CONCEPTOS BSICOS EN EL TRATAMIENTO ANTINEOPLSICO

El cncer se caracteriza por un crecimiento celular anmalo y continuado que

escapa a los mecanismos de control del organismo y presenta una tendencia a la
invasin y la metstasis. Se alteran principalmente las vas de transduccin de
seales mitgenas, el ciclo celular y los mecanismos de muerte celular
programada o apoptosis. Los diferentes frmacos antineoplsicos pueden actuar
sobre una o varias fases del ciclo celular o sobre los mecanismos de control de la
proliferacin celular. La respuesta obtenida se relaciona directamente con la
capacidad proliferativa de la clula, que est determinada por el tiempo de
duplicacin del tumor. En general, a mayor proliferacin se prev una mayor
respuesta al tratamiento citosttico. En la evolucin del cncer se van produciendo
nuevas alteraciones genticas que provocan una heterogeneidad celular y, por
tanto, unas propiedades bioqumicas, un tiempo de duplicacin y una respuesta al
tratamiento antitumoral diferentes. Estos mecanismos estn estrechamente
ligados a la aparicin de resistencias. Las enfermedades neoplsicas se deben
tratar con la mxima dosis tolerable para producir el mayor porcentaje de muerte
celular posible. El tratamiento debe realizarse de forma secuencial, en ciclos, con
el fin de optimizar el resultado y permitir la recuperacin de los tejidos sanos. En
general, se deben administrar al menos dos frmacos que acten sobre diferentes
dianas teraputicas y sin toxicidad cruzada. De este modo se reduce la toxicidad,
se aumenta la eficacia sobre el tumor y disminuyen las posibilidades de que
aparezcan resistencias.
CLASIFICACIN DE LOS ANTINEOPLSICOS
Un mismo frmaco puede tener ms de un modo de accin sobre la clula
tumoral, aunque habitualmente predomina uno de ellos. La clasificacin que se
utiliza actualmente se basa en la diana o punto de accin del antineoplsico:
Antineoplsicos que actan sobre el ADN:
Agentes alquilantes
Antibiticos: antraciclinas y anlogos
Antimetabolitos
Derivados del platino
Derivados de camptotecinas
Antineoplsicos que actan sobre la mitosis sin afectar al ADN:
Antineoplsicos de origen vegetal.
Antineoplsicos que actan sobre factores extracelulares de divisin celular:
Antagonistas de estrgenos
Antagonistas de andrgenos
Progestgenos
 Interferones
Anlogos de la LHRH
Antineoplsicos que actan sobre el sistema inmunitario:
Factor de necrosis tumoral, interleucinas, anticuerpos monoclonales,
vacunas BCG.
ANTINEOPLSICOS QUE ACTAN SOBRE EL ADN
En esta primera parte de la revisin de los antineoplsicos consideraremos el
primer grupo de la clasificacin:
ALQUILANTES
Estos frmacos, los ms utilizados en quimioterapia antineoplsica, lesionan el
ADN e interfieren en la replicacin celular. Provocan su accin citotxica mediante
la formacin de enlaces covalentes entre sus grupos alquilo y diversas molculas
nuclefilas presentes en las clulas, especialmente las bases nitrogenadas del
ADN. De este modo, bloquean la replicacin del ADN celular y la transcripcin del
ARN y, por tanto, la mitosis y la sntesis de protenas. Ejercen su accin durante
todo el ciclo celular, pero son ms activos sobre las clulas en rpida divisin. Los
frmacos de este grupo tienen en comn la toxicidad aguda ocasionada en la
mdula sea en forma de mielosupresin e inmunosupresin. Adems, afectan a
la gametognesis y pueden causar esterilidad masculina permanente; en las
mujeres, pueden reducir el perodo reproductivo con el inicio de una menopausia
prematura. Tambin se asocian a un incremento notable de la incidencia de la
leucemia aguda no linfoctica, sobre todo cuando se combinan con radioterapia
extensa.
Los agentes alquilantes se pueden dividir en tres grupos: alquilantes clsicos
(ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, melfaln, trofosfamida), nitrosoureas
(carmustina, estramustina, fotemustina) y tetrazinas (dacarbacina, temozolomida).
