas endmicas, associadas infeco VIH, como a penicilinose, his-
toplasmose (Foto 38), blastomicose e coccidioidomicose. No entanto, o
aumento das migraes e das viagens permite que, progressivamente, sejam
mais observadas estas infeces na Europa23,24. As leses so polimorfas e
o diagnstico , em regra, micolgico ou histolgico. Em formas dissemi-
nadas, com envolvimento cutneo, o apoio da dermatologia permite um
diagnstico mais clere.
Infeces bacterianas
As foliculites e o impetigo so, em regra, causados pelos mesmos agentes,
que atingem os imunocompetentes, isto estafilococos e estreptococos, com
Staphylococcus aureus sendo mais vezes identificado. No entanto, as foli-
culites tm tendncia a formar ppulas e pstulas maiores e o impetigo
localizase, em geral, nas grandes pregas (axilas e virilhas), e no na face,
como nos imunocompetentes. Os abcessos e a celulite so, muitas vezes,
mais agressivos e destrutivos, ultrapassando, com alguma frequncia, a
fscia e causando necrose muscular, principalmente quando as estirpes so
produtoras de toxinas ou quando Pseudomonas o organismo infectante25.
A angiomatose bacilar , na actualidade, raramente observada e tem di-
minudo de frequncia com a TARVc1. As leses cutneas expressamse por
ppulas vasculares, vermelhas ou purpricas, em nmero varivel, levantan-
do problemas de diagnstico diferencial com o sarcoma de Kaposi (Foto 39).
A ulcerao e manifestaes clnicas de compromisso sistmico, como febre,
perda de peso e sudao nocturna podem ocorrer. Alm de ceder bem
teraputica com eritromicina , tambm, sensvel ao cotrimoxazol.
As leses cutneas por micobactrias so, tambm, raras e esto a di-
minuir com o uso da TARVc1.
As lceras genitais e as outras infeces sexualmente transmissveis
aumentam, entre duas a cinco vezes, o risco de transmisso de VIH26. So
frequentes nas Consultas de Dermatologia, o que revela a manuteno de
comportamentos de risco, depois de conhecida a seropositividade para VIH.

Dentro deste grupo de doenas, salientamse a gonorreia e a sfilis, sobre-
tudo em menwhohavesexwithmen (MSM) (Fotos 40 e 41), grupo no qual
a incidncia aumentou, semelhana do que observado em outros pases
europeus27. Vrios autores associam este aumento recente introduo da
TARVc e diminuio das campanhas de promoo do uso do preservati-
vo2830. Em doentes com sfilis e infeco por VIH, os quadros clnicos
podem ser diferentes, com leses psoriasiformes ou esclerodermiformes,
eroses ou ulceraes orais, ndulos profundos e vasculite (Foto 42). Outras
caractersticas so a rpida evoluo do acidente primrio para a fase se-
cundria e logo para a tardia e, ainda, o envolvimento mais frequente do
sistema nervoso central (SNC)31.
Doenas venreas, previamente raras na Europa, como o linfogranuloma
venreo, causado pelo sertipo L13 de Chlamydia trachomatis, voltaram a
ser observadas e foram, tambm, recentemente, descritas no nosso Pas como
causa de proctite em MSM32,33. Estas alteraes da epidemiologia destas in-
feces e as migraes/viagens recreativas obrigam os clnicos a aumentaram
o leque de hipteses de diagnstico, perante quadros clnicos mais atpicos.
Infestaes
A escabiose uma dermatose comum nos infectados por VIH9 (Foto 43).
Clinicamente, pode ser idntica, do ponto de vista de apresentao clnica,
do indivduo imunocompetente, com ppulas pruriginosas, escoriadas, disper-
sas, formando pequenos ndulos nas zonas de pele mais laxa, como as pregas
interdigitais, os cotovelos, mamilos e pnis. O prurido tem, como caracters-
tica, acentuao nocturna. Quando a imunodepresso mais acentuada, o
prurido menor e observase, apenas, descamao discreta e algumas ppulas
noescoriadas e dispersas. Por vezes, h leses hiperqueratsicas palmoplan-
tares, semelhantes psorase ou, ainda, formas exuberantes de sarna crostosa
(norueguesa), com incontveis parasitas nas leses e, portanto, altamente
contagiosas. O tratamento fundamentase na prescrio de benzoato de ben-
zilo, sendo, na sarna crostosa, prefervel usar a ivermectina oral e/ou pomada
de enxofre salicilada, que amolece e remove as crostas, mesmo as subungue-
ais, sem traumatizar a pele, j muito irritada pela doena. No esquecer,
tambm, a lavagem da roupa e o tratamento dos contactos.
A pediculose observada sobretudo em toxicodependentes, com ms
condies sociais e de higiene.
A coinfeco leishmania/VIH em Portugal mais frequente em toxicode-
pendentes, sendo raras as manifestaes cutneas, com casos espordicos de
envolvimento da pele aps doena visceral dermatite psKalazar (Foto 44).
Em viajantes de reas endmicas podem ser observadas lceras cutneas
com bordos elevados o boto do oriente (Foto 45).
Casos raros de outros parasitas cutneos esto descritos em doentes
imunodeprimidos, nomeadamente por Pneumocystis jirovecii (ppulas fri-
veis, por vezes semelhantes a molusco contagioso, nas narinas e canal
auditivo), Strongyloides stercoralis (leses urticariformes ou livedides) e

Acanthamoeba castellani (ndulos necrticos)1.
Dermatoses noinfecciosas
Doenas eritematodescamativas
A dermite seborreica a patologia cutnea individual mais frequente nos
doentes com infeco VIH (Foto 46) e at 85% destes iro ter um episdio
desta dermatose3. uma dermatose comum, mesmo em doentes imunocom-
petentes, constituda por eritema e descamao, localizada na regio medio-
facial e couro cabeludo, na maioria dos casos. Pode atingir as regies
presternal e interescapular e, mais raramente, outras reas, como axilas e
virilhas, e ser a primeira manifestao de infeco por VIH. A suspeita
levantada pela sua extenso, grau de infiltrao e, principalmente, resistn-
cia teraputica34.
A xerose, secura difusa da pele com manchas descamativas, frequente
nestes doentes quer devido ao mau estado nutricional, quer por aco de
alguns medicamentos. Em casos de xerose intensa surgem leses de eczema,
com prurido e coceira, de que resultam fissuraes, possveis portas de
entrada de infeces e espessamento focal da pele.
A psorase no mais frequente nos doentes com infeco por VIH do
que na populao em geral, tendendo, no entanto, naqueles casos, a ser mais
grave e resistente teraputica. A psorase pode ser anterior infeco por
VIH ou manifestarse, clinicamente, apenas, aps a seroconverso. O risco
de desenvolver psorase35 aumenta nove vezes com contagens de linfcitos
TCD4+ menores que 200/mm3 e o incio da TARVc permite, em muitos
doentes, o controlo da doena, inclusive em leses previamente resistentes
aos tratamentos convencionais36. As placas rosavivo com descamao bran-
ca, miccia, permitem o diagnstico, estando as unhas atingidas, com fre-
quncia, com oniclise e hiperqueratose subungueal. A extenso do envol-
vimento da pele muito varivel, tal como o compromisso articular. Estes
doentes, em geral, toleram mal as teraputicas tpicas, as quais irritam,
ainda mais, as leses; quanto teraputica sistmica fica limitada acitre-
tina, dado o risco do uso de imunossupressores1.
A sndrome de Reiter caracterizase por uretrite, conjuntivite, artrite e
hiperqueratose palmoplantar. Constitui, raramente, a primeira manifestao
de infeco por VIH. tambm necessrio excluir esta infeco, antes do
incio da teraputica com metotrexato, pois este pode ser fatal nos seropo-
sitivos para VIH37.
Erupes papulosas
Vrias erupes papulosas e pruriginosas esto descritas nos infectados por
VIH, tais como foliculite eosinoflica, papulose, urticria papulosa e pruri-
go nodular (Foto 47).
Nos indivduos com infeco por VIH, com valores de linfcitos TCD4 +
< 200/mm3, h aumento de linfcitos Thelper 2 (Th2) em relao aos lin-
fcitos Thelper 1 (Th1)1. Neste meio rico em Th2, antignios exgenos
(artrpodes, caros) ou foliculares (pitirosporo, demodex, estafilococo), ha-
bitualmente tolerados, podem induzir uma resposta imunitria exagerada 38,
com elevada produo de imunoglobulina E (IgE) e eosinofilia local.
Clinicamente revelamse por ppulas centradas por folculo, dispersas
no tronco, face e pescoo, com tendncia a confluir e a liquenificar, devido
ao traumatismo da coceira. A teraputica destas erupes papulosas dif-
cil, so mais frequentes em indivduos com imunossupresso acentuada 39 e
podem responder introduo da TARVc. A teraputica etiolgica tem
efeito transitrio, visto que logo que se suspende, a carga antignica volta
a aumentar. Os antihistamnicos so pouco eficazes e as respostas terapu-
ticas mais promissoras foram obtidas com radiao ultravioleta, corticote-
rapia, isotretinona e talidomida.
Outras dermatoses
A porfiria cutnea tardia tem incidncia aumentada nos doentes com infec-
o por VIH. Em geral, secundria a infeco concomitante por vrus da
hepatite C (VHC).
A fotossensibilidade aumentada pode ser sinal de doena avanada; a
maioria dos doentes sensvel aos UVB, sendo nos casos mais graves sen-
sveis, tambm, aos UVA e mesmo luz visvel1. Podem ser, tambm, obser-
vadas reaces de fotossensibilidade a frmacos, com padro liquenide.
As alteraes da pigmentao so frequentes nos doentes com esta in-
feco, sobretudo em fottipos mais elevados. A hiperpigmentao psin-
flamatria, secundria a dermatoses infecciosas ou inflamatrias, a forma
mais observada nas Consultas de Dermatologia.
A urticria e vasculites, com envolvimento cutneo, podem surgir, tam-
bm, nos infectados por VIH. A medicao, a que esto sujeitos, e as in-
feces intercorrentes tornam difcil a determinao da etiologia.
Neoplasias cutneas
O aumento da sobrevivncia dos doentes com infeco por VIH, permite
que neoplasias cutneas sejam causa major de morbilidade. Os doentes tm
maior risco de desenvolver sarcoma de Kaposi, linfomas, melanomas e
neoplasias anogenitais por VPH, associadas infeco 40.
A introduo da TARVc reduziu a incidncia de neoplasias cutneas
definidoras de sida, como o sarcoma de Kaposi, mas no reduziu a inci-
dncia de neoplasias associadas infeco por VPH.
O sarcoma de Kaposi mais frequente em doentes com infeco por VIH,
transmitida sexualmente e com doena de progresso rpida, podendo ser a
primeira manifestao de sida. Em geral, tem o aspecto de pequenas manchas
violceas, lineares, localizadas no tronco, acompanhando as linhas de Blaschko
(Foto 48). Mais tarde evoluem para ppulas, ndulos e placas, atingindo, em
regra, as pernas (Foto 49) e os ps, o nariz e a mucosa oral41. Esta neoplasia,
aps a introduo da TARVc, perdeu para o basalioma, relevncia, como a
neoplasia cutnea mais frequente, em doentes com infeco por VIH42.
A papulose bowenide, carcinoma espinocelular in situ, secundrio a
infeco por VPH, manifestase como maculoppulas acastanhadas, por
vezes semelhantes a condilomas, localizadas nos grandes lbios, pele do
pnis ou regio perianal43 (Foto 50).
O basalioma e o carcinoma espinocelular tm incidncia ligeiramente
superior da populao em geral. Em algumas sries42, o risco de desenvol-
vimento destas duas neoplasias est associado aos mesmos riscos da popu-
lao em geral, nomeadamente idade avanada e fottipo. No se observou
associaes com carga vrica, nmero de linfcitos TCD4+ ou TARVc e a
evoluo semelhante da populao em geral, embora os carcinomas
espinocelulares tenham maior risco de metastizao.
Os linfomas, com compromisso cutneo, no so frequentes, sendo a
maioria linfomas B, em geral agressivos e de mau prognstico. Os linfomas
T, associados infeco por VIH, so raros, semelhantes clinicamente a
micose fungide nos imunocompetentes44.
Reaces adversas medicamentosas

As reaces medicamentosas so as dermatoses reaccionais mais frequentes.
O espectro clnico vasto, indo dos menos graves, tais como eritema fixo
(Foto 51) e exantema morbiliforme, passando pela urticria, com ou sem
angioedema, eritema multiforme e sndrome de StevensJohnson (Foto 52),
terminando na necrose epidermoltica txica. No entanto, as formas mais
graves so, tambm, as mais raras.
O cotrimoxazol , nestes doentes, o medicamento que, com maior fre-
quncia, produz toxidermia. Em regra, surge um exantema morbiliforme,
uma a duas semanas aps o incio da teraputica. Por vezes, desaparece
mesmo sem suspender a medicao, outras prolongase por dias ou semanas,
depois desta ser interrompida. A reintroduo do medicamento pode ser
tentada, mas de modo controlado, pois h o risco de reaco anafilctica
ou de formas graves de eritema exsudativo multiforme. Reaces semelhan-
tes esto descritas com outros antibiticos como isoniazida, claritromicina,
rifampicina e amoxicilina - cido clavulnico 1.
A introduo da TARVc, sobretudo em doentes com menos de 200 linf-
citos TCD4+, pode causar manifestaes cutneas, que so as mais frequen-
temente observadas na sndrome de reconstituio imunitria (Quadro 1)45.
Inibidores nuclesidos da transcriptase reversa
Estes frmacos foram a primeira classe de antiretrovricos (ARVs) desenvol-

vidos para o tratamento de infeco por VIH e esto associados a toxicidade
mitocondrial. A zidovudina (AZT) e a emtricitabina (FTC) podem causar
Quadro 1. Manifestaes cutneas da sndrome de reconstituio imunitria (infecciosas e

inflamatrias)
Herpeszster Psorase
Infeces por VPH Reaces de corpo estranho
Infeces por VCM Lpus
Molusco contagioso Sarcoidose
Leishmaniose Eritema nodoso
Micobacterioses Acne
pigmentao longitudinal das unhas ou pigmentao das mucosas e erupes

liquenides46 (Foto 53). A hiperpigmentao remite, gradualmente, com a
paragem do frmaco e o AZT, est tambm, implicado em casos de hiper-
tricose, aumento da intensidade das reaces picada de artrpodes e
vasculite leucocitoclssica47,48.
O abacavir (ABC) pode desencadear uma reaco de hipersensibilidade,
com exantema, febre, vmitos e diarreia, por vezes dores osteoarticulares,
dispneia e edema das mucosas. Esta reaco surge, em geral, aos 10 dias
de tratamento, mas pode manifestarse at seis semanas depois do incio da
teraputica, acompanhandose por linfopenia e trombocitopenia, aumento
das aminotransferases e da creatinina. O ABC deve ser interrompido e no
se deve tentar a reintroduo, pois esta pode ser fatal, estando esta reaco
associada ao alelo B*5701 da histocompatibilidade (HLA). Esto descritas
reaces de hipersensibilidade semelhantes com o AZT e com a zalcitabina
(ddC). A didanosina (ddI) e a estavudina (d4T) esto associadas lipodis-
trofia e a lamivudina (3TC) pode causar alopecia.
Inibidores da protease
Os inibidores da protease foram a segunda classe de ARVs a ser desenvol-

vida e tm um efeito semelhante aos retinides, causando queilite, asteato-
se e eczema, alopecia difusa ou cabelo encaracolado e, sobretudo, perioni-
quia, geralmente dos primeiros dedos dos ps. Tambm esto relatados
casos de angiolipomas e estrias (Foto 54). O ritonavir (RTV) pode causar
parestesias peribucais e um exantema morbiliforme pode ocorrer, geralmen-
te, em percentagem inferior a 10%, em todos os frmacos deste grupo.
A lipodistrofia, redistribuio da gordura do corpo, que se acumula na
face posterior do pescoo e na parede abdominal e que desaparece da face,
dos antebraos e pernas, , tambm, um efeito secundrio destes frmacos,
no entanto, estes no so os nicos responsveis por esta alterao, pois
outras classes de ARVs foram, tambm, recentemente, implicadas 49.
Inibidores nonuclesidos da transcriptase reversa
Estes frmacos podem causar exantema morbiliforme, surgindo uma a oito

semanas aps o incio da teraputica e mais frequente em doentes alrgicos
s sulfamidas e no sexo feminino50. A atitude semelhante usada com o

cotrimoxazol, isto , manter a teraputica se a reaco discreta, interrom-
per se h agravamento. O frmaco pode ser reintroduzido, iniciandose com
uma dose menor do que a indicada, a qual se aumenta lentamente. Aquela
reaco frequente com nevirapina (NVP) e delavirdina (DLV) e rara com
efavirenz (EFV). A NVP pode causar, ainda, lceras orais e um exantema
associado a eosinofilia e manifestaes sistmicas denominado drug rash
eosinophilia systemic symptoms (DRESS).
Inibidores da entrada, fuso ou da integrase
Estes novos frmacos so as classes mais recentes da TARVc e no existe,

ainda, literatura disponvel sobre os seus efeitos adversos, excepto exantema
morbiliforme, descrito nos ensaios clnicos. A enfuvirtida (T20) pode causar
efeitos locais na rea de administrao, como eritema, quistos ou esclerose
cutnea e foram tambm descritas reaces inflamatrias, com formao de
granulomas51.
Concluses
As complicaes dermatolgicas so frequentes em doentes com infeco
por VIH e podem ter manifestaes clnicas atpicas. semelhana do
observado no incio da pandemia, algumas dermatoses, como o sarcoma de
Kaposi, candidose extensa, com envolvimento ungueal proximal ou do es-
fago, ou dermatite seborreica de difcil controlo podem ser a primeira ma-
nifestao, que leva ao diagnstico da infeco por VIH.
A introduo da TARVc e o subsequente aumento da esperana de
vida destes doentes alterou, no entanto, o espectro das complicaes
observadas nas Consultas de Dermatologia, com a maioria dos doentes a
recorrer, agora, por infeces bacterianas e vricas, xerose, efeitos secun-
drios dos frmacos ou neoplasias associadas idade mais avanada,
como o basalioma.
A infeco por VPH agora um dos principais motivos da observao
destes doentes e, apesar da TARVc, continua a aumentar a sua incidncia
e o risco de evoluo para neoplasias anogenitais.
As infeces sexualmente transmissveis so um dos problemas de mais
difcil controlo, em alguns grupos destes doentes, salientandose o aumento
recente destas na Europa, nomeadamente a sfilis e a gonorreia. O efeito
deletrio destas coinfeces, que aumentam o risco de transmisso da in-
feco por VIH, , tambm, uma das novas dificuldades no controlo desta
pandemia.
Agradecimento
O autor agradece ao Dr. Vasco SousaCoutinho a cedncia de material para
preparao deste captulo.
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VI Seco
Captulo 4
Complicaes do sistema nervoso

na infeco por VIH
Antnio Mota Miranda
Introduo
O infectado por vrus da imunodeficincia humana (VIH) apresenta grande

vulnerabilidade a agentes infecciosos vrus, bactrias, incluindo mico-
bactrias, parasitas e fungos, habitualmente pouco patognicos no hospe-
deiro com mecanismos de defesa intactos, mas com elevada virulncia em
indivduos com compromisso imunitrio. A maioria dos casos resulta da
reactivao de microrganismos endgenos, mantidos em estado quiescente
no hospedeiro, aps a infeco primria, tantas vezes assintomtica e ad-
quirida em idades precoces. No entanto, podem, tambm, resultar duma
infeco adquirida no decurso da infeco por VIH, a qual apresenta maior
gravidade em resultado da imunodepresso induzida por esse vrus ou ser,
ainda, consequncia de reinfeco.
Alm disso, nestes doentes h maior susceptibilidade a doenas oncol-
gicas, com registo de maior incidncia de neoplasias, entre as quais o
sarcoma de Kaposi, os linfomas noHodgkin e o carcinoma invasivo do
colo do tero, todos entidades definidoras de sida.
Finalmente, deve citarse que o prprio VIH pode causar a sndrome de
emaciao e a sndrome demencial ou encefalopatia por VIH.
Os principais alvos dos agentes microbianos oportunistas so o aparelho
respiratrio, o sistema nervoso, o aparelho digestivo, o sistema hemolinfo-
poitico, a pele e as mucosas, sendo variadas as entidades nosolgicas de
apresentao.
Neste trabalho fazse uma reviso sucinta das manifestaes neurolgi-
cas mais prevalentes, no doente com infeco por VIH, fornecendo ao
mdico uma informao geral, que permita a orientao dos doentes e, se
240 Antnio Mota Miranda
Quadro 1. Relao entre as principais doenas neurolgicas e a imunidade

Entidade nosolgica Contagem de linfcitos TCD4+
500/l 200500 l 200/l
Meningite/encefalite da primoinfeco
Meningite assptica
Encefalopatia por VIH
Mielopatia vacuolar
Infeces oportunistas
Linfoma cerebral primrio
Sfilis meningovascular
justificado, o seu encaminhamento para centros com experincia no diag-

nstico e tratamento dessas situaes. Alm das manifestaes precoces,
sero revistas as manifestaes primrias e secundrias, que se podem ob-
servar na evoluo da infeco por VIH.
Aspectos gerais
As complicaes neurolgicas nesses doentes so comuns, podendo atingir
qualquer departamento do sistema nervoso, seja o crebro, a medula espinal
e os nervos perifricos14. De modo significativo contribuem para a elevada
morbilidade e mortalidade do doente com infeco por VIH 14.
Estimase que entre 40-70% dos doentes desenvolvem doena neurol-
gica, conquanto se documentem alteraes neuropatolgicas em 80% dos
estudos necrpsicos14. No entanto, nos ltimos anos observouse uma reduo
da incidncia de algumas neoplasias e infeces oportunistas, incluindo do
sistema nervoso, consequncia da melhoria dos cuidados de sade, introdu-
o da teraputica antiretrovrica combinada (TARVc) e da quimioprofila-
xia primria, medidas aconselhadas e adoptadas na maioria dos doentes, que
tm acesso aos servios de sade513. Porm, em 1020% dos doentes, a
doena neurolgica constitui manifestao inaugural da sida 1,2,4,11.
Algumas particularidades sobre as complicaes do sistema nervoso
merecem ser salientadas:
1 A sua ocorrncia isolada ou em simultneo com outras patologias,
mesmo do foro neurolgico, facto a ter, sempre, em considerao
no diagnstico diferencial.
2 O seu aparecimento em qualquer momento da evoluo da infeco
por VIH, embora com maior frequncia em doentes com contagem
de linfcitos TCD4+ inferior a 200 cls/mm 3 (Quadro 1).
3 A sua etiologia poder ser causada pelo prprio vrus, por agentes mi-
crobianos oportunistas ou, por outro lado, ser consequncia de doenas
sistmicas ou, ainda, dos efeitos adversos dos medicamentos.
4 O diagnstico etiolgico dever ser apoiado na identificao do mi-
crorganismo ou de outro factor causal, o que implica, por vezes, o
recurso a mtodos de diagnstico invasivos. Actualmente, tcnicas
Complicaes do sistema nervoso na infeco por VIH 241
de biologia molecular podem ser usadas para identificao do ge-

noma microbiano, permitindo o diagnstico etiolgico e obstando
ao recurso a mtodos invasivos.
Aspectos clnicos
O polimorfismo clnico das doenas neurolgicas amplo e inespecfico,
assim como a variedade de quadros clnicos, que se encontram desde o
incio da infeco por VIH, at sua fase crtica de maior depresso imu-
nitria. Na criana, dada a imaturidade imunitria e neurolgica, a apresen-
tao clnica diferente da do adulto e a progresso da doena muito
mais rpida. Nesses casos habitual observarse atraso psicomotor ou per-
da de funes, cognitivas ou motoras, j adquiridas. Alm disso, as infeces
oportunistas surgem no em consequncia da reactivao de uma infeco
latente, mas, em regra, por exposio primria ao agente microbiano.
O incio da doena neurolgica pode ser agudo ou insidioso, sendo as
manifestaes clnicas mais comuns as alteraes da conscincia, do com-
portamento e das funes cognitivas, as cefaleias, os dfices ou perturbaes
neurossensoriais e as convulses, acompanhadas ou no de febre. Os sinais
menngeos, quase sempre presentes no hospedeiro imunocompetente, so
poucas vezes detectados nestes doentes. Por isso, e pela subtileza das ma-
nifestaes, deve recorrerse precocemente, alm de outros, a estudos neu-
rorradiolgicos, electrofisiolgicos e do lquido cefalorraquidiano (LCR) e
sangue, mesmo nos casos em que o quadro clnico no sugira atingimento
do sistema nervoso.
As formas de apresentao clnica mais habitual so a encefalopatia, com-
plexo demencial da sida ou disfuno cognitiva e motora associada a VIH, a
encefalite, a meningite, os abcessos ou neoformaes, a mielite e a neuropatia
perifrica14,9,11. Qualquer destas situaes pode ser ocasionada pelo prprio
vrus ou por microrganismos oportunistas, mas tambm podem ser de cau-
sa neoplsica, vascular, autoimune, metablica ou medicamentosa.
Logo, no momento da seroconverso, podem surgir manifestaes neu-
rolgicas, sob a forma de meningite aguda, encefalite, mielopatia aguda,
radiculopatia, neuropatia perifrica e sndrome de GuillainBarr, as quais
podem corresponder sndrome retrovrica aguda ou primoinfeco por
VIH1416. De um modo geral, este diagnstico no considerado num n-
mero significativo de doentes, no s porque pode evoluir sem qualquer
manifestao clnica, mas, tambm, pela sua subtileza e inespecificidade.
Nesse sentido, importante um elevado ndice de suspeita e perante essas
situaes clnicas e apoiados em aspectos epidemiolgicos dever-se- pon-
derar esse diagnstico, procedendo a estudo apropriado pesquisa de anti-
corpos antiVIH, habitualmente presentes entre a segunda e a oitava sema-
na aps o contgio, deteco do antignio p24 ou do genoma do vrus por
polymerase chain reaction (PCR) em ttulos elevados.
Em perodo assintomtico, ainda com imunodeficincia ligeira ou mo-
derada, podem ocorrer meningite assptica, acompanhada de neuropatia dos
pares cranianos, paralisia facial, polineuropatias, polirradiculopatias, mono-

nevrite multiplex benigna, cefaleias violentas (recorrentes ou crnicas) e
convulses, situaes estas que obrigam ao diagnstico diferencial com
meningite bacteriana, tuberculosa ou fngica, abcessos e neoformaes
cerebrais de mltipla etiologia e, ainda, disfuno do sistema nervoso peri-
frico por vrus citomeglico (VCM), herptico e varicelazster, entre
outras causas. Nesses doentes no se identifica outra causa orgnica que a
infeco por VIH.
Complicaes cerebrovasculares podem, tambm, surgir em qualquer fase
da evoluo da infeco por VIH e serem provocadas por doena vascular
oclusiva ou embolismo cardiognico arterial, as quais podem ser consequn-
cia de doena infecciosa ou no.
As manifestaes primrias, fundamentalmente atribudas a VIH, so
observadas em cerca de 30% dos doentes e so trs vezes mais comuns que
as infeces oportunistas. Estas englobam a encefalopatia por VIH ou sn-
drome demencial associada sida, a mielopatia vacuolar e a neuropatia
perifrica14,11. Os seus aspectos clnicos podem ser semelhantes aos de
outras causas, sendo comuns a disfuno cognitiva, as perturbaes motoras
e comportamentais, as alteraes da marcha, predominantemente ataxia e
espasticidade, e as manifestaes sensoriais. Habitualmente, cursam sem
febre e limitam de modo progressivo as actividades mentais e fsicas dos
doentes, tornandoos totalmente dependentes.
As manifestaes neurolgicas secundrias podem ter etiologia micro-
biana mltipla. Estas situaes eram raras antes do advento da sida, tornan-
dose ainda hoje, na ausncia de tratamento antiretrovrico (TARV), na
principal ameaa e na dominante causa de morte desses doentes. A toxo-
plasmose cerebral e as meningites criptoccica, tuberculosa e pneumocci-
ca so as mais comuns. As outras complicaes so menos habituais e, alm
da leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), atribuda ao vrus JC,
as encefalites e outras sndromes neurolgicas por VCM, herptico e varice-
lazster, a mielite transversa e difusa e as neuropatias, deve, ainda, mencio-
narse a neurossfilis, assintomtica ou sintomtica, pela sua crescente inci-
dncia e implicaes teraputicas, que obrigam ao estudo do LCR 1723.
Entre as neoplasias do sistema nervoso, o linfoma cerebral primrio
merece destaque, pela sua ecloso com a sida e pela sua relao com o
vrus de EpsteinBarr4,24,25. Por isso, actualmente, a deteco do ADN do
vrus no LCR, por PCR, tem um importante valor diagnstico26. Com esta
tecnologia, obstase realizao da biopsia cerebral estereotxica, para
estabelecer o diagnstico definitivo, dadas as semelhanas clnicas e neu-
rorradiolgicas com outras patologias do sistema nervoso 27. O sarcoma de
Kaposi, a principal doena oncolgica nos doentes infectados por VIH, pode
tambm, embora de modo pouco habitual, envolver o sistema nervoso.
A sndrome de reconstituio imunitria surgiu com o advento da TARV.
Manifestase algumas a vrias semanas aps o seu incio e, habitualmente,
em doentes submetidos, pela primeira vez, a esse tratamento e que apre-
sentam recuperao imunitria e vrica. Caracterizase pela ocorrncia de
doenas oportunistas graves, sobretudo infeces, que podem atingir qual-

quer aparelho, sistema ou rgo, incluindo o sistema nervoso 28.
Finalmente, convm lembrar que doenas autoimunes podem evoluir
com atingimento do sistema nervoso central (SNC), em particular a artrite
reumatide, o lpus eritematoso sistmico e a sndrome de Sjgren prim-
ria, assim como importante no esquecer que o doente com infeco por
VIH susceptvel s mesmas complicaes neurolgicas, que possam surgir
no hospedeiro no infectado por VIH29.
Diagnstico
As complicaes neurolgicas podem ocorrer em qualquer idade e exigem
uma histria e um exame fsico minuciosos, que deve incluir os estudos ana-
lticos convencionais e de biologia molecular, no mbito da microbiologia,
bem como exames de imagiologia, de que se salienta a ressonncia magn-
tica nuclear (RMN) cerebral com ou sem administrao de gadolnio ou, na
sua impossibilidade, tomografia axial (TAC) cerebral com ou sem contraste.
Na histria clnica, alm do conhecimento da infeco por VIH, estado
imunitrio, quimioprofilaxias das infeces oportunistas e riscos comportamen-
tais, sobretudo toxicodependncia, , tambm, importante considerar a estada
ou vivncia em reas endmicas de patologias prevalentes nessas regies e
antecedentes de doenas infecciosas, com possibilidade de reactivao.
A orientao do diagnstico e da etiologia pode ser facilitada se o estu-
do do doente for feito de acordo com sndromes neurolgicas, que se podem
agrupar, preferencialmente, em sndromes tumorais, menngeas, demenciais,
de atingimento medular e do sistema nervoso perifrico (Quadro 2) 30.
Contudo, o diagnstico complexo e, muitas vezes, difcil, embora seja
necessrio um esclarecimento preciso, pois so vrias as situaes que be-
neficiam de tratamento etiotrpico, facto que permite uma melhor e maior
qualidade de vida dos doentes. Aquele , predominantemente, clnico e
baseado no exame neurolgico, complementado por estudos imagiolgicos,
neurofisiolgicos, do LCR e do sangue. No entanto, s a identificao do
microrganismo no LCR e/ou sangue ou no tecido cerebral permite definir
a etiologia. Apesar da elevada sensibilidade das tcnicas de imagem, a sua
especificidade baixa e no possibilita a identificao etiolgica. Porm,
so fundamentais na avaliao do doente com manifestaes neurolgicas
ou com suspeita de doena neurolgica, pois permitem obter informao
relevante para o diagnstico diferencial das doenas parenquimatosas do
sistema nervoso, como seja o nmero, o tipo e a localizao das leses, as
quais podem ser sugestivas de determinadas etiologias (Quadro 3).
Algumas dessas entidades, tratveis com medicao etiotrpica, so de
fcil diagnstico, recorrendo a exames acessveis, de simples execuo e
pouca agressividade, como hemoculturas, estudo do LCR, sobretudo exa-
me microbiolgico, pesquisa de antignios capsulares no sangue e/ou no
LCR e, mais recentemente, identificao do genoma do microrganismo
por PCR26,3134.
Quadro 2. Formas de apresentao das complicaes neurolgicas na sida

Focais
Sndromes tumorais Toxoplasmose cerebral
(abcessos ou neoformaes) Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Linfoma cerebral primrio ou metasttico
Abcessos por Cryptococcus spp, Candida spp, Aspergillus
spp, Histoplasma spp, Coccidioides immitis, Listeria spp,
Nocardia spp, Mycobacterium tuberculosis e Treponema
pallidum
Metstases de sarcoma de Kaposi ou de outras neoplasias
Nofocais
Sndromes menngeas Meningite criptoccica, tuberculosa, por Mycobacterium
(meningite ou avium complex, S. pneumoniae, Listeria spp, E. coli e
meningoencefalite) Candida spp
Meningite ou meningoencefalite por VIH primoinfeco
Sfilis meningovascular
Meningite linfomatosa
Sndromes demenciais Encefalopatia por VIH
(encefalite ou demncia) Encefalite por VCM, vrus Herpes simplex e varicelazster
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
Sndromes medulares Mielopatia vacuolar
e do sistema nervoso Mielite por VCM e Herpes simplex
perifrico Polirradiculite por vrus varicelazster, citomeglico,
(mielite e neuropatia) Herpes simplex
Polineuropatia desmielinizante inflamatria, aguda ou crnica
Polineuropatia simtrica distal ou neuropatia sensorial
Compresso medular tumoral (linfoma) ou infecciosa
(bactrias e fungos)
Outras situaes neurolgicas, como a encefalopatia por VIH, a LMP, o

linfoma primrio do crebro e as encefalites vricas so difceis de diagnos-
ticar. Nestes casos, s o estudo histolgico e/ou microbiolgico permite
estabelecer, com segurana, o diagnstico etiolgico, sendo para isso neces-
sria a realizao de biopsia cerebral estereotxica 27.
A possibilidade de identificao de microrganismos no LCR, por tcni-
cas de biologia molecular PCR veio permitir esclarecer mltiplas do-
enas neurolgicas, no identificadas pelos mtodos convencionais de
diagnstico, dando um importante contributo para o diagnstico microbio-
lgico26,3134. Actualmente, um valioso e til instrumento de diagnstico,
pois tornouse possvel identificar o genoma microbiano no LCR, permitin-
do, assim, uma investigao mais precisa das infeces do sistema nervoso.
A sua sensibilidade e especificidade so elevadas, permitindo o diagnstico
da doena citomeglica, por vrus Herpes simplex ou por varicelazster, da
LMP, da meningite tuberculosa, da encefalite toxoplsmica e da neurossfilis.
Quadro 3. Aspectos neurorradiolgicos das principais entidades neurolgicas

Doena neurolgica Nmero de leses Tipo de leses Localizao das leses
Toxoplasmose Mltiplas Efeito de massa; Gnglios da base;
cerebral captao de contraste crtex
em anel
Leucoencefalopatia Mltiplas Sem efeito de massa Substncia branca;
multifocal e sem captao de subcortical; fibras U
progressiva contraste; hipersinal
em T2 e hipossinal
em T1 na RMN
Encefalopatia Ausncia, Atrofia cerebral; sem Substncia branca
por VIH difusas ou efeito de massa e sem profunda; poupa as
mltiplas captao de contraste; fibras U; gnglios
hipersinal em T2 da base
difuso ou discreto
Encefalite Poucas Pequenas; captao Epndimo; crtex
por VCM de contraste;
hipersinal em T2
Meningite Variveis Espaos perivasculares Gnglios da base
criptoccica dilatados
Linfoma cerebral Uma ou Efeito de massa; Periventricular; invaso
poucas irregular; fraca subependimria;
captao de contraste substncia branca
Tambm, um mtodo de grande utilidade no diagnstico do linfoma

primrio do crebro, pela possibilidade de identificar o ADN do vrus de
EpsteinBarr, reconhecida que a ntima relao entre este vrus e o tumor
cerebral. A positividade da PCR , fortemente, sugestiva desse diagnsti-
co. Assim, a tcnica de PCR do LCR uma nova eficaz e rpida arma
de estudo das doenas neurolgicas associadas sida, de pouca agressi-
vidade e com possibilidade de diagnstico das principais complicaes
oportunistas.
Sob a forma de diagrama esquematizase o modo de avaliao do do-
ente com manifestaes neurolgicas, seguindo uma orientao escalonada,
que permita estabelecer o diagnstico etiolgico (Fig. 1).
Assim, em todo o doente com manifestaes suspeitas de doena neu-
rolgica deve fazer TAC cerebral, utilizando dose dupla do contraste e
efectuando imagens tardias, ou RMN cerebral, mtodo mais sensvel na
identificao de leses no aparentes na tomografia. Atravs destes exames
possvel detectar atrofia cerebral ou alteraes focais e, neste caso, deter-
minar a sua morfologia e as suas caractersticas, as quais podero sugerir
determinadas etiologias. Concomitantemente, procederse a pesquisa de
anticorpos especficos para toxoplasma, do antignio criptoccico e do
VDRL/TPHA no sangue.
Sndrome cerebral
Tumoral Menngeo Demencial
TAC cerebral
Antitoxoplasma IgG/antg. criptoccico/VDRL-TPHA no soro
Normal ou atrofia cerebral Leso focal nica ou leses mltiplas
Puno lombar para estudo do LCR:

Citologia, incluindo pesquisa de clulas malignas/protenas/
glicose/estudo microbiolgico/antg. capsulares bacterianos
antg criptoccico/antg. citomeglico/ADA/VDRL Tratamento emprico da toxoplasmose
PCR - M. tuberculosis/VCM e VHS
Positiva Negativa Ausncia de resposta Resposta teraputica
Toxoplasmose cerebral
Puno lombar para estudo do LCR:

Tratamento etiolgico RMN RMN Estudos anteriores
PCR - T. gondii, M. tuberculosis / Vrus JC, VEB,
VCM, VHS, VVZ e T. pallidum
Biopsia cerebral estereotxica: Positiva

Estudo histolgico/microscopia electrnica Tratamento etiolgico
Estudos por imunofluorescncia/
imunocitoqumica/PCR/cultura de vrus
Figura 1. Avaliao do doente com manifestaes neurolgicas.
Perante uma alterao focal dever considerarse, de imediato, o diag-

nstico de toxoplasmose cerebral, particularmente em reas com elevada
prevalncia desta infeco parasitria, como o caso de Portugal e, sobre-
tudo, se o doente tem serologia antitoxoplasma positiva17,18. A imagem
tomogrfica mais caracterstica apresentase sob a forma de uma ou mais
leses hipodensas, ovalares ou arredondadas e com captao do contraste
periferia, tomando a configurao anelar. A resposta ao tratamento antito-
xoplasma, habitualmente eficaz, clnica e neurorradiologicamente, em duas
a trs semanas, permite confirmar esse diagnstico.
A ausncia de resposta teraputica dever conduzir realizao de RMN
cerebral e/ou de puno lombar, cujo estudo dever incluir exame citolgi-
co com pesquisa de clulas neoplsicas e incluses vricas, doseamento de
protenas, glicose e ADA, determinao de antignio criptoccico e citome-
glico, serologia da sfilis VDRL e estudo microbiolgico, realando,
pela sua facilidade e rapidez de informao, a importncia dos exames di-
rectos, Gram, ZiehlNeelsen e colorao pela tinta da China. Tambm a
pesquisa de antignios capsulares bacterianos Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis deve fazer parte
dessa rotina.
Dever, ainda, ser considerada a pesquisa do ADN no LCR, por PCR,
de VCM, Herpes simplex, varicelazster, JC (agente da LMP), EpsteinBarr
dada a sua relao com o linfoma primrio do crebro, bem como de
Mycobacterium tuberculosis, Toxoplasma gondii e Treponema pallidum.
Na impossibilidade de se estabelecer o diagnstico definitivo, deve re-
correrse biopsia cerebral estereotxica ou por craniotomia, mtodo no
isento de complicaes e nem sempre esclarecedor, mas que a nica al-
ternativa, que pode identificar a etiologia, nas situaes em que no
possvel saberse o diagnstico por mtodos noinvasivos27. O processa-
mento do tecido cerebral, assim obtido, deve ser imediato e, alm do exame
histolgico, deve incluir estudos por ultramicroscopia, imunofluorescncia
e imunocitoqumica e, ainda, exames microbiolgicos e de biologia mole-
cular (PCR).
Tratamento
O tratamento etiotrpico das complicaes do sistema nervoso dever ser,
sempre que possvel, apoiado num diagnstico etiolgico, situao nem
sempre conseguida de imediato, o que implica a teraputica emprica, base-
ada na informao epidemiolgica, clnica, imunitria, neurorradiolgica e
nos estudos microbiolgicos, seroimunolgicos e de biologia molecular do
sangue e do LCR.
Alm do tratamento de induo da doena oportunista, deve manterse uma
teraputica de manuteno ou supressiva, de modo a impedir as recorrncias,
comuns e de maior gravidade, aps a suspenso do tratamento inicial6.
A teraputica da doena oportunista dever ser complementada pelo
tratamento sintomtico e, sobretudo, pelo tratamento da doena subjacente,
recorrendo associao dos mais eficazes frmacos antiretrovricos, con-
forme as normas de recomendao da TARV5,7. Na definio desta estrat-
gia teraputica, devem considerarse as mltiplas interferncias medicamen-
tosas e os vrios efeitos adversos dos medicamentos.
Medidas de higiene e dietticas, assim como quimioprofilaxia primria de
determinadas infeces oportunistas, devem ser aconselhadas, de maneira a
impedir a infeco ou a prevenir a reactivao de microrganismos e desenvol-
vimento de doena. A profilaxia primria est indicada em doentes com evi-
dncia de infeco prvia e determinado limiar de linfcitos TCD4+, habitual-
mente, nos casos das infeces do sistema nervoso, inferior a 100 cls/mm36.
Embora o tratamento supressivo deva ser mantido por toda a vida, po-
der considerarse a sua suspenso em doentes assintomticos submetidos
a TARV, com supresso da replicao vrica e reconstituio imunitria
contagem de linfcitos TCD4+ superior a 100200 cls/mm3, por mais de
seis meses. No entanto, a profilaxia secundria dever ser reintroduzida se
a contagem de linfcitos atingir valores inferiores a 200 cls/mm 36.
Tambm, nos doentes submetidos a TARV, com supresso da replicao

vrica e reconstituio imunitria, a interrupo da profilaxia primria pode
fazerse com segurana, desde que a contagem de linfcitos TCD4 + seja
superior a 200 cls/mm3 e mantida por um perodo de pelo menos trs
meses. Se, entretanto, houver uma contagem de linfcitos com valores
inferiores a 100200 cls/mm3, dever considerarse a reintroduo da pro-
filaxia6.
Concluso
As complicaes neurolgicas associadas sida so frequentes e causa
importante de morbilidade e mortalidade, interferindo de modo significativo
na sobrevivncia e na qualidade de vida dos doentes, com infeco por
VIH.
As suas causas so mltiplas, podendo ser devidas aco directa do
prprio VIH ou secundrias a vrias situaes, de que se salientam as ne-
oplasias e as infeces oportunistas, estas resultando, a maioria das vezes,
da reactivao de microrganismos endgenos em estado de latncia.
A sua ocorrncia mais comum em fases de grave imunodepresso, a
maioria das vezes a surgirem aps o primeiro episdio definidor de sida ou
em doentes com linfcitos TCD4+ inferiores a 200 cls/mm3.
As manifestaes clnicas so amplas e comuns a vrios processos pa-
tolgicos, tornando o diagnstico difcil e complexo. Por vezes, so frustes
e pouco evocadoras do envolvimento do sistema nervoso, sendo necessrio
um elevado ndice de suspeita para o seu diagnstico. A disfuno neuros-
sensorial, as cefaleias, a febre, as convulses e os sinais neurolgicos focais
so as manifestaes mais frequentes de doena neurolgica.
Dos exames subsidirios devem salientarse os estudos de imagem neu-
rorradiolgica, electrofisiolgicos, seroimunolgicos, do LCR e do sangue.
Apesar da grande sensibilidade de alguns desses estudos, no so especfi-
cos, tornando muitas vezes necessrio o recurso a mtodos invasivos para
estabelecer o diagnstico etiolgico.
Os estudos microbiolgicos de fluidos orgnicos, produtos patolgicos
e, por vezes, de tecido cerebral, obtido por biopsia estereotxica, so cruciais
para estabelecer o diagnstico. Esta ltima atitude importante por permi-
tir orientar a teraputica, que, em algumas situaes, tem tratamento etio-
trpico eficaz, permitindo melhorar, significativamente, a sobrevivncia e a
qualidade de vida do doente.
A possibilidade recente do diagnstico etiolgico, atravs de tcnicas
de biologia molecular (PCR), trouxe novas perspectivas de interveno no
diagnstico das doenas do sistema nervoso, em doentes com infeco por
VIH, sendo tcnicas de elevada sensibilidade e especificidade, que podero
obstar ao recurso de exames agressivos para o doente. No entanto, no
devem substituir os exames clssicos de diagnstico rpido, mas serem um
complemento desses estudos e, assim, interpretados de acordo com esses
resultados.
Finalmente, salientese que aps o tratamento de induo das doenas

oportunistas deve manterse a teraputica supressiva, e que a TARV actual
e a quimioprofilaxia primria das principais infeces oportunistas contri-
buram de modo significativo para a reduo da morbilidade e da mortali-
dade da sida e, ainda, para a significativa melhoria da qualidade de vida
dos doentes.
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VI Seco
Captulo 5
Complicaes renais
Jos Antnio Lopes, lvaro Ayres Pereira
Introduo
A leso renal, com consequente insuficincia renal e/ou alteraes electro-
lticas, ocorre, frequentemente, no doente com infeco por VIH e contribui
para o aumento da mortalidade1. Deste modo, no infectado por VIH, tornase
fundamental a monitorizao regular da funo renal, de modo a permitir
o diagnstico precoce e a teraputica atempada da nefropatia.
Sndromes nefrolgicas
Leso renal aguda
A leso renal aguda (LRA) uma complicao frequente, no doente com
infeco por VIH, apresentando uma incidncia de 5,9/100 doentes por
ano no doente em ambulatrio 2, de 6% no doente hospitalizado 3 e de
37,4% no doente internado em Unidade de Cuidados Intensivos 4. A ida-
de avanada, o gnero masculino, a contagem de linfcitos TCD4 + in-
ferior a 200 cls/mm 3, a viremia superior a 10.000 cpias/ml, a comor-
bilidade (diabetes mellitus, doena renal crnica [DRC] prvia e
coinfeco por vrus da hepatite C [VHC]), so factores, tradicionalmen-
te, associados a um maior risco de LRA, no doente com infeco por
VIH24. A etiologia da LRA, no doente com infeco por VIH, multi-
factorial (Quadro 1), salientandose, no entanto, em termos de frequncia,
as causas prrenais e a necrose tubular aguda. Relativamente ao prog-
nstico, a LRA est associada ao aumento da mortalidade hospitalar,
assim como ao aumento da incidncia da doena cardiovascular e da
mortalidade a longo prazo 3,5.
252 Jos Antnio Lopes, lvaro Ayres Pereira
Quadro 1. Causas de leso renal aguda nos doentes com infeco por VIH
Doena Causas
Prrenal Diarreia, vmitos, doena heptica crnica, spsis
Vascular Microangiopatia trombtica
Glomerular Glomerulonefrite por imunocomplexos
(secundria a hepatite C, psinfecciosa,
nefropatia associada a VIH)
Necrose tubular aguda Spsis, frmacos nefrotxicos (aminoglicosdeos,
anfotericina B, aciclovir, cidofovir, tenofovir,
pentamidina), rabdomilise
Nefrite intersticial alrgica Frmacos (cotrimoxazol, rifampicina, foscarnet,
nevirapina), infeco por vrus citomeglico (VCM)
Obstruo intratubular Sulfadiazina, indinavir, foscarnet, aciclovir
Psrenal Litase, tuberculose, infeco fngica, neoplasia
Secundria a toxicofilia ev. Spsis, endocardite, rabdomilise
Doena renal crnica

Num estudo prospectivo norteamericano verificouse que a prevalncia
da proteinria, em doentes com infeco por VIH, foi de 32% e, ainda, de
2,1% dos doentes tiveram duplicao da creatinina srica, num perodo
de cinco anos (19952000)6. Recentemente, em 1.239 doentes com infeco
por VIH, a prevalncia de DRC foi de 15,5%7. Relativamente populao de
doentes com infeco por VIH, em programa de dilise, a prevalncia glo-
bal e a incidncia anual varivel, de acordo com o Pas e com a regio.
Em Portugal, a incidncia anual de doentes com infeco por VIH em di-
lise, praticamente duplicou entre 1997 e 2002 (0,5% e 0,9%, respectiva-
mente) e a maioria dos doentes (75%) encontravase a realizar tratamento
dialtico na regio de Lisboa8. Relativamente DRC, no doente com infeco
por VIH, h que considerar as vrias etiologias, na populao em geral (por
exemplo, diabetes mellitus, hipertenso arterial, entre outras), e as que se
encontram mais especificamente associadas infeco por VIH (Quadro 2).
Neste grupo de doentes, a nefropatia associada a VIH (NAVIH ou HIVAN
human immunodeficiency virus associated nephropathy) a causa mais
frequente de DRC9. Recentemente, foi demonstrado que a LRA , tambm,
um factor de risco de DRC, nos doentes com infeco por VIH 5.
A sobrevida dos doentes com infeco por VIH, em programa dialtico,
indistinta em funo da modalidade dialtica (hemodilise ou dilise pe-
ritoneal) e a sobrevida do transplante renal e do doente transplantado
semelhante da populao em geral, daqueles doentes em tratamento subs-
titutivo da funo renal.
Complicaes renais 253
Quadro 2. Causas de doena renal crnica nos doentes com infeco por VIH
Causas Doena renal crnica
Associada a VIH Nefropatia associada a VIH
Nefropatia immunoglobulin A (IgA) (IgA policlonal)
Outras glomerulonefrites por imunocomplexos (por
exemplo, glomerulonefrite membranoproliferativa)
Microangiopatia trombtica
Associada ao modo Nefropatia da herona (toxicofilia ev. prolongada)
de transmisso de VIH
Outras Diabetes mellitus, hipertenso arterial,
uropatia obstrutiva
Nefropatia associada a VIH

A HIVAN ocorre em 1-10% dos infectados e mais frequente na idade
adulta e no sexo masculino, e ocorre, quase exclusivamente, em negros.
Actualmente, nos Estados Unidos da Amrica, a terceira causa de DRC,
na populao adulta de negros que inicia dilise10,11. A HIVAN surge inde-
pendentemente do modo de transmisso do vrus. Nestes doentes, a contagem
de linfcitos TCD4+ , com frequncia, inferior a 200 cls/mm3. A HIVAN
causada pela infeco vrica directa do rim, que poder ser um reserva-
trio activo do vrus ou um alvo infeccioso. O mecanismo etiopatognico
no est, ainda, completamente esclarecido, uma vez que os receptores e os
coreceptores (CD4+, CXCR4 e CCR5) no se encontram, constantemente,
presentes nas clulas renais infectadas. Clinicamente, a HIVAN caracterizase
por proteinria nefrtica e insuficincia renal, geralmente sem edema e/ou
hipertenso arterial. A biopsia renal permanece o mtodo de referncia no
diagnstico da HIVAN, sendo as alteraes histolgicas mais frequentes a
variante colapsante da glomerulosclerose focal e segmentar, a dilatao
tubular microqustica com material hialino intratubular e o infiltrado infla-
matrio intersticial, predominantemente constitudo por clulas mononucle-
adas, acompanhado de grau varivel de fibrose intersticial. As incluses
tubuloreticulares endoteliais (viral footprints) so alteraes ultraestruturais
que tm elevada especificidade para o diagnstico de HIVAN1214. Do pon-
to de vista teraputico, os inibidores da enzima de converso da angioten-
sina (IECA) e, principalmente, a teraputica antiretrovrica combinada
(TARVc) tm demonstrado particular eficcia na preveno da progresso
da DRC e, em alguns casos, a TARVc tem proporcionado a melhoria das
alteraes histolgicas e da funo renal12.
Avaliao da funo renal no doente com infeco por VIH

O doente com infeco por VIH, aquando do diagnstico inicial da infeco,
deve ser submetido avaliao da funo renal e realizao de exame
254 Jos Antnio Lopes, lvaro Ayres Pereira
Quadro 3. Sndromes nefrolgicas secundrias a frmacos antiretrovricos

Classe farmacolgica Frmaco Sndrome nefrolgica
NITR Abacavir Leso renal aguda
(nefrite intersticial alrgica)
Didanosina, Sndrome de Fanconi
lamivudina,
estavudina
Tenofovir Sndrome de Fanconi, diabetes inspida nefrognica,
leso renal aguda
(leso tubular proximal)
Inibidores Indinavir Urolitase, clica renal, obstruo urinria, leso
da protease (IP) renal aguda (nefrite intersticial,
cristais intratubulares) e crnica
Nelfinavir Clica renal
Ritonavir Leso renal aguda
Inibidor Enfuvirtida Glomerulonefrite membranoproliferativa
da fuso
sumrio de urina. Na ausncia de alteraes, o doente de risco para pro-

gresso da DRC (com diabetes mellitus, com hipertenso arterial, com
coinfeco por VHC, com carga vrica superior a 4.000 cpias/ml e/ou com
contagem de linfcitos TCD4+ inferior a 200 cls/mm3) dever ser reava-
liado com periodicidade anual. Sempre que exista proteinria e/ou uma taxa
de filtrao glomerular inferior a 60 ml/minuto, o doente dever ser refe-
renciado Consulta de Nefrologia15.
Nefrotoxicidade dos antiretrovricos

Muitos dos antiretrovricos so nefrotxicos e, portanto, necessria a
monitorizao regular da funo renal, aquando da sua administrao. As
sndromes nefrolgicas, associadas administrao de antiretrovricos so
mltiplas (Quadro 3).
Ajuste posolgico da teraputica antiretrovrica,

de acordo com a taxa de filtrao glomerular
O ajuste posolgico dos antiretrovricos deve ser realizado de forma indi-
vidualizada, de acordo com a funo renal e a classe farmacolgica. Apenas
os nuclesidos inibidores da transcriptase reversa (NITRs), com excepo
do abacavir (sobre o qual ainda no existem dados disponveis), necessitam
de ajuste de dose e/ou de intervalo de administrao nos doentes com in-
suficincia renal.
Complicaes renais 255
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VI Seco
Captulo 6
Complicaes hematolgicas*
lvaro Ayres Pereira
Introduo
A infeco por vrus da imunodeficincia humana (VIH) est associada,

com frequncia e em qualquer momento da sua evoluo, a alteraes he-
matolgicas, que podem abranger as trs linhagens hematopoiticas. Estas
alteraes podem ser devidas aco directa de VIH, secreo de citoci-
nas, a infeces ou doenas infiltrativas da medula ssea ou resultar das
teraputicas utilizadas para combater as doenas associadas ou, ainda,
prpria infeco por VIH (Quadro 1). Embora os doentes apresentem, ha-
bitualmente, alteraes hematolgicas desde a primoinfeco VIH ou sn-
drome da seroconverso de VIH, nos estdios mais avanados da infeco,
que aparecem as alteraes mais relevantes.
Neste captulo revemse as citopenias e as alteraes da coagulao,
enquanto que as doenas hemoproliferativas, associadas infeco por VIH
so tratadas noutro captulo deste manual.
A presena de anemia, neutropenia ou trombocitopenia podem ser en-
contradas, isoladas ou associadas, com incidncia crescente, durante a pro
gresso da infeco por VIH1. Setenta a oitenta por cento dos infectados
por VIH desenvolvem anemia, durante a evoluo da infeco. Por outro
lado, 50% dos que tm infeco avanada podem apresentar neutropenia e,
aproximadamente, 40% tm trombocitopenia, que pode ser o primeiro sinal
de infeco por VIH, em 10% dos casos1,2. O tratamento destas alteraes
compreende a identificao e eliminao das suas causas, a utilizao de
factores estimulantes de colnias mielides e da teraputica antiretrovrica
combinada (TARVc). A TARVc, alm de elevar o nmero de linfcitos
TCD4+ circulantes, melhora as citopenias devidas a VIH, pelo que o seu
258 lvaro Ayres Pereira
Quadro 1. Causas de complicaes hematolgicas nos doentes infectados por VIH

Causas de anemia Causas de leucopenia
Depresso da eritropoiese Linfopenia
Efeito directo de VIH Efeito directo de VIH
Anemia da doena crnica Neutropenia
Infeces (VCM, parvovrus B19, Relacionada com a infeco por VIH
MAC, tuberculose, fungos) Medicamentosa
Infiltrao medular neoplsica (LNH, Anemia megaloblstica
doena de Hodgkin e outras neoplasias) Anticorpos antineutrfilos
Medicao mielossupressiva Hiperesplenismo
Deficincia em ferro Infiltrao medular por neoplasia ou
Anemia da hemorragia infeco oportunista
Anemia megaloblstica (vitamina B12,
acido flico e medicamentosa)
Anemia hemoltica Causas de trombocitopenia
Anemia hemoltica autoimune PTI
Medicamentosa (sulfonamidas, Supresso medular associada a VIH
antimalricos e nitrofurantona) Medicamentosa
PTT/SHU PTT/SHU
Sndrome hemafagoctica Infiltrao medular (infeco ou neoplasia)
Coagulao intravascular disseminada
Spsis grave
Hiperesplenismo
Frmacos com toxicidade hematolgica, usados na infeco por VIH/sida
Anfotericina B, flucitosina, fluconazol, dapsona, pirimetamina, primaquina, pentamidina,

rifabutina, isoniazida, claritromicina, zidovudina, lamivudina, estavudina, didanosina,
ganciclovir, foscarnet, cidofovir, ribavirina, interfero , agentes antineoplsicos.
VIH: Vrus da imunodeficincia humana; VCM: Vrus citomeglico; MAC: Mycobacterium avium
complex; LNH: Linfoma noHodgkin; PTT: Prpura trombocitopnica trombtica; SHU: Sndrome
hemoltica urmica; PTI: Prpura trombocitopnica idioptica.
emprego fundamental na preveno e na reverso das alteraes hemato-

lgicas associadas a VIH37.
Anemia
A anemia uma complicao, vulgarmente, encontrada nos doentes com
infeco por VIH, particularmente se esto num estdio avanado da doen-
a. A anemia pode aparecer isoladamente ou em associao a outras citope
nias e est ligada a aumento do risco de morte2. A causa da anemia pode
ser devida quer diminuio eritropoiese, quer ao aumento da destruio
dos eritrcitos ou a perdas sanguneas, causada por aco directa do vrus
Complicaes hematolgicas 259
sobre os precursores eritrides, pela libertao de factores de necrose tu-

moral, por um efeito supressor da medicao em curso ou pela aco de
outras doenas concomitantes8. Na maior parte dos casos, a anemia apre-
senta as caractersticas da anemia da doena crnica, normocrmica normo-
ctica (em casos graves hipocrmica e microctica), com algum grau de
anisocitose, valores de hemoglobina entre os nove e 10 g/dl e alteraes da
cintica do ferro (diminuio do ferro srico, da transferrina e da capacida
de total de fixao pelo ferro e, ainda, elevao da ferritina) 9,10.
Anemia devida a diminuio da produo de eritrcitos

(hipoproliferativas)
As doenas infecciosas, com invaso da medula ssea (MO), so causa fre
quente de anemia, na infeco por VIH avanada. As infeces por mico-
bactrias so responsveis pelas anemias mais acentuadas. A infeco por
Mycobacterium avium complex (MAC), com bacteriemia e disseminao,
geralmente envolve a MO e causa frequente de anemia, sem outra cito-
penia, nos doentes com linfcitos TCD4+ inferiores a 100 106 cls/l11. A
tuberculose, como outras doenas infiltrativas da MO (histoplasmose, leish-
maniose, criptococose, pneumocistose e os linfomas) podem, tambm, cau
sar anemia grave, mas, em geral, com pancitopenia 12.
A anemia pode ser agravada por deficincias de ferro, resultantes de per
das sanguneas crnicas pelo tracto gastrintestinal, relacionadas com trom
bocitopenia concomitante ou com doenas associadas a VIH, como a colite
por vrus citomeglico (VCM), o sarcoma de Kaposi e o linfoma noHodgkin.
Um doente com anemia associada a febre, suores nocturnos ou emagreci-
mento deve ser submetido a biopsia ssea ou, pelo menos, a mielograma,
para excluso de uma doena infiltrativa da MO. O parvovrus B19, classi-
camente associado a crises aplsticas transitrias, foi, tambm, associado a
anemia crnica grave nos doentes imunodeprimidos, infectados por VIH 13.
O efeito mielossupressor de frmacos, utilizados na infeco por VIH,
pode ser responsvel por cerca de 20% dos casos de anemia na sida 2. A
zidovudina (AZT), uma das causas mais comum de anemia nestes doentes,
pode provocar hipoplasia ou aplasia medular eritride e anemia megalobls-
tica, embora as doses de AZT, habitualmente utilizadas na TARVc, estejam
associadas a baixa incidncia desta toxicidade14. Embora seja prtica rela-
tivamente comum, no foi provado o benefcio da administrao suplementar
de cido folnico ou vitamina B12 nessas situaes15. A didanosina, a lami-
vudina e a estavudina so muito menos mielossupresoras, mas tambm
podem estar associadas a anemia16. O trimetoprimsulfametoxazol e a piri-
metamina, utilizados na profilaxia e no tratamento de algumas infeces
oportunistas, causam, tambm, anemia megaloblstica 17,18.
O hipogonadismo, relativamente frequente nos homens infectados por
VIH, associado a fadiga, emagrecimento e disfuno sexual, pode causar
anemia, pelo que a determinao srica dos nveis de testosterona deve ser
includa nos casos com anemia e sintomas de hipogonadismo 19.
Anemia devida a produo ineficaz de eritrcitos

(deficincias na maturao)
Os infectados por VIH podem, tambm, apresentar deficincias nutritivas,
com alteraes dos nveis sricos de ferro, acido flico e vitamina B 12.
Os indivduos com infeco por VIH, com dificuldade em se alimentarem
adequadamente ou com doena do jejuno, que perturbe a absoro de cido
flico, podem apresentar, ao fim de cerca de seis meses, anemia megalo-
blstica, neutropenia e trombocitopenia.
Os nveis sricos de vitamina B12 podem estar diminudos por m ab-
soro, devido a diarreia crnica ou por alteraes das protenas de trans-
porte da cianocobalamina20. Um balano negativo de vitamina B12 foi do-
cumentado em, aproximadamente, um tero dos doentes com sida, devido,
na grande maioria dos casos, a alterao da absoro desta vitamina 21. A
deficincia oculta de vitamina B12 pode agravar, ainda mais, a anemia asso
ciada ao AZT, pelo que conveniente a sua monitorizao srica nos casos
com alteraes gastrintestinais crnicas22. A deficincia de vitamina B12
pode causar alteraes neurolgicas, mesmo sem a presena de anemia, com
manifestaes motoras, sensoriais e psquicas, pelo que necessria a sua
excluso nos infectados por VIH, com alteraes neurolgicas.
Anemia hemoltica ou por perda sangunea

O aumento da destruio dos eritrcitos pode ser identificado nos infectados
por VIH, que apresentem deficincia de glicose6fosfato desidrogenase,
quando so expostos a substncias oxidantes (sulfonamidas, nitrofurantona
e antimalricos) ou na presena de infeces, coagulao intravascular dis-
seminada ou prpura trombocitopnica trombtica (PTT).
A presena de autoanticorpos antieritrocitrios, com teste de Coombs
directo positivo, pode estar presente em, aproximadamente, 20% dos infec-
tados por VIH, com hipergamaglobulinemia, embora, raramente, sejam cau
sa de anemia hemoltica23.
Anemia hemoltica e trombocitopenia fazem parte da constelao das
manifestaes clnicas da PTT e da sndrome hemoltica urmica (SHU). A
PTT caracterizada pela presena de alteraes neurolgicas, febre, insu-
ficincia renal, anemia hemoltica, trombocitopenia, elevaes marcadas da
DHL e hiperbilirrubinemia. O seu diagnstico precoce e tratamento so es
senciais, pois , geralmente, fatal sem teraputica. Um estudo relacionoua
com 3% da mortalidade associada a VIH24. A SHU uma anemia hemol-
tica microangioptica, que partilha algumas semelhanas com a PTT, sem
apresentar sintomas neurolgicos ou febre, com uma elevada taxa de neces-
sidade de dilise e alta mortalidade25.
A ribavirina, utilizada no tratamento da coinfeco por vrus da hepa-
tite C, est associada a anemia hemoltica.
As perdas sanguneas gastrintestinais causam anemia aguda ou crnica,
esta ltima caracterizada pela deficincia em ferro. Estas hemorragias podem
resultar da aco de antiinflamatrios noesterides, de linfoma intestinal,

sarcoma de Kaposi gastrintestinal ou de infeces oportunistas, especialmen
te por VCM ou candidose.
Diagnstico e tratamento da anemia

Os sintomas da anemia incluem fadiga, perturbao do estado de conscin-
cia, polipneia e, nos casos mais graves, insuficincia cardaca, dor torcica,
coma e morte. Nos doentes pode observarse palidez cutnea e conjuntival,
taquicardia e sinais de insuficincia cardaca congestiva, nos casos mais
avanados. A anemia afecta, significantemente, a qualidade de vida.
Perante a anemia, num infectado por VIH, deve procederse investiga-
o, semelhante dos doentes noVIH, mas tendo em conta que, naqueles
doentes, a sua etiologia pode ser multifactorial. A histria clnica do doen-
te deve ser revista, com particular ateno s manifestaes de hemorragia
gastrintestinal, anemia prvia ou de doena heptica, histria familiar de
anemia, sintomas neurolgicos e de doena oportunista, incluindo linfade-
nopatia, hipersudorese e perda de peso. Dado que estes doentes, esto,
habitualmente, submetidos a mltiplas teraputicas, que podem levar di-
minuio da produo ou ao aumento da destruio dos eritrcitos (AZT,
anfotericina B, ganciclovir, interfero, hidroxiureia, pirimetamina, primaqui-
na, sulfonamidas ou dapsona) deve ser examinada a histria medicamento-
sa, incluindo a relao temporal com o incio do desenvolvimento da anemia.
O hemograma com plaquetas, a contagem de reticulcitos, o volume glo-
bular mdio, a DHL srica, a bilirrubina total e directa, a capacidade total
de fixao pelo ferro e a creatinina devem ser revistos.
Quando a anemia est presente, num doente com febre, astenia, emagre-
cimento ou diarreia deve excluirse outra infeco ou doena neoplsica
associadas, com o recurso a exames auxiliares de diagnstico apropriados,
que podem incluir hemoculturas para micobactrias e fungos e, ainda, mielo
grama. Nos com infeco por VIH, o exame de medula ssea mostra, habi
tualmente, alteraes no especficas, pelo que a sua realizao na presen-
a de anemia, leucopenia ou trombocitopenias isoladas revelar, muito
provavelmente e apenas, essas alteraes12. A sua importncia maior na
presena de pancitopenia, febre de origem desconhecida e para o estadia-
mento de linfoma. O mielograma tem grande valor no diagnstico de in-
feces por micobactrias (quando as hemoculturas so negativas) ou outras
infeces oportunistas disseminadas, como leishmaniose e histoplasmose.
Na rara sndrome hemofagoctica, caracterizada por febre, esplenomegalia,
ictercia e evidncia de hemofagocitose, na medula ssea e noutros tecidos
(fagocitose macrofgica de eritrcitos, leuccitos, plaquetas e seus precur-
sores) e na aplasia eritride por parvovrus o mielograma fundamental 26.
O tratamento da anemia deve ser dirigido, sempre que possvel, sua
causa. Qualquer infeco oportunista ou doena maligna deve ser tratada
adequadamente. Nos doentes com anemia da doena crnica, devido a in-
feco avanada por VIH, a TARVc pode corrigir a anemia e melhorar a
qualidade de vida27. Quando a anemia devida a um efeito adverso da

medicao, deve ponderarse se esta mesmo imprescindvel e se necessrio
substituila por uma alternativa aceitvel. Caso contrrio, pode utilizarse
teraputica de suporte com eritropoietina ou transfuses de concentrados de
eritrcitos. As anemias ferropnica ou por perdas hemticas so tratadas
pela identificao e correco da origem da hemorragia e por suplementos
de ferro. O ferro prescrito por via oral, sob a forma de sulfato ferroso, e
nos casos de intolerncia, por via endovenosa, como complexo de hidrxi-
do frricosacarose. Os doentes com deficincia em vitamina B12 ou cido
flico devem receber os respectivos suplementos. A PTT ou SHU, nos doen
tes com infeco por VIH, so tratadas da mesma maneira que nos noVIH,
recorrendo plasmaferese, transfuses de plasma fresco congelado e ao
suporte dialtico. A aplasia eritride pura, devida infeco por parvovrus
responde ao tratamento com imunoglobulina endovenosa (IGEV). O trata-
mento da anemia hemoltica autoimune inclui a utilizao de glucocorti-
cides (prednisolona 12 mg/kg/d), IGEV, esplenectomia e TARVc. A res-
posta corticoterapia pode no ser observada antes das trs semanas e aps
se ter obtido o resultado pretendido procedese a uma descalao, para a
mnima dose necessria ao controlo da hemlise. A esplenectomia est re-
servada para aqueles doentes que no respondem aos corticides. Outra al-
ternativa, em doentes seleccionados, a utilizao de IGEV (400 mg/kg/dia,
durante cinco dias)28. A TARVc, sobretudo se incluiu AZT, est associada
melhoria da anemia hemoltica autoimune29.
A utilizao de eritropoietina recombinante, no tratamento da anemia
por diminuio da eritroipoiese, causada por infeco VIH avanada, AZT,
quimioterapia ou outros frmacos, mostrou aumentar os nveis de hemo-
globina, diminuir as necessidades de transfuses e melhorar a qualidade
de vida nos doentes com infeco por VIH/sida 30. A dose inicial reco-
mendada foi, inicialmente, de 100200 UI/kg subcutnea, trs vezes por
semana. Contudo, estudos posteriores revelaram que doses nicas, sema-
nais, de 40.000 a 60.000 de eritroipoietina eram, igualmente, eficazes
e mais cmodas 31. A darbepoietina outro factor de crescimento eri-
tropoitico recombinante, mais recente, com uma semivida prolongada,
que necessita de ser administrado, apenas, com intervalos de duas a trs
semanas (200300 mcg por via subcutnea, cada duas a trs semanas), com
resultados semelhantes32.
Leucopenia
A leucopenia caracterstica da infeco por VIH/sida e as suas principais
causas encontramse sumariadas no quadro 1. A linfopenia a alterao
mais comum, particularmente a diminuio dos linfcitos TCD4 +. Tambm
pode ser observada diminuio e alterao dos moncitos. A neutropenia
um problema encontrado, com frequncia, nos doentes com infeco por
VIH. VIH afecta as linhagens celulares precursoras dos linfcitos, neutr-
filos e macrfagos e, embora, as leucopenias reflictam, em regra, a toxicidade
da TARVc ou da medicao utilizada nas doenas associadas infeco

por VIH/sida, estudos efectuados em doentes no tratados revelaram alta
incidncia de neutropenia, particularmente se existe imunodeficincia gra-
ve33. A neutropenia foi encontrada em cerca de 10% dos doentes, assin-
tomticos, infectados por VIH, e aumenta de frequncia, podendo ser
superior a 50%, com a evoluo da doena e com as intervenes tera-
puticas efectuadas1,34. A patognese da neutropenia, nestes doentes,
multifactorial e, embora qualquer doena infiltrativa (infecciosa ou neo-
plsica) da MO a possa provocar, na prtica clnica a toxicidade medi-
camentosa (sobretudo AZT, cotrimoxazol e, mais raramente, lamivudina,
didanosina, estavudina, ribavirina, ganciclovir, foscarnet, anfotericina B,
flucitosina, sulfonamidas, pirimetamina, pentamidina, interfero e citost-
ticos) a principal responsvel por esta condio. Tambm, foram observa-
das alteraes qualitativas dos granulcitos (deficincias de quimiotaxia,
desgranulao e fagocitose), mas desconhecese a implicao clnica des-
tes factos35.
Dentro da populao seropositiva para VIH, a incidncia de infeces
bacterianas e fngicas , significantemente, maior nos doentes com neutro-
penia36. O risco de infeco quase que duplica, quando a contagem de
neutrfilos inferior a 1.000 106 cls/l e , aproximadamente, oito vezes
maior quando estes so inferiores a 500 106 cls/l37. O risco de infeco
bacteriana , ainda, superior na presena de cateter venoso central, quimio-
terapia antineoplsica e baixa contagem de linfcitos TCD4 +.
As infeces estafiloccicas so as causadas por bactrias, mais comuns.
Outros agentes implicados so o pneumococo, Pseudomonas aeruginosa e
as salmonelas. As infeces fngicas, mais comuns, so as causadas por
criptococos e diversas espcies de Candida.
A neutropenia podese manifestar com febre, ulceraes orais, malestar,
linfadenopatia e infeces. Perante um quadro de neutropenia, deve avaliarse,
com cuidado, a medicao a que o doente est sujeito e suspender o po
tencial agente incriminado, sobretudo se a contagem de neutrfilos inferior
a 500 106 cls/L. Na maior parte dos casos possvel substituilo por ou-
tro equivalente, sem esse efeito adverso. Se a neutropenia acentuada ou
se no h alternativa medicao mielossupressora deve recorrerse aos
factores estimulantes de colnias mielides (GCSF ou GMCSF). Se a
etiologia desconhecida, deve excluirse a presena de doena oportunis-
ta ou linfoproliferativa, com a respectiva investigao, que deve incluir o
exame da MO.
Trombocitopenia
A trombocitopenia muito frequente durante a evoluo da infeco por
VIH. Esta pode ser o primeiro sinal de infeco por VIH, ocorrendo como
componente da sndrome da infeco vrica aguda ou ser uma manifestao
de imunodeficincia avanada33. Trombocitopenia definida como uma
contagem plaquetria inferior a 100.000 106 cls/l e encontrase em 38%
dos seropositivos para VIH assintomticos e em 3045% dos que apresentam

estdios avanados de imunodeficincia1,38,39. As possveis etiologias da
trombocitopenia (Quadro 1) compreendem a destruio mediada imunitaria-
mente, a PTT, as alteraes da hematopoiese e a toxicidade medicamentosa.
Na maior parte das vezes, a trombocitopenia aparece isoladamente, associa-
da a aumento dos megacaricitos, na MO, e presena de nveis plasm-
ticos elevados de anticorpos antiplaquetrios, constituindo a entidade clni-
ca denominada de prpura trombocitopnica idioptica (PTI).
A PTI pode ser a manifestao mais precoce da infeco por VIH,
ocorrendo antes de qualquer doena definidora da condio de sida 40. A
PTI, associada infeco por VIH (PTIVIH), parece ser causada pela de-
posio de complexos imunes, contendo antiVIH gp 120 e anticorpos
complementares idiopticos, na parede das plaquetas, e, consequentemente
destruio pelo sistema reticulo-endotelial41. VIH parece, tambm, poder
infectar os megacaricitos e alterar a produo de plaquetas, conduzindo a
trombocitopenia42. O diagnstico de PTIVIH , sobretudo, de excluso, o
que quer dizer que se tem, previamente, de excluir outras causas, que sejam
responsveis por diminuio da produo de plaquetas ou por aumento da
sua destruio perifrica. A PTP uma sndrome clnica caracterizada por
febre, alteraes neurolgicas e renais, anemia hemoltica micro-angiopti-
ca e trombocitopenia e, anatomopatologicamente, por trombos microvascu-
lares hialinos, nas biopsias tecidulares. Qualquer outra doena infecciosa ou
neoplsica, que envolva a MO e a medicao, que cause mielossupresso,
podem dar origem a trombocitopenia. Os infectados por VIH podem, tam-
bm, apresentar trombocitopenia, por outras causas no relacionadas com a
infeco por VIH, como o alcoolismo, doena heptica crnica e espleno-
megalia e, ainda, a medicao com heparina e quinidina.
A hemorragia mucocutnea a manifestao mais comum de trombo-
citopenia. No frequente a hemorragia espontnea, quando as plaquetas
so superiores a 30.000 106 cls/l, sendo o risco maior, sobretudo, quan-
do este valor inferior a 10.000 106 cls/l. Doentes com hemofilia ou
outras coagulopatias tm um risco superior, para manifestaes hemorr-
gicas, quando as plaquetas so inferiores a 50.000 106 cls/l43. O doen-
te com manifestaes hemorrgicas deve ser questionado sobre uma hist-
ria anterior de doena heptica e hbitos alcolicos. A medicao em
curso deve ser revista, relacionado o incio da trombocitopenia com a in-
troduo de nova medicao e pesquisada a presena de sintomas e sinais
de doena oportunista e linfoma, como febre, arrepios de frio, sudorese,
adenopatias e perda de peso. Os exames laboratoriais devem incluir uma
observao de esfregao de sangue perifrico, avaliao da funo hepti-
ca, DHL, coagulao e creatinina. Se est presente trombocitopenia isola-
da, muito provvel que se trate da PTI e no obrigatria a realizao
de mielograma. Pelo contrrio, se esto presentes sinais e sintomas de
infeco oportunista, linfoma ou mltiplas citopenias, o doente deve reali-
zar mielograma, que ajudar a distinguir trombocitopenia destrutiva de
hipoproliferativa12.
Os doentes com trombocitopenias discretas ou moderadas no necessitam

de tratamento especfico. Este deve ser ponderado, quando aquela acen-
tuada ou apresenta manifestaes clnicas ou, ainda, o doente vai ser sub-
metido a procedimento invasivo. Pode haver necessidade de recorrer
corticoterapia, a altas doses de IGEV ou imunoglobulina antiRh endove-
nosa, plasmaferese, ao interfero , ao danasol ou esplenectomia, em-
bora com graus de eficcia variveis e, relativamente, insatisfatrios 44,45.
A TARVc, sobretudo se inclui AZT, melhora a PTIVIH, ao fim de
poucas semanas6,7.
Os corticides melhoram a contagem de plaquetas, em mais de 80% dos
casos. A resposta , habitualmente, rpida e o seu efeito mximo observase
ao fim de trs a quatro semanas. A dose habitual inicial de prednisolona
um mg/kg/dia, com posterior diminuio, para a mnima dose necessria.
A IGEV provoca rpida, mas transitria, subida na contagem plaquetria,
devido a bloqueio reticulo-endotelial, podendo ser utilizada em indivduos
esplenectomizados ou no. A dose recomendada 1.000 mg/kg/dia, duran-
te dois dias. O nmero de plaquetas sobe ao fim de 2472 horas, aps o
tratamento, e a resposta, habitualmente, permanece durante semanas. O tra
tamento pode ser repetido, cada duas a quatro semanas. O preo o prin-
cipal factor negativo, contudo , particularmente, til nos doentes com
hemorragia activa ou que vo ser submetidos a procedimentos invasivos 46.
O bloqueio reticulo-endotelial pode, tambm, ser obtido pela utilizao de
imunoglobulina antiRh (D) endovenosa em doentes noesplenectomizados,
que mais barata e melhor tolerada. A imunoglobulina reveste os eritrci-
tos, causando hemlise discreta e esta destruio dos eritrcitos bloqueia a
destruio esplnica das plaquetas. Sessenta a 70% dos doentes responderam
a este tratamento, embora possa estar associado a quebras de dois g/dl
na hemoglobina. A imunoglobulina antiRh (D) administrada na dose
de 25 mcg/kg por via endovenosa, durante 30 minutos, em dois dias. As
resposta so transitrias e permanecem durante trs semanas, em cerca de
50% dos doentes, pelo que pode ser repetida, na dose de 1325 mcg/kg
endovenosa, cada duas a quatro semanas. A esplenectomia foi utilizada,
tambm, com sucesso, resultando numa remisso sustentada da trombocito-
penia relacionada a VIH, e no foi associada a mais rpida progresso da
infeco47. Como aumenta o risco de spsis por organismos capsulados, os
doentes devem realizar, previamente, vacinao para pneumococo, menin-
gococo e Haemophilus influenzae tipo b.
Alteraes da coagulao
Ocasionalmente, os doentes com infeco por VIH apresentam prolonga-
mento do tempo parcial de tromboplastina activada, devido presena de
anticorpos antifosfolipdicos, incluindo o anticorpo lpico e os anticorpos
anticardiolipina. Esta alterao da coagulao encontrada numa srie de
outras doenas, raramente associada a hemorragia e, paradoxalmente, foi
implicada na doena trombtica48.
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VI Seco
Captulo 7
Interaces clnicas entre VIH

e os vrus das hepatites
Francisco Antunes
Introduo
Vrus das hepatites B e C (VHB e VHC) so os principais agentes das
hepatites nos coinfectados por vrus da imunodeficincia humana (VIH),
dado que partilham vias de transmisso similares (sangue e fluidos orgni-
cos). Porm, outros vrus das hepatites, tais como o vrus da hepatite A
(VHA), da hepatite D (VHD), da hepatite E (VHE) e, ainda, o da hepatite
G (VHG) tm, tambm, sido avaliados relativamente ao seu potencial de
interaco com VIH. Outros vrus hepatotrpicos (vrus herpes simplex,
vrus citomeglico, vrus varicelazoster, vrus de EpsteinBarr, adenovrus,
vrus herpes humano tipo 6), Mycobacterium tuberculosis e aviumintra-
cellulare, Cryptococcus neoformans e, ainda, alguns medicamentos podem
ser responsveis por doena hepatocelular nos infectados por VIH.
Dado que VHB e VHC so transmitidos pelas mesmas vias que VIH,
no de estranhar que mais de 82% dos toxicodependentes que utilizam
drogas ilcitas por via endovenosa e de 77% dos homossexuais, do sexo
masculino, com infeco por VIH, tenham marcadores de infeco antiga
ou crnica por VHB e, por outro lado, que 72% dos primeiros e 7% dos
segundos tenham marcadores de infeco antiga ou crnica por VHC 1.
Coinfeco VHBVIH
Alguns estudos sugerem que a infeco por VHB possa causar progresso
mais rpida da infeco por VIH2,3. Em contraste com estas duas referncias,
outros autores no encontraram efeito significativo na histria natural da
infeco por VIH, isto , progresso para sida e taxa de diminuio dos
270 Francisco Antunes
linfcitos TCD4+, podendo afirmarse que os dados disponveis no permi-

tem reconhecer que a infeco por VHB seja um cofactor, que influencie
a evoluo para sida48.
A resposta imunitria celular parece ter um papel fundamental nas ma-
nifestaes da infeco por VHB, no sendo, assim, de estranhar que algu-
mas situaes clnicas (insuficincia renal crnica e teraputica com corti-
cides e/ou citostticos) possam estar associadas a tendncia para formas
moderadas da hepatite B aguda e a um maior risco de evoluo para a
cronicidade, tal como acontece, tambm, com a infeco por VIH.
Quanto incidncia da ictercia, na infeco aguda por VHB, num es-
tudo, aquela foi inferior (10%) nos infectados por VIH, quando comparada
com os noinfectados (24%)9. Noutro estudo, porm, no foram encontra-
das quaisquer diferenas nem quanto ictercia, nem quanto aos nveis das
enzimas hepticas10.
Relativamente ao estado de portador crnico de VHB, os resultados dos
estudos so unnimes. Assim, em dois deles, comparando a percentagem
de portadores crnicos de VHB em coinfectados por VIH e em infectados,
apenas, por VHB, aquela foi de 23 e 21%, e de 4% nos primeiros e 7%
nos ltimos9,10.
Em infectados crnicos por VHB, a presena no soro de ADNVHB e
de AgHBe, assim como incidncia menor de seroconverso de AgHBe em
antiHBe foram observadas mais vezes em infectados por VIH, quando
comparados com indivduos noinfectados5,11,12.
Apesar da carga vrica elevada de ADNVHB, nos coinfectados por
VIH, os nveis de aminotransferases eram baixos, o que se correlaciona com
a contagem baixa de linfcitos TCD4+. Por outro lado, foi observada uma
tendncia maior de presena de antignio do core de VHB, nos infectados
por VIH, quando em comparao com os noinfectados13. Todos estes
dados, que apontam para uma taxa maior de replicao de VHB nos coin-
fectados por VIH, no foram observados em todos os estudos 14.
Assim, pode-se afirmar que a infeco por VIH modifica a histria na-
tural da infeco por VHB, nos coinfectados (VHBVIH), com maiores
taxas de evoluo para a cronicidade, de doena replicativa e de progresso
para estdios avanados da doena heptica, especialmente, em doentes com
contagens baixas de linfcitos TCD4+ e com consumo elevado de lcool15.
No entanto, apesar da replicao aumentada de VHB, nestes doentes, as
leses histolgicas hepticas so menores, o que abona para a ausncia de
efeito citoptico sobre o fgado, por parte de VIH 16.
Tal como nas outras situaes de imunodepresso, a reactivao de VHB
pode ocorrer nos coinfectados por VIH, expressandose por hepatite clnica
franca. Apesar de ser pouco comum, os doentes que tiveram no passado
infeco por VHB (AgHBs, antiHBs+ e antiHBc+) e com aminotransfe-
rases normais, persistentemente, quando no contexto da infeco por VIH
e com linfcitos TCD4+ baixos, podem tornarse AgHBs+ e antiHBs, com
aumento das aminotransferases17. Apesar de ser possvel explicar este fen-
meno por reinfeco, com outra estirpe de VHB, no contexto de um doente
Interaces clnicas entre VIH e os vrus das hepatites 271
Quadro 1. Recomendaes teraputicas para a infeco por VHB em noinfectados por VIH
AgHBe ADNVHB Alamina Estratgia
(UI/ml)* aminotransferase
+ < 20.000 Normal Monitorizar 612 meses.
Considerar biopsia; tratar se fibrose e
inflamao presentes
+ 20.000 Normal Considerar biopsia; se fibrose presente tratar
+ 20.000 Elevada Tratar
< 2.000 Normal Monitorizar 612 meses
2.000 Normal Considerar biopsia; se fibrose presente tratar
2.000 Elevada Tratar
*1 UI 5,6 cpias.
imunocomprometido, admitese, como mais provvel, a reactivao, dado

que no se verifica, apenas, seroconverso, mas, tambm, elevao franca
das enzimas hepticas, para alm de se ter constatado, pelo menos num
caso, que o subtipo de VHB isolado era idntico ao que se tinha identifi-
cado anteriormente6,18,19.
A reactivao, em termos de actividade de VHB, pode ser, tambm,
observada com aparecimento no soro de ADNVHB e aumento das amino-
transferases, sendo estes casos de alguma gravidade, com ictercia, ascite e
encefalopatia heptica20.
Um dos aspectos controversos nos resultados encontrados nos marcado-
res serolgicos, nos infectados por VIH, o achado isolado de positividade
para o antiHBc. Assim, 10-45% dos indivduos com um teste isolado po-
sitivo antiHBc tm nveis detectveis de ADNVHB, ou seja infeco
oculta para VHB21,22. Estes achados atpicos levaram recomendao de
que todos os infectados por VIH devam ser testados para AgHBs, antiHBs
e antiHBc. Se o AgHBs ou o antiHBc (ou ambos) forem positivos, devese
proceder quantificao do ADNVHB, dado que pode ser necessrio o
incio da teraputica antiVIH e antiVHB. Por outro lado, aqueles sem
ADNVHB quantificvel (apenas com antiHBc+) devem ser vacinados con-
tra a infeco por VHB23.
Os objectivos da teraputica para a infeco por VHB, em coinfectados
por VIH, so a supresso da replicao vrica (ausncia de ADNVHB ou
de AgHBe) e a melhoria da doena heptica. A biopsia heptica no im-
prescindvel, dado que os antivricos disponveis para o tratamento da he-
patite B so bem tolerados e, praticamente, isentos de toxicidade, no entan-
to, aquela pode fornecer informao importante sobre o prognstico. O
controlo imunitrio (perda do AgHBe e do AgHBs ou a seroconverso para
antiHBe e antiHBs) raro na coinfeco por VIH. As recomendaes
teraputicas para a infeco por VHB, nos coinfectados por VIH, funda-
mentase nos mesmos critrios utilizados para os monoinfectados, desde que
no seja necessrio tratar a infeco retrovrica (Quadro 1).
A utilizao de interfero , no tratamento da infeco crnica por

VHB, em indivduos imunocomprometidos, tem menor eficcia teraputi-
ca, no sendo de estranhar que o mesmo acontea nos coinfectados por
VIH7,8. Porm, algum sucesso teraputico foi verificado nalguns portado-
res de VIH, tratados com interfero , com ou sem o recurso aos corti-
cides24,25. VHB tem oito gentipos (A a H), sendo os gentipos B e C
mais frequentes na sia e o gentipo A mais comum na Europa, respon-
dendo este ltimo melhor teraputica com interfero 26. O papel dos
gentipos de VHB na histria natural da infeco e na resposta terapu-
tica, nos doentes com coinfeco por VIH, no est, ainda, claramente
definido.
A zidovudina (AZT), apesar de ter efeito inibitrio sobre vrus de aves,
similares a VHB, no parece ter sobre este alguma eficcia, quer utilizan-
do a monoterapia ou a associao com interfero 27,28. Porm, a lamivu-
dina (3TC) tem sido utilizada no tratamento da infeco por VHB (em
infectados e noinfectados por VIH), com sucesso, revelandose este pela
melhoria da histopatologia heptica e desaparecimento do AgHBe 29,30. O
uso de 3TC, isoladamente, no tratamento da infeco por VHB est asso-
ciado a taxas muito elevadas de resistncia, de, aproximadamente, 2025%
ao ano e de 90% aos quatro anos31. A dose de 3TC recomendada, no tra-
tamento da infeco por VHB, de 100 mg por dia, no entanto, nos
coinfectados por VIH aquela s deve ser utilizada em teraputica antire-
trovrica de combinao (TARVc).
O adefovir, um anlogo nucletido, utilizado na dose de 10 mg por
dia, no tendo esta efeito antiretrovrico (em doses mais elevadas sim),
podendo, no entanto, ser administrado aos coinfectados por VIH, mas no
no contexto da teraputica antiretrovrica (TARV)32. O adefovir pode ser
utilizado em coinfectados por VIH sob TARV, desde que nesta no esteja
includo o tenofovir (TDF), dado que no existe qualquer critrio para as-
sociao destes dois nucletidos. O adefovir eficaz contra estirpes de VHB
resistentes ao 3TC, sendo recomendado, nestes casos, a substituio deste
por aquele nucletido33. O TDF um nucletido semelhante ao adefovir,
que foi, recentemente, aprovado para tratamento da hepatite B crnica34,35.
O TDF foi comparado ao adefovir, tendose revelado superior em relao
supresso de ADNVHB, normalizao da alanina aminotransferase e
seroconverso do AgHBe. Num dos estudos, s 96 semanas no foram de-
tectadas substituies na polimerase de VHB, conferindo resistncia ao
TDF35. A associao de 3TC ao TDF pode ser utilizada nos coinfectados
por VHBVIH, como parte da TARVc ou em adio mesma, porm,
de realar que os dados disponveis so insuficientes para se poder afirmar
da sua vantagem.
O entecavir eficaz no tratamento das estirpes selvagens de VHB, no
entanto, ocorre resistncia nas estirpes portadoras da mutao YMDD (a
primeira mutao de resistncia lamivudina descrita) 36. Recentemente,
foi demonstrado que o entecavir tem actividade contra VIH1, podendo
seleccionar variantes deste vrus resistentes ao 3TC e entricitabina
(FTC)37. Por esta razo, o entecavir no deve ser utilizado na coinfeco

