Risiko Gangguan Bipolar dan Skizofrenia pada Kerabat Orang dengan

Attention-Deficit Hyperactivity Disorder

Abstrak
Latar Belakang
Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) dikaitkan dengan gangguan bipolar dan
skizofrenia, dan ada dugaan bahwa kombinasi gangguan bipolar dan ADHD secara etiologis
berbeda dari gangguan murni.

Tujuan
Untuk memperjelas apakah ADHD memberikan faktor genetik dan lingkungan dengan gangguan
bipolar dan skizofrenia.

Metode
Dengan menghubungkan Swedish national registers, kami mengidentifikasi 61.187 orang
dengan ADHD (kelompok proband) dan kerabat tingkat pertama dan kedua mereka, dan
menyocokkan mereka dengan kelompok kontrol dari orang tanpa ADHD dan kerabat mereka.
Regresi logistik bersyarat digunakan untuk menentukan risiko gangguan bipolar dan skizofrenia
pada kerabat dari kedua kelompok.

Hasil
Kerabat tingkat pertama kelompok proband ADHD memiliki peningkatan risiko gangguan
bipolar (odds ratio (OR) = 1,84-2,54 untuk orang tua, anak, dan saudara penuh) dan skizofrenia
(OR = 1,71-2,22 untuk orang tua, anak, dan saudara penuh). Risiko gangguan bipolar dan
skizofrenia pada kerabat tingkat kedua jauh lebih rendah dibandingkan pada saudara penuh.

Kesimpulan
Temuan ini menunjukkan bahwa terjadinya ADHD dan gangguan bipolar serta ADHD dan
skizofrenia dikarenakan faktor genetik yang sama, bukan karena subsindrom etiologis yang
berbeda.

1
Pendahuluan
Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), gangguan bipolar dan skizofrenia
merupakan gangguan kejiwaan yang diwariskan yang kadang muncul secara bersamaan.1-4
Sejauh mana ADHD memberikan faktor etiologi pada gangguan bipolar dan/atau skizofrenia
memiliki implikasi penting bagi praktek klinis dan penelitian. Beberapa penelitian memberikan
hasil lokus suseptibilitas genetik yang sama serta delesi dan duplikasi genetik (yaitu copy
number variants, CNVs) overlap antara beberapa gangguan ini.5,6 Namun, tidak ada penelitian
keluarga dengan jumlah yang cukup dalam mengeksplorasi sejauh mana ADHD memberikan
faktor risiko familial pada gangguan bipolar dan skizofrenia, dan penelitian keluarga terkait
ADHD dan gangguan bipolar menunjukkan bahwa terjadinya dua gangguan tersebut secara
bersamaan merupakan sindrom familial yang berbeda.7,8 Oleh karena itu, kami ingin
mengeksplorasi sejauh mana ADHD memberikan faktor risiko genetik dan lingkungan pada
gangguan bipolar dan skizofrenia. Untuk tujuan ini kami melakukan penelitian dengan total
penduduk ADHD di Swedia (n = 61.187) dan kelompok kontrol. Kami memperkirakan
terjadinya gangguan bipolar dan skizofrenia tidak hanya di kelompok proband ADHD dan
kontrol, tetapi juga di kerabat individu-individu tersebut. Untuk mempelajari pengaruh faktor
genetik dan lingkungan secara khusus, kami menyesuaikan untuk adanya potensi etiologi
subsindrom yang berbeda (misalnya ADHD ditambah subtipe gangguan bipolar) dengan
mengeksklusikan orang dengan skizofrenia atau gangguan bipolar dari kelompok proband dan
kontrol, dan dengan mengeksklusikan kerabat dari kelompok proband atau kontrol dengan
ADHD.9

Metode
Penelitian ini berdasarkan pada data dari Swedish longitudinal national registers yang
diselenggarakan oleh Dewan Nasional Kesehatan dan Kesejahteraan dan Statistik Swedia, yang
terhubung pada masing-masing individu melalui nomor identifikasi personal yang unik. Patient
Register memiliki cakupan nasional untuk in-patient psikiatri sejak tahun 1973 dan informasi
tentang pelayanan out-patient psikiatri (tidak disediakan oleh dokter umum) sejak tahun 2001.
Setiap rekam memiliki tanggal keluar, diagnosis primer dan diagnosis sekunder yang diberikan
oleh dokter medis yang merawat menurut World Health Organizations International Statistical