CICLOFOSFAMIDA.
Es el agente alquilante ms utilizado. Se trata de una molcula inactiva que
requiere activacin heptica, con la que da lugar a la fosforamida, que es el
principal metabolito activo. Por ello se puede administrar por va oral y no es
vesicante cuando se administra por va intravenosa. Sus principales efectos
txicos son: mielosupresin, alopecia, nuseas y vmitos. Tambin puede causar
cistitis hemorrgica por la accin de algunos de sus metabolitos, como la
acrolena, sobre el epitelio de la vejiga; una ingesta elevada de lquidos durante 24
o 48 horas puede evitar esta complicacin. Es un frmaco muy utilizado en
oncologa y forma parte de los esquemas de poliquimioterapia, ya que se ha
demostrado su actividad en diversas neoplasias (leucemias, linfomas, cncer de
mama, cncer de ovario y sarcomas). Tambin forma parte de los principales
regmenes de induccin previos al trasplante de mdula sea.
IFOSFAMIDA:
La ifosfamida es un frmaco anlogo a la ciclofosfamida, pero requiere dosis ms
altas para conseguir el mismo efecto antitumoral. Se administra exclusivamente
por va intravenosa, siempre con una hidratacin adecuada y mesna como
medidas profilcticas. Clorambucilo. El clorambucilo es estable en solucin
acuosa, por lo que se absorbe casi en su totalidad despus de la administracin
oral. Se metaboliza en el hgado y presenta el metabolito con accin alquilante
PAAM (mostaza del cido fenilactico). Los efectos adversos son infrecuentes, a
excepcin de la supresin medular. Sin embargo, puede causar una erupcin
generalizada grave que evolucione en un sndrome de Stevens-Johnson o una
necrlisis epidrmica txica. En caso de erupcin, el tratamiento posterior con
clorambucilo est contraindicado. Este frmaco se utiliza para el tratamiento de la
leucemia linfoctica crnica, los linfomas no hodgkinianos y la macroglobulinemia
(primaria) de Waldenstrm.
BUSULFN:
Es un agente alquilante bifuncional de tipo ster que interfiere en la replicacin del
ADN y acta sobre los precursores de la sangre inhibiendo su aumento de forma
prolongada. Puede causar complicaciones como la fibrosis pulmonar y
suprarrenal, as como infertilidad. Se ha empleado en la fase crnica de la
leucemia mieloide, pero actualmente se utiliza slo en algunos regmenes de
quimioterapia de induccin en el trasplante de mdula sea.
MELFALN:
El melfaln se desarroll pensando en el tratamiento del melanoma, por actuar de
forma selectiva sobre las clulas tumorales que emplean de forma activa tirosina.
Sin embargo, en esta neoplasia ha mostrado escasa actividad. Actualmente, su
principal indicacin es el mieloma mltiple y ha demostrado su eficacia, a dosis
convencionales, en el carcinoma de ovario y en los linfomas, y a dosis altas, en el
carcinoma de mama y en la leucemia aguda mieloide.
CARMUSTINA:
La mayora de los frmacos del grupo de las nitrosureas ha ca- do en desuso y ha
sido sustituido por otros agentes alquilantes. La carmustina se comercializa en una
nueva presentacin para la administracin de implantes intralesionales en el acto
quirrgico despus de la reseccin tumoral. Se ha mostrado eficaz en el
tratamiento complementario de las recidivas de gliomas extirpados.
DACARBACINA Y TEMOZOLOMIDA:
Son agentes alquilantes del grupo de las tetrazinas. Se trata de molculas peque-
as diseadas para liberar qumicamente durante su degradacin un in diazxido
altamente reactivo, capaz de alquilar el ADN celular. Al igual que con otros
alquilantes, la toxicidad principal es la mielosupresin, aunque tambin causan
nuseas y vmitos. Estn indicadas en la enfermedad de Hodgkin y el melanoma
maligno metasttico.
Antibiticos citotxicos Son sustancias naturales producidas fundamentalmente
por hongos capaces de alterar el crecimiento de otras clulas vivas.