VHBVIH, a no ser que o doente esteja ou seja, simultaneamente, trata-
do com TARVc.
Nos indivduos com coinfeco VHBVIH, que no requerem tratamen-
to para a infeco por VIH, o frmaco de eleio o interfero (os anlo-
gos dos nuclesidos administrados em monoterapia podem induzir resistn-
cias tanto para VIH, como para VHB). Naqueles em que seja necessria
TARV ou teraputica antiVIH e antiVHB, simultaneamente, recomenda-
da a seleco de dois antivricos com actividade antiVHB (TDF e FTC ou
3TC)38.
Os infectados por VIH no respondem, adequadamente, imunizao
contra a hepatite B39. Os resultados de alguns estudos apontam para uma
resposta muito fraca ou, mesmo, ausncia de seroconverso nos infectados
por VIH, no sendo encontrada correlao com a contagem de linfcitos
TCD4+, tipo de vacina ou durao e nmero dos reforos vacinais40,41. Ou-
tros estudos, todavia, encontraram correlao entre a resposta fraca imu-
nizao e a contagem baixa de linfcitos TCD4+7.
Assim, a vacina no , claramente, eficaz na imunizao dos infectados
por VIH, sendo de aconselhar comportamentos que diminuam o risco de
transmisso da infeco por VHB. Dado que, mesmo que a vacinao tenha
sido eficaz, a perda de antiHBs mais rpida e, neste contexto, contraria-
mente ao que se verifica nos imunocompetentes, pode estar associada a
risco de infeco por VHB39,42,43.
Coinfeco VHCVIH
A infeco por VHC representa a causa mais frequente de cirrose nos pa-
ses industrializados e a principal indicao para transplante do fgado na
Europa e nos Estados Unidos da Amrica, calculandose que a sua preva-
lncia seja de 1-2%, na populao em geral, destas regies do Mundo44. A
prevalncia da coinfeco VHCVIH mais elevada nos toxicodependentes
por via endovenosa, a qual chega a atingir 90%, do que nos outros grupos
de seropositivos.
A infeco por VHC tem tendncia para evoluo crnica em 80-90%
dos casos, sendo de 20% os que desenvolvem cirrose e 10% destes hepa-
tocarcinoma45,46.
Nos coinfectados VHCVIH, a doena heptica, devida infeco por
VHC, progride mais rapidamente para cirrose, do que nos infectados, ape-
nas, por VHC47,48.
VHC e VIH so ambos vrus cujo genoma constitudo por ARN, sen-
do o primeiro constitudo por uma nica cadeia helicoidal de ARN e o
segundo por duas. Apesar desta similaridade, o ciclo biolgico e o proces-
so de replicao de ambos os vrus mostram diferenas importantes, assim
VIH necessita de integrao de ARN no genoma da clula hospedeira, para
se replicar, contrariamente a VHC, cuja replicao se processa no citoplas-
ma da clula, sem integrao47,49.
Ambos os vrus so constitudos por diversos gentipos e as chamadas

quasispecies. A taxa de mutao da polimerase ARNdependente de VHC
de 1/104 a 105 nucletidos, tendo sido descritos para VHC seis gentipos
principais e, pelo menos, 30 subtipos50. O conceito de quasispecies base-
ado na natureza heterognea de VHC, identificado num determinado mo-
mento, num determinado indivduo50. Esta enorme variabilidade gentica
permite que o vrus desenvolva mecanismos de sobrevivncia, evadindose
aos mecanismos imunitrios de defesa do hospedeiro e presso dos anti-
vricos. A classificao de VHC em variantes de relevncia clnica, pelo
seu diferente tropismo celular, virulncia e sensibilidade aos antivricos,
sendo que, neste caso, o subtipo 1b est associado a pior resposta terapu-
tica do que os outros, e o subtipo 3a (reconhecido como o mais frequente
em toxicodependentes de drogas por via endovenosa, na Europa) tende a ser
mais sensvel ao tratamento51. No entanto, de referir que, globalmente, os
gentipos 1 e 3 so os mais frequentes nos toxicoflicos 52.
Enquanto que o efeito da infeco por VHC, na histria natural da in-
feco por VIH, est, ainda, por determinar (dois estudos recentes concluem
que a hepatite C um factor que condiciona progresso mais rpida para
sida), existe evidncia de que a infeco por VIH afecta a histria natural
da hepatite C crnica, isto , progresso mais rpida e mais frequente, com
o consequente risco elevado de cirrose heptica, falncia heptica e carci-
noma hepatocelular5358.
A utilizao da TARVc, a partir de 1996, foi seguida de declnio dra-
mtico na morbilidade e mortalidade associadas sida, permitindo uma
expectativa de vida, aos infectados por VIH, comparvel dos doentes com
outras doenas crnicas (diabetes e hipertenso), porm, verificandose que
a maioria das mortes no atribudas sida tem sido, cada vez com maior
frequncia, da responsabilidade da doena heptica 5963.
Vrios estudos tm demonstrado que a progresso da doena heptica,
associada infeco por VHC, mais rpida nos coinfectados por
VIH57,6469. Os dados disponveis permitem dizer que a infeco por VHC
comportase como uma infeco oportunista, nos coinfectados por VIH, da
qual resulta uma progresso mais rpida da doena heptica e para a morte.
Vrios factores tm sido identificados como relacionados com mais
rpida progresso para fibrose, isto , seropositividade para VIH, consu-
mo elevado de lcool (> 50 g/dia), baixa contagem de linfcitos TCD4 +
(< 200 cls/mm3) e idade mais avanada, isto , superior a 25 anos data
da infeco por VHC70,71.
Todavia, a interpretao dos efeitos da infeco por VIH, na doena
heptica associada a VHC, foi, mais tarde, complicada pela TARVc. Assim,
a recuperao imunitria, induzida pela TARVc, pode, numa primeira fase,
provocar a destruio dos hepatcitos infectados por VHC, seguindose,
mais tarde, o controlo da replicao deste vrus 7274.
A hepatotoxicidade , relativamente, frequente nos indivduos com infeco
VIH, sob TARVc, incluindo inibidores da protease, sendo aquela mais frequen-
te nos coinfectados por VHC7578. Para alguns autores, a hepatotoxicidade,
nos coinfectados por VHCVIH, induzida pela TARVc, no est, totalmen-

te, esclarecida, podendo ser multifactorial (supresso da replicao vrica e
subsequente aumento dos linfcitos TCD4+, com recuperao funcional das
respostas imunitrias especficas contra VHC, acompanhada por libertao
de citocinas citotxicas responsveis pela leso heptica73,79; outra hiptese
pode relacionarse com a potenciao da disfuno mitocondrial, provocada
pelos inibidores da protease e/ou anlogos nuclesidos, em hepatcitos pre-
viamente lesados pela replicao de VHC)80. Para este efeito, a teraputica
antiVHC pode ser uma opo a considerar em doentes com hepatotoxici-
dade recorrente e grave, devida aos antiretrovricos (ARVs). Assim, o con-
trolo da infeco por VHC poder melhorar a tolerncia TARVc, o que
refora o interesse de se tratar esta, no contexto da coinfeco por VIH44,47.
Os candidatos teraputica so aqueles doentes com valores de transamina-
ses 1,5 vezes superiores ao normal e na presena de ARNVHC.
O objectivo da teraputica antiVHC conseguirse resposta vrica sus-
tentada, definida por nveis indetectveis, no soro, de ARNVHC, seis
meses aps o fim da teraputica. Tal resposta, , em geral, durvel e a in-
terrupo da replicao vrica resulta na reduo da leso do fgado e na
possvel reverso da fibrose81. O tratamento da infeco por VHC fundamen-
tase na utilizao de interfero associado ribavirina, conseguindose
resposta vrica sustentada de 40%82,83. Os factores que indiciam resposta
vrica sustentada teraputica antiVHC so carga vrica, antes do tratamen-
to, inferior a dois milhes de cpias/ml de ARNVHC, gentipo 2 ou 3, sexo
feminino, idade inferior aos 40 anos, ausncia de fibrose portal e de utili-
zao prvia de interfero84. A associao de ribavirina com interfero pe-
guilado temse revelado mais eficaz do que a combinao daquele antivri-
co com interfero , obtendose taxas de resposta vrica (abaixo do limite
de deteco) que chegam a atingir os 44% no final do tratamento, em do-
entes com cirrose8587.
Estes resultados so encorajadores, relativamente ao interesse do trata-
mento da infeco por VHC, no contexto da coinfeco VIH. No entanto,
dado que na coinfeco VHCVIH os nveis de ARNVHC so, em regra,
mais elevados, o nmero de quasispecies maior e a doena heptica mais
grave, deve considerarse que a resposta teraputica possa ser inferior aos
infectados, apenas, por VHC44. No entanto, nos coinfectados VHCVIH
tratados, apenas, com interfero , a resposta vrica sustentada ao tratamen-
to de 21%44. A teraputica com interfero associado ribavirina melho-
ra a resposta bioqumica e vrica, assim como reduz a toxicidade 43.
No entanto, a ribavirina pode ser responsvel por acidose lctica, espe-
cialmente em associao com a didanosina (ddI) ou com a estavudina (d4T)88.
Alm disto, a ribavirina causa, com frequncia, hemlise, aumentando o
efeito da anemia induzida pelo AZT (inibio ao nvel da medula ssea),
podendo ser corrigida com a administrao de eritropoietina. Recentemen-
te, foi referido que o abacavir (ABC) pode comprometer a actividade da
ribavirina, diminuindo o seu efeito na teraputica antiVHC89. Este efeito
pode ser devido competio na fosforilao intracelular, dado que ambos
os frmacos so anlogos da guanosina. A monitorizao dos efeitos cola-

terais, provas de funo heptica, hematolgica e tiroideia, recomendada
mensalmente e a resposta teraputica trimestralmente, pela determinao
da carga vrica de VHC.
Na ausncia de efeitos adversos, a teraputica deve prolongarse por seis
meses nos portadores dos gentipos 2 e 3 e por 12 meses naqueles com
gentipo 1.
Em doentes com infeco unicamente por VHC, a associao de inter-
fero peguilado com ribavirina tornouse o tratamento de escolha, particu-
larmente nos portadores do gentipo 1, em que a diferena da resposta
teraputica, utilizando interfero peguilado mais marcada 9093. Nestes do-
entes, a resposta vrica sustentada em nocirrticos atinge valores superio-
res a 46%, para os casos do gentipo 1, e de 82% para os gentipos 2 e
39093.No que se refere aos coinfectados VHCVIH, vrias recomendaes
teraputicas tm sido divulgadas. Em 2007, um painel de peritos interna-
cionais publicou recomendaes actualizadas, fundamentandose em dados
novos relevantes94. De destacar, os seguintes aspectos, quanto ao tratamento
dos doentes com coinfeco VHCVIH:
1 O tratamento da hepatite C deve ser recomendado aos doentes com
aminotransferases normais, dado que a prevalncia e a progresso
para cirrose maior neste grupo de doentes, nos quais se consegue
obter respostas, ao interfero peguilado com ribavirina, idnticas
s daqueles com aminotransferases elevadas. No entanto, nos
coinfectados, menos de 10% desta populao apresenta, persisten-
temente, aminotransferases normais, por diversas razes. A expo-
sio aos ARVs, o abuso de bebidas alcolicas e outras condies
explicam a taxa relativamente baixa das aminotransferases normais
nos doentes com infeco por VIH e hepatite C crnica. Por outro
lado, a fibrose heptica, em estado avanado, tem sido referida em
25% a 40% dos coinfectados, com aminotransferases normais e
cirrose silenciosa, em cerca de 15% deles.
2 Em estudos antigos, usando interfero em monoterapia, sugerido
que a eficcia da teraputica da hepatite C seja influenciada pela
contagem inicial de linfcitos TCD4+. Os resultados do estudo
APRICOT mostraram que a resposta teraputica foi menor em
indivduos com contagem inicial baixa, de linfcitos TCD4+. Assim,
os candidatos teraputica antiVHC devem ter valores de linf-
citos TCD4+ superiores a 200350 cls/l, facilmente atingveis na
maioria dos doentes em TARV adequada.
3 Em doentes com contagem de linfcitos TCD4+ e sob TARV, a
deciso em tratar a infeco por VHC deve ter em conta, princi-
palmente, a durao estimada desta ltima, a gravidade da doena
heptica, o grau de supresso da infeco por VIH, os polimorfis-
mos IL28B e os factores clssicos de resposta teraputica, tais
como o gentipo de VHC e a carga vrica. A toxicidade ao inter-
fero peguilado e/ou ribavirina, assim como a m resposta ao
tratamento, so mais frequentes nos indivduos profundamente

imunocomprometidos. Naqueles doentes com contagem de linfci-
tos TCD4+ abaixo das 200 cls/l, em geral, a teraputica da in-
feco por VHC deve ser protelada pelas razes acima referidas
(risco acrescido de toxicidade e menor percentagem de resposta).
Para alm disto, o interfero pode causar, por si s, diminuio na
contagem de linfcitos TCD4+, o que pode colocar estes doentes
em risco de desenvolverem infeces oportunistas.A informao
sobre o estdio da fibrose heptica importante para as decises
teraputicas, no entanto, a biopsia heptica no mandatria, no
contexto do tratamento da hepatite C crnica. Actualmente, esto
disponveis meios noinvasivos para avaliar a fibrose heptica
(elastometria FibroScan e uma srie de marcadores biolgicos
sricos Fibrotest, APRI, SHASTA, FIB4, index de Forn, etc.).
Estes mtodos so, em geral, adequados para discriminarem entre
inexistncia de fibrose e fibrose avanada e menos precisos para
distinguirem os estdios intermdios de fibrose. O seu valor pre-
ditivo , em geral, bom para os estdios avanados de fibrose
heptica e de cirrose. No entanto, os marcadores serolgicos so
menos fiveis, em geral, nos coinfectados, dada a natureza infla-
matria da infeco por VIH e/ou a prescrio frequente de fr-
macos nesta populao, o que pode interferir com os resultados
dos marcadores sricos de fibrose (por exemplo, aumento da bilir-
rubina com o atazanavir (ATV), aumento da gamaglutamiltranspep-
tidase com os nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa
ou incremento do colesterol, com a maioria dos inibidores da pro-
tease potenciados com ritonavir [RTV]). Em contraste, a elastome-
tria mais fivel nos coinfectados (valor preditivo superior a 90%,
para a fibrose heptica em estdio avanado), de execuo rpi-
da (10 minutos), pode ser repetida periodicamente e parece ter
valor prognstico, em termos de sobrevivncia, em coinfectados
VHCVIH.
4 Antes do incio da teraputica, para alm da avaliao da fibrose
heptica, necessrio o conhecimento do gentipo e da carga v-
rica (ARNVHC). O impacto dos polimorfismos de um nico
nucletido (SNPs) no gene IL28B (localizado no cromossoma
19q13), na resposta teraputica da infeco por VHC, foi muito
recentemente reconhecido. O SNP consiste na substituio no nu-
cletido a timidina (T) pela citosina. Assim, o gentipo homozi-
gtico mutante CC est associado a resposta vrica sustentada
superior a duas vezes do gentipo heterozigtico CT ou do
gentipo homozigtico selvagem TT. Deste modo, tendo em con-
siderao que os polimorfismos IL28B influenciam a resposta
teraputica antiVHC com interfero, a genotipagem de IL28B de
ser incorporada no algoritmo da deciso teraputica nos coinfec-
tados VHCVIH (Quadro 2).
Quadro 2. Factores associados resposta vrica sustentada teraputica antiVHC, em

coinfectados por VIH
Hospedeiro Vrus Tratamento
Polimorfismos CC no Gentipo 2/3 Dose adequada de interfero
gene IL28B Carga vrica ARNVHC baixa peguilado
Caucasiano Carga vrica ARNVHC Dose elevada de ribavirina
Jovem indetectvel s quatro semanas Boa adeso
Fibrose heptica Sem coadministrao de ddI,
mnima AZT ou ABC
ndice de massa Utilizao de factores de
corporal baixo crescimento hematopoiticos,
Sem resistncia quando necessrio
insulina
Sem esteatose heptica
Contagem de TCD4+
elevada
Sem abuso de drogas
Sem doena
psiquitrica
5 O objectivo de se atingir a resposta vrica sustentada pode ser previs-

to na semana quatro de tratamento, baseandose na carga vrica nega-
tiva de ARNVHC. Por outro lado, reduo inferior a dois log UI/ml,
na carga vrica, s 12 semanas e/ou viremia detectvel s 24 sema-
nas, ambas so indicadoras de que no se conseguir resposta vrica
sustentada, pelo que o tratamento antiVHC deve ser interrompido.
6 A dose de interfero peguilado deve ser estandardizada para os
180 g/semana e a da ribavirina adaptada ao peso (1.000 mg/dia,
se peso < 75 kg e 1.200 mg/dia, se peso > 75 kg).
7 O tratamento da infeco por VHC crnica, em coinfectados por
VIH e portadores dos gentipos 1 e 4, fundamentase na associao
de interfero peguilado e ribavirina, durante 48 semanas. Nos do-
entes portadores dos gentipos 2 e 3 e com carga vrica indetect-
vel s quatro semanas, a durao da teraputica pode ser reduzida
para 24 semanas. Pelo contrrio, os portadores dos gentipos 1 e
4, com viremia no detectvel s 12 semanas (ou com reduo
igual ou superior a dois log UI/ml, na carga vrica), mas com
carga vrica detectvel s quatro semanas, devem ser tratados du-
rante 6072 semanas.
Os doentes com coinfeco VHCVIH, com descompensao heptica
(ascite, hemorragia gastrintestinal, encefalopatia heptica, etc.) no devem
ser tratados com interfero peguilado, dado o elevado risco de desenvolve-
rem efeitos colaterais graves. Estes doentes devem ser referenciados para
transplante heptico. Porm, os doentes com cirrose compensada (classe A
Quadro 3. Consideraes sobre a utilizao dos novos antivricos para o tratamento da

infeco crnica por VHC, em coinfectados por VIH
Carga vrica elevada de ARNVHC risco aumentado de resistncia
Proporo elevada de infeco por VHC1a do que por VHC1b menor susceptibilidade
aos inibidores da protease para a infeco por VHC
Taxas elevadas dos gentipos 3 e 4 de VHC sem actividade dos inibidores da protease e
dos anlogos nonuclesidos
Possibilidade de interaces medicamentosas (farmacocinticas e farmacodinmicas), com
os antiretrovricos
de ChildPugh) devem ser tratados com interfero peguilado e ribavirina,

dado que tm 25% de possibilidade de responderem teraputica. A hepa-
tite C crnica curvel, estando a infeco erradicada desde que o ARNVHC
seja indetectvel seis meses aps a teraputica.
Do ponto de vista do incio da teraputica antiVHC, esta deve ser pro-
telada em coinfectados com contagem de linfcitos TCD4+ baixa, devendo
ser dada prioridade TARV.
Logo que a contagem de linfcitos TCD4+ aumente e que a carga vri-
ca ARNVIH esteja sob controlo, a prescrio da teraputica antiVHC deve
ser, de novo, equacionada. Por outro lado, em doentes sem TARV prvio
com contagem de linfcitos TCD4+ adequada deve ser dada prioridade
teraputica antiVHC (mais tarde, estes doentes acabam por ter melhor
tolerncia teraputica antiretrovrica).
O advento de novos antivricos (STATC specifically targeted antiviral
therapy for HCV) para o tratamento da infeco por VHC abre uma nova
janela de oportunidades, para os doentes com fibrose heptica significativa,
com insucesso teraputica com interfero peguilado e ribavirina. No entanto,
em relao aos coinfectados VHCVIH o perfil clnicoepidemiolgico di-
ferente do dos monoinfectados por VHC (carga vrica mais elevada, maior
prevalncia dos gentipos 2 e 3, mais frequente a infeco por VHC1a do
que 1b e uso, concomitante, de TARV), o que pode influenciar a eficcia dos
novos antivricos para a infeco por VHC (Quadro 3). Assim, os novos anti-
vricos para teraputica da infeco por VHC no esto, ainda, recomendados
para o tratamento dos coinfectados VHCVIH. No entanto, para estes casos
aguardamse os resultados dos estudos em curso.
Coinfeco VHDVIH
A prevalncia da infeco por VHD, transmitida, principalmente, por via
parentrica, varia nos indivduos com coinfeco por VIH, de acordo com
os factores de risco associados infeco por este ltimo. Assim, os toxi-
codependentes, por via endovenosa, tm maior reactividade s infeces por
VHBVHD, do que os que se infectam por VIH, pela via sexual.
No existe evidncia de que a infeco por VHD possa afectar a replica-
o do VIH ou a progresso da imunodepresso. Porm, a doena heptica
associada infeco por VHD pode condicionar interaco com os ARVs,

devido alterao do metabolismo heptico ou por hepatotoxicidade com-
binada. Alguns estudos mostraram que VHD pode reverter o efeito inibi-
trio que este vrus possa ter sobre a replicao de VHB e que o antiVHD
e o ARNVHD, assim como o antignio VHD no fgado no eram detec-
tados, com mais frequncia, nos indivduos coinfectados por VIH, suge-
rindo que esta no teria qualquer efeito sobre a replicao de VHD 95.
Porm, outros autores indicam uma prevalncia maior no soro de
ARNVHD, nos infectados por VIH 96.
Se bem que alguns autores tenham verificado que o aumento das ami-
notransferases, nos coinfectados por VIHVHBVHD, era mais frequente
do que nos noinfectados por VIH, outros, usando o critrio histolgico
para avaliao da gravidade da doena heptica, no identificaram qualquer
influncia da infeco por VIH na evoluo da infeco VHBVHD9597.
Nos infectados por VIH, a antigenemia delta prolongada parece no ter
qualquer efeito na evoluo da hepatite D6,9597.
Os testes disponveis ELISA podem estar associados a resultados falsa-
mente positivos antiVHD em doentes com sida98.
Coinfeco do VIH com outros vrus das hepatites

(VHA, VHE, VHG e VHJ)
No existem dados que sugiram que a infeco por VHA, nos infectados
por VIH, possa afectar a replicao deste retrovrus. Por outro lado, nos
infectados por VIH, que adquirem mais tarde a infeco por VHA, a evo-
luo desta parece no ser afectada por aquela99.
A replicao de VHA poder ser mais prolongada nos coinfectados por
VIH, do que no hospedeiro imunocompetente, correlacionandose aquela
com nveis mais elevados de aminotransferases100.
Os indivduos com infeco por VIH, no imunizados contra a infeco
por VHA, devem ser vacinados quando viajem para reas de elevada ende-
micidade de hepatite A ou quando estejam infectados por VHC, sendo as
taxas de seroconverso e os ttulos antiVHA mais baixos do que na popu-
lao em geral101103.
No se conhece evoluo para a cronicidade dos infectados por VHE,
no existindo, praticamente, informao sobre interaces directas entre
aquele e o VIH.
Finalmente, VHG foi, recentemente, reconhecido, no se sabendo,
ainda, qual o seu papel quer na hepatite aguda, quer na crnica, o mesmo
em relao a interaces com VIH, partilhando, todavia, as mesmas vias
de transmisso, tal como acontece em relao a vrus da hepatite J
(VHJ)104106.
Agradecimento
O autor agradece a Ana Sequeira a preparao do manuscrito.
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VII SECO
Tratamento
da infeco por VIH
VII Seco
Captulo 1
Estratgias e progressos
na teraputica antiretrovrica
Francisco Antunes
Estratgias e progressos na teraputica antiretrovrica
Teraputica antiretrovrica em indivduos assintomticos
O tratamento etiolgico da infeco por vrus da imunodeficincia humana

(VIH) teve incio duas dcadas atrs com a zidovudina (AZT), em que se
demonstrou que a utilizao deste antiretrovrico acarretava benefcios clni-
cos nos infectados por VIH, em estdios avanados da doena e com evidn-
cia de imunossupresso1. Posteriormente, concluiuse que a vantagem relati-
vamente evoluo para sida no era substancial, quando se comparou o
incio imediato da teraputica antiretrovrica com AZT com o seu incio mais
tardio2. medida que um maior nmero de anlogos nuclesidos inibidores
da transcriptase reversa (ANITRs) se tornaram disponveis, foi sendo com-
provado que as combinaes destes antiretrovricos traziam benefcios adi-
cionais, com maior durabilidade da eficcia, quando comparados com a
monoterapia2. Quando os inibidores da protease (IPs) se tornaram disponveis,
os resultados dos estudos, em doentes em estdios avanados da infeco
VIH, demonstraram que estes antiretrovricos, quando utilizados em combi-
nao com dois ANITRs, traziam benefcio clnico adicional, quando em
comparao com a teraputica de combinao, apenas com dois ANITRs35.
A teraputica antiretrovrica combinada (TARVc) (com trs ou mais
antiretrovricos), definida em termos de supresso vrica e de preservao
dos linfcitos TCD4+, complexa, est associada com vrios efeitos cola-
terais e com interaces medicamentosas e, ainda, de adeso difcil. Por
outro lado, o desenvolvimento de mutaes associadas resistncia torna
aquela teraputica menos eficaz e, nalguns casos, mesmo ineficaz.
Quadro 1. Riscos e benefcios de se iniciar, de imediato, ou de se protelar a teraputica

antiretrovrica em indivduos assintomticos, com infeco por VIH
Incio imediato
Benefcios
Controlo da replicao vrica mais fcil e mantido
Preveno ou retardo no compromisso do sistema imune
Aumento do tempo de sobrevida at doena (sida)
Risco menor de resistncia com a supresso vrica completa
Potencial diminuio do risco de transmisso de VIH
Riscos
Compromisso da qualidade de vida, pelos efeitos adversos dos antiretrovricos
Efeito acumulativo potencial de reaces adversas
Desenvolvimento mais precoce de resistncias, caso a supresso vrica no seja completa
Risco de transmisso de vrus resistentes aos antiretrovricos, se a eficcia no for completa
Limitao de futuras opes teraputicas
Desconhecimento da durabilidade dos antiretrovricos disponveis
Incio protelado
Benefcios
Ausncia de efeitos negativos na qualidade de vida
Ausncia de efeitos adversos
Retardo no desenvolvimento de resistncias
Preservao do nmero mximo de antiretrovricos e de futuras opes teraputicas,
quando o risco de doena associada infeco VIH for maior
Riscos
Potencial depleo irreversvel do sistema imunitrio
Dificuldade maior em suprimir a replicao vrica
Risco maior de transmisso de VIH
A deciso, relativamente ao incio da teraputica, no fcil, particular-

mente nos indivduos assintomticos e com linfcitos TCD4+ > 200 cls/mm3.
As vantagens e as desvantagens de se iniciar, de imediato, o tratamento ou
protelarse para mais tarde devem ser cuidadosamente consideradas pelo
mdico e pelo doente, no plano individual (Quadro 1).
No entanto, a disponibilizao de antiretrovricos cada vez mais conve-
nientes, melhor tolerados e mais eficazes, sugere o incio mais precoce da
TARVc.
Em todos os indivduos com sida ou manifestaes clnicas graves asso-
ciadas infeco por VIH, independentemente da contagem de linfcitos
TCD4+, ou nos assintomticos com linfcitos TCD4+ < 200 cls/l, a TARVc
devese iniciar de imediato.
Dados recentes de estudos observacionais demonstram que vantajoso o
incio da teraputica, quando a contagem de linfcitos TCD4+ 350 cls/l,
pelo que se prope, para estes casos, prescrever a TARVc 68.
Em indivduos assintomticos, com contagem de linfcitos TCD4 +
> 350 cls/l e com carga vrica < 100.000 cpias/ml de ARNVIH, o
tratamento deve ser tambm proposto, desde que a contagem de linfcitos
Estratgias e progressos na teraputica anti-retrovrica 289
Quadro 2. Indicaes para o incio da teraputica antiretrovrica em indivduos com in-

feco crnica por VIH
Categoria clnica TCD4+ ARNVIH Recomendaes
Sintomtico sem valor sem valor tratar de imediato
(sida, outros
sintomas)
Assintomtico < 200/mm3 sem valor tratar de imediato
Assintomtico 201350/mm3 sem valor tratar
Assintomtico 350500/mm3 > 100.000 tratar
(TRPCR)
ou
< 100.000 tratar se TCD4+ 50100 cls/l/ano,
(TRPCR) idade > 55 e coinfeco VHC ou
coinfeco VHB necessitando de
tratamento, nefropatia associada a VIH
ou outras doenas de rgo especfico;
gravidez, risco cardiovascular elevado e
neoplasia noassociada sida
Assintomtico > 500/mm3 > 100.000 a maioria prefere no tratar, no entanto
(TRPCR) monitorizao frequente de TCD4+
ou
< 100.000 no tratar
(TRPCR)
TRPCR: Tcnica de reaco em cadeia da transcriptase reversa; VHC: Vrus da hepatite C;
VHB: Vrus da hepatite B
TCD4+ diminua mais do que 50100 cls/l ao ano, ou naqueles casos de

idade superior a 55 anos e, ainda, na coinfeco por vrus da hepatite C,
vrus da hepatite B (VHB), necessitando de teraputica, nefropatia associa-
da infeco por VIH e outras doenas de rgo especficas, para alm da
gravidez e das neoplasias noassociadas sida810 (Quadro 2).
A contagem de linfcitos TCD4+ deve ser confirmada, devendo insistirse
na preparao do doente para uma teraputica para toda a vida, dando especial
ateno adeso rigorosa TARVc. Para alm das recomendaes relativas
adeso, deve ser dado conhecimento ao doente das interaces medicamento-
sas, da toxicidade dos frmacos e, ainda, da sndrome de reconstituio imu-
nitria.
Por outro lado, recomendase que, antes do incio da TARVc se deter-
mine o subtipo vrico e se proceda a um teste de genotipagem.
Teraputica antiretrovrica na infeco aguda

Na infeco aguda por VIH, 40-90% dos infectados referem alguns sintomas
relacionados com a sndrome associada quela, podendo ser candidatos a
teraputica antiretrovrica nesta altura1114. Porm, muitas vezes, a infeco
primria no reconhecida, dado que os sintomas so idnticos a uma
Quadro 3. Benefcios e riscos da teraputica antiretrovrica no decurso da infeco primria

por VIH
Benefcios
Supresso da replicao vrica inicial e diminuio da disseminao de VIH
Reduo da gravidade da doena aguda
Alterao do nvel inicial sustentado da carga vrica, que pode afectar a taxa de
progresso da doena
Possvel reduo da taxa de mutao vrica devida supresso da replicao de VIH
Possvel reduo do risco de transmisso de VIH
Conservao da funo imunitria
Riscos
Implicao na qualidade de vida, pelos efeitos adversos
Limitao em opes futuras de tratamento, dado o risco de insucesso na supresso
completa da replicao vrica e, assim, predispondo para a ocorrncia de resistncias
Manuteno da teraputica indefinidamente
simples constipao ou aos de outras doenas infecciosas benignas e, por

outro lado, aquela pode ser assintomtica. Tal no invalida que os clnicos
devam ser alertados para o diagnstico da doena associada infeco pri-
mria por VIH, dado o risco elevado de transmisso de VIH, pela carga
vrica muito elevada, neste estdio, com implicaes em sade pblica.
Alguns estudos apontam para o benefcio da teraputica antiretrovrica
instituda no decurso da infeco primria, quer do ponto de vista dos mar-
cadores laboratoriais (imunitrios e vricos), quer ainda no que se refere
progresso clnica1518. No existem, ainda, dados sobre os benefcios clni-
cos a longo prazo.
Os benefcios e riscos da prescrio da teraputica antiretrovrica, no
decurso da infeco primria por VIH, esto referenciados no quadro 3.
A evidncia da infeco aguda por VIH assenta na deteco de ARNVIH
no plasma, por tcnica de PCR ou de bADN, com um teste negativo ou
indeterminado para anticorpos antiVIH (quando no seja possvel o recur-
so a um teste de identificao de ARNVIH, pode recorrerse antigenemia
p24).
Independentemente de se iniciar ou no a TARVc, mandatrio que se
realize um teste de resistncia, dado que, na Europa, a resistncia primria
aos anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (ANNITRs)
de 10%.
As recomendaes relativas atitude face infeco primria esto
referidas no quadro 48.
Teraputica antiretrovrica na grvida

A teraputica antiretrovrica (TARV), a ser prescrita grvida, deve ser a
mesma indicada para os casos de infeco por VIH na mulher, em geral.
Porm, o impacto da TARV, utilizada na grvida, sobre o feto e a criana
, ainda, desconhecido.
Quadro 4. Atitude face primoinfeco por VIH

O tratamento opcional fundamentase, apenas, em considerao de ordem terica. Devemse
privilegiar os ensaios clnicos
O tratamento est indicado quando:
Sida
Contagem de linfcitos TCD4+ < 350 cls/l ( 3 meses)
O tratamento deve ser considerado quando:
Doena grave/sintomas prolongados (por exemplo, do sistema nervoso central)
Na maioria dos casos, aguardar at ao 6.o ms (com monitorizao dos linfcitos TCD4+
e da carga vrica ARNVIH), seguindo, ento, as recomendaes para a teraputica
antiretrovrica, no estdio da infeco crnica. Alguns recomendam a teraputica
antiretrovrica no sentido da preveno da infeco por VIH
A durao do tratamento desconhecida, no entanto, provavelmente para toda
a vida. Monitorizao frequente, no caso de interrupo da teraputica
antiretrovrica
Nas mulheres, no primeiro trimestre de gestao, que, ainda, no te-

nham iniciado a TARV, esta deve ser protelada para as 1012 semanas,
dado que naquele perodo de organognese o embrio mais susceptvel ao
efeito teratognico potencial de alguns dos antiretrovricos. Admitese,
porm, que em face de determinados parmetros clnicos, vricos e imuni-
trios se possa considerar o incio da teraputica em qualquer fase gesta-
cional. Porm, as nuseas e os vmitos, comuns na fase inicial da gravidez,
podem afectar a absoro adequada da medicao, limitando, assim, a sua
eficcia.
Nas mulheres sob TARVc, na altura em que reconhecido o seu estado
de gravidez, tornase arriscado interrompla, dado que o acrscimo da
viremia, no perodo de suspenso daquela, pode aumentar o risco de trans-
misso de VIH in utero ou, ainda, pode potenciar a progresso da doena
na mulher19. No entanto, o tratamento com efavirenz deve ser evitado du-
rante o primeiro trimestre de gravidez, dado que no macaco Rhesus foi
demonstrado efeito teratognico substancial, em doses semelhantes quelas
utilizadas no homem. Se, no entretanto, houver necessidade de suspender a
teraputica, todos os antiretrovricos devem ser interrompidos, simultanea-
mente, por forma a evitar a ocorrncia de resistncias, o mesmo devendo
acontecer quando o tratamento retomado.
Quanto aos antivricos a serem prescritos, quando se d incio ao trata-
mento na grvida, conhecemse, apenas, dados de farmacocintica e segu-
rana relacionados com o AZT. Este reduz o risco de transmisso perinatal,
em 60%, quando administrado:
1 Por via oral, a partir das 14 semanas de gestao, durante toda a
gravidez.
2 Por via endovenosa durante o parto.
3 Ao recmnascido durante as primeiras seis semanas de vida 20.
Quadro 5. Teraputica antiretrovrica na gravidez

Os antiretrovricos que podem ser utilizados na gravidez so os mesmos que os utilizados
na TARVc em geral, excepto:
Evitar EFV
No devem ser escolhidos ABC, NVP e TDF para o incio da TARVc, no entanto, se
iniciados antes da gravidez, podem manterse
Entre os IPs/r, preferir LPV/r, SQV/r ou ATV/r
O AZT deve fazer parte do regime, se possvel
Antiretrovricos contraindicados na gravidez:
EFV, ddI + d4T, combinao tripla de ANITRs
ABC: Abacavir; ANITRs: Anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa; AZT: Zidovudina;
d4T: Estavudina; ddI: Didanosina; EFV: Efavirenz; LPV/r: Lopinavir potenciado com ritonavir; NVP:
Nevirapina; IPs: Inibidores da protease; SQV/r: Saquinavir potenciado com ritonavir; TDF: Tenofovir;
ATV/r: Atazanavir potenciado com ritonavir.
Quando se decide pelo incio da TARV na grvida, o AZT deve ser

includo no regime de frmacos a serem associados, sendo administrado,
tambm, por via endovenosa na altura do parto, a fim de reduzir o risco
de transmisso perinatal. Se o AZT no estiver includo no regime de
tratamento durante a gestao, deve ser prescrito, porm, durante o parto
e ao recmnascido. Por outro lado, se o AZT no estiver includo no
regime de tratamento da grvida, por contraindicao, no se deve admi-
nistrlo durante o parto, porm deve ser prescrito ao recmnascido
(Quadro 5).
O AZT e a estavudina (d4T) no devem ser administrados em associao,
dado que pode haver antagonismo, pelo que, quando esta ltima faz parte
do regime da TARV da grvida, recomendase que o primeiro seja, apenas,
prescrito durante o parto e ao recmnascido.
A dose recomendada de AZT, a ser administrada durante a gestao,
de 200 mg trs vezes por dia ou de 300 mg duas vezes ao dia.
Outros esquemas de quimioprofilaxia da transmisso perinatal da infec-
o por VIH tm sido estudados, porm, com menor taxa de sucesso 2123.
No entretanto, quando o diagnstico da infeco por VIH na grvida foi es-
tabelecido muito perto da data previsvel do parto, a administrao de 200 mg
de nevirapina (NVP), me, no incio do trabalho de parto, e de dois mg/kg
peso, em dose nica, ao recmnascido, at s 4872 h depois do nascimen-
to, reduz o risco de transmisso perinatal de 50%23. Se bem que o risco de
transmisso perinatal de VIH seja muito baixo, quando a grvida tem nveis
de ARNVIH indetectveis, sabese que o risco de transmisso existe, in-
dependentemente dos nveis da carga vrica, e que o AZT eficaz em re-
duzir aquela transmisso, independentemente daqueles nveis 20.
Apesar de se ter demonstrado correlao entre a carga vrica no plasma
e nas secrees vaginais, o aparelho genital deve ser considerado um com-
partimento vrico distinto, com consequncias imprevisveis na transmisso
perinatal da infeco por VIH2426.
Interesse da determinao da carga vrica de ARNVIH

e da contagem dos linfcitos TCD4+, para as decises
da teraputica antiretrovrica
O incio ou a modificao da TARV devem ser orientados pela monitoriza-
o da carga vrica ARNVIH e da contagem dos linfcitos TCD4+, para
alm da avaliao do estado clnico do infectado.
A determinao da carga vrica ARNVIH, utilizando mtodos quantita-
tivos, deve ser obtida na altura do diagnstico e, posteriormente, de trs em
trs ou de quatro em quatro meses, nos indivduos no tratados, o mesmo
acontecendo relativamente contagem dos linfcitos TCD4 +. Quando se
decide iniciar a TARV, aconselhase a avaliao dos nveis de ARNVIH,
imediatamente, antes e duas a oito semanas depois, dado que, com a utili-
zao de um regime de combinao de frmacos potente, na maioria dos
indivduos aderentes, verificase acentuada diminuio da carga vrica (apro-
ximadamente 1,0 log10), naquele intervalo de tempo, permitindo, deste modo,
avaliar a eficcia inicial do tratamento. A carga vrica continua a diminuir
ao longo do tempo, tornandose indetectvel (< 50 cpias de ARN/ml), na
maioria dos casos, pelas 1624 semanas. O decrescimento da carga vrica,
at nveis indetectveis, depende de vrios factores, tais como o valor inicial
dos linfcitos TCD4+, a carga vrica inicial, a potncia do regime terapu-
tico, a adeso, a prvia exposio aos antiretrovricos e, ainda, presena
de infeces oportunistas. Naqueles casos em que a resposta vrica no
atinge a magnitude atrs referida, o doente deve ser reavaliado, quanto
adeso e s condies que possam dificultar a absoro dos antiretrovricos,
s interaces medicamentosas, devendo ser repetida a carga vrica de
ARNVIH, por forma a documentar o insucesso teraputico e, ainda, con-
siderar a modificao do regime teraputico.
A modificao mnima significativa, na carga vrica, reconhecida quan-
do se verificam aumentos ou descidas superiores a trs vezes ou a 0,5 log 10,
relativamente ao valor, imediatamente, anterior. A diminuio significativa
dos linfcitos TCD4+ corresponde a uma descida > 30% do valor inicial
do nmero absoluto de clulas e a uma baixa > 3% daquele valor inicial,
em percentagem de clulas27. Em 20% dos indivduos pode verificarse
discordncia nos valores evolutivos do nmero de linfcitos TCD4 + e nos
nveis da carga vrica de ARNVIH28. Esta discordncia, devida a diversos
factores, que podem afectar a determinao da viremia, pode complicar
as decises teraputicas. Em regra, a carga vrica e as suas tendncias
evolutivas parecem ser mais informativas, relativamente TARV, do que
os valores da contagem dos linfcitos TCD4 +, podendo, no entanto, haver
excepes.
Estratgias para melhorar a adeso e a eficcia da teraputica

A adeso uma determinante importante no que se refere intensidade e
durao da supresso da carga vrica. Alguns factores relacionados com
menor adeso foram identificados, tais como dificuldade na relao mdi-

codoente, toxicodependncia activa de drogas e de lcool, doena do foro
psiquitrico, principalmente depresso, nvel educacional baixo e incapaci-
dade para identificar a sua medicao e, ainda, acesso difcil aos cuidados
mdicos ou prpria medicao, assim como a violncia domstica e a
discriminao29. Mais recentemente, o receio dos efeitos metablicos e da
alterao da configurao corporal tm sido associados com adeso menor.
Por forma a melhorar a adeso, diversas estratgias so recomendadas:
1 Negociar um regime teraputico que o doente compreenda e que
aceite.
2 Educar a famlia e os amigos, relativamente importncia da ade-
so, assim como envolvlos no plano de tratamento.
3 Adiar, temporariamente, o incio da teraputica em doentes em que
se identifique o risco de adeso diminuta.
4 Escolher um regime de tratamento simples, reduzindo o nmero
de plulas e de frequncias das doses, por forma a minimizaremse
as interaces medicamentosas e os efeitos colaterais.
Quando se inicia a TARV, em indivduos livres de tratamento prvio,
esperase que se atinja uma supresso da carga vrica de ARNVIH sus-
tentada, o mesmo em relao ao aumento dos linfcitos TCD4 +, bem como
uma evoluo clnica favorvel, isto , retardamento da progresso para
sida e para a morte. Os esquemas de teraputica mais recomendados in-
cluem:
1 Efavirenz (NVP, como alternativa ou no caso da mulher grvida)
+ abacavir/lamivudina (coformulado Kivexa) ou tenofovir/
emtricitabina (coformulado Truvada);
2 Lopinavir/ritonavir (coformulado) ou atazanavir/ritonavir ou darunavir/
ritonavir ou saquinavir/ritonavir + abacavir/lamivudina (coformulado
Kivexa) ou tenofovir/emtricitabina (coformulado Truvada).
Em alternativa aos IPs citados, podese recorrer ao fosamprenavir/rito-
navir e, quanto aos ANITRs, podese usar AZT/lamivudina (coformulado
Combivir) ou a didanosina + lamivudina ou emtricitabina.
O raltegravir, o primeiro inibidor da integrase a ser licenciado para a
TARVc, foi, recentemente, aprovado para ser utilizado no primeiro regime
teraputico, em alternativa aos ANNITRs ou aos IPs30.
O abacavir contraindicado nos portadores de HLA B5701 e a NVP no
deve ser usada em mulheres com contagem de linfcitos TCD4+ > 250 cls/l
e em homens com contagem de linfcitos TCD4+ > 400 cls/l. Ainda,
como nota de realce, quer o efavirenz, quer a NVP, no so eficazes nos
infectados por VIH2 ou nos portadores do grupo O de VIH1. O ritonavir
aumenta a concentrao plasmtica dos outros IPs por, pelo menos, dois
mecanismos, isto , inibio da CYP450 gastrintestinal, durante a absoro,
e inibio metablica da CYP450 heptica.
O primeiro regime teraputico prescrito aos doentes considerado como
a melhor oportunidade para o controlo, a longo termo, da replicao vrica.
Dado que a barreira gentica resistncia maior com os IPs, muitos
consideram o regime teraputico mais adequado a associao de um IP com

dois ANITRs. Todavia, o efavirenz, com dois ANITRs, , pelo menos, to
eficaz como um IP associado a dois ANITRs, pelo que outros consideram
este o regime mais adequado, protelando, assim, a toxicidade associada aos
IPs. O estudo 2NN comparou NVP com efavirenz, em infectados por VIH,
nunca submetidos a TARV31,32. Tendo em considerao este estudo, alguns
autores passaram a recomendar o efavirenz como o ANNITR de primeira
escolha ( excepo das mulheres grvidas e daquelas em risco de engra-
vidar), tendo em considerao que a diferena de 10%, relativamente
eficcia, entre os dois grupos de tratamento, s 48 semanas, foi excedida
pelo efavirenz, o mesmo acontecendo quanto segurana (menor incidn-
cia e menor gravidade da toxidermia e da toxicidade heptica nos doentes
tratados com efavirenz). No entanto, outros autores consideram que, no
mesmo estudo (2NN), a eficcia comparvel para os dois grupos de
doentes, tratados com efavirenz ou com NVP, no entanto, referem que as
duas mortes ocorridas durante o estudo e relacionadas com os antiretro-
vricos registaramse no grupo da NVP (toxicidade heptica e sndrome
de StevenJohnson).
Em estudos clnicos, apesar do sucesso demonstrado pelos diversos
regimes de combinao, 10-20% dos indivduos no conseguem atingir
supresso vrica durvel. Por outro lado, na Europa e nos Estados Uni-
dos, aps um ano de TARV, as taxas de insucesso vrico so elevadas
(20-60%).
Agradecimento
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VII Seco
Captulo 2
Farmacologia dos antiretrovricos

e interaces medicamentosas
Joo Paulo Cruz
A heterogeneidade na resposta teraputica antiretrovrica (TARV) tem

sido atribuda existncia de diferenas do foro vrico, imunitrio, compor-
tamental e farmacolgico entre os indivduos. Indivduos que recebem a
mesma dose de um antiretrovrico (ARV) podem no apresentar a mesma
concentrao sistmica ou intracelular, devido variabilidade interindividu-
al na absoro, distribuio, metabolismo e excreo do frmaco. Dados
farmacolgicos e clnicos demonstram a existncia de relao entre a con-
centrao do frmaco e o seu efeito ARV. Assim, pode afirmarse que a
variabilidade nas concentraes de um frmaco, no organismo, contribui
para a variao do efeito ARV. As caractersticas farmacolgicas desejveis
para um ARV incluem as referidas no quadro 11.
Por farmacocintica entendese o que o organismo causa ao frmaco,
quando este administrado por uma qualquer via. A farmacocintica, para um
frmaco administrado oralmente, inclui a sua absoro, metabolismo de pri-
meira passagem, distribuio, metabolismo (tanto activao como inactivao)
e, finalmente, eliminao. A biodisponibilidade oral o termo que define a
fraco de frmaco que atinge a circulao sistmica, aps a sua administrao
por via oral. A biodisponibilidade oral de um frmaco condicionada pela sua
absoro e pelo seu metabolismo de primeira passagem.
Uma vez no interior das clulas epiteliais intestinais, os frmacos podem
ser transportados novamente para o lmen intestinal atravs da glicoprote-
naP1 uma protena transportadora MDR (multidrugresistance) , e/ou
metabolizados por isoenzimas constituintes do citocrmio P450 (CYP450),
maioritariamente as isoenzimas CYP3A2. Uma vez na circulao portal, os
frmacos podem, posteriormente, ser metabolizados pelo fgado, antes de
atingirem a circulao sistmica.
298 Joo Paulo Cruz
Na circulao sistmica, os frmacos so distribudos nos tecidos, con-

forme a sua relativa afinidade para os componentes tecidulares versus
componentes plasmticos. A maioria dos frmacos lipoflicos tem elevada
afinidade para as protenas plasmticas, sendo as suas concentraes com-
postas tanto por frmacoligado, como por frmacolivre. Apenas o frma-
colivre capaz de exercer o seu efeito teraputico, no local de aco.
Deste modo, possvel que a concentrao plasmtica total de um deter-
minado frmaco esteja acima da concentrao efectiva, estando, no entanto,
em concentraes subteraputicas no local de aco. Este facto observado
para os frmacos lipoflicos inibidores da protease (IPs) 3.
Os frmacos, quando na circulao sistmica, so, em regra, metaboli-
zados ou excretados de forma inalterada. Os frmacos lipoflicos, tais como
os IPs e os anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa
(ANNITRs), so oxidados (metabolizados) pelas enzimas do CYP450 a
formas mais polares, para subsequente excreo renal ou biliar. O fgado
contm a maior quantidade e diversidade de isoformas CYP450. Outras
clulas, incluindo as do epitlio do intestino delgado e tubulares renais,
contm, tambm, as isoenzimas CYP450, que contribuem para o metabo-
lismo dos frmacos4,5. As isoenzimas CYP450, predominantes na metaboli-
zao de frmacos so a CYP3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 1A2, 2E1, 2B6 e 2A6.
Frequentemente, os frmacos so metabolizados por mltiplas isoenzimas
CYP, mas, em regra, uma predominante na sua biotransformao 4.
Variabilidade farmacocintica
A adeso de um doente ao regime teraputico prescrito afecta a quanti-
dade de frmaco, que est disponvel para absoro. Tal como referido
atrs, o processo farmacocintico de absoro, distribuio, metabolismo
e excreo subsequente, rege a quantidade de frmaco, que est presente
na circulao sistmica. A variabilidade nestes processos, bem como de
factores, como interaces frmacofrmaco e doenas concomitantes, leva
variabilidade nas concentraes sistmicas, tanto intra como interindivi-
duais. As diferenas interindividuais podem resultar em diferentes concen-
traes, mesmo entre indivduos, a quem se administra a mesma dose de
frmaco. Num estudo realizado com 30 infectados por VIH, as concentraes
plasmticas de zidovudina (AZT), uma hora aps uma dose de 100 mg,
variaram entre 0,54 e 3,07 g/ml 6. Do mesmo modo, indivduos sujeitos
ao tratamento com ritonavir (RTV) oral, na dose de 600 mg, duas vezes
por dia, atingiram concentraes mnimas mdias de 3,03 g/ml (des-
viopadro [DP] 2,13 g/ml), indicando um intervalo superior, em mais
de seis vezes7.
As vrias isoformas que constituem o CYP450 sistema responsvel
pelo metabolismo oxidativo de todos os IPs e ANNITRs variam, pelo
menos, entre 1020 vezes, na populao em geral, nomeadamente no que
diz respeito isoforma CYP3A4, aquela que a responsvel por cerca de
40% de toda a metabolizao do CYP4508,9. Este facto promove uma base
Farmacologia dos anti-retrovricos e interaces medicamentosas 299
fisiolgica para a variabilidade no metabolismo e, subsequentemente, nas

concentraes sistmicas dos IPs e dos ANNITRs.
Por sua vez, tambm, a glicoprotenaP pode ter um papel preponderan-
te nessa variabilidade. A glicoprotenaP, tal como o nome indica, uma
protena com funo de bomba de efluxo, dependente de ATP, que expe-
le determinadas substncias, que so seus substratos, incluindo frmacos,
do interior da clula para o seu exterior10. Esta protena no est uniforme-
mente distribuda pela populao em geral, estando demonstrada a existn-
cia de variabilidade no gene MDR1, que codifica a expresso da glicopro-
tenaP, em vrios locais do organismo humano (intestino, rim, sistema
nervoso central [SNC] e testculos). Por sua vez, a sua expresso varia,
tambm, consoante a idade, sexo, raa e estdio da doena 11. Frmacos e
outras substncias, que modulam a actividade da glicoprotenaP, tm o
potencial para alterar o perfil farmacocintico e farmacodinmico dos subs-
tratos da glicoprotenaP. A biodisponibilidade, excreo e penetrao de
frmacos, em locais como o SNC e linfcitos, podem ser dependentes da
actividade da glicoprotenaP. Os IPs so substratos da glicoprotenaP (e em
alguns casos, moduladores ou inibidores), sofrendo, assim, possveis altera-
es na sua farmacocintica e, por consequncia, na sua efectividade 12.
Relao entre concentrao dos antiretrovricos

e o efeito teraputico
Um princpio geral da farmacologia diznos que a intensidade e durao do
efeito de um frmaco esto relacionados com a dose administrada e/ou com
a concentrao desse mesmo frmaco no organismo. Em determinados fr-
macos, como no caso de alguns ARVs, pode no se conseguir demonstrar
uma relao entre dose e efeito, mas quando se avalia a concentrao do
frmaco no organismo e o seu efeito, rapidamente se encontra uma relao
entre estas variveis13.
A actividade dos frmacos anlogos nuclesidos inibidores da transcrip-
tase reversa (ANITRs) dependente da sua fosforilao, que ocorre na
clula. Estudos que incluram a medio do AZT trifosfatado, em clulas
plasmticas mononucleares perifricas de indivduos infectados por VIH,
mostraram diferenas marcantes entre as concentraes do frmaco, no
plasma, e no interior das clulas infectadas, sendo que estas so marcada-
mente mais variveis na clula do que no plasma, em parte devido ao
facto da taxa de fosforilao do AZT ser dependente do estado de activi-
dade da clula infectada14,15. Deste modo, a correlao entre as concentraes
plasmticas do frmaco e as suas concentraes fosforiladas intracelulares
complexa e multifactorial. Poucos estudos tm sido realizados no sentido
de investigar a relao existente entre as concentraes plasmticas e intra-
celulares dos ANITRs e o seu efeito antivrico. Todos os dados disponveis,
at data, no entanto, so consistentes em considerar que as concentraes
intracelulares dos ANITRs explicam, mais precisamente, o seu efeito anti-
vrico, do que as suas concentraes plasmticas 16,17.
300 Joo Paulo Cruz
Os dados disponveis, relativamente existncia de correlao entre a

concentrao plasmtica dos ANNITRs e o seu efeito antivrico, so escas-
sos; no entanto, os estudos disponveis tendem a demonstrar essa correla-
o18. Relativamente aos IPs, tem sido vrias vezes demonstrado haver
correlao entre a sua concentrao plasmtica e o efeito antivrico 19,20. No
esto disponveis dados clnicos acerca das concentraes dos ANNITRs e
IPs no interior de clulas infectadas por VIH.
Interaces farmacolgicas
A utilizao de mltiplos esquemas ARVs para o tratamento da infeco
por VIH torna imperativo compreender como aqueles interagem entre si.
Estas interaces podem resultar em farmacocintica favorvel, inalterada
ou adversa.
Os IPs parecem ter afinidade para a isoenzima CYP3A4, a qual mo-
dula o seu metabolismo. Os IPs podem, tambm, inibir a actividade da
CYP3A4, impedindo a biotransformao de outros frmacos, que utilizam
esta via como metabolismo21. Se o frmaco concomitante possuir um limiar
de toxicidade baixo, a excessiva acumulao pode produzir toxicidade
grave.
Dos IPs actualmente em utilizao, o RTV o mais potente inibidor da
CYP3A4; indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), amprenavir (APV) e saquina-
vir (SQV) so menos potentes, por esta ordem de magnitude22. Tanto o RTV
como o NFV so capazes, tambm, de induzirem outras isoenzimas micros-
somais, incluindo a CYP3A4, resultando em complexas interaces frma-
cofrmaco. O RTV parcialmente metabolizado pela CYP2D6, tendo de-
monstrado ser capaz de inibir esta isoenzima23. O NFV parcialmente
metabolizado pela CYP2C19, resultando na formao do seu metabolito
activo, referido como M824. O RTV, IDV, NFV e APV so substratos para
a glicoprotenaP. O RTV, SQV e NFV so, tambm, inibidores da sua
funo11,25.
Tanto a nevirapina (NVP) como o efavirenz (EFV) (ambos ANNITRs)
so indutores da CYP3A4, mas a maioria do seu metabolismo parece ser
mediado pela isoenzima CYP2B626.
Os ANITRs so prfrmacos que necessitam de fosforilao intracelu-
lar prvia para se tornarem activos; assim, interaces que afectam a fos-
forilao podem interferir com a actividade do frmaco27. De referir que
no so metabolizados pelo CYP450.
A descrio de interaces, atravs da inibio ou induo do CYP450,
baseada em modificaes mdias dos parmetros farmacocinticos. Como
referido atrs, a variabilidade da expresso do CYP450, entre a populao,
elevada. Assim, a dose usual destes frmacos pode resultar em concen-
traes variveis interindividuais, no estado de equilbrio, resultando em
nveis de frmaco elevados e, potencialmente, txicos, para alguns indiv-
duos e, noutros, nveis baixos, que so, potencialmente, inadequados para
suprimir o vrus.
Interaces farmacolgicas entre inibidores da protease

utilizados em combinao
O SQV foi o primeiro IP a ser introduzido no mercado, em Portugal. Este
frmaco possui farmacocintica desfavorvel, atingindo concentraes
plasmticas baixas e variveis. Por outro lado, possui biodisponibilidade
oral muito baixa, provavelmente secundria ao seu metabolismo intestinal,
atravs do CYP3A4 e pela sua afinidade para a glicoprotenaP28. A ad-
ministrao concomitante de RTV mostrou levar ao aumento da biodispo-
nibilidade e ao prolongamento do seu tempo de semivida, de tal forma
que a relao tempo de concentrao plasmtica/rea debaixo da curva
(AUC) aumentou cerca de trs e 50 vezes, comparativamente ao SQV
isolado29. O RTV, ao inibir tanto as isoenzimas CYP3A4 intestinais como
hepticas, contribui para o aumento da biodisponibilidade, atravs da di-
minuio da clearance sistmica. A combinao do RTV com o SQV
(SQV/r) (400 mg/400 mg, duas vezes por dia) parece ter elevada potncia
ARV, baseada nas boas respostas duradouras por parte dos doentes30. Por
outro lado, tanto a combinao SQV 1.000 mg/RTV 100 mg duas vezes por
dia, como a de SQV 1.600 mg/RTV 200 mg uma vez por dia, associada a
alimentos, demonstram boa resposta clnica. As formulaes de SQV cp-
sulas duras e cpsulas moles parecem demonstrar bioequivalncia nas vrias
combinaes com o RTV36. O IDV um potente e relativamente bem to-
lerado IP. Do ponto de vista farmacocintico, a grande vantagem deste
frmaco relacionase com o facto de apenas 60% estar ligado s protenas
plasmticas, sendo que em estado de equilbrio, a concentrao plasmtica
total reflectir, de uma forma mais precisa, a sua concentrao intracelular,
a qual importante para o seu efeito ARV31. No entanto, devido sua
grande variabilidade, tanto na biodisponibilidade como na clearance sist-
mica, a sua concentrao mnima pode variar largamente entre uma popu-
lao de doentes, podendo, algumas vezes, ser inferior sua concentrao
inibitria mnima efectiva a 95%32. A administrao concomitante de RTV
aumenta a biodisponibilidade e prolonga o tempo de semivida do IDV, re-
duzindo a dose total necessria para se atingir uma concentrao plasmtica
ARV potente. Burger, et al., utilizando uma combinao de RTV (100 mg,
duas vezes por dia) e IDV (IDV/r) (800 mg, duas vezes por dia), verificaram
que as concentraes em vale do IDV foram quatro vezes superiores, com-
parativamente ao regime de IDV isolado, na dose convencional33, sendo, na
prtica clnica, estas as doses mais vezes utilizadas. Outro facto importante
da combinao IDV/r de no haver necessidade de tomas com o estma-
go vazio, dado que, em combinao, a sua biodisponibilidade no afec-
tada pela presena de alimentos34. A associao de NVP ou EFV combi-
nao IDV/r no diminui, significativamente, as concentraes do IDV. A
associao IDV/SQV antagonista in vitro, pelo que considerada con-
traindicada na prtica clnica36.
Alguns dados esto disponveis sobre a combinao de RTV com NFV
(NFV/r). Devido a que tanto o RTV como o NFV so potentes indutores
302 Joo Paulo Cruz
das enzimas microssomais metabolizadoras dos frmacos, importante que

estes estejam em estado de equilbrio, quando se avaliam as interaces
entre si. Flexner, et al., em infectados por VIH, examinaram o efeito do
RTV (400 mg, duas vezes por dia) na cintica do NFV e do seu metabo-
lito activo (M8), tendo verificado que o RTV aumentou a exposio do
NFV (AUC) em, aproximadamente, duas vezes e do M8 em trs a quatro
vezes35. A associao de RTV (400 mg, duas vezes por dia) ao NFV (NFV/r)
(500 ou 750 mg, duas vezes por dia) demonstrou um aumento da AUC do
NFV, equivalente sua dose estandardizada36. Embora os dados clnicos
sejam difceis de interpretar, devido a amostras de tamanho insuficiente,
esta combinao no parece to eficiente como as de SQV/r e IDV/r 37. O
NFV demonstrou, tambm, de forma clara, aumentar a exposio do SQV,
embora numa intensidade inferior, comparativamente ao RTV38. Na associa-
o NFV/SQV cpsulas moles, deve ser considerada a dose de 750/800 mg,
trs vezes por dia, ou 1.250/1.200 mg, duas vezes por dia 36. A coadminis-
trao de SQV/r (1.000/100 mg, duas vezes por dia) e NFV (1.250 mg,
duas vezes por dia) em 12 indivduos com infeco por VIH, resultou num
aumento da AUC do metabolito M8 do NFV, de 2,7 vezes, e num aumento
da concentrao mnima (Cmn) do SQV, embora este ltimo sem significado
estatstico.
Dados experimentais mostraram que o RTV, na dose de 200 mg, duas
vezes por dia, associado ao APV, na dose de 1.200 mg, duas vezes por dia,
levaram ao aumento da concentrao mxima (Cmx), AUC e Cmn deste
ltimo, em 33, 131 e 680%, respectivamente. Foram aprovadas pela Food
and Drug Administration (FDA) as associaes de APV/r 600/100 mg, duas
vezes por dia, e de 1.200 mg/200 mg, uma vez por dia36.
A associao APV/NFV resulta num decrscimo da Cmx do APV em
14% e, por outro lado, num aumento da AUC e Cmn em 46 e 235%, res-
pectivamente. A adio de EFV (600 mg, uma vez por dia) resulta no
mesmo valor de AUC e Cmx do APV, e ligeira reduo da Cmn em 14%.
Na associao APV/NFV e APV/NFV/EFV, deve ser considerada a utili-
zao da dose total de cada frmaco individualmente 36. A coadministra-
o de atazanavir (ATV) e (fos)APV/FPV deve rodearse de alguma
precauo, j que podem ocorrer alteraes farmacocinticas. Clay, et
al.39, em 21 indivduos com infeco por VIH, estudaram a farmacocin-
tica do ATV (400 mg, uma vez por dia) e do FPV (1.400 mg, uma vez por
dia), administrados isoladamente e em conjunto (sem RTV). A associao
de ATV com FPV foi bem tolerada, tendo aumentado a exposio ao APV
(+78% AUC, +36% Cmx e +283% Cmn), enquanto a exposio ao ATV
diminuiu (33% AUC, 30% Cmx, 57% Cmn). O significado clnico destas
alteraes s poder ser esclarecido com o desenvolvimento de estudos de
eficcia controlados39. Noutro estudo efectuado por Wire, et al., no foram
demonstrados efeitos significativos na farmacocintica de ATV e/ou de (fos)
APV40.
Tambm, na associao lopinavir (LPV)/RTV (LPV/r) tm sido estudadas
as propriedades farmacocinticas. O RTV aumenta os nveis plasmticos do
LPV, atravs da inibio da isoenzima CYP3A4. O LPV coformulado com

o RTV em comprimidos doseados a 200/50 mg. A dose recomendada a de
dois comprimidos, duas vezes por dia (400/100 mg, duas vezes por dia) 41.
A combinao de ATV 300 mg, uma vez por dia, e LPV/r 400/100, duas
vezes por dia, resultou num perfil farmacocintico favorvel para ambos os
IPs, podendo ser uma maisvalia na teraputica de doentes experimentados,
que necessitem de um regime de dupla potenciao42. A sua utilizao de-
ver ser acompanhada pela monitorizao da eficcia do tratamento e das
concentraes plasmticas dos frmacos.
Em relao associao entre LPV/r e FPV, desconhecese a eficcia
desta associao. Em vrios estudos realizados, observouse, em geral, au-
mento da Cmx, AUC e Cmn em 30, 37 e 52%, respectivamente, e dimi-
nuio da Cmx, AUC e Cmn do (fos)APV em 58, 63 e 65%, respectiva-
mente. Por esse facto, no possvel recomendar uma posologia para a
administrao concomitante para estes frmacos, aconselhandose a moni-
torizao frequente das suas concentraes sricas 43,44.
Interaces farmacolgicas entre inibidores da protease

e anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa
A combinao entre IPs e ANNITRs atractiva, porque ambos os grupos
de frmacos tm actividade ARVs potente e no so antagonistas. A NVP
e o EFV tm farmacocinticas favorveis, devido ao seu longo tempo de
semivida plasmtico. A etravirina (ETV) foi o ltimo ANNITR a ser apro-
vado em Portugal.
A NVP induz o seu prprio metabolismo, atravs da activao das iso-
enzimas CYP2B6 e CYP3A4. A induo destas enzimas parece resultar
numa interaco da NVP com IP, j que a AUC do IDV, como a do SQV,
esto diminudas pela NVP, em cerca de 28%45,46. Na presena de NVP, a
presente recomendao a de aumentar a dose de IDV para 1.000 mg cada
oito horas. A NVP no produz qualquer efeito significativo na farmacoci-
ntica, tanto do RTV como do NFV, talvez porque estes frmacos induzem
o seu prprio metabolismo47. Nenhum IP provoca efeito significativo na
farmacocintica da NVP, sugerindo que o CYP3A4 no tem um papel im-
portante no metabolismo deste frmaco. No existem dados disponveis
relativos associao entre NVP e APV36.
O EFV metabolizado pelo fgado, essencialmente, pelas isoenzimas
CYP2B6 e CYP3A4, sendo responsvel pela induo do seu prprio me-
tabolismo. A induo do CYP3A4 pelo EFV resulta no aumento do me-
tabolismo do IDV, SQV e APV. Em ensaios clnicos, a dose de IDV tem
sido aumentada para 1.000 mg cada oito horas, de forma a compensaremse
os cerca de 30% de decrscimo da AUC, quando este combinado com
o EFV48. O EFV tem efeito mais marcado no metabolismo do SQV do
que no do IDV, pelo que no recomendada a sua utilizao concomitan-
te com o SQV. Devido ao EFV inibir tambm a CYP2C19, a sua combi-
nao com NFV pode causar um pequeno, mas significativo, aumento da
304 Joo Paulo Cruz
AUC do NFV e um aumento importante na formao do seu metabolito

activo, o M824. O EFV aumenta, tambm, embora ligeiramente, a exposio
do RTV. O efeito dos IPs na farmacocintica do EFV insignificante, em-
bora, recentemente, tenha sido descrito um aumento ligeiro da AUC do EFV,
quando este combinado com o RTV49. Finalmente, a importncia de outras
vias de metabolizao do EFV, que no a mediada pela CYP3A4, tm sido
sugeridas.
Quando o EFV combinado com o APV, registase um decrscimo da
Cmx, AUC e Cmn de 36, 39 e 43%, respectivamente.
Quer a NVP, quer o EFV, diminuem a Cmx do LPV em 3540% e AUC
em 2025%. Na formulao de LPV/r, em cpsulas, recomendavase, no
caso de suspeita de resistncia, o aumento do LPV/r para 533/133 mg, duas
vezes por dia36. Num estudo efectuado em voluntrios saudveis, de avalia-
o da interaco entre LPV/r (comprimidos, 400/100 mg, duas vezes por
dia) e EFV (600 mg, uma vez por dia), concluiuse que o EFV diminui as
concentraes do LPV em 3040%. Quando a dose de LPV/r comprimidos
foi aumentada para 600/150 mg, duas vezes por dia, durante a coadminis-
trao de EFV (600 mg, uma vez por dia), os nveis plasmticos de LPV
aumentaram 2844% e os nveis de RTV 6295%, relativamente a LPV/r
(comprimidos, 400/100 mg, duas vezes por dia), administrado sem EFV 44.
No se recomenda a administrao concomitante de LPV/r, comprimidos,
na dose convencional de 400/100 mg, duas vezes por dia, e EFV, visto que
pode expor os doentes a concentraes subptimas de LPV. Dado que no
foi estabelecida a segurana das elevadas exposies ao LPV associadas
administrao de LPV/r comprimidos na dose de 600/150 mg, duas vezes
por dia, a segurana da administrao concomitante de LPV/r comprimidos
nesta dose acrescida, com EFV, deve ser cuidadosamente vigiada 44.
A ETV metabolizada atravs do CYP450, 3A, 2C9 e 2C19, sendo
um indutor do CYP3A e um inibidor do CYP2C9 e 2C19. tambm
um inibidor moderado da glicoprotenaP mas no um substrato. O fr-
maco altamente ligada s protenas plasmticas, nomeadamente al-
bumina (99,9%) e 1cidoglicoprotena. A eliminao por via renal
mnima (< 1,2%) 50.
Interaces farmacolgicas entre anlogos nuclesidos inibidores

da transcriptase reversa
Para os ANITRs, as interaces adversas ou favorveis ocorrem ao nvel da
fosforilao. A estavudina (d4T) e o AZT so anlogos da timidina e par-
tilham a mesma via de fosforilao intracelular. O d4T, na presena do AZT,
muito pouco fosforilado, provavelmente devido menor capacidade em
competir, efectivamente, com o AZT, para a ligao timidinacinase e
posterior fosforilao, com velocidade diminuda, devido inibio da ti-
midilatocinase pelo AZTmonofosfato51.
A zalcitabina (ddC) e a lamivudina (3TC), ambos anlogos da citosina,
utilizam, tambm, a mesma via de fosforilao, afectando, adversamente, a
fosforilao de cada um dos frmacos in vitro52. Uma vez que o ddC

administrado aos doentes de uma forma infrequente, no tm sido muito
bem avaliadas as correlaes clnicas destas interaces adversas. No en-
tanto, estes dois frmacos no devem ser utilizados, concomitantemente,
para o tratamento da infeco por VIH. A associao didanosina (ddI) e
ddC, tambm, considerada contraindicada pelo aumento do risco de neu-
ropatia perifrica36. O tenofovir (TDF) aumenta a Cmx do ddI EC em cer-
ca de 49% e a AUC em 46%, favorecendo o risco de aparecimento de
pancreatite. A administrao com alimentos potencia este efeito. Preconizase
a reduo do ddI EC para 250 mg, quando associada ao TDF 36.
Finalmente, a hidroxiureia, um inibidor da ribonucletidoredutase, in-
crementa a fosforilao de alguns ANITRs, parecendo aumentar, tambm,
a sua actividade. A utilizao da hidroxiureia tem sido avaliada em ensaios
clnicos, com o objectivo de elevar a eficcia do ddI e do d4T 53. No entan-
to, ao se introduzir a hidroxiureia num regime ARV, na prtica clnica,
dever ser tida em conta a escassez de dados relativos sua eficcia e a
importncia da monitorizao dos doentes, relativamente sua potencial
toxicidade (Quadros 2 a 5)54.
Interaces farmacolgicas das novas classes

(antagonistas dos coreceptores CCR5 e inibidores da integrase)
O maraviroc (MVC; UK427) o primeiro antagonista dos coreceptores
CCR5, aprovado em Portugal. maioritariamente metabolizado pelo
CYP3A4, sendo o seu metabolismo inibido aproximadamente em 70% in
vitro, quando na presena de inibidores potentes do CYP3A4 como o ceto-
conazol. A sua metabolizao no alterada na presena de inibidores do
CYP2C9 ou do CYP2D6. Por sua vez, exibe um potencial inibitrio limi-
tado para as seguintes isoenzimas: CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2. Tem, ainda, elevada afinidade para a gli-
coprotenaP, sendo a sua taxa de absoro influenciada por frmacos ini-
bidores desta protena transportadora, como a digoxina e o verapamil 55.
O raltegravir (RGV), tambm conhecido por MK518, , principalmente,
metabolizado no fgado pela via da glucoronidao, atravs da enzima uri-
dina difosfato glucoronosiltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1). O RGV no
um potente inibidor ou indutor das enzimas do CYP450 nem de protenas
transportadoras, tendo, por isso, potencial mais baixo para interaces far-
macolgicas. Adicionalmente, no necessrio estar em associao com um
potenciador farmacocintico, como o RTV em baixa dose, para atingir con-
centraes teraputicas eficazes (Quadro 6)55.
Doseamento e monitorizao srica dos antiretrovricos

A investigao na rea da farmacologia dos ARVs tem trazido cada vez mais
informao, no sentido da optimizao da teraputica. No entanto, na prti-
ca clnica, sabese que, infelizmente, os resultados ainda esto longe do
306 Joo Paulo Cruz
ideal, surgindo, com o tempo, falncias teraputicas. Estas falncias so

devidas, em grande percentagem, ao facto das concentraes sricas dos
ARVs se situarem, persistentemente, abaixo das Cmn efectivas ou, ainda que
situandose acima, no serem suficientes para cobrir a inter e intravariabi-
lidade destes medicamentos. Resultados do estudo VIRADAPT indicam que
a exposio continuada de um doente a nveis subteraputicos de um IP pro-
voca a acumulao de mutaes na protease vrica, resultando em resistncia
multivariada teraputica57. Da a importncia de se manter as concentraes
sricas destes frmacos, sistematicamente, dentro da margem teraputica. Para
que seja possvel retirar concluses importantes do doseamento srico de
frmacos, por forma a se poderem aplicar prtica clnica, estes devem
possuir alguns requisitos, como assinalados no quadro 7 58.
Relativamente aos IPs, dado no necessitarem de converso intracelu-
lar, para se tornarem, farmacologicamente, activos, possurem tempos de
semivida relativamente curtos, serem fceis de quantificar no plasma e
existir forte correlao entre a exposio ao frmaco e os resultados cl-
nicos, tm sido considerados ptimos candidatos ao doseamento e moni-
torizao sricos58.
Quanto aos ANNITRs, devido a atingirem concentraes plasmticas
substanciais, no estado estacionrio, e possurem tempos de semivida mui-
to prolongados, embora existindo correlao entre concentrao plasmtica
e eficcia, o seu doseamento na prtica clnica no tem sido muito efectivo 58.
No entanto, Marzolini, et al. demonstraram correlao entre as concentraes
sricas do EFV, eficcia teraputica e toxicidade a nvel do SNC. Tambm
Peytavin, et al. correlacionaram eficcia teraputica e concentraes sricas
do EFV e da NVP59.
No que diz respeito aos ANITRs, no se tem conseguido demonstrar
correlao entre as suas concentraes plasmticas e o efeito antivrico,
basicamente devido ao facto desta classe de frmacos s ser, farmacologi-
camente, activa aps sofrer fosforilao, no interior da clula 58. Pelo facto
da tcnica laboratorial, que permite o doseamento intracelular, ser comple-
xa e morosa, esta classe de ARVs no , ainda, candidata ao doseamento
srico por rotina.
Aplicando os conceitos farmacocinticos TARV, em geral, podese
referir que, principalmente nos ARVs que induzem a sua prpria metaboli-
zao, o estado estacionrio atingido geralmente ao fim de 14 dias. Por
sua vez, a Cmx est relacionada com os efeitos adversos agudos ou de
curta durao, tais como as nuseas e cefaleias, que surgem aps cada dose60.
A Cmn est correlacionada com o controlo da replicao vrica. Se a Cmn
atinge valores demasiadamente baixos, VIH pode multiplicarse e desenvol-
ver resistncia aos frmacos. Quanto mais elevada estiver a C mn, melhor
ser o controlo da replicao vrica60. O tempo de semivida de um frmaco
indica quantas vezes deve ser administrado ao longo do dia. Se o tempo de
semivida for longo, pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. A
AUC correlacionase, tambm, com o controlo da replicao vrica. Quanto
maior for a AUC do ARV, melhor esta est controlada. Tambm, pode estar
relacionada com a toxicidade a longo prazo60. Actualmente, esto determi-

nados valores de Cmn e Cmx relativos a alguns ARVs, que apesar de no
terem ainda sido validados, com base em ensaios clnicos aleatrios, tm
sido utilizados como valores de referncia (margem teraputica) para o
ajuste posolgico, com base na determinao das concentraes sricas dos
ARVs (Quadro 8)61,62.
Conceito de quociente inibitrio combinao

das concentraes de frmaco com a susceptibilidade vrica
Para indivduos sujeitos, previamente, TARV, em que a presena de vrus
resistentes pode ser uma complicao adicional, a informao relacionada
com a sensibilidade do vrus aos frmacos , tambm, importante. Deve ser
integrada a informao das concentraes farmacolgicas com a genotpica
ou fenotpica (no possvel efectuar em Portugal) da resistncia o quo-
ciente inibitrio (QI) permite uma aproximao mais racional teraputica,
em comparao com a simples avaliao das concentraes do frmaco ou
do perfil de resistncia, isoladamente.
O quociente inibitrio fenotpico (QIF) calculado pela razo entre a Cmn
(vale) do frmaco e a concentrao inibitria a 50% (CI50) ou a 90% (CI90)
do vrus. Para um determinado indivduo, a CI50 obtida atravs da realiza-
o de um teste de resistncia fenotpico. Pelo facto de existirem diferenas,
em termos da eficcia, relativamente s concentraes in vitro e in vivo, a
CI50 necessita de ser corrigida para a ligao s protenas plasmticas 61.
Ainda que o teste de resistncia genotpica seja menos dispendioso, pode
ser efectuado mais rapidamente e est mais disponvel do que o teste de
resistncia fenotpica, a sua interpretao continua a ser alvo de alguma
complexidade. No entanto, o quociente inibitrio genotpico (QIG), defini-
do como a razo entre a concentrao plasmtica mnima (vale) e o nme-
ro de mutaes genotpicas primrias do ARNVIH associadas aos IPs,
dnos informao adicional aos dados genotpicos, na prtica clnica. Este
modelo assume que cada mutao tem igual importncia para o estabeleci-
mento da resistncia, o que, na prtica, se reconhece como no sendo o
mais correcto. No entanto, at data, no existe um padro que sirva de
referncia para estabelecer o peso diferente das vrias mutaes existentes.
A utilizao do QIG pode ajudar a encontrar um valor para a concentrao
plasmtica mnima do frmaco, que se pretende atingir, de forma a garantir
a eficcia perante estirpes vricas com resistncias 61.
Actualmente, no existem mtodos padronizados, que permitam calcular
os rcios de QIF ou de QIG e respectivos valores ideais. No entanto, alguns
estudos apontam valores de QIG, para os quais se demonstra maior taxa de
eficcia antivrica (Quadro 9)62.
Na prtica clnica, a importncia de um QI elevado considervel e
pode minimizar o impacto da variabilidade na absoro, no metabolismo
e nas interaces farmacolgicas, da adeso imperfeita por parte do doen-
te, e, finalmente, a heterogeneidade da populao vrica 63.
308 Joo Paulo Cruz
Concluso
As caractersticas farmacolgicas dos ARVs devem ser analisadas porme-
norizadamente, de forma a quantificar o seu contributo para a variabilidade
no efeito antivrico e para incorporar essa informao no delinear dos es-
quemas e regimes posolgicos. No ter em considerao estes procedimen-
tos levar, inevitavelmente, utilizao de regimes subptimos. Assim, foi
demonstrado que o esquema IDV 1.200 mg, cada 12 h, no tem capacida-
de antivrica equivalente dosagem de 800 mg cada oito h64. A explicao
mais plausvel reside na diferena das caractersticas farmacocinticas, que
leva pobre actividade antivrica do regime bidirio. Este facto ilustra as
consequncias de um entendimento insuficiente, acerca da contribuio das
caractersticas farmacolgicas e farmacocinticas para a supresso da repli-
cao de VIH.
No entanto, a optimizao das determinantes farmacolgicas, s por si,
no chegaro para que se consiga atingir os objectivos, em termos terapu-
ticos. Outras determinantes de resposta, tais como a vrica, imunitria, e
caractersticas comportamentais, desempenham, tambm, um papel funda-
mental. Contudo, imprescindvel a integrao das consideraes farmaco-
lgicas, na seleco do frmaco ideal e respectiva dose, para o tratamento
da infeco por VIH/sida.
Quadro 1. Caractersticas farmacolgicas desejveis para os antiretrovricos

Completa supresso da replicao de VIH a concentraes realizveis in vivo
Elevada biodisponibilidade oral
Extensa distribuio nos fluidos e tecidos, incluindo sistema nervoso central
Longo tempo de semivida de eliminao
Baixo potencial para interaces frmacoalimento e frmacofrmaco
Correlaes dose/concentrao/efeito previsveis
Potencial efeito sinrgico com outros antiretrovricos
Excelente segurana, de longa durao e tolerabilidade
Pequena variabilidade farmacocintica intra e interindividual
Quadro 2. Interaces farmacolgicas entre IPs e outros frmacos 50

Frmaco Indinavir (IDV) Ritonavir* (RTV) Saquinavir (SQV)
Antifngicos
Cetoconazol Conc. de IDV (68%); Conc. cetoconazol (trs Conc. de SQV (trs
ajustar para IDV 600 mg vezes); utilizar com vezes); no necessrio
3/dia precauo; no exceder ajuste de dose
200 mg/dia
Antimicobacterianos
Rifampicina conc. IDV (89%); conc. RTV (35%); no conc. SQV (84%);
(RFP) contraindicado existem dados sobre contraindicado
possvel ajuste;
possibilidade de
toxicidade heptica
Rifabutina (RFB) conc. IDV (32%) e RFB Conc. RFB (quatro conc. SQV (40%); no
(duas vezes); ajustar para vezes); ajustar RFB ajustar a dose,
RFB 150 mg 1/dia ou 150 mg/d ou 300 mg exceptuando na associao
300 mg 23/semana; ajustar 3/semana; no necessrio SQV/r com RFB 150 mg
IDV 1.000 mg 3/dia ajuste para RTV 23/semana
Claritromicina Conc. de claritromicina Conc. de claritromicina Conc. de claritromicina
(53%); no necessrio (77%); ajustar a dose, (45%); conc. de SQV
ajuste de dose em caso de insuficincia (177%); no necessrio
renal ajuste de dose
Contraceptivos Conc. de nortindrona conc. de etinilestradiol No existem dados
orais (26%); conc. de (40%); utilizar um disponveis
etinilestradiol (24%); mtodo adiccional ou
no necessrio ajuste alternativo
de dose
Antidislipidmicos
Simvastatina potencial para da conc. potencial para da conc. no existem dados
Lovastatina das estatinas; evitar das estatinas; evitar disponveis
utilizao concomitante utilizao concomitante
Anticonvulsivantes
Fenobarbital A carbamazepina AUC Desconhecido; utilizar Desconhecido,mas pode
Fenitona do IDV; considerar outra com precauo; conc. SQV; monitorizar a
Carbamazepina alternativa teraputica monitorizar a conc. do conc. do anticonvulsivante
anticonvulsivante
Metadona Sem alterao na conc. conc. metadona (37%); No existem dados
da metadona pode requerer da dose de disponveis
metadona
Outros Sumo de toranja: IDV Desipramina (145%); Sumo de toranja: conc.
(26%); sildenafil: AUC reduzir a dose teofilina SQV; dexametasona:
(211 vezes); no exceder (47%); monitorizar conc. conc. SQV; sildenafil:
25 mg num perodo de teofilina sildenafil: AUC AUC (211 vezes); no
48 h (211 vezes); no exceder exceder 25 mg num
25 mg num perodo perodo de 48 h
de 4 h; possibilidade de
interaces mltiplas
(Continua)
310 Joo Paulo Cruz
Quadro 2. Interaces farmacolgicas entre IPs e outros frmacos 50 (continuao)

Frmaco Nelfinavir (NFV) Amprenavir (APV) Lopinavir (LPV)
Antifngicos
Cetoconazol No necessrio ajuste Conc. APV (31%). Conc. AUC LPV(13%); conc.
de dose cetoconazol (44%); de cetoconazol (trs vezes)
associao sob investigao
Antimicobacterianos
Rifampicina conc. NFV (82%); AUC APV (82%); no AUC LPV (75%);
contraindicado existem alteraes na evitar utilizao
AUC da RFP; evitar a concomitante
utilizao concomitante
Rifabutina conc. NFV (32%) e AUCAPV (15%); conc. AUC da RFB (trs vezes)
RFB (duas vezes); ajustar RFB (193%); ajustar conc. do metabolito
RFB para 150 mg/d ou RFB para 25Odesacetil (47,5 vezes);
300 mg 23/semana; 150 mg/d ou 300 mg ajustar RFB:150 mg
ajustar NFVpara 1.000 mg 3/semana; no 23/semana; no
3/dia necessrio ajuste de APV necessrio ajuste de LPV/r
Claritromicina No existem dados AUC do APV(18%) No existem dados
disponveis no altera AUC de disponveis
claritromicina no
necessrio ajuste de dose
Contraceptivos Conc. de nortindrona Potencial para interaces conc. de etinilestradiol
orais (18%); conc. de metablicas; utilizar um (42%); utilizar um mtodo
etinilestradiol (47%); mtodo adicional ou adicional ou alternativo
usar um mtodo alternativo
adiccional ou alternativo
Antidislipidmicos
Simvastatina Potencial para da conc. Potencial para da conc. AUC da atorvastatina
Lovastatina das estatinas; evitar das estatinas; evitar (5,88 vezes); associar com
Atorvastatina utilizao concomitante utilizao concomitante precauo e monitorizar;
Pravastatina AUC da pravastatina
(33%); no necessrio
ajuste de dose; outras
estatinas: potencial para
da conc. das estatinas;
evitar associao
Anticonvulsivantes
Fenobarbital Dados desconhecidos, no Dados desconhecidos, no Dados desconhecidos, no
Fenitona entanto podem estatinas; entanto podem conc. entanto podem conc.
Carbamazepina evitar associao conc. APV substancialmente; LPV substancialmente;
NFV substancialmente; monitorizar a conc. do monitorizar a conc. do
monitorizar a conc. do anticonvulsivante anticonvulsivante
anticonvulsivante
Metadona NFV pode conc. da No existem dados AUC da metadona
metadona; pode requerer disponveis (53%); pode requerer da
da dose de metadona dose de metadona
Outros Sildenafil: AUC (211 Sildenafil: AUC (211 Sildenafil: provvel AUC;
vezes); no exceder 25 mg vezes); no exceder 25 mg no exceder 25 mg num
num perodo de 48 h num perodo de 48 h perodo de 48 h
(Continua)

Frmaco Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Tipranavir (TPV)
Antifngicos
Cetoconazol Se potenciado: AUC do AUC de DRV (42%) No existem dados
cetoconazol (trs vezes); AUC do azol (212%) disponveis; utilizar com
ajustar cetoconazol para No exceder 200 mg/dia precauo; no exceder
< 200 mg/dia de cetoconazol 200 mg/dia de
Se no potenciado: no cetoconazol
necessrio ajuste
Antimicobacterianos
Rifampicina No existem dados No existem dados No existem dados

disponveis; disponveis; provvel disponveis;
contraindicado conc. plasm. DRV; contraindicado
contraindicado
Rifabutina Com RFB 150 mg/dia: No existem dados AUC da RFB ( 2,9
AUC (110%) e Cmn disponveis; dose RFB vezes); nveis do
(243%) da RFB para 150 mg 48/48 h metabolito 25Odesacetilo
AUC do ATV (191%); ( 20,7 vezes); dose
monitorizar ocorrncia RFB para 150 mg 48/48 h
uvete: dose para ou 150 mg 3/semana
150 mg 3/semana ou Nota: estudo de dose
48/48 h nica, no foram avaliadas
doses mltiplas de RFB
Claritromicina AUC claritromicina AUC claritromicina TPV/r 500/200 mg 2/dia e

(94%); poder causar (57%); sem efeito nos claritromicina 500 mg
prolongamento QT nveis de DRV; ajustar 2/dia: AUC (66%),
conc. de metabolitos dose de claritromicina se Cmx (40%) e Cmn (100%)
activos da claritromicina insuficincia renal (IR) do TPV; AUC
(70%); 50% dose da moderada a grave claritromicina (19%) e
claritromicina; considerar AUC do metabolito
teraputica alternativa se (95%); ajuste de dose da
potenciado: AUC claritromicina se: ClCr
(77%) e Cmn (182%) 3060 ml/min, reduzir em
da claritromicina; sem 50%; ClCr < 30 ml/min,
ajuste de dose, excepto reduzir em 75%
se IR ( 5075% dose da
claritromicina)
Contraceptivos AUC etinilestradiol AUC (14%) e Cmn Cmx e AUC do

orais (48%); utilizar a menor (30%) da norestisterona etinilestradiol (~ 50%);
dose eficaz ou mtodos AUC (44%) e Cmn utilizar mtodos
alternativos (62%) do etinilestradiol; alternativos ou adicionais.
utilizar mtodos Estrognio usado em
alternativos ou adicionais teraputica hormonal de
substituio: monitorizar
para sinais de deficincia
em estrognio
(Continua)
312 Joo Paulo Cruz

Frmaco Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Tipranavir (TPV)
Antidislipidmicos
Simvastatina conc. plasm. da conc. plasm. da conc. plasm. da estatina
Lovastatina estatina. Simvastatina e estatina. Simvastatina e Simvastatina e lovastatina:
Atorvastatina lovastatina: lovastatina: contraindicado. AUC
Pravastatina contraindicado. contraindicado. da atorvastatina
Atorvastatina: Atorvastatina: 10 mg ( 9 vezes); usar a menor
inicialmente usar a estatina c/ DRV/r dose inicial (10 mg/dia) e
menor dose (10 mg) de correspondem a uma monitorizar; considerar
atorvastatina e exposio de 40 mg frmacos alternativos:
monitorizar; considerar estatina sozinha; usar a pravastatina, fluvastatina,
alternativa teraputica. menor dose inicial rosuvastatina.
Paravastatina: sem (10 mg) e monitorizar Paravastatina: um dos
estudos efectuados; no AUC pravastatina frmacos a considerar
so esperadas (81%); larga
interaces; utilizar dose intervariabilidade; usar a
padro menor dose inicial
(10 mg) e monitorizar
Anticonvulsivantes
Fenobarbital No existem dados No existem dados No existem dados
Fenitona disponveis, mas eventual disponveis, mas eventual disponveis; considerar
Carbamazepina nveis do ATV; nveis do DRV; teraputica
monitorizar conc. plasm. monitorizar conc. plasm. anticonvulsivante
anticonvulsivante e ATV; anticonvulsivante e DRV alternativa; monitorizar
considerar alternativa conc. plasm. de
teraputica (lamotrigina, anticonvulsante e
cido valprico, considerar obter conc.
topiramato) ou plasm. de TPV
monitorizar conc. plasm.
do ATV e associar a
RTV, se necessrio
Metadona Sem interaco RTV indutor da TPV/r 500/200 mg 2/dia
metadona; monitorizar e + metadona 5 mg dose
dose metadona, se nica: AUC metadona
clinicamente indicado (~ 50%); poder ser
necessrio aumentar dose
de metadona quando
coadministrada com TPV/r
Outros Sildenafil: provvel Sildenafil: AUC sildenafil Sildenafil: esperado um
nveis sildenafil; iniciar numa dose 25 mg com conc. de sildenafil; usar
com dose de 25 mg cada DRV/r corresponde a com precauo; iniciar
48 h e monitorizar 100 mg sildenafil sozinho; com dose de 25 mg cada
efeitos adversos no exceder 25 mg cada 48 h e monitorizar efeitos
48 h e monitorizar adversos
efeitos adversos
*Frmacos cuja concentrao pode diminuir quando associados ao RTV: anticoagulantes (warfarina),
anticonvulsivantes (fenitona, lamotrigina), antiparasitrios (atavaquona).
Alguns estudos de interaces entre frmacos foram conduzidos com Invirase , podendo no ser
aplicadas ao Fortovase.
Quadro 3. Interaces farmacolgicas entre ANNITRs e outros frmacos 50

Frmaco Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirina (ETV)
Antifngicos
Cetoconazol conc. cetoconazol No existem dados No existem dados
(63%); conc. NVP disponveis disponveis
(1530%); associao no
recomendada
Antimicobacterianos
Rifampicina conc. NVP (2058%); conc. EFV (25%); No existem dados
associao no no necessrio ajuste de disponveis;
recomendada dose em doentes < 50 kg associao no
ou EFV para 800 mg/d recomendada
Rifabutina conc. NVP (16%); conc. RFB (35%) conc. ETV (37%);
no necessrio ajuste ajustar RFB para monitorizar a eficcia da
de dose* 450600 mg/d ou 600 mg ETR
23/semana*; no
necessrio ajuste de EFV
Rifabutina
Claritromicina conc. NVP (26%); conc. claritromicina conc. claritromicina
conc. claritromicina (39%); recomendada (39%); recomendada
(30%); no necessrio uma alternativa uma alternativa
ajuste de dose
Contraceptivos conc. de etinilestradiol conc. de etinilestradiol conc. de etinilestradiol
orais (20%); utilizar um (37%); no existem (22%); no so
mtodo adicional ou dados relativos ao EFV; necessrios ajustes de
alternativo utilizar um mtodo dose
adicional ou alternativo
Antidislipidmicos
Simvastatina No existem dados No existem dados No existem dados
Lovastatina disponveis disponveis disponveis
Pravastatina AUC (43%); EFV AUC (37%); ETV
Atorvastatina inalterado; ajustar a dose inalterada; ajustar a dose
de atorvastatina de acordo de atorvastatina de acordo
com a resposta lipdica com a resposta lipdica
no excedendo a dose no excedendo a dose
mxima recomendada mxima recomendada
Anticonvulsivantes
Fenobarbital Dados desconhecidos; Dados desconhecidos; Associao no
Fenitona associar com precauo; associar com precauo; recomendada
Carbamazepina monitorizar a conc. do monitorizar a conc. do
anticonvulsivante anticonvulsivante
Metadona significativa da conc. significativa da conc. No so necessrios
da metadona. Pode da metadona. Pode ajustes de dose
requerer da dose de requerer da dose de
metadona; no existem metadona; monitorizar a
dados disponveis warfarina quando utilizada
concomitantemente
(Continua)
314 Joo Paulo Cruz
Quadro 3. Interaces farmacolgicas entre ANNITRs e outros frmacos 50 (continuao)

Frmaco Zidovudina (AZT) Estavudina (d4T) Didanosina (ddI)
Metadona Sem dados disponveis conc. d4T (27%); no conc. ddI (41%);
necessrio ajuste de considerar dos do ddI
dose
Outros A RBV inibe a Sem dados disponveis Sem dados disponveis
fosforilao da AZT;
evitar a associao, se
possvel
*Estas recomendaes aplicamse a regimes que no incluam IPs, os quais podem aumentar
substancialmente a concentrao da RFB.
Estudos de interaces efectuados com ddI, comprimidos efervescentes.
Quadro 4. Frmacos que no devem ser utilizados com IPs50

Grupo farmacolgico Indinavir Ritonavir Saquinavir Nelfinavir
++
Bloq. canais de Ca bepridil
Frmacos cardiolgicos amiodarona amiodarona amiodarona amiodarona
propafenona propafenona propafenona quinidina
quinidina quinidina quinidina
Antidislipidmicos simvastatina simvastatina simvastatina simvastatina
lovastatina lovastatina lovastatina lovastatina
Antimicobacterianos rifampicina rifampicina rifampicina
rifabutina
Antihistamnicos astemizol astemizol astemizol astemizol
terfenadina terfenadina terfenadina terfenadina
Procinticos cisaprida cisaprida cisaprida cisaprida
Neurolpticos clozapina clozapina pimozide
pimozide pimozide
Psicotrpicos midazolam midazolam midazolam midazolam
triazolam triazolam triazolam triazolam
Alcalides di-hidroergotamina di-hidroergotamina di-hidroergotamina di-hidroergotamina
ergotamnicos ergotamina ergotamina ergotamina ergotamina
Prod. de origem vegetal hiperico hiperico hiperico hiperico
(Continua)
Quadro 4. Frmacos que no devem ser utilizados com IPs50 (continuao)

Grupo farmacolgico Amprenavir Lopinavir/ Atazanavir Darunavir
ritonavir
Bloq. canais de Ca++ bepridil
Frmacos cardiolgicos propafenona amiodarona
propafenona
quinidina
Antidislipidmicos simvastatina simvastatina simvastatina simvastatina
lovastatina lovastatina lovastatina lovastatina
Antimicobacterianos rifampicina rifampicina rifampicina rifampicina
Antihistamnicos astemizol astemizol astemizol astemizol
terfenadina terfenadina terfenadina terfenadina
Procinticos cisaprida cisaprida cisaprida cisaprida
Neurolpticos pimozide pimozide pimozide pimozide
Psicotrpicos midazolam midazolam midazolam midazolam
triazolam triazolam triazolam triazolam
Alcalides di-hidroergotamina di-hidroergotamina di-hidroergotamina di-hidroergotamina
ergotamnicos ergotamina ergotamina ergotamina ergotamina
Prod. de origem vegetal hiperico hiperico hiperico hiperico
Quadro 5. Frmacos que no devem ser utilizados com ANNITRs 50

Grupo farmacolgico Nevirapina Efavirenz Etravirina
++
Bloq. canais de Ca
Cardiolgico
Antidislipidmicos
Antimicobacterianos dados disponveis claritromicina
insuficientes rifampicina
Antihistamnicos astemizol dados disponveis
terfenadina insuficientes
Frmacos gastrintestinais cisaprida
Neurolpticos
Psicotrpicos midazolam
triazolam
Alcalides ergotamnicos di-hidroergotamina
(vasoconstritores) ergotamina
Prod. de origem vegetal hiperico hiperico hiperico
Alternativas sugeridas:
Simvastatina, lovastatina atorvastatina, pravastatina, fluvastatina (devem ser utilizadas com
precauo).
Rifabutina claritromicina, azitromicina (profilaxia de micobactrias atpicas [MAC]);
claritromicina, etambutol (tratamento de MAC).
Astemizol, terfenadina loratadina, fexofenadina, cetirizina.
Midazolam, triazolam temazepam, lorazepam.
316 Joo Paulo Cruz
Quadro 6. Interaces farmacolgicas dos antagonistas dos coreceptores CCR5 e inibidores

da integrase56
Maraviroc (MVC) Interaco esperada Recomendao
EFV 600 mg/dia MVC AUC12: 0,55 (90% intervalo Dose MVC 600 mg 2 /dia quando
(MVC 100 mg de confiana [IC]: 0,49, 0,62) se administra concomitantemente com
2 /dia) MVC Cmx: 0,49 (90% IC: 0,38, 0,63) EFV na ausncia de um IP ou outro
As concentraes de EFV no foram inibidor potente do CYP3A4
calculadas; no se espera efeito
NVP 200 mg MVC AUC12: comparveis aos A comparao exposio em
2 /dia controlos histricos controlos histricos sugerem que
(MVC 300 mg MVC Cmx: comparveis aos MVC 300 mg 2 /dia e NVP podem
dose nica) controlos histricos ser coadministrados sem ajuste da
As concentraes de NVP no foram dose
calculadas; no se espera efeito
ATV 400 mg/dia MVC AUC12 3,57 (2,55, 4,45) Dose de MVC deve ser reduzida para
(MVC 300 mg MVC Cmx: 2,09 (1,31, 4,19) 150 mg 2 /dia quando administrado
2 /dia) As concentraes de ATV no foram concomitantemente com um IP;
calculadas; no se espera efeito excepto em associao com TPV/r ou
ATV/r MVC AUC12 4,88 (3,28, 6,49) fAPV/r devendo a dose ser 300 mg
300/100 mg/dia MVC Cmx: 2,67 (1,52, 3,90) 2 /dia
(MVC 300 mg As concentraes de ATV/r no foram
2 /dia) calculadas; no se espera efeito MVC no afecta significativamente os
LPV/r MVC AUC12 3,95 (2,32, 5,52) nveis dos IPs
400/100 mg MVC Cmx: 1,97 (1,26, 2,70)
2 /dia As concentraes de LPV/r no foram
(MVC 300 mg calculadas; no se espera efeito
2 /dia)
SQV/r MVC AUC12 9,77 (5,42, 20,5)
1.000/100 mg MVC Cmx: 4,78 (2,11, 9,88)
2 /dia As concentraes de SQV/r no foram
(MVC 100 mg calculadas; no se espera efeito.
2 /dia)
DRV/r MVC AUC12 4,05 (2,10, 21,2)
600/100 mg 2 /dia MVC Cmx: 2,29 (0,74, 17,8)
(MVC 150 mg As concentraes de DRV e RTV
2 /dia) foram consistentes com os dados
histricos
NFV Os dados existentes relativos
coadministrao com NFV so
limitados. NFV um potente
inibidor da CYP3A4 e de esperar
que aumente as concentraes
de MVC
IDV Os dados existentes relativos
coadministrao com IDV so limitados.
IDV um potente inibidor da
CYP3A4. A anlise da farmacocintica
na populao em estudos de fase 3
sugere que a reduo da dose de MVC,
quando coadministrado com estes IPs,
fornece uma exposio adequada ao
MVC
(Continua)

da integrase56 (continuao)
EFV 600 mg/dia + MVC AUC12: 2,53 (1,71, 3,15) Dose de MVC reduzida para 150 mg
LPV/r 400/100 mg MVC Cmx: 1,25 (0,87, 2,82) 2 /dia quando administrado
2 /dia (MVC As concentraes de EFV, LPV/r concomitantemente com EFV, na
300 mg 2 /dia) no foram calculadas; no se espera presena de um IP (excepto fAPV/r
efeito devendo a dose ser 300 mg 2 /dia).
EFV 600 mg/dia + MVC AUC12: 5,00 (3,04, 6,31)
SQV/r 1.000/100 MVC Cmx: 2,26 (0,68, 4,09)
mg 2 /dia (MVC As concentraes de EFV, SQV/r
100 mg 2 /dia) no foram calculadas; no se espera
efeito.
EFV e No foram estudados. Com base na
ATV/r ou extenso da inibio por ATV/r ou
DRV/r DRV/r, na ausncia de EFV, esperase
um aumento da exposio
RFP 600 mg/dia MVC AUC: 0,37 (90% IC: 0,33, 0,41) Dose: MVC deve ser para 600 mg
(MVC 100 mg MVC Cmx: 0,34 (90% IC: 0,26, 0,43) 2 /dia quando coadministrado com
2 /dia) As concentraes de RFP no foram RFP na ausncia de um inibidor
calculadas; no se espera efeito potente da CYP3A4. Este ajuste da
dose no foi estudado em doentes com
VIH
Claritromicina, No foi estudado, mas ambos so Dose: MVC 150 mg 2 /dia
telitromicina inibidores potentes do CYP3A4 e
esperado que aumentem as
concentraes de MVC
Cetoconazol MVC AUCtau: 5,00 (2,40, 9,62) Dose de MVC deve ser reduzida para
400 mg/dia (MVC MVC Cmx: 3,38 (1,11, 7,68) 150 mg 2 /dia quando administrado
100 mg 2 /dia) As concentraes de cetoconazol no concomitantemente com cetoconazol.
foram calculadas, no esperado efeito
Itraconazol No foi estudado. Itraconazol um A dose de MVC deve ser reduzida
inibidor potente da CYP3A4 e esperado para 150 mg 2 /dia quando
que aumente a exposio ao MVC administrado concomitantemente com
itraconazol
Metadona No foi estudado; no se espera MVC 300 mg 2 /dia + metadona:
interaco sem ajuste da dose
Buprenorfina No foi estudado; no se espera MVC 300 mg 2 /dia + buprenorfina:
Estatinas No foi estudado; no se espera MVC 300 mg 2 /dia + estatinas:
Etinilestradiol Etinilestradiol. AUCt: 1,00 (0,79, 1,20) MVC 300 mg 2 /dia +
30 g/dia Etinilestradiol. Cmx: 0,99 (0,61, 1,32) etinilestradiol: sem ajuste da dose
(MVC 100 mg As concentraes de MVC no
2 /dia) foram calculadas; no se espera
interaco
Levonorgestrel Levonorgestrel. AUC12: 0,99 (0,70, MVC 300 mg 2 /dia +
150 g/dia 1,31) levonorgestrel: sem ajuste da dose
(MVC 100 mg Levonorgestrel. Cmx: 1,01 (0,66, 1,51)
2 /dia) As concentraes de MVC no foram
calculadas; no se espera interaco
(Continua)
318 Joo Paulo Cruz

Midazolam 7,5 mg AUC midazolam.: 18%. Sem MVC 300 mg 2 /dia + midazolam:
dose nica significado clnico sem ajuste da dose. Monitorizar
(MVC 300 mg As concentraes de MVC no foram sedao
2 /dia) calculadas; no se espera interaco
Hiperico esperado que a coadministrao de No se recomenda a associao
MVC com erva de S. Joo diminua,
substancialmente as concentraes de
MVC e pode originar nveis inferiores
aos adequados de MVC levando a perda
de resposta vrica e possvel resistncia
ao MVC
Carbamazepina, Eventual AUC do MVC Evitar coadministrao ou utilizar
fenobarbital, MVC 600 mg 2 /dia
fenitona
Buprenorfina No estudado Sem interaco esperada
Metadona No estudado Sem interaco esperada
(Continua)

Raltegravir Interaco esperada Recomendao
Analgsicos opiides No se espera que RGV afecte a PK do frmaco
Metadona No se espera que RGV afecte a PK do frmaco
Rifabutina Dose RGV: padro
Rifampicina 40% AUC de RGV Precauo
Fenobarbital Efeito na UGT1A1 desconhecido. Eventual conc RGV
Fenitona Efeito na UGT1A1 desconhecido. Eventual conc RGV
Antifngicos azis No se espera que RGV afecte a PK dos azis
EFV AUC RGV 36%. No se espera que RGV afecte a Dose RGV: padro
PK dos ANNITRs
ETV AUC RGV 10%. AUC ETV 10%.
NVP No se espera que RGV afecte a PK dos ANNITRs Dose RGV: padro
3TC RGV no afecta a PK da 3TC de maneira significativa
TDF AUC RGV 49%. AUC TDF 10% RGV no afecta
a PK do TDF de maneira significativa
ATV Conc RGV mas aparentemente sem efeito em termos Sem ajuste de dose
de segurana
ATV/r AUC RGV 41% mas aparentemente sem efeito em Sem ajuste de dose
termos de segurana
RTV AUC RGV 16%
TPV/r AUC RGV 24%. Sem efeito na eficcia Dose RGV: padro
Midazolam Midazolam AUC 8% Dose RGV: padro
Agentes de disfuno No se espera que RGV afecte a PK destes frmacos
erctil
Inibidores das No se espera que RGV afecte a PK destes frmacos
bombas de protes
Hiperico Dose RGV: padro
Estatinas No se espera que RGV afecte a PK destes frmacos
Contraceptivos orais AUC etinilestradiol inalterada. AUC do norgestimato Dose RGV: padro
14%
320 Joo Paulo Cruz
Quadro 7. Requisitos para o doseamento srico e monitorizao farmacocintica

Disponibilidade de dados farmacocinticos sobre o frmaco
Concentraes plasmticas correlacionadas com a concentrao no local de aco
Margem teraputica estreita
Correlao entre o efeito farmacolgico e a concentrao do frmaco
Demonstrao de intervalo teraputico (estudos clnicos documentados)
Variabilidade significativa na absoro e distribuio do frmaco
Disponibilidade de tcnica analtica
Tcnica analtica com elevada preciso e com alta especificidade
Tempo de anlise curto, volume de amostra pequena e custo no elevado
Quadro 8. Valores de cutoff para concentraes plasmticas em indivduos sem tratamento

prvio
Eficcia (Cmn ou Cvale, ng/ml) Toxicidade (ng/ml)
Atazanavir 150
Fosamprenavir 400
Indinavir 100 10.000 (Cmx)
Lopinavir/r 1.000
Nelfinavir 800
Ritonavir* 2.100
Saquinavir 100
Tipranavir 20.500
Efavirenz 1.000 4.000 (Cmn ou Cvale)
Nevirapina 3.000
*Utilizado como nico IP.
Em indivduos experimentados.
Quadro 9. Valores de cutoff para concentraes plasmticas, em doentes previamente tra-

tados com ARVs
QIG para eficcia Cmn ou Cvale esperadas
(mg/l/mutao) (mg/l)
Atazanavir 0,11 ATV 400 mg/dia,
0,12 (0,050,22)
ATV/r 300/100 mg/dia,
0,3 (0,10,6)
Fosamprenavir 0,30 FPV/r 700/100 mg, 2 /dia,
1,4 (0,81,8)
Lopinavir/r 0,90 LPV/r 400/100 mg, 2 /dia,
6,2 (2,18,6)
Saquinavir 0,04 SQV/r 1.000/100 mg, 2 /dia,
1,0 (0,172,2)
Tipranavir 4,7 TPV/r 500/200 mg, 2 /dia,
30,7 16,8
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VII Seco
Captulo 3
Anlogos nuclesidos inibidores

Manuela Doroana
Para o tratamento da infeco por VIH esto disponveis quatro classes de

medicamentos, que actuam em diferentes fases do ciclo de vida do vrus,
isto :
Dentro da clula
Os inibidores da transcriptase reversa (TR): Anlogos nuclesidos
(ANITRs), anlogos nonuclesidos (ANNITRs) e anlogos nu-
cletidos (ANtITRs).
Os inibidores da protease (IPs).
Os inibidores da integrase (IINs).
entrada da clula
Os inibidores de entrada (IEs), dos quais, esto aprovados o inibi-
dor da fuso (a enfuvirtida [T20]) e o bloqueador do CCR5 (o
maraviroc). Esto em fase de investigao novos frmacos inibido-
res da integrase, tais como, o elvitegravir e o solvitegravir. Desta
ltima classe s est licenciado o raltegravir.
Dos ANITRs, existem actualmente seis compostos, que foram aprova-
dos pela Food and Drug Administration (FDA), mas destes, somente
quatro (zidovudina [AZT], lamivudina [3TC], abacavir [ABC] e emtrici-
tabina [FTC]) fazem ainda parte dos esquemas teraputicos de primeira
opo1.
Zidovudina
J em 1964, este composto era utilizado, mas como antineoplsico, tendo
sido aprovado o seu uso na infeco por VIH em 1987, tornandose, deste
modo, o primeiro antiretrovrico (ARV) a ser utilizado.
324 Manuela Doroana
Quadro 1. Posologia dos antiretrovricos na insuficincia renal e nos doentes em hemodilise

Antiretrovricos Dose relacionada com a eliminao Hemodilise
da creatinina (1050 ml/min)
ANITRs
Zidovudina 100 mg 8/8 h 100 mg 12/12 h
Didanosina 125 mg 12/12 h 100 mg/dia
Estavudina 20 mg 2 /dia
Lamivudina 100 mg/dia 50 mg/dia
Abacavir Sem alterao Sem alterao
ANNITRs
Nevirapina Sem alterao Sem alterao
Efavirenz Sem alterao
Etravirina Sem alterao Sem alterao
ANtITRs
Tenofovir No usar
IPs
Indinavir No usar No usar
Outros IPs Sem alterao Sem alterao
Modo de aco
Tratase de um anlogo da timidina (nuclesido), que quando entra na c-
lula fosforilado na posio cinco, formandose o trifosfato. Esta fosfori-
lao necessria para que seja activo na TR do vrus. Actua, por um lado,
por inibio da TR do vrus e, por outro lado, por remate de sntese da
cadeia de ADN. No fundo, inibe a infeco de novos linfcitos 2. Este fr-
maco inibe VIH1 e VIH2, embora seja menos activo em VIH2.
Farmacocintica
Apresenta biodisponibilidade de 60%, sendo a semivida plasmtica muito
curta, mas a intracelular de cerca de trs horas, pelo que por este motivo
poderse alargar o intervalo entre as administraes, que, de incio, era de
quatro horas e actualmente de 12 h. A concentrao no lquor menor
que a plasmtica, mas considerase que um dos nuclesidos que atraves-
sa bem a barreira hemato-enceflica, atingindo um score de grau 4 da es-
cala de efectividade de penetrao no SNC (EPEC)3. O metabolismo
heptico, eliminandose pelo rim sem se metabolizar. Na insuficincia he-
ptica, o seu metabolismo no intensamente afectado, mas na insuficin-
cia renal, a sua semivida aumenta consideravelmente, pelo que a sua toxi-
cidade maior, preconizandose, por esse motivo, reduo da dose
(eliminao da creatinina < 50 ul/min para 300 mg/dia) (Quadro 1). Atra-
vessa a barreira placentria por difuso passiva, alcanando nveis terapu-
ticos, tanto no liquido amnitico como no feto e, por esse motivo ainda
utilizado na preveno da transmisso mefilho2.
Anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa 325
Interaces medicamentosas
Frmacos que inibem a glucorinizao, tais como o cido acetilsaliclico,
morfina, codena, devem ser administrados com precauo. Outros frmacos,
tais como ganciclovir, trimetrexato e imunossupressores podem aumentar
a toxicidade do AZT, relativamente aplasia medular. A metadona, em
associao com AZT, pode aumentar a sua concentrao plasmtica indu-
zindo aumento da toxicidade hematolgica. A ribavirina, utilizada no tra-
tamento da hepatite C em coinfectados, inibe, tambm, a fosforilao
intracelular do AZT, logo diminui a sua eficcia e, ao mesmo tempo, pode
induzir aumento da sua toxicidade, pelo que no se preconiza a sua asso-
ciao. Os doentes coinfectados VIH/vrus da hepatite C (VHC), quando
iniciam tratamento com ribavirina devem mudar a teraputica antiretrov-
rica (TARV) caso estejam sob AZT. Outra interaco relacionase com a
estavudina (d4T), pois a sua associao interfere na fosforilao intracelu-
lar nove e 10, pelo que estes dois nuclesidos nunca devem ser utilizados
em combinao2.
Eficcia
O AZT, inicialmente utilizada em monoterapia, at 1992, havia revelado
eficcia, com evidncia de aumento na contagem de linfcitos TCD4 + e,
ainda, aumento de peso dos doentes, todavia estes efeitos eram limitados a
1224 meses. A partir de 1992 (aps os resultados dos estudos Aids Clini-
cal Trial Group [ACTG] e Delta), passou a utilizarse em teraputica dupla,
em combinao com didanosina (ddI) ou com zalcitabina (ddC), verifican-
dose, concomitantemente, aumento da eficcia. Com o advento dos IPs, em
1996, o AZT passou a utilizarse em teraputica tripla (TARV altamente
eficaz [HAART]), sendo um dos nuclesidos a ser includo na combinao.
Para alm do uso generalizado do AZT, como ARV que pode ser includo
num esquema teraputico de alta potncia (HAART), de acordo com as
caractersticas individuais do doente, existem ainda condies em que o seu
uso recomendado:
1 Doentes com trombocitopenia.
2 Doentes com manifestaes de envolvimento do sistema nervoso
central (SNC).
3 Na profilaxia psexposio ocupacional e noocupacional.
4 Na preveno da transmisso mefilho (ACTG 076).
Na actualidade e segundo as recomendaes, o AZT associada ao 3TC
continua a ser considerada como um dos nuclesidos possveis de ser
seleccionados para a construo de um esquema teraputico nos doentes
sem teraputica prvia, ou mesmo na teraputica de resgate, dependendo
nesta ltima condio das mutaes de resistncia encontradas. No entan-
to esto disponveis outras associaes, igualmente, eficazes e melhor
toleradas, tais como o ABC associado ao 3TC ou o tenofovir (TDF) as-
sociado ao FTC 1.
326 Manuela Doroana
Quadro 2. Efeitos adversos dos nuclesidos

Zidovudina Aplasia (anemia, neutropenia), enfartamento, nuseas, vmitos,
miopatia, cefaleias, alteraes hepticas, toxicidade da mitocndria
Didanosina Pancreatite, neuropatia perifrica, toxicidade da mitocndria
Estavudina Neuropatia perifrica, pancreatite, atrofia facial, toxicidade da
mitocndria
Lamivudina Toxicidade da mitocndria, lipodistrofia?
Abacavir Hipersensibilidade (febre, nuseas, vmitos, tosse seca, odinofagia,
fadiga, anorexia, exantema), toxicidade da mitocndria
Emtricitabina Toxicidade da mitocndria
Resistncias
As mutaes de resistncia para o AZT aparecem nos codes 215, 70, 41,
67, 210 e 219. O grau de resistncia depende do nmero de mutaes e,
medida que estas aumentam, condicionam resistncia elevada, havendo di-
minuio da actividade vrica e, posteriormente, deteriorao clnica. Resis-
tncias cruzadas esto descritas com outros nuclesidos, tais como ddI, d4T
e 3TC4.O aparecimento das mutaes M41L, D67N, K70R, L210W, T215F/Y
e K219Q/E condicionam a resistncia ao AZT. So as denominadas mutaes
dos anlogos da timidina (TAM). Estas mutaes condicionam, tambm,
resistncia cruzada aos outros nuclesidos e a presena de mais de trs
TAMs desencadeia, tambm resistncia ao TDF.
Tolerncia e efeitos adversos

Tratase de um ANITR bem tolerado e os seus efeitos adversos esto mais
relacionados com alteraes na sntese de ADN. A maior toxicidade me-
dular, com aplasia (anemia e/ou neutropenia), estando relacionada com o
estdio avanado da doena e a deteriorao imunitria marcada. Outros
efeitos adversos, tambm referidos, embora menos frequentes, so as altera-
es gastrintestinais (enfartamento, nuseas, vmitos), alteraes hepticas,
cefaleias, mialgias e alteraes cutneas (estrias nas unhas, escurecimento
da pele), miopatia e, ainda, toxicidade da mitocndria, levando a acidose
lctica e a esteatose heptica. Esta entidade est relacionada com todos os
ANITRs57 (Quadro 2). No contexto da lipodistrofia, numa das suas verten-
tes, a atrofia facial, que est muito relacionada com a utilizao de d4T, mas,
tambm, presente com a utilizao de AZT, sendo este um dos aspectos que
levou sua menor utilizao na actual TARV combinada (TARVc).
Posologia e recomendaes
A dose de administrao de 250 mg duas vezes por dia (Retrovir ).
Actualmente, est, ainda, disponvel em duas combinaes num nico
comprimido, isto , AZT e 3TC (Combivir) na dose de 300 e de 150 mg,

respectivamente, o que corresponde posologia de um comprimido duas vezes
por dia e AZT, 3TC e ABC (Trizivir), nas doses de 300, 150 e 300 mg,
respectivamente, facilitando a administrao dos trs ANITRs, num com-
primido, duas vezes por dia. No existe qualquer interferncia com os
alimentos. A utilizao de Trizivir hoje considerada menos eficaz do
que a associao de dois ANITRs com um ANNITR ou com um IP. O
Trizivir poder ser utilizado, quando, por qualquer rao, no se poderem
utilizar as outras classes do ARVs.
Didanosina
Tratase de um ANITR, anlogo da ionosina, tendo sido o segundo a ser
utilizado na teraputica da infeco por VIH e aprovado pela FDA, em
19918.
Modo de aco
O ddI um dideoxinuclesido purnico, que penetra na clula por difuso
passiva, sendo submetido a vrias fosforilaes, formandose o trifosfato, o
qual constituise como forma activa da ddI. A sua semivida intracelular
de oito a 40 h. O seu modo de aco por inibio da TR de VIH, me-
diante dois mecanismos, isto , ligandose a esta enzima e ao incorporarse
na cadeia do ADN, interrompendo a replicao vrica. O ddI activo em
todas as fases do ciclo celular, tanto nas clulas em repouso como nas
clulas em multiplicao8.
Farmacocintica
O composto inicial era pouco solvel em pH cido, pelo que, na adminis-
trao oral, a absoro era incompleta, dada a reduo drstica da biodis-
ponibilidade, da ordem dos 40%. Os alimentos reduziam a sua absoro
na ordem dos 50%, dado que a estimulao do estmago, aumentando a
secreo gstrica, leva ao retardamento do esvaziamento gstrico, o que ir
condicionar a rpida degradao do frmaco. Hoje em dia, com a nova
formulao do ddI (Videx EC), cpsulas gastrorresistentes, os grnulos
libertam o ddI no intestino delgado, em meio de pH mais elevado. A se-
mivida de cerca de trs horas, mas a intracelular de 2440 h, pelo que
se preconiza a sua administrao apenas uma vez por dia. Este ARV pe-
netra mal no SNC, pelo que a sua concentrao de cerca 20% da plas-
mtica. Atravessa a barreira placentria (15-50% dos nveis no feto),
sendo metabolizado pelas purinas no fgado, degradandose em hipoxan-
tina, trifosfato de didesoxiadenosina e cido rico e, por outro lado, eli-
minado pelo rim em 50%. Na insuficincia renal h aumento da semivida
plasmtica, pelo que se deve diminuir a dose para 125 mg de 12/12 h ou,
nos casos de doentes em hemodilise, para 100 mg/dia. Nos casos de
328 Manuela Doroana
insuficincia heptica, dado que existe reduo no metabolismo das purinas,

devese, tambm, diminuir a sua dose.
O ddI diminui a absoro de alguns medicamentos, tais como o itraconazol,
a ciprofloxacina, as tetraciclinas e a dapsona. A metadona diminui, tambm,
os nveis de ddI (40%). O uso concomitante de ddI com pentamidina pode
aumentar a probabilidade da ocorrncia de pancreatite, bem como o uso
associado de isoniazida pode aumentar a ocorrncia de neuropatia perifri-
ca. As tomas de ddI e de indinavir (IDV) devem ser separadas, cerca de
duas horas, pois h interferncia na absoro dos dois medicamentos. Esta
premissa deixou de ter qualquer razo com a utilizao da nova formulao
de Videx EC7. O ddI no deve tambm ser associado ao d4T pois aumen-
ta a incidncia de toxicidade da mitocndria. No caso do tratamento da
hepatite C sendo utilizada a ribavirina. O ddI tambm no deve ser asso-
ciado, pois tambm existe maior possibilidade da ocorrncia de toxicidade
da mitocndria. A associao de ddI com TDF tambm deve ser acautelada,
dada a maior possibilidade de ocorrncia de pancreatite, pelo que se pre-
coniza, caso no existam outras alternativas de associao, que a dose de
ddI dever ser reduzida para 250 mg/dia8.
Eficcia
A sua eficcia foi demonstrada, mesmo em monoterapia, quando utilizada
em doentes que j tinham sido submetidos a teraputica prvia com AZT,
com evidncia de melhoria clnica e imunitria. O mesmo acontecendo em
doentes intolerantes ao AZT, sendo, porm, o seu efeito de pequena durao.
No estudo Delta avaliouse a eficcia da teraputica dupla (AZT + ddI ou
AZT + ddC) em relao monoterapia, tendose registado descida da per-
centagem na mortalidade no ramo da teraputica dupla, o mesmo aconte-
cendo no estudo ACTG 175, em que se verificou diminuio na progresso
para doena no ramo da teraputica dupla. Quanto teraputica tripla, o
ddI tem sido includo como um dos ANITRs opcionais em esquemas de
associao de dois ANITRs com um IP ou em doentes que no possam
fazer IP, na associao de trs ANITRs ou de dois ANITRs com um AN-
NITR. Em regime de teraputica tripla, incluindo o ddI, esto disponveis
os resultados do estudo Atlantic ensaio multicntrico randomizado, com
trs ramos, isto , ddI + d4t + IDV, num dos ramos, noutro ddI + d4T +
3TC e, ainda, ddI + d4T + nevirapina (NVP) noutro. At s 96 semanas de
estudo, no foram encontradas diferenas estatisticamente significativas,
quanto eficcia, nos trs ramos. Em relao tolerncia, aps trs anos
de estudo foi preconizada a sua interrupo, dada a eventual toxicidade
heptica com a associao ddI + d4t. O ddI agora somente utilizado numa
teraputica de 2.a linha, devido sua relao directa com a toxicidade da
mitocndria e mesmo com toxicidade heptica.
Resistncias
As mutaes que conferem resistncias ao ddI so as dos codes 65, 69,
74, 151 e 1844. A principal mutao associada resistncia ao ddI a L74V,
mas apresenta outras mutaes secundrias tais como a K65R. No entanto,
para se desencadear uma diminuio de sensibilidade ao ddI, necessrio
haver vrias mutaes e especialmente a M184V.

