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Universidade de So Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto


Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e Aplicada

Autores: Juliana Navarro Ueda Yaochite e Micssio Fernandes de Andrade

Imunidade aos agentes infecciosos

O desenvolvimento de uma doena infecciosa em um indivduo envolve interaes


complexas entre os patgenos e o hospedeiro. Os eventos fundamentais durante a infeco incluem
a entrada do agente infeccioso, invaso e colonizao dos tecidos. Os patgenos requerem respostas
imunolgicas diferentes e especializadas, dependendo do local onde eles se replicam (meio
extracelular/intracelular) e do seu tamanho (microrganismo/parasito). Para isso, os sistemas imunes
inato e adaptativo iro cooperar entre si para que o agente infeccioso seja eficientemente eliminado.
A primeira linha de defesa do nosso organismo contra agentes infecciosos composta pelas
barreiras epiteliais. Alm dessas barreiras, o organismo possui outros mecanismos que dificultam a
entrada do agente infeccioso e sua proliferao no interior dos tecidos, como por exemplo, a
produo de diversos agentes antimicrobianos, fluxo de fludo atravs do epitlio, pH estomacal
cido e presena de microbiota comensal (link Imunidade Inata).

1. Imunidade contra agentes infecciosos extracelulares

1.1 Mecanismos da imunidade inata


Os agentes infecciosos extracelulares podem se replicar na circulao, no lmen das vias
respiratria e intestinal, bem como na superfcie de epitlios. Desta forma, o principal mecanismo
da imunidade inata utilizada para eliminar esse tipo de patgeno a fagocitose. As principais
clulas fagocitrias so os macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas. Estas clulas reconhecem
os padres moleculares associados a patgenos (PAMPs - pathogen-associated molecular patterns)
atravs de seus receptores de reconhecimento padro (PRRs - patterns recognition receptors). Aps
o reconhecimento, os patgenos so internalizados formando o fagossomo, que por sua vez funde-
se ao lisossomo originando o fagolisossomo. A ao de enzimas e reativos intermedirios de
oxignio e nitrognio presentes nesta vescula culmina na eliminao do agente infeccioso. Apesar
desses fagcitos possurem mecanismos microbicidas de forma constitutiva, estes podem ser
aumentados aps ativao. Esta ativao ocorre atravs da exposio dos fagcitos a produtos
microbianos ou atravs de citocinas derivadas de linfcitos T (p.ex IFN-).
A doena granulomatosa crnica uma doena hereditria, caracterizada por uma
incapacidade dos fagcitos em produzir perxido de hidrognio e outros oxidantes necessrios para
eliminar certos agentes infecciosos. Como resultado deste defeito, os pacientes tornam-se mais
susceptveis a infeces causadas por certas bactrias (Serratia marcescens, Staphylococcus,
Klebsiella pneumoniae, Nocardia) e fungos (Aspergillus). Esta doena est tambm associada a
uma acumulao excessiva de granulomas nos locais de infeco ou de inflamao.
Com relao imunidade inata contra os helmintos, a fagocitose por macrfagos ou
neutrfilos impossibilitada pelo tamanho do parasito, sendo necessria outra estratgia do sistema
imune inato na tentativa de eliminar o patgeno. Para tanto, os fagcitos liberam o contedo de seus
grnulos para o exterior (exocitose). No entanto, este um mecanismo ineficiente, uma vez que
diversos helmintos possuem tegumento muito duro e resistente aos componentes dos grnulos.
O sistema complemento pode atuar como mecanismo da imunidade inata na resposta contra
bactrias extracelulares. Este sistema pode ser ativado atravs da via alternativa por bactrias
Gram+ e Gram-, e aquelas bactrias que possuem manose na parede celular realizaro esta ativao
atravs da via das lectinas, desencadeando alguns mecanismos efetores do sistema complemento
(link sistema complemento): fagocitose, lise celular e amplificao do processo inflamatrio.
No caso de infeces virais, o interferon tipo I produzido pelas clulas infectadas e liga-se
a seus receptores presentes nas clulas no infectadas, promovendo a sntese de protenas antivirais,
que atuam na inibio da sntese protica viral e degradao do mRNA, resultando na eliminao do
vrus.