BLEOMICINA:
La bleomicina pertenece al grupo de citostticos polipptidicos y se obtiene de una
cepa de Streptomyces verticillus. Se une al ADN y forma enlaces con el cobre y el
hierro (por reacciones de quelacin). Esta unin acta como un catalizador que
reduce el oxgeno y genera radicales libres que actan sobre el ADN, rompiendo
cadenas simples o dobles. Es muy soluble en agua y se puede administrar por va
intravenosa, intramuscular, subcutnea, etc. Se metaboliza por hidrolasas en
todos los tejidos excepto en los que carecen de esa enzima, como el tejido
pulmonar y la piel. Los efectos adversos ms frecuentes son la aparicin de fiebre
en las 48 h siguientes a su administracin. La toxicidad principal y especfica es la
induccin de fibrosis pulmonar, de patogenia desconocida, pero tambin se ha
descrito toxicidad cutnea (eritema, descamacin de la piel e hiperpigmentacin).
La bleomicina se utiliza en el tratamiento de tumores germinales, linfomas y
carcinomas de cabeza, cuello, laringe y tracto genitourinario.
ANTRACICLINAS:
Las antraciclinas son sustancias coloreadas producidas por el hongo
Streptomyces y con un mecanismo de accin mltiple. La molcula de antraciclina
se intercala entre las bases del ADN y produce alteraciones de la replicacin y la
transcripcin proteica. Adems, estos compuestos provocan una inhibicin de la
topoisomerasa tipo II, enzima que mantiene la estructura terciaria del ADN, lo que
da lugar a la rotura del ADN y la alteracin de los procesos de reparacin (muerte
celular). Finalmente, producen una alteracin de la membrana celular unindose a
protenas especficas, como la cardiolipina, que dan lugar a la produccin de
radicales libres, causantes de la cardiotoxicidad de estos compuestos. Las
antraciclinas se distribuyen por todo el organismo pero no pasan al sistema
nervioso central. La mayor parte del metabolismo es heptico, por lo que se debe
modificar la dosis de administracin en caso de insuficiencia heptica. La toxicidad
limitante de dosis es la cardaca, que puede ser aguda o crnica. La aguda es
independiente de la dosis administrada y se presenta con la primera dosis en
horas o das. En cambio, la toxicidad cardaca crnica depende de la dosis total
acumulada.
DOXORUBICINA:
La doxorubicina o adriamicina es el antibitico antraciclnico ms utilizado. Est
indicado en leucemias agudas; carcinoma de mama, vejiga, ovario y tiroides;
neuroblastoma; tumor de Wilm; linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos, sarcomas
de tejidos blandos y osteosarcoma. La doxorrubicina tambin desempea un papel
paliativo en el tratamiento de otras neoplasias. Los efectos txicos principales son:
mielosupresin, alopecia, nuseas, vmitos y miocardiopata relacionada con la
dosis. Tambin es vesicante y puede causar ulceracin cutnea grave con la
extravasacin. Con la dosis mxima recomendada (550 mg/m2 ), pocos pacientes
presentaran cardiotoxicidad. Las adriamicinas liposomales se han introducido
recientemente en la prctica clnica. Su menor volumen de distribucin y sus
menores concentraciones plasmticas estacionarias favorecen la administracin
de dosis ms pequeas con vida media ms larga y mejor perfil de seguridad. Se
han utilizado con xito en el sarcoma de Kaposi y en el cncer de ovario y mama.
DAUNORUBICINA:
Se utiliza en las leucemias agudas. Su toxicidad es similar a la de la doxorrubicina.
La dosis mxima recomendada es de 600 mg/m2 y es un frmaco ampliamente
utilizado en las leucemias agudas.
4-epirubicina. Presenta menor cardiotoxicidad. Pueden alcanzarse dosis mximas
de 850 mg/m2 . Es eficaz en numerosas neoplasias: cncer de mama, de ovario,
cncer microctico de pulmn, linfomas, sarcomas, etc.
ACTINOMICINA D.