Tratase de um ANITR relativamente bem tolerado, com a nova formulao
de Videx EC, no sendo necessrio mais a sua diluio em gua, como
acontecia com a formulao anterior, a qual condicionava intolerncia gas-
trintestinal, como nuseas e vmitos frequentes, bem como diarreia. Outras
reaces adversas so a pancreatite (3%), mais frequente em doentes com
litase biliar, hbitos alcolicos, ou hipertrigliceridemia, a neuropatia peri-
frica (2%) e a toxicidade da mitocndria, com acidose lctica e esteatose
heptica, sendo que esta ltima entidade no caracterstica do ddI, como
foi dito, mas sim de todos os ANITR57 (Quadro 2).
A dose de administrao deve ser condicionada pelo peso do doente (> 60 kg,
400 mg/dia em toma nica; < 60 kg, 250 mg/dia). Encontrase disponvel
sob a forma de cpsulas gastrorresistentes (Videx EC), nas doses de 400,
250 e 150 mg. Recomendase que o medicamento seja tomado em jejum,
meia hora antes da refeio ou duas horas aps a mesma 9.
Estavudina
Este ANITR foi aprovado em 1994, pela FDA.
Modo de aco
Tratase, tambm, de um anlogo da timidina, tal como o AZT. Este ANITR
mostrou ter actividade, in vitro, sobre VIH1 e VIH2. Ao entrar na clula
trifosforilado, dando origem ao trifosfato de d4T, que a forma activa. O tri-
fosfato de d4T vai inibir a TR de VIH, bem como a sntese de ADN vrico.
Actua, preferentemente, nas clulas em fase de replicao, tal como o AZT10.
Farmacocintica
A biodisponibilidade de cerca de 86%, no sendo afectada pela acidez
gstrica. A semivida plasmtica de cerca de uma hora e a intracelular de
trs horas e meia. A penetrao no SNC cerca de 30% da sua concentrao
plasmtica, sendo metabolizada no fgado, excretada pelo rim em 50%,
330 Manuela Doroana
pelo que a dose deve ser diminuda para 20 mg, duas vezes por dia, nos
casos de insuficincia renal (Quadro 1).
No se deve associar o d4T ao AZT pois competem na fosforilao intra-
celular nove e 10. Tambm o d4T no deve ser associada ao ddI pela maior
probabilidade de hepatotoxicidade e de toxicidade da mitocndria 11. A uti-
lizao de d4T no tratamento da coinfeco VIH/VHC tambm est con-
traindicada, dada a maior probabilidade da ocorrncia de toxicidade da
mitocndria, quando associada ribavirina. No existem outras interaces
medicamentosas de realce, exceptuando com a doxirrubicina, que tambm
interfere na sua fosforilao10.
Eficcia
A sua eficcia foi comprovada mesmo em monoterapia, quando utilizada em
infectados com teraputica prvia com AZT, evidenciandose uma melhoria na
contagem dos linfcitos TCD4+ e uma menor taxa de progresso para doena.
No passado, era utilizado como um dos ANITRs na teraputica tripla (dois
ANITRs com um IP, trs ANITRs e dois ANITRs com um ANNITR) dada a
sua elevada eficcia e boa tolerncia. Actualmente o d4T no utilizado,
preferencialmente, como nuclesido de 1a linha, devido elevada ocorrncia
de atrofia facial, que foi registada aps alguns anos da sua utilizao. Contu-
do, poder ser utilizada no caso de indivduos que apresentem contraindicao
para o AZT, como por exemplo a ocorrncia de anemia de base (Hb < 10 g)
ou numa teraputica de recurso em infectados que j tenham feito outros
ANITRs, e que ainda apresentem susceptibilidade a este medicamento.
Resistncias
O desenvolvimento de resistncias parece ser mais lento do que para o AZT 11.
No entanto, mais tarde, os estudos revelaram haver resistncia cruzada entre
o AZT e o d4T. No existe, ainda, um padro vlido de identificao geno-
tpica para as mutaes que conferem resistncia ao d4T, mas uma das
mutaes que se coloca como mais provvel a que se regista no codo 75,
raramente observada nos indivduos tratados com este ARV4,11. A primeira
mutao in vitro associada a resistncia ao d4T foi a V75T, mas o seu apa-
recimento in vivo raro. As TAMs aparecem tanto com a utilizao de AZT
como de d4T, embora com este ltimo a frequncia seja menor 10.

O d4T dos ANITRs melhor tolerados, sendo a neuropatia perifrica caracteri-
zada por adormecimento dos ps ou das mos, a reaco secundria mais fre-
quente (20%). Alteraes das provas de funo heptica podero ser registadas,
bem como elevao da amilasemia, sendo, no entanto, a ocorrncia de pancre-

atite reduzida, isto , na ordem dos 2%. Actualmente, o seu uso prolongado est
associado, ao aparecimento de lipodistrofia (atrofia facial) e a toxicidade da
mitocndria. A atrofia facial tem sido relacionada com o uso prvio de d4T, mas
convm registar que est tambm relacionada com a durao da teraputica, a
idade do doente, a durao da infeco e a contagem nadir dos TCD4+.
Posologia
A dose habitual de 40 mg duas vezes por dia em indivduos com peso
> 60 kg e de 30 mg para aqueles com peso < 60 kg. Os alimentos no
interferem com a sua administrao.
Lamivudina
Tratase de um ANITR, derivado sinttico da citosina, tendo sido aprovado
pela FDA em 1995, somente em teraputica combinada.
Modo de aco
Atravessa a membrana celular, sendo fosforilada no citoplasma, obtendose
o trifosfato de 3TC, que o metabolito activo. Interrompendo a cadeia de
ADN, inibe a replicao de VIH, tendo uma boa actividade tanto sobre
VIH1 como sobre VIH2, actuando tanto nos linfcitos, como nos mon-
citos e macrfagos, sendo mais activo nas clulas em repouso 12.
Farmacocintica
A sua biodisponibilidade de cerca de 82%, no sendo a sua absoro
alterada pelos alimentos. A semivida intracelular de 1116 h. A penetrao
no SNC reduzida, isto , de cerca de 10%, metabolizandose no fgado e
sendo excretada pelo rim, pelo que, nos casos de insuficincia renal est
preconizada a reduo da dose para a dose de 150 mg/dia (Quadro 1).
No esto descritas quaisquer interaces medicamentosas.
Eficcia
Nunca deve ser utilizada em monoterapia, pois o desenvolvimento de resis-
tncias muito precoce, isto , s 816 semanas. No estudo CAESAR13 foi
demonstrada a sua eficcia em teraputica dupla com AZT vs um ramo s
com AZT, registandose reduo da progresso para doena e uma menor
mortalidade no ramo de combinao. Actualmente, o 3TC faz parte de nu-
merosos esquemas da teraputica tripla (dois ANITRs com um IP ou com
332 Manuela Doroana
um NNITR). Um aspecto particularmente importante no uso do 3TC a

sua utilizao em coinfectados por vrus da hepatite B (VHB), dado que
foi demonstrada a sua actividade neste vrus (negativao do AgHBe e di-
minuio da carga vrica de VHB)12. O 3TC deve ser utilizado em esquemas
que consigam rpida supresso vrica, no sentido de se evitar o aparecimen-
to da mutao no codo 184, responsvel pelo aparecimento de resistncias.
O 3TC um dos ANITRs que deve ser pilar da teraputica tripla.
Resistncias
A resistncia ao 3TC mediada pela mutao no codo 184, sendo conhe-
cidas as mutaes que desenvolvem resistncia ao 3TC M184V e M184I.
Estas mutaes induzem, tambm, resistncia cruzada com o ddI e com o
ABC. Outras mutaes esto descritas, como as dos codes 44 e 118, que
conferem, tambm, resistncia, embora de menor importncia 4. A mutao
M184V aparece muito rapidamente aps o fracasso vrico e seleccionase,
especificamente, quando os doentes esto em monoterapia. Por outro lado,
a sua presena condiciona o aparecimento de uma menor capacidade de
replicao vrica, por esse motivo deve ser mantido o 3TC num esquema
teraputico mesmo em falncia vrica14,15.

Tratase de um medicamento sem caractersticas de toxicidade, embora
estejam descritos, tambm, casos de lipodistrofia e toxicidade da mitocndria
(acidose lctica com esteatose heptica) (Quadro 2).
Posologia
A dose habitual era de 150 mg duas vezes por dia, sem variao com o
peso, apresentandose, tambm, nas formulaes combinadas de Combivir
e Trizivir. Actualmente, j pode ser utilizado uma vez por dia, um com-
primido de 300 mg16.
Existe tambm uma associao de 3TC +ABC (Kivexa), na dose de
300 mg de 3TC associado a 600 mg de ABC, sendo esta, actualmente, uma
das opes teraputicas de 1.a linha1.
Abacavir
Este ANITR foi aprovado pela FDA em 1999.
Modo de aco
um anlogo sinttico da guanosina de estrutura carboxlica, tambm ITR.
In vitro, tem actividade sinrgica com AZT, NVP e amprenavir (APM), e
aditiva com ddI, d4T e 3TC17.
Farmacocintica
A sua biodisponibilidade de cerca de 86%, sendo a semivida de uma hora,
tendo uma boa penetrao no lquor, cerca de 33% em relao concen-
trao plamtica. Este ARV metabolizado no fgado, mas no atravs do
citocrmio P450. No entanto, nos casos de insuficincia heptica (classi-
ficao de ChildPugh 5 e 6), a sua dose tambm deve ser reduzida para
200 mg duas vezes por dia. A excreo , fundamentalmente, renal e no
existem indicaes precisas quanto posologia na insuficincia renal 18.
No existem interaces especficas deste ARV, dado que as enzimas do
citocrmio P450 no interferem no seu metabolismo 17.
Resistncias
As resistncias esto associadas s mutaes nos codes 65, 69, 74 e 184.
A resistncia ao ABC desenvolvese de forma lenta, requerendo vrias mu-
taes acumuladas. Apresenta resistncia cruzada com o ddI, e com o 3TC 4.
A mutao mais frequentemente associada a M184V, mas tambm apare-
cem a K65R, L74V, M41L, D67N, K70R, L210W, T215 Y/F e K219Q/E.
O aparecimento de trs TAMs, associados M184V, condiciona no haver
qualquer susceptibilidade ao ABC17.
Eficcia
Num tratamento de 1.a linha, o ABC poder ser utilizado como um dos
ANITR a ser seleccionado para construo de um esquema eficaz, em
substituio do AZT ou do TDF. Na teraputica de recurso, em indivduos
j tratados com mltiplos esquemas, poder ser utilizado, devendo, porm,
a sua prescrio ser orientada por testes de resistncia. O estudo ACTG
5202 mostrou que a associao ABC + 3TC era menos eficaz do que a
combinao TDF + FTC em indivduos com carga vrica elevada (ARNVIH
> 100.000 cpias/l), pelo que nesta circunstncia aquela combinao no
est recomendada20.

A reaco secundria mais frequente , sem dvida, a reaco de hipersen-
sibilidade (RHS) que pode ser fatal. Apesar de se registar num nmero
reduzido de casos (8%), a gravidade e o seu modo de apresentao limita-
vam a sua utilizao. O modo de apresentao no o habitual das reaces
de hipersensibilidade, pois pode aparecer sob a forma de uma sndrome
gripal, com mialgias, tosse seca, odinofagia, febre, vmitos, nuseas, ano-
rexia, fadiga e, s mais tarde, surgir o envolvimento cutneo, com um
334 Manuela Doroana
exantema que no tpico. Regra geral esta sndrome ocorre nas primeiras
seis semanas e mais frequentemente na 1.a semana. Esta reaco parece ser
menos frequente nos melanodrmicos e quando administrado na teraputica
de resgate, tendo uma predisposio gentica e associado ao HLADR7 e
HLADQ319. A hipersensibilidade muito importante, pois caso surjam as
tais manifestaes clnicas o medicamento deve ser, de imediato, suspenso
e no reinstitudo, dada a elevada mortalidade adjacente (Quadro 2). O
teste HLAB5701 veio reduzir o risco desta complicao, pois quando o
teste negativo, , praticamente, segura a sua utilizao. Nalguns estudos
(SMART, por exemplo), o uso de ABC pareceu estar relacionado com maior
risco cardiovascular, no entanto este risco acrescido controverso 1.
Posologia
Este medicamento utilizado na dose de 300 mg duas vezes por dia, es-
tando, tambm, presente na formulao do composto Trizivir. Os alimen-
tos no tm qualquer interferncia com a sua absoro. Quando utilizado
em associao com o 3TC pode ser administrado na forma de um compri-
mido/dia (600 mg de ABC e 300 mg de 3TC) Kivexa.
Emtricitabina
tambm um ANITR e foi aprovado pela FDA em 2003. Tem actividade
em VIH1, VIH2 e em VHB12.
Modo de aco
O FTC fosforilada pela desoxitidina quinase celular formando um anlo-
go sinttico 5fosfato FTC que exerce uma inibio competitiva com o
substrato natural da TR do vrus.
Farmacocintica
Apresenta uma biodisponibilidade de 93%, no sendo alterada a sua ab-
soro com os alimentos. A semivida intracelular de 39 horas, pelo que
se pode administrar uma vez por dia, apresentando uma semivida superior
da 3TC. A sua penetrao no SNC de grau 3 no score capacidade de
penetrao no SNC (CPE) 20103. metabolizado no fgado e excretada
pelo rim, pelo que nos casos de insuficincia renal teremos de reduzir a
dose.
No apresenta qualquer interaco com a metadona. Na associao com
TDF (Truvada), no deve ser utilizado nos casos de insuficincia re-
nal.
Resistncias
O padro de resistncias sobreponvel ao do 3TC (M184V e M184I). No
caso do FTC pode aparecer tambm um padro de resistncia parcial caso
surja a combinao de vrias mutaes TAM D67N, K70R, T215F e
K219Q.
Eficcia
O FTC, tal como o 3TC, apresentase como um dos elementos a ser selec-
cionados como o ANITR para a construo de um esquema vlido, como
teraputica para os doentes sem teraputica prvia. No existem, at ao
momento dados que comprovem uma melhor eficcia clnica do FTC em
relao ao 3TC, em ensaios clnicos, excepto quando associado ao TDF,
pois, neste caso, a posologia simplificada para um comprimido por dia 10.
No entanto o seu efeito antivrico em monoterapia, durante uma semana,
correspondeu descida de 1,7 log, enquanto que com o 3TC esse efeito foi
de 1 log.

Tal como o 3TC, bem tolerado, podendo, no entanto, desencadear, tambm
o aparecimento de acidose lctica com esteatose heptica.
Posologia
O FTC pode ser administrado sob a forma de cpsulas de 200 mg, uma vez
por dia, ou ento numa associao com TDF (Truvada) que corresponde
a 300 mg de TDF com 200 mg de FTC, uma vez por dia.
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VII Seco
Captulo 4
Anlogos nonuclesidos inibidores

Manuela Doroana
Em Portugal esto aprovados trs frmacos, a nevirapina (NVP), o efavirenz

(EFV) e a etravirina (ETV). Em fase de aprovao, para doentes sem tera-
putica prvia, encontrase outro nonuclesido, a rilpivirina (TMC278)1.
Nevirapina
Tratase de um nonuclesido inibidor da transcriptase reversa (NNITR),
derivado da dipiridodiazepinona, tendo sido aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) em 1996.
Mecanismo de aco
A NVP , tambm, um inibidor da transcriptase reversa (ITR), mas no actua na
sntese de ADN. A actividade da NVP especfica para a transcriptase reversa
(TR) de VIH1, no sendo activa em qualquer polimerase de ADN humano, nem
em VIH2 ou na de outro retrovrus. A NVP no activa no grupo O de VIH1.
A NVP activa no seu estado natural, no necessitando de ser fosforilada, tal
como acontece com os anlogos nuclesidos ITR (ANITRs). A NVP tem um
efeito sinrgico com os NITRs e com os inibidores da protease (IPs). Dado
que a NVP no actua directamente no local cataltico da TR, alguns mutantes
de VIH, que so resistentes aos ANITRs, permanecem sensveis NVP2,5.
Farmacocintica
A sua biodisponibilidade de cerca 90%, sendo a semivida de 25 h, pelo
que a sua administrao poder ser limitada a uma toma diria. No entanto,
338 Manuela Doroana
ainda no existe comprovao de igual eficcia entre a administrao de

toma nica diria e a toma de duas vezes ao dia, aguardandose o resulta-
do de ensaios (ARTEN). Os alimentos no influenciam a sua absoro.
Atravessa bem a barreira placentria (99% da concentrao plasmtica), da
que seja considerado como um dos antiretrovricos (ARVs) a ser utilizado
na preveno da transmisso mefilho. Os nveis obtidos no lquor so
cerca de 45% dos nveis plasmticos e tem uma boa penetrao na barreira
hematoenceflica, apresentando um score de grau 4 na escala de efectivi-
dade de penetrao no sistema nervoso central (CPE), sendo metabolizada
no fgado atravs do citocrmio P450 (CYP450). Os metabolitos excretamse
em cerca de 80% pelo rim e 10% pelas fezes. No se recomenda qualquer
alterao na posologia nos casos de insuficincia renal ou mesmo heptica,
embora nesta ltima seja de se aconselhar a no utilizao deste medica-
mento, dada a sua hepatotoxicidade2,5.
Est disponvel uma nova formulao de libertao prolongada (XR),
tendo os resultados do estudo VERxVE mostrado igual eficcia com NVP
normal duas vezes por dia e com XR uma vez por dia 3.
Os frmacos que se metabolizam atravs do CYP450, tais como as rifampi-
cinas, os contraceptivos orais e a metadona podem interferir com a NVP,
havendo diminuio das concentraes plasmticas dos referidos medicamen-
tos5. No caso das rifamicinas, a utilizao de rifabutina na dose de 300 mg
no implica a alterao da dose de NVP. Quanto utilizao de metadona,
por vezes necessrio um ajuste de dose pois existem sintomas de absti-
nncia. Em relao ao uso dos IPs, parece haver diminuio na concentra-
o mxima destes, com o uso associado de NVP e, mesmo no caso do
lopinavir (LPV), preconizase aumento da dose deste, bem como com o uso
de indinavir (IDV)4. Em relao combinao de dois ANNITRs (NVP com
EFV), o estudo 2NN revelou que no ramo em que se combinaram dois
ANNITRs foi estatisticamente, menos eficaz, em relao aos outros trs
ramos, que incluram na teraputica de combinao apenas um dos ANNITRs
(NVP em toma nica, NVP em duas tomas e EFV). A menor eficcia de
ramo que incluiu dois ANNITRs foi atribuda ao maior nmero de efeitos
adversos, levando descontinuao. Posteriormente, foi mesmo confirmada
a menor eficcia com a associao dos dois anlogos nonuclesidos, pelo
que est formalmente contraindicada6,7. Em relao a antibiticos, como a
claritromicina, registase diminuio na sua concentrao (< 20%), quando
administrada em associao com a NVP5.
Resistncias
As estirpes de VIH1 desenvolvem rapidamente resistncia NVP, in vitro.
A mutao no cdo 181 est presente em todas as estirpes resistentes
NVP, embora existam outras mutaes, relacionadas, tambm, com resistncia,
Anlogos no-nuclesidos inibidores da transcriptase reversa 339
nomeadamente, nos cdos 188, 103, 106, 108, 1906. A mutao no cdo
103 importante, pois confere resistncia primria a todos os ANNITRs.
Estas mutaes podem aparecer muito precocemente, por vezes primeira
semana, por esse motivo a NVP nunca deve ser utilizada em monoterapia
e s deve ser usada num contexto de um esquema que vise supresso vri-
ca, no sentido de evitar o aparecimento de resistncias. A NVP no apre-
senta resistncias cruzadas com os ANITRs nem com os IPs. Actualmente,
j foram identificadas as mutaes no gene da TR relacionadas com resis-
tncia NVP: A98G, L100I, K101E, K103N,V106A, V179D, Y181C,
Y188C, G190A, P225H, M230L. As mutaes L100I eY181C, para a NVP,
tm a particularidade de conferirem hipersusceptibilidade zidovudina
(AZT)5.
Os ANNITRs so considerados elementos de baixa barreira gentica,
pois basta o aparecimento de uma mutao para haver resistncia cruzada
aos elementos constituintes desta famlia (EFV). Esta particularidade tem
sido argumento para a utilizao de IPs num primeiro esquema de terapu-
tica, em detrimento da utilizao dos ANNITRs, dado que os IPs potencia-
dos tm uma elevada barreira gentica, ou seja, necessrio uma acumu-
lao de mutaes para surgir resistncia significativa7,8.
Eficcia
A NVP nunca deve ser utilizada em monoterapia e a sua utilizao s est
aprovada em associao com ANITRs e com IPs. Como foi acima referido,
no estudo Atlantic, com incio em 1997, tendo terminado s 204 semanas,
comparouse a eficcia e segurana de trs esquemas de teraputica de
combinao, como primeira linha de teraputica, isto , estavudina (d4T) +
didanosina (ddI) + IDV ou d4T + ddI + lamivudina (3TC) ou, ainda, d4T
+ ddI + NVP, sendo de referir que s 204 semanas, nos trs ramos, no se
verificaram diferenas, estatisticamente, significativas em relao eficcia
de qualquer um deles, na resposta vrica. Quanto ao aumento de linfcitos
TCD4+, o ramo que continha a NVP apresentou menor aumento em relao
aos outros ramos, embora como se refere anteriormente a resposta vrica
fosse a mesma. Nos tratamentos de recurso, alguns autores referem que a
NVP poder ser utilizada quando haja graves reaces secundrias, nome-
adamente lipodistrofia ou outras alteraes metablicas (dislipidemias) as-
sociadas ao uso de IPs, pelo que estes poderiam ser substitudos, no senti-
do de reverter estas reaces. A NVP aps os resultados do estudo ARTEN
passou a estar recomendado como um dos ANITRs de primeira escolha num
primeiro regime teraputico. No entanto, h que realar que sendo utilizada
e, de seguida, haja necessidade de a interromper, por exemplo por toxici-
dade ou intolerncia, dada a sua semivida ser mais prolongada do que a
dos ANITRs associados, devese substitula por um IP, de modo a no se
correr o risco de, aps interrupo dos ANITRs, passar a haver, transitoria-
mente em regime de imonoterapia e, por este motivo, haver induo ime-
diata de resistncias, o mesmo acontecendo com o EFV 7.
340 Manuela Doroana
Quadro 1. Reaces adversas dos nonuclesidos

Nevirapina Efavirenz Etravirina
Exantema (710%) Alteraes da personalidade Cefaleias (20%)
Hepatite (txica) Alteraes do comportamento, Diarreia
Hepatite (hipersensibilidade) Tonturas, sonolncia, alucinaes
Confuso mental (40%)
Exantema (2%)
Hipertrigliceridemia
Aumento das aminotransferases
A NVP tem sido utilizada, com bons resultados, na preveno da trans-

misso mefilho, dada a sua boa penetrao na barreira fetoplacentria.
Em relao eficcia deste ANNITR, o estudo ARTEN comparouo com
o atazanavir potenciado (ATV/r), ambos associados a Truvada em doentes
sem teraputica prvia. Nesse estudo foi demonstrada eficcia equivalente
dos dois regimes e, tambm, o bom perfil lipdico da NPV 9.

Este medicamento est associado a frequentes reaces adversas. O exan-
tema, na ordem dos 7-10% dos casos, na nossa experincia tem sido mais
frequente, isto , cerca de 50%, levando, muitas vezes, interrupo do
medicamento. Alguns autores propuseram o uso concomitante de corticides
na primeira semana de teraputica. Na actualidade, sabese que o apareci-
mento do exantema no foi reduzido com a coadministrao de corticides,
pelo que no se indica a sua prescrio. Esto descritos casos de sndrome
de StevensJohnson4,7. A toxidermia parece estar mais relacionada com o
sexo feminino e em doentes com alteraes imunitrias no muito marcadas.
Actualmente, recomendase que a NVP no seja utilizada em mulheres que
tenham contagem de TCD4+ > 250 cls/mm3 e em homens cuja contagem
seja superior a 400 cls/mm3, dada a presena de uma maior probabilidade
de hepatotoxicidade e de toxidermia7,8. A toxidermia parece ser menos fre-
quente nos melanodrmicos. A hepatotoxicidade pode ser grave, conside-
randose que a NVP no deve ser utilizada em coinfectados por vrus da
hepatite B (VHB) ou C (VHC), dada a possibilidade de se registar agrava-
mento das provas de funo heptica. Casos de insuficincia heptica agu-
da tm sido registados nalguns doentes tratados com NVP, pelo que se
recomenda a monitorizao da funo heptica amiudadamente (Quadro 1).
A hepatite induzida por este medicamento pode ser txica e, tambm, como
uma forma de hipersensibilidade, neste caso aparecendo cedo at 4. a se-
mana da sua utilizao.
A NVP parece no induzir qualquer alterao no metabolismo lipdico,
pelo que nos doentes que apresentem dislipidemia ser um dos elementos
a considerar para a construo de um esquema teraputico 5.
Posologia
A dose preconizada de 400 mg/dia (dois comprimidos de 200 mg), sendo
recomendado iniciarse o tratamento com 200 mg nas primeiras duas sema-
nas, para diminuir o risco de exantema de 50 para 10% e, s depois, se
passar para a dose completa. Est aprovada a toma nica de 400 mg, na
formulao XR. No existe qualquer interferncia com os alimentos.
Efavirenz
Este ANNITR foi aprovado pela FDA, em 199810.
Mecanismo de aco
O EFV , tambm, um ANNITR que inibe, especificamente, a TR de VIH1.
No apresenta qualquer actividade contra a TR de VIH2, nem para o gru-
po O de VIH1. Tem mecanismo sinrgico, quando se combina com o AZT,
ddI ou IDV. Na actualidade, o EFV um dos ANNITRs a ser utilizado num
esquema teraputico em doentes sem teraputica prvia, pois mostrou ser
um medicamento eficaz, com boa tolerncia e de fcil posologia. O EFV
mostrou ter uma eficcia semelhante dos IPs, como elemento constituin-
te de uma teraputica tripla7,10,11.
Farmacocintica
Apresenta uma boa biodisponibilidade absorvendose completamente aps
administrao oral. Os alimentos, excepto os constituintes muito ricos em
gordura, no alteram a sua absoro. A semivida de 4055 h, pelo que se
preconiza uma administrao nica diria e metabolizado no fgado pelo
CYP450. Cerca de 30% excretado pelo rim e os restantes 60% pelas
fezes. No se recomenda qualquer alterao na dose nos casos de insufici-
ncia renal. No lquor penetra muito pouco (1% da concentrao plasmti-
ca). Devido sua longa semivida em relao aos NITRs, quando neces-
srio interromper um esquema teraputico, no qual o EFV esteja includo,
necessrio que este seja substitudo por um IP, cerca de uma semana
antes, para se evitar que o doente, fique, transitoriamente, em monoterapia
com o EFV, o que acarreta o risco de aparecimento de resistncias. O EFV
considerado ter um efeito, potencialmente, teratognico, pelo que no deve
ser administrado em mulheres em idade gestacional, sugerindose nestes
casos, que se opte pelo outro ANNITR ou por um IP.
O EFV no deve ser administrado com alguns antihistamnicos (astemizol,
terfenadina e cisaprida), bem como com psicotrpicos (midazolam, triazolam)
e derivados alcalides (di-hidroergotamina). A associao com rifampicina
342 Manuela Doroana
diminui os nveis teraputicos do EFV em cerca de 25%, pelo que, tambm,

no se deve optar por esta associao, e por esse motivo se deve substituir a
rifampicina por rifabutina. Os anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitona, car-
bamazepina) devem ser usados com precauo, pois desconhecese se h (ou
no) diminuio significativa dos seus nveis teraputicos. A metadona diminui
muito, tambm, a sua concentrao, pelo que se deve aumentar a dose para
se evitar sndromes de abstinncia. Os contraceptivos orais no devem ser
administrados juntamente com o EFV, pois podem aumentar a sua concentra-
o, conduzindo a toxicidade. Em relao aos ANITRs no se verifica qualquer
interaco que justifique qualquer alterao das doses respectivas. Quanto aos
IPs, no caso do IDV, a sua associao diminui a concentrao deste (< 33%),
pelo que se deve aumentar a dose para 1.000 mg de 8/8 h, bem como no caso
do LPV, em que preconizado, tambm, o aumento da dose para quatro com-
primidos de 12/12 h5. No entanto, actualmente, admitese que no seja neces-
srio o aumento da dose dos IPs quando associados ao EFV. Esta associao
j deixou de ser considerada, dado que existem outras teraputicas.
Resistncias
As resistncias verificadas esto relacionadas com o aparecimento de mu-
taes nos cdos 100, 103, 108, 188 e 1906. A mutao mais frequente e
caracteristicamente resistente ao EFV na posio 103. A resistncia cru-
zada entre os ANNITRs frequente.
Eficcia
Alguns estudos, nomeadamente, DMP 266006 e 005, em que se utilizou
dois ramos de teraputica, isto , AZT + 3TC + EFV vs AZT + 3TC + IDV,
revelou s 48 semanas que a eficcia do ramo do EFV era semelhante ao
do ramo do IP, no contexto da teraputica tripla.

As reaces referidas, com maior frequncia, so, sem dvida, as alteraes
do comportamento (2040%), insnias, tonturas, tremores, ataxia e mesmo
perturbaes da personalidade, com agressividade, delrio, ideao suicida
e de perseguio. A durao destas alteraes de cerca de duas semanas.
Os doentes tero de ser avisados da ocorrncia destes efeitos adversos, pois
tais podem levar a alterao da sua actividade, nomeadamente os conduto-
res de veculos automveis. Outras manifestaes, menos frequentes, so
exantema (1,7%), embora menos do que referido com a NVP e alteraes
nas provas de funo heptica (elevao das transaminases), embora a sua
hepatotoxicidade no seja to marcada, quanto a observada com a NVP 4,5,7.
Como alteraes laboratoriais so, tambm, referidas a hipercolesterolemia
e a hipertrigliceridemia10,12 (Quadro 1), sendo este perfil lipdico desfavo-
rvel ao EFV, quando em comparao com a NVP.
Posologia
A dose recomendada de 600 mg/dia em dose nica, o que corresponde a
uma cpsula por dia, sendo proposta a ingesto de alimentos ricos em gor-
dura, pois estes aumentam os nveis plasmticos deste ARV. A toma deve
ser noite, devido s reaces secundrias referidas anteriormente 4. O EFV
tem a particularidade de estar coformulado com a emtricitabina (FTC) e
com o tenofovir (TDF), denominada Atripla, em administrao de um
comprimido por dia.
Etravirina
A etravirina (ETV) um ANNITR ,que tem a particularidade de poder,
ainda, ser eficaz em algumas estirpes de VIH1, que apresentem mutaes
de resistncia a NVP/EFV.
Mecanismo de aco
Tratase de um derivado da diarilpirimidina, que potente contra o vrus
selvagem de VIH1 e algumas estirpes isoladas em doentes j com experi-
ncia prvia aos ANNITR disponves.
Possui uma estrutura flexvel, que permite uma melhor conexo TR,
bloqueandoa de um modo mais eficaz. Parece ter uma elevada barreira
gentica para o desenvolvimento de resistncias classe dos ANNITRs
(NVP e EFV)13.
Farmacocintica
Tem uma semivida prolongada de 35 a 40 horas, e um metabolismo hep-
tico atravs do CYP450. Ligase s protenas plasmticas, na ordem dos
99%. Tratase de um inibidor do CYP2C9. No parece haver qualquer
contraindicao na insuficincia renal, dado que excretado, essencialmen-
te, nas fezes, no havendo necessidade, por este motivo, de qualquer ajuste
de dose.
No deve ser administrado com IPs no potenciados (por exemplo o ATV
ou o IDV) pois diminui a concentrao destes. A ETV s deve ser utiliza-
da associada a IPs potenciados com ritonavir (RTV). A associao de ETV
com tipranavir (TPV) no recomendada pois diminui a exposio daque-
la, na ordem dos 75%. No parece haver qualquer interaco com o LPV
nem com o darunavir (DRV). No est recomendada tambm a associao
deste elemento com os outros ANNITRs (NVP ou EFV). Tambm no deve
ser associado com o fenobarbital, carbamazepina, fenitona, claritromicina,
rifampicina, quinidina, amiodarona, diazepam e midazolam, pois as suas
344 Manuela Doroana
concentraes podem ser diminudas. Por outro lado, pode ser utilizado
em associao com lorazepam e oxazepam, rifabutina, agentes dislipide-
miantes (pravastatina, atorvastatina), antagonistas dos receptores H2 (ome-
prazol), paroxitina e metadona. No existem quaisquer interaces com os
ANITRs.
Resistncias
Mesmo com mutao de resistncia, associadas falncia teraputica
NVP e ao EFV, a ETV revelase eficaz, desde que no haja um score de
mais de trs mutaes para os ANNITRs. As mutaes L100I, V179F, Y181C,
G190E, L214F, M230L e Y318F esto associadas a resistncia ETV, mas
necessrio que esteja presente mais do que uma mutao para que haja
resistncia a este ANNITR, o que no acontece com a NVP ou com o
EFV14.
Eficcia
Tem sido demonstrada a sua eficcia em ensaios clnicos onde se incluram
doentes portadores de mutaes de resistncia aos ANNTRs disponveis (NVP
e EFV) e a diversos IPs (TMC125C203; TMC125C223; TMC125C227).
Assim, foi registada eficcia antivrica em doentes j muito experimentados,
com resposta vrica sustentada e melhoria na contagem dos linfcitos TCD4 +.
A sua eficcia foi comprovada em associao com o DRV nos estudos
(DUET I e II) em doentes j muito experimentados e sem outras perspec-
tivas teraputicas. Em doentes sem teraputica prvia, o resultado do estu-
do SENSE revelou haver eficcia sobreponvel em ambos os braos, ETV
e do EFV15.

So descritos casos de cefaleias (20%), sonolncia, tonturas e ocorrncia de
diarreia (5%). O exantema, to frequente na classe dos ANNITRs foi des-
crito em 5% dos doentes e no houve qualquer caso de grau 4. No parece
haver qualquer cardiotoxicidade e no esto descritos casos graves de toxi-
cidade heptica. considerado um medicamento com um bom perfil de
segurana a ser utilizado em doentes j com experincia nas trs classes
teraputicas13,14.
No estudo SENSE, foi, tambm, demonstrado que a ETV causa muito
menos efeitos neuropsiquitricos do que o EFV15.
Posologia
A dose recomendada de 400 mg 2x/dia, numa nova formulao (F060),
ou seja, dois comprimidos de 100 mg de 12/12 h. Deve ser administrado a
seguir s refeies, pois os alimentos melhoram a sua biodisponibilidade.
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VII Seco
Captulo 5
Anlogos nucletidos inibidores

Manuela Doroana
Os anlogos nucletidos inibidores da transcriptase reversa (ANtITRs) so

anlogos dos nucletidos naturais. Aps a bifosforilao pelas cinases ce-
lulares, competem com os nuclesidos trifosfato naturais e so incorporados
no ADN vrico pela transcriptase reversa (TR), provocando a terminao da
cadeia e a inibio da replicao de VIH1. At ao momento, s existe um
composto desta classe, o tenofovir (TDF), aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) em 2002, como teraputica da infeco por VIH em
segunda opo, ou seja, para ser prescrito em doentes com teraputica pr-
via e, em 2003, passou tambm a poder ser institudo como primeira opo,
aps os resultados de vrios estudos clnicos2,3, sendo actualmente conside-
rado o elemento primordial dos inibidores da transcriptase reversa (ITRs) a
incluir num esquema teraputico4,5.
Tenofovir
O tenofovir disoproxil fumarato um anlogo da adenina 5monofosfato,
com actividade sobre a TR de VIH. In vitro, mostrou ter actividade contra
VIH tipo 1 (VIH1) e tipo 2 (VIH2). tambm activo no vrus da hepa-
tite B (VHB)3, da a sua importante utilizao nas coinfeces (VIH/VHB)
sob a coformulao TDF/emtricitabina (FTC) (Truvada ).
Modo de aco
O tenofovir disoproxil fumarato convertido no seu metabolito activo, o
tenofovir difosfato, pelas enzimas celulares, constitucionalmente, expressas
atravs de duas reaces de fosforilao. Esta converso ocorre nas clulas T,
348 Manuela Doroana
activadas e em repouso, bem como nos macrfagos. O TDF actua por com-
petio directa com o substrato natural desoxirribonucletido e, aps incor-
porao no ADN vrico, origina o final da cadeia 1.
Farmacocintica
Tem boa biodisponibilidade oral (40%), quando usado com alimentos, sendo
em jejum da ordem dos 25%3. A sua semivida plasmtica de 1218 h (es-
tudo 910), sendo a intracelular de 1050 h, pelo que pode ser utilizado em
dose nica2,3. No um substrato ou inibidor das enzimas do citocrmio P450,
pois no metabolizado no fgado. A sua eliminao feita pelo rim, por
mecanismos de filtrao glomerular e de secreo activa tubular. No existem,
ainda, estudos de farmacocintica em doentes com insuficincia heptica gra-
ve, no entanto, como este composto no metabolizado pelas enzimas hep-
ticas, o impacto na insuficincia heptica deve ser limitado, no se preconi-
zando reduo de dose3,6. No deve ser utilizado nos casos de doentes com
insuficincia renal prvia, e caso surjam alteraes do dbito filtrado glome-
rular, aps a sua instituio (clearance da creatinina < 50 ml/min), a dose deve
ser reduzida para um comprimido em dias alternados3, tanto na sua formula-
o nica, como tambm na coformulao Truvada. Em relao penetrao
no sistema nervoso central (SNC), considerase que o TDF tem um score
muito baixo (1) na escala de efectividade de penetrao no SNC (CPE).
A coadministrao de TDF com metadona no induz interaces clinica-
mente significativas, no havendo necessidade de qualquer ajuste da dose
da metadona. No tem interaces significativas com o efavirenz (EFV), o
indinavir (IDV), o lopinavir (LPV) ou a lamivudina (3TC) (estudo 909) 1. A
associao de TDF com didanosina (ddI) (Videx EC) provoca um aumen-
to de 60% na concentrao dos nveis plasmticos deste ltimo (estudo 909),
pelo que se recomenda a reduo da dose de ddI para 250 mg/dia, de modo
a no agravar o risco de neuropatia perifrica ou de pancreatite. A coad-
ministrao com ganciclovir, aciclovir, valaciclovir ou cidofovir pode com-
petir com a secreo activa tubular, registandose aumento da concentrao
tanto do TDF como dos restantes compostos, pelo que se deve monitorizar
a eventual toxicidade3,6. Como no metabolizado pelo citocrmio P450,
no apresenta qualquer interaco medicamentosa com os anticoncepcionais,
nem com a rifampicina. Em relao aos inibidores da protease (IPs), quan-
do associado ao atazanavir (ATV) reduz os seus nveis em cerca de 25%,
pelo que este IP deve ser potenciado com ritonavir (RTV) 3.
Eficcia
O TDF foi aprovado com base nos resultados dos ensaios realizados em
doentes j submetidos a teraputica prvia. No estudo GS99907, foram
Anlogos nucletidos inibidores da transcriptase reversa 349
includos 550 doentes que apresentavam falncia teraputica, tendo sido

randomizados em dois ramos, um deles inclua o TDF e o outro um pla-
cebo. s 24 semanas de estudo, no ramo do TDF registouse descida de
0,61 log cpias/ml no ARN de VIH, e no do placebo descida de 0,03 log
cpias/ml, bem como 22% dos doentes no ramo do TDF apresentaram
ARNVIH < 50 cpias/ml, enquanto que no ramo do placebo somente 1%.
Noutros estudos, verificaramse redues significativas no ARN de VIH em
doentes, previamente, tratados e com mltiplas resistncias aos anlogos
nuclesidos inibidores da TR (ANITRs). Em doentes no submetidos a
qualquer teraputica prvia, o uso do TDF foi ensaiado no estudo GS99903
e comparado com a estavudina (d4T) (TDF + EFV + 3TC versus d4T +
EFV + 3TC), tendo sido includos 600 doentes. Aps 96 semanas, no ramo
do TDF, 78% apresentaram ARN de VIH < 50 cls/ml e no ramo do d4T
a percentagem foi de 74%. O aumento mdio de linfcitos TCD4 + foi de
261 cls/mm3 e de 266 cls/mm3, respectivamente2. A eficcia do TDF tem
sido, largamente, demonstrada e no estudo ACTG 5202 (1.858 doentes) a
combinao TDF/FTC tanto associada o EFV, como o ATV, mostrou ter
uma eficcia superior em relao combinao abacavir [ABC]/3TC em
doentes com ARNVIH > 100.000 cpias/ml5. Nos doentes coinfectados
com VHB, o TDF associado ao 3TC ou ao FTC parece ser um dos esque-
mas, preferencialmente, a ser utilizado, dado que estes elementos so acti-
vos no VHB3, comodidade para alm da associao TDF/FTC, na dose de
um comprimido por dia.
Resistncias
Com a presena de mutao K65R e com mutantes com a dupla insero
T69S, observouse diminuio da actividade do TDF1,2. A susceptibilidade,
tambm, est diminuda naqueles indivduos portadores de vrus que apre-
sentaram trs ou mais mutaes aos anlogos da timidina (TAMs), isto ,
41L, 67N, 70R, 210N, 215 Y/F e 219 Q/E3,6. Assim sendo, mesmo que nos
testes genotpicos de resistncia no esteja presente a K65R, se houver trs
TAMs, correse o risco de no se verificar eficcia teraputica com TDF.

O TDF parece ser bem tolerado, no entanto, com alguns efeitos colaterais,
tais como astenia (2%), depresso (7%), diarreia (8%) e dores abdominais
(2%). Laboratorialmente, foram registadas algumas alteraes, como aumen-
to da creatinofosfoquinase (12%), da amilasemia (8%), da transaminase
glutmicooxalactica (4%), hiperglicemia (3%) e creatinina elevada (2%).
At s 96 semanas dos respectivos estudos, no foi registado qualquer caso
de acidose lctica. O TDF tem menor toxicidade mitocondrial do que os
anlogos da timidina e um melhor perfil lipdico3,7,8. No estudo GS 903,
verificouse, s 96 semanas, melhor perfil lipdico, ou seja, menor ocorrn-
cia de hipertrigliceridemia2. Embora nos estudos clnicos no tenha havido
350 Manuela Doroana
qualquer evidncia de nefrotoxicidade, esto descritos alguns casos de dis-

funo renal tubular proximal e/ou hipofosfatemia, em indivduos submeti-
dos a teraputica com TDF3,9. Assim sendo, recomendase que a funo
renal seja, devidamente, monitorizada, no sendo suficiente a monitorizao
da creatinina, mas, tambm, da clearance da creatinina (frmula de Cokro-
noft), o doseamento do fsforo e a pesquisa de glicosria e proteinria. A
diminuio da taxa de filtrao glomerular tem sido registada nos indivdu-
os idosos, naqueles com baixo peso e que, concomitantemente, estejam a
utilizar outros medicamentos, com potencial risco de nefrotoxicidade. O
TDF induziu menor frequncia de atrofia facial, em relao ao uso dos
anlogos da timidina3,10 e revelou ter um padro de melhor tolerabilidade
do que o ABC, nomeadamente no estudo ACTG 5202 em que houve um
maior nmero de efeitos adversos no ramo do ABC/3TC, do que no ramo
TDF/FTC5,11. O TDF tem sido associado ao risco de alteraes sseas, tais
como a osteomalacia, no entanto so ainda escassos os dados dispon-
veis11.
A dose recomendada de 300 mg por dia (Viread). Os alimentos aumen-
tam a biodisponibilidade do TDF, pelo que se recomenda a sua administra-
o com aqueles. Sendo eliminado pelo rim, a dose a administrar deve ser
condicionada. Assim, se a clearance da creatinina for < 50 ml/min, a dose
passa a ser de 300 mg em dias alternados. Actualmente, o TDF est dispo-
nvel em duas coformulaes associado ao FTC (200 mg), num compri-
mido para toma nica diria (Truvada) e esta mesma combinao associa-
da a EFV (TDF + FTC + EFV), num comprimido por dia (Atripla )11.
Bibliografia
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11. Hoffman C. Overview of antiretroviral agents. HIV 2010. www.hivbook.com. p. 6271.
VII Seco
Captulo 6
Manuela Doroana
Em 1996, foi licenciada esta classe de antiretrovricos (ARVs), revelandose

como um progresso substancial no armamentrio teraputico para a infeco
VIH. Tal repercutiuse no s na menor morbilidade (diminuio do risco
da ocorrncia de infeces oportunistas e/ou tumores), traduzida na reduo
de hospitalizaes, mas, tambm, no aumento significativo da sobrevida dos
doentes. Paralelamente, medida que a prescrio destes medicamentos
passou a fazer parte da prtica clnica corrente, comearam a registarse
reaces secundrias, as quais podero, potencialmente, ser responsveis por
mortes relacionadas com a iatrogenia da medicao instituda e no devidas
progresso da doena. Em regra, estes efeitos surgem mais tarde do que
os resultados da melhoria clnica e da dos marcadores que reflectem a efi-
ccia da teraputica (vricos e imunitrios).
O modo de aco dos vrios inibidores da protease (IPs) semelhante,
havendo, porm, biodisponibilidades diferentes, podendo ser as interaces
medicamentosas e os efeitos secundrios mais relacionados com uns do que
com outros destes IPs1.
Os IPs tm forte actividade sobre a replicao vrica, desempenhando,
por este motivo, um papel fundamental no tratamento dos doentes com
infeco por VIH. Os diferentes IPs so definidos em funo do seu grau
de simetria e dos seus diferentes grupos isteros. Para serem eficazes, in
vivo, os IPs devem ter forte potencial inibidor das estirpes selvagens de
VIH, associado a propriedades farmacocinticas, como seja boa biodispo-
nibilidade e baixa toxicidade. In vitro, os IPs tm actividade antivrica nas
clulas linfides, nos moncitos e nos macrfagos, levando em linha de
conta as numerosas estirpes de VIH. Os IPs so activos mesmo na forma
em que so administrados, o que no acontece com os anlogos nuclesidos
352 Manuela Doroana
inibidores da transcriptase reversa (ANITRs), que, para serem activos, tm

de ser metabolizados. A actividade ARV intracelular dos IPs tem relao
directa com os nveis de concentrao plasmtica. Por outro lado, a activi-
dade antivrica sinrgica ou aditiva tem sido demonstrada, associando os
IPs aos ANITRs, sem aumento da toxicidade. Efectivamente, os anlogos
inibidores da transcriptase reversa (ITRs) (nuclesidos e nonuclesidos)
impedem VIH de infectar as clulas humanas, enquanto que os IPs inibem a
produo de viries infectantes. Assim, passou a considerarse que estas duas
classes de medicamentos actuavam de forma complementar, surgindo assim a
noo de teraputica tripla (HAART), que hoje em dia se modificou para a
terminologia de teraputica antiretrovrica combinada (TARVc). Os IPs agem
na infeco por VIH, principalmente por bloquearem a replicao vrica. Con-
tudo, verificase que, mesmo aps o aparecimento de resistncias, existem
efeitos benficos induzidos por estes medicamentos, o que sugere a existncia
de outros mecanismos de aco. Segundo um estudo americano, poder tratarse
de uma aco antiapoptose sobre os linfcitos TCD4+. A morte celular dos
linfcitos TCD4+, por apoptose, , parcialmente, responsvel pela diminuio
do nmero destas clulas, nos indivduos infectados por VIH.
Os IPs so uma classe de ARVs cujas actividades vrica, imunitria e
clnica foram largamente comprovadas, pelo que se justifica a sua utilizao
no tratamento da infeco por VIH. Novos estudos esto em curso, para o
desenvolvimento de novas molculas eficazes contra as estirpes que se tor-
naram resistentes aos IPs, actualmente disponveis, melhor toleradas, bem
como sob forma de administrao mais simplificada, de modo a melhorar
a adeso dos doentes teraputica. Actualmente, j foram aprovados pela
Food and Drug Administration (FDA) nove IPs, isto , saquinavir (SQV),
ritonavir (RTV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), amprenavir (APV), lo-
pinavir (LPV), atazanavir (ATV), tipranavir (TPV) e darunavir (DRV).
Sendo altamente eficazes, in vitro, o seu uso tem sido, por vezes, condicio-
nado, devido a algumas caractersticas, tais como fraca biodisponibilidade,
excesso de ligao s protenas, alguns efeitos secundrios significativos,
elevadas doses e esquemas teraputicos, que implicam rigor de horrio e de
dieta. Desde 2003, os IPs so todos potenciados com RTV, excepto o NFV,
no sentido de melhorar a eficcia, pois todos eles aumentam a sua concen-
trao plasmtica, quando associados ao RTV.
Sobre cada um dos IPs disponveis so descritos, de seguida, os meca-
nismos de aco, as caractersticas farmacocinticas, as interaces medi-
camentosas, os padres de resistncia, a eficcia, a tolerncia e os efeitos
secundrios, e, ainda, a dose e algumas recomendaes 1.
Saquinavir
Este IP, na sua formulao de cpsulas de gelatina dura (Invirase ) foi o
primeiro disponvel para o tratamento da infeco por VIH, em 1995. Ape-
sar dos benefcios que foram registados, in vitro, verificouse que tinha
fraca biodisponibilidade oral, de que resultava, in vivo, baixa actividade
Inibidores da protease 353
antivrica. Mais tarde, passou a disporse de uma nova formulao, cpsulas

de gelatina mole (Fortovase), com a qual se alcanaram concentraes
plasmticas cerca de oito vezes superiores, em relao ao Invirase 2,3.
A nova formulao de Invirase, com melhor biodisponibilidade, levou a
que a comercializao deste ltimo fosse descontinuada.
Modo de aco
Tratase de um IP de VIH1 e VIH2, que impede a rotura especfica das
poliprotenas codificadas pelos genes gag e pol de VIH. Desta forma, im-
pede a formao de viries maduros, reduzindose a replicao vrica,
sendo, in vitro, um potente inibidor. Em culturas celulares foi demonstrado
que o SQV, em combinao dupla ou tripla, com ANITRs (didanosina [ddI],
zalcitabina [ddC] e zidovudina [AZT]) tinha um efeito aditivo e sinrgico,
em relao a VIH, sem aumentar a sua citotoxicidade 4.
Farmacocintica
A absoro e a biodisponibilidade dependem da presena de alimentos. A
biodisponibilidade de cerca de 4%, sendo a absoro somente de 30%.
A concentrao plasmtica mxima alcanase cerca de trs a quatro horas
aps a sua administrao. O estado de equilbrio alcanase com a admi-
nistrao de trs doses por dia, sempre com alimentos. A biodisponibilida-
de do Fortovase cerca de trs a quatro vezes superior do Invirase,
sendo que a sua absoro melhora, tambm, com a presena de alimentos 3.
O SQV distribuise por todos os tecidos orgnicos, tendo forte ligao s
protenas (98%). Devido a esta forte ligao s protenas, os nveis de SQV
no lquor so muito mais baixos do que os nveis plasmticos3. No existem
dados sobre a difuso de SQV, em relao placenta e ao feto humanos5.
A sua metabolizao dse no fgado, produzindose derivados inactivos
mono e hidroxilados. Cerca de 90% do seu metabolismo mediado pela
isoenzima 3A4 do citocrmio P450 (CYP450). A eliminao processada,
predominantemente, atravs das vias biliares (95%) 6. No existem, at ao
momento, dados farmacocinticos em doentes com insuficincia renal ou
heptica avanadas.
Dado que a sua metabolizao se processa atravs do CYP450 e porque
outros medicamentos administrados, a estes mesmos doentes, podem ser
indutores ou inibidores da referida enzima, verificamse, por este motivo,
diversas interaces, que so relevantes no ponto de vista clnico 7. O SQV
, no entanto, considerado o mais fraco inibidor do CYP3A4, enquanto que
o mais potente inibidor o RTV, ocupando posies intermdias o NFV, o
IDV e o APV8. Alguns medicamentos no devem ser administrados em
associao, tais como os antihistamnicos, a ergotamina, o cisaprida, o
354 Manuela Doroana
midazolam e o triazolam. Alguns frmacos diminuem a concentrao srica

do SQV, tais como a rifampicina (80%), a rifabutina (40%) e a nevirapina
(NVP), pelo que no se lhe devem ser associados. Outros induzem o
CYP3A4, tais como o fenobarbital, a fenitona, a carbamazepina e a dexa-
metasona. Outros aumentam a concentrao srica do SQV, tais como o
cetoconazol, o itraconazol, a claritromicina, a ranitidina e os restantes IPs
(IDV, RTV e NFV). Em relao a estes ltimos, as interaces parecem
trazer algum benefcio, aumentando a sua biodisponibilidade e a respectiva
actividade antivrica, podendo, por esta razo, reduziremse as doses. Com
o SQV, na antiga formulao, as doses eram fraccionadas vrias vezes por
dia e o nmero de comprimidos, das tomas por dia, era elevado, pelo que,
com a melhoria da biodisponibilidade do SQV, conseguida com os outros
IPs, a combinao de SQV com RTV ou de SQV com IDV poderia reduzir
no s o nmero de tomas, como o de comprimidos por dia. Convm refe-
rir, no entanto, que s foi demonstrado que o RTV aumenta a concentrao
de SQV, quando administrados simultaneamente9.
Eficcia
No entanto, na actualidade, este conceito de utilizao de dois IPs poten-
ciados deixou de ter qualquer utilidade, dado que existem novos medica-
mentos que podero substituir esta metodologia de interveno teraputica,
permitindo, assim, reduzir a toxicidade inerente ao uso de dois IPs. A nova
formulao de SQV (Invirase) associada a RTV e a dois ANITRs mostrou
ter a mesma eficcia do que a associao de LPV com dois ANITRs (es-
tudo GEMINI), pelo que pode ser utilizado num primeiro esquema da
TARVc. O estudo BASIC, comparou o SQV/r com o ATV/r, ambos em
associao com tenofovir (TDF)/emtricitabina (FTC), em doentes sem tea-
putica prvia. s 48 semanas no se registaram diferenas significativas
quanto eficcia e quanto ao perfil lipdico, nos dois braos do estudo. O
SQV tem sido recomendado para o tratamento dos infectados por VIH2.
Resistncias
A avaliao dos padres de resistncias e de resistncias cruzadas, relacio-
nada com o uso de IPs, tem implicaes na sua utilizao posterior. Em
relao ao SQV, in vitro, registamse resistncias nas mutaes G48V e
L90M. O aparecimento destas mutaes tem relao directa com a dose de
SQV administrada. In vivo, a mutao mais frequente a L90M. Os dados,
at ao momento disponveis, demonstram a presena de resistncias cruza-
das entre SQV e os outros IPs11,12.

As reaces secundrias, mais frequentes, so gastrintestinais, tais como
diarreia (8%), nuseas e clicas abdominais. De referir, ainda, cefaleias,
Quadro 1. Reaces adversas dos inibidores de protease

Reaces comuns Diarreia, vmitos, nuseas, cefaleias, diabetes, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, lipodistrofia e osteopenia
Indinavir Nefrolitase e hiperbilirrubinemia
Ritonavir Parestesias peri-orais e perifricas, alteraes do gosto e aumento
da creatinaquinase
Nelfinavir Exantema
Amprenavir Exantema, neutropenia e parestesias
Lopinavir Aumento das aminotransferases
Atazanavir Hiperbilirrubinemia
Tipranavir Hepatotoxicidade
Darunavir Exantema
fadiga e ulceraes na boca, bem como parestesias. Do ponto de vista la-

boratorial registase aumento da creatinaquinase (4%), hipoglicemia (5%),
elevao das transaminases e da amilase (< 1%). Recentemente, tem sido
descrita a ocorrncia de lipodistrofia (64%), hiperlipidemia, hipertrigliceri-
demia e diabetes noinsulinodependente13. Contudo, estas alteraes so
comuns ao uso de todos os IPs. Do ponto de vista da tolerncia, o SQV
considerado um medicamento muito bem tolerado (Quadro 1).
A dose de administrao do Fortovase era de 1.200 mg/trs vezes
por dia, sendo o regime de 18 cpsulas/dia, tendo esta formulao sido
utilizada como primeira linha de teraputica em associao com os
ANITRs, embora se considerasse que eram posologias muito difceis de
cumprir por parte dos doentes. Em associao com RTV, a dose podia
ser reduzida para 1.000 mg/duas vezes por dia, o que correspondia a
10 cpsulas/dia, sendo a dose do RTV de 100 mg/duas vezes por dia. A
sua administrao deve ser, sempre, acompanhada de alimentos, dado
que melhora a respectiva absoro. Existe, na actualidade, uma nova
formulao de Invirase de 500 mg dois comprimidos duas vezes por
dia (1.000 mg, duas vezes por dia) associados a 100 mg de RTV, duas
vezes por dia. Assim sendo, o nmero de cpsulas reduziuse significa-
tivamente no regime teraputico.
Ritonavir
O RTV foi dos primeiros IPs a ser aprovado na Europa, aps os resultados
de um estudo realizado em doentes em estdio avanado (linfcitos TCD4 +
< 100 cls/mm3), no qual se demonstrou benefcio clnico, aps se ter as-
sociado este IP aos ARVs dum regime prvio.
356 Manuela Doroana
Mecanismo de aco
O RTV inibe a protease asprtica de VIH, enzima de capital importncia
no processamento dos produtos dos genes gag e gagpol, impedindo a ex-
ciso das poliprotenas e, por isso, induzindo a formao de viries sem
capacidade infectante. A selectividade para a protease de VIH1 10 vezes
superior em relao da VIH2, pelo que o espectro de actividade antiv-
rica do RTV reduzido em relao a VIH214,15.
Farmacocintica
A biodisponibilidade do RTV, aps administrao oral, de 80%, aumen-
tando com os alimentos16. A concentrao plasmtica mxima atingese ao
fim de duas a quatro horas, aps a sua administrao, unindose em 99%
s protenas plasmticas17. No se sabe, ainda, se o RTV atravessa a pla-
centa ou se excretado pelo leite materno. Em relao sua difuso no
lquor, sabese que a sua concentrao menor do que a do nvel plasm-
tico. A metabolizao feita no fgado, atravs do sistema CYP450, elimi-
nandose em 90% pelo sistema biliar e 10% por via renal.
Devido ao RTV ter elevada afinidade para as vrias isoenzimas do CYP450,
as interaces medicamentosas so diversas. O RTV compete com outros
frmacos, que se metabolizam neste sistema, sendo capaz de regular o seu
prprio metabolismo. Este ARV potente inibidor da isoenzima CYP3A,
provocando aumento da concentrao dos frmacos, que so substrato do
referido sistema, podendo, tambm, inibir outras isoenzimas, tais como
CYP2C9, CYP2C19, e CYP2D6. Por outro lado, a concentrao de RTV pode
modificarse, se os frmacos administrados, concomitantemente, induzirem ou
inibirem o referido sistema enzimtico. O RTV dos IPs com maiores in-
teraces, em associao com medicamentos metabolizados atravs do P45018.
Alguns medicamentos esto contraindicados, em associao com RTV, tais
como astemizol, terfenadina, amiodarona, quinidina, rifabutina, alprazolam,
diazepam, flurazepam, meperidina, propoxifeno, cisaprida e piroxicam.
Eficcia
A sua eficcia est comprovada, pois a sua utilizao, mesmo em terapu-
tica de primeira linha, associado a ANITRs, em mltiplos ensaios, demons-
trou aumento significativo na contagem dos linfcitos TCD4 + e reduo
marcada na quantificao da carga vrica19. Por outro lado, quando associa-
do aos outros IPs aumenta a sua concentrao, verificandose maior eficcia
e, ainda, diminuio significativa dos efeitos secundrios relacionados com
a dose. O RTV, na actualidade, s est disponvel para potenciar os restan-
tes IPs.
Resistncias
Vrias mutaes foram identificadas no gene da protease nas posies
V82A/T/F, 154 V e A71 V, sendo menos frequentes as substituies nas
posies K20R, M361L, M461 e 184V20. Geralmente, RTV e SQV tm
diferentes padres de resistncia. As mutaes, que conferem resistncia ao
RTV, tm, em regra, o mesmo comportamento em relao ao IDV (resis-
tncia cruzada em 100% dos casos)21. Em relao aos ANITRs, no foram
identificadas resistncias cruzadas, referindo alguns autores que estas pode-
ro verificarse com todos os IPs18.

Na dosagem teraputica, tratavase do IP com maior intolerncia, na medi-
da em que as reaces secundrias eram relativamente frequentes e, por
outro lado, registavase elevado nmero de interaces medicamentosas. Os
principais efeitos adversos eram os gastrintestinais, tais como nuseas, diar-
reia (1832%), anorexia, dores abdominais e alteraes do paladar (11%),
podendo tambm registarse parestesias na regio peribucal (6%). Em regra,
estes efeitos persistiam, apenas, durante as primeiras semanas de tratamen-
to22. Do ponto de vista laboratorial, registavase aumento da creatinina, das
transaminases e da glutamiltranspeptidase, em 56% dos doentes. Nalguns
estudos, verificouse haver relao directa entre estas alteraes hepticas e
a presena prvia de doena heptica (hepatite B ou C). Outras alteraes
laboratoriais, que se podiam registar, eram o aumento da creatinafosfoqui-
nase, em 4% dos casos, e as perturbaes do metabolismo comuns aos IPs,
como hipertrigliceridemia (8%), hipercolesterolemia (2%) e diabetes noin-
sulinodependente. A lipodistrofia era descrita em 60% dos casos e correla-
cionavase com a durao da teraputica, surgindo cerca de dois anos aps
o seu incio (Quadro 1)24. Perante estas alteraes e a disponibilidade de
novos IPs, com um perfil de melhor tolerabilidade, o RTV deixou de ser
utilizado como ARV.
Actualmente, o RTV , apenas, utilizado na dose de 100 mg (sigla r), para
potenciar outros IPs.
Indinavir
Este IP foi, tambm, dos primeiros a ser aprovado em 1996.
Modo de aco
Inibe as proteases de VIH1 e deVIH2, bloqueando a exciso das polipro-
tenas gag e pol e a maturao do vrus, dando origem, por este motivo, a
358 Manuela Doroana
viries noinfectantes. O IDV no sofre qualquer transformao intracelu-

lar, sendo activo nas clulas em repouso e actuando, tambm, nalgumas
estirpes j resistentes aos ANITRs, sendo a sua actividade sinrgica com
outros ARVs25. Em regra, tem selectividade para a protease de VIH1, cer-
ca de 10 vezes superior em relao da de VIH226.
Farmacocintica
A sua biodisponibilidade de 3060%, sendo que os alimentos ricos em
gordura e em protenas diminuem, significativamente, esta sua biodisponi-
bilidade, bem como a sua absoro2628. Os alimentos ricos em gordura
causam diminuio da ordem dos 80% na sua concentrao mxima 26. A
administrao simultnea de IDV com alimentos diminui, notavelmente, a
sua absoro e a biodisponibilidade. Ao utilizarse em combinao com
RTV (IDV/r), este problema est ultrapassado, pois a sua semivida, bem
como a sua concentrao mnima, esto aumentadas pelo efeito do RTV, j
no sendo necessria a restrio de alimentos29. O IDV ligase s protenas
plasmticas em 60%, com predomnio para a albumina e em menor percen-
tagem para a 1glicoprotena. Na circulao sistmica, tem baixo volume
de distribuio e uma semivida curta (1,8 h), o que sugere menor penetra-
o nos tecidos do que o SQV, por exemplo. Os dados disponveis sugerem
nveis aceitveis de difuso no lquor30. Acerca da sua difuso na placenta
e no feto humano, no existem, ainda, dados disponveis, bem como rela-
tivamente sua excreo pelo leite materno31.
O seu metabolismo processase no fgado, produzindose derivados pratica-
mente inactivos, que so eliminados por via biliar (83%) e por via renal
(19%). O seu metabolismo heptico mediado pela isoenzima CYP3A4 do
CYP450. Nos doentes com insuficincia heptica, foi demonstrado que a
sua semivida aumenta, havendo diminuio no seu metabolismo. Assim
sendo, foi recomendado que nestes doentes se deve diminuir a respectiva
dose26,31. Quanto aos casos de insuficincia renal, no existem, ainda, estu-
dos de farmacocintica que nos indiquem se o IDV hemodialisvel, no
existindo referncias quanto reduo de doses 32.
O metabolismo do IDV, atravs da enzima CYP3A4, determina a maioria
das suas interaces. Tendo em linha de conta que muitos outros frmacos
so, tambm, metabolizados por este complexo enzimtico, deve haver mo-
dificao nas concentraes plasmticas do IDV. Os indutores do CYP450,
tais como a carbamazepina, a fenitona, o fenobarbital, a dexametasona e
as rifamicinas, aumentam a sua actividade enzimtica, o que se pode tra-
duzir na reduo da concentrao plasmtica do IDV, pelo que a adminis-
trao concomitante pode dar origem a insucesso teraputico. Os inibidores
do CYP450, tais como os imidazis, as quinolonas, os macrlidos e a ci-
metidina do origem ao aumento da concentrao plasmtica do IDV, o que
pode ser factor potencial de toxicidade31,33. O IDV no deve ser adminis-

trado, tambm, conjuntamente com a terfenadina, o astemazole ou com o
cisaprida, devido ao risco potencial da ocorrncia de arritmias cardacas,
nem com sedativos (midazolam e triazolam), devido ao seu potencial efei-
to prolongado sobre a sedao31,34.
Em relao aos outros ARVs, foram estudadas, tambm, as suas interac-
es. Em relao ao AZT, lamivudina (3TC) e estavudina (d4T), no exis-
te qualquer interaco. A formulao de didanosina (ddI), anteriormente
utilizada, diminua a absoro do IDV, devido presena de um emoliente
que aumenta o pH gstrico, sendo que o IDV, para ser absorvido, necessita
de um pH cido, estes dois ARVs no devem ser administrados no mesmo
horrio, mas sim com, pelo menos, uma hora de intervalo31. Hoje em dia,
com a utilizao da nova formulao de ddI (Videx EC), esta condio j
no se aplica. Em relao aos anlogos nonuclesidos (nuclesidos) ini-
bidores de transcriptase reversa (ANNITRs), devido a serem metabolizados
pelo CYP450, existem interaces, e, tambm, por esta razo, quando da
sua administrao em combinao, a dose de IDV dever ser aumentada
para 1.000 mg/trs vezes por dia, dado que tanto a NVP como o efavirenz
(EFV) diminuem a concentrao mxima do IDV31.
Eficcia
Numerosos ensaios clnicos, nomeadamente o Aids Clinical Trial Group
(ACTG) 320, demonstraram a eficcia elevada deste IP, no contexto da
teraputica tripla31,35. As associaes mais utilizadas tm sido AZT com
3TC e IDV ou d4T com 3TC e IDV. Em todos os estudos verificouse que,
no ramo onde estava includo o IDV, os infectados apresentaram menor
progresso para doena, aumento significativo da contagem dos linfcitos
TCD4+ e supresso da carga vrica durante mais tempo, ou seja, com uma
carga vrica indetectvel (< 50 cpias/ml) durante mais semanas. Actualmen-
te, esto disponveis estudos com outras associaes, utilizando ANNITRs,
nomeadamente AZT com EFV e IDV, para o caso dos indivduos no po-
derem ser tratados com outros nuclesidos, em que foi, de igual modo,
demonstrada a sua eficcia36. Como teraputica de recurso, tem sido asso-
ciado ao RTV (IDV/r), o que permite reduzir a dose, de modo a que os
efeitos secundrios diminuam significativamente, mantendose a eficcia37.
Presentemente, devido ao aparecimento de novos IPs, com padres de
tolerncia diferentes, maior simplicidade na posologia e at melhor perfil
de eficcia, o uso de IDV, mesmo potenciado com IDV/r, no pertence s
primeiras opes teraputicas.
Resistncias
O desenvolvimento de resistncia ao IDV requer a acumulao de mltiplas
mutaes no genoma vrico. Para que aparea resistncia, in vivo, neces-
srio que haja uma mutao na posio 82 e, seguidamente, ter de haver
360 Manuela Doroana
a adio de mais mutaes nas posies 46, 63 e 84 26. A resistncia ao IDV

cruzada com o RTV26,38, enquanto que em relao ao SQV varivel.
Assim, os indivduos que esto sob teraputica com IDV podem desenvol-
ver resistncias cruzadas, ao SQV, em 6080% dos casos39. Os doentes que,
inicialmente, fazem SQV, induzem resistncia cruzada ao IDV, em 15%
dos casos39. As resistncias ao IDV tm relao directa com o uso de do-
ses inadequadas, ou seja, inferiores dose estabelecida como eficaz, isto
1.600 mg/dia, associadas a 200 mg de RTV por dia.

Os efeitos secundrios mais frequentes so a hiperbilirrubinemia (10%) e a
dor lombar, com ou sem hematria, por nefrolitase (5% dos casos)26. Estes
clculos, na maioria dos casos, no so visveis nos radiogramas. A forma-
o destes clculos devese fraca solubilidade do sulfato de IDV e sua
significativa excreo urinria. Efeitos gastrintestinais esto, tambm, refe-
ridos, tais como nuseas, diarreia e clicas abdominais. A nefrolitase sin-
tomtica pode ser evitada com hidratao adequada, no havendo, em geral,
repercusses na funo renal e, mesmo quando se traduz clinicamente por
fortes clicas renais associadas a vmitos, nuseas e hematria, em regra,
o aporte de grande quantidade de lquidos e a descontinuao temporria
do IDV, durante um a trs dias, resolve este efeito adverso31,40. No entanto,
em cerca de 10% dos indivduos, a teraputica interrompida, definitiva-
mente, aps vrios episdios de clica renal31. A sua incidncia tem relao
directa com a concentrao mxima do IDV e com o tempo em que este
composto se mantm em nveis elevados, da que seja muito importante o
aporte de grande quantidade de lquidos. A associao IDV/r, com reduo
da dose de IDV, pelo menos no estudo Best, parece no melhorar os resul-
tados, quanto ao nmero de clicas renais (Quadro 1).
Do ponto de vista da funo heptica, registase aumento ligeiro das
transaminases e da fosfatase alcalina, mas numa percentagem < 1%. Em
relao hiperbilirrubinemia (aumento da bilirrubina indirecta) est asso-
ciada, raramente, a outras alteraes da funo heptica e, mesmo, sem
reduo da dose de IDV, h tendncia, em regra, para a sua normalizao 31.
Os valores da bilirrubinemia podem ser muito elevados, em doentes com a
doena de Gilbert.
Outras manifestaes, menos frequentes, so exantema, secura da pele,
prurido, cefaleias e insnias. Todas as alteraes metablicas comuns aos
IPs, aps um certo perodo de tempo (um a dois anos), esto referidas para
o IDV, tais como diabetes noinsulinodependente, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia e lipodistrofia marcada41.
A dose era de 2.400 mg/dia 800 mg/trs vezes por dia, o que correspon-
dia a seis cpsulas/dia. Dado que, actualmente, s se usa o IDV sob a
forma potenciada com RTV (IDV/r), a dose a prescrever de 800 mg/duas

vezes por dia, associado a 100 mg de RTV duas vezes por dia. As cpsulas
esto disponveis nas doses de 200, 400 e 333 mg. Esta ltima deve ser uti-
lizada nos casos em que necessrio aumentar a dose para 1.000 mg/trs
vezes por dia35, como acontece, por exemplo, quando se associa este IP ao
EFV ou NVP. Recomendase a ingesto de grande quantidade de lquidos,
cerca de trs litros/dia, devendo as cpsulas ser ingeridas uma hora antes
das refeies ou cerca de duas horas depois, o que condiciona a qualidade
de vida dos doentes. Por outro lado, os doentes que viajam para pases mais
quentes devem ingerir maior quantidade de lquidos, dado que as perdas
hdricas so, tambm, superiores, o que pode levar ao aparecimento de
clicas renais como foi j descrito.
Nelfinavir
O NFV foi o quarto IP a estar disponvel na Europa e um inibidor
nopeptdico da protease de VIH.
Modo de aco
A sua aco ao inibir a protease , tal como acontece com os outros IPs,
de impedir a clivagem das poliprotenas percursoras gag e pol, dando lugar
a partculas vricas imaturas e noinfectantes. In vitro, mostrouse activo
tanto nas estirpes de VIH1, como nas de VIH242. A combinao de NFV
com ANITRs, in vitro, demonstrou ter actividade aditiva com ddI e d4T e
actividade sinrgica com AZT, 3TC e ddC, no havendo aumento da cito-
toxicidade43. O NFV deve ser utilizado em associao com outros ARVs.
Farmacocintica
Quando administrado por via oral, atingemse concentraes mximas ao
fim de duas a quatro horas. A toma de NFV deve ser acompanhada, sempre,
da ingesto de alimentos, dado que os nveis de rea debaixo da curva (AUC)
e a concentrao mxima aumentam, significativamente, nestas condies,
comparativamente com as conseguidas com o estmago vazio. Os alimentos
optimizam a sua absoro e, mesmo, aqueles mais ricos em gordura no tm
qualquer contraindicao, o que reportado, por exemplo, em relao ao
IDV, no havendo, neste caso, qualquer restrio para o doente, em relao
toma da medicao durante as refeies. A vida mdia de trs a cinco
horas, distribuindose bem por todos os tecidos, ligandose s protenas
plasmticas em 98%. O seu metabolismo , fundamentalmente, heptico,
atravs do CYP450, eliminandose nas fezes e, em pequena quantidade, pela
urina (1%). No se conhece a sua penetrao no lquor, bem como a sua
difuso na placenta e no leite materno, pelo que, para as grvidas e para
as mulheres a amamentar, ainda no se dispe de indicaes precisas. Os
dados farmacocinticos disponveis indicam que a sua administrao se
362 Manuela Doroana
possa fazer em duas tomas dirias (12/12 h)44. No existe informao dis-
ponvel sobre a farmacocintica na insuficincia renal e heptica, embora
se pense que no primeiro caso no deva ser necessrio ajuste de doses,
visto que este medicamento eliminado, em pequena quantidade, pelo rim
e, no caso de insuficincia heptica, dado que metabolizado no fgado, h
necessidade de monitorizar a funo heptica amiudadamente45.
As interaces esto relacionadas, essencialmente, com o CYP450, especial-
mente com CYP3A. A sua administrao, concomitante, com medicamentos,
que induzem o CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitona e car-
bamazepina), pode levar diminuio da sua concentrao plasmtica, redu-
zindose o seu efeito teraputico. Em relao a medicamentos que inibem o
CYP3A (cetoconazol), a sua administrao concomitante condiciona aumen-
to da concentrao de NFV, a qual poder ser txica. No h contraindicao
em relao associao com rifabutina, sendo que a concentrao de NFV
se reduz de 32%, mas h que ajustar a dose de rifabutina para metade, pois
o efeito do NFV em relao rifabutina, aumentando a sua AUC > 207%,
condiciona o risco da ocorrncia de uvetes. Em relao aos ANITRs (AZT,
d4T, 3TC e ddI), no existem interaces, clinicamente, significativas, ou seja,
no h referncia a alteraes tanto na AUC como na concentrao mxima
dos respectivos medicamentos, quando prescritos. No caso do ddI, a sua
administrao com NFV condiciona determinadas regras, dado que o ddI deve
ser tomada com o estmago vazio e o NFV administrado com alimentos.
Assim, recomendase que este ltimo seja tomado uma hora aps a adminis-
trao de ddI ou, ento, cerca de duas horas antes dessa mesma administrao.
Em relao aos ANNITRs (EFV e NVP), no existem, tambm, interaces
farmacocinticas significativas, pelo que, quando associados ao NFV, no
necessrio qualquer ajuste de doses45. Entre o NFV e os outros IPs tm sido
descritas interaces, com uma substncia contida no ch de hiperico, cujo
elemento activo diminui as concentraes destes ARVs, dando origem a doses
subteraputicas, podendo resultar em falncia vrica e possvel resistncia a
esta classe de ARVs. Assim, aconselhase que todos os doentes sob terapu-
tica com IPs sejam informados sobre esta interaco. Dado os efeitos adver-
sos, comuns a todos os IPs, como o caso da hipercolesterolemia e hipertri-
gliceridemia, esto disponveis estudos sobre a coadministrao de estatinas
e NFV. Assim, tanto no caso da atorvastatina como da simvastatina, no pa-
rece haver qualquer alterao na farmacocintica do NFV, mas este aumenta
a concentrao mxima destes dois medicamentos (atorvastatina > 122% e
simvastatina > 517%), podendo haver o risco de miopatia e, nomeadamen-
te, rabdomilise, pois estes frmacos so, tambm, metabolizados pelo
CYP3A4. No entanto, at ao momento, estas combinaes tm sido, clini-
camente, bem toleradas45. No caso dos contraceptivos orais, a sua adminis-
trao, em conjunto com NFV, resulta na diminuio das suas concentraes,
pelo que devem ser substitudos por outros mtodos de contracepo.
Eficcia
Os resultados dos estudos clnicos de NFV, em combinao com dois ANI-
TRs, na teraputica de primeira linha, demonstraram a sua elevada eficcia,
com supresso da carga vrica (ARN vrica < 50 cpias/ml) em cerca de
70% dos doentes, ao longo de 96 semanas, associada ao aumento signifi-
cativo na contagem de linfcitos TCD4+47,48. Para alm desta eficcia com-
provada, o estudo Agouron542 demonstrou que a administrao duas vezes
por dia de NFV era to eficaz como a administrao trs vezes por dia 44.
Na actualidade, tem sido relegada para segundo plano a teraputica com
este IP, dada a pouca comodidade para o doente, pelo elevado nmero de
comprimidos/dia.
Resistncias
A resistncia ao NFV est associada substituio de um cido asprtico
por arginina, no cdo 30N da protease de VIH. Esta alterao tem sido,
ocasionalmente, associada emergncia de outras alteraes nos cdes 35,
36, 46, 71, 77 e 88. Existem resistncias cruzadas com os outros IPs, no-
meadamente, L10F, M36I, M46I, A71V, V77I, N88D e L90M. Assim, in
vitro, foram estudadas as estirpes com a mutao D30N e que, por esse
motivo, tinham reduzida sensibilidade ao NFV, continuando, no entanto, a
serem, altamente, sensveis a SQV, a RTV, a IDV e a APV. Por outro lado,
estudos in vivo mostraram que em indivduos submetidos, previamente, a
outros IPs, com os quais se verificou falncia, a instituio de NFV resul-
tou em resposta teraputica, que correspondeu a descida de ARN vrico
> 0,5 log at supresso da carga vrica (ARN vrico < 500 cpias/ml),
em 50% dos casos. Outros estudos revelaram que, em isolados j resisten-
tes a IDV, RTV ou SQV, em 60% dos casos havia resistncia cruzada com
NFV, embora no contenham a mutao D30N49. Assim, pensase que o
perfil de resistncias do NFV diferente do perfil daqueles IPs. Nos estu-
dos fenotpicos realizados em doentes que revelaram falncia vrica ao NFV,
havia mutao D30N. Em relao aos ANITRs no parece haver qualquer
resistncia cruzada com o NFV, tanto mais que as enzimas envolvidas so
diferentes. A resistncia ao NFV devese, essencialmente, ao uso inadequado
deste medicamento em combinao com outros ARVs, utilizado em doses
subteraputicas, de que resulta incompleta supresso da carga vrica.

O NFV , em regra, um frmaco muito bem tolerado. Os efeitos secundrios,
mais frequentes, so gastrintestinais, nomeadamente diarreia 45. Em regra, a
diarreia de grau moderado e controlada ao fim de uma semana. Quando
prolongada , em regra, limitada com a administrao de loperamida. Outras
queixas, menos frequentes, so nuseas, cefaleias e exantema (< 5%). Do
ponto de vista laboratorial, referido o aumento das transaminases, da
364 Manuela Doroana
creatinafosfoquinase, da glicemia, e ainda hipercolesterolemia e hipertrigli-

ceridemia (em mais de 2% dos doentes). Os dados sugerem que existe
tendncia para subida dos triglicridos e do colesterol, ao longo do trata-
mento, a qual se agrava com a durao, o que no foi demonstrado em
relao glicemia. A lipodistrofia , tambm, um achado frequente, tendo
relao directa com a durao de tratamento, ou seja, agravamento medi-
da que o tempo decorre.
A dose recomendada de 1.250 mg/duas vezes por dia, dado que os estu-
dos demonstraram que a eficcia era a mesma com trs (750 mg/trs vezes
por dia) ou com duas administraes (1.250 mg/duas vezes por dia) 48. Cada
comprimido contm 250 mg, pelo que a dose ser de cinco comprimidos/
duas vezes por dia. Os comprimidos tm de ser tomados, sempre, com
alimentos, pelas razes expostas, por forma a optimizar a sua absoro.
Registese, no entanto, que com este IP no existe qualquer condicionante
alimentar, no que se refere s gorduras, o que acontece com outros IPs (IDV
e APV). Aos doentes com insuficincia renal no necessrio qualquer
ajuste de dose, dado que o NFV eliminado pelo rim em menos de 1%.
Nos casos de insuficincia heptica, e dado que metabolizado no fgado,
no existem recomendaes para diminuio da dose, devendo, no entanto,
a funo heptica ser monitorizada. No esto disponveis dados relativa-
mente sua administrao na grvida, bem como na mulher em perodo de
amamentao. Os indivduos com fenilcetonria no devem ser submetidos
a tratamento com NFV, pois este IP tem na sua formulao a fenilalanina.
Os doentes com hemofilia do tipo A e do tipo B, que sejam submetidos a
tratamento com NFV, devem ser monitorizados, dado o risco de episdios
hemorrgicos acrescidos.
Amprenavir (fosamprenavir)
Este IP um inibidor nopeptdico da enzima da protease asprtica de
VIH1. A sua aprovao pela FDA foi registada em 1999, baseada em re-
sultados de estudos de 24 semanas de durao, pela anlise da quantificao
da carga vrica e da contagem dos linfcitos TCD4+. Actualmente, s est
disponvel o fosamprenavir (fAPV), que um prfrmaco do APV, tendo
sido desenvolvido para diminuir o nmero de comprimidos, melhorar a sua
absoro, bem como a tolerncia.
Modo de aco
A sua aco semelhante aos outros IPs, ou seja, concorre para a inibio
dos processos necessrios para a maturao e proliferao vrica 25. In vitro,
tem sido demonstrado que a sua aco sinrgica com os ANITRs (AZT,
ddI, 3TC e abacavir [ABC]) e com os IPs (SQV) e, ainda, tendo um efeito
aditivo, em combinao com os restantes (IDV, RTV e NFV)50. Em combi-

nao com estes ARVs, no foi demonstrado qualquer aumento de citoto-
xicidade. O fAPV, no epitlio intestinal, hidrolisase, rapidamente, dando
origem, em mais de 99% ao APV, pelo que a sua actividade antivrica
sobreponvel.
Farmacocintica
Aps administrao oral, o APV , rapidamente, absorvido, atingindose
concentraes mximas ao fim de uma a duas horas 57. A semivida de
nove horas, ligandose s protenas plasmticas, nomeadamente
1cidoglicoprotena, pelo que factores que interfiram com esta protena
podem alterar as concentraes de APV. O metabolismo heptico proces-
sado pela via do CYP450/CYP3A4 e, assim, todos os produtos que inter-
ferem com este citocrmio tm interaces com o APV. Este IP inibe o
CYP3A4, em concentraes semelhantes s do IDV, sendo eliminado em
maior percentagem nas fezes, por via biliar e, numa pequena percentagem
(< 10%), por via renal. Administrandose APV com alimentos ricos em
gordura, registase diminuio da sua concentrao mxima, da ordem dos
40%, pelo que devem ser evitados. Em relao sua distribuio, no exis-
tem dados sobre a sua penetrao no lquor, assim como em relao da
placenta, ou, ainda, relativamente ao leite materno. No caso de insuficincia
renal, no existem quaisquer recomendaes para ajuste de doses, j que a
sua eliminao se faz por via renal numa pequena percentagem. Na insufi-
cincia heptica, a farmacocintica do APV diferente. A AUC do APV
aumenta cerca de trs a quatro vezes em relao aos grupos de controlo, e,
assim, havendo alteraes no seu metabolismo, devem ser reduzidas as res-
pectivas doses. Por esta razo, os autores preconizam que as doses devem ser
reduzidas consoante a escala de ChildPugh da insuficincia heptica, isto ,
graus 5 a 8, 400 mg/duas vezes por dia e graus nove a 15, 300 mg/duas
vezes por dia.
Interaces clinicamente significativas esto descritas com a administrao,
concomitante, de rifabutina ou de rifampicina. A rifampicina no deve ser
administrada com APV, pois diminui a AUC deste ltimo na ordem dos
81%52. A rifabutina deve ser reduzida para metade da dose habitual, tal
como acontece com os outros IPs. Como o APV inibe, tambm, o CYP3A4,
os medicamentos que so metabolizados por esta enzima podem sofrer al-
teraes farmacocinticas, tendo por consequncia aumento do risco de
toxicidade, devido ao acrscimo das suas concentraes plasmticas. Nesta
lista esto, tal como em relao a outros IPs, a terfenadina, o astemizol, o
bepridil, os derivados da ergotamina, o cisaprida, o triazolam e o midazolam.
Em relao aos ANITRs, no parece existirem alteraes farmacocinticas
significativas, e mesmo em relao ao ABC os estudos in vitro mostram
366 Manuela Doroana
haver um efeito sinrgico, no havendo necessidade de restrio de doses53.

Quanto aos ANNITRs, nomeadamente a NVP e o EFV, diminuem a concen-
trao plasmtica do APV, mas como o fAPV agora, somente, utilizado
potenciado com o RTV, no h necessidade de alterar a dose (700 mg/duas
vezes por dia). Outras interaces so descritas com os contraceptivos orais,
que diminuem, substancialmente, a sua eficcia, pelo que se deve alterar o
mtodo de contracepo, com o uso de hiperico, que diminui muito a
concentrao plasmtica dos IPs, bem como com a utilizao de estatinas
(simvastatina e lovastatina), que podem ser txicas, pois o APV pode au-
mentar a sua concentrao srica, provocando quadros de miopatia ou,
mesmo, de rabdomilise54. A pravastatina e a rosuvastatina no se metabo-
lizam pelo CYP450, por esse motivo podem ser utilizadas.
Eficcia
Alguns ensaios clnicos, tais como o PROAB3001, demonstraram a eficcia
deste IP, nomeadamente, em relao comparao de AZT com 3TC e com
APV versus AZT com 3TC e placebo, na qual, no ramo do APV, 70% dos
indivduos atingiam ARN vrico < 400 cpias/ml, s 48 semanas55. Em re-
lao contagem de linfcitos TCD4+, verificouse, tambm, que s 48
semanas havia aumento superior a 100 cls/mm3, o que reportado, de igual
modo, com outros esquemas de teraputica que incluem IPs. No estudo
PROAB3006, em infectados sem teraputica prvia com IPs, mas tratados,
previamente, com ANITRs, comparouse APV com IDV, tendose verificado
que 30% dos indivduos do ramo de APV, s 48 semanas, obtinham ARN
vrico < 400 cpias/ml, enquanto que no ramo do IDV essa percentagem foi
superior, isto , de 46%. Alguns ensaios clnicos avaliaram o APV na tera-
putica de recurso, ou seja, em infectados com experincia prvia com outros
IPs e com os quais se tenha registado falncia teraputica 56,57. Num destes
estudos (CNA2007) associouse APV com ABC e com EFV e a percentagem
de indivduos que atingiram ARNVIH < 400 cpias s 48 semanas foi de
29% para os que no tinham experincia prvia com ANNITRs, e de 17%
para os que j tinham sido submetidos a estes ARV.
Resistncias
Nos estudos in vitro, verificouse que o desenvolvimento de resistncias
para o APV est relacionado com a mutao no cdo 50 (I50V). In vivo,
foi confirmado que, nos indivduos sem teraputica prvia com IPs, a mu-
tao associada, com maior frequncia, resistncia ao APV foi a I50V.
Quando existem mutaes duplas nos cdes 46 e 50, agravase, ainda mais,
a perda de sensibilidade ao APV. A mutao tripla, nos cdes 46, 47 e 50,
reduz a sensibilidade cerca de 14 a 20 vezes59,60. Os isolados de VIH, re-
sistentes ao APV, revelaram resistncia cruzada com o RTV, mas no com
os restantes IPs. Assim, os dados sugerem que nos doentes em que tivesse
sida utilizado fAPV, na primeira linha de teraputica, aps falncia, poderiam
utilizar outros regimes teraputicos contendo IPs. No entanto, como a re-

sistncia cruzada entre IPs parece estar relacionada com o nmero de mu-
taes acumuladas no gene da protease61, poder haver a possibilidade do
fAPV seleccionar vrus resistentes aos outros IPs.