2
Classification of Diseases and Related Health Problems: ICD-8 untuk 1969-1986, ICD-9 untuk
1987-1996 dan ICD-10 dari 1997.10-12
Swedish Prescribed Drug Register adalah register pelayanan kesehatan nasional dengan
data pada resep dan obat yang ditebus di farmasi. Informasi mengenai identitas obat sesuai
dengan sistem klasifikasi Anatomical Therapeutic Chemical (kode ATC), kuantitas dan dosis
obat pada resep obat, dan tanggal diresepkan/ditebus telah terdaftar sejak Juli 2005 bersamaan
dengan informasi spesifik pasien (jenis kelamin, usia, dan alamat). Register mencakup seluruh
populasi Swedia, dan identitas pasien tersedia untuk lebih dari 99,7% populasi.13
Dari Total Population Register kami memperoleh informasi tentang jenis kelamin, tahun
kelahiran, dan status migran untuk seluruh penduduk Swedia. Pada saat pembangunan database
kami, register ini mencakup semua orang yang lahir sampai dengan tahun 2009 dan semua
migrasi sejak tahun 1969-2009. Informasi mengenai status vital (register tanggal kematian)
diambil dari Cause of Death Register. Pada saat analisis daftar ini mencakup semua kematian
dari tahun 1952-2009. Multi-Generation Register meliputi nomor identifikasi personal masing-
masing orang dan orang tua biologis dan orang tua angkat dan digunakan untuk mengidentifikasi
orang tua, anak, saudara penuh, dan setengah saudara dari indeks orang tesebut. Indeks orang
merupakan individu yang lahir tahun 1932-2009 dan terdaftar pernah tinggal di Swedia tahun
1961-2009 atau yang pindah ke Swedia bersama dengan satu atau kedua orang tuanya dan
memperoleh kewarganegaraan permanen sebelum usia 18 tahun.

Klasifikasi ADHD
Pasien yang didiagnosis ADHD antara tahun 1987 - 2009 diidentifikasi dalam patient
register (ICD-9 kode 314; ICD-10 kode F90). Semua janji dokter (selain dengan dokter umum)
dengan diagnosis psikiatri diinklusikan dan tidak ada perbedaan yang dibuat antara diagnosis
primer dan sekunder. Pasien yang diobati dengan obat stimulan atau non-stimulan untuk ADHD
- methylphenidate (N06BA04), atomoxetine (N06BA09), amfetamin (N06BA01) atau
dexamfetamine (N06BA02) - setiap saat antara Juli 2005 dan Desember 2009 diidentifikasi
melalui Prescribed Drug Register dan ditugaskan untuk kelompok proband ADHD. Pada pasien
penelitian kami dengan usia 3-65 tahun pada saat diagnosis ADHD pertama mereka (atau resep
pertama obat stimulan atau non-stimulan untuk ADHD) diinklusikan sebagai probands. Pedoman
nasional untuk pengobatan ADHD, yang dikeluarkan oleh Dewan Nasional Kesehatan dan

3
Kesejahteraan Swedia pada tahun 2002, menyatakan bahwa terapi farmakologi harus disediakan
untuk kasus-kasus di mana intervensi pendukung lainnya telah gagal. Hal ini menunjukkan
bahwa individu dengan resep obat ADHD merupakan kasus yang lebih parah dari gangguan
tersebut. Wewenang untuk meresepkan obat ADHD di Swedia dibatasi untuk dokter spesialis
yang akrab dengan pengobatan gangguan ini.
Kami menggunakan data gejala psikiatri dari 20.000 orang kembar (lahir 1992-2001) dari
Swedish Twin Register untuk mengeksplorasi validitas daftar berdasarkan diagnosis ADHD.
Gejala ADHD pada anak kembar dinilai menggunakan inventaris Autism - Tics, ADHD and
Other Comorbidities (A-TAC), yang meliputi gejala neuropsikiatri 96 anak tertentu.14 Satu
penelitian dengan analisis psikometri luas menemukan validitas yang sangat baik untuk
pengukuran ADHD A-TAC.14 Rata-rata skor ADHD pada anak kembar yang juga memiliki
setidaknya satu daftar berdasarkan diagnosis ADHD atau resep obat yang sesuai dengan definisi
kita (nilai rata-rata 9,05, s.d. = 5,32) jauh lebih tinggi (Cohens d = 1,74) dibandingkan total
sampel (rata-rata 1,73, s.d. = 2,68). Selain itu, sekitar 70% dari anak kembar dengan diagnosis
ADHD berdasarkan daftar juga positif-skrining untuk nilai orangtua ADHD. Hasil yang sama
diperoleh ketika pemeriksaan validitas ini dibatasi baik untuk kasus ADHD yang diidentifikasi
melalui diagnosis ICD (diperoleh dari Patient Register) atau untuk pengobatan farmakologis
ADHD (diperoleh dari Prescribed Drug Register).