1.2 Mecanismos da imunidade adaptativa


Com relao s respostas imunes adaptativas, a imunidade humoral o principal mecanismo
para eliminao de patgenos extracelulares, bem como para neutralizao de toxinas. Os agentes
infecciosos ativam linfcitos B e desta forma h a produo de anticorpos especficos que podero
exercer as seguintes funes: (1) neutralizao do agente infeccioso (p.ex. vrus, no seu estgio
extracelular)/toxina; (2) opsonizao do patgeno e fagocitose; (3) ativao da via clssica do
complemento (opsonizao, fagocitose, lise celular e amplificao da inflamao).
A resposta imune humoral pode resultar em reaes cruzadas contra protenas prprias do
hospedeiro, como por exemplo, a febre reumtica. Nesta doena, anticorpos so produzidos contra a
protena M de Streptococcus beta hemolticos e acabam reagindo de forma cruzada com protenas
do corao, levando a uma inflamao cardaca (cardite).Outro efeito deletrio da resposta imune
humoral a formao de imunocomplexos, os quais podem ser depositados nos glomrulos, vasos e
articulaes resultando em glomerulonefrite, vasculite e artrite.
Figura 1. Imunidade contra agentes infecciosos extracelulares. O principal mecanismo
da imunidade inata contra os patgenos extracelulares a fagocitose. No entanto,
organismos como os helmintos so muito grandes para serem fagocitados, sendo a
exocitose (liberao do contedo dos grnulos para o exterior) realizada pelos fagcitos. A
Aviaagamaglobulinemia
alternativa do sistema
ligadacomplemento podeXser
ao cromossomo ativada,
uma levando
doena a opsonizao,
decorrente de uma falha nos
fagocitose, lise celular do patgeno e amplificao da inflamao. O interferon do tipo I
precursores dos linfcitos
produzido por clulasB,infectadas
que no epermite
impedem que se transformem
a infeco de outras em linfcitos
clulas B e por
via produo de fim em
protenas antivirais. A imunidade humoral a resposta imune adaptativa predominante
plasmcitos. Os pacientes tendem a desenvolver muitas infeces devido falta de anticorpos. As
contra patgenos extracelulares. Os anticorpos produzidos podem neutralizar o
bactriasagente/toxina,
que causampromover
infecesopsonizao,
recorrentes fagocitose, ativao complemento
so: pneumococos, estreptococos,e atuar na
estafilococos e
citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC).
Haemophilus influenzae. As infeces gastrointestinais podem tambm ser um problema, em
especial quando provocadas pelo parasita Giardia lamblia.
Os anticorpos tambm atuam na eliminao de helmintos atravs de um mecanismo
denominado citotoxicidade celular mediada por anticorpos (ADCC- antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity). A estimulao crnica pelo helminto ativa as clulas TH2 que auxiliam a
clula B na produo de anticorpos do isotipo IgE, IgG e IgA. Estes anticorpos so capazes de se
ligar aos helmintos e suas pores Fc so reconhecidas pelos mastcitos (IgE) e eosinfilos (IgG e
IgA), promovendo a ativao dessas clulas e consequente liberao do contedo de seus grnulos.
2. Imunidade contra agentes infecciosos intracelulares

2.1 Mecanismos da imunidade inata


Algumas bactrias possuem a capacidade de resistir a fagocitose e de se replicar no interior
dos fagcitos, estimulando a produo de IL-12. Esta citocina ativa as clulas NK que passam a
produzir IFN- com a finalidade de aumentar a produo de substncias microbicidas no interior
dos fagcitos. As clulas NK tambm so capazes de identificar clulas infectadas por vrus
(diminuio expresso de molculas MHC-I) e promover a destruio destas atravs da liberao de
perforina e granzima que culmina na apoptose da clula alvo e eliminao do agente infeccioso.
Existem pacientes com ausncia ou deficincia na atividade de clulas NK. Nesses indivduos
so observadas infeces virais recorrentes por Varicella Zoster Virus, Herpes Simplex Virus,
Epstein Barr Virus, Cytomegalovirus e Papilloma Virus, uma vez que a resposta de clulas NK
contra clulas infectadas de extrema importncia no combate aos vrus.