Os parmetros de segurana foram estudados em 1.330 doentes. Os efeitos
secundrios mais frequentes foram os gastrintestinais, tais como diarreia,
nuseas, vmitos e epigastralgias, sendo, em regra, manifestaes de grau
moderado. Outros efeitos colaterais so exantema (25%) e formigueiros
peribucais (25%)56,62. Casos de sndrome de Stevens Johnson esto referidos,
com a administrao de APV, mas numa pequena percentagem (1%). Quei-
xas menos frequentes so cefaleias e astenia. Do ponto de vista laboratorial
registase, com maior frequncia, aumento das transaminases, neutropenia
e hipertrigliceridemia (Quadro 1). As alteraes metablicas so sobrepon-
veis s registadas com os outros IPs.
A dose recomendada e comprovada como eficaz de 350 mg/duas vezes
por dia associada a 100 mg de RTV. Os alimentos no interferem com a
sua absoro.
Lopinavir
O ABT378, designado, posteriormente de lopinavir (LPV), um inibidor
peptidomimtico da protease de VIH, tendo sido aprovado pela FDA, em
2001, mediante os resultados dos ensaios de fase II e III, em indivduos
sem teraputica prvia e em teraputica de recurso. Num ensaio de uso
compassivo estiveram includos 3.800 doentes. Esta nova molcula resultou
duma modificao estrutural do RTV, com a finalidade de se resolver algu-
mas caractersticas, que foram observadas com a utilizao deste. A seleco
de mutantes, a nvel de V82, produzia uma baixa de sensibilidade ao RTV,
o que no se verifica com o LPV.
Farmacocintica
O LPV, perante a presena da mutao V82, no perde a sua actividade e,
para alm disso, em associao com o RTV melhora as suas caractersticas 63.
Nos estudos in vitro, verificouse que tem actividade 10 vezes superior ao
RTV, para a estirpe selvagem da protease de VIH, e inibe a actividade das
estirpes mutantes, j resistentes ao RTV64.
Por outro lado, a coadministrao com RTV, que um potente inibidor
do CYP450, d origem a que a AUC e a concentrao mnima do LPV
aumentem, significativamente65. A concentrao de RTV, necessria para
368 Manuela Doroana
inibir o metabolismo do LPV , substancialmente, menor do que a para

os outros IPs estudados na altura (SQV e IDV), e por isso a dose de RTV
pode ser menor para se conseguirem os mesmos resultados 66,67. Em es-
tudos de fase I, avaliando vrias doses de LPV, de 200600 mg/duas
vezes por dia, associado a RTV 50100 mg de 12/12 h, constatouse boa
tolerncia. A actividade antiVIH do LPV, em relao s estirpes resis-
tentes ao RTV, menor cerca de seis a 13 vezes, no entanto, ao se con-
seguirem nveis elevados de LPV, com a associao com RTV, poder
haver potenciao mesmo frente a estirpes j resistentes. O RTV, neste
caso, funciona no como ARV, mas, apenas, como elemento potenciador,
ou seja, ao inibir o metabolismo do LPV, aumenta a sua concentrao
plasmtica 68.
O LPV metabolizado no fgado pela isoenzima CYP3A do CYP450,
sendo eliminado pela urina em pequena quantidade (< 3%). A sua biodis-
ponibilidade de cerca de 70%, diminuindo, em jejum, para valores da
ordem dos 30%. Em 98% unese s protenas plasmticas, sendo desconhe-
cida a sua penetrao no lquor e na placenta e, ainda, a sua eliminao no
leite materno.
Esta molcula inibe o CYP450, mais especificamente o CYP3A. Por esta
razo, todos os medicamentos que se metabolizam atravs deste citocrmio
no devem ser administrados, conjuntamente, com LPV/r. Medicamentos
contraindicados so o midazolam, o triazolam, a terfenadina, o astemizol,
o cisaprida, os derivados de ergotamina, a rifampicina, a simvastatina, a
lovastatina e o pimozide. Em relao aos ANITRs, no existem interaces
significativas, embora no caso do ddI se deva respeitar um intervalo de
cerca de duas horas e meia entre as suas administraes, evitando, deste
modo, alteraes na absoro dos dois medicamentos 68.
Quanto aos ANNITRs, diminuem a sua concentrao mnima da ordem
dos 40%, pelo que se preconiza o aumento da dose de LPV/r. Em relao
administrao com outros IPs, como referido anteriormente, essa forma
de tratamento j no se utiliza68. Quanto utilizao de estatinas, conco-
mitante com LPV/r, pensase que tanto a atorvastatina como a pravastatina
no parecem ser to dependentes do citocrmio CYP3A, pelo que no esto
contraindicadas, mas h que monitorizar os doentes dado que, apesar de
tudo, existe o risco de miopatia e, mesmo, rabdomilise.
Eficcia
Este parmetro foi, essencialmente, confirmado em dois estudos, um deles
em indivduos sem teraputica prvia (M97720) no qual se utilizou LPV/r
associado a dois ANITRs (d4T e 3TC). Neste estudo, utilizando duas doses
diferentes de LPV, verificouse, s 72 semanas de tratamento, que 78% dos
indivduos conseguiram ARN-VIH < 400 cpias/ml e um aumento mdio
de linfcitos TCD4+ de 304 clulas, no primeiro grupo e de 240 clulas,

no segundo grupo de doentes69. Ainda em relao eficcia, no estudo
M97765, em doentes j sob teraputica prvia, com um IP e dois ANITRs
e com falncia teraputica, associouse LPV/r com NVP e dois ANITRs,
tendose obtido aumento mdio de linfcitos TCD4+ da ordem das 125 clu-
las e 86% dos doentes obtiveram ARN-VIH < 400 cpias/ml s 48 sema-
nas70.
Resistncias
In vitro, esto disponveis estudos relativamente seleco de mutantes re-
sistentes ao LPV/r. Uma mutao caracterstica, relativa resistncia preco-
ce para o LPV, a I84V. Outras mutaes j descritas, que concorrem para
essa mesma resistncia, so a L10F e a M46I, havendo aparecimento se-
quencial de outras mutaes, como T91S, V32I e I47V. Parece ser evidente,
pelos estudos in vitro, que o aumento de resistncia ao LPV resultado de
uma acumulao sequencial de mutaes especficas na protease 78.

Dos estudos realizados, verificouse que os efeitos secundrios mais fre-
quentes so diarreia, nuseas, cefaleias, vmitos e a sensao de secura da
boca. As alteraes laboratoriais mais frequentes so hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aumento das transaminases e da hormona tireoestimu-
lante (TSH), no acompanhada, neste ltimo caso, de alteraes no dosea-
mento de tiroxina. Na nossa prtica clnica, o uso de LPV est fortemente
ligado aos valores elevados no perfil lipdico, o que condicionar maior
risco cardiovascular. Esto disponveis dados sobre lipodistrofia, tais como
os observados com o uso dos outros IPs. Apesar dos efeitos secundrios
descritos, o LPV/r considerado um medicamento bem tolerado (Quadro 1).
Trabalhos posteriores tm revelado que as taxas de hipertrigliceridemia
atingem os 73% e de hipercolesterolemia 48%. Assim sendo, parece ser o
IP com o perfil mais marcado no campo das dislipidemias 72.
O LPV/r era formulado numa simples cpsula, que continha 133,3 mg de
LPV e 33,3 mg de RTV. Assim, a dose administrada era de trs cpsulas
duas vezes por dia. Actualmente, est disponvel uma nova formulao de
comprimidos (Meltrex), que melhorou, substancialmente, a biodisponibi-
lidade e, por esse motivo, a dose, tambm, foi alterada para 200 mg de
LPV com 50 mg de RTV, administrandose dois comprimidos de 12 em
12 horas72. Para alm deste benefcio, tambm no necessrio a refrige-
rao do LPV/r72. O consumo de alimentos no interfere na farmacocin-
tica do medicamento, embora seja recomendada a sua administrao s
refeies.
370 Manuela Doroana
Atazanavir
O ATV foi aprovado, pela FDA, em 2003, indicado no tratamento da infec-
o por VIH, em combinao com outros ARVs, sendo o primeiro que
podia ser administrado em toma nica diria devido ao seu perfil farmaco-
cintico73.
Tratase de um azapptido, que inibe a protease de VIH1 in vitro e
apresenta potente actividade antivrica em culturas celulares. Este compos-
to difere das outras molculas peptidomimticas (SQV, IDV, RTV, APV,
NFV, LPV/r) pela sua estrutura qumica simtrica em C2, sendo formulado
como um sal bissulfato, que muito solvel nos reagentes orgnicos e
pouco solvel em gua74.
Modo de aco
O ATV um azapptido aspartil inibidor da protease, que se comporta como
um potente e selectivo IP de VIH175. A protease de VIH1 essencial para
a produo dos vrus infecciosos, sendo uma das trs enzimas essenciais
para o ciclo biolgico de VIH. Assim, bloqueando a aco da protease,
previne a formao de novas partculas vricas maduras e infecciosas 76.
Farmacocintica
A sua semivida superior a 24 h, o que permite a administrao de uma
dose nica diria, elemento de privilgio em relao aos outros IPs, sendo,
essencialmente, metabolizado pelo fgado, atravs do CYP450, e excretado,
na sua maioria, pela blis e, em menor percentagem (7%), pelo rim. A li-
gao s protenas sricas de 86%73. A administrao com alimentos
aumenta a sua biodisponibilidade. Em doentes com insuficincia renal, no
existem, ainda, dados disponveis, no entanto, como a sua maior eliminao
ocorre por metabolizao heptica, no deve haver qualquer necessidade de
ajuste da dose73. Nos casos de insuficincia heptica leve ou moderada, o
ATV, dado que metabolizado pela enzima CYP3A do CYP450, deve ser
usado com precauo, reduzindose a dose, e face a insuficincia heptica
grave, no deve ser utilizado73.
A sua utilizao em associao com medicamentos, que interferem com a
CYP3A4 est contraindicada, tais como o midazolam, triazolam, diidroer-
gotamina, ergotamina, cisaprida, lovastatina, simvastatina e pimozide, pois
o ATV pode alterar a eliminao destes compostos, que so metabolizados
tambm por esta enzima73.
Em associao com medicamentos que podem aumentar o intervalo PR
no electrocardiograma, tais como o diltiazem e o atenolol, deve ser usado
com precauo, diminuindose a dose destes compostos em 50%. A
coadministrao de ATV com rifampicina pode conduzir diminuio da

concentrao de ATV, reduzindose o seu efeito teraputico, razo pela qual
no se recomenda esta associao73. Em relao rifabutina, h que reduzir
a dose desta at 75%. A associao com antidepressivos no est bem es-
tudada, mas parece provocar aumento da concentrao destes, o que pode
ser letal para os doentes73. Alteraes com a coadministrao de contra-
ceptivos orais, d4T, AZT ou 3TC no esto descritas. Quando associado a
ddI, as tomas devem ser separadas, pois o ATV deve ser administrado com
alimentos. Em relao utilizao de inibidores da bomba de protes, tais
como omeprazol, s podem ser utilizados na dose de 20 mg, pois numa
dose superior diminuem a concentrao plasmtica do ATV, levando per-
da da eficcia por doses subteraputicas.
Eficcia
A eficcia do ATV foi comprovada em indivduos sem teraputica prvia,
no ensaio BMS138, cujos resultados foram sobreponveis aos do ramo
do LPV/r, tanto do ponto de vista vrico como imunitrio 75. Este ensaio
incluiu 883 doentes, e tanto o ATV/r como o LPV/r foram associados a
dois ANITRs (TDF e FTC). Em doentes j submetidos a teraputica pr-
via, a eficcia do ATV, em associao com RTV (estudo BMS045), foi
sobreponvel utilizao do LPV/r 73. Do ponto de vista da eficcia vrica,
s 96 semanas, no ramo do ATV/r, 32% dos doentes atingiram ARNVIH
< 50 cpias/ml, e no ramo do LPV/r 35%. O estudo CASTLE, posterior-
mente, comparou, mais uma vez, a eficcia do ATV/r versus LPV em do-
entes sem teraputica prvia, ambos associados a Truvada , e tanto s 48
como s 96 semanas houve uma superioridade da eficcia no brao do
ATV/r, como tambm uma melhor tolerabilidade deste frmaco 77.
Resistncias
Os estudos demonstraram que, nos raros casos em que se desencadearam
resistncias, em doentes sem teraputica prvia, estava sempre presente a
mutao I50L. No entanto, quando esta mutao estava presente, registouse
uma maior sensibilidade aos outros IPs, o que poderia prever no futuro a
respectiva preservao para as opes teraputicas seguintes. O ATV parece
ter um perfil de resistncias diferente dos IPs, anteriormente, licenciados,
mantendose a susceptibilidade a mutantes resistentes a estes74. No entanto,
esto descritas as seguintes mutaes primrias para o ATV, isto , I50L,
I84V e N88S.

Em mltiplos ensaios, o ATV mostrou ser bem tolerado. Das manifestaes
clnicas, realamse as nuseas (20%), diarreia (10%) e a ictercia (12%).
O efeito colateral, mais vezes encontrado, foi a hiperbilirrubinemia (
372 Manuela Doroana
custa da bilirrubina indirecta), que, regra geral, assintomtica. Aquela

relacionase com a inibio da transferase glucorinidase uridina (TGU),
no estando associada a anomalias das enzimas hepticas, sendo o seu
mecanismo semelhante ao que ocorre na doena de Gilbert ou na hiperbi-
lirrubinemia induzida pelo IDV. Como outras alteraes, para alm da
hiperbilirrubinemia (84%), surge aumento das aminotransferases (< 9%).
Em comparao aos outros IPs, com a utilizao de ATV no se registaram
aumentos significativos do colesterol total, bem como das lipoprotenas de
baixa densidade (LDL) ou dos triglicridos78, o que privilegia o perfil lip-
dico deste IP. No estudo BMS007, em que se comparou a eficcia e a
tolerncia entre o NFV e o ATV associados a dois ANITRs (d4T + ddI),
verificouse, s 72 semanas, que 30% dos doentes, no ramo do NFV, apre-
sentava aumento da LDL, enquanto que no ramo do ATV a percentagem
foi de 7%. No estudo BMS034, comparando EFV ao ATV, ambos associa-
dos a Combivir, s 48 semanas, 18% dos doentes no ramo do EFV apre-
sentava aumento das LDL e no ramo do ATV a percentagem foi de 1%. Os
resultados para o colesterol total, bem como para os triglicridos, foram
consentneos com os da LDL74. A ocorrncia de lipodistrofia foi descrita
em menos de 10% dos doentes includos nos ensaios de fase II e III com
ATV, tanto naqueles sem teraputica prvia, como em doentes j submetidos
a vrias associaes de ARVs, embora se considere que a durao dos en-
saios limitada de 48 a 72 semanas74. No estudo BMS138 verificouse a
ocorrncia de diarreia grau 24 em 2% dos doentes no ramo ATV/r e 12%
no ramo LPV/r. Para alm disso, mais doentes no ramo LPV/r tiveram
elevao, acima dos valores normais, de colesterol total e triglicridos, em
comparao com o ramo do ATV/r75.
Os doentes com coinfeco VHB ou VHC esto mais susceptveis de
apresentarem elevaes dos valores de base das transaminases hepticas, no
tendo sido observadas diferenas na frequncia de aumento da bilirrubina73.
O ATV est disponvel em cpsulas de 150, 200 e 300 mg. A dose recomen-
dada, de 300 mg, uma cpsula, mais 100 mg de RTV73, uma vez por dia.
Tipranavir
um inibidor anlogo nopeptdico da protease de VIH, pertencendo ao
grupo das sulfonamidas, tendo sido aprovado pela FDA em 2005, para ser
utilizado como segunda linha dos IP79.
Modo de aco
O TPV tem a particularidade de ser activo em estirpes vricas resistentes
aos restantes IPs. As concentraes plasmticas do TPV tm de ser elevadas
e por esse motivo potenciado com doses mais altas de RTV, do que as
que so utilizadas com outros IPs. O TPV tem, tambm, um efeito antivri-
co j em estirpes com resistncia in vitro aos ANITRs e aos ANNITRs86.
Farmacocintica
O TPV deve ser administrado com alimentos, pois aumentam a sua absoro.
Ligase s protenas plasmticas na ordem dos 99%79.
Tem uma semivida de quatro a seis horas, sendo metabolizado no fga-
do atravs do CYP3A4. Tem um efeito indutor enzimtico sobre o CYP3A4,
bem como um potente indutor da glicoprotena P. A coadministrao com
RTV aumenta a concentrao mxima cerca de quatro vezes.
No tem interaces significativas com os ANITRs, embora a sua adminis-
trao deva ser espaada com o ddI por um perodo de, pelo menos, quatro
horas, pois diminui a concentrao srica desta, na ordem dos 46%. Em
relao aos ANNITRs, no parece haver qualquer interaco significativa
tanto com a NVP, como com o EFV. Quanto ETV (TMC125), a associa-
o de TPV com este novo ANNITR, diminui concentrao mxima da ETV,
na ordem dos 76%, pelo que no se devem associar estes dois frmacos 79.
Quanto aos anticidos e inibidores da bomba de protes, estes diminuem a
sua concentrao na ordem dos 33%, pelo que no devem ser administrados
em simultneo e, por esse motivo, recomendase um intervalo de tempo
entre duas a trs horas, entre as duas administraes. Em relao aos dis-
lipidemiantes, existem, tambm, algumas restries, no devendo ser coad-
ministrado com a lovastatina, nem com a simvastatina. A associao com
metadona pode condicionar o aparecimento da sndrome de abstinncia. O
TPV aumenta os nveis dos antidepressivos, tais como a sertralina, a fluo-
xetina e a paroxetina. No deve ser coadministrado com benzodiazepinas
(midazolam e triazolam), bem como com antiarrtmicos (amiodarona), an-
tihistamnicos (propafenol e terfenadina) e derivados da ergotamina 87.
Eficcia
Nos estudos de fase II, foi demonstrada a sua eficcia, tanto em termos de
supresso vrica como na melhoria na contagem dos linfcitos TCD4+. Nos
estudos posteriores RESIST, incluramse doentes j com experincia s trs
classes de ARVs, tendo as estirpes vricas, pelo menos, uma mutao primria
na protease, mas sem mais de duas mutaes nos cdos 33, 82, 84 e 90.
Resistncias
O TPV pode, ainda, ser utilizado em doentes com resistncias a alguns IPs.
As mutaes que conferem resistncia cruzada a todos os IPs disponveis
so L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V e L90M. No estudo RESIST II, nos
374 Manuela Doroana
casos em que existia uma ou duas destas mutaes, a resposta vrica, no

grupo do TPV, foi de 45%, enquanto que no grupo do IP comparativo foi
de 25%. Assim sendo, possvel que alguns dos doentes, com resistncias
aos outros IPs, possam beneficiar com a utilizao do TPV. Vinte e uma
mutaes conferem susceptibilidade reduzida ao TPV, tais como L10V,
13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, 54A/M/V, Q58E,
H69K, T74P, V82L/T, N83D e I84V. Com um nmero destas mutaes
superior a sete, deixa de existir susceptibilidade ao TPV 81,82.

Os efeitos mais frequentes so os gastrintestinais, tais como nuseas, vmi-
tos e diarreia. Quanto s alteraes laboratoriais, as mais marcantes so, sem
dvida, as hepticas, nomeadamente o aumento das aminotransferases, bem
como as do perfil lipdico, nomeadamente o aumento dos triglicridos, ha-
vendo casos descritos de pancreatites por hipertrigliceridemia. No estudo
RESIST, as provas de funo heptica mais alteradas registaramse nos do-
entes coinfectados com vrus da hepatite B (VHB) ou C (VHC), ou ento
naqueles com alteraes prvias dos respectivos parmetros. Verificouse que
este IP tinha um perfil heptico muito desfavorvel, o que condicionou a sua
fraca implementao num esquema teraputico, para alm de ser o nico IP
que necessita de uma maior dose de RTV para ser eficaz.
Apresentase sob a forma de cpsulas de 250 mg. Deve ser administrado
na dose de 500 mg, duas cpsulas de 12 em 12 horas, associado a 200 mg
de RTV (duas cpsulas de 100 mg) duas vezes ao dia. Deve ser tomado
com alimentos de modo a melhorar a sua absoro e tolerncia.
Darunavir
Inicialmente, com a designao de TMC114, o darunavir (DRV) foi apro-
vado pela FDA em 2006, bem como pela European Medicines Agency
(EMEA), para ser utilizado em doentes com falncia s trs classes de
ARVs, especialmente naqueles doentes com resistncias aos outros IPs. O
DRV mostrou ser activo contra algumas estirpes resistentes aos IPs dis-
ponveis. Administrase com doses baixas de RTV (100 mg), que aumen-
tam a sua biodisponibilidade 83. Actualmente, foi, tambm, aprovado para
ser utilizado em doentes sem teraputica prvia, face aos resultados do
ARTEMIS.
Modo de aco
O DRV um potente inibidor da protease (nopeptdico) de VIH, pois
inibe, selectivamente, os precursores proteicos, que foram codificados nas
clulas infectadas, evitando, assim, a formao de novas partculas vricas.

Tem actividade antivrica demonstrada em culturas celulares, em relao aos
diferentes subtipos dos vrus (A, B, C, D, E, F, G e O) 83.
Farmacocintica
Os alimentos aumentam a absoro do DRV, tal como acontece com o
TPV. A sua biodisponibilidade aumenta cerca de 80%, quando associa-
do a 100 mg de RTV. O DRV unese s protenas plasmticas na ordem
dos 95%. Metabolizase pelo sistema do CYP450, principalmente atravs da
isoenzima CYP3A, sem interferncia da glucoronidao. Eliminase pelo tubo
digestivo e, em pequena quantidade, com a urina. Nos casos de insuficincia
renal leve ou moderada (clearance da creatinina entre 30 a 60 ml/min) no
necessrio ajuste de dose e nos casos de insuficincia renal grave no existem
dados disponveis. Na coinfeco por VHB ou VHC, no parece ser neces-
srio ajuste de dose83.
Tanto o DRV como o RTV so inibidores da isoenzima CYP3A. Assim,
podem surgir interaces medicamentosas, quando se administram, simul-
taneamente, medicamentos, que se metabolizam neste sistema enzimtico
ou que sejam inibidores/indutores do mesmo.
No existem interaces significativas com os ANITRs, excepto com o
ddI, pois este deve ser administrado com o estmago vazio, para uma me-
lhor absoro. Tambm em relao aos ANNITRs, EFV ou NVP, no h
qualquer necessidade de ajuste de dose e pode, mesmo, ser associado com
a ETV (TMC125). Em relao aos anti-cidos e inibidores da bomba de
protes, podem ser associados a este IP. Quanto aos ansiolticos e hipnti-
cos, tais como o midazolam e o triazolam, no devem ser associados ao
DRV, pois existe o risco de depresso respiratria. Em relao rifabutina,
como um indutor do CYP450, a sua coadministrao pode diminuir a
concentrao plasmtica do DRV e aumentar a sua, pelo que se recomenda
diminuir a dose para 150 mg/dia. Tambm, em relao aos frmacos disli-
pidemiantes, as estatinas podem aumentar a sua concentrao, potencial-
mente com risco de rabdomilise. Os anticonvulsivantes, tais como a feni-
tona, carbamazepina e fenobarbital, como so indutores do CYP450, podem,
tambm, diminuir, significativamente, a concentrao de DRV, levando ao
desenvolvimento de resistncias (Quadro 2)83,84.
Eficcia
Atravs dos estudos POWER I e II, foram avaliados os parmetros de efi-
ccia deste novo IP, em doentes com falncia teraputica a outros esquemas
teraputicos. Em ambos os estudos foi demonstrada a maior eficcia no
ramo do DRV, em relao ao ramo do IP comparador, ou seja a resposta
376 Manuela Doroana
Quadro 2. Frmacos que no devem ser administrados com darunavir

Anticonvulsivantes Fenitona, carbamazepina e fenobarbital
Foro digestivo Cisaprida
Foro psiquitrico Midazolam e triazolam
Dislipidemiantes Lovastatina e simvastatina
Derivados da ergotamina
Antibacterianos Rifampicina
Antihistamnicos Terfenadina e astemizol
vrica s 48 semanas (ARNVIH < 50 cpias/mm3) no ramo do DRV foi

de 45 versus 12% no ramo comparador85. A falncia vrica foi registada em
26% dos doentes no ramo do DRV, enquanto que no ramo do IP compara-
dor foi de 71%. Atravs destes estudos, este medicamento obteve a aprova-
o para ser utilizado em doentes experimentados. O estudo ARTEMIS,
visou a comparao entre DRV e LPV, ambos associados a Truvada em
doentes sem teraputica prvia. Dada a superioridade registada em termos
de eficcia no brao do DRV, este passou a ser includo como um dos IPs
a ser utilizado em 1.a linha86,87.
Resistncias
As mutaes com as quais se pode verificar diminuio de susceptibilidade
foram identificadas como V11I, V32I, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V,
I84V e L89V. Nos diferentes estudos, constatouse que quando existiam trs
ou mais destas mutaes, a resposta vrica diminuiu significativamente. Os
vrus resistentes ao DRV apresentam resistncia cruzada aos outros IPs,
embora nalguns casos podem ainda ser sensveis ao TPV 83.

Os efeitos adversos, relacionados com a utilizao de DRV, so os gastrin-
testinais, nomeadamente as nuseas, os vmitos e a diarreia (20%). No en-
tanto, atravs dos resultados do ARTEMIS, foi registada uma melhor tolera-
bilidade gastrintestinal do DRV em relao ao LPV. A ocorrncia de cefaleias
, tambm, frequente. O exantema observase em 5% dos casos. Em relao
s anomalias laboratoriais, registase aumento das aminotransferases, bem
como a ocorrncia de dislipidemias, sobreponveis aos outros IPs 83,84.
A dose recomendada de 1.200 mg uma vez por dia associado a 100 mg de
RTV, com alimentos. As cpsulas so doseadas a 600 mg. Actualmente exis-
te uma nova dosagem de 400 mg para os doentes que esto em supresso
vrica e que beneficiem de uma reduo de dose 800 mg por dia. O DRV
tornouse o segundo IP a poder ser utilizado somente uma vez por dia.
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VII Seco
Captulo 7
Inibidores de entrada
Manuela Doroana
Apesar da eficcia elevada comprovada com a utilizao dos vrios antire-

trovricos (ARVs) das classes dos anlogos nuclesidos e nonuclesidos
inibidores da transcriptase reversa (ANITRs e ANNITRs) e dos inibidores
da protease (IPs), no tratamento da infeco por VIH, surgiram, pela res-
pectiva toxicidade e/ou intolerncia, bem como pelas resistncia, novas
molculas, com diferentes modos de aco.
Para alm dos ARVs em investigao, inibindo a maturao e a integrao
de VIH, no seu ciclo biolgico, no interior da clula, os inibidores de
entrada so de trs tipos, consoante o seu mecanismo de aco, isto ,
inibidores de juno molcula TCD4+, inibidores dos coreceptores CCR5
e CXCR4 e, ainda, os inibidores de fuso.
A ligao da gp120 vrica molcula TCD4+ condicionada pela inte-
raco daquela com os coreceptores da clula, geralmente CCR5 e ou
CXCR4. Esta interaco vai condicionar alteraes na configurao da gp41,
em forma de espiral, que ir activar uma reaco na qual o vrus se une
membrana celular processo de fuso, havendo mais tarde a libertao do
core vrico no citoplasma da clula1. Vrias molculas esto em investigao,
nomeadamente em fase III, tendo por aco a inibio deste processo de
fuso, todavia, apenas uma est licenciada, a enfuvirtida (T20).
Inibidores de juno a CD4
Ibalizumab
um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor CD4, bloqueando a li-
gao de VIH clula hospedeira, impedindo a entrada do vrus na clula
382 Manuela Doroana
e interrompendo, assim, o seu ciclo de vida. Actua numa fase anterior dos
inibidores dos coreceptores e dos inibidores de fuso. Os resultados de um
estudo de fase II, em doentes experimentados (82), foram, recentemente,
revelados. Neste estudo, o ibalizumab (TNX355) foi administrado por via
endovenosa em duas doses, 10 mg/kg (1.o ramo) e 15 mg/kg (2.o ramo) em
combinao com uma teraputica de base optimizada (TBO), havendo um
3.o ramo em que se utilizou placebo. Os resultados, s 48 semanas, do re-
ferido estudo, mostraram uma mdia de descida de ARN vrico, no ramo
dos doentes em teraputica com TNX355 na dose de 10 mg/kg de 0,96
log, na dose de 15 mg/kg de 0,71 log e no ramo do placebo de 0,14 log,
respectivamente. Em relao contagem de linfcitos TCD4 + registouse um
aumento mdio, nos ramos de TNX355, de 48 e 51 clulas, respectivamen-
te, no se verificando qualquer aumento no ramo do placebo. Esta molcula,
demonstrou ser bem tolerada, no tendo havido reaces adversas graves 2.
Aguardamse mais estudos, por forma a ser escolhida a dose mais ade-
quada e a ser comparada a sua eficcia.
Inibidores do CCR5 e CXCR4
Maraviroc
O maraviroc (UK427 ou MVC) um inibidor do coreceptor CCR5, que
foi desenvolvido para ser usado em combinao com outros ARVs, no tra-
tamento dos infectados por VIH. Este frmaco foi estudado em indivduos
previamente tratados, com vrus susceptveis, ou seja, que usavam apenas o
receptor CCR5 para entrarem na clula hospedeira. Geralmente, os vrus
usam, exclusivamente, o coreceptor CCR5 para entrarem na clula, duran-
te a infeco aguda (VIHR5). Contudo, VIH pode, tambm, utilizar o
coreceptor CXCR4 para entrar na clula, sendo detectadas estirpes mistas
VIHR5X4, em cerca de 15% dos indivduos, sem tratamento prvio, e, em
cerca de 50%, daqueles com doena avanada e/ou que tenham sido sujei-
tos a teraputica antiretrovrica (TARV) prvia. As infeces com estirpes
de VIH, que utilizem, exclusivamente, o coreceptor CXCR4, para entrarem
na clula, so raras e representam 1% dos casos sem teraputica prvia e
24% nos doentes tratados.
Farmacocintica
O MVC , rapidamente, absorvido no tracto gastrintestinal, sendo a sua
concentrao mxima atingida meia hora a quatro horas depois da toma,
tendo uma semivida de seis a 14 horas. O MVC um substrato do citocr-
mio P450 (CYP450), sendo a sua concentrao aumentada pelos inibidores
do CYP3A4 (tal como o saquinavir [SQV] e o ritonavir [RTV]) e dimi-
nuda pelos indutores do CYP3A4 (tal como a rifampicina e o efavirenz
[EFV]). Assim sendo, a sua dose ter que ser ajustada, quando coadministra-
do com estes medicamentos. O MVC atravessa a barreira hematoenceflica
Inibidores de entrada 383
apresentando um score de trs na escala de efectividade de penetrao no

sistema nervoso central (CPE)3.
O MVC excretado, na ordem dos cinco a 15%, pela urina e no parece
interferir com a farmacocintica de outros ARVs excretados pelo rim, como
acontece, por exemplo, com o tenofovir (TDF) e a emtricitabina (FTC).
Eficcia
O MVC foi experimentado em 79 infectados por VIH, sem teraputica
prvia, num ensaio de fase II, registandose, em dois destes, uma mudana
no tropismo vrico. Os resultados do estudo MERIT (fase III), comparando
MVC com EFV, em combinao com Combivir, em indivduos sem tera-
putica prvia, mostraram s 48 semanas, no ramo do MVC, maior aumen-
to dos linfcitos TCD4+ (177), comparado com o aumento de 144 clulas,
no ramo do EFV, no tendo sido inferior a percentagem daqueles que ob-
tiveram ARNVIH < 400 cpias/l. No entanto, em relao percentagem
dos que atingiram ARNVIH < 50 cpias/l, o ramo do EFV mostrou efi-
ccia superior, nomeadamente 69 vs 65%, no ramo do MVC4.
O MVC est a ser testado no tratamento de 600 infectados, somente
com a estirpe VIHR5 e com experincia prvia s trs classes ARVs dispo-
nveis.
Em vrios estudos, foi descrito que a presena de vrus X4 tem sido
associada a um declnio mais rpido na contagem de linfcitos TCD4 +, bem
como progresso da doena. Por esse motivo, h dvidas em relao s
consequncias, que podero surgir ao administrarse MVC em indivduos
que alberguem populaes vricas com dualidade de tropismos (X4R5). Ser
que pode haver uma degradao mais rpida da sua situao imunitria e
progresso da doena, devida seleco de vrus X4, aps falncia vrica?
Ser que, nestes doentes, no poder haver, para alm da repercusso na
contagem de linfcitos TCD4+, qualquer efeito na carga vrica?
Para tentar responder a estas questes, realizouse um ensaio (A4001029)
aleatrio, prospectivo, de fase II, duplamente cego com trs ramos, utilizan-
do placebo versus MVC (150 mg) uma vez por dia versus MVC (150 mg)
duas vezes por dia, associando a uma TBO, em indivduos VIHX4 ou X4/R5.
Este estudo demonstrou no haver qualquer benefcio nos ramos do MVC,
em ambas as doses, comparado com o ramo de placebo. Contudo, nos
indivduos nos ramos do MVC, comparado com o do placebo, no houve
maior rapidez da progresso da doena ou, mesmo, no declnio dos linf-
citos TCD4+. Neste estudo, tambm, no se constatou qualquer caso de
hepatotoxicidade.
Actualmente, o MVC est a ser usado em programas de utilizao espe-
cial do medicamento em doentes j muito experimentados, em falncia te-
raputica, com resistncia a alguns elementos das trs classes de ARVs. No
entanto, recomendase que seja utilizado, apenas, em indivduos com vrus
com tropismo R5, pelo que necessria a realizao do respectivo teste
gentico2,5.
384 Manuela Doroana
Reaces adversas
As reaces adversas mais frequentes foram a astenia, as cefaleias, as ton-

turas, as nuseas e a hipotenso postural. Quanto suposta hepatotoxicida-
de, ligada famlia dos inibidores do CCR5, a utilizao de MVC em,
aproximadamente, 1.000 indivduos, relacionouse, apenas, com um caso
severo de hepatite, numa mulher com esteatose heptica e na qual tinha
sido tambm, instituda isoniazida, para profilaxia de tuberculose e cotri-
moxazol para profilaxia da pneumocistose. No estudo MERIT, no qual
foram includos 366 indivduos no ramo do MVC, verificouse que este
muito bem tolerado, havendo poucas reaces adversas. Cerca de 4% apre-
sentaram elevao das transaminases de grau 34, tanto no ramo do MVC,
como no de EFV. Quanto dislipidemia, o MVC revelou ter um melhor
perfil lipdico do que o EFV4.
Posologia
A dose de MVC est dependente da TBO instituda. Assim, a dose de 150 mg,
duas vezes por dia ou uma vez por dia, est recomendada, quando se asso-
cia a inibidores do CYP3A4 (todos os IPs, excepto o tipranavir [TPV]) com
ou sem EFV; 300 mg duas vezes por dia ou uma vez por dia quando
administrado em associao com TPV ou com ANITRs; 600 mg duas vezes
por dia ou uma vez por dia, quando se associa a um indutor do CYP3A4
(EFV ou rifampicina)57.
Vicriviroc (SCH 417690)

Tratavase, tambm, de um inibidor da entrada de VIH na clula hospedei-
ra, que bloqueava, tambm, o coreceptor CCR5. Ao bloquear o coreceptor
CCR5, o vicriviroc (SCH 417690) prevenia a entrada do VIHR5 na clula
hospedeira. In vitro mostrou ter actividade antivrica contra VIH, incluindo
todas as estirpes vricas resistentes aos ARVs disponveis. Foi, tambm,
demonstrado in vitro ter actividade sinrgica ou mesmo aditiva com a zi-
dovudina (AZT), a lamivudina (3TC), o EFV, o indinavir (IDV) e, mesmo,
com T208.
Farmacocintica
Tem uma longa semivida plasmtica, pelo que podia ser administrado uma
vez por dia, sendo potenciado pelo RTV.
O vicriviroc no um indutor nem inibidor do CYP3A4.
Eficcia
Da experincia do vicriviroc, utilizado em doentes sem teraputica prvia,
associado ao 3TC e ao AZT, comparando com EFV, verificouse no ser
to eficaz quanto o ramo comparativo, pelo que esse estudo foi interrom-
pido por menor eficcia.
O vicriviroc esteve a ser avaliado em doentes em falncia teraputica.

Neste estudo, os doentes deviam albergar vrus com resistncia a, pelo
menos, um elemento de cada uma das trs classes de ARVs disponveis,
comprovada por testes de genotipagem ou fenotipagem e com tropismo,
apenas, para o coreceptor CCR5. O vicriviroc deve ser associado a TBO
em que se inclua, pelo menos, um IP potenciado com RTV. O estudo era
aleatrio, multicntrico, duplamente cego, comparando vicriviroc com pla-
cebo. Dos resultados, s 48 semanas, deste estudo de fase II (A5211), no
qual foram includos 118 doentes, verificouse que a dose mais eficaz era
a de 10 mg, tanto s 24 como s 48 semanas, obtendose uma supresso
vrica em 37%, nesta dose, e em 27% na dose de 15 mg. No ramo do
placebo, a percentagem dos indivduos em falncia vrica foi superior (85%)
do que no ramo do vicriviroc. Registouse uma mudana de tropismo para
D/M ou X4 em 17% dos indivduos tratados com vicriviroc e em 11% no
ramo do placebo10. Os resultados de outros ensaios clnicos, tanto em do-
entes sem teraputica prvia (P4875), comparando vicriviroc ao Truvada
ambos associados a ATV potenciado com RTV, para simplificao da tera-
putica (uma toma diria), bem como de outros ensaios em doentes j
muito experimentados (VICTOR E4) confirmaram que esta associao era
inferior em relao teraputica convencional. Assim sendo, toda a inves-
tigao desta molcula foi descontinuada pelo promotor, inicialmente para
doentes experimentados e em 2010 para os doentes sem teraputica prvia
aps os resultados das 48 semanas do estudo P4875 11.
Reaces secundrias
Os efeitos secundrios, mais vezes descritos, foram, sobretudo, a astenia, as

cefaleias e as dores abdominais8,9. No esto referidos casos de hepatotoxi-
cidade. No estudo A5211, s 48 semanas no houve evidncia de convulses
(as quais foram descritas em ratos e cuja causa permanece desconhecida),
alteraes laboratoriais dignas de realce ou alteraes no electrocardiograma
(ECG). No entanto, em Maro de 2006, foi descrita a ocorrncia de cinco
casos de malignidade (quatro linfomas e um adenocarcinoma do estmago).
O grupo Aids Clinical Trial Group (ACTG), que conduziu o referido ensaio,
no conseguiu estabelecer uma relao directa entre o uso do vicriviroc e a
ocorrncia dos referidos linfomas. Mais tarde, s 48 semanas, foram regista-
dos mais trs casos de malignidade, um carcinoma escamoso, um basalioma
e uma recorrncia de sarcoma de Kaposi10. Todas estas intercorrncias no
foram confirmadas ter qualquer relao com o uso de vicriviroc.
Posologia
O vicriviroc tem uma semivida plasmtica superior a 24 horas, pelo que
deveria ser administrado uma vez por dia. Quanto administrao com IP
potenciado com RTV, essa condio devese ao facto do RTV aumentar em
cerca de 200 vezes a concentrao do vicriviroc.
386 Manuela Doroana
No parecia ser necessrio qualquer ajustamento de dose, relativamente

aos ARVs utilizados na TBO, como acontece com o MVC.
AMD3100
Dos inibidores dos coreceptores CXCR4, o AMD3100, em estudo em
40 doentes, s para administrao por via endovenosa, revelou, no entanto,
baixa actividade antivrica e sendo registadas algumas reaces adversas,
tais como trombocitopenia e alteraes cardacas, pelo que este estudo foi
interrompido12. Outros antagonistas do CXCR4 (KRH3955 e KRH3140)
esto em fase preliminar de investigao, no modelo animal, revelando boa
actividade antivrica, podendo ser utilizados por via oral 13.
Inibidores de fuso
Desta classe de medicamentos, s existe um aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) em 2003, o T20, para ser utilizado no tratamento da
infeco por VIH e sempre associado a outros ARVs14.
O T20 est indicado no tratamento dos indivduos infectados por VIH1,
em associao com outros ARVs e com falncia a regimes teraputicos, que
incluam, pelo menos, um frmaco de cada uma das outras classes de ARVs
(IPs, ANITRs e ANNITRs) ou que sejam intolerantes aos regimes prvios.
Est recomendada a identificao de, pelo menos, dois frmacos activos, no
sentido de optimizar um novo esquema teraputico em doentes experimen-
tados com as trs classes teraputicas, em falncia vrica 15.
Enfuvirtida
O T20 foi a primeira molcula a ser desenvolvida e licenciada, que inibe, espe-
cificamente, a funo da gp41 (glicoprotena da transmembrana de VIH)15,16.
Tratase de um pptido sinttico com 36 aminocidos, que actuando na
gp41 impossibilita a fuso de VIH membrana celular dos linfcitos TCD4 +6.
In vitro, o T20 mostrou ser 500 vezes superior a inibir a actividade de VIH1
em relao a VIH2, pelo que no deve ser utilizada nas infeces por este
ltimo18.
O T20 parece ter, tambm, actividade no s em todos os subtipos do
grupo M, mas, tambm, no grupo O. Actua extracelularmente e no parece
ter entrada significativa nas clulas, tais como os hepatcitos e os enter-
citos, envolvidos no metabolismo dos medicamentos, o que no se verifica
com os restantes agentes de TARV. O potencial de interaces medicamen-
tosas parece ser, assim, menor com o uso de T2014.
Modo de aco
O T20 um pptido constitudo por 36 aminocidos, que impede a fuso

de VIH clula hospedeira17. A entrada do vrus na clula um processo
constitudo por vrias fases, envolvendo as glicoprotenas do invlucro do

vrus, gp41 e gp120, a formao de uma estrutura em hlice, constituda
pelas regies HR1 e HR2, a fuso das membranas do vrus e da clula,
terminando na entrada do ARN vrico e de enzimas no citoplasma da clu-
la hospedeira. O T20 consegue simular a fraco HR2 da protena gp41 e
que, ao ligarse fraco HR1, bloqueia a formao da estrutura em hlice,
que fundamental para o processo de fuso do vrus clula receptora
TCD4+. Tem, assim, um modo de aco extracelular que a distingue de
todos os outros ARVs, os quais actuam j dentro da clula. O mecanismo
pelo qual o T20 capaz de impedir a fuso das membranas do vrus e da
clula no est, ainda, completamente esclarecido, pois at h pouco tempo
pensavase que era s devido sua interaco com HR1, evitando a forma-
o da estrutura em hlice, que necessria para a penetrao do vrus na
clula. Recentemente, alguns estudos parecem indicar que o T20 pode ac-
tuar noutros locais tais como na gp12019,20.
Farmacocintica
A biodisponibilidade de 84%, unindose s protenas plasmticas em
92%, predominantemente albumina, e, numa pequena percentagem,
1glicoprotena. A vida mdia de eliminao de 3,8 horas. A concentra-
o mxima e mnima independente dos locais da administrao subcu-
tnea (abdmen, braos ou perna)19. No absorvido por via oral, pois
seria, imediatamente, digerido pelas enzimas peptidases, dada a sua na-
tureza peptdica18,19. No existem, at ao momento, estudos de farmacoci-
ntica nos insuficientes renais, no entanto sabese que a eliminao de T20
no alterada, quando a clearance da creatinina superior a 35 ml/min.
Em relao eventual hepatotoxicidade, no se conhecem casos de al-
teraes hepticas graves, relacionadas com o uso de T20, no entanto, este
medicamento ainda no foi utilizado em doentes com insuficincia heptica
moderada a grave19. O T20 no inibe as actividades das enzimas do
CYP45019.
Os estudos in vitro e in vivo indicam que no existem quaisquer interaces

medicamentosas entre o T20 e outros medicamentos, que sejam administrados
concomitantemente. Como foi referido, o T20 no influencia as concentraes
de medicamentos metabolizados pelo CYP450. Tambm, a sua administrao
concomitantemente com RTV, SQV potenciado ou com rifampicina no alte-
ra a sua farmacocintica. Assim sendo, no parece ser necessrio qualquer
ajuste de dose, quando o T20 administrada em associao com IPs po-
tenciados21. A rifampicina um potente indutor do CYP3A4, que reduz a
exposio de alguns IPs e mesmo dos ANNITRs, o que no acontece com
a administrao concomitante de T20. O T20 sinrgico, em combinao
com vrios outros ARVs, tais como 3TC, AZT, IDV e EFV 19.
388 Manuela Doroana
Eficcia
Nos estudos TORO I e II, foi avaliada a eficcia de T20, associado a um

regime de TBO em comparao com um regime, apenas de TBO, em do-
entes j muito experimentados ou seja com mltiplas falncias prvias. Os
doentes foram avaliados s 12, 24, 48 e 96 semanas de teraputica 19,22.
Vrios parmetros so preditivos de boa resposta teraputica, tais como
ARNVIH < 5 log10, contagem de linfcitos TCD4+ > 100 cls/mm3, tera-
putica prvia com menos de 10 ARVs e que no novo esquema de TBO a
associar o T20 haja, pelo menos, dois novos medicamentos activos, selec-
cionados por testes de genotipagem19,21.
Os estudos TORO I e TORO II foram realizados, respectivamente, nos
Estados Unidos da Amrica (EUA), na Austrlia e na Europa, englobando,
aproximadamente, 900 doentes23,24. Nestes estudos de fase III, os doentes
foram randomizados, numa base de 2:1, isto , num dos ramos administrouse
T20 associado TBO, e no outro ramo somente TBO, seleccionada atravs
dos registos de testes de genotipagem. s 12, 24, 48 e 96 semanas, regis-
touse, sempre, benefcio vrico e imunitrio nos doentes includos no ramo
do T2023,24.
Como resposta teraputica com T20 associado TBO, nos doentes
includos nos ensaios TORO, verificouse que cerca de 2/3 destes obtiveram
reduo na carga vrica superior a 1 log10 cpias/ml, s 12 semanas de
tratamento, e mantiveram essa resposta ao longo das 96 semanas 25. Assim,
alguns autores consideram ser um valor preditivo a quantificao da carga
vrica s 12 semanas25,26. Esta considerao parece ser pertinente relativa-
mente ao benefcio que os doentes possam tirar da teraputica com T20,
dado o contexto da sua forma de administrao, considerandose que desde
que se verifique benefcio palpvel, os doentes possam aderir muito melhor
continuidade do tratamento. Mesmo nos doentes em que no se observou
resposta vrica s 12 semanas de teraputica, houve, nalguns casos, melho-
ria imunitria, sendo considerado um benefcio em doentes j muito expe-
rimentados e para os quais no se disponha de alternativas26. Nalguns do-
entes em que no se conseguiu a resposta vrica desejada, do ponto de
vista imunitrio, os linfcitos TCD4+ permaneceram estveis ou mesmo
assistiuse sua subida. Esta discordncia vrica/imunitria, nalguns casos,
foi explicada pela presena de uma populao vrica com baixa capacidade
replicativa18. No entanto, h a referir que, independentemente da resposta
vrica, a qualidade de vida melhorou com o T2025.
No tratamento de doentes submetidos, previamente, a teraputica incluin-
do as trs classes de ARVs (IPs, ANITRs, ANNITRs), com mutaes de re-
sistncia a vrios elementos de cada classe, verificouse que, com T20 asso-
ciado a um novo IP potenciado, houve melhor resposta vrica e imunitria,
do que naqueles doentes submetidos a TBO sem T20. Para comprovar esta
afirmao, existem os dados de trs ensaios clnicos: TORO I e II, utilizao
de lopinavir/ritonavir (LPV/r); RESIST utilizao de tipranavir/ritonavir
(TPV/r) e POWER I e II utilizao de TMC114/r (DRV/r) 27.
Nestes estudos, verificouse que a resposta vrica s 24 semanas duplicou

nos casos em que se associou T20. Assim, nos estudos TORO, a resposta
vrica foi, no ramo sem T20, 11%, e com T20, 27% (< 50 cpias/ml),
RESIST, sem T20, 30%, e com T20, 54% (< 400 cpias/ml) e nos estudos
POWER, sem T20, 37%, e com T20, 67% (< 50 cpias/ml) 27. Estes estu-
dos no podem ser comparados, quanto eficcia dos IPs activos, dado
que as populaes dos vrios estudos so diferentes, bem como os valores
basais, no entanto h uma similaridade s respostas com e sem a associa-
o de T2027. s 48 semanas, tanto no RESIST, como no POWER, con-
tinuou a registarse uma maior percentagem de doentes em supresso
vrica, no ramo do T20, em relao ao ramo de TBO, sem T20, sendo os
resultados no RESIST de 36 e 23%28 e no POWER de 58 e 44%29, respec-
tivamente.
Estes doentes, com falncia s trs classes de ARVs, constituem uma
faixa relativamente importante, isto , de doentes oriundos da era da mo-
noterapia e da teraputica dupla, para os quais foi instituda uma terapu-
tica sequencial, medida que apareceram novos medicamentos.
A supresso vrica uma condio importante a atingir, no s nos
doentes sem teraputica prvia, mas, tambm, nos experimentados, embora
se saiba que, nestes ltimos, essa meta mais difcil de conseguir, dada a
resistncia cruzada existente entre os elementos da mesma classe de ARV.
Com este inibidor de fuso, associado a um novo IP potenciado (TPV
ou DRV), os quais tm actividade contra estirpes j resistentes a outros IPs,
possvel, numa percentagem aprecivel de indivduos, melhorar as respos-
tas vrica e imunitria, travando, assim, a progresso da doena e aumen-
tando a sobrevivncia dos doentes.
Resistncias
As resistncias primrias a T20 (em doentes que nunca tinham sido subme-
tidos aco deste ARV) so muito raras19.
No entanto, est comprovada a resistncia a T20, em doentes tratados
com este inibidor da fuso, por mutaes na regio HR1 da gp41 30.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a resistncia a T20 resul-
tava de alteraes nas posies 3638 da regio HR1 da gp41. Mais tarde,
foram descritas, tambm, diferentes mutaes nas regies 3645, conferindo
diferentes nveis de resistncia. Estas mutaes surgiram em doentes trata-
dos com T20 em monoterapia ou em combinao com outros ARVs. Como
o processo de fuso requer uma interaco entre as regies HR1 e HR2,
alteraes compensatrias no domnio de HR2 podem, tambm, aumentar
o aparecimento de vrus resistentes, permitindo que o contacto com a regio
HR1 seja aumentado ou restaurado. Assim, foi j demonstrado que a mu-
tao S138A na regio HR2, identificada em doentes com falncia vrica,
aps administrao de T20, teve uma contribuio para o aparecimento da
referida resistncia (Xu L, et al., 2004, 2005). A associao entre as muta-
es nas posies 36, 42 e 43 da regio HR1 e a substituio de S138A,
390 Manuela Doroana
na regio HR2, foi, tambm, observada. Tem sido sugerido que a substitui-
o na regio HR2 representa uma mutao secundria e/ou compensat-
ria13,27.
No parece haver resistncias cruzadas entre T20 e os outros ARVs
disponveis22.
As mutaes responsveis pelo aparecimento de resistncia tm tendn-
cia a desaparecer, com a descontinuao da teraputica com este ARV.
A tolerncia e toxicidade dos ARVs continuam a ser factores crticos na

resposta ao tratamento. A ocorrncia de efeitos secundrios est, directa-
mente, relacionada com a adeso, e, em consequncia, com a eficcia de
um esquema teraputico. Sabese que os efeitos gastrintestinais tm sido
descritos como as reaces adversas, que mais vezes levam descontinua-
o da TARV. No esto descritas quaisquer alteraes gastrintestinais,
atribuveis administrao de T20. A tolerncia de T20 foi avaliada do
ponto de vista clnico e laboratorial em 997 doentes24. As reaces adversas
atribuveis a este medicamento so sobretudo locais (98%). Assim sendo,
excluindo o aparecimento das referidas reaces locais, o T20 mostrou ser
um medicamento bem tolerado17,19.
Dado que as reaces locais so muito frequentes, podem pr em causa
a adeso e, em consequncia, a eficcia de um esquema teraputico, no qual
esteja includo o T20, pelo que, independentemente, da seleco do doente
de acordo com os critrios acima referidos, tem que ser explicada a impor-
tncia deste medicamento para a sua sobrevivncia. A colaborao de psi-
clogos e enfermeiros essencial, de forma a persuadir o doente e a ensi-
nlo a administrar, correctamente, o medicamento. Preconizase que este
ensino seja, devidamente, orientado, levando em linha de conta as caracte-
rsticas do doente, de modo a haver melhor tolerncia e garantir a adeso.
A maioria dos doentes apresenta a primeira reaco local logo na pri-
meira semana de tratamento (78%). As reaces locais mais vezes referidas
so a dor ou desconforto (96%), presena de eritema (91%), indurao (90%)
e ndulos ou quistos (80%). Curiosamente, nos estudos TORO, apesar das
reaces descritas, somente 4,4% dos doentes descontinuaram o tratamento,
devido s referidas reaces19. Foi, tambm, descrita a presena de linfade-
nopatias, em relao com o local da picada. Reaces de hipersensibilidade,
relacionadas com a administrao de T20, foram descritas em cinco doentes
(< 1%). Estas reaces incluram o aparecimento de exantema, febre, nu-
seas e vmitos, calafrios, hipotenso, aumento das transaminases e, num
caso, glomerulonefrite. Aps o aparecimento de qualquer sintoma ou sinal
de hipersensibilidade, a T20 no deve ser reinstituda. No foram identifi-
cados quaisquer factores que fossem preditivos do aparecimento destas re-
aces. A ocorrncia de pneumonia foi, tambm, descrita em 45 doentes,
includos no ramo que estava sob a aco de T20, no se sabendo, at ao
momento, a causa deste facto. No entanto, todos os doentes com pneumonia
tinham contagem de linfcitos TCD4+ < 50 cls/l. Devido a este facto,

todos os doentes tratados com T20 devero ser monitorizados cuidadosa-
mente, na tentativa de identificar a pneumonia, especialmente nos casos de
dfice imunitrio marcado, carga vrica elevada, doena de base pulmonar,
bem como hbitos tabgicos ou de toxicodependncia 31.
No existem quaisquer alteraes laboratoriais relacionadas com o uso
de T20. A administrao de T20 no est relacionada com qualquer ano-
malia do metabolismo glucdicolipdico, s 96 semanas dos estudos
TORO19,31. Desde 2009, com a aprovao de novas molculas, tais como o
raltegravir e mesmo o MVC, embora pertencendo a outras classes terapu-
ticas, o uso de T20 tem diminudo significativamente, e temos assistido
gradualmente sua substituio, dado que aps cerca de dois anos da sua
utilizao os doentes no toleram mais este tipo de administrao.
Cada frascoampola contm 108 mg de T20 em p. Aps reconstituio

com 1,1 ml de gua estril, a soluo contm 90 mg/ml. A posologia reco-
mendada de 90 mg duas vezes por dia, por via subcutnea, independen-
temente do peso, sexo ou idade do doente19,31. O sexo e o peso no esto
relacionados com a clearance de T20, e por isso no se recomenda qualquer
ajustamento da dose, tendo em conta estas duas variveis21. A farmacoci-
ntica deste medicamento no foi avaliada em nmero suficiente de doentes
idosos (idade superior a 65 anos), e por esse motivo no se sabe se a res-
posta diferente, consoante os vrios grupos etrios 19.
Este medicamento deve ser administrado por via subcutnea nos braos,
parede abdominal ou coxas. Cada injeco deve ser administrada num local
diferente do utilizado anteriormente e nunca num local onde j exista reac-
o local. O T20 deve ser reconstitudo, antes da sua administrao, segun-
do preceitos que devem ser explicados ao doente de modo cuidado e as
vezes que forem necessrias. Por esse motivo, todos os doentes a incluir
num esquema com este ARV devem ser acompanhados por uma equipa
multidisciplinar, constituda por elementos de enfermagem, devidamente
experimentados, e por psiclogos, como j foi referido anteriormente. O
doente deve ter vrios dias de ensinamento antes de se tornar autnomo,
pois caso a adeso a T20 no seja total, ocorre, inevitavelmente, falncia
ao esquema teraputico.
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VII Seco
Captulo 8
Inibidores da integrase
Manuela Doroana
No contexto do tratamento da infeco por VIH, apesar da elevada efic-

cia comprovada com a utilizao dos vrios inibidores da transcriptase
reversa (ITRs) e da protease (IP), no tratamento da infeco por VIH,
surgiram parmetros de toxicidade e/ou de intolerncia, bem como de
resistncia aos vrios medicamentos, que continuam a ser a justificao
para a investigao de novas molculas com diferentes modos de aco e
locais de actuao, dado que at ao momento a infeco por VIH continua
a ser uma doena crnica com necessidade para um tratamento contnuo
e ad eternum.
Na actualidade, esto em curso vrios estudos de investigao para se
criarem novas molculas ainda com actuao dentro da clula, mas com
mecanismos diferentes: Os inibidores da maturao que iriam inibir a ma-
turao das particulas vricas e os inibidores da integrase (IINs) que inibem
a integrao do ADN vrico no ADN do hospedeiro. Dos IINs existem vrias
molculas em estudo: Raltegravir (RGV), elvitegravir e GSK364735, no
entanto, somente o RGV, foi aprovado pela Food and Drug Administration
(FDA), em 2008.
Raltegravir
O RGV o primeiro frmaco desta classe teraputica a ser aprovado pela
FDA em 2008, para ser utilizado em infectados por VIH, j experimentados
e que se encontrem em falncia teraputica ou que sejam intolerantes a
alguns dos elementos constituintes das outras classes teraputicas. Foi de-
monstrada a sua elevada eficcia em vrus j com mltiplas mutaes de
resistncia nos ensaios clnicos de fase II e III.
394 Manuela Doroana
Actualmente est tambm aprovado para ser utilizado em doentes sem

teraputica prvia, aps os resultados do estudo STARTMRCK, ensaio
que fez a comparao entre RGV versus efavirenz (EFV), ambos asso-
ciados a tenofovir (TDF)/emtricitabina (FTC), e no qual foi demonstra-
da a sua igual eficcia e at uma maior rapidez na obteno da supres-
so vrica 1.
Modo de aco
O RGV um novo antiretrovrico (ARV) cujo alvo teraputico a enzima
integrase de VIH tipo 1 (VIH1). A inibio da integrase do vrus constitui
um novo mecanismo de aco no sentido de travar a replicao viral 2. A
integrase a enzima facilitadora, que faz com que o cido nucleico do
vrus penetre no cido nucleico da clula hospedeira. O RGV no tem
qualquer reaco cruzada com os restantes ARVs. Mostrou ser activo con-
tra vrus multirresistentes j a outros elementos das restantes classes tera-
puticas e mesmo aos que apresentem tropismo para R5 bem como para
X4. In vitro mostrou ter uma actividade sinrgica/aditiva anlogos nucle-
sidos e nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (ANITRs, AN-
NITRs), inibidores da protease (IPs) e T20.
Farmacocintica
O metabolismo do RGV por glucuronidao mediada pelo UGT1A1.
No um substrato, inibidor ou indutor do citocrmio P450. A sua semi-
vida de cerca de oito horas. Ligase em cerca de 83% s protenas
plasmticas. No necessrio qualquer ajuste de dose nos casos de insu-
ficientes renais, pois j foi testado em doentes com clearance da creati-
nina < 30 ml/min. Quanto sua penetrao no sistema nervoso central
(SNC), existe evidncia de que o score de concentrao de grau 3 na
escala de efectividade de penetrao no SNC (CPE) 3. O RGV foi tambm
estudado em doentes com score de sete a nove da escala de ChildPugh, e
no parece ser necessrio qualquer ajuste de dose, quando utilizado nos
casos de insuficincia heptica leve a moderada. A sua baixa toxicidade
heptica tem sido referida em vrios estudos.
No parece haver qualquer interaco medicamentosa, com os restantes
ARVs, pelo que no necessrio ajustes de dose, quando associado aos
vrios ARVs para construo de um esquema teraputico eficaz, pelo me-
nos, com mais dois elementos activos. A rifampicina, que um forte in-
dutor das enzimas UGT1A1, diminui os nveis de RGV (C < 61%), por
essa razo estes dois frmacos no devem ser coadministrados4. Em rela-
o rifabutina, como este um menor indutor do CYP3A, j permitida
a sua coadministrao, numa dose de 150 mg, no havendo necessidade
Inibidores da integrase 395
de alterar a posologia do RGV. Em relao a alguns frmacos, tais como

o omeprazol, que aumentam o pH gstrico, a sua coadministrao au-
menta os nveis de RGV (rea debaixo da curva [AUC] > 312%), mas no
existe qualquer contraindicao para no poderem ser associados ao
RGV.
Eficcia
A utilizao de RGV em doentes sem teraputica prvia foi j compara-
da com o EFV, ambos associados a TDF e lamivudina (3TC), no haven-
do inferioridade em relao eficcia, e mais tarde com os resultados
do STARTMRCK esta foi largamente comprovada1. Nos doentes experimen-
tados com o resultados dos estudos BENCHMRK 1 e 2, este medicamento
teve a sua aprovao. Nesses estudos, foram includos 350 e 349 doentes,
respectivamente, em falncia vrica, os quais foram aleatorizados num
ramo para RGV associado a uma teraputica de base optimizada (TBO)
e, noutro ramo, placebo associado a TBO. Todos os doentes recebiam
uma TBO, baseada nos testes de genotipagem, que foram realizados
entrada do estudo. As caractersticas de base dos doentes includos num
e noutro ramo eram sobreponveis tanto na mdia da contagem dos TCD4+,
102 e 132 respectivamente, bem como na mdia da quantificao da
carga vrica de 4,7 log. s 48 semanas no ramo do RGV e TBO, 60%
dos doentes obtiveram ARNVIH < 50 cpias, enquanto que no ramo do
placebo somente 35% obtiveram supresso vrica, sendo esta diferena
estatisticamente significativa. Em relao contagem dos linfcitos TCD4 +,
tambm se registou um aumento mdio de TCD4 + de 98 clulas no ramo
do RGV, enquanto que no ramo do placebo esse aumento foi de 40 clu-
las. Assim, o RGV, mostrou ser muito eficaz ao ser utilizado associado a
uma TBO em doentes j com experincia s trs classes teraputicas 5,6. O
estudo MK0518/032 em doentes, em prvia supresso vrica, num esquema
teraputico com dois ANITRs associados a um IP, teve que ser interrompi-
do, dado que o nmero de falncias vricas no ramo dos doentes que subs-
tituram o IP pelo RGV foi superior ao do ramo dos doentes que se man-
tiveram no IP. O estudo SPIRAL, com a incluso de doentes melhor
seleccionados, sem qualquer falncia teraputica prvia, mostrou resultados
de eficcia sobreponveis em ambos os ramos, ou seja de 89,2%, no ramo
do RGV em supresso vrica e de 86,5% no ramo do IP, s 48 sema-
nas7.
Resistncias
As mutaos de resistncia a este ARV j foram identificadas N155H e
Q148/H/K/R. Cada uma destas mutaes ter de estar associada a mutaes
acessrias, tais como a G140 S. Para se obter um elevado nvel de resis-
tncia, ter de haver mais de uma mutao, ou seja, este medicamento
eficaz s duas mutaes6.
396 Manuela Doroana

Nos estudos BENCHMRK, fase III, este medicamento foi considerado ser
um elemento muito bem tolerado Os efeitos adversos mais vezes referidos,
foram as cefaleias, as tonturas e a diarreia, os quais no conduziram a
descontinuaes da teraputica, por intolerncia. No parece haver qualquer
toxicidade heptica. No entanto, esto descritos aumentos dos valores da
creatinafosfoquinase, mas sem miopatia grave ou, mesmo, rabdomilise. Em
todos os estudos foi demonstrado que este ARV apresenta um melhor per-
fil lipdico do que os IPs. Tambm o risco de desenvolvimento de neoplasias
foi avaliado no tendo sido demonstrado maior risco com o RGV, do que
em relao ao ramo comparador6.
A dose estudada foi de 400 mg, ou seja um comprimido duas vezes por dia.
No necessita de ser potenciado com a administrao simultnea de ritonavir
(RTV). Tambm tem a particularidade de no ter necessidade de ser tomado
com alimentos, pois no interferem na sua absoro. At ao momento no
existe qualquer indicao para se ajustar as doses tanto na insuficincia
heptica, como na renal4.
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5. Cooper DA, Gatell J, Rockstroh J, et al. 48week results from BENCHMRK1. A phase III study of raltegravir
(RAL) in Patients failing antiretroviral therapy (ART) with tripleClass resistant HIV1 [poster 788].15th CROI.
Boston; 2008.
6. Steigbigel R, Kumar P, Eron J, et al. 48week results from BENCHMRCK 2,a phase III study of raltegravir
(RAL) in patients failing antiretroviral therapy (ART) with tripleclass resistant HIV1 [poster 789]. 15th CROI.
Boston; 2008.
7. Martnez E, Larrousse M, Llibre JM, et al.; SPIRAL Study Group. Substitution of raltegravir for ritonavirboosted
protease inhibitors in HIVinfected patients: the SPIRAL study. AIDS. 2010;24(11):1697707.
VII Seco
Captulo 9
Teraputica da infeco por vrus

da imunodeficincia humana tipo 2
Lus Frana
Introduo
O desenvolvimento dos antiretrovricos (ARVs) teve em considerao,

fundamentalmente, a sua actividade contra o subtipo B de VIH1, uma vez
que aquele mais prevalente na maioria dos pases industrializados. Con-
tudo, h evidncias de que os diferentes subtipos de VIH1 respondem de
forma diversa teraputica antiretrovrica (TARV), o que pode ser expli-
cado pela diferena de cerca de 1012% dos nuclesidos e 56% dos ami-
nocidos na transcriptase reversa (TR) e na protease1. Por sua vez, a maior
distncia filogentica entre VIH1 e VIH2 explica a resposta subptima da
teraputica da infeco por VIH2. De facto, muitas estirpes de VIH2
apresentam polimorfismos, que lhes conferem algum grau de resistncia
natural a determinados ARVs, comprometendo a sua eficcia clnica. As
TRs de VIH1 e VIH2 apresentam cerca de 40% de divergncia na sequn-
cia de aminocidos, apesar das regies 91 a 100 e 143 a 161 da TR de
VIH1 e de VIH2 serem muito conservadas24. A inexistncia de ensaios
clnicos no tratamento da infeco por VIH2 devese baixa prevalncia
desta infeco em pases com acesso TARV combinada (TARVc). Por
outro lado, nos pases em que a prevalncia de VIH2 mais elevada, o
acesso TARVc e a parmetros de avaliao da sua eficcia, assim como
da emergncia de estirpes resistentes, muito limitado 2,58.
Apesar de se verificar, com frequncia, carga vrica indetectvel, na
infeco por VIH2, a associao observada em alguns estudos entre car-
ga vrica de VIH2 detectvel e contagem baixa de linfcitos TCD4 + ou
critrios de sida, sugere que a TARVc possa ser benfica neste grupo de
indivduos9,10. O tratamento da infeco por VIH2 fundamentado nas
398 Lus Frana
recomendaes para tratamento da infeco por VIH1, com as alteraes

impostas pelos resultados de estudos de susceptibilidade in vitro e estudos
retrospectivos em humanos2,1113. Contudo, apesar da TARVc ser utilizada
no contexto da infeco por VIH2, a resposta maioria dos esquemas
teraputicos subptima9,10,14.
Assim, a utilizao de anlogos nonuclesidos inibidores da TR
(ANNITRs) e de inibidores da fuso no recomendada, uma vez que VIH2
, intrinsecamente, resistente a estas classes de frmacos. Por outro lado,
estudos in vitro indicam que VIH1 e VIH2 tm susceptibilidades seme-
lhantes maioria dos anlogos nuclesidos inibidores da TR (ANITRs) e
dos inibidores da integrase (IINs). A escolha do inibidor da protease (IP)
parece ser mais complexa, uma vez que VIH1 e VIH2 apresentam suscep-
tibilidade diferente a cada um dos IPs6,12,1517.
O conhecimento acerca de mutaes de resistncia em VIH2 muito
limitado, o que torna difcil a interpretao dos testes de resistncia geno-
tpica18. No entanto, os dados disponveis sugerem que existem poucas di-
ferenas entre VIH1 e VIH2, no que diz respeito ao impacto das mutaes
de resistncia, podendo contudo existir diferentes vias de desenvolvimento
de resistncia. Considerando a elevada frequncia de polimorfismos naturais,
com possveis implicaes na resposta teraputica na infeco por VIH2,
desejvel que se possa dispor de um teste de resistncia genotpica, antes
da instituio de teraputica ou quando se verifique a falncia de um es-
quema institudo7,8,19,20.
Anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa

Estudos in vitro da actividade ARV de ANITRs demonstram que estes
frmacos apresentam actividade inibitria sobre o tipo selvagem e mutan-
tes de VIH2. As concentraes de zidovudina (AZT), lamivudina (3TC),
didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e estavudina (d4T), necessrias para
inibir a replicao do tipo selvagem de VIH2, so semelhantes s neces-
srias para o tipo selvagem de VIH12,3,11. No entanto, Colson, et al. ob-
servaram que 34% das 240 posies da TR de VIH2 estudadas num
grupo de 14 indivduos, nunca submetidos a TARVc, apresentavam polimor-
fismos naturais. Embora se tenham observado quatro regies do genoma de
VIH2 altamente conservadas (91 a 100, 107 a 120, 143 a 161 e 182 a 194),
os autores verificaram que seis das posies polimrficas correspondiam a
mutaes de resistncia em VIH1 a ANITRs (75I, 118I, 219E) e a ANNITRs
(181I, 188L, 190A). A presena de 75I, 118I e 219E, como polimorfismos
naturais, leva a crer que VIH2 tem menor susceptibilidade a ANITRs,
contudo este aspecto contrariado pela maioria dos estudos de susceptibi-
lidade in vitro2.
Jallow, et al. analisaram a emergncia de resistncias em indivduos
submetidos a tratamento com AZT e 3TC, tendo verificado que no foram
seleccionadas mutaes de resistncia a AZT. Os autores concluram que
VIH2 pode ser, naturalmente, resistente a este frmaco ou ter vias de
Teraputica da infeco por vrus da imunodeficincia humana tipo 2 399
desenvolvimento de resistncia diferentes das observadas em VIH121. Um

estudo in vitro avaliou a susceptibilidade de VIH2 a AZT, tendose verifi-
cado que as cinco estirpes de vrus testadas eram capazes de se replicar,
eficientemente, na presena de concentraes de AZT cerca de 3.000 vezes
superiores concentrao inibitria a 50% (IC50) para VIH1. No foram
observadas mutaes na TR de VIH2, durante sucessivas passagens com
AZT, indicando baixa presso selectiva deste ARV sobre VIH2. Quando se
aplicou este mtodo a VIH1, verificouse o rpido surgimento de mutaes
de resistncia. O facto de VIH2 no seleccionar 215Y/F consistente com
a resistncia natural de VIH2 a AZT. possvel que a mutao 215Y/F
no represente vantagem selectiva na presena de AZT. Por outro lado,
quando se realizaram passagens com AZT e ddI, observouse a seleco das
mutaes K65R e M184V, o que indica a existncia de actividade de ddI
contra VIH2. Testes fenotpicos confirmaram susceptibilidade semelhante
de VIH1 e VIH2 a ddI12. A divergncia de resultados com outros estudos
de susceptibilidade in vitro de VIH2 a ANITRs devese, provavelmente, a
diferenas nas metodologias empregues, que parecem ter uma influncia
substancial sobre os resultados. De facto, os autores no verificaram diferen-
a na susceptibilidade de VIH2 a AZT, quando utilizaram clulas MT4/MTT,
com as condies utilizadas para testar a susceptibilidade de VIH1, e s
observaram diferenas de susceptibilidade em testes fenotpicos quando a
durao destes testes era prolongada de cinco para 10 a 14 dias 12. Assim,
provvel que as mutaes observadas, durante a teraputica com AZT e/ou
outros ANITRs, nomeadamente Q151M e, embora com menor frequncia,
K70R/S, S215Y/F ou E219D, sejam necessrias para aumentar a resistncia
a AZT em estirpes de VIH2 com menor resistncia natural a este frmaco.
De igual modo, possvel que algumas destas mutaes sejam selecciona-
das para compensar o aumento de susceptibilidade a AZT, como consequn-
cia de outras mutaes. Assim, provvel que, tal como acontece com
VIH1, a mutao M184 implique um aumento da susceptibilidade de VIH2
a AZT, e que a mutao Q151M, associada geralmente a M184V em indi-
vduos submetidos a teraputica com 3TC e AZT, seja uma via do vrus
compensar o aumento de susceptibilidade a AZT12.
A resistncia de VIH2 a ANITRs pode ser conferida por mutaes em
locais homlogos aos observados em VIH1. Atravs da induo, em VIH2,
de mutagnese especificamente dirigida a locais que correspondem a muta-
es de resistncia em VIH1, obtmse estirpes de VIH2 resistentes.
Contudo, o padro de mutaes de VIH2 in vivo, aps exposio a ANITRs,
no conhecido em toda a sua extenso, parecendo apresentar algumas
diferenas importantes em relao a VIH13,12. Alguns estudos utilizaram a
anlise genotpica de sequncias da TR de VIH2 isolado de indivduos
submetidos a teraputica com AZT, o que permitiu verificar que algumas
mutaes, como K70R e 215Y/F, so seleccionadas com frequncia subs-
tancialmente inferior observada em VIH1. Por outro lado, a mutao
Q151M foi considerada como primria, associada a resistncia a AZT e a
outros ANITRs, ao contrrio do que se verifica em VIH18,12,18,2225.
400 Lus Frana
AdjTour, et al. verificaram que, dos 14 doentes em que se conseguiu

isolar ARN de VIH2 entre os dois e os 14 meses de teraputica, 78,6%
apresentavam mutaes de resistncia a ANITRs. Dos 13 doentes tratados
com AZT, um (7,7%) apresentava vrus com a mutao S215Y. Dos 10 do-
entes sob teraputica com 3TC, sete (70%) apresentavam vrus com a mu-
tao M184V/I. Dos nove doentes submetidos aco de ddI associada a
AZT ou a d4T, trs (33,3%) apresentavam vrus com a mutao Q151M 22.
Os ensaios de resistncia fenotpica, realizados neste estudo, permitiram
verificar que a mutao S215Y no estava associada a resistncia a AZT
ou a 3TC. Por outro lado, a presena da mutao M184V revelou estar
associada a resistncia a 3TC. A mutao Q151M mostrou estar associada
a um baixo nvel de resistncia fenotpica a AZT, ddI e ddC, com um au-
mento de 3,9 a 5 vezes da IC5022.
Van der Ende, et al. observaram as mutaes 184V e 151M em indivdu-
os com teraputica dupla com 3TC e AZT, assim como em indivduos com
teraputica com trs ANITRs (AZT, 3TC e ddI num caso e d4T, 3TC e ddI
noutro). As mutaes 151M e 65R foram observadas ao fim de sete meses
de teraputica com d4T, ddI e abacavir (ABC). A mutao 219D foi obser-
vada em dois indivduos com infeco dupla com VIH1 e VIH2, um deles
com teraputica com saquinavir (SQV) e ritonavir (RTV) e outro com AZT,
3TC e nelfinavir (NFV), posteriormente substitudo por indinavir (IDV).
Neste estudo, a mutao Q151M foi observada em 50% dos doentes 8.
Num estudo realizado na Gmbia, em oito indivduos infectados por
VIH2 do grupo A, submetidos a teraputica com 3TC e AZT, a supresso
da carga vrica, para nveis indetectveis, verificouse, apenas, em trs in-
divduos. Algumas das mutaes de resistncia em VIH1 foram detectadas
em VIH2 com polimorfismos naturais. Sete dos oito indivduos desenvol-
veram mutaes de resistncia. As mutaes de resistncia a ANITRs foram
a K65R, a Q151M, a M184V e a T215Y/F. A mutao M184V foi obser-
vada em sete indivduos, enquanto que a V75I e a K219Q/E estavam pre-
sentes em todos os indivduos, antes do incio da teraputica 21. No foi
detectada neste estudo a mutao K70R/S, anteriormente descrita em VIH2.
Exceptuando S215Y e K219Q/E, que ocorreram como polimorfismos na-
turais, no foram detectadas mutaes associadas a anlogos da timidina
(TAMs). Por outro lado, foram observadas, neste estudo, vrias mutaes
no observadas em VIH1, podendo representar potenciais mutaes asso-
ciadas a resistncia a ANITRs em VIH2, nomeadamente a K20R, a K40R,
a A62V, a I118V, a F214L e a Q333L 21. O facto de um indivduo no ter
desenvolvido M184V, aps cinco anos de teraputica com 3TC, poder
implicar a existncia de outra via de resistncia a 3TC, em VIH2. Neste
indivduo, as mutaes K20R, R22K, I181V, D195G, V201A e Q333D/E
estavam presentes. De facto, Q333D/E est presente, naturalmente, em
50% dos indivduos infectados por VIH1, facilitando a resistncia a AZT
e a 3TC21.
Pela anlise de mutaes que ocorreram em indivduos infectados por
VIH2, durante o tratamento com ANITRs, Colson, et al. concluram que
as mutaes I5V, K35R, Y115F, Q151M, M184V, F214L e K223R esto,

provavelmente, associadas a resistncia em VIH2. A mutao M184V ocor-
reu num perodo igual ou inferior a cinco meses, em indivduos submetidos
a teraputica com 3TC. Em todas as sequncias com os aminocidos 115F
e/ou 223R estava presente, tambm, 184V. A mutao Q151M ocorreu em
indivduos com esquemas teraputicos que incluam AZT, d4T, ddI, ABC,
ddC ou 3TC. Contrariamente ao que se verifica em VIH1, a mutao Q151M
emergiu associada s mutaes 70R, 115F, 214L e/ou 223R. Globalmente,
a variabilidade de aminocidos nas sequncias de TR foi, significativamen-
te, inferior, quando o aminocido na posio 151 era metionina. No foram
detectadas TAMs neste estudo, excepo da K70R, que foi observada num
doente submetido a teraputica com AZT2. Descamps, et al.23 verificaram
que a mutao Q151M estava presente em VIH2 aps TARVc, conjunta-
mente com outras mutaes que conferem resistncia a ANITRs em VIH1,
isto K65R, D67N, N69S/T, K70R, M184V e S215Y. No foram encon-
tradas diferenas entre os indivduos portadores ou no de vrus com Q151M,
no que diz respeito ao nmero ou ao tipo de ANITR a que estiveram ex-
postos. A associao das mutaes Q151M e K65R verificouse com uma
frequncia superior observada noutros estudos, no se constatando a as-
sociao de Q151M a mutaes do complexo de multirresistncia Q151M
de VIH1. Este aspecto suportado por outros estudos 23,26. Assim, a ocor-
rncia da mutao Q151M, em VIH2, parece ser mais frequente do que
em VIH1, verificandose em 1745% dos indivduos submetidos a tera-
putica com ANITRs. Em alguns estudos observouse diminuio na con-
tagem de linfcitos TCD4+ e/ou deteco persistente de ARN de VIH2 no
plasma, nos indivduos infectados por VIH2 com a mutao Q151M, em-
bora no tenha sido demonstrado que a falncia teraputica estava associa-
da, unicamente, mutao Q151M ou presena simultnea de outras
mutaes2,5,2225.
H, portanto, evidncias de que o desenvolvimento de resistncia de
VIH2 a ANITRs pode ocorrer em locais homlogos aos de VIH1. Contu-
do, esto, igualmente, descritas vias de desenvolvimento de resistncia de
VIH2 a ANITRs distintas de VIH1, assumindo particular importncia a
via de Q151M8,12,18,2226.
Anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa

Estudos in vitro suportam a concluso de que os ANNITRs tm actividade
reduzida contra VIH2, resultantes de diferenas na sequncia de amino-
cidos da TR, na regio dos locais de ligao do frmaco. As concentraes
necessrias para inibir a replicao de VIH2 so, pelo menos, 50 vezes
mais elevadas do que as necessrias para inibir VIH1, o que inviabiliza a
utilizao destes frmacos in vivo. Contudo, foi reportada a actividade con-
tra VIH2 de alguns ANNITRs em desenvolvimento, nomeadamente tivira-
pina, loviride e MCK442, a concentraes subtxicas, embora superiores
s necessrias para inibir VIH13,4,8,18,22,27.
402 Lus Frana
Os ANNITRs ligamse a uma regio hidrofbica, prxima do centro

cataltico da TR de VIH1, inibindo a actividade desta enzima. Contudo,
no inibem a actividade das TR de VIH2 e de vrus da imunodeficincia
dos smios do gnero Macaca spp (VISmac). A substituio de aminocidos,
entre os cdos 176 e 190 da sequncia de TR de VIH2, leva ao aumento
de susceptibilidade de VIH2 a ANNITRs, o que faz crer que a resistncia
natural de VIH2 a esta classe de frmacos se deve a mutaes nesta regio
do genoma28. Este aspecto est de acordo com o facto de as mutaes Y181I,
Y188L e G190A, que conferem resistncia a nevirapina (NVP) e efavirenz
(EFV) em VIH1, corresponderem a aminocidos que ocorrem, naturalmen-
te, em VIH22. Outros estudos demonstraram tambm a importncia da
ocorrncia de polimorfismos nos cdos 103, 111 e 227, na resistncia
natural de VIH2 a ANNITRs4,17,28.
As proteases de VIH1 e VIH2 tm semelhana de 4550% na sua estru-
tura primria. Contudo, os locais de ligao de frmaco diferem apenas em
trs aminocidos, isto , 32 (ValIle), 47 (IleVal) e 82 (ValIle). As dife-
renas em posies distintas das de ligao do substrato (fundamentalmen-
te nas regies 15 a 20, 34 a 40 e 65 a 73) poderiam implicar discrepncias
nas propriedades estruturais e cinticas da enzima. Contudo, estudos de
cristalografia das proteases de VIH1 e VIH2 complexadas com o mesmo
IP revelam estruturas secundrias e tercirias muito semelhantes 3,5,29.
A eficcia dos IPs, no tratamento da infeco por VIH2, est pouco
documentada, sendo os resultados dos estudos disponveis por vezes con-
traditrios. Os dados de estudos in vitro indicam que as concentraes de
IPs necessrias para inibir VIH2 so, de uma forma geral, maiores do que
as necessrias para inibir VIH1. Contudo, h evidncias de que VIH2 ,
intrinsecamente, resistente a alguns IPs3,5,7,8 (Quadro 1). Pela anlise dos
resultados dos estudos de susceptibilidade in vitro de VIH1 e VIH2 a IP,
verificase que apenas darunavir (DRV), lopinavir (LPV) e SQV apresentam
valores de IC50 semelhantes para os dois tipos de vrus. Por sua vez, as
concentraes eficazes a 50% (EC50) de atazanavir (ATV), IDV e tiprana-
vir (TPV) so da mesma ordem de grandeza para ambos os vrus, embora,
tendencialmente, mais elevadas para VIH2. Contudo, a susceptibilidade de
VIH2 a NFV e amprenavir (APV) substancialmente inferior de VIH1.
A fraca resposta de VIH2 a NFV devese, muito provavelmente, presen-
a da mutao D30N, como polimorfismo natural em VIH27,30,31.
Os polimorfismos naturais, normalmente, encontrados na protease de
VIH de indivduos no submetidos a teraputica so, com frequncia, idn-
ticos s mutaes secundrias desenvolvidas durante a teraputica com IPs
e, provavelmente, condicionam diminuio da barreira gentica destes fr-
macos, numa populao no tratada. Por exemplo, foi demonstrado que o
polimorfismo natural M36I facilita a aquisio da mutao primria L90M
em VIH132. Em amostras de 66 indivduos no submetidos a tratamento,
Quadro 1. Dados de susceptibilidade in vitro de VIH a IPs

Frmaco VIH1 VIH2 Observaes Ref.
APV IC50 = 551 nM PBMC 7, 30*
IC50 = 0,094 M IC50 = 2,93 M PBMC; VIH2 grupo B; VIH1 IIIB
IC50 = 0,0120,08 M VIH1 IIIB
IC50 = 0,0030,204 M Isolados clnicos de VIH1
= 0,6 nM = 19 nM
ATV IC50 = 51 nM PBMC 7, 30, 31*
EC50 = 1,98,8 nM Clulas MT2 ou PM1
EC50 = 0,46,9 nM PBMC; subtipos A a G
e grupo O
IC50 = 0,047 M PBMC; VIH2 grupo B; VIH1 IIIB
EC50 = 25 nM
DRV EC50 = 2,296,26 nM EC50 = 4,708,49 nM Clulas MT4 *
EC50 = 6 nM VIH2EHO; clulas MT2
IDV IC50 = 0,023 M IC50 = 0,041 M PBMC; VIH2 grupo B; 7*
VIH1 IIIB
IC50 = 0,41 nM Considerably less active against
HIV2 than against HIV1
LPV/r IC50 = 31 nM PBMC 7, 30*
IC50 = 0,027 M IC50 = 0,027 M PBMC; VIH2 grupo B; VIH1 IIIB
EC50 = 19 nM Clulas linfoblsticas
EC50 = 163 nM Clulas linfoblsticas; 50% soro
EC50 = 17 nM Clulas MT4; VIH1 IIIB
EC50 = 102 nM Clulas MT4; 50% soro; VIH1 IIIB
EC50 = 6,5 nM EC50 = 25 nM PBMC
EC50 = 104 nM PBMC; 50% soro
NFV IC50 = 0,056 M IC50 = 0,37 M PBMC; VIH2 grupo B; 7
VIH1 IIIB
RTV IC50 = 0,02 M Antiviral activity against *
IC90 = 0,11 M HIV1 was approximately
6to40fold higher than against
HIV2
SQV IC50 = 0,011 M IC50 = 0,011 M PBMC; VIH2 grupo B; 7*
VIH1 IIIB
EC50 = 0,7528 nM about twice as high for HIV2
EC90 = 0,3200 nM
TPV IC50 = 352 nM PBMC 7, 30*
IC50 = 0,18 M IC50 = 0,329 M PBMC; VIH2 grupo B;
VIH1 IIIB
= 8,9 6,8 pM < 1 nM Ensaio enzimtico
*Relatrios EPAR de avaliao dos medicamentos [Internet] [acesso em 30/10/2010]. Disponvel em:
http://www.ema.europa.eu
EC50: Concentrao eficaz 50%; EC90: Concentrao eficaz 90%; IC50: Concentrao inibitria 50%;
IC90: Concentrao inibitria 90%; : Constante inibitria; pM: Pico molar; nM: Nano molar; M: Micro
molar; APV: Amprenavir; ATV: Atazanavir; DRV: Darunavir; IDV: Indinavir; LPV/r: Lopinavir; NFV:
Nelfinavir; RTV: Ritonavir; SQV: Saquinavir; TPV: Tipranavir; PBMC: Peripheral Blood Mononuclear Cells.
404 Lus Frana
verificouse que 89% das estirpes de VIH2 apresentavam polimorfismos

naturais, correspondentes a uma mutao primria ou, pelo menos, quatro
mutaes secundrias associadas a resistncia a IPs em VIH116. Rods, et
al. observaram polimorfismos naturais na protease de VIH2 de indivduos
no submetidos a TARVc em posies do genoma que correspondem, em
VIH1, a mutaes de resistncia a IPs primrias (pro46I) e secundrias
(pro10V, pro32I, pro36I, pro47V, pro71V e pro73A). Em VIH1, a presen-
a de quatro ou mais mutaes nas posies 10, 32, 46, 47, 54, 73, 82, 84
e 90 confere resistncia a APV. Em estirpes selvagens de VIH2, verificase
a existncia de polimorfismo nas posies 10, 32, 46 e 47, o que, prova-
velmente, explica a resistncia natural de VIH2 a APV7,20. Por outro lado,
a protease de VIH2 difere da de VIH1 na posio 82 (ValIle), o que pode
implicar susceptibilidade diminuda a IDV e RTV, dado que a mutao
V82A/P, na protease de VIH1, confere resistncia a estes frmacos3.
Colson, et al. observaram homologia entre as proteases dos grupos A e B
de VIH2 de 82%. Todas as sequncias de VIH2, do grupo B de indivduos
no tratados, analisadas, incluindo as disponveis na base de dados de Los
Alamos, apresentavam isoleucina no cdo 46 e fenilalanina no cdo 99,
correspondendo a posies associadas a resistncia a IPs em VIH1. Assim,
possvel que a resistncia natural a IPs possa depender do grupo de VIH25.
Estes investigadores analisaram sequncias de VIH2 de 13 indivduos que
nunca tinham sido submetidos a TARV e de oito indivduos tratados com
esquemas teraputicos que incluam IPs, tendo observado polimorfismo natu-
ral em 34% das posies da protease de VIH2, correspondendo alguns dos
polimorfismos a resistncia a IPs em VIH1 (10V, 32I, 36I, 46I, 47V, 71V e
73A). Das sequncias de VIH2 de indivduos no tratados, 59% apresentavam
isoleucina na posio 46, o que corresponde mutao primria de resistn-
cia a IDV e secundria a RTV, NFV, APV, lopinavir/ritonavir (LPV/r) e ATV,
em VIH1. Quanto aos doentes tratados, os autores concluram que as subs-
tituies progressivas 7KR, 46VI, 62VA/T, 71VI, 90LM e 99LF
ocorreram sob presso selectiva de IPs5.
Damond, et al. analisaram os polimorfismos naturais de VIH2 de 97
indivduos infectados, assim como os padres de resistncia ao nvel da
protease em 17 doentes submetidos a TARVc, que inclua um IP associado
ou no a RTV. A presena de polimorfismo na posio 14 foi a mais obser-
vada, porm foram observados polimorfismos nas posies 10, 36, 46, 54,
71, 73, 77 e 90, que esto associadas a algum grau de resistncia de VIH1
a IPs15. Dos sete doentes tratados com IDV, a seleco da mutao I82F foi
observada, isoladamente, em trs doentes, e associada a L90M em um do-
ente ou a V10I em dois doentes. A mutao I82M foi observada em um
doente e a associao de I36V e R70K noutro doente. Dos quatro doentes
tratados com SQV, um deles apresentava as mutaes I54L e L90M e
outro apresentava G48G/R, associada a I36V e I46V. De notar que o do-
ente que apresentou as mutaes I54L e L90M fez teraputica com SQV
sem potenciao com RTV (SQV/r), enquanto que as mutaes I36V e
I46V foram observadas num doente que fez teraputica com SQV/r. A
mutao na posio 84, que est associada a resistncia cruzada a SQV,

IDV e RTV, em VIH1, observouse, apenas, em indivduos infectados por
VIH2 submetidos a um segundo esquema teraputico. A mutao L99F foi
seleccionada em esquemas teraputicos contendo NFV, LPV/r, SQV ou IDV,
o que sugere um espectro alargado de resistncia 15.
Tal como sucede para os ANITRs, as mutaes de resistncia de VIH2
a IPs ocorrem em locais homlogos a VIH1, sendo a sua seleco condi-
cionada pelos polimorfismos naturais. No entanto, podem ocorrer mutaes
em locais distintos dos observados em VIH1. Brandin, et al. observaram,
na regio da protease, mutaes que no esto associadas a resistncia em
VIH1 (S43I, K45R, A92T e L99F), assim como mutaes consideradas
secundrias em VIH1 (I54M e V71I). Posteriormente, foram detectadas as
mutaes G48A, I50V e I64V, sendo que as duas primeiras so considera-
das mutaes primrias de resistncia a SQV e APV, respectivamente 18.
AdjTour, et al. avaliaram a eficcia da TARVc em 18 doentes da Cos-
ta do Marfim, sem exposio prvia a ARVs, recorrendo teraputica com
dois ANITRs, ou a teraputica tripla baseada em IDV ou NFV. Os resultados
indicaram que, em comparao com os nveis iniciais, no foi encontrada
diferena estatisticamente significativa na carga vrica aos dois, seis e 12
meses. Apesar de se ter verificado aumento da contagem de linfcitos TCD4+,
em relao aos nveis iniciais, esta no foi estatisticamente significativa22. Van
der Ende, et al. compararam a eficcia de diferentes esquemas teraputicos
face a um esquema composto por AZT ou d4T com 3TC e IDV/r. Apesar da
dimenso da amostra, foi possvel concluir que os esquemas com trs ANITRs
ou contendo outros IPs, apresentavam respostas subptimas. No grupo de 13
indivduos que fizeram o esquema contendo IDV/r, todos obtiveram supresso
vrica inicial, abaixo do limite de deteco (< 500 cpias/ml), e 11 (85%)
mantiveram carga vrica indetectvel, durante o perodo de seguimento. A
teraputica de salvao que inclua tenofovir (TDF) e LPV/r foi eficaz, mes-
mo na presena da mutao Q151M no gene da TR8.
Tendo em considerao que LPV um dos IPs com melhor actividade
contra VIH2, a mutao no cdo 47 assume particular importncia. Um
indivduo infectado por VIH2, do grupo B, submetido a teraputica com
LPV/r e dois ANITRs, e que apresentou falncia vrica na sequncia de
fraca adeso, era portador de uma estirpe com proV47A, alm de outras
alteraes no gene da protease. Testes fenotpicos revelaram elevado grau
de resistncia a LPV, IDV e APV, mantendo, contudo, susceptibilidade a
TPV e ATV. Este vrus apresentava um aumento de susceptibilidade a SQV
e ATV de cerca de 10 vezes, aspecto consistente com o que se verifica em
VIH1. A seleco da mutao na posio 47, durante a teraputica com
LPV, em VIH2, favorecida em relao a VIH1, uma vez que necess-
ria a alterao de apenas um aminocido (proV47A), em comparao com
dois aminocidos em VIH1 (proI47A). Este facto leva a crer que SQV
um frmaco de eleio para segunda linha teraputica, quando esteja pre-
sente V47A, e que ATV pode tambm ser considerado neste contexto,
embora VIH2 seja menos susceptvel a ATV7,19,20,33,34.
406 Lus Frana
As integrases de VIH1 e VIH2 apresentam cerca de 38% de variao na
sequncia de aminocidos. semelhana do que ocorre em VIH1, as posi-
es 72, 201 e 206, so extremamente variveis em VIH2. No entanto, o
domnio HHCC, a trade cataltica DDE e o motivo RKK, assim como os
resduos em posies cruciais para a ligao ao ADN e para a integrao e
replicao, so bastante conservados em VIH2. Por outro lado, o domnio
carboxilo terminal bastante varivel em VIH2. No obstante, testes feno-
tpicos indicam que VIH1 e VIH2 apresentam susceptibilidade semelhante
a raltegravir (RGV) e elvitegravir. A presena de polimorfismos em algumas
localizaes associadas a resistncia em VIH1 (presena de isoleucina nas
posies 72, 165 e/ou 201) parece no ter impacto na susceptibilidade fe-
notpica de VIH2 a esta classe de ARV35.
Dado que a integrase e a TR de VIH interagem fisicamente, podendo a
sua interaco ter um papel importante na replicao, possvel que algumas
mutaes na TR possam ter impacto na actividade de II. Neste estudo, a
presena da mutao Q151M no gene da TR no teve qualquer impacto na
susceptibilidade de VIH2 a RGV e elvitegravir35.
O RGV tem sido utilizado no tratamento da infeco por VIH2, funda-
mentalmente em doentes com mltiplos esquemas teraputicos prvios,
estando descritas as mesmas vias de desenvolvimento de resistncia, nome-
adamente atravs da seleco das mutaes N155H e Q148R. Nos casos
publicados, os autores consideraram que se desenvolveu resistncia preco-
cemente. Este facto poder estar relacionado com a presena de vrios
polimorfismos naturais no gene da integrase de VIH2, e com o facto de os
doentes em causa terem sido expostos a mltiplos esquemas teraputicos,
tendo acumulado mutaes de resistncia a outras classes de ARVs. Assim,
provvel que o RGV seja, particularmente, til numa fase precoce do
tratamento da infeco por VIH2, nomeadamente numa segunda linha te-
raputica, quando a probabilidade de conseguir utilizar esquemas potentes
ainda elevada19,3537.
Enfuvirtida e maraviroc
Num estudo de susceptibilidade in vitro observouse que VIH2 apresenta
susceptibilidade a enfuvirtida (T20) 20 a 100 vezes inferior verificada em
VIH1. Este aspecto torna invivel a utilizao deste frmaco no tratamen-
to da infeco por VIH219,38.
A susceptibilidade de VIH2 a vrios antagonistas de CCR5 e de CXCR4
foi avaliada in vitro, tendose verificado que o tipo selvagem de VIH2
inibido pela presena destes frmacos, embora em menor extenso que
VIH119,39. No entanto, VIH2, alm de utilizar CCR5 e CXCR4, tem a
capacidade de utilizar outros coreceptores para mediar a entrada na clula,
pelo que provvel que os inibidores de CCR5 sejam pouco eficazes no
tratamento a longo prazo da infeco por VIH219,40.
ArmstrongJames, et al. referem a utilizao de maraviroc (UK427 ou

MVC) num doente infectado por VIH2 com falncia anterior a dois esque-
mas teraputicos (TDF, emtricitabina [FTC] e SQV/r: 18 meses; TDF, FTC
e DRV/r: 11 meses), tendo sido iniciado tratamento com TDF, FTC, TPV/r,
UK427 e RGV. Dois meses aps a alterao da teraputica, observouse
uma recuperao da contagem de linfcitos TCD4+ (de 35 cls/l para 135
cls/l) e a carga vrica foi indetectvel. Contudo, aps 11 meses, o doente
apresentava uma carga vrica de 73.740 cpias/ml e a contagem de linfci-
tos TCD4+ era de 97 cls/l. Neste estudo, UK427 foi utilizado em asso-
ciao com outros frmacos com actividade sobre VIH2, pelo que no
possvel concluir que MVC eficaz contra VIH241.
Incio e seguimento da teraputica

Pelos dados disponveis, o incio da TARVc nos doentes infectados por
VIH2, deve ser baseado na contagem de linfcitos TCD4+ e no estado
clnico. Sendo a carga vrica de VIH2 frequentemente indetectvel em
indivduos com contagem de linfcitos TCD4+ superior a 300 cls/l,
provvel que o tratamento deva ser iniciado numa fase mais precoce em
relao infeco por VIH1, contexto em que se utiliza o limiar de
350 a 500 cls/l. Por outro lado, uma carga vrica de VIH2 superior
a 1.000 cpias/ml considerada elevada, sendo preditiva de progresso
clnica, pelo que deve ser iniciada TARVc neste contexto. importante ter
presente que, embora a infeco por VIH2 progrida mais lentamente que a
infeco por VIH1, em indivduos com contagem de linfcitos TCD4+ baixa
ou com carga vrica detectvel, a progresso pode ser muito rpida9,19,42.
Como referido, dado o elevado nmero de polimorfismos em VIH2,
recomendvel a realizao de genotipagem antes do incio da teraputica. No
obstante, os frmacos recomendados em primeira linha so LPV/r, TDF e FTC.
Considerase DRV/r um IP alternativo, neste contexto, o AZT podendo ser,
tambm, utilizado em associao com FTC. O tratamento unicamente com trs
ANITRs est contraindicado, dado que est associado a falncia teraputica
muito precoce. A segunda linha teraputica deve, idealmente, ser precedida de
genotipagem. Contudo, no caso de teraputica prvia com LPV/r, em que h
probabilidade de seleco da mutao V47A, recomendvel a utilizao de
dois ou mais ANITRs associados a SQV/r e RGV. Em alternativa a SQV/r,
pode ser utilizado DRV/r. Embora ATV no seja recomendado no tratamento
da infeco por VIH2, numa segunda linha teraputica, caso esteja presente
a mutao V47A, a sua utilizao pode ser equacionada. Na segunda linha
teraputica, frequente no haver ANITRs apropriados. O TDF ou AZT devem
ser sempre considerados em segunda linha, em associao com FTC ou 3TC,
dependendo a escolha da presena das mutaes Q151M e/ou K65R. H evi-
dncia de que a combinao de TDF e ABC eficaz em segunda linha. No
entanto, so necessrios mais estudos para confirmar a sua eficcia neste con-
texto. A eficcia clnica de MVC desconhecida, mas a sua utilizao numa
terceira linha teraputica pode ser considerada7,14,19,20,23,34,35.
408 Lus Frana
A monitorizao de nveis sricos de ARVs deve ser considerada nestes

indivduos, embora no se disponha, actualmente, da definio de intervalos
de concentrao adequados para o tratamento da infeco por VIH28.
Muitas vezes a contagem de linfcitos TCD4+ o nico marcador da
progresso da infeco e da eficcia da TARVc. No entanto, aps o incio
de TARVc, a carga vrica deve ser igualmente monitorizada com frequn-
cia14,19,23,34.
Tratamento da infeco dupla por VIH1 e VIH2