Es un frmaco aislado de Streptomyces parvulus. Tiene un mecanismo de accin
dependiente de la intercalacin del frmaco entre las dos cadenas del ADN, con lo
que se impide la replicacin correcta (a dosis altas) y se altera la sntesis del ARN
(a dosis altas y bajas). Su toxicidad es similar a la de la doxorubicina; destacan las
alteraciones gastrointestinales, hematolgicas y drmicas, pero no es cardiotxico.
Se utiliza para el tratamiento de tumores de rpida proliferacin,
fundamentalmente infantiles: tumores trofoblsticos, tumor de Wilm, sarcoma de
Ewing y rabdomiosarcoma.
ANTIMETABOLITOS:
Estos frmacos tienen una estructura similar a la de los componentes del
metabolismo intermediario celular, de modo que interfieren en su metabolismo y
en concreto en la sntesis de cidos nucleicos. Ejercen su accin principalmente
sobre tumores en rpido crecimiento.
ANLOGOS DE PIRIMIDINAS.
Constituyen un grupo farmacolgico muy importante en el tratamiento
antineoplsico, con actividad de amplio espectro. La citarabina o Ara-C es un
anlogo de la histidina y la desoxicitidina. Produce inhibicin de la ADN polimerasa
y tambin puede causar efectos directos sobre diversas quinasas cidas y ejercer
un efecto citotxico directo sobre cidos nucleicos. Acta sobre clulas en rpida
proliferacin. La citarabina se metaboliza mediante la histidina desaminasa, que es
muy abundante en el hgado. Se utiliza para el tratamiento de la leucemia aguda
mieloide y los nios pueden tolerar dosis altas mejor que los adultos. Tambin est
indicada en la fase blstica de la leucemia mieloide crnica, la leucemia
menngea, la eritroleucemia y los linfomas no hodgkinianos. No es til en los
tumores slidos. Sus efectos dependen mucho de la pauta de administracin.
Produce mielosupresin, mucositis, vmitos, sndrome seudogripal y, a dosis altas,
neurotoxicidad central. El 5-fluorouracilo (5-FU) es una pirimidina fluorada que
acta por inhibicin competitiva de la timidilato sintetasa, desplazando el sustrato
natural y bloqueando la sntesis de timidilato. Adems, se incorpora al ARN y al
ADN, y altera su funcin. Puede utilizarse junto con cido folnico para formar un
complejo terciario ms estable y aumentar as el bloqueo de la enzima, con lo que
se incrementa tambin el efecto citotxico del 5-FU. Produce mielosupresin y el
sndrome palmo-plantar (eritema y descamacin dolorosa de manos y pies).
Cuando su accin se ve modificada por otros frmacos (como el folinato clcico),
su perfil de toxicidad puede alterarse; la mucositis y la diarrea pueden ser
problemas importantes. Tambin puede producir neurotoxicidad central, sobre todo
en forma de sndrome cerebeloso. La toxicidad cardiolgica es independiente de la
dosis. Se utiliza principalmente para el tratamiento adyuvante del cncer
colorrectal, el cncer gstrico y el de mama. En infusin continua tambin se
emplea en el tratamiento de primera lnea de neoplasias de cabeza y cuello, y de
diversos tumores gastrointestinales. Es tambin eficaz en el cncer de pncreas,
ovario y endometrio, as como en tumores hepticos. El tegafur y el tegafur ms
uracilo son anlogos al 5-FU. El tegafur es un profrmaco que se convierte en 5-
FU mediante la enzima timidita fosforilasa, que se encuentra en concentraciones
ms altas en el tejido tumoral que en el sano. Una vez metabolizado a 5-FU, su
accin es similar. El uracilo no tiene efectos citotxicos cuando se administra de
forma aislada, pero en combinacin con el tegafur inhibe la enzima encargada de
catabolizar el 5-FU, que tambin tiene concentraciones ms altas en el tejido
tumoral que en el sano. La capecitabina es un profrmaco oral del 5-FU de
comercializacin ms reciente. Causa eritrodisestesia palmo-plantar y
mielosupresin con mayor frecuencia que otros compuestos del mismo grupo.