2.2 Mecanismos da imunidade adaptativa


Diversos patgenos so capazes de se replicar no interior dos fagcitos (p.ex.
Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii, Leishmania) e podem
ser destrudos mediante participao das clulas T CD4+. Os agentes infecciosos presentes dentro de
vesculas no citoplasma da clula podem entrar na via de processamento e apresentao de antgeno
via molcula de MHC de classe II. As clulas T CD4 que reconhecem este complexo so ativadas e
produzem IFN- que ir aumentar a atividade microbicida no interior dos fagcitos.
Tendo em vista que alguns agentes infecciosos so capazes de permanecer vivos no interior
dos fagcitos, muitas vezes pode haver a formao de granulomas. Esta estrutura formada
predominantemente por macrfagos e linfcitos T, e tem a finalidade de evitar a disseminao do
patgeno, mas que muitas vezes pode culminar em um processo inflamatrio intenso levando a
fibrose tecidual.
J os patgenos que tm a capacidade de se replicar no citoplasma da clula infectada
(vrus), ou mesmo os agentes infecciosos que escapam dos fagossomos ou impedem a formao do
fagolisossomos (p.ex Listeria monocytogene, Trypanosoma cruzi) podem ser eliminados pelas
clulas T citotxicas (T CD8). Estes patgenos podem entrar na via de processamento e
apresentao de antgenos via molcula de MHC-I e ativar os linfcitos T CD8, que iro produzir
granzima e perforina que destruiro as clulas alvo infectadas.
Figura 2. Imunidade contra agentes infecciosos intracelulares. Algumas bactrias so
resistentes degradao no interior dos fagcitos e ativam essas clulas, que passam a
produzir IL-12. Esta citocina ativa clulas NK, as quais aumentam a capacidade
microbicida dos fagcitos atravs da produo de IFN-. As clulas infectadas por vrus
tambm ativam clulas NK (diminuio expresso MHC-I) que as destroem via perforina
e granzima. Patgenos presentes em vesculas no interior das clulas so processados,
apresentados via MHC-II e ativam clulas T CD4 produtoras de IFN-. Por outro lado,
agentes infecciosos que se replicam no citoplasma, so processados e apresentados via
MHC-I as clulas T CD8 produtoras de granzima e perforina.

3. Mecanismos de evaso dos agentes infecciosos


Os agentes infecciosos desenvolveram diversos mecanismos para evadir a resposta imune do
hospedeiro. A variao antignica uma estratgia adotada tanto por bactrias, quanto por vrus e
parasitos, e caracterizada por mutaes genticas que podem modificar os eptopos que eram
anteriormente reconhecidos por anticorpos ou outros componentes do sistema imune dificultando,
desta forma, a eliminao do agente infeccioso. Outros mecanismos de evaso adotados pelos
patgenos esto listados na Tabela 1.
Tabela 1. Mecanismos de evaso imunolgica dos agentes infecciosos
Bactrias Bactrias
Vrus Parasitos
extracelulares intracelulares
Inibio formao de
Variao antignica Variao antignica Variao antignica
fagolisossomos
Inativao de espcies Inibio do Resistncia
Inibio ativao do
reativas de oxignio e processamento adquirida ao
complemento
nitrognio antignico complemento
Produo de citocina
Resistncia a Ruptura da membrana
imunossupressora Resistncia a CTLs
fagocitose dos fagossomos
(IL-10)
Remoo de Infeco de clulas
Descarte de
intermedirios imunocompetentes
antgenos
reativos de oxignio (HIV/ cl T CD4)

5. Referncias
Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. Imunologia Celular e Molecular. Sexta Edio. Rio de
Janeiro. Elsevier.2008

Charles A. Janeway, Jr., Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Imunobiologia. Sexta Edio. 2006
Ivan Roitt, Jonathan Brostoff, David Male. Immunology. Fifth Edition. Ed. Mosby.