O nmero de indivduos com infeco dupla por VIH1 e VIH2 tem vindo
a aumentar nos ltimos anos, quer pelo aumento da incidncia de VIH1
na regio africana endmica para VIH2, quer pelo fluxo migratrio destas
populaes para a Europa, provavelmente resultante da instabilidade socio-
econmica e poltica em alguns pases daquela regio africana 43,44.
Rods, et al. reportaram um caso de infeco de uma mulher originria
da GuinBissau com infeco dupla confirmada, que, apresentando conta-
gem de linfcitos TCD4+ de 112 cls/l, foi tratada inicialmente com d4T,
3TC e LPV/r, tendose observado melhoria do estado imunitrio e diminui-
o de ARN de VIH1 para nveis inferiores ao limite de deteco, ao fim
de oito semanas13.
Dezanove meses depois do diagnstico, a doente apresentava contagem
de linfcitos TCD4+ de 592 cls/l, tendose optado por efectuar simplifica-
o do esquema teraputico, recorrendo a ddI, TDF e EFV. Apesar da adeso
da doente teraputica instituda, verificouse diminuio sustentada da
contagem de linfcitos TCD4+ para 169 cls/l no espao de 10 meses. A
teraputica foi, ento, alterada para 3TC, LPV/r e ATV, contudo a contagem
de linfcitos TCD4+ mantevese baixa13. A quantificao de ARN de VIH2
foi feita apenas a posteriori, tendose verificado que, no momento do diag-
nstico, a carga vrica de VIH2 era de 7.433 cpias/ml e, logo aps o
incio da TARVc, esta era indetectvel. Quando o esquema foi simplificado,
observouse de novo carga vrica de VIH2 acima do limiar de deteco,
tendose mantido detectvel aps nova alterao da teraputica para 3TC,
LPV/r e ATV13.
Assim, no tratamento da infeco dupla, importante utilizar esquemas
teraputicos com frmacos que sejam activos contra os dois tipos de vrus
e monitorizar a presena de VIH1 e VIH213,19,45.
Concluso
Dado o nmero limitado de opes teraputicas para tratamento da infeco
por VIH2, a escolha do primeiro esquema teraputico, particularmente,
importante. Assim, devem ser escolhidos esquemas contendo frmacos po-
tentes e com elevada barreira gentica. O recurso a teste de genotipagem,
antes do incio do tratamento, possibilita uma escolha individualizada, au-
mentando as probabilidades de se obter um esquema eficaz. Os dados
disponveis suportam a teraputica da infeco VIH2 com recurso a dois

ANITRs (preferencialmente TDF ou AZT e FTC ou 3TC) associados a um
IP com potenciao farmacocintica com RTV. Os esquemas teraputicos
com LPV/r, DRV/r ou SQV/r parecem ser os mais adequados para o trata-
mento da infeco por VIH2, sendo LPV/r o IP preferido para incio de
TARVc.
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VII Seco
Captulo 10
Resistncia aos antiretrovricos

Patognese, monitorizao laboratorial
e impacto na clnica do infectado por VIH*
Ricardo Camacho
Introduo
O uso generalizado de antiretrovricos (ARVs) pertencentes a diferentes
classes, alterou significativamente o tratamento dos infectados por VIH 1,2.
Particularmente aps 1996, a utilizao de teraputica de combinao ou
HAART (acrnimo anglosaxnico para Highly Active Antiretroviric Thera-
py) que inclue, habitualmente, dois frmacos anlogos nuclesidos inibi-
dores da transcriptase reversa (ANITRs) e um inibidor da protease (IP) ou,
em alternativa a este ltimo, um anlogo nonuclesido inibidor da trans-
criptase reversa (ANNITR) ou, ainda, trs ANITRs teve como resultado
uma dramtica melhoria do prognstico da infeco por VIH, bem expres-
sa, alis, na queda de 42% na mortalidade relacionada com sida, verificada
nos Estados Unidos da Amrica, entre 1996 e 19973. Paralelamente, o n-
mero de casos de infeces oportunistas e a sua severidade, bem como o
nmero de internamentos hospitalares acompanharam esta descida, gerando
uma tal onda de optimismo, que a palavra erradicao foi, claramente,
um dos termos mais utilizados na XI International Conference on AIDS,
ocorrida em Julho de 1996, em Vancouver, particularmente aps a comuni-
cao de David Ho (The decay characteristics of HIV compartments), na
qual, a partir dos dados de um grupo de infectados, tratados precocemente,
com teraputica agressiva e recorrendo a um modelo matemtico, calculou
em aproximadamente trs anos o tempo necessrio para a erradicao de
VIH num indivduo infectado.
412 Ricardo Camacho
No durou muito o optimismo, dado que a toxicidade dos frmacos 4, a

constatao de que VIH poderia sobreviver durante longos perodos nalguns
reservatrios (tambm designados na literatura como santurios), dificil-
mente acessveis aos ARVs (SNC, rgos genitais, tecido linfide)5, obrigou
reviso dos conceitos originais de David Ho e, assim, o tempo para erra-
dicao foi calculado pelo grupo de Robert Siliciano em cerca de 60 anos,
o que na prtica confirma aquela como uma impossibilidade prtica, com
a teraputica actualmente disponvel. Mais recentemente, no entanto, a in-
troduo de novos frmacos com diferentes alvos no genoma vrico ini-
bidores de fuso, inibidores da integrase e dentro de pouco tempo, possi-
velmente, inibidores da maturao ou de estruturas da membrana celular
imprescindveis para a entrada do vrus na clula inibidores da entrada
voltaram a relanar a discusso sobre a possibilidade de erradicao, que,
na ausncia de ensaios clnicos, se mantm apenas como uma possibilidade
terica.
Os objectivos da teraputica antiretrovrica so a supresso mxima da
replicao vrica, a restaurao e/ou a preservao da funo imune, a me-
lhoria da qualidade de vida do indivduo e a reduo da morbilidade e da
mortalidade relacionadas com a infeco por VIH6. Estes objectivos so
atingidos, quando a carga vrica (nmero de molculas de ARN vrico), no
plasma, se torna indetectvel (< 50 cpias/l, com os mtodos padronizados,
actualmente disponveis) e em que a resistncia tem menos possibilidades
de ocorrer1,7. A impossibilidade de suprimir, completamente, a replicao
vrica conduz, inevitavelmente, seleco de variantes resistentes. Esta
impossibilidade pode decorrer de vrios mecanismos, tais como m adeso
teraputica (com tomas irregulares ou autosuspenses), toxicidade, que
obriga sua interrupo, limitada potncia do regime teraputico escolhido,
m absoro entrica8 ou, ainda, interaces medicamentosas, conduzindo
reduo dos nveis plasmticos e/ou intracelulares dos ARVs, para alm
da eliminao demasiado rpida ou metabolizao alterada (por potenciao
ou inibio do mecanismo do citocrmio P450 ou dfice de fosforilao
intracelular) ou, ainda, mecanismos da membrana celular que retiram os
frmacos da clula, impedindo o seu acesso ao vrus, como o da Pglico-
protena, uma bomba de efluxo9, ou das MRP (Multidrug Resistant Pro-
teins)10 (Fig. 1).
Isoladamente, ou com maior frequncia em conjunto, estes factores
contribuem para que os insucessos teraputicos expressos pelo reapareci-
mento de carga vrica detectvel no plasma, aps um perodo de supresso,
em, pelo menos, duas determinaes sequenciais11 acabem por afectar
uma percentagem dos indivduos sob teraputica, que, com a introduo de
frmacos mais potentes, menos txicos e com melhor facilidade posolgica
tem vindo a decrescer, significativamente, desde 200112. Independentemen-
te do factor que est na base do insucesso teraputico, a resistncia a um
ou mais frmacos do regime medicamentoso institudo acaba por ocorrer,
na maioria dos casos, constituindose como a principal mas no a nica
causa desse mesmo insucesso13 (Fig. 2).
Resistncia aos anti-retrovricos 413
CYP 3A4
P-glicoprotena
Fosforilao
intracelular
MRP
Figura 1. Mecanismos que interferem na aco intracelular dos frmacos.
Teraputica eficaz Teraputica ineficaz

Carga vrica
Carga vrica
Seleco de vrus
resistentes
Recopilao
inibida
Recopilao vrica
Recopilao vrica
Figura 2. A: Teraputica eficaz, com supresso mxima. B: Teraputica ineficaz, com

seleco de mutaes.
A resistncia de VIH aos ARVs o produto da alta taxa de replicao e

mutao deste vrus. A semivida dos viries, no plasma, pode ser to curta
como seis horas, sendo produzidos, em cada dia, uma mdia de 10 bilies de
viries num indivduo no tratado14. A transcriptase reversa de VIH, codifica-
da pelo gene pol (polimerase), no tem capacidade proofreading (entendida
como capacidade de analisar as novas sequncias resultantes da replicao
vrica e eliminar as que no esto conforme a sequncia original), permi-
tindo, desta forma, que ocorram regularmente mutaes espontneas 1. Em
mdia, uma mutao ocorre em cada ciclo de replicao, permitindo, vir-
tualmente, que qualquer das mutaes associadas a resistncia medicamen-
tosa possa ocorrer, no mnimo, uma vez por dia. Muitas destas mutaes
resultam em vrus defectivos, incapazes de replicar e, portanto, inviveis;
414 Ricardo Camacho
outras, no entanto, retm alguma capacidade de replicao (fitness, na li-

teratura anglosaxnica), que lhes permite manteremse em circulao. Esta
grande taxa de mutao permite a acumulao de um complexo de varian-
tes, geneticamente relacionadas entre si, mas distinguveis atravs de uma
ou mais mutaes pontuais designado de quasi especies15. Na presena de
alteraes ambientais, criadas pela teraputica, s a variante com maior
capacidade de replicao, nessas condies, ser capaz de emergir e tornarse
dominante. A mudana dos frmacos resulta numa alterao da estirpe do-
minante; mesmo uma populao vrica extremamente minoritria, sob con-
dies normais, pode tornarse dominante sob a presso selectiva da tera-
putica antiretrovrica (TARV)7.
Felizmente, os estudos mais recentes so unnimes em confirmar que a
resistncia aos ARVs tem vindo a decrescer, significativamente, desde 2000,
quer consideremos a incidncia (a percentagem de indivduos onde se de-
tectam vrus resistentes pela primeira vez) ou a prevalncia (percentagem
de casos acumulados)49,50.
Esta descida, no nmero de casos de resistncia antiretrovrica, inverte,
por completo, a tendncia dos anos anteriores a 2000, em que a fraca po-
tncia e grande complexidade dos regimes, a utilizao de regimes terapu-
ticos subptimos e o recurso a monoterapia sequencial fez disparar o n-
mero de casos de resistncia farmacolgica16,17. Em larga medida, so os
doentes tratados neste perodo, que constituem hoje o grupo dos multirre-
sistentes, candidatos a teraputica com os novos frmacos, em boa parte
desenhados para serem eficazes nesta situao.
O elevado nmero de portadores de variantes vricas em circulao,
resistentes a uma ou mais classes de frmacos, justificou fundadas pre-
ocupaes de que se estivessem a verificar novas infeces com vrus
resistentes 18. Essa preocupao, pelas graves consequncias para a sade
pblica que encerram, levou realizao de mltiplos estudos 1922 em
diversos pases, que quantificaram a transmisso de variantes resistentes
entre dois e 33%, consoante a localizao geogrfica, tipo de doente
estudado e tempo decorrido aps a infeco. Em Portugal, um estudo
que incluiu 56 indivduos com infeco aguda, diagnosticados entre 1997
e 2001, revelou que sete deles (16,7%) o foram com variantes resisten-
tes a uma (quatro doentes), duas (dois doentes) ou trs classes de fr-
macos (um doente), o que constitui um importante problema de sade
pblica 23.
Mais recentemente, um estudo retrospectivo multicntrico europeu
CATCH, o maior at agora publicado efectuou a mesma pesquisa, mas
em doentes com infeco crnica, encontrando vrus resistentes em 9,6%
dos 2.152 doentes estudados51. Em Portugal, essa percentagem foi de 7,8%
em 2003, e 8,6% em 2005 uma diferena que no , estatisticamente,
significativa52,53.
No entanto, a diminuio do nmero de indivduos portadores de vrus
resistentes, que se verifica na Europa, pode levar a que estes nmeros pos-
sam descer nos prximos anos.
Mecanismos de resistncia aos antiretrovricos

As mutaes genticas de VIH podem ser classificadas como major, minor
ou, ainda, como polimorfismos naturais. As primeiras alteram a ligao de
um frmaco ao seu alvo especfico, resultando no aumento constante da
quantidade de frmaco necessrio para inibir a enzimaalvo (protease, trans-
criptase reversa, integrase) ou para bloquear a entrada do vrus na clula
(inibidores de fuso, inibidores de entrada). As mutaes minor so inca-
pazes, na ausncia de mutaes major, de conferir resistncia a um frma-
co, mas, quando aquelas ocorrem, contribuem para reconstituir a capacida-
de replicativa do vrus, afectada em maior ou menor grau pela alterao
genmica major. Finalmente, os polimorfismos naturais, consistindo em
variantes genticas, sem impacto significativo na replicao vrica, ocorrem,
com frequncia, em indivduos no submetidos a qualquer teraputica 24.
Resistncia aos anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase

reversa (ANITRs)
A resistncia aos ANITRs pode desenvolverse atravs de uma nica muta-
o, na maioria dos casos ou, em alternativa, por uma acumulao sucessi-
va de mutaes. Um exemplo deste ltimo caso a resistncia, que se
desenvolve zidovudina (AZT). Aps um insucesso teraputico de uma
monoterapia com AZT, tornamse detectveis, com maior frequncia, mu-
taes nos codes 41, 210 e 215 e, com menor frequncia, 67, 70 e 219;
se a teraputica durar tempo suficiente, todas estas mutaes acabam por
ocorrer na mesma populao vrica25. Estas mutaes (colectivamente de-
signadas na literatura como TAMs (iniciais de Thymidine Analogue Muta-
tions) conferem, ainda, resistncia cruzada, mais ou menos importante, a
outros frmacos da mesma classe, como a estavudina (d4T), o abacavir
(ABC) particularmente quando associadas mutao no codo 184 o
tenofovir (TDF), a didanosina (ddI) e a zalcitabina (ddC). A situao ocor-
re, quase exclusivamente, in vivo, j que in vitro estes frmacos desencadeiam
o seu prprio perfil de mutaes de resistncia, no codo 75 no caso da
d4T, nos codes 65, 74, 115 e 184 para o ABC, 65, 74 e 69 para a ddI, 69
para a ddC e 65 para o TDF. De um frmaco como o AZT, para o qual o
desenvolvimento de resistncia necessita de uma srie de mutaes, dizse
que tem uma alta barreira gentica (Fig. 3).
Um exemplo de uma baixa barreira gentica, pelo contrrio, nos dado
pelo alto grau (> 1.000x) de resistncia lamivudina (3TC), que emerge,
rapidamente, como resultado da mudana de um nico nucletido no co-
do 184 uma adenina por uma citosina, mudando o aminocido resul-
tante de uma metionina para uma valina. No entanto, o vrus com esta
mutao fica seriamente afectado na sua capacidade replicativa 26. De uma
forma, ainda, no completamente explicada se bem que a interferncia
com os mecanismos de exciso mediada pelo ATP e pirofosforlise (re-
moo de uma molcula de AZTmonofosfato da cadeia de ADN em
416 Ricardo Camacho
Baixa Alta
Resistncia
Nmero crescente de mutaes
Figura 3. O conceito de barreira gentica.
formao por uma molcula de ATP ou por dois fosfatos libertados aps a
sua ligao, permitindo, assim, o alongamento da cadeia e, consequente-
mente, a replicao vrica) fornea, pelo menos, uma justificao parcial 27
a presena desta mutao pode restaurar, temporariamente, a sensibilida-
de ao AZT, num doente previamente resistente quele frmaco 28, num
exemplo claro de interaco entre mutaes, uma de vrias observaes que
tornam extremamente complexa a interpretao de um teste genotpico.
Outro exemplo desta interaco a reverso quase total da resistncia ao
TDF, que se verifica quando mutao no codo 65 que confere resis-
tncia aquele frmaco se associa a mutao no codo 184 54.
A resistncia ao ddI e ao ddC, outros dois frmacos desta classe, desen-
volvese muito lentamente (aps seis a 12 meses de monoterapia) e est
associada substituio de uma leucina por uma valina no codo 74, po-
dendo, tambm, resultar de resistncia cruzada s TAMs (quatro ou mais
TAMs significam resistncia de alto grau). In vitro, a mutao do codo
184, induzida pelo 3TC, condiciona alguma resistncia fenotpica ao ddI,
mas, recentemente, o estudo JGUAR veio demonstrar que aquela obser-
vao no tem relevncia clnica, numa clara demonstrao de que nem
todas as observaes laboratoriais tm traduo prtica. Finalmente, dois
conjuntos de mutaes conferem resistncia a quase todos os frmacos
desta classe, assim a mutao no codo 151 (Q151M) (resistncia a todos
os frmacos desta classe, excepto o TDF) e a insero de dois aminocidos
(habitualmente duas serinas) aps o codo 69 (resistncia a toda a classe).
Estas mutaes esto descritas aps teraputicas prolongadas particular-
mente com a associao d4T + ddI, no primeiro caso, e monoterapia com
AZT ou biterapias com diversos ANITRs, no segundo e conferem um alto
grau de resistncia13. Uma vez que este tipo de regime teraputico j no
, actualmente, utilizado, estas mutaes tornaramse extremamente raras.
Resistncia aos anlogos nonuclesidos inibidores

da transcriptase reversa (ANNITRs)
Os ARVs disponveis desta classe incluem a nevirapina (NVP), a delavirdi-
na (DLV), o efavirenz (EFV) e, ainda, a etravirina (ETV, TMC125). As
mutaes que conferem resistncia a estes frmacos ocorrem em dois clus-
ters, entre os codes 100108 e 179190. A resistncia monoterapia, com
qualquer destes frmacos, ocorre muito rapidamente (num recente ensaio
no Uganda, sobre preveno da transmisso vertical, com utilizao de NVP,
25% das mulheres participantes adquiriram resistncia aps um nico com-
primido de 200 mg29), bastando uma nica mutao geralmente K103N
ou Y181C para conferir um alto grau de resistncia (> 100x) ao EFV,
NVP e DLV; no caso da ETV, a barreira gentica parece ser um pouco mais
elevada, sendo necessrias duas ou mais mutaes, para que a eficcia do
frmaco esteja comprometida. Tudo isto implica que estes ARVs devam ser
empregues em esquemas teraputicos de alta potncia ou como terapu-
tica de primeira linha, ou em esquemas de simplificao ou, ainda, se em
segunda linha, tendo em conta a elevada resistncia cruzada, que se verifi-
ca na classe dos ANNITRs. A no serem acautelados estes princpios, o
insucesso teraputico inevitvel, ao fim de poucos meses, mesmo em
indivduos com boa adeso.
Resistncia aos inibidores da protease (IPs)

Os ARVs disponveis nesta classe incluem o indinavir (IDV), saquinavir
(SQV), fosamprenavir (fAPV), lopinavir/r (LPV/r) associao de lopinavir
e ritonavir em baixa dose , atazanavir (ATV), tipranavir (TPV) e darunavir
(DRV). O ritonavir, inicialmente comercializado como um ARV, hoje
utilizado apenas como inibidor do citocrmio P450, um conjunto de isoen-
zimas responsveis pela metabolizao de mltiplos frmacos, entre os quais
os IPs; a sua utilizao em baixa dose, em associao aos frmacos desta
classe, permite aumentar as concentraes plasmticas e com elas a efi-
ccia desta classe de ARVs. Actualmente, s em casos excepcionais que
esta associao designada na literatura internacional como boosting no
utilizada.
At h pouco tempo, estava disponvel na Europa um outro frmaco
desta classe, o nelfinavir. Retirado do mercado na sequncia de problemas
de fabrico, apresentava algumas limitaes, em particular a sua fraca po-
tncia e a impossibilidade de ser potenciado pelo ritonavir.
Pelo menos 42 mutaes ocorrendo em 27 codes tm sido associadas
a resistncia a estes frmacos, muitas das quais interferem com a ligao
do inibidor. Tanto as mutaes major como as minor contribuem, aqui, para
o desenvolvimento de resistncia, e a sua acumulao contribui para o apa-
recimento de resistncia cruzada30. A complexidade na interpretao dos
testes genotpicos, em relao a esta regio do genoma, est ainda acrescida
devido ao facto de esta ser uma regio altamente polimrfica, podendo estar
418 Ricardo Camacho
bastante alterada, mesmo em indivduos que no tenham sido tratados com

ARVs.
O desenvolvimento de alto grau de resistncia ao IDV e LPV requer
uma acumulao de sucessivas mutaes. A primeira mutao detectvel ,
em regra, a que ocorre no codo 82, onde uma valina substituda por uma
trionina, alanina ou fenilalanina; a seleco de duas mutaes adicionais
nos codes 46 e 54 diminui, muito significativamente, a eficcia destes
frmacos e confere resistncia cruzada a, praticamente, todos os outros IPs,
com excepo do TPV e DRV, dois frmacos desenhados por forma a serem
eficazes na presena deste padro mutacional32. A resistncia ao SQV est
associada s mutaes G48V ou L90M, sendo esta ltima a primeira a ser
detectvel laboratorialmente. A estas mltiplas mutaes minor se podem
adicionar, conferindo resistncia cruzada a outros frmacos desta classe 33.
A resistncia ao APV resulta do aparecimento de uma mutao no codo
50 substituio de uma isoleucina por uma valina especfica deste fr-
maco31. Uma mutao no mesmo codo, mas com um aminocido diferen-
te leucina em vez de valina caracterstica da resistncia ao ATV.
Apesar das mutaes ocorrerem no mesmo codo, no conferem resistncia
cruzada entre estes dois ARVs; a mutao seleccionada pelo fAPV confere,
no entanto, resistncia cruzada significativa ao DRV.
Finalmente, dois IPs que foram desenhados para suprimir vrus resisten-
tes a outros frmacos desta classe. Primeiro a ser aprovado, o TPV, um IP
nopeptdico, extremamente activo contra vrus que apresentam mltiplas
resistncias a outros IPs. A sua eficcia s est comprometida quando ocor-
rem vrias mutaes simultaneamente, a maioria das quais so raras em
doentes resistentes aos outros frmacos desta classe. Dois ensaios clnicos,
RESIST 1 e 2, provaram a eficcia e durabilidade da supresso vrica (re-
sultados s 96 semanas) do TPV55.
Mais recente, o DRV tambm demonstrou uma eficcia assinalvel numa
populao semelhante. Com menos problemas de toxicidade do que o TPV
e com uma posologia que permite regimes de toma nica diria, o DRV
tem resistncia cruzada apenas com o fAPV. As mutaes com impacto
significativo na sua eficcia (I11L, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, L76V,
I84V, L89V) raramente so seleccionadas em simultneo por quaisquer
outros IPs56.
Inibidores de entrada
Esta designao engloba dois tipos de frmacos, isto , os inibidores de
fuso, que impedem a entrada do vrus na clula, bloqueando a fuso da
protena do invlucro vrico gp41 com a membrana celular, e os antagonis-
tas dos coreceptores, que, ao se ligarem com CCR5 ou CXCR4, receptores
estes, fundamentais tambm para a entrada do vrus na clula, interrompem
desta forma o ciclo de replicao vrica.
Na sequncia dos estudos TORO57, que forneceu os dados que levaram
a sua posterior aprovao, ficou provado que o inibidor de fuso enfuvirtida
(T20) um frmaco bastante potente, mas com uma barreira gentica rela-
tivamente baixa, na ausncia de outros frmacos activos no regime, a desci-
da da carga vrica, induzida por este ARV, , assim, de curta durao. A
resistncia ocorre, principalmente, atravs da seleco de mutaes num
grupo de oito aminocidos, entre os codes 32 e 39 do domnio HR1 da
gp41 do VIH1, se bem que nem todos os fenmenos de resistncia clnica
observados sejam explicados, exclusivamente, por estas alteraes 58.
O primeiro antagonista dos coreceptores, o maraviroc (MVC), s foi
aprovado no final de 2007. Esta classe de frmacos representa um novo
paradigma no tratamento da infeco por VIH, uma vez que no se ligam
a nenhuma estrutura vrica, mas ao coreceptor indispensvel para a inter-
nalizao do vrus na clula no caso do MVC, o coreceptor CCR5. Os
estudos de fase III, que serviram de base para a aprovao MOTIVATE
I e II forneceram resultados, extremamente, prometedores 59,60. A resistn-
cia a este ARV no ocorre atravs do mecanismo habitual da seleco de
mutaes, que inibam a sua ligao, mas antes pela seleco do coreceptor
CXCR4, no afectado pelo MVC, para a entrada do vrus na clula. Este
facto torna o teste de tropismo vrico o mais apropriado para a avaliao
da perda de eficcia, em vez do tradicional teste de resistncia 61.
Tambm no final de 2007 foi aprovado o primeiro inibidor da integrase, o
raltegravir (RGV). Esta classe de ARVs inibe a replicao vrica, bloque-
ando a integrao do ADN prvrico no ADN da clula infectada. Nos
estudos que suportaram a sua aprovao, o RGV demonstrou ser bastante
potente e extremamente eficaz, quer no tratamento de doentes no tratados
previamente, quer em doentes multirresistentes62,63. A sua barreira gentica
resistncia relativamente baixa, isto , uma a duas mutaes so sufi-
cientes para anularem a sua eficcia, sendo assim recomendada a sua utili-
zao em regimes teraputicos completamente supressores.
Tipos de testes utilizados na deteco da resistncia

aos antiretrovricos
Para a deteco de resistncia aos ARVs, so utilizados dois tipos de testes,
isto , genotpicos e fenotpicos. Os primeiros identificam a presena de
mutaes relacionadas com a resistncia a um determinado ARV, sendo,
portanto, uma medida indirecta da aco potencial de um frmaco. As mu-
taes conhecidas como conferindo susceptibilidade reduzida aos ARVs
esto disponveis no site da International AIDS Society (EUA), mas novas
mutaes so continuamente descritas em mltiplos artigos cientficos 13,24,34,
o que obriga a uma actualizao constante por parte de quem tem a res-
ponsabilidade de interpretar testes deste tipo.
Os testes genotpicos, qualquer que seja o seu formato, empregam, em regra,
um procedimento em duas fases, isto , em primeiro lugar, a amplificao
420 Ricardo Camacho
por RTPCR de uma regio especfica do genoma vrico, aps o que se

procede sequenciao para a deteco da ou das mutaes.
Trs tipos de testes genotpicos foram estudados, mas, finalmente, ape-
nas um provou a sua eficcia em utilizao clnica. Nos point mutation
assays34,35,38, so utilizadas sondas especficas para as diversas mutaes
conhecidas, fixadas numa tira de nitrato de celulose. A deteco de varian-
tes vricas resistentes fazse atravs de uma reaco de hibridizao, com o
produto da amplificao por RTPCR, do gene pol de VIH. Apesar da sua
maior simplicidade e menor preo, apresentam inconvenientes importantes,
como a impossibilidade de actualizar rapidamente o quadro de mutaes
disponvel, medida que novos ARVs ou novas interaces de frmacos
introduzem alteraes genmicas no VIH, at ento desconhecidas. Tambm,
as reaces de hibridizao inespecficas comprometem seriamente a sua
fiabilidade, de tal modo que os testes utilizando sondas fixadas em nitrato
de celulose foram retirados do mercado, enquanto tcnicas de rotina. No
entanto, o aparecimento de novas tecnologias de amplificao, como a PCR
em tempo real, vieram eliminar grande parte das limitaes atrs descritas.
Assim, os point mutation assays tm vindo a ser recuperados para o estudo
de populaes vricas minoritrias, se bem que a sua utilizao na clnica
esteja ainda pendente de validao.
Actualmente, a sequenciao genmica (uma modificao da tcnica
original descrita por Sanger, et al.3537) dos fragmentos significativos do
gene pol (protease, transcriptase reversa, e mais recentemente integrase)
considerada o golden standard deste tipo de metodologia. A disponibilida-
de da quase totalidade dos fragmentos genmicos de VIH significativos para
a avaliao de resistncia aos ARVs permite a sua actualizao constante.
No entanto, tem o inconveniente de ser mais caro, mais moroso e, ainda, o
de exigir um laboratrio e pessoal altamente especializado, para a sua exe-
cuo e, principalmente, para a sua interpretao. Os testes fenotpicos
medem a concentrao de um frmaco necessria para inibir em 50% (IC50)
ou em 90% (IC90) a replicao vrica, em culturas in vitro, constituindo,
assim, uma medida directa da resistncia de VIH a um ou mais ARVs. Este
facto conferelhe algumas vantagens aparentes sobre os testes genotpicos,
isto , quantificao da resistncia e avaliao da resistncia cruzada entre
frmacos da mesma classe. No entanto, tambm existem desvantagens, como
a incapacidade para detectar mutaes sem impacto fenotpico, mas com
grande significado em termos prospectivos. J quanto facilidade de inter-
pretao, que de incio parecia um dado adquirido, foi seriamente compro-
metida pela dificuldade de calcular um limiar clnico, isto , um valor do
aumento do IC50 ou IC90, ao qual corresponda uma real diminuio da
eficcia clnica do frmaco em estudo. Para mais, a sua morosidade (duas
a trs semanas, contra trs a quatro dias de um teste genotpico), preo
(aproximadamente 750 )39 e extraordinria complexidade tcnica s per-
mitem que seja executado em laboratrios altamente qualificados, creden-
ciados, quase exclusivamente, para este fim e, ainda, trabalhando, maiori-
tariamente, na rea da investigao. Tudo isto limita, obviamente, o seu uso
na prtica clnica, ao ponto das recomendaes europeias proporem expli-

citamente apenas os testes genotpicos, para uso clnico, na esmagadora
maioria das situaes clnicas.
Mais recentemente, as possibilidades proporcionadas pelas grandes redes
de computadores permitiram uma associao destes dois tipos de testes
naquilo que designado como o fentipo virtual. Basicamente, tratase
da realizao de um teste genotpico, sendo a sequncia obtida introduzida
numa gigantesca base de dados, contendo dezenas de milhar de sequncias
vricas e, em paralelo, os resultados de um teste fenotpico efectuado na
mesma amostra. A introduo de uma sequncia de fentipo desconhecido,
neste sistema, permite agrupla com as sequncias que lhe esto mais
prximas e, assim, de uma forma indirecta, prever o seu fentipo, utilizan-
do as capacidades da base de dados. Estudos recentes indicam que a capa-
cidade de previso do fentipo, atravs deste processo, se aproxima dos
95%. No entanto, alguns estudos recentes no lhe conferem vantagens, na
comparao com os testes genotpicos, apesar da sua interpretao se pro-
cessar com base biolgica e no atravs de algoritmos 40.
Validao da utilizao na clnica dos testes

de resistncia aos antiretrovricos
A evidncia a favor da utilidade clnica dos testes de resistncia veio de
estudos retrospectivos e prospectivos, e de notar que apenas os que utili-
zaram testes genotpicos obtiveram resultados estatisticamente significativos.
O GART (Genotypic Antiretroviric Resistance Testing)41 constituiu um es-
tudo aleatorizado, que incluiu 153 indivduos infectados por VIH com in-
sucesso teraputico prvio, num regime que inclua um IP. Os infectados
foram divididos em dois braos, sendo que o primeiro recebeu os resultados
de testes genotpicos e aconselhamento especializado, enquanto que o segun-
do usou apenas o tratamento padronizado. O primeiro grupo teve reduo
da carga vrica mais marcada s quatro e oito semanas (1,19 vs 0,2 log10
cpias/ml). A percentagem de infectados com carga vrica indetectvel foi
superior no grupo tratado com recurso a orientao de um teste genotpico,
34 vs 22%.
O estudo francs VIRADAPT42 seguiu moldes muito semelhantes. Aos
seis meses de teraputica, os infectados do grupo acompanhado com o
auxlio de testes genotpicos de resistncia tinham reduo da carga vrica
de 1,15 log10, contra reduo de apenas 0,62 log10 no grupo de controlo. A
percentagem de infectados que atingiram carga vrica indetectvel, no plas-
ma, foi, tambm, significativamente mais elevada no primeiro grupo (29 vs
14%).
Finalmente, o estudo VIRA 3001 comparou o impacto da utilizao
prospectiva de testes fenotpicos nas alteraes teraputicas, quando
comparado com o tratamento padronizado 43. Um total de 274 indivduos
foram aleatorizados em dois grupos, um com utilizao de testes feno-
tpicos (n = 144) e outro com tratamento padronizado (n = 130). Apesar
422 Ricardo Camacho
da mediana da diminuio da carga vrica, no primeiro grupo, que foi de

1,27 log10, contra apenas 0,75 log10 no grupo de controlo, e do facto de a
percentagem de indivduos que alcanou carga vrica indetectvel ter sido,
tambm, superior no grupo que utilizou os testes fenotpicos, (38 vs 23%),
estes resultados no foram estatisticamente significativos.
Para alm destes estudos prospectivos, um grupo de trabalho americano
(Resistance Collaborative Group, Clinical Validation Subcommittee, presidido
por John Mellors) analisou 11 estudos retrospectivos, em que foram utilizados
testes genotpicos ou fenotpicos. Nesta anlise, todas as concluses foram
concordantes, a favor do valor preditivo independente dos testes de resistn-
cia aos ARVs, em relao ao insucesso potencial de um ARV44. O mesmo
no se verificou em relao capacidade dos testes de preverem a suscepti-
bilidade a um determinado ARV, dadas as suas limitaes em detectar popu-
laes vricas minoritrias. Assim, os testes identificam resistncia, mas no
susceptibilidade. Como consequncia, este grupo elaborou orientaes para
utilizao destes testes na prtica clnica45,46. Na Europa, foi seguido um
processo semelhante, com as orientaes a serem elaboradas pelo EuroGui-
delines Group for HIV Resistance47.
Em 2006, as recomendaes europeias foram actualizadas. Em relao
s anteriores, registase que, agora, recomendada a realizao de um tes-
te de resistncia aos indivduos com infeco crnica, na altura do diagns-
tico, em todas as reas onde a transmisso de resistncia for igual ou su-
perior a 10%. Um resumo das indicaes mais recentes encontrase no
quadro 1.
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VII Seco
Captulo 11
Toxicidade aos antiretrovricos*

Kamal Mansinho
Introduo
A complexidade crescente dos actuais regimes de tratamento antiretrov-
rico, ao proporcionarem ganhos indiscutveis em relao diminuio da
frequncia das doenas indicadoras de sida, diminuio da assistncia
mdica em regime de internamento hospitalar e reduo da mortalidade 15,
confrontanos, cada vez mais, com as manifestaes de toxicidade e de
complexos fenmenos de interaco entre os diversos antiretrovricos
(ARVs), situaes resultantes quer da aco directa, quer das alteraes
metablicas induzidas por estes frmacos.
Estudos clnicos e epidemiolgicos sugerem, desde h longa data, dife-
renas no apenas relacionadas com a eficcia e durabilidade do efeito
ARV, mas tambm com a diferente susceptibilidade aos efeitos adversos
nos infectados por vrus da imunodeficincia humana (VIH). Por exemplo,
num estudo publicado por Lucas, et al.6 as mulheres, comparativamente
aos homens, apresentam, taxas mais elevadas e estatisticamente significa-
tivas de efeitos adversos associados a vrias combinaes teraputicas.
Outros estudos revelam que as mulheres, submetidas a tratamento ARV
com combinaes contendo didanosina, apresentam risco trs vezes maior
de desenvolver efeitos adversos, associados a este frmaco, do que os ho-
mens7,8.
*Nota do editor: Este captulo no foi actualizado em relao 3.a edio do Manual sobre sida (2008).
Desde ento foram licenciados novos ARVs no referidos neste captulo da presente edio (etravirina,
atazanavir, darunavir, maraviroc, raltegravir e enfuvirtida). Os captulos 4, 6, 7, 8 das VII seco da
presente edio incluem informao actualizada sobre estes novos antiretrovricos.
426 Kamal Mansinho
Estes elementos reforam o princpio da individualizao da teraputica,

inclusiv em situaes de deciso sobre o momento e com que frmacos
ARVs se deve iniciar o tratamento.
Os efeitos colaterais dos ARVs so frequentes, sendo responsveis por
m adeso ao tratamento, por prescries de combinaes de frmacos
considerados subptimos, por interrupes frequentes e irregulares dos tra-
tamentos em curso e por reduo acentuada da qualidade de vida dos do-
entes.
Apesar do licenciamento de um nmero aprecivel de novos ARVs,
nestes ltimos anos, as alternativas disponveis para as situaes de intole-
rncia grave ou de m adeso ao tratamento continuam a ser reduzidas,
devido resistncia cruzada e/ou ao perfil de toxicidade, muitas vezes co-
muns, das diferentes classes de ARVs9,10.
Contudo, imprescindvel que tanto os clnicos como os doentes estejam
correctamente informados sobre os efeitos acessrios e sobre as interaces
medicamentosas dos ARVs e, ainda, de outros frmacos prescritos para a
preveno/tratamento das infeces oportunistas, de modo a poder monito-
rizarse, identificar e tratar atempadamente.
No futuro, a monitorizao srica dos ARVs, em conjunto com alguns
estudos farmacogenmicos, poder permitir uma melhor compreenso no s
da eficcia, mas tambm da susceptibilidade do doente para desenvolver ma-
nifestaes de toxicidade aos frmacos, de modo a ser possvel uma interven-
o ainda mais individualizada da teraputica antiretrovrica (TARV)11,12.
A toxicidade aguda e subaguda reportase ao conjunto de manifestaes
acessrias que se desenvolvem nas primeiras oito a 12 semanas aps o
incio do tratamento antiretrovrico.
A toxicidade crnica engloba o conjunto dos distbios metablicos que
se desenvolvem a longo prazo, como as alteraes do metabolismo dos l-
pidos e dos glcidos e a sndroma de lipodistrofia, cuja patognese continua
desconhecida, cujo critrios de diagnstico ainda no esto estabelecidos e
cujo tratamento permanece desconhecido.
Efeitos adversos das principais classes de antiretrovricos

Aps o perodo de aprovao dos ARVs, tm sido descritos efeitos colate-
rais atribudos s diferentes classes destes frmacos. Alguns destes efeitos
adversos so graves e podem ser responsveis ou por m adeso ou por
abandono do tratamento.
Anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa

O tratamento com os anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase re-
versa (ANITRs) relativamente seguro, embora os seus efeitos txicos se
manifestem, aps tratamento prolongado (alguns meses), ao nvel de ml-
tiplos rgos, nomeadamente, medula ssea, msculos estriados, corao,
nervos perifricos, pncreas e fgado1319 (Quadro 1).
Toxicidade aos anti-retrovricos 427
Quadro 1. Toxicidade relacionada com cada classe dos antiretrovricos.
TOXICIDADE MITOCONDRIAL
ANITRs ANNITRs IPs
Toxicidade hematolgica Exantema Alteraes gastrintestinais

Miopatia Hepatotoxicidade Hepatotoxicidade
Cardiotoxicidade Neurotoxicidade Disglicemia
Neuropatia perifrica Discrasia sangunea
Pancreatite (hemoflicos)
Hepatotoxicidade
Acidose lctica
ALTERAES METABLICAS
LIPODISTROFIA/LIPOATROFIA
OSTEOPOROSE/OSTEOPENIA
Os dados actualmente disponveis sugerem que o mecanismo fisiopato-

lgico, relacionado com estas diferentes manifestaes colaterais multiorg-
nicas, consequncia da toxicidade mitocondrial induzida pelos ANITR 20.
Em alguns casos, a suspenso dos frmacos contribui para a reverso
destas manifestaes de toxicidade; em outros, a toxicidade persiste apesar
da suspenso do(s) frmaco(s), podendo, ocasionalmente, evoluir para com-
plicaes mortais20.
Todos os ANITRs actualmente disponveis zidovudina (AZT), zalcita-
bina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T) e abacavir (ABC) so
didesoxinuclesidos, que so fosforilados intracelularmente por quinases do
hospedeiro, at sua forma activa didesoxinuclesidotrifosfato (ddNTP).
Estes ANITRs, na sua forma trifosfato (ddNTP), tm a capacidade de
inibir, no apenas, a transcriptase reversa de VIH, mas tambm, as ADN po-
limerases do hospedeiro, particularmente, a ADN polimerase mitocondrial
(ADN polimerase gama). Esta relativa selectividade na inibio da ADN po-
limerase gama explica, em parte, a toxicidade mitocondrial dos ANITRs21.
A frequncia e a intensidade dos efeitos acessrios dos diferentes ANITRs
parecem apresentar alguma selectividade tissular. Por exemplo, o AZT no
causa neuropatia perifrica e o ddC ou o ddI no exacerbam a miopatia
desencadeada por AZT (Quadro 2).
428 Kamal Mansinho
Quadro 2. Efeitos txicos dos ANITR
AZT anemia, neutropenia, miopatia

ddI, ddC, d4T neuropatia perifrica
ddI, d4T pancreatite
todos os ANITRs esteatose heptica, acidose lctica
d4T, todos os ANITRs? lipodistrofia?, complicaes metablicas
AZT, ddC, ddI cardiomiopatia
Abacavir hipersensibilidade (febre, malestar,
nuseas, vmitos e/ou exantema)
Tenofovir* nefropatia tubular e/ou nefrite intersticial
*Nucletido ITR
Esta relativa selectividade tissular para a expresso da toxicidade expli-

case, quer atravs das diferentes estruturas moleculares de cada um dos
compostos22, quer atravs da fosforilao relativa destes, quer da especifi-
cidade das quinases celulares para a fosforilao dos ANITRs, nos diferen-
tes tecidos21,22 (Quadro 2).
Toxicidade hematolgica
Os efeitos hematolgicos acessrios, mais frequentemente associados a AZT,
dependem da dose e da durao do tratamento e incluem: Macrocitose,
anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuio das clulas precursoras
hematopoiticas23.
Estas manifestaes de toxicidade so atribudas inibio das ADN
polimerases, em particular a ADN polimerase gama, ou depleco de ti-
midina21.
Miopatia
A miopatia associada teraputica com AZT desenvolvese, lentamente,
aps, pelo menos, seis meses de tratamento, ocorrendo em, aproximadamen-
te, 17% dos doentes tratados com este frmaco24.
Clinicamente, caracterizase por fadiga, mialgias, fraqueza muscular e
elevao do valor srico da creatinafosfoquinase, sendo, em alguns doentes,
reversvel clnica e histologicamente, aps suspenso do AZT 15.
Do ponto de vista histopatolgico, a miopatia associada a AZT caracte-
rizase pela presena de fibras irregulares e descontnuas nos msculos
estriados, que resultam da acumulao, no sarcolema, de mitocndrias an-
malas (mitocndrias aumentadas de tamanho e dilatadas, com alterao das
cristas e incluses paracristalinas visveis ao microscpio electrnico). O
diagnstico diferencial desta entidade com a miopatia associada a VIH s
possvel atravs da caracterizao histoqumica, imunocitoqumica e mi-
croscopia electrnica da biopsia do msculo.
Neuropatia perifrica
A neuropatia perifrica um efeito colateral associado teraputica com
ddI, ddC e d4T.
Clinicamente, manifestase por disestesia lgica dos ps e dos dedos,
arreflexia, perda da sensibilidade distal e fraqueza muscular, as quais se
desenvolvem 18 a 30 semanas aps o incio do tratamento. Estes sintomas
so reversveis depois da suspenso de ddI e de ddC.
Pancreatite
Tal como a neuropatia perifrica, a pancreatite est associada teraputica
com ddI, ddC e d4T. Manifestase 10 a 18 semanas aps o incio de tratamen-
to com ddI, em 1-9% dos doentes, sendo mortal em, aproximadamente, 6%
dos casos20,25. A sua frequncia aumenta em doentes com antecedentes de
alcoolismo, histria anterior de pancreatite, estdio avanado de doena asso-
ciada a VIH e associao a outros frmacos com toxicidade pancretica25.
Esteatose heptica, hepatite txica fulminante e acidose lctica

A esteatose heptica e a hepatite txica fulminante so manifestaes graves,
relacionadas com o tratamento prolongado com qualquer ANITR.
Foram reportados vrios casos mortais de esteatose heptica grave acom-
panhada de acidose lctica, associados ao tratamento com AZT, ddI e
d4T20,26.
A anlise histopatolgica do tecido heptico dos doentes falecidos revelou
esteatose microvesicular aguda, em conjunto com esteatose macrovesicular
crnica de grau varivel, esteatohepatite (provavelmente relacionada com a
peroxidao dos lpidos) e fraca componente de necrose hepatocelular.
A esteatose microvesicular acentuada, que se desenvolve nestes doentes,
idntica observada naqueles com sndroma de Reye, na esteatose hep-
tica aguda da gravidez e nas reaces hepatotxicas ao cido valprico e
s doses elevadas de tetraciclina.
O quadro clnico desta sndroma caracterizase, numa fase inicial, por
nuseas, vmitos, adinamia, dor abdominal e diarreia, seguindose astenia,
anorexia, dispneia e acidose lctica, rapidamente progressiva e mortal 26.
Num estudo retrospectivo, que incluiu um grupo seleccionado de doentes
em tratamento com ARVs desta classe, a incidncia desta sndroma situavase
em 1,3 por mil pessoas ano20.
A disfuno mitocondrial adquirida ao nvel dos hepatcitos um dos
possveis mecanismos deste tipo de leso celular, porque os ANITR, ao
inibirem a ADN polimerase gama, interferem na sntese de ADN mitocon-
drial. Estas alteraes provocam perturbaes da fosforilao oxidativa
(nomeadamente falncia da sntese da ATP), as quais facilitam o desenvol-
vimento de vrias sndromas clnicas, como a acidose lctica e a esteatose
heptica (Quadro 1).
430 Kamal Mansinho
Na prtica, todos os doentes submetidos a tratamento ARV com combinaes

contendo ANITRs devem ser monitorizados, regularmente, para os testes de
funo heptica, sobretudo aqueles que apresentam acidemia lctica actual
ou nos seus antecedentes pessoais. A hepatotoxicidade cumulativa, ou
sinrgica, dos ANITRs nos coinfectados por VHB ou por VHC no est
claramente estabelecida, necessitandose de melhor avaliao26.
Alteraes metablicas: Sndroma de lipodistrofia

A inexistncia de uma definio consensual para as alteraes da distribui-
o da gordura corporal, referidas como sndroma de lipodistrofia ou
sndroma pseudoCushing, e os critrios de diagnstico pouco sensveis,
inespecficos e imprecisos reflectem imperfeio dos conhecimentos actuais
sobre a patgenese daquela entidade.
Embora a sndroma de lipodistrofia estivesse, inicialmente, muito associa-
da aos inibidores da protease (IPs)27,28, ela tem sido descrita quer associada
teraputica com ANITRs2931, quer naqueles no previamente submetidos a
qualquer tratamento ARV32.
Clinicamente, a sndroma de lipodistrofia caracterizase por obesidade
do tipo central, com redistribuio da gordura corporal, que se manifesta
atravs de acumulao de gordura dorsocervical, visceral e nas mamas e
depleco da gordura subcutnea nos membros e na face (regio ma-
lar)27,29,33,34. A hipertrigliceridemia, a hipercolesterolemia e a hiperglicemia
so as alteraes laboratoriais que muitas vezes (mas no sempre) acompa-
nham esta sndroma.
A patognese da sndroma de lipodistrofia associada aos ARVs perma-
nece desconhecida. Admitese, actualmente, que estas duas complicaes
sobre a morfologia corporal associadas TARV podero no fazer parte da
mesma sndroma clnica. A acumulao de gordura estar mais intimamen-
te associada prescrio dos IPs, enquanto os ANITRs podero estar mais
relacionados com o desenvolvimento de lipoatrofia35. Ainda que o tratamen-
to com AZT tenha sido responsvel por quadros de depleco da gordura
corporal, a lipoatrofia est, signirficativamente, mais relacionada com a
prescrio de estavudina ou com a combinao d4T/ddI.
Hipersensibilidade a abacavir
Aproximadamente 2-5% dos doentes tratados com este anlogo ANITR
podem desenvolver um quadro de hipersensibilidade, manifestandose, com
maior frequncia, durante as primeiras quatro semanas de tratamento 36. O
quadro clnico inicial inespecfico e inclui febre associada a um ou mais
sintomas malestar geral, nuseas, vmitos e, na maioria dos casos, exan-
tema generalizado os quais obrigam suspenso imediata do tratamento.
Geralmente, estes sintomas regridem dois ou trs dias aps a interrupo
do frmaco, estando contraindicada a sua reinstituio pelo risco de desen-
volvimento de complicaes mortais36,37.
Mais recentemente, foram descritos sintomas respiratrios, como tosse,

dispneia e faringite, no acompanhados de estridor nem sinais de broncos-
pasmo em, aproximadamente, 20% dos doentes que desenvolvem reaco
de hipersensibilidade a abacavir.
Nefropatia tubular renal/nefrite intersticial

A nefrotoxicidade no tem sido referida nos doentes tratados nem com
anlogos ANITRs, nem com ANNITRs.
A avaliao do perfil de segurana e de toxicidade nos estudos prcl-
nicos de tenofovir (TDF), um nucletido inibidor da transcriptase reversa,
mostrou que o principal efeito secundrio, dependente da dose e da durao
do tratamento, foi a nefrotoxicidade, caracterizada por nefropatia tubular
renal e/ou nefrite intersticial38. A avaliao, s 48 semanas, dos resultados
de um ensaio clnico, que envolveu 189 doentes, mostrou que nenhum dos
includos no ramo do TDF apresentou aumento do valor da creatinina srica
superior ou igual a 2,1 mg/dl39.
Contudo, em pelo menos trs doentes, a teraputica prolongada com TDF
foi associada com o desenvolvimento de sndroma de Fanconi, que uma
leso das clulas do tbulo proximal do nefrnio e que pode progredir para
insufucincia renal. Atendendo ao carcter reversvel desta leso, os doentes
em tratamento prolongado com TDF devero ser, periodicamente, avaliados
atravs das provas de funo renal, fosforemia, glicosria e proteinria 40.
Anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa

Os anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (ANNITRs),
tais como nevirapina (NVP), efavirenz (EFV) e delavirdina (DLV), diferen-
temente dos anlogos nuclesidos, no interferem com a actividade das ADN
polimerases.
Os ANNITRs apresentam um elevado potencial para as interaces
medicamentosas porque so indutores (NVP), inibidores (DLV) e indutores
e inibidores (EFV), em simultneo, do sistema do citocrmio P450.
Toxidermia
Ainda que, virtualmente, qualquer dos ARVs disponveis possa ser respon-
svel pelo desenvolvimento de toxidermia, ela est muito relacionada com a
toxicidade da classe dos ANNITRs, caracterizadandose por exantema ma-
culopapular e eritematoso, acompanhado ou no de prurido, de gravidade
varivel e localizandose no tronco, face e membros (Quadro 3).
A incidncia global das erupes cutneas associadas aos ANNITRs
de, aproximadamente, sete a 10%, sendo autolimitada na maior parte dos
casos e, mais vezes, associada NVP. As reaces cutneas graves, nomea-
damente a sndroma de StevenJohnson e a necrlise epidrmica txica, so
raras, manifestandose em 0,5% dos doentes tratados com NVP41.
432 Kamal Mansinho
Quadro 3. Efeitos txicos dos ANNITR
Nevirapina Eexantema, hepatite*

Efavirenze Ddistrbios neuropsiquitricos,
Eexantema, hepatite*
*Ateno em doentes com co-infeco VHB e/ou VHC
Segundo alguns autores, as estratgias adoptadas para diminuir a inci-

dncia das erupes cutneas associadas NVP incluem:
Incio da teraputica com metade da dose (200 mg/dia) nas primeiras
duas a trs semanas (perodo de induo)42.
Prescrio profilctica de prednisona ou de antihistamnicos durante as
duas primeiras semanas de tratamento, embora esta ltima opo no tenha
sido, formalmente, avaliada, nem esteja recomendada para a preveno do
exantema associado NVP41.
Hepatite txica
Tal como est descrita para as outras classes dos ARVs, a elevao do valor
das transaminases tem sido referida durante o tratamento com NVP e, menos
vezes, com EFV (Quadro 3).
A frequncia e a intensidade da hepatotoxicidade so mais elevadas nos
coinfectados por virus das hepatites B e C, pelo que importante monito-
rizar, durante os primeiros dois a seis meses, o valor das transaminases nos
doentes que se apresentem com antecedentes de patologia heptica 41.
Contudo, foram descritos alguns casos de hepatite fulminante em doentes
medicados com combinaes contendo NVP, nomeadamente para profilaxia
psexposio a VIH43.
Distrbios neuropsiquitricos
Os efeitos acessrios relacionados com o sistema nervoso central esto,
sobretudo, associados administrao de EFV (Quadro 3).
Os sintomas mais vezes referidos incluem perturbaes da ateno e da
concentrao, vertigens, cefaleias, insnias, sonolncia, pesadelos, agitao,
conduta inapropriada, depresso aguda grave e ideao suicida.
Geralmente, estas manifestaes so dependentes da dose, desenvol-
vemse logo nos primeiros dias aps o incio de tratamento e, na maior
parte dos casos, resolvemse nas duas a quatro semanas subsequentes. Em
ensaios clnicos, 54% dos doentes em tratamento com EFV reportaram
efeitos adversos do sistema nervoso central, comparados com 27% daqueles
que no tomaram EFV. Apenas 2,6% dos doentes foram obrigados a sus-
pender EFV, em consequncia dos efeitos adversos sobre o sistema nervoso
central44.
Quadro 4. Efeitos txicos dos IPs
Indinavir Llitase renal, hiperbilirrubinemia no conjugada

Nelfinavir diarreia
D
Saquinavir diarreia, nuseas
D
Ritonavir nuseas, vmitos, dor abdominal, parestesias peribocais
N
Lopinavir diarreia, nuseas e vmitos
D
Amprenavir nuseas, diarreia, erupo cutnea, parestesias peribocais
N
Tipranavir diarreia, nuseas, vmitos, alteraes do SNC
D
(doses mais elevadas)
Os inibidores da aspartil protease (IPs) de VIH so os mais potentes inibi-
dores da replicao vrica45.
Os principais efeitos adversos, mais vezes associados aos IPs, so
(Quadro 1):
Gastrintestinais (nuseas, vmitos e intolerncia gstrica), de gravida-
de varivel, comuns a quase todos os frmacos desta classe.
Elevao dos valores das aminotransferases, embora a hepatite seja rara.
Intolerncia glicose, hiperlipidemia e redistribuio anmala da
gordura corporal.
Mais raramente, nos hemofilicos, uma sndroma caracterizada por he-
morragia intensa (hemartrose, hemorragia intracraneana) e de difcil controle.
Osteoporose e osteopenia que se manifestam atravs de necrose as-
sptica da anca, fracturas de compresso da coluna vertebral e, mais rara-
mente, necrose da cabea do hmero e do cndilo femural.
Cada um dos IPs apresenta perfis de toxicidade distintos, os quais limi-
tam a dose de administrao desta classe de frmacos (Quadro 4).
Litase renal
A nefrolitase o efeito adverso mais importante associado a indinavir
(IDV), o qual pode manifestarse poucos dias aps o incio do tratamento.
A incidncia de dor lombar e de litase renal nos ensaios clnicos varia
entre 3 e 15%46,47. No entanto, num estudo que incluiu 33 doentes tratados
com IDV, AZT e 3TC e seguidos durante trs anos, a incidncia de nefro-
litase foi de 39%48.
O risco de desenvolvimento de litase renal associada a IDV pode ser
minorado pela ingesto de, pelo menos, um litro e meio a dois litros de
lquidos por dia.
Hiperbilirrubinemia no conjugada
A hiperbilirrubinemia no conjugada desenvolvese em 10% dos doentes em
tratamento com IDV49; geralmente, no est associada a alteraes dos va-
lores das aminotransferases sricas e no apresenta consequncias clnicas.
434 Kamal Mansinho
Diarreia
A diarreia um efeito acessrio comum associado maior parte dos IPs,
de frequncia e gravidade variveis, consoante o IP prescrito.
A diarreia o efeito colateral mais vezes relacionado com nelfinavir
(NFV), ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (LPV), amprenavir
(APV) e tipranavir (TPV). Caracterizase pela emisso de trs a quatro de-
jeces de fezes por dia, manifestandose em 14-32% dos doentes5052.
Este quadro pode ser controlado com antidiarreicos, como loperamida
ou difenoxilato.
Nuseas, vmitos e dor abdominal

Durante as primeiras semanas de tratamento com qualquer dos IPs dispon-
veis, os doentes referem nuseas, vmitos e dor abdominal, embora a gravi-
dade e a intensidade destas manifestaes estejam mais associadas admi-
nistao de RTV, SQV (cpsulas de gelatina mole), APV, LPV e TPV 45,49.
Erupo cutnea
A incidncia de erupes cutneas, relacionadas com os IPs, atinge o seu
valor mais elevado com APV, devido metade sulfa que constitui a mol-
cula deste frmaco41.
Aproximadamente 28% dos doentes tratados com APV desenvolvem
exantema eritematoso, maculopapular, que atinge gravidade de grau 34 em
cerca de 4%41.
A sndroma de StevenJohnson est referida em 1% dos doentes em
tratamento com APV49.
Hiperlipidemia
As alteraes do metabolismo dos lpidos, pelo seu potencial risco de de-
senvolvimento prematuro de aterosclerose e de doena coronria, tm sido
analisadas com particular ateno nos doentes submetidos a teraputica
antiretrovrica.
Todos os IPs excepto Atazanavir (ATV) tm sido associados com o
aumento dos nveis sricos do colesterol total, da fraco LDL e dos tri-
glicridos, quantificados em amostras de sangue colhidas em jejum 53,54.
Geralmente, estas alteraes laboratoriais comeam a verificarse dois a
trs meses aps a prescrio de uma combinao teraputica que inclua
IPs, podendo a hipertrigliceridemia, em jejum, atingir valores superiores a
1.000 mg/dl a qual encerra elevado risco de desenvolvimento de pancrea-
tite e de aterosclerose54. Embora os dados actualmente disponveis no
sejam consensuais em relao associao entre dislipidemia e ateroscle-
rose acelerada ou doena cardiovascular nos infectados por VIH, a magni-
tude das perturbaes do metabolismo dos lpidos associada com a tera-
putica antiretrovrica pode justificar teraputica hipolipemiante 55.
Inibidores da fuso
Enfuvirtide, tambm designado por T20, um novo pptido sinttico cons-
titudo por 36 aminocidos que se liga ao domnio HR 1 da glicoprotena
41 (gp 41) de VIH1, impedindo as alteraes da conformao tridimensio-
nal necessrias para o processo de fuso e entrada de VIH1 na clula56.
Tratase de um frmaco que, aps a sua reconstituio, se administra por
injeco subcutnea (sc) de 12 em 12 horas57.
Os efeitos adversos mais frequentes do T20 so as reaces no local da
injeco que incluem dor ligeira e moderada (91%), eritema (87,1%), indu-
rao (84%) e ndulos ou quistos subcutneos (81,6%)56. Apenas 2,8% dos
doentes tratados com T20 suspenderam o tratamento em consequncia das
reaces locais. O perfil de segurana observado, s 24 semanas de tratamen-
to, revelou que a pneumonia, principalmente bacteriana, ocorreu mais vezes
no grupo tratado com T20 (4,9/100 doentes ano tratados contra 0,6/100 do-
entes ano no grupo controlo; p = 0,02)56. Reaces de hipersensibilidade,
glomerulonefrite, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, febre, hipergli-
cemia, sndroma de GuillanBarr, elevao da amilase e da lipase sricas
foram descritas, ainda que a relao causal destas manifestaes com T20
no tenha sido, definitivamente, estabelecida.
Nota final
A informao sobre as interaces entre os mltiplos frmacos prescritos aos
infectados por VIH aumenta diariamente, ultrapassando, muitas vezes, a ca-
pacidade dos clnicos de as conhecerem, de imediado, na sua globalidade.
A identificao das interaces medicamentosas pelo mdico, excluda
a m adeso ao tratamento, exige um alto grau de suspeio clnica em
todos os infectados por VIH, em tratamento ARV, e que se apresentem com
elevao do valor da carga vrica ou com sinais clnicos sugestivos de pro-
gresso da infeco.
A histria clnica deve incluir um cuidadoso inqurito sobre os frmacos
e as respectivas posologias, nomeadamente, a automedicao, o consumo
de outros produtos no farmacolgicos e o consumo de drogas.
Os doentes que se apresentem com efeitos txicos graves, associados
administrao de ARVs, ou os doentes em regimes de tratamento com fr-
macos com elevado potencial de interaces (exemplo: Rifamicinas, anti-
fngicos, IPs) devem ser, cuidadosamente, monitorizados para os efeitos
resultantes das interaces entre os vrios frmacos 58.
Com o desenvolvimento de novas molculas e de novos regimes de
tratamento para os infectados por VIH, o risco de potenciais efeitos txicos
e de interaces complexas entre os mltiplos frmacos continuar exigir,
do clnico, uma ateno muito particular.
essencial que tanto os clnicos, como os doentes estejam, correctamen-
te, informados sobre as implicaes da toxicidade e das interaces entre os
frmacos, de modo a ser possvel escolher, em cada momento, combinaes
teraputicas potentes, seguras e adequadas ao perfil do doente 5962.
436 Kamal Mansinho
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VIII SECO
Infeco por VIH

na grvida e transmisso
me-filho
VIII Seco
Captulo 1
Teraputica antiretrovrica
na mulher grvida e preveno
da transmisso mefilho,
em pases em vias de desenvolvimento
Nafissa Bique Osman
Introduo
Nos ltimos 15 anos, foram publicados vrios estudos randomizados, ob-

servacionais e de metanlise sobre a utilizao da teraputica antiretrov-
rica (TARV) na mulher grvida, para a preveno da transmisso de VIH
da me para o filho, tambm chamada transmisso vertical ou perinatal.
Em 1994, os resultados do protocolo 076 do Aids Clinical Trial Group
(ACTG 076) comprovaram que o uso da zidovudina (AZT) reduz a trans-
misso vertical de VIH, em 67,5%, quando usada a partir das 14 semanas
de gestao, na dose de 100 mg, por via oral, cinco vezes por dia, durante
o trabalho de parto em perfuso endovenosa (ev.) e no recmnascido (so-
luo oral, dois mg/kg durante seis semanas). Neste estudo, os recmnas-
cidos foram alimentados, exclusivamente, com leite artificial 1. Este proto-
colo passou a ser aplicado como rotina nos pases desenvolvidos.
Depois deste primeiro estudo, vrios outros, realizados nos Estados
Unidos da Amrica (EUA) e Europa confirmaram o benefcio do AZT, na
reduo da transmisso perinatal de VIH24.
Posteriormente, outros estudos realizados, principalmente na Tailndia,
demonstraram que o uso do AZT, mesmo durante um curto perodo de
tempo, a partir das 28 a 36 semanas, leva diminuio do risco de trans-
misso vertical para 6% aos seis meses5. Neste protocolo foi utilizado AZT,
por via oral, durante a gravidez (300 mg, duas vezes por dia), durante o
trabalho de parto (300 mg de 3/3 horas) e nos recmnascidos (soluo
oral), os quais foram alimentados exclusivamente com leite artificial 5.
Na Costa do Marfim, realizaramse ensaios clnicos randomizados com
AZT, por via oral, a partir das 36 semanas, AZT 600 mg, por via oral,
442 Nafissa Bique Osman
durante o trabalho de parto e AZT em soluo oral para os recmnascidos,

durante uma semana. Estes recmnascidos tiveram aleitamento materno. Os
autores comprovaram reduo de 38% de transmisso vertical da infeco
por VIH ou seja, encontraram uma taxa de transmisso de 18% aos seis
meses de idade da criana6,7.
Em 1999, realizouse um estudo multicntrico denominado Petra, na Tan-
znia, Uganda e frica do Sul, em que utilizaram a combinao de AZT com
lamivudina (3TC), dois comprimidos por dia a partir das 36 semanas de ges-
tao, durante o trabalho de parto (AZT de 3/3 horas e 3TC de 12/12 horas)
e no psparto AZT/3TC durante uma semana, para a parturiente e para o
recmnascido (brao A). A eficcia foi de 54% e a taxa de transmisso foi
de 7% s seis semanas, em crianas com aleitamento materno. No mesmo
estudo (brao B), utilizouse o mesmo esquema, apenas, durante o trabalho
de parto e no psparto e obtevese uma eficcia de 39% e uma taxa de
transmisso de 10% s seis semanas8.
Em todos estes estudos, foi comparada a utilizao de antiretrovricos
(ARVs) com placebo e a partir desta altura foi considerado que no era
tica a utilizao de placebo, uma vez que j estava bem comprovada a
eficcia dos ARVs. Assim, os estudos posteriores passaram a comparar ARVs
e dosagens, na tentativa de se encontrar a melhor estratgia.
A publicao, em 1999, do estudo HIVNET 012 do Uganda criou mui-
to entusiasmo porque foi avaliado um esquema simples de dose nica de
nevirapina (NVP), durante o trabalho de parto (200 mg), para a parturiente,
e dose nica de soluo de NVP para o recmnascido (dois mg/kg), tendose
verificado reduo da transmisso vertical de 47%, s 16 semanas, em re-
cmnascidos com aleitamento materno. Neste estudo, utilizouse a NVP,
em comparao com o AZT, durante o trabalho de parto e para o recmnas-
cido9. Os mesmos autores continuaram a seguir este grupo (me e filho) e
aos 18 meses encontraram, ainda, uma eficcia de 40% 10.
Os resultados deste estudo permitiram expandir o acesso TARV para
reduo da transmisso vertical em pases com poucos recursos, principal-
mente em frica.
No entanto, emergiram deste estudo alguns problemas, como por exem-
plo o aparecimento de mutaes associadas resistncia aos anlogos
nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (ANNITRs), o que foi
confirmado no estudo HIVNET 012, em 21/111 das mes e em 11/24 das
crianas, que adquiriram a infeco, incluindo uma criana infectada aps
os seis meses de idade1113.
No estudo PACTG 316, a NVP foi administrada no incio do trabalho
de parto, em adio ao esquema de TARV de combinao (TARVc), utili-
zado pela parturiente, no mostrando benefcio em termos de reduo da
transmisso vertical. Alm disso, verificouse o aparecimento de mutaes
associadas resistncia aos ANNITRs em 11% (5/46) das mes com vire-
mia detectvel (> 400 cpias/ml)14,15.
Os estudos PACTG 316 e HIVNET 012 comprovaram um risco de 1620%
de resistncia NVP, nas crianas tratadas1115.
Teraputica anti-retrovrica na mulher grvida e preveno da transmisso me-filho 443
Em 2004, foram publicados os resultados do estudo PHPT2, realizado na

Tailndia. Neste estudo foi adicionada uma dose nica de NVP, durante o
trabalho de parto, s parturientes que estavam no protocolo de esquema cur-
to com AZT (desde as 28 semanas de gestao, durante o parto e psparto)
e dose nica de NVP ao recmnascido, para alm do AZT. A taxa de trans-
misso foi de 2% em crianas que foram alimentadas com leite artificial16.
Estes valores aproximamse das taxas de transmisso referidas nos pa-
ses desenvolvidos em que a TARVc instituda, para diminuio da trans-
misso vertical, durante a gravidez, suspendendo aps o parto se no tiver
os critrios habituais para o incio da TARVc. Os recmnascidos so ali-
mentados com leite artificial17.
Nos pases em que a norma o aleitamento materno, tambm se com-
provou o benefcio de acrescentar a dose nica de NVP ao regime de AZT.
Na Costa do Marfim, o estudo DITRAME comprovou reduo de 72% da
transmisso perinatal, quando a NVP (dose nica) associada ao AZT 18.
Novos estudos comprovaram a emergncia de mutaes associadas
resistncia aos ANNITRs, pela utilizao da NVP, em cerca de 20-60% das
mulheres expostas, dependendo do subtipo vrico e do momento de reali-
zao do teste de resistncia19,20. Quando se utilizaram tcnicas mais sen-
sveis, os valores subiram at 80%21,22.
Embora as estirpes resistentes vo diminuindo, ao longo do tempo, com
o recurso a tcnicas mais sensveis foi possvel encontrar ainda estirpes
resistentes, vrios anos aps a exposio NVP23.
Em relao ao impacto destas mutaes de resistncia, na eficcia de
esquemas de combinao teraputica, em que esteja includa a NVP, um
estudo no Botswana comprovou eficcia inferior, quando a TARVc inicia-
da antes dos seis meses, aps a exposio NVP no parto 24.
No entanto, no se encontrou eficcia inferior da NVP, quando esta foi uti-
lizada em gravidezes subsequentes, para a preveno da transmisso vertical25.
Um ensaio controlado e randomizado comprovou a reduo das estirpes
resistentes quando se adicionou AZT/3TC, durante o parto e aps o parto
durante quatro a sete dias26.
A emergncia de mutaes de resistncias ao 3TC foi comprovada quan-
do se utilizou a combinao AZT/3TC, por um perodo superior a uma
semana. Cerca de 12% das mulheres do grupo Petra A e 14,6% das mulhe-
res de um estudo de Abidjan, em que foi utilizado o mesmo esquema,
desenvolveram resistncia ao 3TC, o que comprometeu o uso futuro deste
ARV na TARVc27,28.
Com base em todos estes estudos, foram elaboradas as recomendaes
da Organizao Mundial da Sade (OMS) de 2006, para as mulheres gr-
vidas seropositivas, com contagem de linfcitos TCD4+ elevada, sem crit-
rio para a TARVc. Para as mulheres com contagem de linfcitos TCD4+
baixa, ou no estdio clnico 3 e 4 recomendase o incio da TARVc, que
a melhor forma de prevenir a transmisso vertical58. Estas recomendaes
so importantes, principalmente nos pases com poucos recursos financei-
ros e humanos, pois nos pases com muitos recursos, actualmente, rotina
o uso de TARVc em todas as gestantes seropositivas. A TARVc inclui,

sempre que possvel, o AZT, que , actualmente, o ARV mais estudado
durante a gravidez, tem uma boa fosforilao na placenta e atravessa mui-
to bem a barreira placentria.
Antiretrovricos contraindicados na gravidez

Contraindicao absoluta
1 Efavirenz: Foi comprovado ser teratognico em primatas no pri-
meiro trimestre.
2 Zalcitabina.
3 Estavudina (d4T) + didanosina (ddI): Maior risco de acidose lc-
tica, esteatose heptica e pancreatite, no decurso da gravidez.
Contraindicao relativa
1 Indinavir: Risco de hiperbilirrubinemia e nefrolitase.
2 Tenofovir: Considerar o uso com cautela e, apenas, se no houver
nenhuma outra opo disponvel.
Transmisso de VIH da me para o filho

A transmisso mefilho da infeco por VIH pode verificarse durante:
1 A gravidez (in utero).
2 O trabalho de parto e perodo expulsivo (intraparto).
3 O aleitamento materno.
Considerase infectado in utero o recmnascido que nas primeiras
48 horas de vida tenha um teste de polymerase chain reaction (PCR) para
VIH positivo, e intraparto aquele que tenha o mesmo teste negativo, o qual
dever posteriormente positivar.
Transmisso in utero
A transmisso in utero ocorre por via transplacentar ou por transfuso san-
gunea maternofetal, especialmente, se h descolamento da placenta.
Transmisso intraparto
A maioria das crianas infectadas por via vertical adquirem a infeco du-
rante o trabalho de parto ou no perodo expulsivo. A infeco pode ocorrer
por transfuso de sangue maternofetal, durante o trabalho de parto ou du-
rante o parto, por contacto da pele ou das mucosas da criana com o sangue
materno ou com outros fluidos infectados.
Transmisso psparto (por via do aleitamento materno)

Estimase que 20% das crianas que no foram infectadas durante a gravi-
dez ou no decurso do parto, possam ser infectadas mais tarde, atravs do
leite materno. A transmisso ocorre pela exposio frequente e prolongada

da mucosa oral e gastrointestinal da criana ao leite materno infectado.
Vrios estudos evidenciaram que a maioria dos casos de transmisso
vertical de VIH (cerca de 65%) ocorre durante o parto e os 35% in utero,
principalmente nas ltimas semanas de gestao2931.
O aleitamento materno representa um risco adicional de transmisso de
sete a 22%3235.
So vrios os factores associados ao aumento do risco de transmisso
de VIH da me para o filho, entre eles36:
1 Vricos, tais como a carga vrica, gentipo e fentipo de VIH,
diversidade dos vrus circulantes e resistncia vrica.
2 Maternos, incluindo estado clnico e imunitrio, infeces sexual-
mente transmissveis (IST) associadas, outras coinfeces e, ainda,
o estado nutricional da gestante.
3 Comportamentais, tais como o uso de drogas, relaes sexuais
frequentes sem proteco e com mltiplos parceiros.
4 Obsttricos, tais como a durao da ruptura das membranas amniti-
cas, parto vaginal, presena de hemorragia intraparto, corioamniotites,
infeco cervicovaginal e manobras obsttricas como a episeotomia.
5 Inerentes ao recmnascido, tais como prematuridade, baixo peso
ao nascer e transmisso pelo aleitamento materno.
Os factores demogrficos, tais como raa, etnia, paridade e idade materna
parecem no estar relacionados com maior risco de transmisso de VIH.
Os principais factores associados transmisso perinatal de VIH, con-
firmados em vrios estudos, so a carga vrica elevada 3,3643 e a ruptura
prolongada das membranas amniticas4447. A presena de carga vrica ele-
vada, nas secrees cervicovaginais e no leite materno, uma determinan-
te importante de risco de transmisso intraparto e pela amamentao 48,49.
Diversos estudos randomizados, observacionais e de metanlise mostra-
ram que a cesariana electiva (realizada antes do incio do trabalho de parto
e encontrandose as membranas amniticas ntegras), constitui um factor
protector da transmisso perinatal de VIH45,5056.
Em 1999, Read, et al.55, num estudo de metanlise (15 estudos prospec-
tivos), referenciou taxas de transmisso perinatal de VIH1, em mulheres
submetidas a cesariana electiva, respectivamente, de 8,2% nas gestantes que
no foram submetidas teraputica com AZT e de 2% nas gestantes em
que este ARV foi utilizado.
Ainda nesse ano, um estudo europeu mostrou uma taxa de transmisso de
1,8% (trs de 170), em crianas nascidas por cesariana electiva, comparada
com 10,5% (21 de 200) em crianas nascidas de parto por via vaginal55,57.
Resultados preliminares do PACTG 367 (estudo observacional onde
foram analisados dados dos outros PACTG) sugeriram no existir transmis-
so perinatal de VIH, em mes com carga vrica indetectvel. De acordo
com outros estudos, no se encontrou evidncia de qualquer benefcio, re-
lativamente ao risco de transmisso perinatal na cesariana electiva, em
gestantes com carga vrica inferior a 1.000 cpias/ml 58.
Um desses estudos demonstrou que, independentemente do tipo de par-

to realizado, a durao da ruptura das membranas amniticas, por um pe-
rodo superior a quatro horas, quase que dobrou o risco de infeco 45.
Para que seja possvel implementar o uso da TARV, para a preveno
da transmisso mefilho de VIH, necessrio que todas as mulheres gr-
vidas tenham acesso consulta prnatal, onde lhes seja oferecido o acon-
selhamento e testagem voluntria de VIH.
A OMS preconiza uma interveno abrangente para reduzir a transmis-
so vertical de VIH, fundamentada em quatro pontos 59:
1 Preveno primria da transmisso vertical de VIH:
Promoo e disponibilidade de preservativos e contraceptivos.
Educao para a mudana de comportamento dos jovens, parceiros,
famlias e comunidades.
Preveno e tratamento das ISTs disponvel em todas as unidades
sanitrias.
Aconselhamento e teste voluntrio de VIH na consulta prnatal.
2 Preveno da gravidez no desejada em mulheres infectadas por
VIH:
Acesso aos mtodos de contracepo.
3 Preveno da transmisso de VIH da mulher grvida para o filho:
Cuidados prnatais de qualidade.
Aconselhamento adequado em relao alimentao do recm
nascido.
Cuidados obsttricos adequados e com qualidade.
Profilaxia com ARVs.
Planeamento familiar.
4 Cuidados e suporte:
Cuidados psparto para a me, incluindo planeamento familiar.
Cuidados psparto para a criana.
Suporte para manter a deciso da alimentao da criana.
Suporte social para as famlias, rfos e comunidades afectadas
por VIH.
As proposies acima descritas apontam como principais factores que
contribuem para a reduo da transmisso vertical de VIH, a promoo de
intervenes que reduzam a carga vrica materna e que propiciem a reali-
zao rpida do parto, com adequada assistncia me e ao recmnascido.
Assim, para pases com poucos recursos, como Moambique, sugeremse
as seguintes recomendaes para a preveno da transmisso de VIH da
me para o filho, tendo em conta os diferentes cenrios possveis.
No entanto, convm salientar que estas recomendaes podem vir a ser
alteradas medida que novos dados sejam disponibilizados.
Cenrio 1
Gestante identificada na consulta prnatal, seropositiva para VIH, no 1.o
trimestre, assintomtica, classificao clnica I e II da OMS.
Neste cenrio necessrio dispor da contagem de linfcitos TCD4 + e

aguardar at a 14.a semana, para ento iniciar a TARV indicada.
Cenrio 2
Mulher grvida identificada aps a 14.a semana, assintomtica, classificao
clnica I e II da OMS.
Se a contagem de linfcitos TCD4+ > 350 cls/l, deve iniciar profilaxia
da transmisso vertical da seguinte forma:
Durante a gravidez
AZT (300 mg de 12/12 horas), a partir das 14 semanas de gestao. Se
tiver anemia, tratla e substituir o AZT pelo d4T (30 mg de 12/12 horas).
Se a d4T no estiver disponvel, tratar a anemia com sal ferroso e/ou trans-
fuso sangunea e adiar o incio do AZT.
Durante o trabalho de parto

AZT (300 mg) + 3TC (150 mg) de 12/12 horas e dose nica de NVP
(200 mg).
No psparto
me deve ser prescrito AZT + 3TC, durante sete dias. Ao recmnasci-
do, que esteja em aleitamento materno, NVP (xarope) (dois mg/kg), em
dose nica diria at uma semana aps terminar o aleitamento materno.
Ao recmnascido, que no esteja em aleitamento materno, AZT (xarope
dois mg/kg peso/dose, de 6/6 horas), durante seis semanas.
Cenrio 3
Parturiente assintomtica, classificao clnica I e II da OMS, diagnostica-
da durante o parto.

AZT + 3TC e dose nica de NVP.
Se tiver anemia, o AZT deve ser substitudo pelo d4T.
No psparto
me deve ser prescrito AZT + 3TC, durante sete dias.
Ao recmnascido, que esteja em aleitamento materno, NVP (xarope)
(dois mg/kg), em dose nica diria at uma semana aps terminar o aleita-
mento materno.
Ao recmnascido, que no esteja em aleitamento materno, AZT (xaro-
pe dois mg/kg peso/dose, de 6/6 horas), durante seis semanas.
Se no houver outros ARVs:

me deve ser prescrita NVP, em dose nica.
No psparto
Ao recmnascido NVP (xarope 2 mg/kg peso), em dose nica diria
at uma semana aps terminar o aleitamento materno ou seis semanas se
no estiver em aleitamento materno.
Cenrio 4
Mulher grvida com infeco por VIH, com mais de 14 semanas de gesta-
o e com contagem de linfcitos TCD4+ < 350 cls/l.
Neste cenrio, deve ser, de imediato, iniciada a TARVc, com as seguin-
tes combinaes teraputicas:
1 AZT + 3TC + NVP.
2 d4T + 3TC + NVP (no caso de anemia).
3 AZT + 3TC + abacavir (ABC) (no caso de alergia NVP ou de
tuberculose).
4 AZT + 3TC + lopinavir/ritonavir (LPV/r) (no caso de alergia
NVP e se as opes anteriores no estiverem disponveis).
Aps o parto, se a reaco NVP tiver sido de grau I e II, devese
substitula por efavirenz (EFV). Se a reaco NVP for de grau III ou IV,
devese substitula por LPV/r.
Mantm a TARVc na dose habitual.
No psparto
A me mantm a TARVc e ao recmnascido deve ser prescrito AZT (xa-
rope), durante seis semanas se no estiver em aleitamento materno ou NVP
(xarope) durante seis semanas se estiver em aleitamento materno.
Cenrio 5
Gestante sintomtica, com classificao clnica III ou IV da OMS, indepen-
dentemente do valor da contagem de linfcitos TCD4+ e em qualquer idade
gestacional.
Neste cenrio, deve ser iniciada a TARVc, como no cenrio 4.
Cenrio 6
Mulher que j estava sob TARVc, que engravidou.
Neste cenrio, no se deve interromper a TARVc, que iniciou antes de engra-
vidar, no entanto, o AZT deve ser includo na teraputica e se algum dos ARVs
estiver contraindicado na mulher grvida deve ser substitudo.

No psparto
A me mantm a TARVc e ao recmnascido deve ser prescrito AZT (xa-
rope), durante seis semanas se no estiver em aleitamento materno ou NVP
(xarope) durante seis semanas se estiver em aleitamento materno.
Cenrio 7
Mulher grvida que estava sob TARVc, que inicia o trabalho de parto.

No psparto
Como no cenrio 6.
Para alm dos ARVs h outras intervenes/atitudes fundamentais a ter
em conta para prevenir a transmisso perinatal de VIH. Durante a consulta
prnatal das gestantes seropositivas para VIH, para alm da rotina, ne-
cessrio reforar os seguintes aspectos:
1 Confidencialidade.
2 Uso do preservativo em todas as relaes sexuais.
3 Aconselhar a viver positivamente com VIH.
4 Desencorajar o tabaco, o lcool e as drogas.
5 Aconselhar em relao amamentao exclusiva ou aleitamento
artificial do recmnascido.
As seguintes medidas devem ser, concomitantemente, adoptadas:
1 Sal ferroso com cido flico.
2 Suplemento de multivitaminas.
3 Mebendazol (a partir do 2. o trimestre).
4 Profilaxia da malria e das infeces oportunistas:
Rede mosquiteira.
Fansidar trs comprimidos, a partir do 2.o trimestre, trs doses
com intervalo mnimo de um ms, em gestante com contagem de
linfcitos TCD4+ > 350 cls/l.
Cotrimoxazol dois comprimidos por dia, a partir do 2.o trimestre,
em gestante sintomtica ou com contagem de linfcitos TCD4+
350 cls/l (est contraindicado o uso de Fansidar e de cotrimo-
xazol, simultaneamente).
Isoniazida cinco mg/kg por dia s gestantes que tenham contac-
to com algum com tuberculose, mas sem doena.
Tipo de parto
A cesariana electiva (antes do trabalho de parto ou da ruptura das mem-

branas) diminui o risco de transmisso vertical, em 5080%, mas, por
outro lado, h maior risco de infeco pscesariana, nas mulheres sero-
positivas imunodeprimidas, que pode levar spsis e morte materna, prin-
cipalmente em locais com poucos recursos. Por isso, recomendase a ce-
sariana electiva, se for possvel e sempre que haja, tambm, indicao
obsttrica.
Trabalho de parto
A NVP e o Duovir (AZT + 3TC) devem ser administrados, pelo menos,

quatro horas antes da cesariana electiva e no incio do trabalho de parto
vaginal.
1 Primeiro estdio do trabalho de parto (fase da dilatao):
Evitar a rotina de tricotomia dos plos pbicos.
Monitorizar o bemestar fetal.
Evitar a ruptura das membranas.
Evitar o trabalho de parto arrastado.
2 Segundo estdio do trabalho de parto (fase de expulso):
Lavar cuidadosamente o perneo e a vulva com clorexidina, antes
e depois do parto.
A expulso do feto deve ocorrer o mais naturalmente possvel e
evitar a compresso do fundo do tero.
Evitar a episiotomia.
3 Terceiro estdio do trabalho de parto (fase de dequitadura):
Laquear imediatamente e cortar o cordo umbilical, de modo a
evitar salpicos de sangue.
Administrar ocitocina, para promover o descolamento da placenta,
contrair o tero e diminuir a hemorragia psparto.
4 Para com o recmnascido devem ser tomadas as seguintes medi-
das:
Imediatamente aps o parto, o beb deve ser limpo das secrees
e sangue materno, envolvido num pano seco e mantido aquecido
junto me.
No realizar suco do recmnascido com sonda nasogstrica, a
no ser que haja lquido meconial.
Administrar vitamina K, antibitico oftlmico e a vacina BCG,
como habitualmente.
Se o beb nasceu em casa e apresentase na maternidade dentro
de 72 horas depois do parto, deve administrarse NVP (xarope)
(dose nica) e AZT (xarope), durante quatro semanas.
5 Medidas de contracepo a adoptar aps o parto:
Plula progestnica ou combinada.
Medroxiprogesterona (Depo Provera) injectvel.
Dispositivo intrauterino (com cautela).

Laqueao das trompas.
Para alm de outro mtodo escolhido, o preservativo deve ser sempre
recomendado para prevenir a transmisso sexual de VIH.
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VIII Seco
Captulo 2
Transmisso da infeco por VIH/sida

da me para o filho, em pases em vias
de desenvolvimento
Eugnia Macassa
Introduo
Segundo a Organizao Mundial da Sade (OMS), trs milhes de crianas
esto infectadas por VIH, 2.600.000 na frica subsariana. Estimase que,
em 2007, no Mundo, tenham ocorrido cerca de 540.000 novas infeces,
com cerca de 380.000 mortes ligadas sida na criana 1.
Em Moambique, 90% da infeco VIH/sida, em crianas, resulta da
transmisso vertical e uma pequena percentagem por transfuso de sangue
e seus derivados, contacto com objectos contaminados e por abuso sexual.
Em Moambique, 140.000 crianas esto infectadas por VIH/sida, e
destas 21% tem acesso aos antiretrovricos (ARVs)2.
O curso clnico da infeco nas crianas mais rpido do que no adul-
to, sendo, neste contexto dividido em dois grupos:
1 Aquelas que evoluem rapidamente, com 90% das crianas a mor-
rerem nos primeiros dois anos de vida.
2 Aquelas que evoluem lentamente, em que 10% das crianas surgem
com sintomatologia depois dos seis anos35.
Risco de transmisso vertical de VIH

A transmisso de VIH da me para o filho pode ocorrer nas diferentes fases
da gravidez:
1 Perodo fetal: Dez a 20%, particularmente nos casos de elevada
viremia, pela passagem na fase precoce de partculas vricas ou de
clulas infectadas atravs da barreira trofoblstica e, se tardia,
atravs de microtransfuses atravs da placenta, apesar desta ser
454 Eugnia Macassa
uma barreira activa. No entanto, alguns factores alteram esta sua

funo, como por exemplo a presena de corioamniotite, favore-
cendo a ruptura das membranas. As crianas que se infectam
neste perodo so as que progridem rapidamente para doena 68.
2 Trabalho de parto e perodo expulsivo: Setenta por cento dos casos.
A transmisso ocorre neste por maior contacto com sangue e com
secrees vaginais.
3 Leite materno: Doze a 14 % dos casos de transmisso vertical 9,10.
4 Apenas 35% das mes seropositivas transmitem a infeco ao seu
beb, se no for feita nenhuma interveno.
Porm, existem factores que aumentam o risco de transmisso da infec-
o da me para o filho, tais como11:
1 Factores maternos:
Estado clnico da me (por exemplo, em estdio de sida).
Carga vrica materna (por exemplo, superior a 10.000 cpias/ml).
Estado imunitrio da me (por exemplo, com contagem de linf-
citos TCD4+ > 200 cls/l).
Estado nutricional da me (por exemplo, malnutrida).
Presena de infeces sexualmente transmitidas (ISTs).
Com comportamento sexual de risco.
2 Factores obsttricos:
Ruptura prematura das membranas.
Tipo de parto (est provado que no parto por via vaginal h mais
exposio do beb s secrees da me).
Infeco genital.
Manipulaes invasivas durante o parto (por exemplo, episioto-
mia).
Hemorragia intraparto.
Corioamnionite.
3 Factores do recmnascido:
Monitorizao fetal invasiva.
Leses na mucosa oral.
4 Factores socioculturais:
VIH/sida acarreta uma srie de dificuldades financeiras e isolamen-
to social.
Falta de informao sobre a doena.
Difcil acesso a meios de preveno.
Baixo nvel de escolaridade.
Relaes sexuais sem proteco.
5 Factores ligados ao aleitamento:
Durao do aleitamento materno (maior tempo de amamentao).
Aleitamento misto.
Abcessos e feridas nos seios.
6 Factores vricos:
Carga vrica da me.
Infeco recente ou reinfeco durante a gravidez.
Transmisso da infeco por VIH/sida da me para o filho, em pases em vias de desenvolvimento 455
A infeco por VIH tipo 2 (VIH2) tem um risco de transmisso

vertical menor, de 1-4%, sem preveno.
No existem diferenas de risco de transmisso vertical, conside-
rando os diferentes subtipos.
Preveno da transmisso vertical

A preveno da transmisso vertical (PTV) diminui o risco de infeco.
Esta preveno inclui o acompanhamento adequado da grvida, a educao
nutricional e a administrao de ARVs1214:
1 Acompanhamento prnatal:
Profilaxia e tratamento das infeces oportunistas.
Profilaxia com antimalricos e uso de redes mosquiteiras.
Preveno e tratamento das ISTs.
Rastreio da tuberculose.
Avaliao e aconselhamento nutricional.
Distribuio de suplementos nutricionais.
Aconselhamento acerca do comportamento sexual seguro.
Parto na maternidade.
Cuidados adequados ao recmnascido.
Aconselhamento sobre nutrio infantil.
Aconselhamento sobre nutrio infantil

O tcnico de sade deve discutir com a me e com famlia a alimentao
do recmnascido, explicando as vantagens e desvantagens do aleitamento
materno e artificial. A me e a famlia devem escolher o tipo de leite de
acordo com as condies socioeconmicas, mas sempre que a famlia tiver
condies deve ser proposto o leite artificial 15,16.
Aleitamento materno
Deve ser exclusivo durante seis meses. Existe o risco de exposio contnua
da criana a VIH, o qual maior nos primeiros dois meses de vida. Um
estudo feito no Qunia demonstrou que o risco de transmisso duplica com
o aleitamento materno e mais elevado com o aleitamento misto. O leite
materno no deve ser misturado com outros ingredientes, por exemplo com
gua e com chs tradicionais para recmnascidos, porque com o aleitamen-
to misto h maior risco de leso da mucosa intestinal e de transmisso da
infeco por VIH, presente no leite materno.
Quando existem infeces do seio deve ser desaconselhada a amamen-
tao no seio comprometido.
O desmame deve ser rpido aos seis meses, tendo em conta o risco de
desnutrio e transtornos psquicos.
Aleitamento artificial
O aleitamento artificial deve seguir a regra de AVASS, isto , o leite deve
ser: Aceitvel, vivel, acessvel financeiramente, sustentvel e seguro.
456 Eugnia Macassa
H risco de diarreia e de outras doenas infecciosas, para alm de mal-

nutrio por falta de condies de higiene, recomendandose o uso de um
copo ou de uma chvena, para uma alimentao mais segura.
Uso de antiretrovricos na preveno da transmisso vertical

Os ARVs diminuem a replicao vrica materna, reduzindo a carga vrica
plasmtica e a presena de VIH no compartimento genital, no momento do
parto14,17,18.
A presena de VIH nas secrees gstricas do recmnascido consti-
tui um argumento importante para a prescrio dos ARVs aos recmnas-
cidos.
A prescrio de zidovudina (AZT) me entre a 14.a e a 34.a semana
de gravidez e ao recmnascido, nas primeiras seis semanas de vida, reduz
a transmisso vertical para 6% e com outras estratgias, que incluam o uso
de teraputica ARV combinada (TARVc), a taxa de transmisso vertical
reduzse para 1-2%1820.
O impacto da utilizao dos ARVs durante a gravidez pode ser anulado
pelo aleitamento materno, a no ser que a me esteja sob TARVc.
No entanto, estudos na Europa demonstraram que o uso dos inibidores
da protease (IPs) aumenta o nmero de partos prematuros, o que no foi
provado em estudos americanos. Outros estudos mostraram que o uso de
TARVc aumenta o risco de preclampsia.
O uso de AZT em monoterapia demonstrou a validade desta inter-
veno, na preveno da transmisso vertical em perodos de curta du-
rao de teraputica, tendo sido adoptado em pases em desenvolvimen-
to. O estudo designado de AIDS Clinical Trial Group (ACTG) 076,
consistia na administrao de AZT s grvidas durante a gravidez por
via oral e em perfuso ev. intraparto, e a seguir tambm ao recmnas-
cido.
Esta estratgia de monoterapia com AZT permite reduzir o risco de
transmisso vertical para metade21. No estudo PETRA, realizado em frica,
e tambm no protocolo designado por ANRS 075, a combinao AZT +
lamivudina (3TC) instituda a partir das 32 semanas de gestao, permitiu,
demonstrar a reduo a transmisso vertical para 11,6% 22.
Quanto ao uso de nevirapina (NVP) em dose nica durante o trabalho
de parto e no recmnascido nas primeiras 72 horas, foi demonstrado no
Uganda como eficaz, reduzindo a taxa de transmisso para 13%. No en-
tanto, outros estudos no provaram a eficcia da NVP em dose ni-
ca19,20,23.
A criana nascida de me seropositiva para VIH deve ter acompanha-
mento at aos 18 meses, se for negativa, e para sempre nas crianas sero-
positivas. Este seguimento tem por objectivo confirmar o diagnstico pre-
coce da infeco e possibilitar a profilaxia e o tratamento das infeces
oportunistas, o acompanhamento nutricional e a eventual instituio de TARV
(Fig. 1 e Quadros 1 e 2).
Espectro clnico da infeco por VIH e da sida na criana

O diagnstico precoce da infeco por VIH essencial para:
1 Melhorar a qualidade de vida.
2 Reduzir a morbimortalidade.
3 Promover, com precocidade, a profilaxia e tratamento das infeces
oportunistas.
4 Possibilitar a prescrio atempadamente da TARV.
O diagnstico clnico crucial, quando no possvel o acesso aos
testes laboratoriais. Para tal utilizase a classificao da sida peditrica para
frica OMS25.
Classificao da sida peditrica para frica OMS

1 Estdio I
Assintomtico.
Linfadenopatia generalizada persistente (> 1 cm em duas ou mais
cadeias ganglionares superficiais no contguas).
2 Estdio II
Hepato-esplenomegalia persistente inexplicada.
Prurido.
Infeco vrica verrugosa extensa.
Molusco contagioso.
Ulceraes orais recorrentes.
Parotidite bilateral.
Eritema gengival linear.
Zona.
Infeco das vias respiratrias superiores recorrentes ou crnicas
(por exemplo, otite mdia, otorreia ou sinusite).
Infeces ungueais fngicas.
3 Estdio III
Malnutrio moderada inexplicada.
Diarreia persistente.
Febre persistente.
Candidose oral persistente.
Leucoplasia oral.
Gengivite ulcerativa necrosante aguda.
Tuberculose ganglionar/pulmonar.
Pneumonia bacteriana grave de repetio.
Pneumonia intersticial sintomtica.
Doena pulmonar crnica (incluindo bronquiectasias).
Anemia < oito g/dl.
Neutropenia < 500 cls/mm.
Trombocitopenia < 50.000 cls/mm.
4 Estdio IV
Malnutrio aguda ou crnica grave que no responde terapu-
tica habitual.
458 Eugnia Macassa
Infeces bacterianas graves de repetio (por exemplo empiema,

meningite, piomiosite ou pneumonia).
Infeco crnica por vrus herpes simplex (por exemplo oral, cut-
nea ou visceral de mais de um ms de durao).
Tuberculose extrapulmonar disseminada.
Sarcoma de Kaposi.
Candidose oro-esofgica (ou candidose da traqueia, brnquios ou
pulmo).
Toxoplasmose do sistema nervoso central (depois do 1.o ms de
vida).
Encefalopatia por VIH.
Infeco por vrus citomeglico (depois de 1.o ms de vida).
Criptococose extrapulmonar, incluindo meningite.
Micose disseminada.
Criptosporidiose crnica (diarreia).
Isosporidiose crnica.
Infeco por micobactria notuberculosa disseminada.
Fstula rectal associada a VIH.
Linfoma noHodgkin.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva.
Cardiomiopatia ou nefropatia associadas a VIH.
Teraputica antiretrovrica na criana

A morbimortalidade das crianas seropositivas deve ser reduzida atravs das
seguintes intervenes:
1 Aconselhamento e testagem voluntria mulher grvida.
2 Preveno da transmisso vertical.
3 Preveno das infeces oportunistas com uso de cotrimoxazol (est
provado que o uso de cotrimoxazol reduz a morbimortalidade,
aumentado a sobrevivncia das crianas).
4 Preveno da malria e da tuberculose.
5 Esquema vacinal adequado.
6 Aconselhamento nutricional.
7 Acesso TARV, quando necessria.
Em Moambique, apenas 21% das crianas, necessitando de TARV,

esto em tratamento, sendo a maioria da zona sul do Pas, havendo por isto
necessidade urgente de aumentar este nmero para se conseguir, do ponto
de vista global, reduzir a morbimortalidade por VIH/sida 2,26.
A TARV tem vrias vantagens, de entre as quais:
1 Altera a progresso natural da infeco por VIH.
2 Melhora a qualidade de vida e reduz a mortalidade e a morbilida-
de associadas infeco por VIH.
3 Reduz ao mnimo possvel a replicao vrica, mantm a funo
imunitria e restaura a esperana de vida.
Assim, o objectivo da TARV reduzir, tanto quanto possvel, a carga

vrica e repor ou preservar a funo imunitria21,27,28.
Ter em conta que o tratamento nunca urgente, devendo prepararse conve-
nientemente a criana e a famlia, antecipar as dificuldades e o desconforto liga-
dos ao tratamento, disponibilizar um suporte oral e escrito da prescrio, integrar
a teraputica na vida quotidiana e sempre evocar as possveis toxicidades.
Teraputica antiretrovrica em crianas sem tratamento prvio (nave)

Os quadros 3 a 7 mostram os critrios que se utilizam para iniciar a TARV
na criana e as combinaes de ARVs utilizadas (TARVc), dosagens das
formulaes peditricas e esquemas teraputicos de AZT + 3TC (ou esta-
vudina [d4T]) + NVP e de lopinavir/ritonavir (LPV/r).
Crianas que tenham estado sob prescrio de NVP, no contexto da
preveno da transmisso vertical, devem usar, preferencialmente, LPV/r em
1.a linha, se foi usado LPV/r em 1.a linha, na mudana para a 2.a linha deve
utilizarse a NVP ou o efavirenz (EFV)27,29.
Crianas em tratamento da tuberculose devem ser tratadas com os se-
guintes esquemas de TARVc:
1 < 10 kg e menos de trs anos: d4T/AZT + 3TC + ABC.
2 > 10 kg e mais de trs anos: d4T/AZT + 3TC + EFV.
Razes para mudar a teraputica antiretrovrica

As razes para mudar a TARVc so as seguintes:
1 Insucesso do regime teraputico com progresso da doena:
Falncia imunitria.
Falncia clnica.
Falncia vrica persistncia de replicao vrica.
2 Toxicidade ou intolerncia aos ARVs:
Nuseas, vmitos e diarreia, que levam hipotenso, com neces-
sidade de correco hidroelectroltica.
Febre > 39 oC por mais de uma semana.
Cefaleias intensas aps incio da TARVc.
Exantema graus IIIIV, levando a sndrome de StevensJohnson,
por exemplo com a NVP.
Alergia angioedema/anafilaxia por ABC.
Neuropatia perifrica, desconforto severo, perda de 23 reflexos e
perda de sensibilidade 23 dermtomos por d4T.
Alteraes laboratoriais, tais como:
Hemoglobina < 7,0 g/dl.
Neutrfilos < 250/mm.
Alaninaminotransferase mais de cinco vezes o valor normal.
Amilase mais de trs vezes o valor normal.
3 Quando esteja disponvel TARVc inovadora (com vantagens de
eficcia/tolerabilidade/toxicidade).
460 Eugnia Macassa
Para mudana da TARVc, so usados critrios imunitrios e clnicos e

deve tambm, ser considerada qualquer condio nova ou recorrente no
doente em tratamento (Quadro 8).
Para evitar a falncia teraputica, necessrio optimizar a adeso s
tomas da medicao, com discusso detalhada com a criana e a famlia,
negociandose o tratamento e simplificandose ao mximo a prescrio. Os
pais devem ser aconselhados, testados e, se necessrio, tratados. A hospita-
lizao da criana deve ser promovida, se necessrio.
Profilaxia das infeces oportunistas

A profilaxia prescrita s crianas com infeco VIH/sida tendo em conta:
1 Estado imunitrio.
2 Presena e gravidade das infeces intercorrentes.
A profilaxia pode ser primria ou secundria 3032.
A profilaxia com cotrimoxazol recomendada a:33

1 Filhos de mes VIH seropositivas.
2 Crianas VIH seropositivas.
A administrao de cotrimoxazol deve ser interrompida se:
1 PCR (teste de biologia molecular) ADN/VIH negativo.
2 Crianas maiores de nove meses, se teste de VIH negativo.
3 Criana com linfcitos TCD4+ > 20% e sem intercorrncias.
O cotrimoxazol est recomendado para:
1 Profilaxia das infeces bacterianas.
2 Profilaxia da pneumocistose (Pneumocystis jirovecii).
3 Profilaxia da toxoplasmose.
O cotrimoxazol deve ser usado na dose de cinco mg (trimetoprim)/kg,
por via oral, uma vez/dia.
Tuberculose
A profilaxia est indicada nas crianas com contacto com um caso de tu-
berculose (se rastreio de tuberculose activa for negativo, na criana).
A isoniazida utilizada na dose de 10 mg/kg/dia, durante trs meses.
Toxoplasmose
A profilaxia usada no caso de infeco prvia por Toxoplasma gondii
e/ou contagem de linfcitos TCD4 + < 100 cls/L.
A sulfadiazina (75 mg/kg/dia, por via oral, de 12/12 horas) associada
pirimetamina (um mg/kg por dia).
Como alternativa pode utilizarse o cotrimoxazol (cinco mg de trimeto-
prim/kg, por via oral, uma vez por dia) e cido flico (cinco a 10 mg, por
via oral, trs vezes/semana).
A profilaxia mantmse at reconstituio imunitria.
Vrus citomeglico
A profilaxia est indicada nas seguintes condies:
1 Crianas com um episdio de doena citomeglica.
2 Crianas com contagem de linfcitos TCD4+ < 100 cls/l.
O ganciclovir usado na dose de cinco mg/kg/dia
Complexo micobactrias atpicas