Est indicado en el cncer colorrectal y el cncer de mama metastticos.
ANLOGOS DE PURINAS
La 6-mercaptopurina es un falso metabolito de la hipoxantina que compite con los
sustratos de enzimas responsables del paso del cido inosnico a adenina y
xantina. Se utiliza con frecuencia en el tratamiento de leucemias y linfomas no
Hodgkin, pero es ineficaz en tumores slidos. La azatioprina es un precursor de
liberacin mantenida de la mercaptopurina, pero se utiliza fundamentalmente
como inmunosupresor. Se puede administrar por va oral y los efectos txicos ms
caractersticos son hematolgicos, gastrointestinales y hepticos. La 6-tioguanina
tiene indicaciones similares a las de la mercaptopurina, pero un mejor perfil de
toxicidad en los pacientes con afectacin heptica. El alopurinol es un anlogo de
la hipoxantina que no tiene efecto antitumoral, pero se utiliza en oncologa para
evitar el sndrome de lisis tumoral en pacientes que presentan tumores de gran
volumen y rpido crecimiento, y van a comenzar un tratamiento con quimioterapia.
ANLOGOS DE ADENOSINA
La fludarabina es un frmaco que inhibe la ADN polimerasa y la ribonucletido
reductasa. Es activo sobre linfocitos y produce una activacin de la apoptosis. Se
utiliza en trastornos linfoproliferativos. Se administra en esquemas de 3-5 das.
Puede provocar mielosupresin e inmunosupresin. Produce astenia como efecto
secundario, y fiebre en el 20-30% de los pacientes. La pentostatina se obtiene a
partir de Streptomyces antibioticus. Eleva los depsitos de ATP, con lo que se
reducen las reservas de otros desoxinucle- tidos. Es activo en leucemias agudas
de linfocitos T, leucemias crnicas y tricoleucemias. Puede causar alteraciones del
sistema nervioso central, alteraciones de la funcin renal, conjuntivitis, etc.
ANTIFOLATOS
Son compuestos anlogos del cido flico. El metotrexato tiene una gran
semejanza estructural con el cido dihidroflico. Se une a la dihidrofolato
reductasa, con lo que inhibe el paso de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este ltimo
acta como donante de grupos monocarbonados para la sntesis de purinas y
pirimidinas y, por tanto, de los cidos nucleicos. Su actividad antitumoral es de
muy amplio espectro. Se utiliza para tratar diferentes neoplasias y desempea un
papel importante como adyuvante en el tratamiento del cncer de mama. Como el
fluorouracilo, el metotrexato es mielotxico, pero las nuseas y los vmitos son
mnimos. Tambin produce mucositis. La alteracin renal reduce la excrecin de
metotrexato y puede exacerbar la toxicidad. El folinato clcico se administra para
contrarrestar la accin antagnica de los folatos del metotrexato y acelera la
recuperacin de la mielosupresin o la mucositis inducida por metotrexato. No se
recomienda en la anemia perniciosa u otras anemias megaloblsticas por dficit
de vitamina B12. La inyeccin intratecal de folinato clcico est contraindicada.
Derivados del platino Constituyen un grupo de frmacos importante para el
tratamiento del cncer.
CISPLATINO Y CARBOPLATINO:
El cisplatino y el carboplatino son frmacos con mecanismos de accin y actividad
antitumoral similares, aunque difieren en el perfil toxicolgico. Al activarse
intracelularmente, quedan libres dos valencias del in platino, que forman dos
enlaces estables con componentes del ADN. El resultado es la alteracin de la
configuracin tridimensional del ADN, la produccin de errores de transcripcin y
la imposibilidad de que las cadenas se separen para la replicacin. El cisplatino
tiene una toxicidad variada e importante. Es el frmaco antineoplsico ms
nefrotxico, como se demuestra en el incremento de creatinina y de urea. Las
lesiones renales consisten en esclerosis glomerular, fibrosis y necrosis tubular, lo
que origina hipomagnesemia, hipocalcemia e hiponatremia. Es importante que el
paciente est bien hidratado y utilice manitol con el fin de reducir la toxicidad renal.