Klasifikasi Gangguan Bipolar dan Skizofrenia

Gangguan bipolar didefinisikan sebagai setidaknya satu diagnosis dari gangguan (ICD-8
kode 296.1, 296.3, 296.8; ICD-9 kode 296A/C/D/E/W; ICD-10 kode F30-F31). Individu dengan
gangguan bipolar yang pernah didiagnosis dengan gangguan skizoafektif (ICD-8 kode 295.7,
ICD-9 kode 295H atau ICD-10 kode F25) atau skizofrenia (lihat di bawah) selama 1973-2009
dieksklusikan. Demikian pula, kita mendefinisikan skizofrenia sebagai setidaknya satu diagnosis
skizofrenia (ICD-8 kode 295.0-295.4, 295.6, 295.8-295.9; ICD-9 kode 295A-295E, 295G,
295W, 295X; ICD-10 kode F20). Individu dengan skizofrenia yang juga memiliki diagnosis
gangguan bipolar atau gangguan skizoafektif (untuk kriteria, lihat di atas) selama 1973-2009
dieksklusikan. Semua discharge psikiatri diinklusikan dalam penelitian ini dan tidak ada
perbedaan yang dibuat antara diagnosis primer dan sekunder.

4
Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan desain nested case-cohort. Pertama,
kami mengeksplorasi hubungan antara ADHD dan gangguan bipolar atau skizofrenia, dengan
membandingkan probands ADHD dengan kontrol. Kedua, kami membahas familial overlap
antara ADHD dan gangguan bipolar atau skizofrenia dengan membandingkan kerabat dari
kelompok proband ADHD dengan kerabat dari kelompok kontrol (orang tua, anak, seluruh
saudara, dan setengah-saudara ibu dan ayah).
Probands v. Kontrol
Kami awalnya membandingkan risiko gangguan bipolar dan skizofrenia pada kelompok
proband ADHD dengan kelompok kontrol. Untuk setiap kasus, kami memilih secara acak 10
anggota kelompok kontrol yang dicocokkan dengan tahun kelahiran dan jenis kelamin. Sejalan
dengan prosedur mapan untuk desain nested case-cohort,3,15,16 peserta kelompok kontrol yang
hidup dan tinggal di Swedia dan tidak didiagnosis dengan ADHD pada saat diagnosis ADHD
pertama proband tersebut.
Kerabat Probands v. Kerabat Kontrol
Sebuah desain keluarga digunakan untuk mempelajari sumber genetik dan lingkungan
dari overlap antar gangguan. Kami membandingkan risiko gangguan bipolar dan skizofrenia
pada keluarga probands ADHD dengan risiko pada keluarga kontrol. Untuk masing-masing
pasangan proband-relatif, sepuluh pasangan kontrol relatif dipilih secara acak yang cocok dengan
tahun lahir dan jenis kelamin dari kelompok proband dan relatif. Metode ini menghindari bias
dari individu pada pendaftaran populasi yang memasuki penelitian pada waktu yang berbeda
(pemotongan kiri) dan memungkinkan periode follow up yang sama pada kerabat ke kelompok
probands dan kontrol.3 Selanjutnya, untuk mempelajari secara khusus efek faktor genetik dan
lingkungan, kami menyesuaikan dengan keberadaan potensi etiologi subsindrom yang berbeda
(misalnya ADHD ditambah subtipe gangguan bipolar) dengan mengeksklusikan orang dengan
skizofrenia atau gangguan bipolar dari kelompok proband dan kontrol, dan dengan
mengeksklusikan kerabat probands atau kontrol dengan ADHD. Faktor risiko keluarga (genetik
dan lingkungan) ditandai ketika probands dengan gangguan indeks memiliki kerabat dengan dua
gangguan lainnya tetapi tidak dengan gangguan indeks.9 Kami menganalisis kerabat tingkat
pertama dan tingkat kedua secara terpisah untuk menilai apakah hubungan kekeluargaan yang
diamati dikarenakan pengaruh lingkungan dan/atau genetik. Set analisis ini didasarkan pada