Os critrios para uso de profilaxia para micobactrias atpicas (MAC) so
os referenciados no quadro 9.
Criptococose
A profilaxia est recomendada nas crianas com um episdio prvio de
meningite criptoccica. Os antifngicos recomendados so:
1 Fluconazol cinco mg/kg/dia.
2 Itraconazol cinco mg/kg/dia, trs vezes/semana.
3 Anfotericina B um mg/kg, endovenosa, trs vezes/semana.
Interveno e monitorizao da criana com infeco

VIH/sida
1 Monitorizao clnica.
2 Monitorizao do crescimento.
3 Monitorizao do desenvolvimento psicomotor.
4 Profilaxia e tratamento das infeces oportunistas.
5 Aconselhamento e suporte nutricional.
6 Teraputica antiretrovrica combinada se indicada.
7 Apoio psicossocial criana e famlia.
8 Ligao aos cuidados domicilirios.
A avaliao clnica inclui:
1 Peso, estatura e sua evoluo.
2 Bemestar.
3 Actividades fsicas e intelectuais.
A avaliao laboratorial inclui:
1 Contagem de linfcitos TCD4 + e determinao da carga vrica,
hemograma, perfil heptico e renal. Estes parmetros hematolgicos
e bioqumicos destinamse, tambm, a avaliar possvel toxicidade
medicamentosa.
2 Esta avaliao laboratorial deve ser peridica, isto , ao 1. o ms
de TARVc e depois de trs em trs meses.
A frequncia da consulta deve ser no incio semanal at ao ms, de
seguida mensal e depois ao ano, em cada dois a trs meses.
462 Eugnia Macassa
Criana exposta a VIH

de quatro semanas a nove meses de idade
Negativo PCR-ADN de VIH Positivo
Seguimento clnico na CCR Alta da CCR

Referir ao servio
Criana com sintomas para iniciar TARV-CD4
Criana sem sintomas Repetir teste rpido aos 18 meses
Repetir PCR e referir
ao clnico para avaliao PCR positivo
clnica e CD4
Teste rpido 9 meses PCR negativo
Discutir o caso
Negativo Positivo Alta da CCR

para CD4-TARV e seguimento
Seguimento na CCR Positivo Repetir teste rpido aos 18 meses
Fazer o teste rpido aos 18 meses
ou dois meses aps desmame
Figura 1. Algoritmo de diagnstico da infeco por VIH, no 1.o ano de vida, com polymerase
chain reaction (PCR)ADN e seguimento da criana exposta24.
Quadro 1. Profilaxia com antiretrovricos para a preveno da transmisso vertical (me

e recmnascido)
Estdio clnico
+
TCD4 1 2 3 4
250 TARV TARV TARV TARV
> 250 Profilaxia ARV Profilaxia ARV TARV TARV
Quadro 2. Preveno da transmisso mefilho da infeco por VIH, com ARVS

Esquema Me Recmnascido
Gravidez Trabalho Psparto
de parto
TARV TARV Continua TARV Continua TARV AZT (xarope),
durante quatro
semanas
NVP + Inicia AZT Inicia AZT +
Continua AZT + NVP + AZT
AZT + 28 semanas 3TC (Duovir)
3TC (Duovir), (xarope), durante
3TC idade gestacional + + NVP durante uma quatro semanas
entrega de NVP semana (sete dias)
aps o parto
Sem interveno Inicia AZT + Continua AZT +
3TC (Duovir) 3TC (Duovir),
+ NVP durante uma
semana (sete dias)
aps o parto
Sem interveno Sem interveno Continua AZT +
3TC (Duovir),
durante uma
semana (sete dias)
aps o parto
Sem interveno Sem interveno Sem interveno
NVP Entrega de NVP NVP Sem interveno
NVP Entrega de NVP, 200 mg em Sem interveno 2 mg/kg de peso,
um comprimido a dose nica, em dose nica
partir da 28.a < 2 horas antes
semana de gestao da fase de
para tomar s expulsiva
quando iniciar o
trabalho de parto
AZT 300 mg de Sem interveno Sem interveno 4 mg/kg de peso
12/12 horas de 12 em 12 horas
AZT + 3TC Sem interveno Um comprimido Um comprimido
(Duovir) de 12/12 horas de 12/12 horas
Notas: O esquema profilctico para o recmnascido deve ser instituido nas primeiras 72 horas
psparto. A NVP (monoterapia) s deve ser usada em casos em que ainda no possvel instituir a
TARVc intraparto. Trabalho de parto comear a administrao logo de incio. AZT s deve ser
usado quando hemoglobina oito g/dl.
Quadro 3. Critrios para incio do tratamento ARV em crianas moambicanas

Marcador imunitrio Idade
< 12 meses 13 anos 312 anos
+
TCD4 (%) Tratar todos < 20% < 15%
+
TCD4 valor (cls/mm) < 750 < 350
Linfcitos T (cls/mm) < 3.000 < 2.000
464 Eugnia Macassa
Quadro 4. Tratamento ARV peditrico de 1.a e 2.a linhas

Regimes peditricos Tomas
1.a linha manh/noite
AZT + 3TC + EFV 3TC/AZT 2DFC + EFV
AZT + 3TC + ABC 3TC/AZT 2DFC + ABC
d4T + 3TC + ABC 3TC/d4T 2DFC + ABC
d4T + 3TC + EFV 3TC/d4T 2DFC + EFV
AZT + 3TC + LPV/r 3TC/AZT 2DFC + LPV/r
d4T + 3TC + LPV/r 3TC/d4T 2DFC + LPV/r
ABC + 3TC + NVP ABC + 3TC + NVP
ABC + 3TC + LPV/r ABC + 3TC + LPV/r
2. linha manh / noite
ddI + ABC + LPV/r ddI + ABC + LPV/r
Quadro 5. Dosagens dos ARVs nas formulaes peditricas

Intervalo Dose de comprimido Dose de comprimidos para
de peso (kg) peditrico adolescentes/adultos
Todas as formulaes d4T + 3TC + NVP
(d4T, AZT e ABC) ou
AZT + 3TC + NVP
3 5,9 1 1
6 9,9 1,5 1,5
10 13,9 2 2
14 16,9 2,5 2,5 0,5 0,5
17 24,9 1 0,5
25 29,9 1 1
Quadro 6. Distribuio das dosagens de estavudina/lamivudina/nevirapina ou zidovudina/

lamivudina/nevirapina, nas formulaes peditricas
Intervalo Fase de induo Fase de manuteno
de peso (kg)
Lamivir S Baby + Triomune Baby Triomune Baby
ou ou
Douvir Baby + Douvir N Baby Douvir N Baby
Manh Noite Manh Noite
3 5,9 1 1
6 9,9 1,5 1,5
10 13,9 2 2
14 16,9 2,5 2,5 0,5 0,5
17 24,9 1 0,5
25 29,9 1 1
Quadro 7. Distribuio das dosagens de lopinavir/ritonavir, nas formulaes pedi-

tricas
Intervalo de Dose soluo Dose de comprimido Dose de comprimido
peso (kg) peditrica para crianas para adulto
LPV/r 80/20 mg LPV/r 100/25 mg LPV/r 200/25 mg
(Kaletra) (Aluvia) (Aluvia)
Manh Noite Manh Noite Manh Noite
3 5,9 1,5 ml 1,5 ml
6 9,9 1,5 ml 1,5 ml
10 13,9 2 1
14 16,9 2 2
17 24,9 3 2
25 29,9 2 2
> 30 2 2
LPV/r = lopinavir/ritonavir.
Quadro 8. Mudana da TARV nas crianas com progresso da doena

Condio nova ou recorrente Deciso
Estdio I No h mudana de teraputica.
Estdios II e III Avaliaes clnicas e de TCD4+ mensais.
Considerar mudana de teraputica se:
Descida de TCD4+.
Duas determinaes de TCD4+ mostrarem
imunossupresso grave.
Estdio IV Mudana de teraputica necessria e a considerar,
mesmo se TCD4+ no revelar imunossupresso
grave.
Quadro 9. Profilaxia das micobactrias atpicas em crianas*

Idade TCD4+ (cls/l) Medicamento
< 1 ano 750 claritromicina 7,5 mg/kg, 2/dia
ou
12 anos 500
azitromicina 20 mg/kg/dia, 1/semana
35 anos 75
613 anos 50
*A profilaxia ser suspensa no caso de se conseguir reconstituio imunitria.
466 Eugnia Macassa
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VIII Seco
Captulo 3
Teraputica antiretrovrica
na mulher grvida e preveno da
transmisso mefilho
Francisco Antunes, Alexandra Zagalo, Cludia Afonso
Introduo
Na evoluo dos conhecimentos da infeco por vrus da imunodeficincia

humana (VIH), h uma histria de sucesso, a preveno da transmisso
vertical maternofetal. Actualmente, na Europa Ocidental e na Amrica do
Norte, a transmisso vertical de VIH1 pode ser inferior a 1% na mulher
grvida submetida a teraputica antiretrovrica (TARV), complementada por
medidas obsttricas.
No entanto, estes dados optimistas devem ser equacionados no con-
texto da pandemia da infeco por VIH/sida. Mundialmente, segundos
dados da Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS)/Or-
ganizao Mundial da Sade (OMS) 1, no final de 2009 o nmero de
indivduos infectados por VIH/sida era de 33,3 milhes, sendo que as
mulheres representavam cerca de 52% dos indivduos infectados, e que
80% destas mulheres se encontravam em idade frtil. Destes dados re-
sulta que, no ano de 2009, 370.000 crianas foram infectados por VIH,
a esmagadora maioria no continente africano, calculandose que 2,5 mi-
lhes de crianas com menos de 15 anos de idade se encontravam infec-
tadas por VIH, na grande maioria dos casos por transmisso vertical, isto
por transmisso mefilho. Assim, tornase crucial o diagnstico e o
seguimento correcto das mulheres grvidas infectadas, no sentido de se
evitar a transmisso vertical, sendo esta uma das metas da UNAIDS, para
o ano de 2015.
Em relao s diferentes vias de transmisso da infeco por VIH, ve-
rificase a tendncia crescente na transmisso por via heterossexual, sendo
um nmero desproporcionado destes casos em mulheres em idade frtil 2.
468 Francisco Antunes, Alexandra Zagalo, Cludia Afonso
Em Portugal, os dados reportados pelo Centro de Vigilncia Epidemiolgi-

ca das Doenas Infecciosas confirmam esta tendncia.
Em relao prevalncia da infeco entre as mulheres grvidas, a es-
cassa informao disponvel de difcil valorizao, mas parece verificarse
aumento da incidncia a partir de 1995, principalmente em mulheres pro-
venientes de regies de alta incidncia da pandemia.
Transmisso perinatal
As mulheres grvidas infectadas por VIH no transmitem, invariavelmente,
a infeco aos filhos. Estudos prospectivos mostram que mulheres infectadas
por VIH1 no submetidas a TARV apresentam uma taxa de transmisso de
1525 % na Europa Ocidental e nos Estados Unidos da Amrica (EUA) e
de 2540% na frica e na sia3. A taxa de transmisso por VIH2 muito
menor, com valores, em frica, abaixo dos 5%4.
A transmisso perinatal pode ocorrer de trs modos:
1 In utero, durante a gravidez (23%).
2 Na altura do parto (65%).
3 No perodo psparto, durante a amamentao (12%), principal-
mente no perodo inicial desta, mas sendo o risco tanto maior
quanto mais prolongado for o tempo de aleitamento materno 5.
Estudos recentes mostram a importncia decisiva da carga vrica (CV)
plasmtica materna na transmisso vertical. No entanto, deve salientarse
que a transmisso pode ocorrer mesmo com CV indetectveis.
A publicao dos resultados do estudo Pediatric AIDS Clinical Trial
Group (PACTG) 076 de Fevereiro de 19946, demonstrou que a administra-
o de zidovudina (AZT) num regime tripartido mulher grvida e ao re-
cmnascido, podia reduzir a transmisso vertical em 70%. Neste estudo
iniciavase a administrao de AZT por via oral, a partir das 14 semanas
de gestao, mantinhase a administrao por via endovenosa, durante o
trabalho de parto, e era administrado ao recmnascido nas seis primeiras
semanas de vida.
Esta estratgia permitiu a reduo de 70% na taxa de transmisso de
VIH, particularmente na Europa e nos EUA (58%). Estudos subsequentes
demonstraram que TARV combinada (TARVc), eventualmente complemen-
tada por cesariana electiva, permitiu diminuir ainda mais a transmisso
vertical, atingindo valores inferiores a 2%7.
O reconhecimento de que existiam esquemas de TARVc eficazes, para
a preveno da transmisso vertical, permitiu a implementao de medidas
destinadas preveno da infeco do recmnascido.
Neste sentido estabeleceramse vrios objectivos:
1 Diminuio do nmero de gestaes no vigiadas.
2 Implementao do rastreio da infeco por VIH em todas as gr-
vidas, independentemente da sua percepo de terem sido expostas
a um risco de contgio, de modo sistemtico e com o seu consen-
timento.
3 Realizao do rastreio precoce, com repetio do mesmo durante

a gravidez, se necessrio com determinao de CV, no caso de
suspeita de infeco aguda (primria) no decorrer da gravidez.
4 Identificao de outras patologias (toxicofilia, infeces sexualmen-
te transmissveis, patologia familiar).
5 Encaminhamento precoce da grvida para consulta de Infecciologia/
alto risco obsttrico.
O seguimento da grvida infectada deve ser efectuado por um infeccio-
logista com experincia na infeco VIH/sida, em colaborao estreita com
o obstetra e deve incluir:
1 Avaliao do estado clnico, com observao clnica detalhada.
2 Avaliao do grau de imunodeficincia, atravs da monitorizao
dos linfcitos TCD4+, no incio do seguimento e de trs em trs
meses.
3 Avaliao do risco de progresso para doena, atravs da determi-
nao de CV, no incio do seguimento, duas a trs semanas aps
incio ou alterao da TARV e de trs em trs meses, com uma
determinao o mais prximo possvel da data de parto.
4 Histria de TARVc prvia e data do incio do seguimento.
5 Optimizao, se necessrio, da TARV, caso a mulher j se encon-
tre sob teraputica dirigida.
6 Determinao de perfil genotpico de resistncias, antes do incio
da teraputica, ou em grvida sem supresso vrica sob TARVc.
7 Diagnstico de infeces oportunistas e introduo de profilaxias,
caso haja indicao para tal.
8 Determinao da idade gestacional.
9 Monitorizao de aderncia teraputica, assim como monitoriza-
o de potenciais complicaes da TARV.
10 Rotinas habituais da gravidez, assim como patologia obsttrica.
Em relao mulher infectada, a gravidez no parece acelerar a pro-
gresso da histria da infeco por VIH, independentemente do seu estado
imunitrio, assim como a infeco por VIH no parece alterar significati-
vamente o curso da gestao.
Teraputica antiretrovrica na mulher grvida

A TARVc na grvida infectada por VIH deve ter em considerao que:
1 Deve ser dirigida mulher infectada.
2 Deve ser instituda no sentido de reduzir o risco de transmisso
vertical, e minimizar eventuais toxicidades.
As recomendaes para a escolha da TARVc na mulher grvida funda-
mentamse na assuno de que aquela, comprovadamente benfica para a
mulher infectada, deve ser oferecida grvida, exceptuando se os riscos de
efeitos adversos ultrapassarem os benefcios.
Assim, deve ser oferecida mulher TARVc, independentemente do valor
de CV ou da determinao de linfcitos TCD4+, tendo como meta a supresso
vrica (CV < 50 cpias/ml) particularmente data do parto. No geral, as

indicaes para o uso de TARVc, durante a gravidez so as mesmas para
as restantes mulheres810.
Devem ser consideradas algumas especificidades na escolha de TARVc
na mulher grvida, nomeadamente deve procederse incluso de AZT, no
esquema escolhido sempre que possvel; deve considerarse potencial tera-
togenicidade dos frmacos, nomeadamente na utilizao de efavirenz (EFV)
durante o primeiro trimestre da gravidez; devemse evitar algumas associa-
es de frmacos, nomeadamente associao de didanosina (ddI) e estavu-
dina (d4T); devese evitar a utilizao de nevirapina (NVP) se a contagem
de linfcitos TCD4+ for superior a 250 cls/ml e, finalmente, devemse
evitar frmacos sobre os quais existe falta de dados sobre a sua utilizao
durante a gravidez.
Na prtica clnica podero surgir quatro situaespadro.
Grvida no submetida a TARVc prvia

As recomendaes para o incio de teraputica, assim como a escolha do es-
quema teraputico, devero seguir os mesmos critrios do adulto infectado.
A TARVc dever ser prescrita aps as 12 semanas de gestao, sempre que
a situao clnica da mulher o permitir, s mulheres com CV > 1.000 cpias/ml,
independentemente do seu estado clnico ou imunitrio. A combinao te-
raputica escolhida dever incluir AZT, caso no haja contraindicaes para
a utilizao do frmaco.
Nas mulheres assintomticas, com CV < 1.000 cpias/ml e que preferi-
rem minimizar a exposio do feto aos antiretrovricos (ARVs), o incio
de teraputica poder ser protelado para depois do segundo trimestre da
gravidez, por volta das 28 semanas de gestao. O incio da teraputica
poder ser antecipado se existir risco de prematuridade, programandose
pelo menos 12 semanas de teraputica antes da data previsvel do parto, de
modo a poder obterse supresso vrica data do parto. Se o esquema te-
raputico escolhido no incluir AZT, deve procederse sua administrao
durante o parto e ao recmnascido. Para se conseguir supresso vrica
completa, a teraputica deve ser combinada, consistindo em regra a asso-
ciao de dois anlogos nuclesidos inibidores da transcriptase reversa
(ANITRs) e, ou um inibidor da protease (IP), de preferncia potenciado
pelo ritonavir (RTV), ou de um anlogo nonuclesido inibidor da trans-
criptase reversa (ANNITR).
Sendo estes os esquemas indicados para a teraputica no adulto infec-
tado, h algumas ressalvas a fazer na mulher grvida:
1 O EFV no deve ser administrado nos primeiros trs meses de
gestao por se ter revelado teratognico.
2 As mulheres com contagem de linfcitos TCD4 + > 250 cls/ml
apresentam risco acrescido de hepatotoxicidade associada NVP,
motivo pelo qual este frmaco deve ser evitado ou, se utilizado,
implica uma monitorizao apertada das enzimas hepticas.
3 A associao de estavudina com didanosina deve ser evitada, de-

vido ao risco de acidose lctica, potencialmente fatal.
4 Nos casos em que a TARVc foi instituda unicamente como medi-
da profilctica, deve considerarse a sua interrupo aps o parto.
Grvida j submetida a TARVc

Caso a mulher se encontra sob um esquema teraputico eficaz, com CV
suprimida, deve manterse o mesmo esquema teraputico, caso no se ve-
rifiquem algumas das ressalvas j mencionadas.
Devese proceder introduo de AZT, se o esquema teraputico no o
inclua e caso no haja contraindicaes, na substituio de outro ANITR.
Mesmo em mulheres experimentadas, o AZT parece manter a sua eficcia
na diminuio da transmisso vertical.
Caso a mulher se encontre j sob um esquema eficaz, no qual esteja
includa a NVP, podese manter este frmaco, independentemente do nme-
ro de linfcitos TCD4+.
Caso a grvida no esteja sob TARVc, isto , apenas em monoterapia
ou sob teraputica com dois ARVs, devese optar por uma combinao de
ARVs orientada de acordo com o resultado de genotipagem.
A administrao de AZT recomendada intraparto e ao recmnascido,
independentemente do esquema teraputico anterior.
Grvida em trabalho de parto, sem teraputica prvia

Nestes casos devese proceder realizao de cesariana, caso a situao
obsttrica o permita, sendo mandatria a administrao de AZT endovenoso
durante o parto e por via oral ao recmnascido.
Os esquemas de teraputica alternativos so:
1 Dose nica de NVP no incio do trabalho de parto, administrada
me, assim como ao recmnascido nas primeiras 48 horas de
vida.
2 AZT e lamivudina (3TC) por via oral durante o parto, assim como
ao recmnascido.
3 AZT endovenoso e NVP em dose nica no incio do trabalho de
parto, e AZT oral e NVP administrados ao recmnascido.
No existem dados suficientes que permitam estabelecer a eficcia de
cada um destes regimes. No entanto, de sublinhar o risco de mutaes
de resistncia NVP, quando utilizada em dose nica, tanto me como
criana. Nestes casos podese considerar a administrao de 3TC, durante
sete dias, no sentido de tentar diminuir o risco de induo de resistncias.
Recmnascido de me sem qualquer tipo de teraputica

criana deve ser administrado AZT durante seis semanas, com incio nas
primeiras 612 horas de vida, podendose considerar a associao de outros
ARVs, indicao esta inferida das recomendaes de profilaxia psexposi-

o ao vrus.
Atitude face grvida com seropositividade para VIH,

no decurso do trabalho de parto
No decorrer da gravidez dever ser ponderada a via pela qual se ir realizar
o parto.
Nas grvidas com incio de seguimento tardio, sem TARVc ou com
nveis de ARN de VIH desconhecidos, bem como quelas em que, apesar
de TARVc, mantm CV > 1.000 cpias/ml, s 36 semanas, a cesariana
electiva mandatria.
Nos casos em que a mulher se encontra sob TARVc eficaz, com CV
indetectvel, no existem dados que permitam quantificar a eventual
reduo adicional na transmisso vertical. Nestes casos, a deciso da via
pela qual se ir realizar o parto deve ser discutida com a mulher, con-
siderando que no existe um limiar de CV abaixo do qual se possa as-
segurar a inexistncia de risco de transmisso vertical e que, por outro
lado, h que ter em conta que estudos recentes parecem mostrar aumen-
to de complicaes aps cesarianas nas mulheres seropositivas para
VIH11.
Nos casos em que haja indicao para cesariana electiva, esta dever ser
programada para as 38 semanas de gestao, antes do incio do trabalho de
parto ou da rotura das membranas. Deve ser instituda quimioprofilaxia com
AZT por via endovenosa, com incio trs horas antes da cesariana e duran-
te o decorrer da mesma.
Durante o parto por via vaginal, devero ser evitadas todas as ma-
nobras invasivas, como colheita de sangue fetal ou aplicao de elc-
trodos no escalpe fetal. Por outro lado, devese evitar a rotura artificial
das membranas, assim como a episiotomia. A clampagem do cordo
umbilical deve ser precoce, no sentido de evitar transmisso do sangue
materno. O recmnascido deve ser, rapidamente, limpo com gua e
sabo, para minimizar o contacto com as secrees vaginais maternas
e, por outro lado, devem ser aspiradas precocemente as secrees da
orofaringe.
Recomendaes para a purpera e para o recmnascido
Vigilncia materna
Aps o parto, devese continuar a vigilncia materna, de modo a que se
mantenham os cuidados assistenciais mulher, prosseguindo com a TARVc
ou decidindo suspendla ou alterla, de acordo com a sua situao clnica.
Igualmente, devese proceder ablactao e instituio de teraputica
anticonceptiva adequada.
Vigilncia do recmnascido
A vigilncia do recmnascido mandatria, devendo iniciar precocemente
teraputica com AZT, a qual dever manterse durante as primeiras seis
semanas de vida, havendo a necessidade de monitorizao da respectiva
toxicidade, nomeadamente hematolgica. s quatroseis semanas, dever
iniciarse profilaxia para a pneumonia por Pneumocystis jirovecii com co-
trimoxazol, a qual dever ser mantida enquanto no estiver determinado o
estado da criana, em relao infeco por VIH. Na criana infectada,
este frmaco dever ser administrado durante o primeiro ano de vida.
Os recmnascidos, filhos de mes portadoras de antignio de superfcie
do vrus da hepatite B (AgHBs) devero ser sujeitos profilaxia da infeco
por vrus da hepatite B (VHB), atravs da administrao de imunoglobulina
especfica e da primeira dose de vacina antiVHB, a efectuar nas primeiras
12 horas de vida.
A criana deve manter vigilncia mdica regular at conhecimento da
sua situao em relao infeco por VIH, devendo, mesmo nos casos em
que a criana no se encontra infectada, manter esse seguimento at os
1218 meses, no sentido de avaliar eventual toxicidade decorrente de expo-
sio in utero a frmacos.
Todos os recmnascidos filhos de mes seropositivas para VIH revelam
a presena de anticorpos para VIH, adquiridos passivamente, por via trans-
placentria, dos anticorpos maternos. Estes anticorpos podem persistir at
aos 18 meses de vida, no estando, pois, indicada a sua pesquisa para o
diagnstico da infeco por VIH.
No sentido de se confirmar ou de se excluir a infeco por VIH no
recmnascido, h pois que recorrer a testes vricos. Estes testes devem
ser realizados nas primeiras 48 horas de vida, sendo que, se este primei-
ro resultado for positivo, indica infeco in utero, no decorrer da gravidez.
Estes testes devem ser repetidos s duas semanas de vida, umdois meses
e trsquatro meses de idade.
A criana com exposio perinatal a VIH encontrase infectada se tiver
dois testes vricos positivos cultura vrica e/ou polymerase chain reaction
(PCR) do ADN ou do ARN vrico. A criana no se encontra infectada
quando apresenta dois testes vricos negativos, sendo que, pelo menos um
deles, deve ser realizado depois dos quatro meses de idade.
Aps os 18 meses de idade, apenas as crianas infectadas apresentam
anticorpos para VIH.
A transmisso mefilho de VIH, no Hospital

de Santa Maria
O conhecimento de que, atravs de medidas mdicas e da escolha da via
de parto se consegue minimizar o risco de transmisso maternofetal, levou
criao de uma consulta destinada a grvidas seropositivas para VIH. Esta
consulta foi implementada em 1994, decorrente da colaborao entre o
Servio de Doenas Infecciosas e o Servio de Ginecologia/Obstetrcia do

Hospital de Santa Maria.
Esta consulta destinada a mulheres grvidas com infeco por VIH,
residentes na rea de influncia do Centro Hospitalar Lisboa Norte (CHLN).
As mulheres so encaminhadas a partir das Consulta de Imunodepresso do
CHLN (Hospital de Santa Maria/Hospital Pulido Valente), a partir de ser-
vios de internamento da mesma instituio ou a partir dos Centros de
Sade, no caso de mulheres com diagnstico de infeco por VIH efectu-
ado durante a gravidez ou no seguidas regularmente.
No perodo referente aos ltimos 10 anos (20002009), foram seguidas
257 mulheres, referentes a 274 gestaes, apresentando a grande maioria
infeco por VIH1 (94%) (Fig. 1). Os dados epidemiolgicos mostram que
88% das mulheres contraram a infeco por via sexual, 11% por partilha
de seringas e agulhas para consumo de drogas por via endovenosa, haven-
do a salientar um caso de infeco por transfuso sangunea e um caso por
transmisso vertical (Fig. 2). Em 35,1% dos casos a infeco por VIH foi
diagnosticada durante a gravidez (Fig. 3), sendo que nos casos das mulhe-
res grvidas com infeco por VIH anteriormente conhecida, 72% encon-
travamse sob TARV data da concepo (Fig. 4). Anlise dos dados refe-
rentes naturalidade das mulheres grvidas revelaram que 56% das
mulheres tm nacionalidade portuguesa, 42% so originrias dos Pases
Africanos de Lngua Oficial Portuguesa (PALOP) e em 2% dos casos, cor-
respondendo a cinco gestaes, tm outras nacionalidades (Fig. 5). Estes
dados espelham as estatsticas nacionais e internacionais referentes s mu-
lheres grvidas infectadas por VIH.
De acordo com a classificao dos Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), 32% das mulheres grvidas encontravamse no estado
A1, 41% no estado A2, 13% no estado A3, 3% no estado B2 e B3, 1%
no estado C2 e 7% no estado C3 (Fig. 6). A anlise destes dados revela
que a maioria das grvidas apresentava um razovel estado clnico, sem
indicao para TARV, para alm da profilaxia da transmisso vertical, no
entanto num quarto dos casos a mulher tinha j critrios de sida data da
concepo.
As recomendaes teraputicas para a mulher grvida tm evoludo ao
longo do tempo, havendo pois esquemas de TARV muito variados, no
entanto, e como est indicado para o adulto infectado, a grande maioria
foi submetida a TARVc, maioritariamente dois ANITRs e um IP poten-
ciado.
O parto teve lugar por via vaginal em 43% dos casos e por cesaria-
na (cesariana electiva e de urgncia) em 39% dos casos. A idade gesta-
cional foi em mdia de 38,2 semanas, havendo uma taxa de partos
prtermo (< 37 semanas) de 12,5%.
No que diz respeito taxa de transmisso, e aps um perodo de mais
de 10 anos, no qual no se tinha registado nenhum caso de transmisso
vertical, verificouse um caso de transmisso vertical, diagnosticado j em
2010.
VIH-2
3%
VIH-1
97%
Figura 1. Distribuio da infeco por VIH1/VIH2 nas grvidas, no Hospital de Santa

Maria.
Outra Vertical
0% 1% Usurios de drogas
endovenosas (UDEV)
11%
Heterossexual
88%
Figura 2. Distribuio por forma de contgio por VIH, nas grvidas, no Hospital de Santa
Maria.
40
Prvio
35
Gravidez
30
25
20
15
10
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Figura 3. Momento do diagnstico da infeco por VIH, antes ou depois da gravidez, no

Hospital de Santa Maria.
Com teraputica Sem teraputica

72% 28%
Figura 4. Teraputica antiretrovrica anterior gravidez.
Outros
2%
PALOPs
42%
Portugal
56%
Figura 5. Distribuio por naturalidade das grvidas com infeco por VIH, no Hospital
de Santa Maria.
C2 1% C3 7%
B3 3%
B2 3% A1 32%
A3 13%
A2 41%
Figura 6. Distribuio por estdio de acordo com a classificao do CDC, das grvidas com
infeco por VIH, no Hospital de Santa Maria.
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IX SECO
Aspectos psicolgicos
IX Seco
Captulo 1
Aconselhamento/interveno psicolgica
Isabel Nabais, Graa Gonalves
A reduo da morbilidade e da mortalidade associada infeco por VIH/sida

e o consequente aumento da esperana de vida continuam a ser o grande
marco, aps o qual se originaram profundas repercusses a nvel fsico,
psicossocial e psicopatolgico na vivncia desta infeco. Esta mudana
radical no panorama da infeco, que assume, agora, contornos de uma
doena crnica, levou a que muitos doentes deixassem de sentir a ameaa
de morte como iminente, passando, no entanto, a emergir outras preocupa-
es, como a presena constante da doena na vida quotidiana, o cuidado
contnuo que esta requer e o impacto que tem ao nvel das relaes pesso-
ais e, muito especialmente, a sensao de incerteza e instabilidade que
acompanha todo o processo clnico. O doente, mais do que nunca, deve ser
contemplado como um todo, como um sistema no qual a infeco passa a
ser mais um factor numa teia complexa, onde, no decurso dos anos, vo
surgindo diferentes situaes clnicas, que podem transporse ao mbito
relacional e social, implicando importantes escolhas e decises pessoais.
Acompanhando as alteraes que tm ocorrido no conhecimento, abor-
dagem e tratamento da infeco VIH/sida, ao longo dos anos, tambm a
Psicologia tem adaptado os seus modos de aco multiplicidade dos co-
nhecimentos cientficos, ocorridos nas restantes reas de interveno. A
integrao de novas estratgias actuantes procura, hoje em dia, dar uma
resposta adaptada s actuais nuances epidemiolgicas e vivenciais que sur-
gem no decurso da evoluo desta patologia.
Se retrospectivamente a recordamos como doena mortal e estigmatizante,
transmissvel por comportamentos j em si condenados socialmente, na actu-
alidade, acompanhando a melhoria do prognstico de sobrevivncia, que po-
deria permitir aceder a uma normalizao da vida, verificase que o estigma
482 Isabel Nabais, Graa Gonalves
persiste e que o sentimento inicial de ameaa , muitas vezes, gradualmente

substitudo por uma outra variedade de receios, que implicam o equacionar de
questes existenciais e a reavaliao constante do sentido da vida.
A sida teve desde o incio a si associada a interveno psicolgica, quer
a nvel da identificao e da modificao dos factores comportamentais,
relacionados com a aquisio da infeco ou que afectam o rumo da doen-
a, quer na descrio das consequncias inerentes ao seu diagnstico e
determinao de intervenes especficas, no contexto das diferentes fases
da sua evoluo clnica.
Abarcando vertentes que vo desde a estruturao de estratgias preven-
tivas, ao aconselhamento pr e psteste, interveno psicolgica e psico-
teraputica, a Psicologia, enquanto rea clnica de actuao, tem um papel de
prevenir a disseminao da infeco e de acompanhar a sua evoluo, desde
uma fase assintomtica, at aos estdios terminais da infeco.
Prevalncia de perturbao psicolgica

J nos primeiros estudos realizados nos anos 80 sobre a prevalncia de mor-
bilidade psicolgica/psiquitrica, em indivduos com infeco por VIH, se
observavam taxas mais elevadas do que as que se verificam na populao
geral, tanto em fases assintomticas da infeco, como em estdios mais
avanados da doena1,2. Aps mais de 20 anos passados, tambm os estudos
mais recentes tm demonstrado a existncia de nveis elevados de perturba-
o psicolgica, nomeadamente ansiedade e depresso, cuja prevalncia,
amplamente estudada apresenta valores que podem variar entre 2577% e
entre 10-87%, respectivamente35. Esta grande variabilidade tem na sua origem
aspectos metodolgicos, tais como diferenas na concepo dos estudos,
heterogeneidade nas populaes estudadas e grande discrepncia nos instru-
mentos de avaliao aplicados. No entanto, de um modo geral, estes valores
so comparveis queles que se observam em estudos com populaes de
outros doentes crnicos, podendo estimarse que em mais de 53% dos indi-
vduos com infeco por VIH, se verifica um grau de perturbao psicol-
gica significativa6. Em termos de sintomatologia grave, constatase que os
dados da literatura indicam valores da ordem dos 22%, quanto prevalncia
de depresso major em indivduos infectados por VIH7.
Como seria de prever, nos estudos que abordam as perturbaes afecti-
vas em infectados por VIH, observamse taxas de incidncia ainda mais
elevadas, quando se tm em conta os doentes hospitalizados. Por outro lado,
diversas investigaes relatam a forte prevalncia de ideao suicida entre
os infectados com VIH, salientando a importncia do risco de suicdio au-
mentado, quando comparado com a populao em geral 8.
Para alm das perturbaes de ansiedade, a disfuno sexual constitui
outro dos distrbios mais comuns na infeco por VIH. So, ainda, indicadas
taxas de 0,2-15% de perturbaes psicticas, em estdios avanados da do-
ena9 e de 20-73%10 de perturbaes derivadas do uso de drogas e/ou lco-
ol ou em coexistncia com outras perturbaes mentais.
Aconselhamento/interveno psicolgica 483
A prtica clnica tem, ainda, alertado para a elevada prevalncia de ou-

tras entidades clnicas especficas como as perturbaes de stress agudo
(PSA) e as perturbaes de stress pstraumtico (PSPT), o que est de
acordo com a existncia de mltiplos eventos de stress e de situaes trau-
mticas, que ocorrem em indivduos com VIH1113. Os estudos relativos
populao com infeco por VIH revelam percentagens de 3050% de in-
divduos com critrios de PSPT, sendo que 59% destes se encontram sem
tratamento14,15. Associada a esta problemtica surge a PSA, que se encontra
presente em 31% dos indivduos seropositivos16.
As perturbaes psicolgicas, em indivduos infectados por VIH, care-
cem de um rpido e atempado diagnstico, uma vez que essa morbilidade
pode interferir nos esforos de preveno subsequente infeco, pode
diminuir a capacidade de coping17, para alm de estar associada a uma
adeso mais baixa aos tratamentos antiretrovricos (TARVs)18, a uma maior
mortalidade19 e a uma grave diminuio da qualidade de vida20. Tornase
necessrio reforar, junto dos profissionais de sade, a noo de que exis-
tem indivduos com infeco por VIH que se encontram mais vulnerveis
ao desenvolvimento de sintomatologia psicopatolgica, necessitando de um
tratamento ajustado sua situao, salientandose a associao entre estes
factores e a aceitao de todo o processo de tratamento para a infeco
por VIH21.
Neste sentido, a aplicao sistemtica de instrumentos de deteco das
perturbaes psicopatolgicas, bem como o estudo da frequncia e severi-
dade dos acontecimentos traumticos, sejam individuais ou sociais, de n-
dole cultural ou organizacional e que se sabe estarem subdiagnosticados 22,
poder facilitar uma caracterizao mais fidedigna da sade mental, dos
factores que lhe esto associados e uma optimizao dos tratamentos, a
levar a cabo no decurso da infeco VIH/sida.
Convm, igualmente, salientar a necessidade desta avaliao ser feita no
contexto de uma doena multissistmica, no s na ampla variedade de
psicopatologias, mas tambm tendo em conta as inmeras alteraes org-
nicas e toxicidades medicamentosas em interferncia. Para alm do frequen-
te comprometimento das funes superiores do crebro17, da decorrente, a
sintomatologia psicolgica e psiquitrica , por vezes, difcil de distinguir
de algumas das manifestaes da sida, fazendo com que diversos diagns-
ticos diferenciais sejam problemticos, quer na rapidez da sua deteco,
quer na sua subvalorizao, vistos tantas vezes erradamente como reaces
naturais ao diagnstico de infeco por VIH.
No menos importante, em termos clnicos, deveria ser a relevncia
dada histria psicolgica prvia infeco por VIH. O historial psico-
lgico e psiquitrico do doente deveria anteceder o desenvolvimento do
plano de tratamento a efectivar, a fim de se detectarem perturbaes de
personalidade, reaces esperadas em situao de crise, prevenindo pos-
sveis episdios de descompensao e anteviso de possveis entraves na
adeso ao regime teraputico definido. Esta avaliao da sade mental,
preferencialmente realizada em fases iniciais da infeco, permitiria, assim,
identificar prontamente a susceptibilidade dos indivduos, a fim de serem

implementadas intervenes eficazes.
Infeco VIH/sida e reaco emocional

As reaces agudas ao stress podem ocorrer em qualquer fase da infeco
VIH/sida, especialmente quando coincidem com mudanas no estdio cl-
nico individual23 ou quando surge alguma intercorrncia, que venha colocar
em risco anteriores estdios de equilbrio. Muitas destas reaces agudas
so tambm frequentes logo aps o diagnstico da infeco.
Cada indivduo reage infeco de modo diferente raiva, depresso,
medo, incerteza, culpa, esperana, resignao, realismo, optimismo que
assumem um valor de sentimentos mais do que de estados psicolgicos,
oscilam de intensidade e permutam, entre si, ao longo dos diferentes estdios
de evoluo da infeco24.
Negao, denegao, confronto ou adaptao, todas acarretam uma au-
sncia de neutralidade, no confronto com este diagnstico. Perante uma
ameaa real sua integridade ou vivncia, o indivduo levado a desenca-
dear um modo de reaco, que , necessariamente, impregnado pela sua
personalidade, mecanismos defensivos de autoregulao e, ainda, contexto
social e emocional envolvente.
Nesta patologia, diferentemente de outras doenas, h o confronto com
estilos de vida, atitudes e intimidade dos doentes. Referimonos a normas
de comportamento e a papis sociais que configuram esteretipos e onde a
no correspondncia ao esteretipo representa, em termos sociais, a incluso
no estigma. No caso da sida, esta correspondncia continua a ser utilizada
de forma habitual25.
Os infectados por VIH continuam a recear a discriminao, temendo no
serem aceites ou poderem ser marginalizados, quer em termos pessoais, quer
sociais. Da que, muitas vezes, mantenham todo um funcionamento instrumen-
tal, mas abdiquem do investimento emocional e afectivo, criando um senti-
mento de invisibilidade26 como forma de procurarem defenderse de qualquer
possvel adversidade, experimentando, por vezes, sentimentos de vazio exis-
tencial e experincia de morte psicolgica27. Estas situaes so reforadas
quando existem experincias reais traumticas de opresso social.
No obstante a existncia de recursos internos e de suporte emocional
reforar toda uma capacidade adaptativa e possibilitar um grau de funcio-
namento actuante pode existir, actualmente, um estigma reverso em que
o indivduo se deve sentir grato por a infeco ser agora, tendencialmen-
te, uma doena crnica, devendo apagar todo um sentimento anterior de
sofrimento e continuar com a sua vida28. No entanto, esta perspectiva es-
quece que estes homens e mulheres que atravessaram perodos cclicos de
sade e de doena, ao longo dos anos, e agora voltam a ter a expectativa
de ter mais tempo de sade, podem sentir um desgaste psicolgico de tal
ordem que se sintam esvaziados de capacidade para se reintegrarem,
novamente, numa perspectiva de sade e numa nova reavaliao da sua
viso da vida27, apesar de se poderem sentir fisicamente sos e mesmo

capazes de recomear o trabalho e as actividades psicossociais, que tinham
abandonado.
Por mais paradoxal que possa parecer, a possibilidade de uma perspectiva
de mais tempo de vida, pode induzir a uma vida de ansiedade acrescida27.
Para alm da experincia traumtica e de ataque sua individualidade
conferida pelo diagnstico de infeco por VIH, dos importantes factores de
stress e de sofrimento emocional, que, normalmente, se lhe associaram ao
longo do tempo, do passado, tantas vezes marcado por oscilaes entre epi-
sdios de sade e de doena, o desgaste emocional pode ser, agora, por vezes,
uma constante, mesmo que tenha por base uma nova esperana de tempo de
vida. A necessidade de reavaliao constante do sentido da vida26, pode ser,
frequentemente, vivenciada com incertezas acerca da capacidade para se
reintegrarem e reequilibrarem, sucessivamente. O sentimento de cansao e
exausto emocional29 e o risco de embotamento da afectividade e de anedo-
nia30 podem instalarse, conferindo existncia sentimentos de vazio emocio-
nal, passividade, isolamento e desinvestimento teraputico e vivencial.
Para melhor compreender o sentido de viver infectado com VIH, es-
sencial enquadrar a infeco num contexto existencial27. A infeco por VIH
e as suas mltiplas dificuldades podem gerar uma crise no sentido da vida.
O modo como o indivduo v a vida pode ser destrudo, quanto aos seus
objectivos, quanto ao sentimento de controlo e autonomia, sentimento de
valor prprio e necessidade de tomar decises de acordo com a conscincia
das suas novas responsabilidades. Todas estas questes existenciais, os fre-
quentes sentimentos de perda e de luto e a possibilidade de resvalar para
um sentimento de ausncia de significado da vida, so importantes stresso-
res e ameaas ao bemestar psicolgico, devendo ser tidos em conta, devi-
do ao papel fundamental que representam na avaliao subjectiva da quali-
dade de vida por parte destes indivduos27.
Aconselhamento e infeco por VIH

Num percurso clnico em que podem ocorrer diversas situaes, que em si
prprias propiciam desequilbrios e que exigem do indivduo uma reactivi-
dade, um dos momentos chave , sem dvida, a altura do confronto com o
diagnstico, em que, para alm da vertente pessoal, intervm, tambm,
variveis externas, como sejam o contexto e as circunstncias em que o
mesmo comunicado.
Manifestamente diferente intervir nesta problemtica, quando existe
uma preparao prvia, assim como uma procura por parte do prprio para
conhecer a sua realidade, de outras situaes em que tudo parece sem
tempo, no contexto de uma sintomatologia, de um internamento e de todo
um ambiente de fragilidade global. Neste conjunto de circunstncias adver-
sas necessrio um nvel de reaco e imediatismo, que condicionam todo
o contexto de interveno. Aqui, tantas vezes se trava uma negociao en-
tre a necessidade de tomar atitudes e o momento que seria necessrio e
desejvel para uma correcta apreenso da problemtica por parte do indiv-

duo. Outras tantas, em que conjuntamente se trabalha o momento propcio
para abordar o diagnstico, do modo menos desestruturante e perturbador
possvel. Falamos do momento mais adequado ao confronto e preparao
prvia desse possvel diagnstico, por o considerarmos crucial e determi-
nante numa futura adaptao a esta nova situao, podendo evitarse situa-
es de sofrimento acrescido, de recusa de tratamentos mdicos, que por
vezes remontam a anos de evitamento e passagens ao acto, no contexto de
uma denegao da situao.
Idealmente, todas as situaes em que se pesquisem anticorpos para VIH
devem incluir a prtica de um aconselhamento prteste, visando a compre-
enso das implicaes pessoais, mdicas, legais e sociais de um resultado
positivo, preparando o possvel impacto do diagnstico e fornecendo infor-
mao para a reduo do risco31.
Este perodo visa, acima de tudo, uma reaco menos dramtica e per-
turbadora face ao diagnstico, avaliandose os riscos reais e abordandose,
especificamente, o teste e os cenrios possveis perante o resultado, forne-
cendose o suporte emocional, que possa vir a conter uma eventual situao
de crise.
Enquanto modo de interveno no bemestar psicolgico, o aconselha-
mento utilizado, com frequncia, em vrias reas da sade, facultando um
espao onde o doente pode expressar sentimentos acerca de perdas vividas
face doena, tais como perda de capacidades, de competncias pessoais
e sociais e de autoestima, auxiliando na integrao de modificaes impos-
tas pela nova condio do ser doente32. Sendo que o seu objectivo central
proporcionar ao indivduo uma vivncia com maior satisfao, podendo
dirigirse a aspectos relacionados com o desenvolvimento pessoal, resoluo
de problemas especficos, ultrapassar situaes de crise, resoluo de con-
flitos internos ou do relacionamento interpessoal, a funo do conselheiro
consiste em facilitar os progressos do doente no pressuposto bsico do
respeito para com os seus valores, recursos pessoais e capacidades de au-
todeterminao33. Assim, o doente est envolvido, de uma forma activa e
responsvel, no processo de explorao, clarificao e resoluo de proble-
mas, sendo a nfase colocada em termos de interveno centrada no do-
ente, a qual contrasta com outros modelos de relao mais tradicionais no
mbito da prestao de cuidados mdicos.
Para Green e McCreaner, o aconselhamento, na rea da infeco VIH/
sida, visa prevenir a propagao da infeco, procurando promover e man-
ter o bemestar fsico e psquico de todos aqueles cujas vidas so directa
ou indirectamente afectadas pela infeco. Tal implica o estabelecimento de
uma relao em que se fornece apoio e informao, de forma a que o
doente possa tomar decises e retomar o controlo, auxiliandoo nas mudan-
as de comportamento, que se verifiquem necessrias e na adaptao a
novas situaes de vida31.
O aconselhamento na rea da infeco por VIH implica, pelo menos, a
abordagem de trs vertentes distintas:
1 O aconselhamento acerca do significado e consequncias associadas

a um diagnstico da infeco por VIH.
2 O aconselhamento dirigido modificao de comportamentos de
risco, intervindo a nvel da alterao dos mesmos, bem como ao
nvel de atitudes e crenas desadaptativas, procurando uma melhor
competncia de coping.
3 O aconselhamento destinado a gerir as consequncias psicolgicas
e sociais da infeco por VIH, intervindo em estados emocionais
desadaptativos e formas de reaco desestruturantes, procurando a
sua reorganizao e consequentemente uma melhoria da qualidade
de vida.
Diagnstico da infeco por VIH

O modo como cada indivduo vai integrar o diagnstico influenciado por
estratgias de interpretao da realidade, atravs da atribuio de significa-
dos, que iro condicionar a lgica de apreenso e a funcionalidade ou
disfuncionalidade dos esquemas adaptativos.
O conhecimento da positividade para VIH, mesmo quando existiu uma
preparao prvia, traduzse, para a maior parte das pessoas, numa vivncia
de choque emocional e perturbao psicolgica intensa, onde o medo da
doena, da dor e da degradao, do confronto com a morte, da solido, da
no aceitao por parte dos outros e a incapacidade de pensar o futuro
centralizam todo o crculo existencial do indivduo.
O sentimento de ameaa, de perda de controlo sobre si prprio e de
intensa desorganizao afectiva e cognitiva podem causar um grau de con-
fuso e ambivalncia tal, que fique comprometida toda a informao que
foi tratada anteriormente, tornandose necessrio rever o grau efectivo de
apreenso, atravs de uma elucidao clara, concisa e securizante. A ten-
dncia para o isolamento, o sentimento de vulnerabilidade, de incapacida-
de, de imprevisibilidade e de dificuldade de tomar decises requerem um
suporte emocional imediato, que auxilie na escolha de estratgias adequa-
das face s implicaes que este diagnstico acarreta para si e para os
outros.
Neste contexto, onde a tonalidade emocional de reaco ao diagnstico
modulada por factores patoplsticos da personalidade ou de nveis rela-
cionais e sociais34, tornase premente oferecer uma matriz de segurana, de
aceitao e de suporte, de partilha e de compreenso.
A informao concreta, acerca do tratamento e do acompanhamento
mdico, constitui uma ajuda valiosa, originando e reforando sentimentos
de controlo e esperana35. Da prtica clnica ressalta ser, sempre, conve-
niente investigar os conhecimentos e crenas que o indivduo tem acerca
da seropositividade, uma vez que estas, como foi referido por Horne,
desempenham um papel importante na forma como este encara o trata-
mento que lhe proposto, influenciando, desde o incio, a adeso ao
mesmo36.
Interveno psicolgica no decurso da infeco por VIH
A actividade da psicologia clnica, desenvolvida com seropositivos para VIH

e doentes com sida, engloba a vertente de aconselhamento, ultrapassandoa,
recorrendo a modelos de interveno psicolgica especficos de cariz psi-
coteraputico, intervindo na vivncia do indivduo, procurando uma integra-
o afectiva e cognitiva desta patologia, no seu contexto existencial. De
facto, a interveno psicoteraputica no se confina aos moldes do aconse-
lhamento, adequandose especificidade de cada caso, agindo na dimenso
do stress agudo e crnico, na vertente psicopatolgica, na eficcia das es-
tratgias de coping, na perspectivao de um novo conceito de futuro e na
melhoria da vivncia actual.
A tipologia desta problemtica implica o recurso a modelos integradores
de avaliao, de diagnstico e de tratamento, em reas que abrangem a
toxicodependncia, os cuidados paliativos, a interveno familiar, entre
tantas outras abrangidas pela totalidade da interveno psicolgica desen-
volvida.
Acompanhando as vrias fases na progresso da infeco, a interveno
da psicologia faz uso, recorrente, educao para a sade, que deve focar
os aspectos relativos preveno da transmisso de VIH, bem como ma-
nuteno de um estilo de vida saudvel, facto que, no nosso contexto actu-
al, implica intervir junto de patologias especficas, como sejam o tratamen-
to paralelo dos consumos aditivos, das patologias do agir e tendncias
parassuicidas de predisposio ao risco.
A informao dada tem, de igual modo, que comportar uma linguagem
adequada diversidade das populaes, as quais possuem sistemas culturais
e de crenas prprias, com expectativas e modos especficos de se posicio-
narem face doena e prpria morte. A morte, que ensombra todo o
processo de evoluo da infeco, possui, neste mbito, caractersticas es-
pecficas que interferem com todo o processo normal de luto perdas
mltiplas, culpabilidade, medo de discriminao37.
Ao longo da progresso da doena, as alteraes que se vo produzindo
no decurso das mltiplas tomadas de conscincia face a um prognstico
que, emocionalmente, reconhecido como fatal, tm que ser consideradas
e geridas na interveno psicolgica. Como refere Stedeford, quer o doen-
te, quer a famlia vo elaborando novos ajustes na interiorizao do con-
fronto com fases mais graves da doena, tornandose necessria uma inter-
veno tcnica que consiga gerir fantasias de recuperao, a par de
desinvestimentos fatalistas38.
A interveno psteste deve integrar a avaliao dos mecanismos indi-
viduais de adaptao situao, dos nveis de stress percebido39, as reas
de perturbao emocional e psicolgica, de sintomatologia depressiva, de
componentes de ansiedade trao e ansiedade estado, de descompensao
psicopatolgica e toda a sua possvel traduo fisiopatognica e imunolgi-
ca. Por outro lado, deve avaliar toda a vertente de relacionamento interpes-
soal e social associada. Num contexto social em que a infeco VIH/sida,
ainda, subsiste como algo misterioso e obscuro, possvel revelador de com-

portamentos ocultos e de histrias de vida, aspectos como contar o diag-
nstico de infeco por VIH ao companheiro ou a outros, devero ser
equacionados, devido sua grande relevncia no desenvolvimento de uma
preveno eficaz e de uma estratgia de sade pblica actuante. Contar o
diagnstico de VIH envolve uma avaliao cognitiva das consequncias
negativas que, por sua vez, se baseia nos conhecimentos que o indivduo
tem acerca do vrus, nas atitudes e comportamentos, face infeco e na
percepo das atitudes sociais a si ligadas, nomeadamente na percepo de
discriminao associada infeco por VIH40.
A promoo da adaptao global do indivduo, a melhoria da sade
psicolgica, mas tambm da sua sade fsica, implica o equilbrio conse-
guido nas vertentes quotidianas de capacidade de investimento pessoal, de
afectividade, de sexualidade, de funcionamento social e de suporte e acei-
tao do prprio por parte da sua matriz sociofamiliar 41.
Considerar a adaptao psicolgica implica, tambm, o conhecimento
de que uma doena crnica envolve aspectos que invocam a possvel per-
da de funes. Os indivduos confrontamse com a realidade, que a sua
sade mudou de forma definitiva e que a integridade e a funo do seu
prprio corpo esto agora limitadas42, sendo a forma como se vai con-
frontar e adaptar a esta perda influenciada pelas suas caractersticas de
personalidade e antecedentes psicopatolgicos, pelo significado que atribui
doena nesse momento especfico da sua trajectria existencial e, ainda,
pelo suporte familiar e social de que dispe.
De um modo geral, todos ns possumos a chamada competncia apren-
dida43, atravs da qual tendemos a recorrer a mecanismos reguladores do
sofrimento emocional. Para isso recorremos a estratgias cognitivas e com-
portamentais, aprendidas na resoluo de outras situaes de crise, para
tentar retomar um novo patamar de equilbrio.
Esta conjugao de estratgias permanentes e mutveis fundamenta a
interveno global nesta rea, aco esta que no se esgota, uma vez que
novos factores de desequilbrio se podem perpetuar no decorrer da infeco,
acompanhando a variabilidade de reaces psicolgicas, que o indivduo vai
tentar ultrapassar nos mltiplos confrontos consigo mesmo, com os outros
e com a prpria vida.
reas de interveno prioritria

Se inicialmente todos os esforos se centravam na sobrevivncia relativamen-
te infeco por VIH, com o consequente desenvolvimento de novas formas
de tratamento e recursos clnicos mais actuantes, noes como melhoria das
condies vivenciais, promoo da sade e qualidade de vida passaram a
constituir os plos de maior relevo na rea. A necessidade de implementar
outras medidas de sade, o possvel recurso a medicaes concomitantes e
a mudana de hbitos de vida obriga ao compromisso dos doentes perante
a sua doena. Na complexa teia da infeco VIH, a interveno psicolgica
vai agir na consciencializao do prprio quanto ao cuidado a ter com a

sua sade, uma vez que tal ser determinante no curso de toda a aco
clnica.
Mecanismos de promoo da adeso

Anos decorridos aps a introduo dos antiretrovricos (ARVs), que per-
mitem um maior controlo da infeco, persistem as exigncias rigorosas de
adeso aos regimes farmacolgicos, mantendose este um campo de inter-
veno fundamental da Psicologia da sade e do comportamento. Tal como
acontece noutras doenas, tambm na infeco VIH/sida os comportamentos
de noadeso so comuns entre os doentes medicados com TARV, acres-
cendo, como agravante a estes dados, a contingncia de se atingir, com as
actuais TARVs, nveis de adeso da ordem dos 95%, para que se obtenha
sucesso vrico44. Actualmente, o conhecimento dos factores que predizem
ou esto associados aos comportamentos de adeso permite subdividilos
em caractersticas do doente, caractersticas da doena, factores relacionados
com o tratamento, caractersticas da relao mdicodoente e caractersticas
do setting clnico e social45. A interveno das cincias do comportamento
, particularmente, relevante em algumas destas reas, permitindo no s a
sua identificao, mas tambm a modificao directa de componentes des-
favorveis aos comportamentos de adeso. Podendo interferir a nvel das
caractersticas do doente, a interveno psicolgica inclui no s a aborda-
gem directa de factores, como sejam a presena de depresso e outras
perturbaes psicopatolgicas, consumo activo de lcool e drogas, mas
tambm a identificao de medidas para a promoo da adeso terapu-
tica, abordando, nomeadamente, crenas acerca da infeco VIH/sida e da
medicao ARV. Tambm, o estudo das percepes da doena quer em
termos de sintomatologia, quer de gravidade associada, possibilita a com-
preenso do impacto destes factores ao longo dos vrios estdios da infec-
o por VIH. Quanto aos factores relacionados com o tratamento, impor-
tante o estudo da percepo do prprio relativamente TARV, existindo
dados que confirmam a influncia de crenas que esto na base da recusa
das mesmas46.
No que concerne relao mdicodoente, so de realar os aspectos da
comunicao e da relao emptica entre o profissional de sade e o doen-
te, podendo fazerse recurso a directrizes do mbito das cincias do com-
portamento, que permitem melhor abordar a questo da adeso teraputi-
ca47. Finalmente, tambm no mbito das caractersticas do setting clnico e
social em que o indivduo se insere, necessrio estudar de que forma o
apoio e o suporte, por parte de pessoas significativas e as variveis ineren-
tes Unidade de Sade, interferem nos comportamentos de adeso.
O reconhecimento actual da identificao de medidas que actuem na
promoo da adeso ao TARV, como uma prioridade nos cuidados de sa-
de, reenvia para a necessidade de estudar a eficcia de estratgias de pro-
moo da adeso que assentem em fundamentos tericos. Neste mbito, os
Experincias anteriores
experincias com doena Interveno de promoo da
(sintomatologia/efeitos adeso teraputica antiretrovrica
secundrios, complexidade do conhecimentos
regime) estratgias comportamentais
interaces com outros suporte afectivo/emocional
(pessoas significativas,
profissionais de sade)
informao disponvel funo
cognitiva e estado emocional
Infeco Representao da Adeso Avaliao de resultados

por VIH: doena/medicao na teraputica na sade
ameaa infeco por VIH/sida antiretrovrica (vricos, imunitrio,
sade (identidade, causa, clnicos e de qualidade
durao, consequncias, de vida)
cura/controlo)
Figura 1. Interaco dos factores relevantes na adeso teraputica (adaptado de Reynolds

NR. AIDS Care. 2003;15(1):11724).
modelos de cognio social36, como o modelo de crenas para a sade ou

o modelo de autoregulao de Leventhal, podem fornecer um suporte te-
rico e conceptual adequado. Aplicado adeso TARV, o modelo de au-
toregulao sugere que esta vai ser influenciada pela representao que o
doente tem da doena, bem como pela ideia que este tem do tratamento
proposto ser ou no adequado, verificandose uma interaco dinmica
entre representaes, coping e avaliao, numa procura de coerncia entre
estes processos48. A forma como interagem os vrios factores particularmen-
te relevantes na adeso s teraputicas, e que so por sua vez mediados pela
representao individual da infeco por VIH, pode ser esquematizada na
figura 1.
Podem, atravs da utilizao deste modelo, ser tornados mais explcitos
os processos subjacentes aos comportamentos de adeso TARV, permitin-
do uma orientao fundamentada no desenvolvimento de estratgias de in-
terveno multifacetadas.
Alm de incorporarem as directrizes provenientes de modelos tericos,
os programas de promoo da adeso devem ser adaptados s caractersticas
e ao funcionamento dos servios e, principalmente, s necessidades espec-
ficas das populaes que deles usufruem. Pode, assim, recorrerse a mode-
los que procuram dar uma resposta diversificada s especificidades ineren-
tes a cada situao49, nomeadamente os direccionados realidade hospitalar,
que tm por base um modelo clnico ou um modelo de envolvimento pri-
mordial da farmcia ou, em alternativa, recorrerse a modelos desenvolvidos
e geridos por pares, privilegiando o envolvimento dos prprios na promoo
dos comportamentos de adeso, ou, ainda, modelos que procuram envolver
a comunidade, reforando e promovendo a integrao dos indivduos no seu
seio.
A especificidade dos quadros depressivos e demenciais
Procurando um seguimento clnico adequado vivncia de uma doena

crnica, reafirmase a necessidade de considerar a importncia dos proces-
sos depressivos concomitantes, na medida em que so frequentes nesta
patologia e que se fazem, muitas vezes, acompanhar de um desinvestimen-
to e desinteresse pelo autocuidado, relacionandose com nveis de adeso
inadequados aos tratamentos ou mesmo com o seu abandono. A sintomato-
logia depressiva constitui a complicao psicopatolgica mais frequente das
doenas mdicas crnicas50, e diversos estudos mostram que tem um efeito
negativo na adeso51, na sua qualidade de vida52,53 e nos resultados do tra-
tamento. Ainda, assim, esta entidade clnica continua a ser subdiagnostica-
da e so muitas as situaes que permanecem sem tratamento em contextos
clnicos. Associada infeco por VIH, a depresso dificulta quer os esfor-
os de preveno, quer o tratamento eficaz dos indivduos 54,55, uma vez que,
de um modo consonante com a depresso, os indivduos podero, inclusive,
preocuparse menos com a sua segurana, encarar o futuro sem esperana
e serem mais impulsivos nos seus comportamentos. A presena de sintomas
depressivos pode, ainda, estar associada a uma mais rpida progresso para
sida56. Por outro lado, a prpria infeco VIH agrava os sintomas depressi-
vos, criando uma atmosfera de impotncia e agravando os factores de stress
com que o indivduo tem que lidar no diaadia. Apesar de serem comuns
nestes indivduos, as perturbaes do humor so, frequentemente, conside-
radas como uma consequncia de problemas associados infeco por VIH,
sendo fundamental distinguir entre situaes de depresso e reaces psi-
colgicas de tristeza ou luto advindas da vivncia de perda ou de situaes
sentidas como agressivas pelo prprio50. Por outro lado, a presena de co-
morbilidades neurolgicas, o uso de txicos e os efeitos de outras medica-
es responsveis por alteraes das funes mentais, podem tornar com-
plexo o diagnstico diferencial das situaes depressivas de base 57. Muitos
dos sintomas somticos encobrem, afinal, situaes emocionais disfuncionais,
como o caso da fadiga ou da disfuno sexual, que podem ser reflexos
de processos depressivos, no detectados previamente58. Quando s diversas
ameaas e agresses se associam factores de vulnerabilidade, causados por
um processamento distorcido da informao recebida do meio, est criado
o terreno para a emergncia de sintomatologia depressiva. De acordo com
os modelos cognitivos, a predisposio psicolgica para a depresso est,
assim, relacionada com esquemas idiossincrticos negativos, que dominam
o processamento da informao59. Estes esquemas, que surgem precocemen-
te no indivduo e se mantm latentes e inactivos por largos perodos de
tempo, podem ser activados pelo conhecimento da infeco por VIH, como
se existisse por base a crena latente de estar destinado a uma vida de
sofrimento ou de rejeio. Trabalhar as distores sistemticas, no proces-
samento da informao permite melhorar o modo de lidar com as actuais
situaes adversas e intervir nas vulnerabilidades que o possam fragilizar
no decurso da sua doena.
Por sua vez, as alteraes cognitivas, associadas infeco por VIH,

reconhecidas desde o incio da epidemia, surgem agora como uma outra
rea de interveno prioritria quer pela elevada incidncia que apresentam,
quer pelo grau de disfuno que causam no funcionamento cognitivo e no
desempenho de actividades da vida diria. Com o aumento da sobrevida, as
forma ligeiras ou moderadas de perturbao neurocognitiva aumentaram,
tambm, significativamente, estimandose que afectem cerca de 50% das
pessoas com infeco VIH60,61.
A avaliao da trade de alteraes cognitivas, comportamentais e mo-
toras que caracteriza a demncia associada infeco por VIH socorrese
de avaliaes mdicas, neuroimagiolgicas e da avaliao neuropsicolgica
para deteco das reas de funcionamento cognitivo, que possam estar
afectadas mesmo desde fases iniciais. A ateno/memria de trabalho, me-
mria episdica, velocidade de processamento de informao, senso/percep-
o, funes executivas, linguagem, coordenao motora e tarefas sequenciais
complexas constituem o leque de actividades funcionais a serem especifi-
camente avaliadas62. O objectivo principal a identificao de dfices
cognitivos em indivduos assintomticos, bem como a deteco precoce da
sndrome demencial, tendo em vista a estabilizao ou a reversibilidade dos
padres deficitrios estabelecidos. A vertente psicoteraputica, dirigida a
doentes e familiares quer no sentido da psicoterapia de apoio e de suporte,
quer no sentido psicopedaggico e de interveno cognitivocomportamen-
tal outro dos aspectos empreendidos no processo assistencial actual de
gesto destes dfices, na vida quotidiana dos indivduos.
Aumento da sobrevida/melhoria da qualidade de vida

Aderindo ao esquema teraputico que lhe proposto e acompanhando a
melhoria do seu prognstico, muitos dos doentes tm conseguido nesta era
da TARV uma normalizao das suas vidas, encarando a infeco por VIH
como uma doena crnica, que vo procurando gerir.
Os benefcios inquestionveis das novas TARVs, quer na reduo drstica
que provocaram nas doenas oportunistas, quer na queda da mortalidade em
todo o mundo desenvolvido, podem, no entanto, estar, tambm, associados a
importantes efeitos colaterais e profundas modificaes no estilo de vida.
A par das vantagens de uma sobrevivncia mais longa, foram surgindo
novos e inesperados problemas, como a sndrome de lipodistrofia, que,
apesar dos esforos farmacolgicos desenvolvidos, continua a constituirse
como um dos principais motivos de preocupao para um nmero crescen-
te de indivduos com VIH, que se encontram sob TARV a longo prazo 63.
Da experincia emprica, a nvel clnico, retiramos uma rejeio do
prprio em relao s alteraes, que, subitamente, podem passar a percep-
cionar em si mesmos, particularmente, as modificaes faciais, sentindose
grotescos e deformados. Este aspecto refora o retorno ao receio de
estigmatizao, sentindo, especialmente, a lipoatrofia facial como a inscrio
do estigma em si mesmos.
A hipervalorizao das mudanas corporais detectadas, a ateno cen-

trada no corpo e a interferncia destes aspectos no relacionamento interpes-
soal so outras das situaes encontradas na prtica clnica, responsveis
por um isolamento progressivo, com aumento dos estados depressivos, ide-
ao suicida e deteriorao da qualidade de vida, diminuindo, tambm, a
efectividade dos actuais regimes teraputicos.
Enquanto se investiga a patognese e se conceptualizam abordagens
preventivas e teraputicas, tornouse imperativo estudar a interferncia des-
tas mudanas corporais na vivncia destes indivduos.
Para alm da quantificao do impacto das alteraes, por vezes dram-
ticas e dismrficas, resultantes da lipodistrofia, procurando intervir preco-
cemente na preveno da agudizao de quadros clnicos e/ou em situaes
de risco emocional, tornase, igualmente, imprescindvel sensibilizar os
profissionais de sade para a magnitude que esta sndrome passa a repre-
sentar na vida dos seus doentes. Mais uma vez, desenvolver estratgias de
interveno que mitiguem os seus efeitos nefastos e melhorem a adaptao
e a qualidade de vida dos doentes, constitui a base de um propsito comum,
a ser empreendido multidisciplinarmente.
Assumir na realidade, que a infeco VIH/sida passou a ter um carcter
de cronicidade implica aceitla e reconhecla, na multiplicidade de reas
que contemplam o sentido de vida de qualquer ser humano, que tem uma
histria de vida, uma vivncia quotidiana e um futuro a levar a cabo. Tal
facto implica englobar intervenes, que contemplem o investimento na ava-
liao subjectiva de qualidade de vida de cada indivduo e onde se intrincam
sentimentos, afectos, objectivos e expectativas. Implica assumir a sua neces-
sidade de afectividade, a sexualidade, o desejo de ter filhos, o medo da ex-
posio perante o envolvimento, o receio do estigma e a persistncia do medo
do sofrimento e da morte. Avaliar as representaes individuais de doena,
as respostas de coping e hbitos de sade, adequar estratgias de interveno
realidade experimentada, delinear estratgias de reduo de riscos, a nvel
individual e do relacionamento de casal, fomentar a aprendizagem de estra-
tgias de comunicao e negociao, elucidar acerca de riscos e acompanhar
as fases prvias s tomadas de deciso relevantes, permite constituir a base
de um modelo integrador que no se esgota e que, por sua vez, ganha con-
sistncia ao ser ajustado realidade de vida de cada indivduo.
A necessidade de considerar os factores de ordem psicolgica e psicosso-
cial, no sentido de compreender a progresso da infeco por VIH64, enrique-
cendo e tornando mais fiveis os mtodos, que visam uma estimativa do seu
prognstico , actualmente, uma realidade. Independentemente do modelo ou
corrente de base ou da maior ou menor capacidade de despender cuidados de
sade diferenciados, a experincia clnica destaca a integrao cognitiva e
emocional do diagnstico, como o factor central que ir predizer toda a evolu-
o da infeco. A integrao do diagnstico condiciona graus de sofrimento
emocional, mas, tambm, capacidades de adaptao e resistncia, processos de
autodestruio ou, ao invs, percursos de crescimento pessoal, esgotamento
das reservas adaptativas ou um aumento da resistncia aos estmulos nocivos,
comprometendo ou, pelo contrrio, melhorando a adeso a planos teraputicos

prdefinidos, transformando a existncia numa exausto sem objectivos ou,
antes, num processo integrador de aprendizagens de vida.
Pretendendo ter por base um modelo de sade e de qualidade de vida, in-
tervir na rea da sida implica, conjuntamente, repensar palavras como confian-
a, suporte, empatia, em suma, relao65. A base da interveno psicolgica, a
este nvel, algo to simples e to complexo como essa mesma relao.
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IX Seco
Captulo 2
Consideraes psiquitricas*
Slvia Ouakinin
Introduo
A infeco por VIH, tal como outras doenas crnicas, pode desencadear
um conjunto de perturbaes psiquitricas ao longo da sua evoluo. A
multiplicidade de factores que esto envolvidos, implica a considerao dos
diferentes nveis que interagem, num modelo biopsicossocial da doena e
do adoecer.
O tratamento da comorbilidade psiquitrica parece determinante na
evoluo dos doentes, quer no sentido de reduzir o sofrimento associado
vivncia da infeco VIH/sida e das suas complicaes, quer no senti-
do de melhorar a adeso teraputica e o prognstico a longo prazo.
Assim, a integrao dos cuidados psiquitricos numa equipa multidisci-
plinar, ser a forma mais adequada de procurar reduzir esta morbilidade
e optimizar a qualidade de vida dos infectados.
Tendo em conta as diferentes etiologias, vrios autores indicam que a
prevalncia de perturbaes psiquitricas major em infectados por VIH
oscila entre 30 e 60%1. Para alm destas, a existncia de perturbaes pr-
vias, tais como outras doenas psiquitricas, ou o consumo/abuso de drogas
ou lcool, esto directa ou indirectamente relacionadas com comportamentos
de risco para a infeco por VIH. A presena de perturbaes da persona-
lidade parece, tambm, associarse a nveis mais elevados de perturbao
emocional, em geral, bem como ansiedade e depresso 2.
A cmorbilidade psiquitrica nos doentes com sida parece ter um impacto
significativo. Uldall, et al. referem que, de um grupo de 357 doentes hos-
pitalizados, 14% apresentavam, pelo menos, um diagnstico psiquitrico, de
acordo com a ICD9. Destes, 33% apresentavam perturbaes do humor,
498 Slvia Ouakinin
24% abuso de substncias, 31% sndromes orgnicas, 10% perturbaes de

ansiedade e 2% perturbaes de ajustamento. O tempo de internamento
destes doentes foi 6,6 dias mais longo do que o de outros, sem perturbao
psiquitrica3.
Outros autores referem que, numa clnica de ambulatrio, 54% dos do-
entes sofrem de perturbaes psiquitricas primrias, que no incluem abu
so de substncias nem perturbaes de personalidade. Destes, em 20% dos
casos, o diagnstico de depresso major4.
De um ponto de vista etiolgico, podemos considerar dois grupos de
alteraes associadas infeco por VIH5:
1 As perturbaes neurobiolgicas primrias ou secundrias, que
decorrem da aco directa do vrus sobre o sistema nervoso central
(SNC), no primeiro caso, ou surgem associadas a tumores, infeces
oportunistas, alteraes vasculares, metablicas ou efeitos adversos
da teraputica, no segundo caso.
2 As perturbaes psicobiolgicas, como a ansiedade, a depresso,
o abuso de substncias, que podem ser prvias ao diagnstico e
sofrer uma reactivao em funo deste ou, ainda, as perturbaes
de ajustamento e perturbaes hipocondracas, que tm um incio
posterior ao diagnstico de infeco por VIH.
Acentuase a relao, por um lado, entre alteraes neurobiolgicas,
estrutura e funo do crebro e, por outro lado, alteraes psicobiolgicas
e esforos adaptativos5,6.
De entre esta extensa variedade de perturbaes, irseo abordar, pela
importncia de que se revestem para o doente e pela frequncia com que
se encontram na prtica clnica:
1 As perturbaes depressivas e de ansiedade.
2 As perturbaes psicticas.
3 A demncia associada a VIH.
Mencionase tambm a possibilidade de complicaes neuropsiquitricas
que decorrem da medicao antiretrovrica e alguns aspectos particulares
da interaco entre frmacos no contexto da infeco por VIH.
Perturbaes depressivas e de ansiedade

Neste grupo valorizamse particularmente as perturbaes de ajustamento,
com humor depressivo, ansioso ou misto, a depresso major, o luto, as
reaces agudas ao stress e as perturbaes de ansiedade.
Clinicamente, a perturbao de ajustamento caracterizase por alteraes
emocionais ou comportamentais, que interferem com o funcionamento do
indivduo, quer a nvel pessoal, quer a nvel social. O humor dominante pode
ser depressivo, ansioso ou misto e, de acordo com a DSMIV, a perturbao
ocorre em resposta a um stressor psicossocial identificvel, num perodo de
trs meses aps o episdio gerador de stress. A sua resoluo no dever
ultrapassar os seis meses aps o final deste, no entanto, perante um stressor
crnico, como o caso da sida, a sua durao pode ser mais longa 7.
Consideraes psiquitricas 499
A sintomatologia depressiva e ansiosa, que se observa na maior parte

dos casos, determinada pela expectativa negativa face doena ou pela
incerteza face ao futuro. Os receios expressos, de medo do abandono e medo
do futuro, relacionamse com a rejeio e com o sofrimento fsico ou psi-
colgico, que se antecipam. A ideao suicida frequentemente elaborada
como uma forma de terminar o sofrimento e de aliviar os familiares.
Os sintomas fsicos da ansiedade ou as alteraes do apetite, peso e
perda de energia, que acompanham o humor depressivo, so, por vezes in
terpretados como sintomas fsicos da prpria infeco, aumentando as pre-
ocupaes do doente sobre o seu estado de sade.
Estudos recentes referem a depresso major e a distimia como os diag-
nsticos mais frequentes neste grupo, no havendo relao entre o seu
aparecimento e o estdio da infeco8. A investigao da histria pessoal e
familiar dos indivduos infectados revelou uma incidncia elevada de per-
turbaes do humor em familiares de doentes, bem como uma prevalncia
elevada de perturbaes afectivas e de abuso de substncias em homosse-
xuais seronegativos9. Os acontecimentos de vida negativos, relacionados com
a infeco por VIH, surgiram associados recorrncia de perturbaes
afectivas10.
Assim, importante assinalar a presena ou a ausncia de factores de
risco, nomeadamente a histria familiar de perturbaes afectivas, as per-
turbaes prvias ao diagnstico, a ausncia de suporte social, o coping
maladaptativo, os life events e as perdas relacionadas com a sida, bem
como aspectos sociodemogrficos e factores ligados evoluo da doena 11.
Todos estes factores esto associados, em geral, com a morbilidade psico-
lgica ao longo da infeco por VIH e, em particular, com perturbaes de
nvel ansioso ou depressivo, reactivas doena ou reactivadas por esta, que
interferem negativamente com o processo de adaptao e com a qualidade
de vida das pessoas infectadas12.
A prevalncia das perturbaes de ansiedade em doentes infectados por
VIH estimase at 38%, podendo variar a expresso sintomatolgica desde
um grau ligeiro at presena de ataques de pnico graves e incapacitantes.
Os sintomas somticos e autonmicos da ansiedade, presentes em crises
agudas e em perturbaes crnicas, implicam o diagnstico diferencial com
causas mdicas, nomeadamente alteraes metablicas ou infeces opor-
tunistas, que podem ter uma expresso semelhante. portanto aconselhvel
obter uma histria psiquitrica prvia, analisar o consumo ou abuso de
substncias (estimulantes como a cocana ou metanfetaminas, em particular),
avaliar a medicao actual e excluir todas as causas mdicas, que possam
precipitar queixas clnicas que se sobrepe aos sintomas da ansiedade. O
tratamento destes doentes inclui a utilizao de psicofrmacos e o recurso
a tcnicas psicoteraputicas, bem como o aconselhamento dirigido modi-
ficao de estilos de vida13.
Perodos de maior ansiedade, face ao confronto com a seropositividade
ou com a doena, so normais no sentido da resposta a um stressor. No
entanto, o coping desadaptativo (evitamento) parece associarse a nveis
500 Slvia Ouakinin
elevados de ansiedade, que se organizam, com maior frequncia, como

reaces agudas ao stress ou como perturbaes de ajustamento com humor
ansioso14.
Uma questo que tem sido controversa, em relao morbilidade psico
lgica e s alteraes psiquitricas associadas a VIH, tem sido a da ideao
suicida e do suicdio.
Investigaes conduzidas nos anos 80 apontavam para um risco de
suicdio muito aumentado, bem como taxas de suicdios e de tentativas de
suicdio mais elevadas, sendo o risco relativo calculado para esta popula-
o 17 a 20 vezes superior ao da populao geral, da mesma faixa et-
ria15,16.
No entanto, investigaes posteriores salientaram o facto do risco de
suicdio ser tambm elevado em populaes de homossexuais e consumi-
dores de drogas, bem como o facto da primeira tentativa de suicdio ter
ocorrido, em muitos casos, previamente ao diagnstico da seropositividade
ou sida. Por outro lado, salientaram tambm a existncia de perodos vul-
nerveis, para comportamentos deliberadamente autodestrutivos, tais como
os primeiros seis meses aps o diagnstico ou o aparecimento da sida, e
o aumento do risco de suicdio em doentes com uma histria prvia de
perturbao psiquitrica ou de tentativas de suicdio anteriores 17,18. Embo-
ra no esteja esclarecida a questo do risco suicida e da taxa de suicdios
mais elevada nesta populao, clara a necessidade de valorizar a ideao
suicida nestes doentes e o sofrimento psicolgico, que lhe poder estar
associado11.
As perturbaes associadas ao luto e as perdas sucessivas com que os
doentes se confrontam ao longo da infeco parecem, tambm, associarse
morbilidade psicolgica como um factor de risco para a depresso, par-
ticularmente em situaes de suporte social pouco eficaz, quando existe uma
histria prvia de perturbao depressiva ou quando o coping desadapta-
tivo (negao ou evitamento). Noutros casos, o luto vivenciado como um
perodo de tristeza e de necessidade de elaborar as perdas, mas sem se
organizar numa perturbao depressiva14.
A interveno teraputica na depresso em seropositivos inclui, para
alm da utilizao de psicofrmacos (antidepressivos inibidores da recapta-
o da serotonina, como primeira linha, ou tricclicos), uma vertente
psicoteraputica, que se revela importante e eficaz neste contexto 8,19.
Quer as perturbaes depressivas quer as perturbaes de ansiedade
assumem um papel duplamente importante no contexto da sida, j que, por
um lado, so uma fonte de sofrimento e diminuio da qualidade de vida
dos doentes e, por outro lado, podem interferir negativamente na evoluo
da infeco, pelo dfice imunitrio que eventualmente condicionam20.
Perturbaes psicticas
A prevalncia das perturbaes psicticas no contexto da infeco por VIH
ainda pouco clara, com taxas referidas que variam entre 0,2-15%.
importante considerar a ocorrncia de perturbaes psicticas primrias,

independentes da infeco por VIH e cujo aparecimento pode ser prvio ao
seu diagnstico, ou posterior. Neste caso, o diagnstico da infeco consi
derado como um factor de stress, que interage com uma vulnerabilidade ge
ntica e outros factores psicossociais, sendo ele mais um factor de vulnera
bilidade para a descompensao psictica. Doenas como a esquizofrenia, a
perturbao esquizoafectiva ou psicoses breves, enquadramse neste grupo.
Por outro lado, as alteraes orgnicas causadas por VIH ou por doenas
oportunistas, a nvel do SNC, podem desencadear tambm um quadro cl-
nico de psicose orgnica, considerada como secundria infeco.
A sintomatologia, em ambos os casos, inclui a presena de alucinaes
ou delrio, desorganizao do pensamento, discurso ou comportamento e
uma ausncia de insight para a doena. As perturbaes psicticas podem
surgir, ainda, associadas teraputica antiretrovrica, como efeito secund-
rio de alguns frmacos.
O tratamento destas perturbaes inclui a utilizao de antipsicticos
atpicos, como primeira linha, ou neurolpticos, tendo em ateno os efeitos
secundrios dos mesmos e a necessidade de usar doses mais baixas do que
habitual. Nas psicoses secundrias essencial um diagnstico e tratamen-
to adequado da situao mdica que desencadeou este quadro clnico 21.
Demncia associada a VIH

O envolvimento do SNC, ao longo da infeco por VIH, foi documentado
quase desde o incio da epidemia, embora a sua expresso clnica varie
em diferentes estudos. Tomando como referncia o Multicentered AIDS
Cohort Study (MACS), dos 492 doentes com sida estudados, 15% desen-
volveram demncia at data da morte. A incidncia anual de demncia,
ao longo dos dois primeiros anos, aps o diagnstico de sida, foi de 7% 22.
Outras investigaes confirmaram estes nmeros 23,24. Desde a introduo
da HAART, alguns estudos tm revelado que a incidncia da demncia
associada a VIH diminuiu at 50%25.
A patognese do complexo demencial da sida tem sido extensamente
investigada. Dado que, ao longo da infeco, surgem alteraes do SNC
que lhe esto primariamente associadas, a hiptese de uma estirpe neuro-
trpica de VIH1 tem sido aceite. Alternativamente, pensase que VIH1
pode infectar o crebro penetrando atravs de fenestraes da barreira hema
toenceflica ou ser transportado para o SNC, por macrfagos ou linfcitos
infectados26. Todos estes mecanismos podero coexistir e contribuir, em
conjunto, para a infeco por VIH1 a nvel central. A descoberta dos core
ceptores para o vrus, CXCR4, CCR5 e CCR3, em clulas da microglia,
veio reforar o papel destas clulas na neuropatognese 27.
Sacktor sumariza as concepes actuais sobre a neuropatognese da
demncia associada a VIH1 referindo que os macrfagos, a nvel do SNC,
representam um papel crtico. Assim, VIH1 infecta os macrfagos, provocan
do a sua activao e a expresso de marcadores de adeso endotelial. Em
502 Slvia Ouakinin
consequncia, surgem alteraes inflamatrias na barreira hematoenceflica

que facilitam a entrada de mais macrfagos para o SNC. A imunodeficin-
cia avanada reduz o controlo sobre a activao das clulas da glia, que,
produzindo uma cascata de neurotoxinas, estimulam a proliferao de as-
trcitos e provocam morte neuronal. Esta ocorre em funo da desregulao
imunitria, da induo de stress oxidativo e da citotoxicidade de neuroto-
xinas e produtos vricos24.
A evoluo da infeco, no organismo em geral, determina quer o com-
promisso imunitrio quer a replicao vrica e, ainda, a eventual gerao de
quasispecies, que escapam aos mecanismos de vigilncia imunitria e podem
replicarse no SNC. Este ltimo facto particularmente importante para a
noo actual de diferentes compartimentos de replicao vrica e diferentes
respostas teraputica antiretrovrica. Neste sentido, o SNC , por vezes,
descrito como um santurio que permite a manuteno da replicao do
vrus, escapando aos mecanismos de controlo imunitrio (primrio ou indu-
zido pela teraputica), que podem ser eficazes no resto do organismo28,29.
De um ponto de vista clnico, a demncia associada a VIH1 caracterizase
por um conjunto de alteraes de nvel cognitivo, comportamental e motor30.
Os sintomas precoces incluem, a nvel cognitivo, alteraes da memria,
da concentrao e da ateno, dificuldades no desempenho de tarefas com-
plexas e lentificao do pensamento. Os sintomas comportamentais incluem
apatia, retirada social, desinteresse e perda de iniciativa, o que, em conjun-
to com as alteraes cognitivas j referidas e o humor lbil ou a tristeza,
pode sugerir um quadro depressivo. Por vezes, observamse alteraes psi-
cticas, maniformes, ou um quadro de delirium, atribuveis a doena orgni
ca. De um ponto de vista motor, as alteraes mais frequentes reflectem
uma lentificao, perda de equilbrio e dificuldades de coordenao de mo
vimentos finos, observandose alteraes na marcha, na postura ou na es-
crita. Os sinais neurolgicos incluem hiperreflexia, tremor e dificuldades
na alternncia de movimentos rpidos.
A progresso da doena leva a um agravamento sintomtico que, nos
estdios mais avanados, se caracteriza por um dfice cognitivo global com
mutismo, perda de insight e paraparesias ou paraplegia, com incontinncia
de esfncteres11,30,24. O prognstico mais grave do que na maior parte das
complicaes decorrentes da imunodeficincia, com uma expectativa de vida
mdia de seis meses, a partir do diagnstico22.
A imunodeficincia parece ter um efeito facilitador do desenvolvimento
do complexo demencial, mas no por si s suficiente ou absolutamente
necessria para a manifestao do quadro30. Os factores de risco associados
demncia, para alm do nmero de clulas TCD4+ baixo (inferior a 200),
so os seguintes: Anemia, ndice de massa corporal baixo, idade mais avan-
ada, presena de sintomas constitucionais antes do incio da sida, uso de
drogas injectveis e sexo feminino24.
O diagnstico da sndrome demencial da sida implica, para alm da
avaliao mdica, psiquitrica e neurolgica, estudos analticos, testes neu-
ropsicolgicos e histopatolgicos (Quadro 1).
Quadro 1. Resumo da avaliao da demncia associada a VIH1

Exame fsico, psiquitrico e neurolgico
Exames laboratoriais: Sangue Hemograma
Subpopulaes linfocitrias
Ionograma
Vit. B12 e cido flico
Serologia para a sfilis
Carga vrica
Liquor Contagens de clulas
Protenas, IgG
Anticorpos para CMV
Carga vrica
Neuroimagiologia TAC
RMN
PET, SPECT
EEG e potenciais evocados
Testes neuropsicolgicos
Salientase a importncia dos testes neuropsicolgicos, quer na avaliao

do dfice cognitivo em doentes assintomticos, quer no diagnstico preco-
ce da sndrome demencial. A avaliao neuropsicolgica implica uma ba-
teria de testes extensa, que percorre vrias reas do funcionamento cogni-
tivo, nomeadamente as que so em geral mais afectadas desde fases iniciais,
isto , ateno, memria, velocidade de processamento da informao,
coordenao motora e tarefas sequenciais complexas. O padro deficitrio
que se observa configura o de uma demncia subcortical, compatvel com
disfuno dos gnglios da base31.
Alguns autores, chamando a ateno para a importncia de uma escala
de triagem rpida, de fcil utilizao e que permita um diagnstico precoce
de quadros demenciais ligeiros a moderados, desenvolveram um novo ins-
trumento, a HIV Dementia Scale, que, de acordo com a anlise dos resulta
dos apresentados, pode vir a revelarse de grande utilidade32.
A neuroimagiologia acrescenta um contributo importante ao processo
diagnstico. Assim, na tomografia computadorizada (TAC) observase um
padro de atrofia cortical, com alargamento dos ventrculos e dos sulcos,
que se relaciona com a presena de patologia demencial, mas que pode
observarse mesmo na sua ausncia. A ressonncia magntica nuclear (RMN)
confirma a atrofia cerebral e revela leses na substncia branca, com um
padro difuso ou periventriculares e leses nos ncleos da base 33.
Os estudos histopatolgicos (biopsia cerebral ou estudos post mortem)
revelam sinais de encefalite difusa, com mltiplos focos inflamatrios na
substncia branca. O padro de ndulos na microglia, infiltrados perivascu-
lares, clulas gigantes multinucleadas e astrocitose no especfico da in-
feco por VIH1, mas descrito em 30-90% dos doentes que morreram
com sida34.
504 Slvia Ouakinin
Em relao interveno teraputica na demncia associada a VIH1,

importante distinguir, por um lado, a interveno farmacolgica dirigida
a VIH, e, por outro, a interveno psiquitrica, que inclui o uso de psico-
frmacos, no sentido do controlo sintomtico da depresso, da agitao ou
do delirium, bem como uma vertente psicoteraputica. A interveno far-
macolgica dirigida contra VIH1 inclui a teraputica directa, ou seja, os
antiretrovricos, as teraputicas de imunoestimulao para controlar a
imunodeficincia progressiva, e a teraputica adjuvante, como frmacos
antiinflamatrios, no sentido de travar a citotoxicidade mediada por cito-
cinas, agentes neuroprotectores no sentido da neurotoxicidade e psicoesti-
mulantes, agonistas ou bloqueadores de diferentes neurotransmissores, num
sentido compensatrio30. Tm sido referidos resultados positivos com a uti-
lizao de antagonistas dos canais de clcio (nimodipina) dos receptores
NMDA ou, ainda, dos inibidores da MAO B (selegilina).
De um ponto de vista psiquitrico, o tratamento sintomtico das altera-
es cognitivas, emocionais ou comportamentais requer frequentemente a
utilizao de antidepressivos ou neurolpticos, tendo em ateno a sensibi-
lidade aumentada aos efeitos secundrios destes frmacos e a necessidade
de utilizar doses inferiores s habitualmente prescritas 24.
A vertente psicoteraputica na abordagem da demncia associada a VIH1
assume um papel de particular relevo quer no sentido da psicoterapia de
suporte, dirigida a doentes e familiares, quer nos sentidos psicopedaggico
e cognitivocomportamental.
Worth e Halman apresentam um modelo da psicoterapia na demncia
associada a VIH1 que inclui como objectivos a educao do doente e da
famlia, o reconhecimento e aceitao das deficincias, a resoluo de pro-
blemas psicossociais, a facilitao do tratamento e da reabilitao e, final-
mente, a modificao comportamental.
Os autores identificam como aspectos importantes da psicoterapia a ges
to da ansiedade/medo e das perturbaes afectivas, as questes relativas
autoestima e identidade, as relaes interpessoais e familiares, a interface
com o mundo exterior e, por fim, as questes relativas ao terapeuta, como
o pessimismo, a vulnerabilidade s perdas, os afectos, o medo do desconhe
cido na etiologia da doena, a necessidade de diferenciar entre comporta
mentos voluntrios e involuntrios e ainda a necessidade de envolver no
processo teraputico o sistema de suporte do doente 33.
A experincia que se tem na interveno psiquitrica dos quadros de-
menciais na sida leva a valorizar particularmente esta complicao neurop-
siquitrica da doena, quer pela gravidade da sintomatologia, quer pela
incapacidade progressiva ou pelo sofrimento que provoca nos doentes e fa
miliares. Sobretudo em fases iniciais da doena, o doente, quase sempre
jovem, confrontado com um conjunto de perdas progressivas das quais
tem uma conscincia aguda e que se traduzem num sentimento de incapaci
dade e perda de autonomia, desvalorizao e medo do futuro. A famlia, em
fases mais avanadas da doena, confrontada com a deteriorao progres-
siva do doente, com a perda e a antecipao do luto. O apoio psicolgico,
individual ou familiar revelase ento indispensvel para a construo de

um equilbrio, na gesto do sofrimento.
O conhecimento detalhado da patognese, da clnica, dos mtodos au-
xiliares de diagnstico e das alternativas teraputicas muito importante no
sentido de um diagnstico precoce e de uma interveno adequada 20.
Complicaes neuropsiquitricas da medicao antiretrovrica

A utilizao de regimes teraputicos combinados, de elevada potncia (TAR-
Vc), veio modificar, significativamente, a evoluo da infeco por VIH.
No entanto, a experincia crescente com os diferentes frmacos que in
tegram estes regimes, trouxe maior conhecimento sobre possveis complica-
es neuropsiquitricas associadas a alguns deles35. Por exemplo, frmacos
com boa penetrao da barreira hematoenceflica, considerados de primeira
escolha em perturbaes cognitivas/afectivas associadas evoluo da in-
feco, so tambm eles responsveis por outras complicaes neuropsiqui-
tricas36.
Foster e Everall apresentam um resumo da literatura disponvel acerca
dos efeitos secundrios psiquitricos associados aos frmacos antiretrov-
ricos. Destes, so de destacar as perturbaes do humor, nomeadamente a
depresso associada ao abacavir, laminudina, ao indinavir, ao efavirenz
e nevirapina. A mania tem surgido associada didanosina, zidovudina e
ao efavirenz. As perturbaes psicticas tm sido descritas em regimes
teraputicos que incluem abacavir, neriraprina ou efavirenz 25.
Em relao a este ltimo frmaco, de salientar que tem sido associa-
do a alteraes psiquitricas como ansiedade, insnia, depresso e ideao
suicida, que por vezes remitem ao longo das primeiras semanas de terapu-
tica, mas que outras vezes podem assumir gravidade importante, implican-
do tratamento psiquitrico e a descontinuao do frmaco.
Vrios autores sugerem a necessidade de monitorizar os efeitos do efavi
renz, a nvel do SNC, avaliando aspectos cognitivos, emocionais e comporta
mentais, particularmente em doentes com antecedentes psiquitricos 36,37.
Interaces entre psicofrmacos e outros frmacos usados

no tratamento da infeco por VIH
Dada a complexidade dos regimes teraputicos a que os doentes infectados
por VIH so submetidos, e dada a necessidade do psiquiatra ter em conta
as possveis interaces entre frmacos, apresentase um quadro resumo em
que se explicam as interaces desencadeadas pela metabolizao de frma-
cos, por vias comuns, nomeadamente as das isoenzimas do sistema do ci-
tocrmio P450 (Quadro 2)38.
Em concluso, nesta reviso sobre os aspectos psiquitricos da infeco
VIH/sida, salientamse as perturbaes que assumem maior relevncia na
prtica clnica, as perspectivas teraputicas no momento actual, bem como a
importncia das interaces e dos efeitos secundrios de alguns frmacos.
506 Slvia Ouakinin
Quadro 2. Interaces entre frmacos metabolizados pelo CYP450

Isoenzima Psicofrmacos Frmacos que Frmacos que
CYP450 metabolizados inibem a isoenzima1 induzem a isoenzima2
3A4 Benzodiazepinas Claritromicina Nevirapina
Buspirona Eritromicina Efavirenz
Citalopram Itraconazol Glucocorticides
Carbamazepina Cetoconazol Rifampicina
Nefazodona Antibiticos Rifabutina
Trazodone Macrlidos
2D6 Mirtazapina IPs (ritonavir e

Fluoxetina nelfinavir)
Paroxetina
Sertralina
Fluvoxamina
AD tricclicos
Venlafaxina
Neurolpticos
tpicos e atpicos
1Aumento dos nveis plasmticos e dos efeitos secundrios dos psicofrmacos.
2Diminuio dos nveis plasmticos e dos efeitos secundrios dos psicofrmacos.
Adaptado de: American Psychyatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with
HIV/AIDS38.
Os aspectos ligados toxicodependncia no so abordados, j que so

alvo de um outro captulo.
Procurase acentuar a dimenso psicossocial associada vivncia da
infeco e valorizar a integrao multidisciplinar que permite delinear inter
venes teraputicas adequadas s necessidades dos indivduos infectados
por VIH.
A experincia adquirida alertanos para a interaco entre o equilbrio
psicolgico e aspectos to importantes como a adeso teraputica antire-
trovrica, o tempo de sobrevida e a qualidade de vida dos doentes.
Neste sentido, de salientar a recomendao da OMS, da importncia
de englobar as necessidades psicossociais dos doentes, incluindo o trata-
mento psiquitrico, como parte integrante dos cuidados globais na infeco
VIH/sida, bem como os resultados positivos que dela decorrem 39.
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IX Seco
Captulo 3
Interveno na comunidade*
Amilcar Soares
Um dos objectivos do Sistema de Segurana Social o de garantir a cober-

tura das necessidades bsicas. Brashaw (1972) afirmou que a histria dos
Servios Sociais a histria do reconhecimento das necessidades sociais e
da organizao social para satisfazlas1.
A teoria das necessidades humanas mais conhecida a de A. Maslow.
Ainda que amplamente difundida, resumirseo aqui os seus aspectos b-
sicos, em nove princpios fundamentais, para facilitar a sua compreenso:
1 As motivaes so elementos inerentes prpria espcie humana.
Potencialmente, podem estar presentes no ser humano todas as
necessidades.
2 A concretizao das necessidades importante para atingir o ho-
mem completo e, portanto, a sua satisfao pode considerarse um
direito humano.
3 As necessidades constituem um valor final, que explica e condi-
ciona toda uma srie de desejos e condutas definidas, isto , tm
um carcter motivador.
4 As necessidades e a sua satisfao esto imbudas de um contexto
externo (a cultura e a socializao) e, por outro lado, de uma srie
de condicionantes internos (a idiossincrasia do indivduo).
5 Duas grandes categorias de motivaes devem ser consideradas,
isto , as necessidades bsicas, relacionadas com a sobrevivncia,
e as necessidades ou metamotivaes que se situam ao nvel do
desenvolvimento.
...As necessidades bsicas podem ser consideradas de deficincia...
mesmo que as metanecessidades paream ter melhor as caractersticas es-
peciais de metamotivaes de desenvolvimento2.
510 Amilcar Soares
6 As necessidades fundamentais e ltimas dos seres humanos so

universais, ainda que com diferentes manifestaes culturais. As
aspiraes so, basicamente, as mesmas, ainda que sejam satisfeitas
de maneiras, culturalmente, muito diferentes.
7 As necessidades apresentam uma estrutura hierrquica, a clebre
pirmide de Maslow. Basta que no se satisfaam as necessidades
de nveis mais bsicos, para que no se manifestam as necessidades
de nvel superior.
... A necessidade de autorealizao e outras necessidades de mais alto
nvel so primordiais, mas podem traduzirse em comportamentos s depois
de que as necessidades de deficincia tenham sido satisfeitas3.
8 A motivao humana interminvel, chegando a nveis cada vez
mais altos, medida que as condies melhoram, nunca se satis-
fazendo completamente.
9 Os nveis de reclamao, tanto individual como social, indicam os
nveis em que as necessidades esto satisfeitas. Mesmo numa so-
ciedade onde o seu nvel de satisfao seja elevado, a insatisfao
no desaparece.
Na base da pirmide motivacional de Maslow encontramse as necessi-
dades bsicas, agrupadas em cinco categorias, estando no vrtice as neces-
sidades de autorealizao ou metanecessidades.
As quatro categorias de necessidades bsicas so:
1 Necessidades fisiolgicas, imperiosas para o ser humano (sono,
fome, sede, etc.).
2 Necessidade de segurana, que inclui os desejos de estabilidade,
de ordem, de um mundo organizado e previsvel e ausncia de
ameaas e perigos. Maslow inclui neste nvel algumas das neces-
sidades fundamentais, includas no Sistema de Proteco Social:
Trabalho, seguro de doena, reformas, etc.
3 Necessidades de pertena todos temos necessidade de manter
relaes afectivas, de nos sentirmos amados e integrados num
grupo. O Sistema de Servios Sociais tem como uma das finalida-
des bsicas conseguir a insero social, evitando situaes de ex-
cluso social.
4 Necessidade de estima o ser humano necessita de se sentir esti-
mado por si mesmo (autoestima) e pelos que o rodeiam, o que
produz sensao de confiana em si mesmo, competncia e con-
trolo a nvel individual, bem como a sensao de reconhecimento
a nvel social.
As necessidades de autorealizao, metanecessidades ou valores como
ser, so um conjunto de necessidades que requerem para a sua manifestao
que estejam satisfeitas, relativamente, as suas necessidades bsicas. Estas
metanecessidades contribuem para o desenvolvimento das potencialidades
humanas e manifestamse nas aspiraes transcendentes, vida espiritual,
valores de verdade, justia, simplicidade, paz, autosuficincia e os desejos
de conhecer e compreender. A sua insatisfao provoca sentimentos de
Interveno na comunidade 511
perda de significado do sentido da vida, alienao e vazio existencial. Entre

as necessidades de autorealizao no existem relaes hierrquicas.
De que forma uma necessidade individual reconhecida como uma
necessidade social? Como que uma sociedade reconhece que deve garan-
tir a cobertura de uma determinada necessidade a todos os cidados e
disponibilizar os meios para isso? Como que a insatisfao de uma ne-
cessidade leva a converter um problema social, reconhecido por uma parte
significativa da populao? Este processo, denominado legitimao, ,
extremamente, complexo e nele intervm mltiplos factores sociais.
Como afirma Ferrn Casas (1996, 109)1, nem todos os autores reconhe-
cem que existem necessidades humanas universalmente aceitveis e com-
partilhveis. A relao entre necessidades humanas, da pessoa individual, e
necessidades sociais, para alguns, est, precisamente, no eixo de que sejam
amplamente assumidas, como realidade social negativa e que temos de su-
perar. O consenso maior nas necessidades situadas na base da pirmide
de Maslow, mas conforme subimos nela e se toma em ateno, detalhada-
mente, cada uma das reas de necessidade, mais se reduz o consenso.
Dentro do modelo de tomada de decises, aplicado evoluo de neces-
sidades sociais (McKillip, 1987; Chacn, Barrn e Lozano, 1989)4,5, incidese
em trs caractersticas fundamentais das mesmas.
1 A identificao de uma necessidade implica juzos de valor pes-
soas com valores diferentes assinalam necessidades diferentes.
2 Uma necessidade social percebida por um grupo particular num
determinado conjunto de circunstncias concretas (incluindo hist-
ricas).
3 Um problema (uma necessidade) o resultado inadequado que se
ajusta s expectativas. Estas expectativas actuam como um critrio
sob o qual se considera o grupo ou a pessoa como necessitado.
Mltiplas expectativas esto presentes, reflectindo valores distintos
(neste sentido, valorizar necessidades implica juzos de valor e,
portanto, nunca ser um processo objectivo).
Podemos dizer que a necessidade um juzo de valor uma pessoa, um
grupo, a sociedade ou a comunidade tm um problema, definido mediante
normas ou critrios de valor.
Tradicionalmente, a interveno social centrouse no atendimento de
necessidades em dfice, mas perfeitamente possvel que se intervenha
sobre as necessidades de desenvolvimento. Por exemplo, as necessidades
sociais que, actualmente, esto legitimadas, como a igualdade de direitos
entre homens e mulheres, antes de ser parte dos direitos subjectivos dos
cidados, comearam por ser uma aspirao de uma minoria. Estas aspira-
es, de melhoria, podem chegar a ser compartilhadas pela sociedade em
geral, momento no qual a presso social correspondente faz presso para
que essas mesmas aspiraes se legitimem, sendo, posteriormente, reconhe-
cidas pelo legislador competente.
Os conceitos de necessidades sociais e problemas sociais pertencem ao
mesmo campo semntico, podendo afirmarse que o primeiro aparece mais
512 Amilcar Soares
em literatura psicossocial relacionado com a evoluo e a forma de lhes dar

resposta e a segunda tem mais presena em literatura de carcter sociol-
gico, em relao com a dinmica dos mesmos.
A definio de problema social depende da perspectiva terica que se
adopte. As definies de problemas sociais podem distinguirse das grandes
perspectivas. Por um lado, as definies que acentuam os critrios objecti-
vos prejudiciais dos problemas, ainda que estes no sejam sempre identifi-
cveis pela sociedade, como situaes que poderiam ser obra de mudana;
por outro lado, h as que s existem quando um grupo significativo dentro
da sociedade define e percebe algumas condies como um problema e, por
sua vez, pe em marcha aces para resolvlo.
Os problemas sociais definemse, enquanto tal, quando um grupo signi-
ficativo de pessoas identifica e reconhece situaes sociais como nodese-
jveis, sendo imprescindvel que essas mesmas pessoas tenham poder sufi-
ciente para transmitir essa percepo a outros sectores da sociedade.
Sabese que as classes mais desfavorecidas do ponto de vista econmico
e social tm uma esperana de vida menor, apresentando uma maior inci-
dncia de doenas, de mortalidade infantil e de outros tipos de incapacidades,
verificandose, de facto, uma associao muito clara entre pobreza e sade.
A melhoria dos cuidados de sade e acesso aos servios de sade pelos
mais desfavorecidos no correspondeu a uma alterao na distribuio da
sade, pois esta continuou a ser mais privilegiante nas classes mais favore-
cidas (Cockerham, 1992)*.
A definio do conceito de sade de uma maneira precisa e exacta, e
que seja tido como universal, no fcil, j que atravs da histria, o seu
conceito tem variado, de acordo com o tempo e que cada um interpreta a
sade em relao s suas ideias, sociedade e cultura onde vive.
At h pouco tempo e ainda hoje, a sade entendida com ausncia de
doena ou de dor, mas, na actualidade, entendese a sade e, portanto a
doena, como uma interaco dos aspectos fsicos, psquicos, sociais e am-
bientais que interagem na vida de cada homem e de cada mulher. Estas
consideraes so reconhecidas por diferentes autores e organismos.
A Organizao Mundial da Sade (OMS), na sua carta de criao, em
1948, definia a sade como um estado completo de bemestar fsico, men-
tal e social, e no consiste somente na ausncia de doenas. Ao se ter
acesso ao melhor estado de sade que se conseguir, constitui um dos direi-
tos fundamentais de todo o ser humano, qualquer que seja a sua raa, reli-
gio, ideologia poltica, condio econmica e social. A sade de todos os
povos uma condio fundamental da paz mundial e da segurana; depen-
de da cooperao mais estreita possvel entre os Estados e os indivduos.
Mais tarde, em AlmaAta, a OMS definiu a sade como o perfeito
estado de bemestar fsico, mental, social e a possibilidade para qualquer
indivduo poder desenvolver todas as suas capacidades de ordem intelectual,
cultural e espiritual.
O bemestar fsico referese ao aspecto funcional do corpo, quando
existe perfeito funcionamento dos seus rgos e da respectiva configurao
corporal. O bemestar mental referese ao aspecto psicolgico do indivduo.