El carboplatino puede ser una alternativa para los pacientes con deterioro
progresivo de la funcin renal. Otro efecto adverso importante del cisplatino son
los vmitos y nuseas, que aparecen en casi todos los pacientes con dosis
habituales, por lo que es preciso un tratamiento antiemtico. La toxicidad
neurolgica se manifiesta por ototoxicidad, con la aparicin de tinnitus e
hipoacusia en el intervalo de las frecuencias altas, as como neuropata perifrica.
La toxicidad medular se manifiesta con neuropata, trombopenia y anemia
moderada. La alopecia es poco frecuente. El cisplatino tiene un amplio espectro
de actividad tumoral y es el frmaco fundamental en el tratamiento de tumores
germinales. Es activo en carcinomas epidermoides (tumores de cabella, cuello,
cerviz, esfago y vejiga), de pulmn, estmago y endometrio, el osteosarcoma y el
neuroblastoma. El carboplatino es diez veces ms soluble que el cisplatino, por lo
que se elimina ms fcilmente por el rin. Por tanto, los efectos adversos son
menos importantes que con el cisplatino; el principal es la mielosupresin.
Tambin puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad con ms frecuencia que
el cisplatino. Su principal indicacin, como terapia de primera o segunda lnea
despus de que otros tratamientos hayan fallado, es el tratamiento del carcinoma
de origen epitelial del ovario. Est tambin indicado en el carcinoma de clulas
pequeas del pulmn y en el carcinoma de clulas escamosas de cuello y cabeza.
OXILAPLATINO.
El oxilaplatino est relacionado con el cisplatino y el carboplatino, y acta sobre el
ADN produciendo enlaces alqulicos que llevan a la formacin de puentes inter e
intracadenarios que inhiben la sntesis y la replicacin posterior del ADN. El
oxilaplatino no presenta la nefrotoxicidad caracterstica del cisplatino ni la
mielotoxicidad grave del carboplatino, pero la toxicidad limitante es la neurolgica.
La neuropata perifrica aparece en el 95% de los pacientes, en forma de
parestesias en los dedos y calambres. Su perfil de actividad es ms reducido que
el de los otros platinos. Est indicado como monodroga o en quimioterapia de
combinacin para el tratamiento del cncer colorrectal metastsico y de otras
neoplasias en etapa avanzada susceptibles de respuesta con anlogos del platino,
como el cncer de ovario y el neuroblastoma.
DERIVADOS DE CAMPTOTECINAS
Son frmacos que tienen un origen natural, ya que la camptotecina es un alcaloide
presente en el rbol de origen chino Camptotheca acuminata. Actan inhibiendo
de forma selectiva e irreversible la topoisomerasa tipo I, a travs de la cual se
impide que se desarrolle el proceso de replicacin del ADN. Tambin inhibe la
sntesis del ARN. Estos frmacos presentan un amplio espectro de actividad
antitumoral, con efectos ms marcados sobre carcinomas colorrectales, ovricos,
mamarios, pulmonares y renales, incluidas las formas mulitirresistentes a
quimioterapia. El irinotecn est indicado en el cncer de colon metast- tico, el
cncer de cerviz y el carcinoma microctico de pulmn. El topotecn se administra
en el cncer de ovario, el cncer microctico de pulmn, los glioblastomas
recidivantes y los linfomas refractarios. En el caso del topotecn, los efectos
adversos ms frecuentes son la mielosupresin, que puede ser grave y de las
series hematolgicas, y en el caso del irinotecn, la diarrea tarda. Otros efectos
adversos que aparecen con ambos frmacos son: alopecia, nuseas, vmitos,
mucosistis y hepatotoxicidad. Durante la infusin de irinotecn aparece un
sndrome colinrgico temprano hasta en el 85% de los pacientes, con diarrea,
dolor clico, sudoracin y otros efectos colinrgicos. El paciente debe recibir
atropina en los ciclos siguientes, ya que la probabilidad de repeticin es muy alta.
La diarrea y la neutropenia febril requieren un control inmediato por el riesgo de
muerte txica.