5
asumsi berikut: kerabat tingkat pertama (yang berbagi 50% dari gen) lebih mirip genetiknya
daripada keluarga tingkat kedua (yang berbagi 25% dari gen), dan setengah saudara ibu lebih
mirip dengan paparan lingkungan daripada setengah saudara pihak ayah karena anak-anak terus
hidup terutama dengan ibu mereka.3
Untuk menggambarkan asosiasi, kami menggunakan odds ratio (OR) dengan confidence
interval 95% diperoleh dari model regresi logistik kondisional dalam PROC PHREG di SAS
versi 9.3 pada Unix. Ketika mempelajari asosiasi dalam keluarga, confidence interval diperoleh
dengan fungsi robust sandwich estimator untuk menyesuaikan dengan non-independence (PROC
PHREG, pilihan covsandwich).

Hasil
Secara total, kami mengidentifikasi 61.187 orang dengan ADHD menurut kriteria
penelitian, dimana 41.603 (68%) adalah laki-laki.
Gangguan Bipolar dan Skizofrenia dalam Kelompok Proband
Di antara anggota kelompok proband ADHD tanpa skizofrenia (n = 60.655), 4,9%
memiliki diagnosis gangguan bipolar. Sebaliknya, 0,2% dari kelompok kontrol memiliki
diagnosis gangguan bipolar. Oleh karena itu, kelompok proband 24 kali lebih mungkin
didiagnosis dengan gangguan bipolar dibandingkan dengan kelompok kontrol (Tabel 1). Dari
kelompok proband ADHD tanpa gangguan bipolar (n = 58.133), 0,8% juga didiagnosis dengan
skizofrenia dibandingkan dengan 0,1% dari kelompok kontrol, sesuai dengan meningkatnya
risiko skizofrenia secara substansial (OR = 6.7; Tabel 1).

6
Gangguan Bipolar dan Skizofrenia di Kerabat Kelompok Proband
Kerabat tingkat pertama pada kelompok proband ADHD lebih mungkin didiagnosis
dengan gangguan bipolar daripada kerabat tingkat pertama pada kelompok kontrol (OR = 1,84-
2,54; Tabel 2), mendukung pengaruh keluarga dalam overlap antara ADHD dan gangguan
bipolar. Kerabat tingkat kedua pada kelompok ADHD juga lebih mungkin didiagnosis dengan
gangguan bipolar daripada kerabat kontrol. Risiko gangguan bipolar secara statistik signifikan
dan sama besarnya antara setengah-saudara ibu (OR = 1,26) dan ayah (OR = 1,34), tapi secara
substansial lebih rendah daripada saudara penuh. Selanjutnya, kerabat tingkat pertama dari
probands dengan ADHD lebih mungkin untuk memiliki skizofrenia daripada kerabat dari kontrol
(OR = 1,71-2,22; Tabel 2). Risiko skizofrenia adalah serupa di antara setengah-saudara ibu (OR
= 1,11) dan ayah (OR = 1,06) dan secara substansial lebih rendah daripada saudara penuh.

Diskusi
Kami melakukan penelitian keluarga skala besar nasional untuk menjelaskan apakah
ADHD memberikan faktor risiko genetik dan lingkungan dengan gangguan bipolar dan
skizofrenia. Hasil menyatakan terdapat peningkatan risiko dari gangguan bipolar dan skizofrenia
pada kerabat dari kelompok proband. Selain itu, risiko antara setengah-saudara jauh lebih rendah
daripada saudara penuh, tetapi serupa dalam setengah-saudara ibu dan ayah. Pola ini
menunjukkan bahwa gangguan ini lebih memberikan faktor risiko genetik ketimbang faktor
risiko lingkungan, konsisten dengan hasil penelitian anak kembar sebelumnya untuk ADHD,