o mesmo que dizer que a sua conduta seja normal e adaptada ao meio
que o rodeia. O bemestar social refere ideia de que o Homem um ser
social por natureza, devendo, portanto, estar integrado na colectividade
(familiar, trabalho, amigos, etc.) e manter relaes harmoniosas com ela.
Hernn San Martin, em 1982, definiu a sade como um fenmeno
psicolgico, social, dinmico, relativo e muito varivel. Na espcie humana
corresponde a um estado ecolgicofisiolgicosocial do equilbrio e da
adaptao a todas as possibilidades do organismo humano, face comple-
xidade do ambiente social.
Ivn Ililich, em 1984, diz que a sade a capacidade de adaptao, face
ao que nos envolve, a capacidade de crescer, de envelhecer, de curarse e,
ainda, a capacidade de sofrer e de esperar a morte em paz. A sade tem
em conta o futuro.
VallejoNjera define a sade como o estado subjectivo do equilbrio
social do indivduo na comunidade, que lhe permita sentirse, suficiente-
mente, integrado nela, ao no sentir nenhuma alterao fsica, mental ou
social, de menosvalia, nem ser rejeitado nem separado por aquela.
A concepo subjectiva da sade baseiase na sensao de bemestar a
sade a propriedade de bemestar ou a sensao e a percepo de ausn-
cia do malestar e da dor. A concepo subjectiva a que determina a
procura e o uso, em grande parte, da assistncia mdica, mas o mdico
que determina os servios que o paciente deve receber.
A concepo objectiva diz que a sade o resultante de critrios das
pessoas que nos rodeiam, no que concerne nossa situao em relao a
uma srie de normas aplicveis aos diferentes nveis em que se estrutura o
homem e a mulher (nvel fsicoqumico, nvel biolgico, nvel psicolgico
e nvel sociocultural).
Objectivar quer dizer aplicar critrios de medidas a uma srie de par-
metros. Considerase com sade a pessoa que no tem manifestaes de
doena.
Num estudo feito por Ostrove e Adler (1998), onde se confrontou a sa-
de autoavaliada com uma srie de indicadores de estatuto socioeconmico
(educao, rendimento familiar, profisso e situao perante o mercado de
trabalho), mostrouse uma forte relao positiva entre sade e estatuto so-
cioeconmico, quer para homens quer para as mulheres.
Muito embora a raa surja frequentemente como um indicador associa-
do a condies sociais de pobreza e excluso social, se colocarmos de lado
a hiptese de se considerar a raa numa perspectiva biolgica, gentica, a
discusso desta varivel muito prxima da realizada para a classe social,
podendose juntar questes polticas e sociais, interligadas com o racismo,
as migraes e a desadaptao ambiental da maioria das minorias face
cultura dominante.
Krieger e Fee (1994), num estudo realizado, demonstram que homens e
mulheres brancos tm melhor sade e que, dentro de cada raa/etnia, a
mulher a mais saudvel, mantendose internamente, para cada raa, o padro
514 Amilcar Soares
da distribuio da sade por classes. Habitualmente, os dados disponibili-

zados interessamse mais por umas raas de que por outras, sendo que os
estudos predominantes so efectuados nos Estados Unidos da Amrica
(EUA), nesses mesmos dados predominam brancos e negros, e s muito
recentemente se falando de hispnicos ou asiticos.
Em Portugal, so poucos os estudos que consideram a variao entre
raas e, mesmo actualmente, as nossas estatsticas de sade no diferenciam
as minorias tnicas, devendose tal fraca preocupao poltica e social
relativamente a este assunto.
Socialmente, a sade no depende s da adaptao ao meio ambiente,
mas tambm ao meio social. Este um factor de sade ou de doena, e a
adaptao ao meio um modo de considerar ou definir a sade, pelo que
o mdico dever indagar dos antecedentes biogrficos dos seus pacientes.
A morbilidade (efeitos das doenas na populao dos factores sociais parte
de um isolamento, a solido, a marginalizao social, o afastamento social
e o desemprego e, outras formas de transtornos nas relaes do ser humano
com a sociedade).
O conceito de sade tem muitas variveis, que abarcam a vida humana
e afectam a humanidade em todas as suas dimenses e tem um carcter
sistmico, que dificulta a sua compreenso, se se abordar, isoladamente,
elemento por elemento. O ser humano, como todos os seres vivos, est
constantemente submetido s influncias do meio em que vive. O conceito
de sade e de doena est determinado e condicionado por estas influncias
do seu meio ambiente, sendo que abarca desde os aspectos biolgicos e
sociolgicos aos culturais.
O ser humano recebe, por herana biolgica, uma dotao gentica dos
seus ancestrais, que condiciona a sua constituio. A cincia gentica hu-
mana incide na descoberta das variantes hereditrias do ser humano, sendo
que a maior parte destas variantes no so perigosas, porque oferecem
espcie a capacidade de adaptao ao meio, que muda constantemente. Se
estas variantes so extremas, associamse com doena clnica em algum
momento da vida humana.
A Ecologia baseiase na concepo da vida, como uma luta contnua
com os organismos para se adaptar ao meio onde se encontram. O ser hu-
mano tem conscincia de que pode transformar as condies que marcam
a sua existncia. O ser humano tem uma relao com o ecossistema total,
de que fazem parte, e se a sade parte da vida, h que considerar esta
dimenso j que o meio ambiente produtor de sade ou gerador de doen-
a. A sade est relacionada com a funo das relaes que se estabelecem
em comunidade da populao e o meio ambiente.
A educao para a sade incide, muito directamente, na dimenso cul-
tural da sade. Cada povo interpreta a doena, o sofrimento e a morte,
segundo o que ele e o que quer ser. Sade e doena esto ligadas ao modo
de vida e, por isso, no podem ser isoladas do contexto em que se produzem.
A forma como vivemos ajuda ou prejudica a sade. A OMS, em 1982, faz
eco do elevado nmero de mortes que causam as doenas cardiovasculares,
o cancro e os acidentes de viao, ficando para depois a sida, dizendo que

estes problemas reflectem a importncia dos estilos de vida e dos modos
de comportamento, como determinantes da situao sanitria das comuni-
dades. A medicina preventiva pretende a participao em grande escala de
todos os cidados e por isso insiste na educao para a sade.
Segundo a OMS, em 1981, a alimentao, o alojamento e o trabalho so
os pilares bsicos da sade, porque esta se mantm ou se perde onde a
populao vive e trabalha. Estes trs pilares so a expresso do factor eco-
nmico, causador das desigualdades escandalosas perante a sade. Segundo
a UNICEF (1979), a pobreza conduz a um retardamento do desenvolvimen-
to humano e com ele a causa principal da doena, mas o crescimento eco-
nmico, por si s, no acarreta melhor situao sanitria, que pode ter
efeitos adversos na sade se no acompanhada dos meios apropriados para
conter esses efeitos e para favorecer o desenvolvimento social (doenas
cardiovasculares associadas aos modos de vida, neuroses, depresses, can-
cro patologias prevalentes na sociedade economicamente desenvolvida e,
ao inverso, serem os menos frequente nas sociedades do terceiro mundo).
O conceito de Sade Pblica tem sido interpretado de diferentes manei-
ras, segundo o Pas de origem. Por exemplo, nos EUA e nos pases da
Amrica do Sul a designao deste conceito de salubridade, que equi-
vale a saneamento do meio fsico e, posteriormente, foi ampliado para ex-
pressar planos polticos, em matria de sade de um Pas.
Em 1973, a OMS definiu Sade Pblica como O conceito de Sade
Pblica referese a todas relacionadas com a sade e a doena de uma po-
pulao desde o estado sanitrio e ecolgico do meio ambiente at orga-
nizao e funcionamento do sistema do servio de sade e/ou doena in-
cluindo planificao e gesto dos mesmos. A Sade Pblica ocupase da
sade global das populaes, desde os aspectos da promoo at proteco
da sade. Cura. Readaptao e Educao para a Sade.
A Sade Pblica expressa os planos polticos em matria de sade de
uma regio ou Pas, pondo nfase em aces sobre o ambiente e reconhece
a importncia dos aspectos sociais nos problemas de sade, causados pelos
estilos de vida. Assim, tentase evitar cair no simplismo de culpabilizar o
doente da sua prpria doena. Muitos dos actuais problemas de sade so
vistos como sociais, noindividualizados, e destacase a importncia que
eles tm nos temas da poltica local e nacional. O meio ambiente no s
o fsico, mas, tambm, abrange o psicolgico e social, devendo levarse em
linha de conta todos os aspectos relacionados com eles.
Abordar estes problemas, como interesse nas polticas de sade supe
apoiar estratgias de promoo da sade, como:
1 Promover uma poltica de sade.
2 Criar condies que contribuam para a sade.
3 Reforar as aces comunitrias.
4 Desenvolver as habilitaes.
Armstrong (2001**) afirma que os comportamentos saudveis so preven-
tivos, algo que faz com que o indivduo seja chamado a ser um verdadeiro e
516 Amilcar Soares
autntico produtor de sade atravs da adopo de comportamentos pro-

tectores de sade, transformandose num objecto dentro de um espao
biogrfico e social, mais do que dentro dos limites anatmicos.
Mas existe para todos ns um conhecimento de senso comum sobre o
que so comportamentos saudveis ou no para cada estdio do curso de
vida e dentro de um determinado contexto sociocultural (Backett e Davison,
1995).
Guyatt (1993***) chama a ateno para a necessidade de uma nova
filosofia na interpretao da qualidade de vida relativamente sade, como
forma de nos libertarmos da hegemonia da viso da classe mdia america-
na sobre este assunto. A necessidade destes estudos sociais aprofundados
sobre o porqu de determinados comportamentos, reconhecendo a sua es-
pecificidade cultural, para que se possa reconhecer se um indivduo tem
ou no boas razes para ser ou se comportar de uma determinada forma.
A relao entre o estilo de vida e o curso de vida permite ser o ponto
de partida para intervenes preventivas mais eficazes, quando se colocam
questes a nvel da conjuntura biogrfica individual.
O Programa das Naes Unidas para o Desenvolvimento, da ONU e da
UNESCO, emprega um conceito distinto entre desenvolvimento social (co-
munitrio) e desenvolvimento humano.
As denominadas disciplinas de sade operam num amplo sector da
realidade, que compreende todos aqueles processos, os quais incluem o
ser humano como unidade e de interaco. No se trata de homens e de
mulheres isolados, que assimilam com esforo e gradualmente a necessi-
dade de se relacionarem uns com os outros, por um instinto gregrio.
Enquanto seres humanos, somos produtos das relaes com outros seres
humanos, portanto, um produto social. Nenhum ser humano pode ser
compreendido fora do contexto social em que, como sntese, assume um
grupo familiar, um grupo de trabalho, um grupo de bairro, de vizinhana
ou comunitrio, um grupo tnico e um grupo pertencente a uma classe
social determinada, que de vrias maneiras vo construindo a sua essncia,
quer dizer, a sua personalidade.
Indivduogrupocomunidade no so entidades humanas isoladas, mas
sim uma unidade. A problemtica da sade, que afecta o indivduo, surge
e/ou afecta o seu grupo familiar e os outros grupos onde este interage. E
esses grupos configuram uma comunidade, entendida esta como um sistema
de relaes sociais que funcionam num espao definido integrado com base
num conjunto de normas e valores compartilhados.
A sade comunitria significa sade para todos, isto significa que se
deve articular, operativamente, todos os recursos da comunidade, em funo
da manuteno, preveno e recuperao/tratamento da sade.
O conceito de sade comunitria referese aos diferentes programas de
sade pblica local, que so planificados, dependendo das necessidades e
problemas de sade de uma comunidade concreta e determinada. Portanto,
tratase de uma estratgia para aplicao dos programas de sade pblica e
no de uma especialidade nova da sade pblica e menos da medicina.
Sade comunitria referese, portanto, aos programas de sade pblica

levados a cabo num lugar concreto, de acordo com as necessidades parti-
culares desse lugar.
O conceito de desenvolvimento social est, intimamente, ligado
aco dos governos, contudo no podendo estes garantir a felicidade,
muitos cidados de pases no desenvolvidos sentemse felizes. O desen-
volvimento humano vai para alm da cobertura das necessidades bsicas,
j que se aplica tanto aos pases pobres como aos pases do primeiro
mundo (Streeten, 1995)6.
Para a UNESCO, as principais metas de interveno para o desenvolvi-
mento social so: Fomentar a capacidade endgena, mediante a promoo
de recursos humanos lutar contra a pobreza e a excluso, ter em conta os
factores culturais, no desenvolvimento de cada sociedade, melhorar a qua-
lidade de vida, sensibilizar para as questes ambientais, colocar ao servio
das comunidades os novos meios de comunicao e melhorar o acesso
cincia e tecnologia, ou seja, o conceito de desenvolvimento anda a par
com a qualidade de vida e bemestar social.
A promoo da sade tende a elevar o nvel de sade do indivduo, da
famlia e da comunidade, para que se mantenham sos e no adoeam.
Equivale finalidade de fomento e proteco juntos.
A promoo da sade aplica os seus programas e projectos de sade
comunidade, mas tambm lhe interessa conhecer, recolher e dar apoio s
actividades de sade, que se criaram de forma espontnea na comunidade,
e que a sua finalidade no seja somente de controlo das doenas na comu-
nidade, mas, tambm, promover a autonomia e capacidade funcional das
pessoas e a sua nodependncia dos profissionais dos servios humanitrios.
A promoo da sade descobre os grupos de autoajuda e de mtua ajuda
e v neles uma expresso da participao da comunidade no sistema socios-
sanitrio e fomentaa.
Na Conferncia Internacional para a Promoo da Sade, em Otava,
Canad, em 1986, a OMS elabora uma Carta onde se ampliam aspectos
referentes definio de sade, e diz A promoo da sade um proces-
so atravs do qual se confere populao os meios para assegurar o con-
trolo sobre a prpria sade e para incrementla. Para que se atinja este
objectivo, consideram que se deve elaborar uma poltica de promoo da
sade, que implica diferentes elementos interrelacionados e com uma pers-
pectiva socioecolgica. Fortalecer a aco comunitria, para estimular a
independncia dos indivduos e a cooperao social. Isto pressupe reorien-
tar os servios de sade e incluir a participao de outros servios impli-
cados na promoo da sade (trabalho, servios sociais e de educao,
entre outros).
S assim se pode considerar a medicina, do ponto de vista da promoo
da sade, no s como curativa, mas, tambm, como elemento que contribui
para assegurar uma forma de vida equilibrada e saudvel.
A promoo da sade foi sintetizada atravs dos seguintes princpios
gerais de actuao:
518 Amilcar Soares
1 Implica trabalhar com as pessoas, no sobre elas.

2 Comea e acaba na comunidade local.
3 Est dirigida para as causas da sade, tanto imediatas como sub-
jacentes.
4 Tem tanto interesse pelo indivduo como pelo meio ambiente.
5 Visiona as dimenses positivas da sade.
6 Afecta e dever envolver todos os sectores da sociedade e o meio
ambiente.
A qualidade social da sade consubstancial ao ser humano, que se
estrutura e se realiza com os que o rodeiam, causa e resultado das relaes
sociais e pessoais. A ideia de sade vinculase, necessariamente, com a ideia
de solidariedade, de participao e com a ideia de partilhar, incluir e inte-
grar. Supe trabalhar para a sade, em lugar de trabalhar para responder s
doenas. Os processos e mecanismos de evoluo pessoal e grupal, a com-
plexidade das relaes familiares e institucionais, sociais e comunitrias, os
mecanismos pelos quais se condicionam as atitudes e comportamentos, pede
um saber especializado de diferentes disciplinas para abordar a sade numa
perspectiva global. Alguns dos factores de sade que condicionam os pro-
blemas sociais so:
1 As doenas crnicas (hbitos de vida alimentao incorrecta,
sedentarismo, lcool, tabaco e stress).
2 Os factores hereditrios, o clima, ateno sanitria inadequada
(ausncia de exames peridicos em populao de risco, falta de
formao continuada dos profissionais e noprofissionais ligados
sade, falta de participao da comunidade, falta de sistemas de
vigilncia epidemiolgica).
3 As condies laborais (deficientes condies ambientais, ritmo de
trabalho, incumprimento da legislao e trabalho sedentrio).
4 Idade e falta de educao para a sade (desconhecimento, por
parte do doente da sua doena e automedicao).
5 Factores climatricos e mudanas de estao (temperatura elevada,
humidade).
6 Condies do meio ambiente (tipo de habitao, condies sanit-
rias, falta de educao sanitria, deficientes condies higinicas
em meio laboral, assistncia sanitria deficiente e factores socio-
culturais).
7 Acidentes (falta de segurana no meio laboral, indigncia, alcoo-
lismo, pluriemprego).
8 Conduo em condies inadequadas (medicao sem controlo,
fadiga, stress, nocumprimento das revises fixadas, falta de qua-
lidade nas revises, mau estado do pavimento das estradas, m e/ou
falta de sinalizao, condies climatricas).
As pessoas ou grupos sociais que no tiveram acesso a determinado
nvel de produtividade e de consumo (doentes crnicos e deficientes, entre
outros) ou que no aceitam uma srie de valores e normas estabelecidas
pelas classes dominantes (minorias tnicas e culturais) so excludos da
sociedade e marginalizados, indicadores como o trabalho, fonte bsica de

receitas (desemprego, o trabalho precrio e o subemprego so situaes
de necessidade), a educao (as barreiras culturais incidem de forma dis-
criminatria no mundo laboral), a sade (difcil acesso aos servios de
sade, utilizao incorrecta dos mesmos, falta de preveno, agravam a
situao de carncia), habitao precria (localizao em zonas desuma-
nizadas e de difcil acesso), conduzemnos aos diferentes graus de polipa-
tologias sociais ou doenas, pragas ou epidemias sociais, como o fenme-
no da acumulao dos problemas, doenas e carncias nas mesmas
pessoas que padecem de precariedade econmica e social.
Existem tambm uma srie de factores, que desencadeiam a marginali-
zao e que conduzem a problemas de sade, tais como os factores end-
genos, ou seja, aqueles cuja origem est no indivduo em si, na sua consti-
tuio ou circunstncias estritamente pessoais, como os doentes crnicos ou
incapacitados permanentes, os que sofrem acidentes e padecem de uma
incapacidade grave, os deficientes fsicos, psquicos e sensoriais, os que tm
uma conduta diferente.
Poderse referir a alguns factores sociais caractersticos, que correspon-
dem a determinados grupos ou pessoas, mas que no definem um perfil tipo
e que geram problemas de sade, tanto a nvel fsico como emocional.
Esto neste caso os seguintes grupos sociais:
1 Casais jovens desempregados (sem formao, nunca trabalharam
ou procuram o primeiro emprego e com problemas de sade por
exemplo, toxicodependentes).
2 As mes solteiras (dependncia da famlia, trabalho instvel, ins-
tabilidade emocional e crianas em risco de maus tratos).
3 Cnjuges separados (dependncia econmica e/ou emocional, pro-
blemas de toxicodependncia, absentismo e fracasso escolar).
4 Desempregados de longa durao (dificuldade de reinsero social, to-
xicodependentes, problemas mentais e elevado nmero de solteiros/as).
5 Etnia cigana (venda ambulante, analfabetismo, problemas de habi-
tao, toxicodependentes, problemas mentais, doenas infecciosas
e parasitrias).
6 Famlias monoparentais.
As intervenes para potenciar o apoio social, cujo objectivo o da
comunidade no seu todo, tm como finalidade promover a confiana de
maneira informal no apoio social e estimular a expresso de apoio social
na vida quotidiana, sendo, portanto, intervenes baseadas, na maioria dos
casos, no efeito directo do apoio social, ainda que possam, ao mesmo tem-
po, apoiarse aquelas pessoas que atravessam crises transitrias. Tratase,
pois, de incrementar os recursos da prpria comunidade, para solucionar os
seus problemas e melhorar a utilizao desses recursos, fomentando o em-
powerment da comunidade.
Dentro desta categoria, podemos incluir os Centros de Atendimento e
Informao, Promoo e Formao para a autoajuda (Clearinghouses), onde
as suas funes incluem:
520 Amilcar Soares
1 Informao e conexo com grupos de autoajuda, por exemplo,

linhas de informao gratuitas.
2 Consulta, assessoria e apoio logstico aos grupos.
3 Educao comunitria sobre a ajuda mtua.
4 Investigao e evoluo dos grupos de ajuda mtua.
A famlia o sistema de apoio ideal. Os grupos de autoajuda e de
ajuda mtua comportamse como uma famlia artificial.
Levine e Perkins (1987)7 descrevem as funes que cumprem os grupos
para com os seus membros:
1 Favorecem a comparao social, reduzindo as diferenas sociais
dos seus membros, promovendo o sentimento psicolgico de comu-
nidade.
2 Proporcionam uma ideologia que d significado s circunstncias
particulares da vida diria, a pessoas que no se ajustam nor-
ma.
3 Proporcionam uma oportunidade para a autorevelao e crtica m-
tua; ao compartilhar sentimentos aprendem novos comportamentos.
4 Proporcionam modelos de conduta mtua, pois a ajuda recproca.
5 Ensinam estratgias efectivas de enfrentar os problemas do quoti-
diano, pois compartilhando experincias dirias descobremse es-
tratgias para as enfrentar.
6 Proporcionam uma rede de relaes sociais, pois os membros do
grupo criam uma rede de vnculos sociais, dificilmente acessvel
para pessoas que so estigmatizadas e marginalizadas pela socie-
dade.
Quando o objectivo alterar comportamentos considerados de risco,
como o de contrair a infeco por VIH, imprescindvel que, a par da
informao geral sobre a doena e a suas formas de transmisso, se conhe-
am as atitudes das pessoas face a variveis como o uso do preservativo e
as implicaes (custos) pessoais e sociais envolvidas na sua utilizao.
Reduzir o risco de transmisso da infeco por VIH apresenta um cer-
to nmero de desafios, pois as sensibilidades do pblico podem limitar a
emisso de material sexual explcito atravs dos media. O embarao e o
medo da estigmatizao podem inibir a frequncia das reunies de educao
abertas ou de sesses de aconselhamento (Smith, 1987****).
A doena crnica constitui, na actualidade, um dos maiores problemas
que a medicina e as cincias da sade enfrentam. Existe um efeito directo
da doena crnica na qualidade de vida dos indivduos infectados e dos que
lhe esto prximos (afectados), a um nvel macro, nas economias dos pases
que assumem para si as responsabilidades de sade e segurana social dos
seus cidados incapacitados.
A seleco das variveis fundamentais da sade e desigualdade so re-
presentadas em trs perspectivas:
1 A problemtica da desigualdade natural face desigualdade social
se se considerar a natureza prpria de cada indivduo, face so-
ciedade, na interpretao da sade, da doena e da morte.
2 Da doena como causa de desigualdade social, isto , desigual-

dade social porque h pessoas ss e pessoas doentes. De acordo
com esta interpretao, as pessoas ss so as que ascendem so-
cialmente, as que tm alta produtividade no trabalho e conseguem
xito social. Os doentes, os dbeis, so os que descem, so os
que no conseguem sair da pobreza, os que se mantm margina-
lizados.
3 A terceira varivel interpretativa da desigualdade na sade a
doena e a falta de sade, consideradas como consequncia da
desigualdade social. O preo da cessao da fora de trabalho est
relacionado com o risco que o tipo de trabalho conduz perda de
sade e com o risco que a perda de sade conduz perda da ca-
pacidade produtiva.
O reconhecimento de que os problemas de sade esto intimamente li-
gados s condies sociais, econmicas e polticas de cada grupo ou pessoa
data de h muito tempo. Ramazzini B publicou em 1713 a sua obra Das
doenas ocupacionais, o testemunho sobre a assistncia hospitalar da sua
poca, e destaca como problema principal dos doentes a carncia de bens
mnimos para recuperar a sade.
McKeown e Lowe assinalam quatro grandes vias de melhoramento das
condies de sade, das quais s alguma estritamente mdica:
1 Controlo da herana gentica, que modifica a constituio gentica
da populao.
2 As medidas pessoais como a imunizao, reconhecimento e mu-
dana de hbitos pessoais como o tabaco, o lcool, a sobrealimen-
tao, exerccios fsicos e hbitos de conduta social.
3 O controlo do meio ambiente, como a nutrio, a gua, os animais,
o ar, a atmosfera, o local de habitao e o local de trabalho.
4 Os servios estritamente mdicos como hospitais, prticas mdicas
e servios pblicos afins.
O uso diferenciado dos servios de sade segundo a classe social, diznos
da capacidade da eficcia do sistema de sade, tanto privado como pblico,
que inversamente proporcional necessidade objectiva da sua necessidade,
sendo que os que mais necessitam nem sempre so os que mais a utilizam,
seja os servios de maternidade ou de medicina preventiva.
Tambm o tipo de morbilidade, e no s a quantidade, est relacionado
com as condies sociais. As diferenas mantmse entre regies, bairros e
classe social.
Por ltimo, o sistema de Segurana Social tem um efeito de igualdade
no sentido, que supe a utilizao conjunta, no estratificada por classes
sociais, dos servios e espao de sade institucionais. Para que esta situao
igualitria da segurana social se mantenha, necessrio que as desigual-
dades sociais dos que recorrem aos servios da Segurana Social no se
traduzam num tratamento diferenciado dentro da Segurana Social.
Com efeito, o grande avano no prolongamento da esperana de vida
no tem ocorrido a par com a qualidade de vida, principalmente por esse
522 Amilcar Soares
prolongamento de esperana de vida no conseguir manter os indivduos

saudveis at morte.
O sistema de sade est vocacionado, na sua essncia, para a resoluo
da crise, isto , para o tratamento das doenas agudas. As expectativas
iniciais dos doentes vo no sentido da cura e resistem, durante um tempo,
aceitao de um prognstico, que aponte um futuro, que, mesmo estvel,
por vezes incapacitante progressivamente, colocando a pessoa a um nvel
de desempenho inferior ao que era o seu.
Frequentemente, os prprios doentes tornamse especialistas sobre a sua
doena e s depois conseguem controlar o impacto da doena sobre si pr-
prios. Em situaes de doena crnica, os indivduos vem a sua autoesti-
ma ameaada, e isto tanto mais evidente, quanto mais recente seja o seu
diagnstico. No entanto, isto no significa que as pessoas doentes perma-
neam perturbadas e no tenham um bemestar psicolgico (Helgeson e
Mickelson, 2000)*****. Helgeson e Mickelson referem que um dos meca-
nismos de que os doentes crnicos se servem a comparao social com
os outros doentes (ainda) menos afortunados, o que parece confortlos.
necessrio desenvolver algumas tarefas face doena crnica, que so
de acordo com Corbin e Strauss (1995):
1 Uma tarefa relativa doena, em que o indivduo tenta prevenir e
lidar com a crise, com os sintomas e com o diagnstico.
2 Tarefas relativas vida quotidiana, que tm a ver com as activida-
des do diaadia e com as actividades instrumentais relativas casa,
ao trabalho, aos filhos e amigos.
3 Tarefas de reconstruo biogrfica, para encontrar novo sentido
para a prpria existncia.
Todas estas tarefas podem ser facilitadas pela partilha, j no s dentro
da rede social de suporte existente, mas recorrendo a redes de apoio infor-
mal, como os grupos de apoio e autoajuda. O princpio de funcionamento
destes grupos muito simples e constituise na base da partilha voluntria
de experincias comuns, verificandose um efeito positivo dessa troca de
experincias para a autoestima dos indivduos, pelo facto de os retirar
solido a que a sua condio de doentes muitas vezes os remete. Os grupos
de autoajuda so tambm locais de partilha de informao sobre a doena,
sobre os servios de apoio existentes que sejam teis para os doentes e
sobre procedimentos adequados do ponto de vista pessoal, legal e outro, que
optimizem a qualidade de vida do doente crnico.
Os problemas sociais relativos problemtica de VIH/sida, em Portugal,
s comearam a ter forma visvel depois de 1990, aquando do aparecimen-
to das primeiras organizaes nogovernamentais (ONG), como o Projecto
Amizade em Darque, Viana do Castelo, e da Liga Portuguesa Contra a Sida
(LPCS). Muito embora existisse um gabinete de observao da epidemia da
sida, criado por volta dos anos 19841985, dando origem, posteriormente,
Comisso Nacional de Luta Contra a sida (CNLCS), pouco ou nada trans-
parecia da problemtica, excepo feita quando um problema saltava para
as primeiras pginas dos media.
em 1993 que se d o surgimento de mais ONG ligadas rea do VIH/

sida, como a Associao Abrao, a Fundao Portuguesa A Comunidade
Contra a sida, a Associao Positivo e Associao SOL. Estas diversas e
diferentes ONG criaramse como forma de dar uma resposta social, nas
reas onde as organizaes governamentais no responderam.
A Associao Abrao tem uma aco mais poltica interventiva, onde
predomina a luta atravs da informao/formao, atravs dos meios de
comunicao social, expondo publicamente as necessidades na preveno
primria e nas necessidades dos infectados e afectados por VIH/sida.
A Liga Portuguesa Contra a sida tem tido uma interveno preventiva,
primria e secundria. Primria, ao criar a primeira linha telefnica de apoio
e informao sobre a problemtica da sida (Linha SOSsida), e secundria,
atravs da criao do grupos de interajuda para infectados e afectados e
ainda um servio de apoio hospitalar.
O papel da Fundao Portuguesa A Comunidade Contra a sida tem
um cariz mais comunitrio junto da sociedade, como formadores junto de
populaes especficas (bombeiros, pessoal mdico, paramdico, etc.), com-
batendo a discriminao social e apelando solidariedade comunitria.
A Associao Sol criada pela necessidade de apoio s crianas que
nascem portadoras de VIH, assim como aos respectivos pais e famlias.
Em 1998, a Associao Portuguesa de Seropositivos, Brilhar, criada
em Braga, tendo como fundadores portadores de VIH e nascendo pela von-
tade de criar um espao descentralizado e onde se renam pares de iguais,
tendo apoio psicossocial.
A Associao Positivo nasce da falta de espaos, onde as pessoas infec-
tadas e afectadas pudessem encontrar outros iguais. Criada quando da ine-
xistncia de uma rede de apoio psicolgico e social, a Associao Positivo
nasce da vontade de pessoas que, sendo portadoras de VIH/sida h mais de
trs anos, se sentiram capazes de mobilizar outras (infectadas e afectadas)
a encontrarem um espao, onde a partilha entre pares os une e fomenta o
apoio na vontade de continuar a viver, aprendendo a conviver e a viver com
o vrus.
A minha experincia pessoal, enquanto portador de VIH e fundador das
associaes Projecto Amizade e, posteriormente, Positivo, tem como funda-
mento um conceito de desenvolvimento social intimamente ligado aco
da sociedade, como factor interventivo na resposta social atitude passiva
dos governos.
A necessidade de autoestima, junto de uma populao, como a porta-
dora de VIH/sida, e os que a rodeiam, um factor de confiana para o
reconhecimento social e desenvolvimento das potencialidades humanas, que
contribuem para o desenvolvimento social e comunitrio, na relao entre
as necessidades humanas da pessoa individual e as necessidades sociais.
Desta forma, possvel que um maior conhecimento do problema indi-
vidual como portador de VIH/sida seja uma maisvalia no cuidado da ma-
nuteno de uma qualidade de vida individual e no combate propagao
do vrus e, ainda, do consequente aumento de seropositivos.
524 Amilcar Soares
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X SECO
Preveno
e sade pblica
X Seco
Captulo 1
Factores de risco de transmisso sexual

e interveno na preveno*
Slvia Ouakinin
Introduo
O conhecimento da transmisso sexual e sangunea de VIH remonta ao incio

dos anos 80. De igual modo, a importncia da preveno como nica medida
eficaz no controlo da epidemia, cedo nos confrontou com as dificuldades
prticas que deixava antever1.
A preveno do risco de infeco por VIH implicava informar, clarificar
aspectos relevantes sob o ponto de vista da transmisso do vrus e dos
comportamentos que a favorecem e, sobretudo, modificar esses mesmos
comportamentos em reas to complexas e interditas como a da sexuali-
dade.
A noo inicial de grupos de risco ter contribudo em larga medida
para um sentimento de falsa segurana, que se instala na populao em
geral e para a estigmatizao das pessoas infectadas por VIH 2.
Recusar o princpio da associao entre homossexualidade, toxicodepen-
dncia e sida sem, no entanto, minimizar os riscos inerentes a comporta-
mentos associados a prticas sexuais e de consumo de drogas, tarefa di-
fcil e nem sempre bem sucedida. Passar da noo de grupos de risco
restrita e tranquilizadora, noo de comportamentos de risco, generaliz-
vel e inquietante, foi o primeiro passo no sentido de promover uma preven-
o eficaz, a nvel da transmisso sexual.
Em todo o caso, o conhecimento dos riscos e dos comportamentos se-
guros a adoptar no se fez acompanhar pela adeso s normas de preveno
da infeco, sendo aparentemente mais fcil modificar as atitudes face a
VIH, do que o comportamento sexual3. A anlise dos determinantes prov-
veis dos comportamentos tornouse, ento, indispensvel quer em termos da
528 Slvia Ouakinin
percepo do risco, quer da avaliao do risco e dos factores que influenciam

a modificao de comportamentos, no sentido da promoo da sade.
Um outro aspecto que tem vindo a assumir uma dimenso importante e
muitas vezes esquecida o da anlise da sexualidade dos seropositivos,
tambm ela indispensvel preveno eficaz.
A percepo do risco
A percepo da vulnerabilidade a uma qualquer situao de ameaa poder
estar na base da modificao do comportamento, no sentido de evitar essa
mesma ameaa4.
Os factores que intervm na percepo do risco, analisados a partir de
uma perspectiva psicossocial, contemplam a participao do contexto social
e de aspectos individuais, na construo da estimativa subjectiva do risco.
Vrias investigaes sugerem que estes factores podem ser agrupados em
diferentes nveis, nomeadamente o intrapessoal, o interpessoal e o grupal.
Os factores intrapessoais esto ligados aos sentimentos de controlo, autoefi-
ccia e optimismo, que so usados como estratgias cognitivas de minimi-
zao do risco, em situaes de ameaa grave, tal como o caso da infeco
por VIH5. Os factores interpessoais esto ligados dimenso relacional e,
no caso da sida, qualidade da relao e ao optimismo/confiana face ao
parceiro, que medeiam a suposta relao entre amor e invulnerabilidade 6,7.
A dimenso grupal remete para a identidade social, as crenas e valores
do grupo, surgindo, no caso da sida, a invulnerabilidade doena ligada
noo de grupos de risco, com os quais o sujeito no se identifica 5,6.
A avaliao do risco
A compreenso detalhada dos comportamentos de risco e do seu peso rela-
tivo em diferentes populaes implica uma avaliao objectiva que supe a
utilizao de instrumentos construdos especificamente para esse efeito.
Chawarski, et al., num estudo recente, analisaram os instrumentos dis-
ponveis para a avaliao do risco associado a VIH, salientando como as
principais limitaes destes instrumentos a ausncia de propriedades psico-
mtricas bem estabelecidas e falhas em determinadas reas relevantes para
o risco. Os autores identificaram, a partir desta anlise, os domnioschave
a ser includos nestes instrumentos de avaliao, bem como as estratgias
de recolha de informao que se revelam fiveis e eficazes.
Os domnioschave identificados foram os seguintes:
1 Factores associados com a utilizao de material de injeco con-
taminado.
2 Factores associados com comportamentos sexuais de risco eleva-
do.
3 Nvel de conhecimentos acerca de factores epidemiolgicos e bio-
lgicos associados transmisso de VIH e mtodos de preveno
da infeco.
Factores de risco de transmisso sexual e interveno na preveno 529
4 Motivao para a reduo de riscos e outros factores psicolgicos

que afectam a manuteno de modificaes comportamentais, tais
como: Locus de controlo, impulsividade e comportamentos de
procura de riscos.
5 Histria de outras doenas infecciosas, tais como tuberculose, he-
patite B e infeces sexualmente transmitidas (IST).
A estrutura dos questionrios dever ter em conta a facilidade de res-
posta, o tempo de preenchimento e, simultaneamente, a possibilidade de
aprofundar determinados aspectos, pelo que proposta como preferencial
uma estrutura em rvore8.
Sem um conhecimento mais aprofundado da populao a que nos diri-
gimos, ser de facto difcil compreender a razo de alguns insucessos na
preveno e promover a adopo de estratgias mais eficazes.
Factores que influenciam a modificao de comportamentos

Uma reviso da literatura sobre intervenes dirigidas reduo de riscos
associados sida, incluindo apenas aquelas que contm aspectos psicolgi-
cos ou educacionais e que so sujeitas a uma avaliao estatstica formal,
permitiu caracterizar estas intervenes dirigidas a diferentes gruposalvo ou
ao pblico em geral. Assim, foi possvel definir quatro aspectos fundamentais
que, tendo a ver com o desenho experimental escolhido, iro influenciar
o resultado final. Estes aspectos so, em primeiro lugar, a existncia ou
no de uma investigao prvia ao desenho da interveno, em segundo
lugar a existncia de uma base conceptual definida num contexto terico,
em terceiro lugar a focalizao da interveno, para alm da informao,
em aspectos motivacionais e treino de competncias comportamentais. Por
fim, o ltimo aspecto referese necessidade de uma avaliao sistemtica
dos resultados obtidos e do seu impacto na reduo de riscos relacionados
com a sida. Deste modo concluiuse que as intervenes mais eficazes so
aquelas que se enquadram num contexto terico, que se dirigem a grupos
especficos, sujeitos a uma avaliao prvia, e que se estruturam de acordo
com uma vertente de informao, mas tambm incluem a rea da motivao
e as competncias comportamentais9.
No contexto da Teoria da Aco Racional de Fishbein e Ajzen, Fisher
e Fisher propem um modelo que ajuda a esclarecer os determinantes mo-
tivacionais dos comportamentos de risco associados sida e da inteno de
modificar esses comportamentos. Nesta perspectiva, o comportamento do
indivduo visto como funo de uma inteno comportamental. Esta, por
sua vez, determinada por dois factores que afectam a motivao para
determinado comportamento, ou seja, a atitude do indivduo face a esse
comportamento e as suas normas subjectivas. As normas subjectivas decor-
rem da percepo da avaliao de pessoas significativas sobre o comporta-
mento em questo. A atitude do indivduo funo das suas crenas sobre
as consequncias de determinado comportamento e da avaliao que faz das
mesmas. Para aumentar a motivao para a adopo de comportamentos
530 Slvia Ouakinin
seguros face sida ser ento necessrio trabalhar as atitudes, a nvel indi-
vidual, e o suporte normativo, a nvel social.
A nvel comportamental, ser tambm necessrio criar um conjunto de
competncias prticas que permitam a adopo e manuteno de compor-
tamentos seguros. No que diz respeito s prticas sexuais, a preveno
implica, desde logo, a aceitao por parte do indivduo da sua prpria se-
xualidade, mas tambm a capacidade de adquirir informao relevante, de
negociao com o parceiro sexual e de manter e reforar os comportamen-
tos que se dirigem no sentido da preveno9.
Portanto, tratase de uma rea em que a anlise dos factores envolvidos
indispensvel eficcia dos esforos desenvolvidos, sendo claro que a
informao importante, mas no chega para provocar e manter modifica-
es consistentes, a nvel comportamental.
Outros autores, criticando os modelos construdos nesta perspectiva de
um operadorracional, em que se supe que os conhecimentos e atitudes
so determinantes na adopo de comportamentos de promoo da sade,
salientam que os constructos cognitivos so insuficientes para explicar os
comportamentos sexuais de risco, j que no contemplam um aspecto im-
portante na sexualidade, que o aspecto emocional. Deste ponto de vista,
tornase claro porque razo as intenes comportamentais e a avaliao da
autoeficcia no se correlacionam com os comportamentos sexuais descri-
tos pelos prprios, no que diz respeito ao risco de infeco por VIH. Assim,
compreender porque que, apesar da informao disponvel e de normas
pessoais e sociais adequadas, no se adere a medidas de preveno eficazes,
reenvia para a dimenso emocional. A hiptese colocada a de que os
comportamentos de risco so mantidos no apenas pela ausncia de infor-
mao ou de uma inteno comportamental adequada, mas tambm pelo
desejo de evitar uma situao aversiva, criada pela necessidade de lidar
com o risco de infeco por VIH, pelos afectos negativos, pelas expecta-
tivas fatalistas e outras restries impostas pela conscincia do risco de
infeco.
Estes factores, criando um estado de noenvolvimento cognitivo, so
responsveis pela vulnerabilidade a estmulos externos, como o ambiente
exterior, as caractersticas do parceiro sexual ou o abuso de substncias que
facilitam a perda de controlo sobre o comportamento sexual e o envolvi-
mento em prticas de risco.
Este modelo, designado por modelo de escape cognitivo, pressupe,
por um lado, a integrao das intervenes dirigidas preveno num con-
texto mais geral como o dos cuidados de sade primrios e, por outro lado,
a necessidade de intervenes individualizadas num contexto de aconselha-
mento, que devero ser repetidas ao longo do tempo, no sentido de manter
um comportamento de preveno4.
Embora esta elaborao terica tenha partido da anlise do comporta-
mento sexual em homens homossexuais e bissexuais, os seus pressupostos
parecem fazer sentido e ser generalizveis, face s dificuldades de manter
um comportamento sexual seguro, entre os heterossexuais.
A vivncia da sexualidade em pessoas infectadas por VIH

A sexualidade em seropositivos e doentes com sida tem sido frequentemente
negligenciada nas intervenes dirigidas preveno da transmisso de VIH.
A vivncia da seropositividade parece ser um dado adicional que modula a
manuteno de comportamentos de preveno, para alm dos aspectos da
vulnerabilidade individual e dependentes do exterior, j referidos 10,11.
Investigaes recentes conduzidas em populaes de jovens seropositivos
(1423 anos)12 e em indivduos em fase de seroconverso ou um ano depois13,
revelaram a importncia do aconselhamento precoce e das intervenes
dirigidas reduo de riscos, estruturadas em funo da especificidade das
populaes a que se dirigem, incluindo as suas caractersticas socioculturais
e o estdio da doena, entre outras.
Numa reviso de 71 estudos publicados em ingls, entre 1980 e 2001,
procurouse identificar um conjunto de variveis mdicas, psicolgicas e
sociais como correlatos de comportamentos sexuais de risco, em indivduos
infectados por VIH. Nesta anlise, os autores concluram que aspectos como
ter um parceiro seropositivo, a crena de que o preservativo diminui o prazer,
uma menor inteno de usar preservativo, uma menor percepo de contro-
lo pessoal, sentimentos de raiva, nveis elevados de impulsividade, nmero
elevado de parceiros anteriores e factores de aculturao, estavam associados
a mais comportamentos de risco em ambos os sexos14.
Partindo do conhecimento destes factores de risco, ser possvel trabalhar
estratgias que permitam aos seropositivos manter uma vida sexual activa,
satisfatria e segura.
Comportamentos de risco e infeco por VIH em doentes

psiquitricos
De acordo com estudos realizados na ltima dcada, a prevalncia da infeco
por VIH em doentes psiquitricos bastante mais elevada, do que no resto
da populao. Estudos europeus e americanos relatam taxas de 4,86,5%,
na Europa, e de 4-22,9%, contra 0,3% na populao em geral, nos Estados
Unidos da Amrica15,16.
Os factores que aumentam a vulnerabilidade dos doentes psiquitricos,
face infeco por VIH, so de diversa ordem e incluem as caractersticas
da doena psiquitrica, a falta de informao, dificuldades cognitivas e de
resoluo de problemas, o contexto econmico, social e afectivo, o uso/
abuso de lcool e outras drogas, entre outros, que determinam um elevado
nmero de parceiros sexuais e a baixa utilizao de preservativos 17,18.
Carey, et al. referem que a vulnerabilidade aumentada, em termos de
comportamentos sexuais de risco, ser determinada pelas caractersticas
prprias das doenas psiquitricas e pelas suas sequelas psicossociais. Assim,
a esquizofrenia, a doena bipolar, a depresso major e a perturbao esqui-
zoafectiva, so apresentadas como exemplos de doenas crnicas geradoras
dessa mesma vulnerabilidade.
532 Slvia Ouakinin
As intervenes de reduo de riscos, face infeco por VIH, nestas

populaes, tmse revelado eficazes. De acordo com Carey, et al., que
apresentam um estudo acerca da eficcia de intervenes, baseadas no mo-
delo informaomotivaocompetncias comportamentais, as mulheres
e os doentes com depresso major parecem ser os que mais beneficiam
deste tipo de interveno. Doentes com maior grau de deteriorao (esqui-
zofrenia crnica) podero beneficiar de outros tipos de interveno mais
individualizada e dirigida, especificamente, ao grupoalvo19,20.
Entre ns, Meireles da Silva desenvolveu um estudo acerca dos facto-
res de risco e vulnerabilidade face infeco por VIH em doentes psiqui-
tricos. A autora avaliou 184 doentes seguidos em consulta externa ou
numa instituio de reabilitao psicossocial comunitria, na regio de
Lisboa, e concluiu que destes, 62% mantinham uma vida sexual activa,
nos ltimos seis meses. Face a um grupo de controlo, a populao de
doentes psiquitricos apresentou mais comportamentos de risco (mltiplos
parceiros, parceiros desconhecidos, consumo de drogas e de lcool, relaes
sexuais ocasionais, a troco de dinheiro, ou satisfao de algumas neces-
sidades, entre outros). O nvel de conhecimentos dos doentes era mais
baixo e de todos, os que sofriam de esquizofrenia, de doena bipolar ou
de perturbao esquizoafectiva, apresentavam a maior vulnerabilidade, face
infeco21.
No que diz respeito importncia do aconselhamento nestes doentes,
Tucker , et al., num estudo em que se avaliam os correlatos dos comporta-
mentos de risco para VIH, em adultos com doena mental grave, referem
que a varivel no ter recebido aconselhamento sobre a infeco por VIH
era um correlato forte e consistente dos comportamentos de risco, observa-
dos neste estudo exploratrio. Estes autores salientam, ainda, que o acon-
selhamento, no contexto dos Servios de Sade Mental, que seguem estes
doentes, ser provavelmente eficaz e de baixo custo, na reduo de com-
portamentos de risco, nesta populao22. Vrios estudos apontam para a
necessidade urgente de medidas de preveno, que incluam modelos de
educao, informao e treino comportamental em diversos contextos clni-
cos22,23. Esta prtica pressupe a modificao de atitudes face sexualidade
dos doentes psiquitricos e o conhecimento das interaces entre doena
psiquitrica, consumo ou abuso de txicos e risco de infeco por VIH, por
parte dos tcnicos de sade, em geral, e de sade mental, em particular.
Novas questes na preveno dos comportamentos

de risco a nvel sexual
Na histria da evoluo da infeco por VIH, a discusso da preveno
de comportamentos sexuais de risco dever incluir um conjunto de dados
que decorre da experincia adquirida e das modificaes introduzidas pelas
teraputicas antiretrovricas combinadas (TARVc), na qualidade de vida e
sobrevida de seropositivos e doentes. De facto, a TARVc veio introduzir
um conjunto de modificaes na perspectiva clssica da preveno da
infeco VIH. Se, por um lado, a reduo da viremia que se observa em

resposta teraputica reduz o risco de transmisso de VIH, por outro lado
esta correlao no absoluta. Para alm disso, a TARVc levanta a questo
da possvel transmisso de formas multirresistentes do vrus, o que pode
criar problemas graves a nvel de sade pblica. Por fim, parece estar a
surgir um aumento de comportamentos de risco, associado a uma falsa
segurana, baseada na reduo da infecciosidade, que se supe associada a
cargas vricas indetectveis24.
Actualmente, as principais formas de transmisso de VIH associamse a
relaes heterossexuais e a comportamentos de risco ligados toxicodepen-
dncia, quer em termos de partilha de material de injeco infectado, quer
em termos de relaes sexuais noprotegidas. Esse aspecto refora a noo
de que o tratamento da toxicodependncia e as medidas de minimizao de
riscos so factores muito importantes no contexto da preveno face
sida25.
Nas relaes heterossexuais, tornase importante analisar a forma como
as mulheres se colocam face prtica de sexo seguro, numa relao. A
distribuio de poder homem/mulher na relao pareceu determinante para
a capacidade de manter o uso do preservativo, num estudo efectuado numa
comunidade de mulheres latinoamericanas26.
A importncia da preveno em adolescentes tem sido objecto de vrios
estudos que procuram situar a questo do risco de infeco por VIH numa
perspectiva mais geral, a da problemtica especfica da adolescncia 27. Da-
dos recentes salientam a importncia de mltiplas vertentes na preveno
face aos adolescentes, nomeadamente os programas de educao sexual a
nvel das escolas, das clnicas de tratamento de ISTs, de planeamento fa-
miliar e de cuidados primrios de sade e ainda a nvel das famlias, no
sentido de melhorar a comunicao entre os adolescentes e os seus pais.
A anlise da estrutura das intervenes que se revelam mais eficazes
remete, entre outras questes, para a importncia da reduo de comporta-
mentos sexuais de risco, quer para o VIH quer para outras IST, e ainda para
a preveno da gravidez indesejada. Por outro lado, remete para a necessi-
dade de adequar o material utilizado na preveno, idade, cultura e
experincia sexual das populaesalvo. De igual modo, deve ser objecto
de anlise o treino de tcnicas de comunicao, negociao e de outras
competncias comportamentais, bem como a importncia do treino e da
atitude dos orientadores de formao pares ou professores 28.
De acordo com a anlise da vivncia da sua prpria sexualidade, os
seropositivos e doentes com sida constituemse como gruposalvo para a
preveno primria da infeco, ao mesmo tempo que aspectos relativos
preveno secundria e terciria no devero ser descurados 29.
Outra questo que assume uma importncia crescente nas intervenes
de preveno a dos aspectos associados idade. Linsk refere que, de
acordo com estatsticas do final dos anos 90 (Dezembro de 1998), 1015%
dos casos de infeco por VIH ocorriam em pessoas com idades a partir
dos 50 anos. O autor salienta que o secretismo associado sexualidade e
534 Slvia Ouakinin
infeco, a negao que da decorre e a ausncia de intervenes de pre-

veno especificamente dirigidas a adultos mais velhos, colocam a popula-
o desta faixa etria numa situao de risco acrescido face infeco por
VIH30. Este ser um dos campos de interveno que nos ir colocar novos
desafios.
Remien e Smith conceptualizam as mensagens de preveno agrupadas
em dois plos, o da eliminao do risco (por exemplo a abstinncia sexual)
e o da reduo do risco (hierarquizao dos riscos, por exemplo) 24.
Se, por um lado, os programas de eliminao de risco parecem definir
o objectivo ideal a atingir, a experincia prtica ensinanos que as estratgias
de reduo de risco assumem uma enorme importncia na conteno da
epidemia de sida e sero provavelmente as que, a longo prazo, daro resul-
tados mais positivos e duradouros.
Os esforos a desenvolver no futuro, no sentido da preveno, assentam,
tambm, no desenvolvimento da investigao de forma a permitir o melhor
conhecimento e integrao de dados epidemiolgicos, socioculturais e da
dinmica comportamental da populao portuguesa.
Fan, Conner e Villarreal31 relembram a importncia de um princpio
cientfico na promoo da sade/preveno de doenas, referindo: Todos
os programas necessitam de ser avaliados, em termos dos seus efeitos a
curto e a longo prazo.
Esta ser, provavelmente, uma das reas mais importantes para optimizar
os recursos de que dispomos e para adequar os projectos realidade da
nossa populao.
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24752.
X Seco
Captulo 2
Toxicodependncia e sida
Nuno Felix da Costa
A sida mudou o panorama das doenas infecciosas obrigando o clnico a um

prolongado contacto com doentes cujos comportamentos causaram a infeco
e cuja repetio condiciona, ainda, a sua evoluo. No Servio de Doenas
Infecciosas do Hospital de Santa Maria (HSM) tem lugar, desde 1987, a
primeira aco sistemtica de psiquiatria de ligao a doentes com sida, em
Portugal. A infeco tinha uma rpida evoluo, naquela poca, apresentan-
do, do ponto de vista psicolgico, uma clnica diferente doutras doenas de
mau prognstico como as neoplasias, por exemplo, particularmente por se
associar a comportamentos de risco no quadro de aspectos privados de
estilos de vida marginais predominantemente em populaes jovens. A to-
xicodependncia o comportamento de risco mais problemtico, desde logo
pela sua prpria natureza: A gravidade dos comportamentos que induz em
termos da alienao social e incapacidade para um funcionamento integra-
do. Por outro lado, existe uma dificuldade de adaptao dos doentes ao
universo institucional da sade, designadamente, provocando uma entrada
tardia dos infectados no sistema de cuidados, com quadros clnicos graves,
sendo difcil obter a adeso aos programas teraputicos. As recadas nos
consumos de substncias levam a negligncia com a sade e abandono das
teraputicas com inevitvel recorrncia dos quadros clnicos.
Desde ento deuse uma melhoria da sobrevida destes doentes devida
maior eficcia das teraputicas antiretrovricas (TARVs), disseminao
dos programas de substituio do consumo de opiceos e diminuio da
prevalncia do abuso de herona por causas culturais, provavelmente. O
embaratecimento do custo da droga levou, tambm, a uma menor presso
para o consumo endovenoso, logo eliminando alguns dos momentos de
risco de transmisso de VIH. Esta tendncia acentuarse e colocar novas
538 Nuno Felix da Costa
questes, desde j prolongando a relao teraputica por longos anos, tantos

mais quanto mais eficaz o controlo do consumo de substncias. Neste sen-
tido, o conhecimento aprofundado do quadro clnico do uso descontrolado
de substncias imprescindvel a um bom desempenho teraputico. No
considerar a toxicodependncia a doena de base nestes casos, tem como
consequncia a manuteno dos consumos que impedir o doente de tirar
partido da notvel evoluo dos meios teraputicos da sida.
Aspectos epidemiolgicos da infeco pelo VIH

em toxicodependentes
Quando irrompe a sida a prevalncia em Portugal era baixa por compara-
o com outros pases europeus, merc de uma menor mobilidade das
populaes e de um fcil acesso a seringas. A situao inverteuse at meio
da dcada de 90 levando Portugal ao nvel dos pases mais problemticos
no que refere sida, em particular nos consumidores de drogas por via
endovenosa (CDVE). O alarmante incremento anual era objectivado nos
nmeros do Centro de Vigilncia Epidemiolgica das Doenas Transmis-
sveis1 e num Inqurito Sagital anual aos clnicos, implementado no seio
do SPTT, o servio nacional de atendimento de toxicodependentes, no
perodo de 1992 a 1997, versando os toxicodependentes em tratamento a
nvel nacional24. Visto do ngulo da sade o problema das drogas no Pas
relacionavase com o consumo de herona em sempre mais de 96% dos
casos no perodo, sendo a associao de cocana mais um indicador de
descontrolo: Deuse, no perodo, um crescimento do consumo de cocana
de 6,2 para 11,6% no ltimo ano do estudo, contudo, a prevalncia da
disseminao de VIH entre os CDVE j tinha disparado desde a segunda
metade dos anos 80. Nesse inqurito, a percentagem dos utentes no tes-
tados para VIH desceu de 31,7 para 13% em 1997, o que revela grande
preocupao com a despistagem da infeco por parte dos clnicos; se
considerarmos que uma parte da amostra correspondia a primeiras consul-
tas, conclumos que a grande maioria da populao em tratamento era
testada, mesmo quando no existia histria de administrao endovenosa
de drogas, o comportamento de risco para a sida, o que era o caso em
cerca de 50% dos toxicodependentes em tratamento. Assim, a seropositi-
vidade para VIH acontecia em cerca de um quarto dos utilizadores por via
endovenosa2, cifra que atinge cerca de 42% para o vrus da hepatite C
(VHC). Sendo comum o comportamento de risco para as duas infeces,
a diferena deverse maior fragilidade de VIH. Dissemos que 10 anos
antes a infeco por VIH era uma raridade entre os toxicodependentes em
Portugal5, quando j era um grave problema de sade noutros pases com
mais restries venda de seringas6. As medidas tomadas para conter o
problema foram mais eficazes nesses pases, reduzindo acentuadamente a
prevalncia da infeco; entre ns continuou a crescer tornando o Pas
ainda hoje, um dos pases europeus em pior situao quanto a VIH. Mon-
touse um relativamente amplo programa de troca de seringas; contudo,
Toxicodependncia e sida 539
dificuldades logsticas, como o restrito horrio de funcionamento dos

pontos de troca, impediram melhores resultados. Houve uma hesitao
quanto aplicao da ptica da reduo de riscos na preveno da trans-
misso bem como uma resistncia, em grande medida ideolgica, im-
plementao atempada de programas de substituio.
Os dados recentes da distribuio dos casos de sida diagnosticados no
Pas referem uma reduo entre os toxicodependentes de 61%, em 1997,
para 43%, em 2008, de um total de casos que atingiu o mximo em 1997 1.
Esta reduo percentual devese tambm ao aumento dos casos heterosse-
xuais; contudo, Portugal ainda lidera a prevalncia europeia, muito frente,
agora acompanhado dos pases blticos (OEDT, 2009), sendo responsvel
em 20002002 por 4.994 dos 13.676 novos casos de infeco no espao
europeu, sem dvida um valor pouco honroso, embora com o aspecto po-
sitivo de um declnio de quase 50% entre os 3.002 casos declarados em
2000 e os 1.656 dois anos depois7.
No inqurito mencionado, o sexo feminino associavase, sistematicamen-
te, a pior evoluo da toxicodependncia, no s em termos de manuteno
dos consumos ilcitos, mas, principalmente, a uma pior reabilitao e rein-
tegrao social, persistncia de pequenos sintomas psicopatolgicos e a
uma maior vulnerabilidade infeco por VIH. A maior presso social para
a conformidade sobre o sexo feminino selecciona, pelas caractersticas de
personalidade e circunstanciais, as mulheres capazes de a transgredir e que,
desde logo, condicionam uma pior evoluo. Por outro lado, a menor tole-
rncia social transgresso no feminino dificulta a reabilitao das mulhe-
res toxicodependentes.
Na comparao das amostras de toxicodependentes seropositivos e de
seronegativos para VIH em tratamento3 sobressai alm da maior associao
ao gnero feminino, serem mais velhos (idade mdia 29,3 anos), terem
menor escolaridade, estarem mais frequentemente solteiros ou separados,
associarem cocana herona (em metade dos seropositivos), mais frequen-
te uso da via endovenosa, maior durao da histria do consumo de drogas
(nove anos em mdia), maior associao a histria de partilha de seringas,
piores resultados em termos de reabilitao psicossocial, sendo preocupan-
te 11,5% continuarem a partilhar seringas no ltimo ms, mesmo quando
existe disponibilidade de troca de seringas. Recordemos o risco fazer par-
te da lgica do prazer, amplilo. Em muitos toxicodependentes, mesmo
tendo a oportunidade de o evitar, o descontrolo da motivao de obter
prazer impede qualquer avaliao racional das ameaas sua vida e a
deciso segue a intemperana e o risco. Da mesma forma, a segurana nas
relaes sexuais tende a ser desleixada nas fases activas do consumo de
drogas, a sexualidade instvel ou promscua a regra e a transmisso de
VIH por via sexual corrente nesta populao no s a parceiros toxico-
dependentes, mas, tambm, a parceiros no consumidores, tendo sido,
talvez, a principal via de passagem de VIH para a populao heterossexu-
al. No se trata do desconhecimento do risco, mas antes da sua utilizao
hednica.
Aspectos psicolgicos da infeco por VIH

em toxicodependentes
A disseminao juvenil do uso de drogas a partir dos anos 60 ligase a

aspectos antropolgicos da sociedade de mercado, designadamente ao he-
donismo, ao individualismo, ao esvaziamento tico, mas, tambm, ao pro-
longamento do perodo escolar e manuteno de um funcionamento
adolescente muito para alm do estado adulto. Esta moratria, cada vez
mais extensa, permite aos jovens o pleno exerccio de uma atitude ldica
perante a vida, frequentemente descomprometida ou menos responsvel. O
uso de drogas uma opo coerente com este quadro social. Por outro
lado, as drogas tm embaratecido, so mais puras e mais acessveis (OEDT,
2009).
Os motivos iniciais para a experimentao com drogas so a curiosida-
de, a afiliao ao grupo, alguma tendncia rebeldia. A tpica progresso
nos consumos iniciase por uma precoce experimentao de drogas lcitas
(lcool e tabaco), mais tarde com tranquilizantes associados, depois os
canabinis; alguns passam pelos anfetamnicos e pelos cidos alucinognios
e, pelo fim da adolescnia, ocorrem os primeiros consumos de cocana e
herona. As motivaes iniciais so, de incio, intermediadas pela motivao
para obter prazer, esta leva a um uso cada vez mais descontrolado, tornase
cada vez mais prevalecente, traduzse numa centralizao progressiva na
cultura da droga com modificaes concomitantes no estilo de vida prvio:
As outras motivaes e actividades como o desporto, o estudo, o namoro,
so relegadas para posies cada vez mais secundrias, at se apagarem.
Uma insidiosa escalada de comportamentos instrumentais tem incio face
necessidade de consumir: Comea por sacrificar os seus recursos, depois
endividase junto de familiares e amigos, passa s burlas, cheques sem
cobertura, roubos, prostituio. Por outro lado, ocorrem sequelas induzidas
pelo efeito das drogas: Menor rendimento no trabalho, desleixo, incumpri-
mentos a nvel profissional e relacional que, globalmente, marcam o efei-
to txico do prazer sobre a organizao das motivaes. As incurses na
delinquncia e marginalidade ocorrem tanto mais depressa quanto mais
rpida for a exausto dos meios de financiamento; assim, tende a ocorrer
mais precocemente nas pessoas oriundas de meios desfavorecidos. Com
frequncia, na fase inicial da dependncia que o consumo de drogas
mais descontrolado, associado a comportamentos mais desregrados entre
os quais comportamentos de risco para a sida. O ciclo dirio dos consumos
pode prolongar indefinidamente a moratria descrita; o adolescente adia o
seu desenvolvimento e preparao para a integrao social plena. Conce-
dese ter a sua vida entre parnteses enquanto consome drogas, inicialmen-
te com a certeza de que suspender os consumos quando quiser. Ser toxi-
codependente no constitui, portanto, uma opo tomada, mas antes um
aliciante modo de vida iniciado em circunstncias socioculturais, familiares
e psicolgicas favorveis, cujos custos o jovem pensa conseguir controlar e
suportar.
Com o arrastar da evoluo da doena, esta atitude inicial perdese num

modo psicoptico de funcionamento da personalidade ditado pela presso
para subsidiar os consumos, a qual se traduz num grau varivel de descon-
trolo nas prioridades motivacionais do toxicodependente. Quanto maior o
descontrolo menor o tempo decorrido desde a primeira utilizao at ao uso
dirio, mais provvel a via de administrao endovenosa, mais rpida a
desestruturao da vida socioprofissional e a afectao de recursos alheios
ao financiamento dos consumos; mais acelerada a progresso na carreira
toxicodependente. neste contexto de descontrolo que a infeco pelo VIH
tem lugar. O uso de drogas tornouse o modo dominante de coping com as
situaes de dificuldade e a seroconverso vivida anestesiada pelo efeito
das drogas, agora em doses acrescidas. Se a suspenso dos consumos obri-
ga ao pesado custo de uma confrontao com todas as perdas induzidas pela
toxicodependncia, depois da seroconverso essas perdas so agravadas
pelas limitaes que acarreta em projectos mais adiados do que esquecidos.
O tempo passado nas drogas que era entendido como moratria, como in-
tervalo, , agora, brutalmente marcado por perdas irreversveis ditadas pela
infeco. Passada a fase psdiagnstico, contudo, muitos toxicodependen-
tes que entretanto contactaram com o sistema de sade, sentemse confron-
tado com a expectativa de perdas induzidas por uma doena muito amea-
adora e podem encontrar uma oportunidade para tentar a suspenso dos
consumos.
Aspectos do tratamento da sida em toxicodependentes

Os toxicodependentes so doentes difceis o seu estilo de vida absorveos,
centraos no presente, no deixa espao para anteciparem os riscos para a
sade. Em consequncia, recebem mal as mensagens de sade, aderem com
custo aos tratamentos, de modo que a continuao dos consumos pode ser
incompatvel com o tratamento continuado quer da toxicodependncia, quer
das suas intercorrncias infecciosas, por VIH e pelos vrus das hepatites.
Um toxicodependente activo dificilmente mantm os cuidados de sade que
a infeco por VIH impe, de modo que a evoluo clnica marcada pelo
abandono da medicao antivrica ou outra, conduzindo a sucessivos rein-
ternamentos que acabam numa sobrevida diminuta, por comparao com
doentes com outros comportamentos de risco. Estes maus resultados clni-
cos, paradoxalmente, representam um elevado custo para o sistema de
sade e um acrscimo de solicitaes para o hospital, que, ocupado a tra-
tar casos muito agudos provocados pela m adeso aos tratamentos, fica
indisponvel para uma aco mais precoce e provavelmente mais frutfera
noutros doentes.
Dada a elevada prevalncia de situaes de ruptura, desencadeadas pelo
diagnstico da infeco por VIH, quando em 1987 inicimos a Psiquiatria
de Ligao ao Servio de Doenas Infecciosas do HSM, optmos pela
observao sistemtica de todos os novos casos internados. Tnhamos em
vista um diagnstico precoce das condies associadas ao sofrimento
mental, que permitisse uma interveno que o minorasse e, assim, restrin-

gisse a ocorrncia de conflituosidade dentro do Servio e optimizasse os
ganhos de intervenes mdicas muito dispendiosas. Com uma metodologia
cognitivista avalimos a populao de doente do Servio de Doenas Infec-
ciosas no perodo 198789 em termos dos padres de coping com a situao
da seroconverso. Estes padres foram caracterizados e correlacionados com
a intensidade do sofrimento associado tomada como indicador da eficcia
protectora, face situao da infeco. Pudemos pesar a eficcia relativa
dos vrios mecanismos de coping e, assim, orientar a interveno terapu-
tica no sentido de reforar os mais adequados e inibir os ineficazes. Por
contraste com as prescries da bibliografia anglosaxnica, que recomenda
um confronto frontal com a situao, a elaborao da situao derradeira,
a agonia, mesmo das cerimnias fnebres, constatmos que uma formulao
cognitiva parcial no sentido de no abarcar todas as piores consequncias
da doena, contudo, suficiente para permitir a alterao dos comportamen-
tos de risco no que refere disseminao da infeco, se associava a menor
angstia e tristeza. O efeito protector da denegao de alguns aspectos mais
terrficos parecia integrar um padro normal, no sentido de mais saudvel,
de enfrentar e manter esperana face sida8. Claramente este achado tem
importncia clnica e ajudounos a estabelecer critrios de interveno te-
raputica.
A nossa aproximao clnica e a gesto da situao da reaco ao diag-
nstico da infeco por VIH adoptou a perspectiva da interveno em crise,
procurando perspectivar, na existncia do indivduo, a situao do aqui e
agora da seroconverso ou do aparecimento da doena. A interveno em
crise adequase s situaes agudas psdiagnstico da sida, embora, ao
contrrio doutras situaes, aqui no seja possvel ultrapassar todos os as-
pectos da situao que desencadeia a crise. O objectivo centrase em ajudar
o doente a manter o sentimento do sentido da sua vida, a confiana e o
controlo da situao, apesar dos seus aspectos aterradores, em apoiar os
movimentos de adaptao situao, ou, pelo menos, tentar conter decises
tomadas no desespero do diagnstico e o sofrimento associado s reaces
catastrficas. Na nossa experincia de centenas de toxicodependentes infec-
tados no contamos com casos de suicdio, contudo, alguns desenvolvem
atitudes de abandono e desistncia, que muito prejudicam quer o tratamen-
to da toxicodependncia quer o evoluir da infeco por VIH. Observamos
menos vezes em doentes toxicodependentes do que nos doentes com outros
comportamentos de risco comportamentos demasiado centrados na infeco
por VIH o excessivo escrutnio do corpo, a elaborao hipocondraca, as
ruminaes infindas sobre a doena, a sobrerreaco ao diagnstico, talvez
porque a estadia na toxicodependncia lhes ter proporcionado incapacidade
para tolerar afectos negativos, estes logo pretexto para mais um consumo
que evita o seu vivenciar. Tratase de uma forma de coping centrada nas
emoes, que deixa a adaptao ao problema adiada indefinidamente.
Para estes doentes a seroconverso uma intercorrncia mdica na car-
reira de utilizadores de drogas, que raramente se associa, por si, a uma
deciso de suspender os consumos. Assim a evoluo clnica dos seropo-

sitivos toxicodependentes marcada pelo abandono da medicao antivri-
ca ou outra, com sucessivas recadas em doenas oportunistas e inmeros
reinternamentos, que acabam numa sobrevida diminuta por comparao
com doentes com outros comportamentos de risco. Na abordagem terapu-
tica de um toxicodependente com sida, necessrio nunca perder de vista
que a doena de base o uso descontrolado de drogas, sendo a infeco
por VIH uma intercorrncia mdica na progresso na carreira de utilizado-
res de drogas, a qual raramente motiva uma deciso de suspender os con-
sumos de drogas. Este um processo complexo, que passa pela conscien-
cializao do problema, das suas implicaes e riscos, pela formulao de
razes convincentes para deixar os consumos, pela elaborao das condies
pessoais e situacionais de mudana e da capacidade de implementar esse
processo de mudana e, finalmente, j no plano da aco, pelo nimo ne-
cessrio para alimentar os comportamentos de mudana. Alguma surpresa
pelo diagnstico e a ameaa sade, que representa, podem no ser sufi-
cientes para operar a reorganizao cognitiva necessria formulao de
um desejo de mudana, o qual se constitui como objectivo principal da
interveno teraputica. O consumo de drogas ditado por uma motivao
para o prazer muito bsica e potente, racionalmente difcil de compreender,
quando se sobrepe prpria sobrevivncia; contudo, ao terapeuta no
resta seno reforar mecanismos cognitivos de controlo do comportamento
de consumo.
Na verdade, um comportamento de consumo de drogas mantido, desde
a primeira adolescncia, difcil de suspender; no s a vida sociocultural
se centra num meio, para o qual no tm alternativa, como a personalida-
de se adaptou a um funcionamento difcil de integrar socialmente e, no
prprio corpo, a neuroqumica endorfnica se ajustou aos opiceos exge-
nos. Estas condies obrigam a considerar a interveno com estes doentes
numa ptica de mdio/longo prazo, acentuando a necessidade de criar do
zero um funcionamento, minimamente, adaptado e satisfatrio. neste
sentido que a estabilizao da personalidade, que os tratamentos de subs-
tituio permitem se revelam importantes na transio, que pode demorar
anos, de um estado de extrema degradao de todos os nveis de funcio-
namento da pessoa, provocado pelos consumos de substncias, at adop-
o de um modo de vida adequado. A deciso de procurar ajuda pode
corresponder fase de uma decrepitude insustentvel, a pessoa, desespe-
rada num beco sem sada, sentirse pressionada para suspender os consumos,
sem ter, verdadeiramente, aderido deciso e construdo uma representao
razovel do processo de a implementar, designadamente no que toca a
avaliar as suas dificuldades.
Em Portugal no houve uma adeso rpida perspectiva da reduo
de riscos associados ao consumo de drogas; apenas no Porto havia desde
1977 um programa de metadona implementado na esfera do Ministrio da
Justia. Prevalecia uma atitude poltica e ideolgica desfavorvel a pro-
gramas de substituio, a qual condicionava a abordagem teraputica das
Quadro 1. Objectivos de uma interveno em toxicodependncias

Primum non nocere.
Integrao no Sistema de Sade.
Pedagogia da reduo de riscos e do uso seguro de drogas.
Reduo do recurso delinquncia.
Reduo de outros riscos, sexuais, por exemplo.
Melhoria das condies de sade.
Reabilitao psicossocial.
Abstinncia de drogas ilcitas.
Temperana no consumo de substncias lcitas.
Preveno de recadas.
Qualidade de vida.
toxicodependncias. Apenas uma pequena minoria dos toxicodependentes,

no mais de 10%, eram capazes de aderir aos programas teraputicos com
antagonista, a naltrexona, e acompanhamento individual ou em grupo. O
aparecimento da sida criou a necessidade de respostas teraputicas alician-
tes, para o elevado nmero de seropositivos para a infeco por VIH e com
histrias pesadas de consumo de drogas, contudo pouco motivados para a
suspenso dos consumos, para mais em programas livres de opiceos. Foi
neste contexto que, em 1994, se introduziu o programa de substituio com
metadona na Consulta de Toxicodependncias do HSM. A manuteno com
metadona fornecida integrada num grupo psicoteraputico semanal de
comparncia obrigatria, assente na implementao de um estilo de vida
enriquecedor, com clara exigncia de ruptura com o meio da droga.
Na avaliao nacional dos toxicodependentes em tratamento de 1997, j
mencionada, na comparao entre toxicodependentes seropositivos para a
infeco por VIH e seronegativos, os primeiros tendem a estar mais vezes
includos num programa de substituio com metadona, a ter maior estadia
em tratamento, a no trabalhar nem estudar, a viver com a famlia e a no
regularizar as relaes sociais. O perfil dos seropositivos, abstinentes de
drogas, tende a no incluir o sexo feminino, a estar em metadona, a estar
em psicoterapia mensal, com uma boa adeso quatro anos em mdia, a
usar cannabis, a reportar ter rompido com o meio da droga e a ter melho-
rado o funcionamento social4.
Hoje, este programa inclui cerca de 160 doentes, sendo os resultados
muito bons quer em termos de absteno dos consumos no mais de 12%
de anlises positivas para as drogasalvo, herona e/ou cocana, de evoluo
da doena boas sobrevidas, por comparao com a populao consumi-
dora, e, principalmente, um funcionamento psicossocial satisfatrio e inte-
grado que infirma o preconceito prevalente sobre a pessoa do toxicodepen-
dente.
Contudo, a gesto teraputica do toxicodependente com sida no pode
seguir um esteretipo, antes releva de uma avaliao das necessidades do
doente relativamente a grandes objectivos de sade. O quadro 1 mostra uma
hierarquia de objectivos teraputicos comeando pelos menos exigentes. A

absteno do consumo de drogas o objectivo privilegiado, desde que pos-
sa ser mantido de uma forma estvel; para isso importante o nfase na
limitao das consequncias do uso espordico de drogas e na preveno
de recadas. Sabemos serem as recadas momentos de grande risco na car-
reira do toxicodependente, designadamente de acidentes por sobredosagem,
pelo que s vale a pena provocar a absteno, quando as oportunidades de
sucesso so razoveis. Uma psicoterapia, seja qual for a sua orientao,
essencial num programa de alto limiar de elevado nvel de exigncia em
relao s mudanas a implementar, no decorrer do processo de suspenso
dos consumos os programas de baixo limiar so, em geral, implementados
no quadro de intervenes comunitrias de reduo de riscos. A terapia de
grupo tem vantagens de escala, mas, principalmente, na nossa experincia,
uma grande eficcia. Na verdade, constituise no grupo uma matriz de nor-
mas e objectivos teraputicos, que so muito mais facilmente impostos
pelos pares do que pelo terapeuta. A estadia dos doentes no grupo pode
prolongarse por muitos anos; o grupo proporciona um ambiente propcio
construo de um estilo de vida sem drogas, na medida em que a expe-
rincia dos pares, em fases mais adiantadas do processo teraputico,
transferida para os recmchegados sob a forma de procedimentos prticos
e imediatamente aplicveis. Numa avaliao em corte do desempenho do
programa, encontrmos a grande maioria dos sujeitos (67%) ter rompido com
o meio da droga, 88% referem ter desenvolvido interesses no relacionados
com a droga, 70% que as relaes com a famlia melhoraram e 72% refere
que melhoraram as relaes sociais. data da avaliao 51% dos sujeitos
encontrase sem consumir h mais de seis meses, 11,6% tiveram anlises de
urina positivas para herona e/ou cocana o que no significa manterem os
consumos, mas, antes, um uso ocasional. de referir que aqueles que esto
parados h mais de seis meses, so, fundamentalmente, aqueles que frequen-
tam o programas h mais de um ano (89%). A situao profissional difcil
de corrigir, dada uma frequente socializao muito marginal, que impediu a
aquisio de uma preparao profissional; assim, 42% esto desempregados,
16% reformados, 26% tem um emprego estvel e 35% referem ter uma
melhor relao profissional actualmente. A desocupao constitui um dos
aspectos mais problemticos para os sujeitos inquiridos (30%), seguida da
existncia de uma situao financeira precria, em 14%. Paradoxalmente, os
diversos subsdios sociais que recebem, frequentemente irrisrios, inibemnos
de procurar solues profissionais activas com receio de os perderem. Em-
bora tenham suspendido os consumos, enquistam em estilos de vida muito
pobres, inviabilizando o prosseguimento dos objectivos teraputicos mais
nobres, a construo de um funcionamento digno e satisfatrio.
Preveno da sida em toxicodependentes

importante distinguir entre preveno da sida em toxicodependentes e
preveno da toxicodependncia. Esta, sem dvida desejvel, no por si
um risco se no houver administrao endovenosa de drogas ou se, haven-

do, no houver partilha de material de injectar. Este o risco a prevenir. A
preveno junto dos toxicodependentes passa pelo conhecimento dos seus
hbitos com vista eleio dos comportamentos de risco a modificar.
necessrio conhecer, em concreto, o ambiente humano e geogrfico da
populaoalvo, pois existem importantes factores moduladores a considerar.
No passado, a indisponibilidade de seringas que se pode manter, por exem-
plo em meio prisional ou, ainda, a urgncia de injectar e a penria de re-
cursos so responsveis pela reutilizao de material infectado conduzindo
disseminao muito rpida da infeco por VIH, por esta via. Os progra-
mas de troca de seringas so eficazes meios de reduo de riscos, assim
consigam adequar o seu funcionamento s necessidades dos toxicodepen-
dentes, quer em termos de horrio, quer de localizao dos pontos de troca,
perto dos circuitos por eles frequentados. A incluso do preservativo ajuda
a controlar o risco de disseminao por via sexual. Frequentemente, atra-
vs dos toxicodependentes que o vrus passa para a populao heterossexu-
al, o que refora a importncia da preveno a este nvel 9. Os comporta-
mentos de risco sexuais so mais difceis de mudar do que os hbitos de
administrao de drogas, embora mais difceis de objectivar. No nosso gru-
po temos casos de esposas seronegativas para VIH que engravidam, inten-
cionalmente, sem proteco, o que elucida sobre a aparente irracionalidade
dos comportamentos de preservao da vida.
A maior sobrevida na sida conduz ao prolongamento das oportunidades
de transmisso da infeco por VIH, a partir das pessoas infectadas. Para
que esse benefcio no se transforme em ameaa para a populao saudvel,
necessria uma eficiente educao da populao seropositivo para VIH.
Constatada a ineficcia da simples passagem da informao, sobre os riscos,
na expectativa da implementao de comportamentos seguros, impese o
estudo dos determinantes dos comportamentos de risco, frequentemente
relacionados com a presso de circunstncias concretas a que pode ser
muito difcil resistir. O treino de atitudes e de comportamentos a manifestar,
nas ocasies de risco, provou manterse estvel nas situaes concretas
proporcionando comportamentos seguros, por exemplo, na esfera sexual.
Contudo, o lcool, durante a vida nocturna, facilita os encontros desta na-
tureza e desarma as precaues mesmo em pessoas treinadas.
No caso da toxicodependncia (mas, provavelmente, tambm, em situa-
es de natureza afectiva ou sexual) o risco faz parte do prazer do consumo
de uma forma irracional, difcil de modificar pelo prprio, mesmo na pos-
se de toda a informao relevante para se convencer. As investigaes en-
contram como explicao para o risco uma subvalorizao, pelo prprio,
das probabilidades de transmisso, na situao, como se fosse magicamen-
te mais imune ou estendesse situao face infeco por VIH a avaliao
entusiasmada que faz do seu parceiro. possvel que estas racionalizaes
comparticipem nas decises de correr risco, mas exista a par uma atraco
pelo risco que amplia o prazer retirado das situaes. No passado, no es-
tudo sagital nacional mencionado de toxicodependentes em tratamento,
constatmos um resduo significativo de pessoas que mantinham a partilha

de seringas, no ltimo ms, apesar da relativa disponibilidade, o que cor-
robora esta intuio. Em qualquer caso, as causas associadas toxicode-
pendncia decuplicam o risco de morte nestes doentes, independentemente
da sida1. Assim, a partilha de material de injectar nem sempre resulta da
desorganizao que acompanha a urgncia do consumo, antes integrando
relaes sociais estruturadas de parceria ou afectivas e esta dimenso so-
ciocultural deve ser tomada em conta na preveno.
O melhor meio de evitar riscos o abandono do consumo de drogas e,
assim, o acesso fcil a tratamento, designadamente, a programas de substi-
tuio, a medida de preveno mais eficaz e a que proporciona melhor
acesso s mensagens de sade.
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XI SECO
Profilaxia psexposio
infeco por VIH
XI Seco
Captulo 1
Introduo e consideraes gerais*

Jos Lus Boaventura, lvaro Ayres Pereira
Introduo
Aps exposio a VIH, s se consegue reduzir o risco de transmisso da

infeco atravs da profilaxia (quimioprofilaxia) psexposio ou de inter-
venes no sentido de prevenir a transmisso vertical (mefilho).
Em nosso entender, o termo mais correcto seria quimiopreveno ou,
melhor ainda, preveno secundria e no quimioprofilaxia (QP), dado que
a interveno teraputica no impede, pelo menos por enquanto, a ligao
do vrus s clulasalvo (eventualmente conseguida com os inibidores da
fuso). De momento, apenas se bloqueia a amplificao e replicao vricas.
Mas, utilizando a mesma terminologia aplicada pela tradio anglosaxni-
ca na QP da malria, tambm aqui passa a ser utilizada esta terminologia,
menos correcta sob o ponto de vista formal.
Modelos experimentais da infeco por VIH demonstraram que, aps
exposio percutnea ou mucosa a VIH, ocorria replicao vrica nos ma-
crfagos tecidulares ou nas clulas dendrticas. As clulas T citotxicas do
hospedeiro eliminariam, ento, activamente essas clulasalvo infectadas.
Contudo, se a infeco no fosse contida nesse estgio, era seguida, nos
doistrs dias seguintes, por replicao VIH nos gnglios linfticos regionais
e, trs a cinco dias aps a inoculao, viremia com disseminao generali-
zada. O que realmente impede a replicao vrica, sem quaisquer ajudas
externas, o sistema imunitrio.
A este respeito, interessante mencionar dois estudos similares, efec-
tuados em trabalhadores da sade (TS) que lidam, habitualmente, com
seropositivos para VIH1,2. No primeiro estudo, avaliouse a actividade
Thelper especfica para VIH, em TS expostos a contactos frequentes com
552 Jos Lus Boaventura, lvaro Ayres Pereira
seropositivos e em tcnicos no expostos a estes indivduos. Registouse

uma actividade Thelper em 75% (seis em oito indivduos) dos TS que
lidavam com seropositivos e em 10% (um em nove) dos controlos 1. Nou-
tro estudo, compararamse as respostas Tcitotxicas e Thelper VIHes-
pecficas em TS, lidando, regularmente, com seropositivos para VIH e
um grupo de controlo. Detectouse reactividade em 35% (sete em 20) dos
primeiros e em nenhum dos segundos (zero em 20). Estes achados indi-
cam que a simples exposio a VIH pode induzir os linfcitos Tcitot-
xicos contra os antignios VIH (env), sem outra evidncia de infeco 2.
Esta reactividade perdese no tempo se deixar de haver estimulao (em
2652 semanas). No seguimento, nenhum destes TS apresentou serocon-
verso para VIH. Estes achados podem ser justificados de diversos modos,
a saber:
1 Inoculao insuficiente de vrus.
2 Factores vricos especficos que impeam a transmisso.
3 Capacidade de resposta Thelper e citotxica, impedindo a infec-
o.
4 Exposio a vrus defectivos, e o que mais provvel, uma qualquer
associao das anteriores.
Este conceito de infeco abortada tem sido aplicado e registado em
prostitutas noinfectadas, nos parceiros sexuais de indivduos infectados,
em crianas nascidas de mes seropositivas e, mais recentemente, em TS
acidentados, mas no infectados 35.
Ao longo dos ltimos anos, diversos estudos tm sido efectuados sobre
as possveis vantagens da QP psexposio VIH quer em animais, quer
em humanos, embora, os resultados em animais de experincia no sejam,
facilmente, extrapolveis para o ser humano 613. Os estudos em humanos
no tm sido cabalmente esclarecedores e objectivos, pelo nmero insufi-
ciente das amostras12,1418. Destacamse dois estudos multicntricos italianos,
de Puro e Ippolito, que so de valorizar, embora com uma amostragem
relativamente pequena (224 e 225 participantes, respectivamente) 12,14. O
maior ensaio controlado por placebo, da autoria de Tokars, et al., do Cen-
ters for Disease Control, foi efectuado em 1.103 indivduos, nmero que
representa cerca de metade do necessrio para que, com um risco de in-
feco de 0,34%, se obtenha uma significncia de 0,05, uma potncia do
estudo de 80% e uma eficcia de 75%15. Por outro lado, existem diversas
notificaes referindo a falncia da QP16,1922. Apesar de tudo, foram en-
contradas algumas explicaes para estes aparentes fracassos:
1 Inoculao demasiado volumosa.
2 Incio tardio da medicao (mais de 24 h aps a exposio).
3 Contaminao por uma estirpe de vrus resistente zidovudina
(AZT), em doentes com risco potencial de transmisso, prmedi-
cados6,9,15,17,23.
Apesar destas reticncias, os resultados dos estudos sobre a QP, da trans-
misso maternofetal da infeco por VIH, vieram relanar a indicao da
profilaxia medicamentosa, no contexto da exposio acidental 5,24. Embora
Introduo e consideraes gerais 553
no seja linear transferir este benefcio real para a infeco psexposio,

por se tratar de uma via de inoculao diferente, pela necessidade de uma
maior amostragem e por problemas de adeso, a experincia mundial
ulterior veio confirmar a eficcia da QP psexposio, a qual foi sendo
protocolada a nvel internacional, no obstante existirem casos de faln-
cia de profilaxia psexposio ocupacional (PPE) ou noocupacional
(PPENO)1921,2534.
Todas as experincias animais ou humanas evidenciaram que a precoci-
dade da administrao da medicao decisiva para a eventual eficcia da
preveno. O ideal comear a QP logo aps o acidente, de preferncia na
primeira hora e, no mximo, at s quatro horas. Para alm das 36 h, a QP
muito menos eficaz. Todavia, como no se pode garantir uma ineficcia
de 100%, apesar da relao de riscobenefcio ou custobenefcio no a
justificarem, poder ser utilizada em situaes de grande risco. Um dos
principais fundamentos da precocidade da preveno secundria reside no
facto de, aps a inoculao, as partculas vricas serem detidas nas clulas
de Langerhans (CL) da epiderme e nas clulas dendrticas da derme (CD),
como primeiro obstculo invaso dos macrfagos e linfcitos TCD4 +. Este
processo dura, pelo menos, quatro horas. Ao fim de 24 a 48 h, so atingi-
das as clulas imunitrias do gnglio linftico, propiciandose, a partir
deste momento, se a proliferao no for detida, a disseminao e a gene-
ralizao da infeco35. Assim, quanto mais precoce for o bloqueio da re-
plicao do vrus, nas clulasalvo, maiores as possibilidades de eficcia
real da preveno secundria.
Se ocorreu ou provvel a exposio a VIH, deve ser ponderado o
incio de QP o mais precocemente possvel, aps discusso com o aciden-
tado sobre os riscos da exposio e os benefcios da QP. sempre impor-
tante recolher toda a informao possvel sobre o estado serolgico e cl-
nico da fonte de exposio (FE). Por vezes, no possvel caracterizar a
FE, pelo que o prestador da assistncia mdica deve utilizar toda a infor-
mao disponvel relacionada com o acidente, epidemiologia local da in-
feco por VIH e sobretudo as caractersticas do acidente na prtica as
nicas disponveis que possam estar associadas a um aumento do risco
de transmisso e se estavam presentes outros factores relacionados com a
vtima ou pessoa exposta (PE), que possam aumentar este risco. O estdio
da infeco por VIH e a presena de resistncias aos antiretrovricos
(ARVs) na FE, as caractersticas da exposio que podem aumentar o ris-
co de transmisso, o tempo decorrido desde o acidente, a capacidade de
seguimento posterior e os potencias benefcios e riscos da QP so factores
decisivos sobre a recomendao da QP e na aceitao desta, por parte do
acidentado.
Como regime profilctico geral, sugerida a prescrio de ARVs para
QP da infeco por VIH (durante 28 dias) e, se aplicvel, vacinao para
a hepatite B e/ou globulina humana hiperimune antihepatite B (IGHB),
nos noimunizados para vrus da hepatite B (VHB). Se decidido pres-
crever ARVs, deve ser discutida com o TS os seguintes pontos:
1 Ausncia de evidncia clara do seu benefcio nalgumas situaes

e o conhecimento das toxicidades da medicao.
2 Necessidade de vigilncia apertada.
3 O beneficio da adeso s tomas recomendadas.
4 Necessidade de os iniciar precocemente, para optimizar os poten-
ciais benefcios e garantir que a QP relativamente bem tolerada
e os efeitos adversos graves raros.
Tambm deve ser ouvida, precocemente, a opinio de um mdico com
experincia no tratamento da infeco por VIH.
Em todo este processo necessrio proceder com tacto e cautela, de
modo a garantir a necessria confidencialidade quer em relao fonte,
quer em relao ao acidentado. Por outro lado, antes de se iniciar qualquer
actuao, devese fornecer correcta informao sobre os riscos e benefcios
destas medidas e solicitar o consentimento informado. Estes indivduos
devem, tambm, beneficiar de servios de suporte psicolgico e outros, para
poderem ultrapassar este trauma, aumentarem a adeso s profilaxias institu
das e minimizar a evico ao trabalho.
Exposio ocupacional a VIH

Os TS esto, habitualmente, em risco para vrias doenas infecciosas, ad-
quiridas durante a sua actividade laboral.
Desde a primeira descrio de um caso de infeco por VIH, aps
exposio profissional num TS, em 1984, que se tm multiplicado as
referncias na literatura mdica mundial sobre esta eventualidade 36. At
Dezembro de 2002, foram notificados, a nvel mundial, 106 casos segu-
ros de infeco VIH psexposio profissional e 238 casos de grande
probabilidade, consoante no existissem ou existissem outros eventuais
factores de risco de infeco por VIH 34. Estes totais de casos pecam,
seguramente, por defeito, no s porque j decorreu algum tempo sobre
estes dados, mas, sobretudo, por existir uma subnotificao aprecivel,
a qual varia, consoante as referncias, entre 5090%37. Assim, o risco
de infeco PPE nos TS um dado adquirido, que no pode, nem deve,
ser negligenciado.
Os grupos profissionais mais expostos so, por ordem decrescente de
frequncia, o pessoal de enfermagem (com particular destaque para o sector
peditrico, cirrgico, intensivista e de urgncia), o pessoal mdico (sobre-
tudo cirurgies, infecciologistas, internistas e estomatologistas), o pessoal
auxiliar de aco mdica e todo o pessoal de laboratrio 7,11,17,18,34,3841. Um
sector muito particular de risco o do pessoal do servio de urgncia, por
maior exposio s doenas transmitidas, por contacto com sangue ou pro-
dutos sanguinolentos ou outros lquidos orgnicos, em doentes graves, cuja
seropositividade para VIH desconhecida42.
O TS definido como um indivduo cuja actividade envolve contacto
com doentes ou sangue ou outros lquidos orgnicos, num local de prestao
de cuidados de sade ou laboratrio. A exposio ocupacional definida
como o risco acidental de exposio a materiais orgnicos, durante a acti-

vidade laboral43. Embora, de incio, o termo exposio ocupacional fosse
aplicado, apenas, no contexto da prestao de cuidados de sade, ao TS,
documentos recentes da OMS empregamno de um modo mais abrangente,
definindoo como uma exposio percutnea, de membrana mucosa ou pele
no intacta a sangue ou lquidos corporais, que ocorre durante o perodo de
tempo do emprego de um indivduo, quer seja ou no TS 44.
Trs intervenes relativamente simples mostraram, atravs dos anos,
assegurar a proteco dos TS. Estas incluem a vacinao prvia, o cum-
primento das precaues bsicas e o isolamento apropriado dos doentes,
com doenas infecciosas conhecidas ou suspeitas. Quando estas medidas
falham e o TS sofre uma exposio acidental a agentes biolgicos poten-
cialmente patognicos, restamnos medidas profilcticas secundrias ou
de psexposio que podem compreender a QP, a vacinao ou a utili-
zao de imunoglobulinas. Estes acontecimentos devem estar previstos,
administrativamente, e os passos a dar na sua ocorrncia devem ser bem
definidos, o que pode envolver a colaborao de diferentes servios (sa-
de ocupacional, controlo da infeco hospitalar, clnicos ou de urgncia).
Contudo, tm que estar sempre presentes alguns princpios bsicos de
actuao:
1 Reconhecer, identificar e caracterizar a potencial fonte de in-
feco.
2 Apoio mdico definido, preparado e imediatamente disponvel,
24 horas/dia (servios de urgncias externas, internas) ou, na
sua ausncia, kits de urgncia.
3 Notificar entidade patronal/sistemas de vigilncia e encaminhar
para consulta de seguimento/vigilncia.
O prestador dos cuidados de sade deve conhecer os perodos de incu-
bao e de contgio das doenas, as vias e taxas de transmisso, os seus
diagnsticos e profilaxias secundrias disponveis. Alm de procurar confir-
mar o diagnstico (clnico/laboratorial) da fonte da exposio, deve obter a
histria pessoal do TS, envolvido na exposio, avaliar o seu estado imu-
nitrio (para a infeco em causa), desencorajar, considerar ou recomendar
profilaxia adequada, colaborar na notificao, enviar para consulta de vigi-
lncia e considerar a convenincia de evico ao trabalho, consoante o
agente envolvido.
Todavia, a PPE a ltima linha de defesa de trs nveis hierrquicos da
preveno da infeco ocupacional e no confere proteco adequada sem
os anteriores, isto , controlo administrativo, controlo ambiental e proteco
individual.
O risco de transmisso ocupacional de VIH varia com o tipo e gravida-
de da exposio. O risco mdio para transmisso de VIH aps exposio
percutnea a sangue infectado por este vrus foi estimado ser, aproximada-
mente, de 0,3-0,4% (mdia 0,32%) o que, expresso de uma forma mais
apelativa, significa 1/250 a 1/300 acidentes (Quadro 1) 710,24,45,46. Este risco
francamente menor, se comparado com o da transmisso de VHB. Na
Quadro 1. Risco estimado, por acto, para aquisio de VIH por tipo de exposio (assumindo
a no utilizao de preservativo)54
Via de exposio Risco por 10.000 exposies %
a fonte infectada
Transfuso sangunea 9.250 95,5
Mefilho 1.5003.000 1530
Troca de agulha ou seringa 80 0,80
Sexo anal receptivo 50 0,5
Leso percutnea por agulha 30 0,30
Mucosa 10 0,10
Sexo vaginal receptivo 115 1,010,15
Sexo anal introdutivo 6,5 0,065
Sexo vaginal introdutivo 115 0,010,15
Sexo oral receptivo 1 0,01
Sexo oral introdutivo 0,5 0,005
realidade, no caso de VHB o risco de 1520%, ou seja 1/6 a 1/7 acidentes.

Esta diferena deriva do grau de viremia muito superior, no caso de VHB,
que atinge 1013/ml, bastando 0,00004 ml de sangue para ter poder infectan-
te. No que diz respeito a VIH, a viremia bastante inferior, de 10 46/ml,
sendo necessrios 0,1 ml de sangue para contaminar 20.
Os TS podem ser contaminados por diferentes vias79,17,18,24,37,45,47. Estas
so, essencialmente, de trs tipos:
1 Via percutnea, atravs de picada de agulha, ferida com bisturi ou
outro instrumento cortante, inoculando sangue, lquido sanguino-
lento ou outro material potencialmente infectante (OMPI), como
o caso dos lquidos pleural, peritoneal, pericrdico, cefalorraqui-
diano, sinovial, amnitico, de tecidos (cultura, biopsia) ou, ainda,
das secrees vaginais ou esperma. a forma de contaminao
mais frequente, representando 75-90% de todos os acidentes, con-
soante as diferentes estatsticas. As agulhas so, entre todos os
instrumentos, os mais implicados neste tipo de eventos e, segundo
alguns estudos, sobretudo as borboletas31. Uma das situaes
fortemente responsvel por grande nmero de ocorrncias a da
tentativa errada de recapsular as agulhas, aps a sua utilizao.
2 Contacto de sangue, lquidos sanguinolentos ou OMPI, estes dois
ltimos com risco reduzido, com solues de continuidade da pele
(feridas, queimaduras, eczema, etc.). Representam 5-12% do total
de acidentes.
3 Membranas mucosas envolvendo o contacto de sangue, lquidos
orgnicos sanguinolentos ou OMPI com as membranas mucosas
(ocular, nasal, bucal), sem implicar, necessariamente, qualquer
soluo de continuidade. O risco de infeco por esta via muito
inferior s anteriores, estimandose em 0,05-0,09%, isto , cerca
de um em 1.100 a 2.000 acidentes. responsvel por cinco a 12%

dos eventos.
A exposio s lgrimas, suor, saliva, vmito, expectorao, urina ou
fezes nosanguinolentas de seropositivos no contaminante. O leite ma-
terno, embora seja susceptvel de transmisso perinatal da infeco por VIH,
no responsvel por exposio ocupacional.
Se o TS estiver, por qualquer motivo, em imunodepresso ou, por outro
lado, for um imunodeprimido crnico, ter um risco muito superior de in-
feco. Todo o TS que tiver leses cutneas (por exemplo, feridas, eczema,
etc.), deve tomar precaues especiais, adiante referidas, ou, caso tal no
seja possvel, dever absterse, ainda que de forma temporria, de activida-
des de risco.
Exposio noocupacional
Exposio noocupacional qualquer contacto, percutneo, endovenoso
ou directo atravs de mucosas, com lquidos orgnicos potencialmente
infecciosos, que ocorre fora do contexto ocupacional ou perinatal 44,4853.
Mais concretamente, abarca todos os incidentes espordicos e acidentais,
em que haja contacto com sangue ou outro lquido corporal (smen, secre-
es vaginais) que comportem um risco potencial de transmisso de VIH
e que inclui exposio sexual no protegida, exposio sexual envolvendo
um preservativo que se rompe ou liberta, a troca de material entre utiliza-
dores de drogas endovenosas, feridas por mordedura, exposio de muco-
sas, etc. No entanto, e apesar de englobar variadssimas circunstncias, com
diferentes riscos de transmisso (Quadro 1), a exposio noocupacional
partilha a maior parte das consideraes efectuadas sobre a exposio
ocupacional.
A exposio noocupacional compreende, tambm, a exposio noso-
comial. A exposio acidental a VIH, noocupacional, no contexto da
prestao de cuidados de sade, inclui a exposio de um doente a VIH,
proveniente de um TS ou de outro doente. Estes casos podem ocorrer,
quando um TS infectado por VIH realiza um procedimento invasivo, com
risco de transmisso de VIH ao doente, durante qualquer tarefa, por parte
do TS, que por si mesma no comporte riscos (por exemplo, epistaxe es-
pontnea ou agresso ao TS), ou quando um instrumento invasivo ou outro
produto contaminado por VIH, proveniente de um doente infectado por VIH,
utilizado noutro doente.
Devido a consideraes de ordem tica, no possvel efectuar estudos
controlados prospectivos e aleatorizados para avaliar a eficcia da PPENO.
Nem sequer existem dados provenientes de estudos ou notificaes que
mostrem clara evidncia da eficcia da QP aps exposio sexual, partilha
de agulhas e material de consumo na utilizao de drogas endovenosas ou
outra exposio noocupacional a VIH. Contudo, como foi referido para a
PPE acrescido da prpria evidncia desta, existem, no mnimo, dados bio-
lgicos que suportam a plausibilidade da sua eficcia.
XI Seco
Captulo 2
Avaliao de exposio, da fonte

de exposio e da pessoa exposta*
A apreciao dos factores de risco e as medidas a tomar aps uma exposi-

o correlacionamse com a trade exposio, sujeito FE e a vtima ou
PE7,8,10,17,24,26,28,37,45. Esta deve ser efectuada por pessoal com formao es-
pecfica de modo a poder recolher e registar a informao correcta e ade-
quada a uma posterior gesto do incidente (recomendao ou no de QP).
Em seguida, detalhase a avaliao a cada um destes aspectos.
Avaliao da exposio
O risco potencial de transmisso deve ser avaliado de acordo com o tipo
de substncia corporal envolvida, a via de transmisso e a gravidade da
exposio8,12,27,55.
Tipo e quantidade de substncia corporal envolvida

1 Lquidos com risco estabelecido de infeco VIH: Sangue, lquidos
orgnicos sanguinolentos e material de laboratrio, com elevada
concentrao de vrus.
2 Lquidos suspeitos de transmisso de VIH, mas com baixo risco:
Cefalorraquidiano pleural, pericrdico, peritoneal, sinovial, amni-
tico, esperma, secrees vaginais e tecidos (nosanguinolentos).
3 Materiais com risco desprezvel de transmisso de VIH: Fezes,
vmitos, urina, saliva, expectorao, suor e lgrimas (nosangui-
nolentos).
4 A quantidade de lquido inoculado o aspecto mais decisivo na
eventualidade de infeco psexposio. H uma importante
diferena no risco de infeco entre uma simples picada, que

apenas inocula fraces nfimas do mililitro e, por absurdo, mas
que corresponde a casos da literatura, a injeco de 10 ml de
sangue contaminado (numa tentativa conseguida de suicdio) ou
o erro tcnico fatal de utilizao de uma seringa contaminada por
sangue com VIH, em doente que ia fazer um exame radiolgico
de contraste num Servio de Imagiologia 13,23. O risco maior
quanto maior a quantidade de sangue envolvido na exposio, se
envolveu uma agulha colocada directamente numa veia ou artria
e se a leso foi profunda. No est, inteiramente, esclarecido se
existe maior transferncia de sangue com leses profundas e se o
risco de contgio muito superior com as agulhas perfuradas e
de maior calibre, do que com as agulhas slidas.
5 A contaminao por sangue ou lquido sanguinolento tem um ris-
co de contaminao maior. Os materiais com risco desprezvel de
transmisso, apenas so infectantes, quando contaminados por
sangue. Por outro lado, os acidentes de laboratrio so, particular-
mente, perigosos quando inoculado, de modo inadvertido, mate-
rial de cultura do vrus, com elevada carga vrica.
Via e caractersticas da exposio

1 Via de exposio: Conforme j foi referido, o risco de infeco mui-
to maior se resultar de exposio percutnea, do que de qualquer das
outras vias de inoculao, isto para alm da sua frequncia ser mais
elevada. um risco cinco a 10 vezes superior. Quanto maior a inocu-
lao e mais profunda a leso, maior a indicao para a QP. Se leso
for mnima, poder no estar indicada qualquer quimiopreveno.
2 Profundidade da leso: Como fcil de entender, toda a leso que
ultrapasse a derme tem um risco muito superior de contaminao,
se comparada com um simples arranho da pele.
3 Tamanho da leso: Quanto maior e mais profunda for a leso,
maior a capacidade potencial de infeco por VIH. Assim, um
corte apresenta um risco mais elevado do que uma picada. esta
uma das principais razes da maior exposio dos cirurgies ou
anatomopatologistas.
4 Natureza da exposio: Agulha (estimar calibre, se perfurada ou
slida, volume injectado [se algum se registar], retirada recente
do doente, eventual transmissor [a designada agulha quente]);
lacerao (tipo de instrumento de corte [bisturi, tubo de vidro] e
profundidade do golpe); contacto com as mucosas (localizao,
volume de lquido contaminado e durao do contacto); pele
nointacta (eczema, ferida, bolha, vescula) e arranho (localiza-
o e mecanismo da ocorrncia).
5 Tempo de latncia do material contaminante: O risco de infeco
tanto maior, quanto mais recente for o material inoculado (por
Avaliao de exposio, da fonte de exposio e da pessoa exposta 561
exemplo, um seropositivo para VIH) e quanto mais tempo este

estiver em contacto com PE.
Avaliao da fonte de exposio

Os riscos variam consoante a fase de evoluo ou estdio da infeco por VIH,
no eventual transmissor ou FE. Deste modo, na primoinfeco e na fase
avanada de sida, em que as viremias so, em regra, altas, o risco de infeco,
tambm, maior. Se a FE est num perodo assintomtico, de baixa viremia,
o risco de infeco , teoricamente, menor. Havendo tratamento antiretrovri-
co prvio ou actual existe maior risco da transmisso de vrus, parcial ou
totalmente resistente aos ARVs, com as subsequentes dificuldades de QP.
Se a FE for conhecida de importncia capital saber, em primeiro lugar,
se seropositiva para VIH. Se o seu estado for desconhecido devese obter
um resultado imediato, com a maior brevidade, por teste de anticorpos para
VIH, com o consentimento informado do doente, de forma a prevenir o
incio desnecessrio de QP. O teste rpido do anticorpo VIH pode ser til
nesta situao. A FE no deve ser forada a efectuar a anlise, mas antes
ser persuadida a fazla. O acidentado dever estar afastado, como evi-
dente, deste processo de persuaso, como parte interessada que . Este
procedimento reservado ao perito mdico que avalia a situao clnica e
deve ser acompanhado de aconselhamento pr e psteste. Se a FE tiver
feito o teste, menos de um ms antes do sinistro, e o resultado tiver sido
negativo, no h lugar a QP, a no ser que este apresente prticas de risco
e a sua situao clnica seja sugestiva de infeco aguda por VIH. A FE
tambm deve ser testada para VHB e vrus da hepatite C (VHC).
Caso a FE seja positiva para VIH, devese obter informao clnica
acerca do estdio da infeco (isto , infeco aguda primria, assintom-
tica, sintomtica, diagnstico de sida), contagem de linfcitos TCD4 +, car-
ga vrica, teraputica antiretrovrica (TARV) actual e anterior, durao,
sucesso ou falncia, tipo de regime e adeso. Devem ser coligidos resulta-
dos de quaisquer estudos genotpicos ou fenotpicos disponveis de resis-
tncia vrica, para a escolha do esquema de QP mais apropriada, se os
testes de resistncia genotpica ou fenotpica no estiverem disponveis,
dispensvel a sua requisio. Na ausncia de probabilidade clnica ou epi-
demiolgica de infeco por VIH na FE, no esto recomendadas determi-
naes de antigenemia p24 VIH ou anlises biomoleculares.
Se a FE desconhecida, no pode ser testada ou recusa ser testada, o
risco de transmisso deve ser estimado, se possvel, epidemiologicamente.
O tipo de exposio e a prevalncia de VIH na populao de onde provm
a FE relevante, na sua determinao.
Avaliao da pessoa exposta

A PE deve ser avaliada o mais precocemente possvel aps a exposio,
seja ocupacional ou noocupacional, em relao aos seguintes itens:
1 Serologia basal para VIH, de modo a se estabelecer o seu estado

para infeco VIH, na altura da exposio, sempre acompanhada
de aconselhamento pr e psteste e baseada no consentimento
informado.
2 Serologia basal para infeco por VHB e VHC (AgHBs e, eventu-
almente, antiHBc e antiHBs).
3 Hemograma completo com plaquetas, avaliao da funo heptica
(aminotransferases) e renal (ureia e creatinina).
4 Pesquisa directa do vrus em qualquer PE, que apresente doena
compatvel com sndrome vrica aguda, independentemente do
intervalo de tempo desde a exposio.
5 Avaliao das circunstncias, condies mdicas e medicaes
habituais, que possam influenciar a seleco da QP (por exemplo,
gravidez, amamentao e interaces medicamentosas).
No caso de se tratar de uma exposio noocupacional, ser ainda ne-
cessrio realizar certos procedimentos ou obter informaes adicionais:
1 Frequncia das exposies a VIH (incidente isolado ou frequente,
actuais ou passados).
2 Histria sexual especfica, consumo de drogas ou outros compor-
tamentos que possam ter intensificado o risco de contraco da
infeco por VIH.
3 Se se tratou de uma exposio acidental por picada de agulha, se
estava presente sangue fresco, se foi uma leso profunda ou uma
injeco endovenosa.
4 Na exposio sexual, o tipo de relao, se foi utilizado preserva-
tivo, se estavam presentes outras infeces sexualmente transmiti-
das (ISTs) utilizando os respectivos testes de pesquisa , uma
menstruao ou hemorragia na altura da exposio e deve ser ex-
cluda a possibilidade de gravidez (requisitar o respectivo teste).
5 No caso de violao, importa reforar que necessrio agir em
consonncia e sem comprometer a abordagem forense e gineco-
lgica. Dado que a determinao do estado do agressor em relao
a VIH , habitualmente, impossvel, o prestador da assistncia
mdica deve utilizar toda a informao disponvel relacionada com
possveis comportamentos de risco do agressor (toxicodependncia,
homossexualidade, mltiplos parceiros sexuais), epidemiologia
local da infeco por VIH e sobretudo as caractersticas da violao
na prtica as nicas disponveis que possam estar associadas
a um aumento do risco de transmisso: Se ocorreu penetrao anal
ou vaginal; se houve ejaculao sobre membranas mucosas; se
estavam envolvidos vrios violadores; se havia leses mucosas quer
no violador quer na vtima ou se estavam presentes outros factores
relacionados com o agressor, a vtima ou a prpria agresso que
possam aumentar o risco de transmisso 56,57.
XI Seco
Captulo 3
Tratamento e seguimento
psexposio a vih*
Imediatamente aps um acidente ou exposio a VIH, VHB ou VHC devem

ser seguidas um conjunto de regras, de modo a impedir a eventual infeco
por esses agentes58.
Tratamento local imediato
Pele ferida por leso por agulha ou outro instrumento

cortante
1 Lavar com gua e sabo.
2 Deixar a ferida sangrar livremente, debaixo de gua a correr, du-
rante vrios minutos ou at cessar a hemorragia.
3 Se no estiver disponvel uma fonte de gua, limpar a ferida com
uma soluo de higienizao das mos.
4 No utilizar nenhuma outra soluo agressiva, como lcool, lixvia
ou compostos iodados, podem irritar a rea afectada.
5 No espremer ou esfregar o local da leso.
6 No sugar uma ferida por picada.
Salpico nos olhos

1 Os olhos devem ser irrigados com gua limpa, destilada ou soluto
salino.
2 Se possuir lentes de contacto, deixlas colocadas, enquanto irriga
os olhos, dado que elas formam uma barreira e protegem. Depois
de os olhos estarem limpos, remover as lentes de contacto e
limplas da maneira habitual, aps o que se encontram de novo

aptas a serem colocadas.
3 No usar sabo ou desinfectantes no olho.
Salpico na boca
1 Cuspir o lquido imediatamente.
2 Enxaguar a boca, cuidadosamente, com gua ou soro fisiolgico,
e cuspir de novo. Repetir este processo vrias vezes.
3 No usar sabo ou desinfectantes na boca.
Comunicao imediata do acidente

No seu prprio interesse, o TS deve participar sempre o sinistro, indepen-
dentemente do risco e da adeso ou no ao programa de QP, a fim de
poder, ao menos, beneficiar, em caso de contaminao, dos direitos consig-
nados na lei, como, por exemplo, o de doena adquirida em servio. Por
outro lado, a anlise destas notificaes pode permitir a instituio de me-
didas preventivas.
Aconselhamento da pessoa exposta

Aps a avaliao inicial, o prestador de cuidados de sade, deve aconselhar
a PE no sentido de diminuir os comportamentos de risco, independentemen-
te da exposio a que esteve sujeito e da prescrio ou no de QP, de modo
a diminuir o risco de futuras exposies. Deve ficar claro que a QP com
ARVs no obrigatria e que, no caso de se optar por ela, deve ser assi-
nado um consentimento informado.
Alm da informao contida no formulrio do consentimento informado
e se aplicvel, a PE a VIH deve receber aconselhamento sobre:
1 Inconvenincia e riscos de uma gravidez.
2 Alternativas seguras amamentao.
3 Impedimento de doaes de sangue, tecidos ou esperma.
4 Prticas sexuais (o intervalo de tempo em que existe perigo de
seroconverso e de transmisso da infeco a parceiro sexual pode
variar de trs a seis meses).
5 Aplicao das precaues bsicas, naqueles em risco de exposio
ocupacional.
6 Necessidade de seguimento clnico e serolgico.
No caso de exposies noocupacionais, o aconselhamento deve ainda
focar:
7 Prticas seguras de administrao endovenosa de drogas, com re-
ferncia aos programas de troca de seringas e servios de toxico-
dependncia.
8 O rastreio e tratamento das ISTs com referncia a servios ade-
quados.
Tratamento e seguimento ps-exposio a vih 565
No caso de ser prescrita QP com ARVs, h uma forte necessidade de

aderncia aos esquemas profilcticos. Tambm deve ser parte integral do
aconselhamento o suporte psicolgico e, se necessria, a orientao para
consulta apropriada. Devese ter em ateno que a deciso final de prescre-
ver ou no profilaxia com ARVs deve ser decidida na base da avaliao do
risco e na relao mdicodoente, tendo em conta que nunca deve ser con-
siderada uma estratgia primria de preveno.
Situaes sem indicao para QP psexposio

a VIH
Algumas situaes no requerem ou podem mesmo excluir o incio de QP
com ARVs. Estas incluem:
1 Um teste positivo para VIH, confirmado, na PE.
2 Exposies crnicas (que ocorrem regularmente vs ocasionalmente,
como nos pares discordantes ou na partilha de seringas).
3 Uma exposio sem risco de transmisso (exposio de pele intac-
ta a lquidos potencialmente infectantes ou exposio a lquidos
noinfecciosos, como fezes, saliva, urina, suor).
4 Exposio a fluidos provenientes de pessoa conhecida como sero-
negativa para VIH, excludo o perodo de janela se existe risco
elevado para infeco VIH recente.
5 Relao sexual com utilizao correcta de preservativo, que per-
manece intacto.
6 Exposies que ocorreram h mais de 72 horas.
7 Impossibilidade de vigilncia ou de seguimento posterior.
A existncia de alteraes hepticas, renais, hematolgicas ou a prpria
gravidez, por si s, no so impeditivas de QP 8,12,26,27. As aces colaterais
graves podem levar sua interrupo.
Momento de se iniciar QP psexposio a VIH

e sua durao
A QP deve ser iniciada o mais precocemente possvel, idealmente dentro
de duas horas e nunca depois de 72 horas aps exposio, sendo o seu
benefcio menos provvel aps as 36 horas. No demais realar o facto
de no se dever aguardar o resultado, positivo ou negativo, da serologia
para VIH da fonte eventual transmissora, para iniciar a QP.
Conforme foi j referido, o incio precoce decisivo e h sempre tem-
po para suspender a administrao dos ARVs, ao fim de 24 a 48 horas, caso
o resultado seja negativo, em doente sem factores de risco de infeco por
VIH.
A durao ptima da QP desconhecida. Alguns dados, em estudos
animais e de exposio ocupacional, mostraram que a utilizao de zidovu-
dina (AZT), durante quatro semanas, foi protectora. Assim, esta dever ser
efectuada durante quatro semanas.
Quimioprofilaxia psexposio ao VIH

A eficcia da QP psexposio a VIH s foi evidenciada num estudo
retrospectivo casocontrolo em que foi utilizado o AZT, em monoterapia,
tendose verificado uma reduo no risco de aquisio de infeco por VIH
em cerca de 81%59. A razo de utilizao de AZT reside no facto de ser
o frmaco mais conhecido, aquele de que existe mais experincia na QP
e, sobretudo, porque aquele em que a toxicidade melhor conhecida.
Neste momento, dada a ocorrncia de estirpes vricas resistentes ao AZT e
a outros ARVs, a tendncia geral para a combinao de ARVs. Hoje, na
maioria das situaes psexposio, est protocolada a associao de ARVs,
para evitar, por um lado, o rpido aparecimento de resistncias e, por ou-
tro, para cobrir alguma potencial resistncia primria.
Qualquer informao sobre a histria e registo mdico da eventual
fonte transmissora, sobre o anterior e actual tratamento ARV, a existncia
de resistncias, pode ser importante na escolha do regime de QP. Os tes-
tes de resistncia genotpicos e/ou fenotpicos ad hoc no esto recomen-
dados. Antes de se decidir sobre um determinado esquema profilctico
necessrio averiguar sobre quaisquer situaes mdicas ou medicaes
existentes (automedicao, medicamentos prescritos), que o indivduo su-
jeito exposio possa referir, no sentido de prevenir a toxicidade e as
mltiplas e frequentes interaces medicamentosas com os ARVs, descritas
noutras seces deste manual.
Deve usarse, sempre que possvel, um esquema simplificado de forma
a aumentar a adeso. Qualquer associao de ARVs composta por anlo-
gos nuclesidos/nucletidos inibidores da transcriptase reversa (ANITRs),
anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa (ANNITRs) ou
inibidores da protease (IPs) aprovada para o tratamento da infeco VIH
pode, teoricamente, ser usada nos esquemas de QP. Contudo, no h ne-
nhuma evidncia que indique que uma combinao com trs ARVs (dois
ANITRs + um IP ou um ANNITR) seja mais eficaz que dois ARVs (dois
NITRs) ou que uma combinao de dois ARVs seja mais eficaz que trs
ARVs. Alguns dados sugerem que os esquemas com trs ARVs esto asso-
ciados a maior toxicidade e menor tolerncia que os esquemas com dois
ARVs60,61. Assim, os esquemas com dois ARVs seriam uma boa opo, dado
que o benefcio de uma melhor tolerncia e consequente cumprimento da
totalidade das administraes excederia os potenciais benefcios de se adi-
cionar um terceiro ARV e risco de m adeso. Baseado nestes princpios,
as sucessivas recomendaes do CDC e as da OMS consideram que, para
a maioria dos casos de exposio ocupacional ou noocupacional a VIH e
independentemente do tipo de exposio, os esquemas com dois ARVs so
suficientes. Contudo, no caso de suspeita de resistncias na fonte ou nas
situaes de elevado risco de transmisso so recomendados trs ARVs22,44,49.
Estas recomendaes e mltiplas outras, delas derivadas e de carcter na-
cional ou local, dividem os esquemas de QP em esquemas bsicos (dois
ARVs) primrios (AZT + lamivudina [3TC] ou emtricitabina [FTC]) ou
bsicos alternativos (tenofovir [TDF] + 3TC ou FTC) ou (estavudina [d4T]

+ 3TC) e em esquemas alargados (trs ARVs) primrios (esquema bsico
+ lopinavir/ritonavir [LPN/r]) ou alargados alternativos (esquema bsico +
saquinavir/ritonavir [SQV/r] ou atazanavir/ritonavir [ATV/r] ou fosampre-
navir/ritonavir [FPV/r] ou nelfinavir [NFV] ou efavirenz [EFV]). Alguns
ARVs, como o abacavir ou nevirapina, no esto recomendados para utili-
zao em QP dada a sua potencial toxicidade. O EFV, dada a sua baixa
barreira gentica, dever ser considerado, apenas, quando houver intolern-
cia aos IPs ou em casos de resistncia.
As recomendaes europeias partem do pressuposto de que se no trata-
mento da infeco por VIH a associao com trs ARVs (dois ANITRs e
um IP ou ANNITR) a mais eficaz, ento esta combinao, tambm, de-
ver ser a utilizada, como esquema primrio, na QP psexposio 48,62.
O New York State Department of Health AIDS Institute (NYSDOH AI)
optou por uma interveno mais abrangente, do que a do CDC, para o
bloqueio da infeco por VIH, aps exposio, recomendando, como esque-
ma primrio, a utilizao de trs ARTs, AZT, 3TC e TDF, independente-
mente do tipo e risco de exposio51,63. A escolha de TDF, como terceiro
agente, baseouse no facto de este ARV atingir nveis intracelulares elevados,
de ter sido eficaz em ensaios realizados em primatas, de apresentar maior
tolerabilidade e, consequentemente, facilitar melhor adeso s QPs. Esta
associao de trs ANITRs, quando utilizada no tratamento da infeco por
VIH, apresentou elevada taxa de ineficcia, pelo que s est preconizada
como profilaxia psexposio, com o objectivo de prevenir e no de tratar
a infeco por VIH.
As recentes recomendaes portuguesas seguem as orientaes do NYSDOH
AI e propem a associao com AZT (300 mg de 12 em 12 horas), 3TC
(150 mg de 12 em 12 horas) e TDF (300 mg por dia)53. Este esquema
primrio destinase, prioritariamente, s primeiras tomas, que devem ser
administradas o mais precocemente possvel. No obstante, e sem prejuzo
desta precocidade, este esquema poder ser modificado (na primeira ou
subsequentes avaliaes), em funo da gravidade da exposio, da presen-
a de eventuais resistncias, da tolerncia ou da existncia de comorbili-
dades e possveis interaces medicamentosas.
Profilaxia psexposio a VHB ou a VHC

O tratamento de uma possvel exposio ocupacional a VHB difere de
acordo com a susceptibilidade e estado serolgico da PE (Quadro 10, XI
seco, captulo 4). Quando a PE no est imune e teve uma exposio a
VHB, esto recomendadas a administrao intramuscular simultnea, mas
em locais diferentes, de imunoglobulina para hepatite B (IGHB) e do incio
da vacinao para a hepatite B. Estas devem ser administradas o mais pre-
cocemente possvel, de preferncia dentro das primeiras 24 horas e no mais
que aps uma semana. Quando a PE AgHBs positivo, deve ser efectuada
avaliao e determinao do risco para hepatite D28,53,62.
Actualmente, no esto disponveis profilaxias para a exposio a VHC.

Dados da literatura sugerem que a administrao de interfero 2 com ou
sem ribavirina, durante a infeco por VHC aguda, pode impedir a evoluo
para a cronicidade. Mas como, tambm, pode ocorrer a cura espontnea e
no seja evidente que o tratamento da fase aguda ou inicial (primeiros seis
meses) seja mais eficaz que o tratamento precoce da infeco crnica por
VHC prefervel, at se obterem novos dados, esta ltima atitude 62.
Gravidez e amamentao
A gravidez, por si s, no exclui o uso de QP para VIH. As mulheres devem
ser questionadas quanto possibilidade de gravidez e se esta no puder ser
excluda, deve efectuarse um teste de gravidez. A deciso de utilizar QP
com ARVs, durante a gravidez, deve envolver a grvida na discusso sobre
o risco de infeco por VIH, o risco de transmisso ao filho e os benefcios
e riscos potenciais para ela e o feto, de modo a poder obterse uma deciso
informada acerca da sua utilizao. Se o risco for substancial, a grvida
poder efectuar apenas um dos esquemas propostos na preveno da trans-
misso vertical, compostos por AZT, 3TC e um IP (potenciado ou no),
descritos noutra seco deste manual. Caso a mulher esteja a amamentar,
ter de deixar de fazlo64.
No existem riscos aparentes para se desenvolverem efeitos adversos no
feto, quando a vacina da hepatite B administrada a mulheres grvidas. A
vacina contem partculas AgHBs noinfecciosas e, consequentemente, sem
riscos para o feto. A infeco por VHB, durante a gravidez, pode determi-
nar doena grave para a me e infeco crnica no recmnascido, pelo que
nem a gravidez nem a amamentao devem ser consideradas contraindica-
es para a vacinao na mulher. A IGHB, tambm, no est contraindi-
cada na mulher grvida ou a amamentar28,62.
Seguimento
Todas as PEs a VIH, independentemente do facto de efectuarem ou no QP
com ARVs, devem receber aconselhamento e avaliao mdica e efectuar
testes para VIH, em regime de seguimento em ambulatrio. Em relao ao
seguimento existe um consenso, entre os diversos centros mundiais, de que
seis meses so suficientes para manter o acompanhamento clnico e serol-
gico da PE a VIH. Mais tempo (nalguns casos referese um ano) s serve
para prolongar a ansiedade, sem qualquer benefcio, a no ser que seja o
prprio a exigilo ou por motivos de ordem legal. Assim est recomendado
um teste para VIH na altura da exposio, s seis e 12 semanas e seis me-
ses aps a exposio. Todavia, o prolongamento do seguimento das serolo-
gias, para VIH, est recomendado at um ano, quando a PE contrai infeco
por VHC, aps exposio a uma fonte coinfectada com VIH e VHC28,62.
No est definido se necessrio o prolongamento do seguimento serol-
gico para VIH noutras circunstncias, como na coexposio a VIH e a
Quadro 1. Recomendaes para seguimento aps exposio a VIH/VHB/VHC*

Basal Sem Sem Sem Sem Ms Ms Ms
1 2 3 46 3 6 12
Consulta Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim SA
Teste de gravidez SA SA
Hemograma completo Sim Sim Sim
Creatinina Sim Sim Sim
Enzimas hepticas Sim Sim Sim
Serologias para VIH Sim Sim Sim Sim SA
Serologias para VHB Sim Sim Sim Sim
Serologias para VHC Sim Sim Sim Sim
Rastreio IST Cons Cons Cons Cons
(sfilis, gonorreia,
clamdia)
SA: Se aplicvel; Cons: Considerar (sobretudo na exposio sexual).
*De acordo com as recomendaes portuguesas53.
No caso de vacinao, tambm, 46 semanas aps a ltima dose da vacina.
VHC, na ausncia de seroconverso para VHC ou quando a PE apresente

situaes clnicas sugestivas de dfices de resposta com anticorpos, infec-
o aguda62. No est recomendado o uso, por rotina, da antigenemia p24
ou testes de pesquisa de cidos nucleicos de VIH, para detectar precoce-
mente a infeco na PE. As PEs devem ser fortemente encorajadas a co-
municar, sem demoras, os sintomas/sinais sugestivos de infeco retrovrica
aguda e aconselhados de forma a evitarem a transmisso secundria, duran-
te o perodo de seguimento. Todas as reaces adversas, tambm, devem
ser comunicadas. Muitas destas reaces podem ser controladas com medi-
cao sintomtica, outras exigem alteraes do esquema profilctico, de
modo a permitir melhorar a adeso ao esquema prescrito, at sua finali-
zao.
No quadro 1, propese um esquema de seguimento psexposio a
VIH, VHB ou VHC. Nalguns casos, sobretudo na exposio sexual, tambm
dever ser efectuado o rastreio e a vigilncia de outras ISTs.
Em caso de seroconverso, o doente deve ser, imediatamente, referen-
ciado a um especialista em tratamento da infeco por VIH. Todos os casos
de falncia da QP devem ser investigados com rigor, para se evitarem os
erros de classificao e de modo a reunir informao susceptvel de vir a
beneficiar outros casos. Devem ser implementados mecanismos padroniza-
dos, para a pronta notificao dos casos de infeco por VIH, apesar da QP
psexposio, no intuito de apoiar a sua abordagem epidemiolgica e cl-
nica.
XI Seco
Captulo 4
Recomendaes para a quimioprofilaxia

psexposio ocupacional
e noocupacional*
Aps o aparecimento da infeco VIH e os primeiros casos de infeco ocu-

pacional, a utilizao de QP psexposio a VIH, e tambm ao VHB, tem
sido, assim, largamente encorajada e estendida exposio noocupacional. A
sua regulamentao foi motivo de publicao de normas de orientao clnica,
por parte de diversos organismos, de que destacamos os Centers for Disease
Control and Prevention (CDC), California Department of Health Services,
New York State Department of Health e Organizao Mundial da Sade (OMS)
que foram sofrendo sucessivas actualizaes20,22,25,26,28,33,44,51,52,55,63. Com base
nestas recomendaes, foram efectuadas adaptaes nacionais ou locais, de
incio de forma incipiente e, depois, como prtica de rotina 6567. A partir de
2002, vrios pases introduziram a prtica metodolgica baseada nas normas
europeias, desenvolvidas por consenso dos pases participantes, entre os quais
Portugal43,48,62. Em Outubro de 2007, foram publicadas as Recomendaes
Portuguesas para o Tratamento da Infeco VIH/sida, que contemplam a
QP PPE e a QP PPENO, e que partilham alguns dos principais princpios
das recomendaes do New York State Department of Health51,53,63.
As recomendaes portuguesas reconhecem que a sua elaborao muito
difcil, dado o pouco suporte cientfico e que se baseiam em alguns dados da
experimentao animal e na opinio de peritos. Tambm referem, de acordo com
as recomendaes europeias, que a avaliao da exposio, proposta por algu-
mas normas, complexa, visando a graduao do risco e em funo desta a
actuao diferenciada em termos de esquema teraputico proposto, simples ou
expandido (utilizao de esquemas com dois ou trs ARVs, consoante o risco e
como preconizado pelo CDC), dado que na avaliao/graduao do risco h
uma forte componente subjectiva e que no est demonstrado que conduzam a
uma menor taxa de infeces. Apesar destas recomendaes serem bastantes
detalhadas, no prevem todas as circunstncias. Em certos casos, como os de

fonte desconhecida ou no colaborante, ou que se escondem num anonimato ou
em histrias pouco verosmeis ou incongruentes, difcil a avaliao do risco
para a infeco por VIH. Estas situaes so, infelizmente, muito frequentes na
prtica clnica e so as que pem maior dificuldade de resoluo, levando o
prestador de cuidados de sade a prescrever QP em, praticamente, todas as
situaes, optando por uma soluo defensiva, mais fcil, mas menos respon-
svel. O facto de se desconhecer a prevalncia da infeco VIH, nos indivdu-
os que adoptam diferentes comportamentos de risco, dificulta esta tarefa.
Em Portugal, ao contrrio de alguns pases, em que a infeco por VIH
est muito bem caracterizada epidemiologicamente, os estudos so escassos
e a prevalncia de infeco por VIH na populao e por comportamento de
risco, no bem conhecida. A taxa de seropositividade para VIH entre
utilizadores de drogas injectveis que recorreram a servios pblicos e uni-
dades teraputicas variou entre os sete e 15% (nos anos de 2003 e 2004 e
consoante os estudos)68. A prevalncia entre prostitutas foi de 3,9 e 8%, e
entre as prostitutas mulheres e simultaneamente utilizadoras de drogas foi
cerca de 30% de acordo com o relatrio do European Interventions Projects
AIDS Prevention for Prostitutes (Azevedo J, et al.)53.
Todavia, importa relembrar que podem existir elementos, na FE, que
apontem para um risco aumentado para a infeco VIH:
1 Histria de mltiplos parceiros sexuais.
Quadro 1. Consideraes para quimioprofilaxia de acordo com o tipo de exposio

Exposies que no implicam quimioprofilaxia Exposies que implicam quimioprofilaxia
Beijo Orovaginal com exposio a sangue
Contacto orooral, na ausncia de leses Sexo vaginal ou anal, receptivo ou introdutivo,

das mucosas (ressuscitao bocaaboca) no protegido, com seropositivo para VIH ou
com riscos para infeco por VIH
Masturbao mtua com pele ntegra Sexo oral receptivo com ejaculao, no
(sem solues de continuidade) protegido, com seropositivo para VIH ou com
riscos para infeco por VIH
Exposies a agulhas/materiais cortantes que no Partilha de agulhas com seropositivo para VIH
estiveram em contacto com seropositivos para ou com riscos para infeco por VIH
VIH ou com riscos para infeco por VIH
Contacto oroanal Leses com exposies a sangue proveniente
Sexo oral receptivo sem ejaculao de seropositivo para VIH ou com riscos para
Sexo oral introdutivo infeco por VIH (incluindo picadas com
agulha, mordedura humana ou acidentes)
Contacto orovaginal, sem exposio a sangue
Relaes sexuais com preservativo
Mordeduras humanas que no envolvam sangue
Recomendaes para a quimioprofilaxia ps-exposio ocupacional e no-ocupacional 573
2 Histria de IST, principalmente se ulcerativa.

3 Histria de homossexualidade.
4 Histria de toxicodependncia endovenosa.
5 Histria de sexo em troca de dinheiro ou de drogas.
Assim, o prestador de cuidados deve ter uma franca discusso, com a vtima
da exposio, sobre esses aspectos e as caractersticas da exposio (Quadro 1),
tendo em conta que a deciso para iniciar QP vai depender desses elementos.
Nos quadros 210, apresentamse as principais recomendaes europeias
e portuguesas para PPE e PPENO, e nas figuras 13 sugeremse fluxogramas
de apoio gesto da psexposio, ocupacional ou noocupacional.
Quadro 2. Recomendaes europeias para PPE

Exposio Quimioprofilaxia
1. Tipo de exposio
Leso percutnea Recomendada
Exposio de membranas mucosas ou pele no intacta Considerada
Exposio de pele intacta Desaconselhada
2. De acordo com material envolvido
Sangue, matria orgnica contendo sangue visvel, liquido Recomendado
crebroespinhal, concentrado de vrus em laboratrio
Smen, secrees vaginais, lquido sinovial, pleural, Considerado
peritoneal, pericrdico, amnitico ou tecidos
Urina, vmito, saliva, fezes, lgrimas, suor ou expectorao Desaconselhada
3. De acordo com o doentefonte
Conhecido como infectado por VIH Recomendado
Serologia para VIH desconhecida ou no disponvel, ou Considerada
recusa em efectula
Serologia para VIH negativa Desaconselhada
Quadro 3. Recomendaes portuguesas para PPE

Soluo de continuidade da pele provocada por objecto cortante/perfurante (agulha com
calibre, de sutura ou vidros partidos), que esteja contaminado com sangue, ou fludo com
sangue visvel, ou outro fluido potencialmente infectante, ou que estiveram em vaso sanguneo
do doentefonte.
Mordedura de um doente com infeco por VIH, com sangue visvel na boca do doente
e que causou sangramento no TS.
Projeco de sangue, fluido com sangue visvel ou outro material, potencialmente,
infectante numa superfcie mucosa (olhos, boca ou nariz).
Exposio de pele no intacta (pele gretada, com dermatite, abraso ou ferida aberta) a
sangue, fluido com sangue ou outro material potencialmente infectante.
Quadro 4. Recomendaes europeias para PPENO

Exposies sexuais
Quimioprofilaxia
Pessoafonte conhecida Em caso de violao ou
como VIH positiva existncia de qualquer
outro factor de alto risco*
Sexo anal receptivo Recomendada
Sexo anal introdutivo Considerada Recomendada
Sexo vaginal receptivo Considerada Recomendada
Sexo vaginal introdutivo Considerada Recomendada
Sexo oral receptivo com Considerada Recomendada
ejaculao
Exposio da mucosa Considerada
ocular a esperma
Sexo oral receptivo sem Desaconselhada
ejaculao
Sexo entre mulheres Desaconselhada Considerada
Pessoafonte com estado A B A B
serolgico para VIH
desconhecido
Sexo anal receptivo Recomendada Considerada Considerada
Sexo anal introdutivo Considerada Recomendada Considerada
Sexo vaginal receptivo Considerada Recomendada Considerada
Sexo vaginal introdutivo Considerada Recomendada Considerada
Sexo oral receptivo com Considerada Considerada
ejaculao
Outras situaes Desaconselhada Desaconselhada Desaconselhada
*Em caso de violao ou existncia de qualquer outro factor de alto risco, quer na FE quer na PE
(alta carga vrica, menstruao ou outra hemorragia durante a penetrao, presena de lcera genital
ou IST). Na prtica, a recomendao sobe para um nvel superior.
A: Proveniente de grupo ou rea de alta prevalncia de VIH (> 15%).
B: Proveniente de grupo ou rea de baixa prevalncia de VIH (< 15%).
Quadro 5. Recomendaes portuguesas para PPENO

Exposies sexuais
Fonte conhecida como VIH Quimioprofilaxia
positiva ou em alto risco para
a infeco*
Situaes especficas
Sexo anal receptivo Recomendada Recomendada
Sexo anal introdutivo Recomendada Recomendada
Sexo vaginal receptivo Recomendada Recomendada
Sexo vaginal introdutivo Recomendada Recomendada
Sexo oral receptivo com ejaculao Considerada Recomendada
Exposio da mucosa ocular a esperma Considerada
Sexo oral receptivo sem ejaculao Desaconselhada
Sexo entre mulheres Desaconselhada Considerada
(sexo orovaginal)
*Se a fonte conhecida e desconhece o seu estado serolgico, sempre que possvel testar para VIH.
considerado indivduo em risco para a infeco VIH: Com mltiplos parceiros sexuais; com IST,
em particular ulcerativas; utilizador de drogas injectveis com partilha de material de injeco.
Situaes especficas, consideradas no caso de violao, ou existncia de algum dos seguintes
factores: Alta carga vrica; lceras genitais; menstruao; IST; hemorragias durante a relao.
Quadro 6. Recomendaes europeias e portuguesas para PPENO

Exposies no contexto da utilizao de drogas injectveis
Quimioprofilaxia
Recomendaes Recomendaes
europeias portuguesas
Fonte conhecida como VIH positiva
Troca de agulha ou seringa Recomendada Recomendada
Qualquer partilha de material usado Considerada Considerada
Fonte com estado para VIH desconhecido
Troca de agulha ou seringa Desaconselhada Considerada
Qualquer partilha de material usado Desaconselhada Considerada
Troca de agulha ou seringa ou qualquer partilha Considerada
de material usado, se prevalncia da infeco
por VIH entre utilizadores de drogas injectveis
> 15%

Outras exposies a agulhas
Quimioprofilaxia
europeias portuguesas
Picada com agulhas abandonadas Desaconselhada Considerada*
Agresso com agulha Desaconselhada Considerada*
Se existncia de factores extremos Considerada
Agresso com agulha
Picada com agulhas abandonadas com sangue
fresco visvel
*Devese ter em conta factores, tais como a presena de sangue visvel na agulha ou na seringa, a
profundidade da leso, etc., assim como a potencial toxicidade associada medicao.
Agulha proveniente de seropositivo para VIH conhecida ou em reas de elevado risco (prevalncia
da infeco por VIH entre utilizadores de drogas injectveis > 15%), injeco de sangue ou leso
profunda, sangue fresco na seringa, etc.

Outras exposies, tais como pele no intacta, mucosas, mordedura, etc.
Quimioprofilaxia
Europeias portuguesas
Fonte conhecida como VIH positiva Considerada Considerada
Estado VIH da fonte desconhecido Desaconselhada Desaconselhada
Estado VIH da fonte desconhecido, mas Considerada
proveniente de um grupo ou rea com elevada
prevalncia de infeco por VIH (> 20%)
Quadro 9. Recomendaes para esquema primrio de profilaxia psexposio a VIH

Recomendaes europeias Recomendaes portuguesas
Combinao de trs ARVs AZT 300 mg (12 em 12 h) + 3TC 150 mg
(dois ANITRs + um IP ou um ANNITR) (12 em 12 h) + TDF 300 mg dirios
Quadro 10. Recomendaes de profilaxia psexposio a VHB

Vacinao e estado Profilaxias
antiHBs da pessoa
Fonte AgHBs positiva Fonte AgHBs Fonte ou AgHBs
exposta
negativa desconhecidos
Novacinado/ IGHB 1 Iniciar Iniciar vacinao
noimune Iniciar vacinao vacinao
com resposta* Nada Nada Nada
Previamente vacinado
sem resposta* IGHB 2 (basal e aos 30 Nada Nada

dias) ou
IGHB 1 + revacinao
com resposta Testar antiHBs: Testar antiHBs:
desconhecida > 10 mUI/ml nada > 10 mUI/ml nada
< 10 mUI/ml HBIG + < 10 mUI/ml
reforo da vacina IGHB + reforo da
vacina
*Considerase resposta quando os nveis de antiHBs, determinados 12 meses aps a ltima dose de
vacina, foram 10 mUI/ml, mesmo que, posteriormente, se tornem mais baixos ou indetectveis.

Iniciar de preferncia nas primeiras 1224 horas. Aps sete dias da exposio o benefcio no est
provado.

Quando o profissional no completou uma segunda srie de vacinao com trs doses.
Acidente/Exposio
Contacto com: Sangue, lquor, lquido sinovial, pleural, peritoneal, pericrdico, amnitico,
secrees vaginais, rectais ou outros fludos contaminados com sangue
Excepto com: Urina, secrees nasais, saliva, suor e lgrimas, no contaminados com sangue
visvel
Lavar a ferida ou pele com Elaborao de informao mdica

gua e sabo Medidas gerais
onde conste:
Lavar mucosas com gua Identificao, local internamento
abundante ou soro fisiolgico Situao clnica e descrio do acidente
Avaliao
da fonte de Resultados actualizados (<3 meses)
exposio das serologias para VIH, VHC e
AgHBs, que devem ser obtidas, aps
consentimento informado, num curto
perodo de tempo.
Anti VIH +, suspeito ou provvel Anti VIH

(se fonte no identificada) no suspeito ou provvel (se fonte
e acidente <72 h ou no identificada) ou acidente <72 h.
AgHBs+ e acidente <7 d ou AgHBs ou acidente <7d
Anti VHC ou +
PROFILAXIA INDICADA* PROFILAXIA NO INDICADA*
SERVIO DE URGNCIA Avaliao do TS no S.U. deve incluir:

ou outro (pr-definido) Histria clnica, doenas e medicaes actuais
(agir de acordo com fonte de Hemograma, bioqumica e teste gravidez
exposio conhecida ou suspeita) Avaliao do estado serolgico para VIH, VHC e VHB
Iniciar de imediato* per os:

VIH+ Combivir 1 cp q12 h+ Participar
Tenofovir 1cp q24 h acidente
(5 dias teis)
TS imune (prvia resposta serolgica +
vacina ou infeco prvia por VHB): Anexo 2
PROFILAXIA NO INDICADA (boletim de
VHB acompanha-
(AgHBs+) mento
TS no vacinado ou que desconhece o mdico)
seu perfil serolgico para VHB:
Vacina VHB imunoglobulina VHB
Dentro das primeiras 72 horas:

Reavaliao por mdico com Sade ocupacional
experincia em infeco VIH/sida
Figura 1. Profilaxia ps exposio (PPE) a VIH, VHC ou VHB dos trabalhadores de sade (TS).
*Em caso de dvidas, gravidez, fonte sob teraputica, suspeita de resistncia aos antiretrovricos, grande risco de
infeco ou possveis interaces medicamentosas contactar, com urgncia, mdico com experincia em infeco VIH/sida
(disponibilizar linha telefnica).
Exposio sexual, percutnea ou

outra, com risco significativo de PPENO no indicada.
No
transmisso de infeco VIH Sem necessidade da vigilncia
Sim Se a exposio foi o resultado

de comportamentos repetidos,
o clnico deve, antes de
A exposio foi um prosseguir, considerar a hiptese
acontecimento isolado? No
de o indivduo j estar infectado,
a toxicidade medicamentosa
e resistncias potenciais,
Sim
a adeso e custos
A fonte de exposio est A fonte de exposio

disponvel e consente em ser No considerada de alto risco
testada para VIH? para a infeco VIH?
Sim
Sim
ou No
A fonte de exposio VIH+ No incerto
PPENO
Sim no indicada.
Sem necessidade de vigilncia
PPENO no est habitualmente

A vtima apresenta-se dentro indicada;
72 horas, No
Testar para VIH, VHC, VHB,
aps exposio? IST
Avaliao de vtima deve incluir:

Histria clnica, doenas e medicaes actuais
Sim
Hemograma, bioqumica e teste gravidez
Avaliao do status serolgico para VIH, VHC e VHB
Iniciar de imediato* per os:

Combivir 1 cp q12 h + Dentro das primeiras 72 horas:
Tenofovir 1cp q24 h Reavaliao por mdico com
experincia em infeco VIH/sida
Vacina VHB
( imunoglobulina VHB
Figura 2. Profilaxia ps exposio no ocupacional a VIH (PPENO).

*Em caso de dvidas, gravidez, fonte sob teraputica, suspeita de resistncia aos antiretrovricos, grande risco de
infeco ou possveis interaces medicamentosas contactar, com urgncia, mdico com experincia em infeco VIH/sida
(disponibilizar linha telefnica).
TS imune (prvia resposta serolgica vacina ou infeco prvia pelo VHB): Profilaxia para VHB no indicada.
TS no vacinado ou que desconhece o seu perfil serolgico para VHB: Vacina VHB imunoglobulina VHB.
VIOLAO
SERVICIO DE URGNCIA
GINECOLOGIA
Avaliao mdico-legal
e respectivas colheitas Avaliao da vtima*
Violador desconhecido ou
Violador conhecido
conhecido com provvel infeco
(sem provvel infeco VIH,
VIH, VHC ou VBH (AgHBs)
VHC ou AgHBs)
PROFILAXIAS ? PROFILAXIAS ?
> 72 horas < 72 horas
PROFILAXIA NO O INDICADA
VIH
Iniciar de imediato
Combivir 1 cp q12 h oral +
tenofovir 1cp q24 h oral
> 7 dias > 7 dias
PROFILAXIA NO INDICADA
VHB
Imune (resposta serologica vacina
ou infeco prvia por VHB)
PROFILAXIA NO INDICADA
No vacinado ou que desconhece

o seu perfil serolgico por VHB:
Vacina VHB imunoglobulina VHB
VHC PROFILAXIA NO INDICADA
Dentro das primeiras 72 horas: Ponderar profilaxia IST: Ceftriaxona

Reavaliao por mdico com 250 mg IM + azitromicina 1 g oral
experncia em infeco VIH/sida (1 s toma)
Figura 3. Profilaxia ps exposio (PPENO) aps violao.

*Deve incluir: Histria clnica, doenas e medicaes actuais, hemograma completo, bioqumica, teste gravidez e
avaliao do estado serolgico para VIH, VHC e VHB.
Em caso de dvidas, gravidez, fonte sob teraputica, suspeita de resistncia aos antiretrovricos, grande risco de
infeco ou possveis interaces medicamentosas contactar, com urgncia, mdico com experincia em infeco VIH/
sida (disponibilizar linha telefnica).
XI Seco
Captulo 5
Preveno da exposio ocupacional

e nosocomial*
Introduo
Em 1985, o CDC recomendou que todo o sangue humano fosse conside-

rado potencialmente infeccioso, dado que nem sempre possvel conhecer
quem pode ser transportador de um agente infeccioso transmissvel por
via sangunea25. O termo precaues universais (PU) foi ento utilizado,
como medida de controlo de infeco, para divulgar este conceito e
aplicouse s medidas utilizadas na preveno do contacto directo com
sangue, fluidos corporais sanguinolentos e outros fluidos (lquido amnitico,
smen, secrees vaginais, lquido cefalorraquidiano, exsudados e transu-
dados serosos e exsudados inflamatrios), associados ou, provavelmente,
relacionados com a transmisso de VIH, VHB ou de outros agentes infec-
ciosos69,70. Estas medidas consistiam em precaues de barreira e incluam
a utilizao de luvas (nos procedimentos que comportassem um risco de
contacto), de mscaras (se necessrio com viseira) e de aventais (quando
fosse previsvel o derramamento e disperso desses lquidos ou materiais).
Estes documentos realavam que o sangue era a origem mais importante
de infeco ocupacional por VHB, VIH e outros agentes de transmisso
sangunea, e que os esforos para impedir a sua transmisso se deviam
dirigir preveno da exposio ao sangue e utilizao da vacina para
a hepatite B.
Contudo, algumas instituies adoptaram um sistema alternativo, deno-
minado isolamento de substncias orgnicas (ISO), que preconizava a
adopo de medidas de barreira, na previso de contacto com qualquer lqui-
do ou tecido corporal, potencialmente infeccioso, como sangue, fezes, urina,
expectorao, saliva e pus, aplicvel a todos os doentes, independentemente
dos seus diagnsticos71. Este sistema pretendia evitar a propagao de outros

agentes infecciosos, alm dos transmissveis por via sangunea. O ISO reco-
mendava a utilizao de luvas antes do contacto com membranas mucosas,
pele com solues de continuidade e substncias orgnicas nosecas. As
mos deviam ser lavadas, aps a remoo das luvas, apenas se visivelmente
sujas. Como no caso das PUs, eram preconizadas medidas adicionais para
prevenir a transmisso area de agentes infecciosos, como Mycobacterium
tuberculosis. Ambos os sistemas, PU e ISO, incluam medidas que previam
leses provocadas por agulhas.
Em 1996, o CDC anunciou um novo sistema de controlo de infeco,
denominado precaues bsicas (PB), que reunia e ampliava as caracters-
ticas dos dois sistemas, ao reconhecer que qualquer lquido orgnico pode
ter microrganismos infecciosos36. As PBs foram formuladas para reduzir o
risco de transmisso de microrganismos, a partir de origens conhecidas e
desconhecidas nos hospitais. Estas precaues aplicamse a todos os doen-
tes, independentemente do seu diagnstico, e implicam a utilizao de luvas
e de outro fardamento de proteco, para evitar o contacto directo com
qualquer lquido orgnico, com excepo do suor, independentemente de
conterem ou estarem contaminadas, visivelmente, com sangue. A preveno
de leses percutneas um componente essencial das PBs. Estas reco-
mendaes, tambm, reforam a implementao de prticas de controlo de
infeco, para evitar a transmisso de doenteadoente, por inclurem normas
de limpeza e de reutilizao de equipamento, utilizado na prestao de
cuidados de sade72.
Numerosos estudos efectuados para avaliarem a eficcia destas medidas
revelaram uma significante reduo na frequncia da exposio e das leses
percutneas, causadas por agulhas e outros instrumentos cortantes, embora
paream mais eficazes na reduo da exposio mucocutnea do que das
leses percutneas47,73. Dado que a frequncia da infeco por VIH noso-
comial e ocupacional muito baixa, o impacto destas precaues ou de
outro tipo de programa de interveno na incidncia da infeco ocupacional
por VIH desconhecido.
Tambm foram publicadas orientaes para hemodilise, intervenes
oftlmicas, cirrgicas e estomatolgicas, tcnicos de urgncia mdica e
laboratrios de patologia clnica38,39,70,7478.
As PBs devem ser seguidas, se existe um contacto potencial com sangue,
outros lquidos orgnicos, com excepo do suor, pele com solues de
continuidade e membranas mucosas. Os outros lquidos orgnicos compre-
endem smen, secrees vaginais, lquidos amnitico, cefalorraquidiano,
pericrdico, peritoneal, pleural, sinovial, leite humano (no caso de bancos
de leite) e saliva (sobretudo em odontologia, dado que aqui a saliva se
encontra, em regra, contaminada com sangue).
As picadas por agulha so a causa mais frequente de infeco por VIH
ocupacional e o objectivo prioritrio, para a sua preveno, deve incluir
estratgias para impedir os acidentes, quer durante a utilizao apropriada
das agulhas quer aps o seu uso ou excluso. As flebotomias so uma
Preveno da exposio ocupacional e nosocomial 583
indicao comum para a utilizao de agulhas e, tambm, a causa, mais

habitual, associada infeco por VIH ocupacional. Se se evitar as punes
de sangue de rotina, que no contribuem para melhorar os cuidados m-
dicos, se se planear melhor os exames laboratoriais necessrios de modo a
efectulos com um menor nmero de flebotomias e, ainda, se se utilizar
menos agulhas para os acessos vasculares e para a injeco de medicao,
utilizando vias de administrao alternativas, reduzse a probabilidade de
picadas por agulhas. Todas as agulhas e outros instrumentos cortantes, com
ou sem caractersticas de segurana e aps a sua utilizao, devem ser co-
locadas em contentores resistentes perfurao, que devem estar localizados
o mais perto possvel da rea de interveno.
Precaues bsicas
1 Lavagens das mos com gua e sabo: As mos devem ser lavadas,
imediatamente aps terem tocado sangue, lquidos orgnicos, se-
crees e excrees ou, ainda, aps contacto com materiais sujos,
independentemente de terem sido ou no utilizadas luvas. As mos
devem ser lavadas, aps se removerem as luvas, entre o contacto
com diferentes doentes e sempre que haja qualquer outra indicao
para evitar a transferncia de microrganismos para outros doentes,
TS e o ambiente. Na ausncia de matria orgnica visvel a lavagem
das mos pode ser substituda pela higienizao com uma soluo
alcolica7981.
2 Luvas: Devem ser utilizadas luvas limpas, quando se toque sangue,
lquidos orgnicos, secrees, excrees e materiais, por eles con-
taminados, e, ainda, quando se efectuem punes venosas ou outros
procedimentos vasculares. Tambm devem ser colocadas, imedia-
tamente, antes de se tocar membranas mucosas e pele, com solues
de continuidade. As luvas devem ser mudadas entre as diversas
tarefas e procedimentos, num mesmo doente, e aps contacto com
material, que possa conter uma alta concentrao de microrganis-
mos. Aps o seu uso e antes de se tocar material ou superfcies
nocontaminadas ou de se cuidar de outro doente, devem ser re-
tiradas, de imediato7981.
3 Mscaras e viseiras: Devem ser colocadas mscaras e proteces
oculares, para proteger as membranas mucosas dos olhos, do nariz
e da boca, durante qualquer procedimento ou actividade junto do
doente, que possa originar esguichos ou vaporizao de sangue,
lquidos orgnicos, secrees e excrees7981.
4 Aventais e batas: Devem ser postos aventais ou batas para pro-
teger a pele e para prevenir que a roupa se suje durante os
procedimentos ou cuidados de sade, em que se preveja a possi-
bilidade de derramamento, a formao de esguichos ou de vapo-
rizaes de sangue, de lquidos orgnicos, de secrees e de
excrees7981.
5 Material utilizado nos cuidados aos doentes: O material utilizado

nos cuidados de sade aos doentes, que tenha sido sujo com
sangue, lquidos orgnicos, secrees e/ou excrees deve ser
manuseado de maneira a evitar a exposio pele e membranas
mucosas, a contaminao do vesturio e a transferncia de micror-
ganismos a outros doentes e ao ambiente. O material reutilizvel,
que tenha estado em contacto com pele com solues de continui-
dade, sangue, lquidos orgnicos ou membranas mucosas deve ser
limpo, com um desinfectante apropriado, antes da sua utilizao
noutro doente. Este material no deve ser recolocado no quarto de
outro doente ou em reas comuns asseadas, antes de ser conve-
nientemente limpo7981.
6 Roupa de uso hospitalar: A roupa de uso hospitalar, suja com
sangue, lquidos orgnicos, secrees e excrees deve ser mani-
pulada de maneira a que sejam evitadas a exposio pele e
membranas mucosas, a contaminao do vesturio e a transfern-
cia de microrganismos a outros doentes e ao ambiente. Nunca se
deve colocar roupa suja no cho ou em outra qualquer superfcie
limpa7981.
7 Sade ocupacional e agentes transmissveis por via sangunea:
Para evitar leses com agulhas, bisturis e outros instrumentos ou
dispositivos cortantes, devem ser tomadas precaues cuidadosas
colocandoos, de imediato, dentro de contentores resistentes
perfurao. Estes contentores devem estar colocados o mais per-
to possvel da rea de trabalho. Nunca se deve recapsular as
agulhas usadas ou usar outra qualquer tcnica que envolva o
direccionamento, da ponta da agulha ou de outro instrumento
cortante, no sentido de qualquer parte do corpo. Se for, clinica-
mente, necessria a recapsulagem, deve usarse uma tcnica que
envolva a utilizao de uma s mo ou utilizar dispositivos me-
cnicos desenhados para cobrirem, conterem ou retrarem a agulha.
No se devem usar as mos para remover as agulhas usadas das
seringas descartveis. No se deve curvar, quebrar ou manipular,
de qualquer outra maneira, com a mo, as agulhas usadas. As
seringas, agulhas e bisturis reutilizveis devem ser colocadas num
contentor, fechado e resistente s perfuraes, marcado com um
smbolo de perigo biolgico, para transporte at rea de repro-
cessamento. Devem ser utilizados adaptadores bucais, mscaras
ou outros dispositivos para ventilao, como mtodo alternativo
respirao bocaaboca, durante uma reanimao. A vacina para
a hepatite B deve estar disponvel, gratuitamente e na maioria dos
centros de sade, para os TS. Os TS devem ser vacinados ou
assinarem um documento de recusa. Se um TS golpeado por
uma agulha ou bisturi ou, por outro lado, atingido nos olhos, na
boca ou nas membranas mucosas com sangue ou outros materiais
potencialmente infecciosos, deve comunicar, de imediato, este
acidente de exposio ao organismo mdico competente e

entidade empregadora7981.
8 Alojamento dos doentes: Qualquer doente que possa contaminar o
ambiente ou quando no se possa assegurar a sua higiene apro-
priada ou o controlo do ambiente deve ser colocado num quarto
isolado7981.
Alm das precaues bsicas referidas, existem outras prticas que devem
ser institudas e cumpridas de modo a se reduzir a exposio a agentes
infecciosos7981:
1 Instituir medidas que promovam e monitorizem o cumprimento das
PBs.
2 Permitir que apenas os TS com formao necessria realizem
tarefas que possam envolver a exposio ao sangue.
3 Evitar manobras que originem esguichos, vaporizao ou gotculas
de sangue ou material potencialmente infectado.
4 Limpar de imediato todo o equipamento e superfcies que tenham
estado em contacto com sangue ou outro material potencialmente
infectado.
5 No comer, beber, fumar, aplicar cosmticos, btons de cieiro ou
manusear lentes de contacto em reas de trabalho, onde seja pos-
svel ocorrer exposio ocupacional a agentes patognicos de
transmisso por via sangunea.
6 No guardar comida nem bebidas em refrigeradores ou noutras
localizaes, onde possa estar presente sangue ou outros materiais
potencialmente infectados.
7 Nunca utilizar a boca para pipetar ou sugar sangue ou outros
materiais potencialmente infectados.
8 Nunca utilizar as mos para apanhar vidros partidos que possam
estar contaminados.
9 Nunca introduzir as mos ou utilizlas para abrir, esvaziar ou
limpar contentores de cortantes.
10 Substituir os contentores de cortantes antes que fiquem cheios.
Antes de serem retirados devem ser convenientemente, fechados e
depois colocados dentro de outro maior, se existem possibilidades
de fugas.
11 Sempre que houver um acidente (exposio), devem ser revistos
todos os procedimentos de modo a se averiguar a sua causa e tomar
medidas adequadas sua futura preveno.
Desinfeco e esterilizao
A utilizao de antispticos, desinfectantes e tcnicas de esterilizao nos
cuidados de sade uma medida importante na preveno das infeces
adquiridas nos hospitais. A necessidade de medidas de desinfeco apro-
priadas realada pelos numerosos surtos de infeco hospitalar, resultantes
da utilizao de uma inadequada assepsia, nas diversas tarefas efectuadas
no cuidado dos doentes. A escolha entre esterilizao e desinfeco ou,

ainda, que germicida qumico especfico utilizar para a esterilizao, desin-
feco, assepsia ou limpeza do ambiente, depende de numerosos factores.
Por outro lado, no existe um nico germicida ou procedimento que seja
apropriado para todos os fins.
Os factores que devem ser tomados em conta, na seleco de uma es-
terilizao especfica ou desinfeco, incluem o grau de inactivao micro-
biolgica pretendida para um determinado dispositivo, a natureza e a com-
posio fsica do dispositivo, o custo e, ainda, a facilidade em utilizar esse
procedimento82,83.
Os termos esterilizao, desinfeco, antisptico e outros relacionados,
como descontaminao, so geralmente aceites pela comunidade cientfica,
mas, por vezes, alguns deles utilizados de uma maneira confusa.
1 Esterilizao a completa eliminao ou destruio de todas as
formas de vida microbiana e obtida no meio hospitalar, por pro-
cessos fsicos ou qumicos. A definio formulada em termos
absolutos e no relativos. A esterilizao pode ser conseguida, sob
presso, pelo calor seco ou hmido, gs de xido de etileno e
outros sistemas, que funcionam a baixas temperaturas, por radiao
e por numerosos esterilizantes qumicos lquidos. Quando os agen-
tes qumicos so utilizados, com a inteno de destruir todas as
formas de vida microbiolgica, incluindo fungos e esporos bacte-
rianos, podem ser denominados de esterilizantes qumicos. Estes
mesmos germicidas, quando utilizados por curtos perodos de tem-
po, podem fazer parte da desinfeco82.
2 Desinfeco um processo que elimina dos objectos inanimados
a maior parte ou todos os microrganismos patognicos, com ex-
cepo dos esporos bacterianos. Nos hospitais, esta eliminao ,
em regra, conseguida pelo uso de agentes qumicos ou pela pas-
teurizao a quente. O estado de limpeza prvia do objecto, a
carga orgnica presente, o tipo e nvel de contaminao microbiana,
a concentrao e o tempo de exposio ao germicida, a natureza
do objecto, a temperatura e o pH do processo de desinfeco podem
afectar a eficcia da desinfeco82.
3 Limpeza a remoo de todo o material estranho (por exemplo,
poeiras e material orgnico) dos objectos. A limpeza , em geral,
obtida pela utilizao de gua com detergentes ou enzimas e deve
preceder a desinfeco ou a esterilizao, sendo muito eficaz na
reduo do nmero de microrganismos presentes nos materiais
contaminados82.
4 Descontaminao um processo que remove todos os microrga-
nismos patognicos dos objectos, de modo a poderem ser manu-
seados com segurana. A descontaminao pode ser obtida por um
mtodo de esterilizao, utilizando, por exemplo, uma autoclave.
Todavia, a limpeza com sabo e gua pode ser, de igual modo,
eficaz82.
5 Antisepsia ou assepsia o processo de eliminao ou inibio do

crescimento de microrganismos na pele ou noutros tecidos vivos,
que pode ser conseguido pelo uso de agentes antispticos, que so
germicidas qumicos, os quais impedem ou atrasam o crescimento
ou a aco de microrganismos, pela inibio da sua actividade ou,
ainda, pela sua destruio82.
6 Germicida um agente que destri microrganismos, particularmen-
te patognicos (germes). Outras palavras com o sufixo cida, como
fungicida, referemse a compostos que destroem o microrganismo
identificado pelo prefixo82.
Assim, um desinfectante um germicida qumico, que est formulado
para uso exclusivo em dispositivos mdicos, materiais ou superfcies am-
bientais e um antisptico um germicida qumico que est formulado para
uso exclusivo sobre ou em tecidos vivos.
Em 1972, Spaulding props que a natureza dos dispositivos e materiais
para desinfeco e esterilizao podiam ser melhor compreendidos se fossem
divididos em trs categorias baseadas no risco de infeco associadas s
suas utilizaes84:
1 Dispositivos nocrticos: Seriam os materiais que estariam em
contacto com a pele, sem solues de continuidade, mas no com
membranas mucosas (por exemplo, as mangas dos esfigmoman-
metros). Os desinfectantes de baixo grau podem ser utilizados com
este propsito.
2 Dispositivos semicrticos: Seriam aqueles que estariam em con-
tacto com membranas mucosas ou pele com solues de conti-
nuidade. A maior parte destes materiais (por exemplo, os en-
doscpios) requerem uma desinfeco de alto nvel. Alguns
dispositivos, como por exemplo, os tanques de hidroterapia e os
termmetros, podem requerer apenas uma desinfeco de grau
intermdio.
3 Dispositivos crticos: Seriam os que entrariam em tecidos estreis
ou no sistema vascular. A maior parte destes materiais (por exem-
plo, instrumentos cirrgicos e cateteres cardacos) devem ser este-
rilizados. Alguns tipos de dispositivos, que entram nesta definio,
como artroscpios e laparoscpios, podem ser desinfectados com
desinfectantes de alto grau.
No contexto destas categorias, Spaulding tambm classificou os germi-
cidas qumicos em graus de actividade:
1 Desinfectantes de alto grau, que destruiriam ou inactivariam todos
os microrganismos vegetativos, mas no necessariamente grandes
quantidades de esporos bacterianos. Os germicidas qumicos podem
atingir este objectivo se o tempo de contacto com o material a
desinfectar for suficientemente longo (seis a 10 horas). Um exem-
plo de desinfectante de alto grau o glutaraldedo activado a 2%,
que no deve ser utilizado como desinfectante para superfcies
ambientais.
2 Desinfectantes de grau intermdio, que matariam microrganismos

vegetativos, incluindo M. tuberculosis, todos os fungos, a maior
parte dos vrus e alguns esporos bacterianos. Estes germicidas
qumicos correspondem aos desinfectantes hospitalares aprovados,
que so, tambm, tuberculicidas. Entre os desinfectantes de grau
intermdio, encontramos compostos de amnio quaternrio, lcool
etlico ou isoproplico a 70%, solues de hipoclorito de sdio e
perxido de hidrognio.
3 Desinfectantes de baixo grau seriam os que matariam a maior
parte das bactrias, excepto M. tuberculosis e alguns fungos e,
ainda, inactivariam alguns vrus. Alguns compostos de amnio
quaternrio entram nesta categoria.
Os vrus podem ser inactivados por uma variedade de germicidas
qumicos. Vrios estudos sobre o efeito de vrios agentes qumicos e
fsicos sobre VIH mostraram que este vrus relativamente sensvel aos
germicidas qumicos 85. Os procedimentos e protocolos convencionais de
desinfeco e esterilizao podem ser utilizados para materiais, disposi-
tivos ou ambientes que estejam potencial ou realmente contaminados com
sangue ou lquidos orgnicos de doentes infectados com vrus de trans-
misso sangunea. Protocolos mais agressivos ou o uso de germicidas
qumicos mais potentes so desnecessrios. Como regra geral, para a
limpeza de superfcies ambientais, como o cho, paredes e reas seme-
lhantes nos centros de sade, qualquer produto aprovado como deter-
gente ou desinfectante hospitalar poder ser utilizado. Os endoscpios
devem ser submetidos a desinfeco de alto grau, aps uma meticulosa
limpeza, independentemente da sua utilizao em indivduos infectados
por VIH, VHB ou M. tuberculosis. Por outro lado, nenhum protocolo
hospitalar relacionado com a esterilizao, desinfeco e limpeza (incluin-
do os endoscpios) precisa de ser alterado, com base, apenas, na preo-
cupao com a contaminao por VIH, VHB ou M. tuberculosis, pois esta
medida seria o reflexo de que as PBs no estariam a ser previamente
aplicadas82,83.
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XII SECO
Vacinas
XII Seco
Captulo 1
Vacinao contra VIH

Francisco Antunes
A identificao de uma vacina contra a infeco por VIH comeou, qua-

se em simultneo, com a descoberta da etiologia vrica da sndrome de
imunodeficincia adquirida (sida) (Quadro 1). O optimismo inicial, quan-
to obteno de uma vacina, na sequncia do isolamento do lentivrus,
depressa se abateu com a compreenso dos inmeros desafios que uma
vacina para esta infeco retrovrica representava e ainda representa. Os
principais obstculos que se deparam obteno desta vacina prendemse
com: a) a identificao dos imunognios capazes de induzir uma resposta
celular citoltica (CTL) abrangente e duradoura; b) a definio de estru-
turas e estratgias de imunizao capazes de produzir anticorpos neutra-
lizantes abrangentes; c) a dificuldade em lidar com a diversidade abran-
gente e evolutiva de VIH; d) a definio e caracterizao dos mecanismos
de proteco imune (contra VIH) no homem; e) a ausncia de modelos
animais significativos e prticos; f) a implementao de um programa de
ensaios clnicos e de desenvolvimento industrial dos candidatos a vacinas
(Quadro 2)13.
O desenvolvimento de uma vacina deve ter em conta que nos indiv-
duos com progresso lenta da doena (long term nonprogressors) e nos
seronegativos expostos a VIH se detectam nveis elevados de actividade
CTL. Tambm, dever ser reconhecido o potencial aspecto protector da
imunidade de mucosa, nomeadamente em parceiros serodiscordantes. Es-
tudos em modelos animais demonstraram que a imunizao com vacinas
vivas atenuadas (SIV) protegem macacos contra a infeco por este vrus,
infectados, posteriormente, atravs das mucosas ou por via endovenosa e
que anticorpos neutralizantes protegem chimpanzs contra VIH, confir-
mando, assim, de certo modo, que possvel desenvolver uma vacina
Quadro 1. Principais etapas na investigao de uma vacina contra VIH1

Ano
1983 Vrus da vaccinia recombinante como candidato a vacina antiVIH
19841996 Identificao de receptores celulares para VIH
1990 Vacinas de invlucro protegem os chimpanzs contra a infeco por VIH1
1991 Proteco de macacos por VIS inactivado depende das clulas nos quais as
vacinas se desenvolvem
19912002 VIH/VIS podem escapar aco dos linfcitos TCD8+ e das vacinas
1992 Efeito protector de VIS atenuado contra infeco por VIS
1993 A ligao molcula CD4 altera a configurao da gp120
1993 A vacina de ADN pode proteger contra as infeces vricas
1995 A resistncia de isolados primrios de VIH neutralizao
19962003 Caracterizao dos pontos de ligao aos anticorpos monoclonais neutralizantes
1998 Estrutura da gp120
1999 Papel dos linfcitos TCD8+ no controlo da infeco aguda e crnica por VIS
2000 As vacinas que activan os linfcitos TCD8+ protegem contra VIS
2003 VIH1 escapa aco dos anticorpos neutralizantes in vivo
2003 O ensaio clnico de uma vacina de invlucro (gp120) VaxGen no mostrou
efeito protector
Adaptado de McMichael A, Hanke T1.
Quadro 2. Desafios ao desenvolvimento de uma vacina para a sida

Vrus
VIH apresenta enorme variabilidade
Os antignios de VIH envolvidos no processo de proteco mantmse
por identificar
VIH infecta, suprime e destri clulas fundamentais do sistema imunitrio
Os modelos animais para VIH/sida so inadequados
Resposta imunitria
A resposta imunitria natural no erradica a infeco por VIH
A correlao com a imunidade protectora est por definir
O papel da imunidade inata est pouco explorado
A superinfeco com um segundo isolado de VIH possvel
Transmisso e patognese de VIH
Mltiplas formas VIH transmitido sob a forma livre e no interior das clulas
Mltiplas vias VIH transmitido sexualmente, por via endovenosa, e, oralmente, por
amamentao
A replicao de VIH inclui a integrao no genoma da clula hospedeira.
A janela de oportunidade curta, independentemente da via de transmisso, dado que
VIH rapidamente atinge as clulas linfides intestinais, amplificase e disseminase para
os outros rgos linfides.
A incidncia de VIH, o tempo para estabilizao da viremia e o necessrio seguimento,
tornam a avaliao da eficcia muito complexa e longa (quatro a cinco anos)
Adaptado de Berkley SF, Koff WC.
Vacinao contra VIH 597
protectora4. No entanto, os verdadeiros elementos da resposta imune que

se correlacionam com a imunidade protectora no esto, ainda, completa-
mente esclarecidos5.
Uma vacina ideal, para alm de ser segura, dever ser capaz de induzir
a produo de anticorpos neutralizantes abrangentes contra vrus de dife-
rentes subtipos (A, B, C, D e E) e contra ambos os fentipos. Por um lado,
o fentipo linfotrpico, indutor de sinccios que utiliza o coreceptor CXCR4
(vrus X4) e, por outro lado, os vrus com tropismo para os macrfagos,
noindutor e sinccios, que utilizam o coreceptor CCR5 (vrus R5). A
vacina dever, ainda, induzir uma potente resposta citoltica, poliepitpica
contra vrios subtipos, imunidade local nas mucosas e conferir uma protec-
o duradoura4.
Essa vacina deveria ser utilizada com finalidade preventiva e teraputi-
ca. Apesar do objectivo ltimo ser a obteno de uma vacina esterilizante,
uma vacina que seja capaz de controlar a replicao vrica, prevenindo a
instalao da infeco persistente por VIH e, ainda, minimizar a transmis-
so, representaria um passo importante na direco de uma vacina profi-
lctica, com um real impacto em sade pblica. Apesar de se reconhecer
que os mecanismos de proteco contra VIH no esto clarificados, tal
fundamentase, provavelmente, na induo de uma resposta imunitria
sistmica robusta (e, potencialmente, mucosa, por produo de anticorpos
neutralizantes).
Neste contexto, a vacina SIV (vacina viva atenuada com patrimnio
gentico sem o gene nef), em macacos, mostrou que uma vacina atenuada
pode conferir proteco esterilizante contra vrus homlogos e heterlogos,
inculos celulares e acelulares, em condies de exposio endovenosa ou
atravs das mucosas e desde trs semanas at 2,25 anos, aps a vacinao.
Infelizmente, alguns reveses mostraram que a proteco limitada, j que
100% dos animais recmnascidos vacinados ficaram virmicos, aps expo-
sio, e progrediram para sida. O mesmo aconteceu a uma percentagem de
25% dos adultos, com viremia persistente e progresso para sida, ao fim de
vrios anos. Assim, a presena de deleces no genoma vrico, no sentido
de atenuar a sua replicao, resultou em diferentes graus de atraso na pro-
gresso da doena, sem se obter imunidade esterilizante completa 6. Uma
vacina deste tipo poder, apesar de em percentagens mais baixas de protec-
o, contribuir para um controlo da difuso da doena.
Por outro lado, dever, ainda, ser avaliada a sua utilidade como vacina
teraputica7,8. Uma vacina teraputica tem como finalidade retardar a pro-
gresso da doena, em doentes com infeco por VIH atravs de respostas
imunitrias celulares, e constituir um complemento teraputica antiretro-
vrica combinada (TARVc).
O aspecto de segurana de uma vacina atenuada constitui um importan-
te obstculo realizao de estudos humanos, com vrus atenuados. A
possibilidade de reverso da estirpe utilizada na vacina a um estado pato-
gnico, codificando, assim, para um genoma completo, bem como outras
potenciais consequncias, tais como neoplasias potencialmente determinadas
pelo local de integrao do material gentico vrico no genoma humano,

representam preocupaes reais, no actual estado de desenvolvimento de
vacinas atenuadas. Para alm disso, as estratgias destinadas a reduzir a
capacidade patognica do vrus da vacina resultam, igualmente, num im-
pacto negativo na capacidade replicativa do vrus e, em consequncia, na
sua eficcia, j que um vrus atenuado tem de se replicar no hospedeiro,
mimetizando a infeco, a fim de induzir a resposta imunitria que se es-
pera protectora. A nica vacina atenuada, em que a eficcia foi avaliada em
ensaios clnicos em seres humanos, foi a vacina de invlucro (gp120)
VaxGen9. No incio de 2003, os resultados da eficcia desta vacina, no
revelaram efeito protector. Este resultado, inesperado, questionou, na altura,
se uma vacina contra a sida estaria ao alcance dos investigadores 15.
Um recente desenvolvimento significativo na produo de novas vacinas
relacionase com as vacinas de ADN, com a inoculao directa de material
gentico10. A utilizao de ADN isolado, administrado por via intramuscu-
lar ou intradrmica, altamente imunognico, tendo o potencial para ser
um processo importante de imunizao e de teraputica contra VIH. As
vacinas de ADN induzem a formao de anticorpos dependentes de confor-
mao tridimensional, bem como respostas citolticas significativas. No
entanto, o conhecimento incompleto dos determinantes antignicos de uma
resposta imunoprotectora, bem como a diversidade enorme de VIH, repre-
sentam obstculos significativos utilizao desta metodologia no desen-
volvimento de uma vacina contra VIH.
Um aspecto crucial no desenvolvimento de uma vacina a avaliao da
sua segurana e eficcia. So vrios os desafios que se deparam realizao
de ensaios clnicos, com uma vacina contra a infeco por VIH, desde os
aspectos de segurana, j referidos, at falta de metodologia adequada
correcta avaliao da correlao da resposta imunitria, resultante da imu-
nizao, com a respectiva proteco desejada.
Os primeiros ensaios de imunogenicidade e segurana foram realizados
em 1987 e, desde ento, mais de 170 ensaios de fase I e fase II, com mais
de 30 candidatos a vacina, foram j realizados1113. Estes estudos utilizaram
diferentes tipos de candidatos a vacina, nomeadamente, protena do invlu-
cro vrico gp120/140 recombinante, pptidos multimricos, com base na
regio V3, da protena gp120, vectores vricos e, ainda, combinaes de
vectores e subunidades do invlucro vrico, em diversos esquemas de imu-
nizao primria e de reforo. Os estudos, com base nas protenas do inv-
lucro vrico, mostraram que todas as protenas utilizadas produziram anti-
corpos contra estirpes laboratoriais, sem, no entanto, induzirem respostas
citolticas. Os esquemas combinados de imunizao e reforo, com vectores
codificando diferentes genes do VIH e protenas recombinantes, induziram
a produo significativa de anticorpos neutralizantes, com alguma activida-
de cruzada entre subtipos e fentipos, bem como actividade CTL ou me-
diada por anticorpos (ADCC) em percentagens que oscilaram entre 22 e
70%. A actividade citoltica mostrou alguma durabilidade, com respostas
ainda presentes aps doistrs anos14.
Como foi referido, aproximadamente, 30 candidatos a vacinas entraram

em fase de investigao clnica em voluntrios nos Estados Unidos, na
Europa, no Uganda e no Qunia. As vacinas incluem derivados imunogni-
cos de VIH como adjuvantes associados a pptidos e a protenas e ADN
em forma plasmdica, inserido em recombinante de vrus canarypox e ade-
novrus. De referir que os resultados obtidos mostraram que as respostas
imunitrias eram menores, quando comparadas com aquelas registadas em
macacos para as mesmas vacinas. No entanto, demonstraram imunogenici-
dade, podendose, talvez, melhorar a resposta, por exemplo, aumentando a
dose ou o nmero de imunizaes ou, ainda, experimentando outras vias de
administrao1.
Apesar de sucessivos insucessos, mantemse a evidncia de que pos-
svel identificar uma vacina protectora contra a infeco por VIH, porm
trs importantes aspectos essenciais ao desenvolvimento de uma vacina
eficaz devem ser antecipadamente ultrapassados:
1 Identificar uma vacina que possa estimular os anticorpos neu-
tralizantes, em ttulos elevados, na maioria dos indivduos va-
cinados.
2 Descobrir a possibilidade de optimizar as vacinas estimulantes dos
linfcitos T citotxicos.
3 Aumentar a implementao de ensaios clnicos de fase 3 em pases
em vias de desenvolvimento1.
Em 2007, dois candidatos vacina encontravamse em fase de investi-
gao clnica. Um deles era constitudo pela gp120 (VaxGen) inserida em
recombinante de canarypox (Sanofi Pasteur).
Os resultados preliminares no foram muito animadores, dado que a
resposta CTL no foi a esperada, relativamente aos resultados dos ensaios
clnicos de fase I/II, no havendo evidncia de que a viremia seja suprimi-
da16,17. O outro constitudo por trs adenovrus recombinantes do serotipo
5 (Ad5) de replicao defectiva, que expressa os genes de VIH gag, pol e
nef (Merck)18.
Relativamente a esta ltima, os ensaios clnicos foram interrompidos,
dado que a avaliao feita aos 13 meses mostrou que a vacina no protegia
contra a infeco por VIH1 e, por outro lado, nos j infectados no dimi-
nua a carga vrica19.
Muito recentemente foram divulgados resultados sobre progressos na
investigao de uma vacina para a sida, na AIDS Vaccine 2009 Conference,
em Paris20. Nesta conferncia foi apresentada toda a investigao em curso,
no mbito da infeco VIH/sida.
Esta conferncia foi precedida pela apresentao dos resultados enco-
rajadores do efeito imunognico de uma vacina canarypox ALVAC HIV
vCP1521 (SanofiPasteur) potenciada com a vacina AIDSVAX BE (HIV1
gp120) de VaxGen. Os resultados deste estudo (RV144), realizado na
Tailndia, mostraram reduo de 31,2% da aquisio da infeco por VIH
em voluntrios vacinados, em comparao com o grupo controlo. Estes
resultados, apesar da proteco conferida ter sido modesta, indicam que
a imunidade protectora contra VIH1 pode ser conseguida atravs da

vacinao.
De 1992 a 2009, 17 estudos vacinais alcanaram a fase II/III de ensaios
clnicos, das quais, apenas trs esto em curso20. At hoje, o desenvolvi-
mento de uma vacina, eficaz e segura, contra a infeco VIH/sida, tem sido
um objectivo no conseguido.
Entretanto, os resultados do estudo RV144 tiveram um impacto positivo
na investigao futura de uma vacina antiVIH, cuja meta se pretende al-
canar nos prximos 510 anos.
Vacinao em infectados por VIH

A estimulao antignica em indivduos infectados por VIH pode promo-
ver a replicao vrica em certos doentes, no sendo, ainda, claro qual o
significado clnico destes achados, em termos de progresso da doena. A
capacidade de resposta imune vacinao est, directamente, relacionada
com o estdio da infeco por VIH. Quanto mais precoce, na evoluo da
infeco, se procede vacinao, maior a probabilidade de se obterem
nveis de anticorpos protectores19. A resposta imune aumenta com a TARVc.
Tendo em conta a reduzida capacidade de resposta vacinao, bem como
a queda rpida dos nveis de anticorpos, poder ser considerada a respec-
tiva avaliao dos nveis de anticorpos circulantes antes da vacinao e,
eventualmente, aps a imunizao. Algumas vacinas vivas atenuadas so
consideradas como benficas, desde que administradas nas fases precoces
da infeco, em particular, nas regies de elevada prevalncia da patologia
a prevenir. No entanto, as consequncias desta vacinao, na carga vrica
e na progresso da doena, no esto, ainda, esclarecidas. Indivduos com
infeco por VIH e uma boa capacidade de resposta imunitria (TCD4 + >
200 cls/mm3) e, ainda, carga vrica nodetectvel, podero receber as
imunizaes universais e especficas dos viajantes 21. Nas outras circuns-
tncias, dever ser feita uma anlise da relao riscobenefcio para cada
doente.
Apesar das recomendaes, para a utilizao da vacinao dos infectados
por VIH, a cobertura vacinal nesta populao fica muito aqum do desej-
vel. Se bem que a resposta imunizao possa ser inferior quela que
observada em adultos saudveis, uma percentagem razovel de infectados
por VIH pode beneficiar da vacinao, particularmente no que diz respeito
infeco por vrus da hepatite B e da doena pneumoccica. Nesta rea,
os objectivos a longo termo, incluem a melhoria do efeito imunognico das
vacinas disponveis, a clarificao do papel da TARVc no aumento da res-
posta vacinal e, ainda, o estudo das novas vacinas disponveis, como o
caso do vrus do papiloma humano22,23.
Agradecimento
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ATLAS DE IMAGENS
ATLAS DE IMAGENS
Atlas de imagens 605
ATLAS DE IMAGENS
ATLAS DE IMAGENS
Foto 1. Cryptosporidium colorao por Foto 2. Isospora belli preparao de fezes

Ziehl-Neelsen. a fresco.

Foto 3. Microsporidia esporos corados pela Foto 4. Toxoplasmose do SNC tomografia

imunofluorescncia. axial computadorizada cerebral com contraste
Foto 3. Microsporidia esporos corados pela Foto 4. Toxoplasmose
revelando do SNC
mltiplas leses tomografia
bilaterais em anel.
imunofluorescncia. axial computadorizada cerebral com contraste,
revelando mltiplas leses bilaterais em anel.
Foto 3. Microsporidia esporos corados pela Foto 4. Toxoplasmose do SNC tomografia
imunofluorescncia. axial computadorizada cerebral com contraste
revelando mltiplas leses bilaterais em anel.
Foto 5. Toxoplasma gondii quisto obser- Foto 6. Leishmania amastigotas em clula

vado no encfalo de doente falecido por mononucleada da medula ssea.
Foto 5. Toxoplasma
encefalite gondii
toxoplsmica. quisto obser- Foto 6. Leishmania amastigotas em clula
encefalite toxoplsmica.
Foto 5. Toxoplasma gondii quisto obser- Foto 6. Leishmania amastigotas em clula
encefalite toxoplsmica.
606 Manual sobre sida
458
444 Manual
Manual sobre SIDA
SIDA
458
444 Manual
Manual sobre SIDA
SIDA
458
444 Manual
Manual sobre SIDA
SIDA
Foto 7. Toxoplasma
Pneumonia por Pneumocystis
gondii carinii
quisto observado Foto 8. Leishmania
Pneumocystis carinii quistos
amastigotas em
em clula
Foto
noradiograma
encfalo dedo
Pneumonia trax
doente com infiltrados
falecido
por pul-
por observado
Pneumocystis encefalite
carinii secrees pulmonares
mononucleada
Foto coradas
da medula
Pneumocystis ssea.pela
carinii metena-
quistos em
7. Toxoplasma gondii quisto 8. Leishmania amastigotas em clula
monares intersticiais
toxoplsmica.
noradiograma bilaterais. mina prata.pulmonares coradas pela metena-
encfalo dedo traxfalecido
doente com infiltrados pul-
por encefalite secrees
mononucleada da medula ssea.
monares intersticiaispor
toxoplsmica.
Foto Pneumonia
7. Toxoplasma bilaterais.
Pneumocystis
gondii carinii
quisto observado mina prata.
Foto 8. Pneumocystis
Leishmania carinii quistos
amastigotas em
em clula
noradiograma
encfalo dedo traxfalecido
doente com infiltrados pul-
por encefalite secrees pulmonares
mononucleada coradas
da medula ssea. pela metena-
monares intersticiais bilaterais.
toxoplsmica. mina prata.
Foto 9. Candidose oral pseudomembranosa. Foto 10. Candidose oral eritematosa.

Foto 11. Candidose oral hipertrfica. Foto 12. Queilite angular.


Atlasde
Atlas deimagens
imagens 445
459
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Foto 13. Cryptococcus liquor com tinta da

Foto13.
China.
Foto 13. Cryptococcus liquor
liquor comtinta
tinta da
Foto Cryptococcus liquorcom
13.Cryptococcus com tintadada
China.
China.
China.

China.
China.
China.
Foto 13. Cryptococcus liquor com tinta da Foto 14. Histoplasmose africana leses
China. Foto14.
14. cutneas.
ulceradas
Foto Histoplasmose africana leses
leses
Foto 14.Histoplasmose
Histoplasmoseafricana
africana leses
ulceradas
ulceradas cutneas.
ulceradascutneas.
cutneas.
Foto 14. Histoplasmose africana leses

Foto 14.cutneas.
ulceradas Histoplasmose africana leses
Foto 14. Histoplasmose
ulceradas cutneas. africana leses
ulceradas cutneas.
Foto 15. Tuberculose radiograma do trax
Foto15.
com
Foto 15. Tuberculose
infiltrados radiograma
radiograma
pulmonares do trax
micronodulares Foto 14. Histoplasmose africana leses
Foto 15.Tuberculose
Tuberculose radiogramado
dotrax
trax
cominfiltrados
infiltrados
bilaterais
com pulmonaresmicronodulares
(granlia).
pulmonares micronodulares ulceradas cutneas.
com infiltrados pulmonares micronodulares
bilaterais (granlia).
bilaterais
bilaterais(granlia).
(granlia).
Foto 15. Tuberculose radiograma do trax Foto 16. Retinite por VCM exsudados algo-
Fotoinfiltrados
com 15. Tuberculose radiograma
pulmonares do trax
micronodulares Foto16.
16. eRetinite
donosos
Foto por VCM
hemorrgicos exsudados
exsudados algo-
perivasculares.
Foto 16.Retinite por
Retinite porVCM
VCM exsudadosalgo-
algo-
Foto
com15. Tuberculose
infiltrados
bilaterais radiograma
pulmonares
(granlia). do trax
micronodulares donosose ehemorrgicos
donosos hemorrgicosperivasculares.
perivasculares.
donosos e hemorrgicos perivasculares.
com infiltrados
bilaterais pulmonares micronodulares
(granlia).
bilaterais (granlia).
Foto 15. Tuberculose radiograma do trax Foto 16. Retinite por VCM exsudados algo-
com infiltrados pulmonares micronodulares Foto 16.e hemorrgicos
donosos Retinite por VCM exsudados algo-
perivasculares.
bilaterais (granlia). Foto 16. Retinite
donosos por VCMperivasculares.
e hemorrgicos exsudados algo-
Foto 16. Retinite por VCM exsudados algo-

446
460
Foto 17. Zona erupo vesicular cutnea Foto 18. Tricoleucoplasia oral Manual
Manual sobre SIDA
sobre SIDA
espessamento
446
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Foto17.
17. oZona Foto 18. Manual
Manual sobre SIDA
sobre SIDA
seguindo
Foto
Foto
446 17.Zona
Zona erupo
trajectoerupo
erupo
vesicular cutnea
de um vesicular
dermtomo.
vesicularcutnea
cutnea epitelial
Foto
Foto 18. Tricoleucoplasia
nos
18.Tricoleucoplasia
Tricoleucoplasia
oral
bordos da lngua.
oral
oral espessamento
espessamento
espessamento
Manual sobre
sobre SIDA
460
seguindo o trajecto de um dermtomo. epitelial nos bordos da Manual
lngua. SIDA
seguindo
seguindoootrajecto
trajectodedeum
umdermtomo.
dermtomo. epitelial
epitelialnos
nosbordos
bordosdadalngua.
lngua.
Foto 17. Zona erupo vesicular cutnea Foto 18. Tricoleucoplasia oral espessamento
Foto 17.o Zona
seguindo trajecto de
erupo vesicular cutnea
um dermtomo. Foto 18.nos
epitelial Tricoleucoplasia oral espessamento
bordos da lngua.
Foto 17. Zona
seguindo erupo
o trajecto de um vesicular
dermtomo.cutnea Foto 18. Tricoleucoplasia
epitelial oral espessamento
nos bordos da lngua.
seguindo o trajecto de um dermtomo. epitelial nos bordos da lngua.
Foto 17. Zona erupo vesicular cutnea Foto 18. Tricoleucoplasia oral espessamento
seguindo o trajecto de um dermtomo. epitelial nos bordos da lngua.
Foto 20. Sarcoma de Kaposi leso castanho-

Foto 19. Sarcoma de Kaposi leses de colo- Foto 20.
escura emSarcoma de pele
doente de Kaposi leso castanho-
negra.
Foto 19.
rao Sarcoma
arroxeada emdedoente
Kaposidepele
leses de colo-
branca. escura20.
emSarcoma
doente de
Foto de pele negra.
Kaposi leso castanho-
rao19.
Foto arroxeada
Sarcomaemdedoente
Kaposidepele branca.
leses de colo- escura em doente de pele negra.
rao arroxeada em doente de pele branca.
Foto 19. Sarcoma de Kaposi leses de colo- Foto 20.
escura emSarcoma de pele
doente de Kaposi leso castanho-
negra.
Foto 19.
rao Sarcoma
arroxeada emdedoente
Kaposidepele
leses de colo-
branca. escura em doente de pele negra.
rao arroxeada em doente de pele branca.

leses de colo- escura em doente de pele negra.
pele branca.
Foto 21. Sarcoma de Kaposi leses em placa

no membro inferior.
Foto 21. Sarcoma de Kaposi leses em placa

Foto
no 21. Sarcoma
membro de Kaposi leses em placa
inferior.
Foto 22. Sarcoma de Kaposi leses nodu-
no membro inferior.
lares no tronco.
Atlas
Atlas de
de imagens
imagens 447
461
Foto 22. Sarcoma de Kaposi leses nodu-
Atlas
Atlas de
de imagens
imagens Foto no
22.tronco. 447
461
Sarcoma de Kaposi leses nodu-
lares
leses em placa lares no tronco.
Foto 23. Sarcoma

Foto 22. SarcomadedeKaposi
Kaposi leses
leses na
nodu-
glande. Atlas
Foto de
de imagens
Atlas 24. Sarcoma de Kaposi leses na face.
imagens
lares no tronco.
Foto
Foto 25.
23.Sarcoma
Sarcomade de
Kaposi leso
Kaposi no palato
leses na
duro.
Foto 25.
23.Sarcoma
Sarcomade de
Kaposi leso
Kaposi no palato
leses na
glande. Foto 24. Sarcoma de Kaposi leses na face.
duro.
glande. Foto 24. Sarcoma de Kaposi leses na face.
Foto 26. Sarcoma de Kaposi leso volumosa

osi leses na na cavidade
Foto oral. de Kaposi leso volumosa
26. Sarcoma
Foto
Atlas 24. Sarcoma de Kaposi leses na face. Foto 25. Sarcoma de Kaposi leso no palato
Atlas de
de imagens
imagens na cavidade oral. 447
461
duro.
Foto 27. Linfoma no-Hodgkin localizao

parotdea.
Foto 27. Linfoma no-Hodgkin localizao
parotdea.
Foto 26. Sarcom
na cavidade ora
Foto 28. Sarcoma de Kaposi leso locali-

zada
Foto s
28.gengivas.
Sarcoma de Kaposi leso locali-
Foto 25. Sarcoma de Kaposi leso no palato Foto 27. Linfoma no-Hodgkin localizao
zada s gengivas.
duro. parotdea.
Foto 26. Sarcoma de Kaposi leso volumosa
na cavidade oral.
n localizao
Foto 28. Sarcoma de Kaposi leso locali-

zada s gengivas.
Foto 29. Herpes-zoster aps introduo de

HAART.
Foto 30. Molusco contagioso no pnis e

rea pbica.
eses perianais Foto 30. Molusco contagioso leses

"gigantes" da face.
Foto 31. Molusco contagioso na face sulco

nasogeniano.
Foto 32. Condilomas no pnis.
Foto 33. Condilomas perianais.
Foto 34. Mltiplas verrugas planas no tronco

e cabea.
Foto 35. Onicomicoses dos primeiros quatro Foto 36. Pitirase versicolor do dorso.
dedos da mo direita.
Foto 37. Esporotricose.
Foto 38. Leses cutneas de histoplasmose

Foto 39. Angiomatose bacilar. progressiva disseminada.
Foto 40. Sfilis secundria (siflides no es-

croto e ppulas nas coxas). Foto 41. Sfilis primria (cancro duro).
Foto 43. Escabiose forma crostosa (sarna

Foto 42. Sfilis leses da lues maligna. norueguesa).
Foto 45. Boto do oriente.
Foto 44. Ndulos e ppulas no dorso der-

matite ps-Kalazar. Foto 46. Dermite seborreica.
Foto 48. Ndulos violceos no dorso sar-

Foto 47. Prurigo nodular. coma de Kaposi.
Foto 49. Placa eritemato-acastanhada na per- Foto 50. Papulose bowenide leses peria-
na sarcoma de Kaposi. nais, semelhantes a condilomas.
Foto 51. Toxidermia fixa no nariz (ps-toma Foto 52. Manchas eritematosas e leses em
de paracetamol). alvo ps-toma de ibuprofeno.
Foto 53. Estriao ungueal longitudinal ps- Foto 54. Distrofia ungueal mediana ps-toma
toma de AZT. de RTV.

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Este papel cumpre os requisitos de ANSI/NISO

Reservados todos os direitos.

A quarta edio do Manual sobre sida comemora os 10 anos, aps a

lvaro Ayres Pereira

Ana Espada de Sousa

Antnio Mota Miranda

Helena Cortes Martins

Joo Borges da Costa

Joo Paulo Cruz

Jos Antnio Lopes

Jos Lus Boaventura

Jos Miguel Azevedo-Pereira

Maria Odette Ferreira

Maria Teresa Paixo

Nafissa Bique Osman

Nuno Flix da Costa

II SECO Imunopatognese e resposta imunitria

III SECO Epidemiologia

IV SECO Diagnstico da infeco por VIH

V SECO Infeces oportunistas e tumores

VI SECO Doenas associadas infeco por VIH

VII SECO Tratamento da infeco por VIH

4. Anlogos nonuclesidos inibidores da transcriptase reversa

VIII SECO Infeco por VIH na grvida e transmisso

IX SECO Aspectos psicolgicos

X SECO Preveno e sade pblica

XI SECO Profilaxia psexposio infeco por VIH

XII SECO Vacinas

Atlas de imagens.................................................................................. 603

Diversidade gentica de VIH

Origem, classificao e diversidade molecular

Figura 1. Relacionamento evolutivo do nico isolado de VIH-1 grupo P (RBF168, apresen-

atys7. As epidemias de infeco por VIH-1 e VIH-2 so o resultado de

Quadro 1. Caractersticas de uma CRF

no Env. O grupo M, o mais prevalente a nvel mundial, composto por

Figura 2. Relacionamento evolutivo dos diferentes subtipos, subsubtipos e CRF de VIH-1,

Oriente14,17,18. Os subtipos no-B predominam no resto do mundo. O subtipo

CRF02_AG LTR gag vpr env LTR

CRF03_AB LTR gag vpr env LTR

CRF04_CPX LTR gag vpr env LTR

Figura 3. Organizao molecular e estrutural de algumas CRF. A representao esquemtica

Brasil. O subtipo A predominante na Europa de Leste, Centro e Oeste de

Quanto ao grupo O, originalmente isolado nos Camares, em 1994, end-

Implicaes da diversidade gentica de VIH-1

Impacto no diagnstico e na preveno da infeco

Impacto na resistncia aos anti-retrovricos

Quadro 2. Exemplos de polimorfismos naturais na protease de subtipos no-B em posies

A mutao I54V/O foi seleccionada na presena do NFV em infectados

Ciclo biolgico de VIH

predominantemente, na frica Ocidental. Fora desta regio, os casos de

Estrutura genmica de VIH

Figura 1. Esquema da estrutura genmica de VIH-1 e VIH-2.

Tat e rev so genes essenciais, que codificam para protenas reguladoras,

Estrutura da partcula vrica de VIH

Protena da NC, que se encontra, intimamente, ligada ao ARN genmico.

Os lpidos presentes no invlucro vrico so oriundos da membrana ci-

Ciclo de replicao de VIH

1.1 Interaco com a molcula CD4

1.2 Interaco com os receptores das quimiocinas

De acordo com o modelo actualmente aceite34,35, VIH entra na clula atra-

A capacidade de utilizao do co-receptor CCR5 uma caracterstica,

1.3 Entrada do vrus na clula