7
gangguan bipolar dan skizofrenia, menunjukkan besarnya faktor heritabilitas dan peran yang
terbatas dari efek lingkungan.17-19
Penelitian keluarga sebelumnya telah menunjukkan bahwa kerabat dari orang-orang
dengan ADHD dan gangguan bipolar memiliki peningkatan risiko gangguan bipolar, sedangkan
kerabat orang dengan ADHD saja tidak.7,8 Salah satu interpretasi dari hasil tersebut adalah
bahwa dua gangguan ditransmisikan bersama-sama dalam keluarga, yang mewakili suatu
sindrom famili yang berbeda. Bertentangan dengan gagasan ini, bagaimanapun, pada temuan
kami ADHD murni pada probands sebenarnya diprediksi dengan gangguan bipolar murni dalam
kerabat. Penjelasan potensi dari hasil yang bertentangan ini adalah bahwa penelitian sebelumnya
kurang baik untuk mendeteksi hubungan keluarga antara ADHD murni dan gangguan bipolar.
Komorbiditas ADHD dan skizofrenia kurang mendapat perhatian dalam penelitian sebelumnya
dan tidak ada penelitian yang membahas terjadinya skizofrenia pada kerabat orang dengan
ADHD. Hasil kami memperluas temuan sebelumnya dari komorbiditas ADHD pada onset masa
kecil skizofrenia (prevalensi 84%),20 dan juga temuan dari sampel yang berisiko tinggi,
menunjukkan ADHD yang overrepresentasi pada keturunan orang dengan skizofrenia
(prevalensi 20-35%).21,22
Bersama-sama, dan sejalan dengan penelitian sebelumnya,23,24 kami menemukan risiko
yang lebih tinggi dari gangguan bipolar daripada skizofrenia pada individu dengan ADHD, yang
mungkin mencerminkan bahwa ADHD lebih memberikan gejala dengan gangguan bipolar
dibandingkan dengan skizofrenia.25 Namun, pola agregasi familial ADHD dan gangguan bipolar
adalah serupa dengan ADHD dan skizofrenia. Hasil ini tidak konsisten dengan etiologi yang
berbeda dari ADHD ditambah subtipe gangguan bipolar, meskipun temuan overlap antara
ADHD dan gangguan bipolar adalah karena faktor genetik tidak mengesampingkan
kemungkinan bahwa ADHD ditambah gangguan bipolar mungkin berbeda patofisiologinya dari
bentuk murni masing-masing gangguan,7,8,26 dan juga tidak mengecualikan faktor etiologi
spesifik untuk setiap gangguan. Namun demikian, pola agregasi familial dalam penelitian kami
menunjukkan efek genetik pleiotropic seluruh gangguan. Penafsiran ini sejalan dengan temuan
CNV yang menunjukkan overlap genetik antara ADHD, autisme dan skizofrenia,5,6 dan juga
defisit neurokognitif overlap antara ADHD, gangguan bipolar dan skizofrenia.27-29 Khususnya,
bagaimanapun, studi CNV menunjukkan bahwa gangguan spesifik varian juga terlibat.30 Temuan

8
kami memberikan dukungan untuk penelitian komparatif menyelidiki faktor umum genetik dan
neurokognitif pada gangguan ini.

Kekuatan dan Keterbatasan

Kekuatan utama dari penelitian ini adalah kemampuan kita untuk mengatasi risiko
gangguan bipolar dan skizofrenia terutama di kerabat tingkat pertama dan tingkat kedua dari
kelompok proband dengan ADHD murni dan kelompok kontrol. Kedua, penelitian ini didukung
untuk menghasilkan hasil yang kuat dan tidak ambigu. Salah satu keterbatasan potensial adalah
bahwa daftar pasien relatif baru (mulai tahun 2001). Juga, sebagaimana telah disebutkan,
individu memasuki dan meninggalkan register pada usia yang berbeda. Kedua fitur ini, yang
melekat dalam menggunakan register untuk penelitian, berarti bahwa persentase individu dengan
gangguan tidak sama dengan prevalensi seumur hidup yang benar. Namun, hubungan antara
ADHD dan gangguan bipolar atau skizofrenia tidak bias, karena metode nested case-cohort
memungkinkan periode follow-up yang sama dari kelompok proband dan kelompok kontrol serta
kerabat mereka. Keterbatasan lain adalah diagnosis register yang non-standar. Namun, validitas
penelitian gangguan bipolar dan skizofrenia,31,32 serta pemeriksaan validitas ADHD
menggunakan data dari Swedish twin register, mendukung spesifisitas tinggi untuk diagnosis
berbasis register. Secara khusus, diagnosis gangguan bipolar berdasarkan Swedish in-patient
register menunjukkan 92% perjanjian bila dibandingkan dengan penilaian ulang status
diagnostik berdasarkan catatan medis pasien,31 sedangkan di pasien dengan diagnosa skizofrenia
menunjukkan 94% persetujuan jika dibandingkan dengan penelitian diagnosis berdasarkan
wawancara semi-terstruktur dan catatan medis.32