3.mecanismos Fisiológicos e Bioquímicos Da Luteólise PDF

REVISTA CIENTFICA ELETRNICA DE MEDICINA VETERINRIA ISSN: 1679-7353
Ano VIII Nmero 15 Julho de 2010 Peridicos Semestral
MECANISMOS FISIOLGICOS E BIOQUMICOS DA LUTELISE:

REVISO DE LITERATURA
(Physiological and biochemical mechanisms Luteolysis: Review)
Alanna do Socorro Lima SILVA1
Pedro Paulo Maia TEIXEIRA1
Wilter Ricardo Russianno VICENTE1
Setor de Obstetrcia e Reproduo Animal, Departamento de Medicina Veterinria

Preventiva e Reproduo Animal. Faculdade de Cincias Agrrias e Veterinria.
Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho. FCAV/UNESP. Jaboticabal
So Paulo Brasil. p_paulomt@yahoo.com.br
Revista Cientfica Eletrnica de Medicina Veterinria uma publicao semestral da Faculdade de
Medicina Veterinria e Zootecnia de Gara FAMED/FAEF e Editora FAEF, mantidas pela Associao
Cultural e Educacional de Gara ACEG. Rua das Flores, 740 Vila Labienpolis CEP: 17400-000
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RESUMO
Esta reviso sobre o fenmeno da lutelise. Lutelise definida como a perda de
funo e involuo subseqente da estrutura de luteal. Lutelise caracterizado por um
declnio inicial de secreo de progesterona que geralmente designada como lutelise
funcional, diferente da lutelise estrutural ou morfolgico que, como sugere o nome,
significa a mudana subseqente na estrutura celular, como resultado de apoptoses das
clulas luteais. Prostaglandina F2a a luteolisina principal nos bovinos. Porm, os
mecanismos de controle responsvel por iniciar lutelise muito mais complexo. O
sistema imune parece est envolvido ativamente no processo de lutelise e possvel
que celulas luteais ativem certos tipos de clulas imunes. Muitos estudos esto
focalizados na ao celular local do mecanismo da lutelise e seus efeitos mltiplos na
clulas luteais e a existncia de outros mecanismos para iniciao de processos de
luteoltico.
Palavras-chave: Lutelise, apoptose, corpo lteo.
ABSTRACT
This review concerns the phenomenon of luteolysis. Luteolysis is defined as the loss of
function and subsequent involution of the luteal structure. Luteolysis is characterized
by an initial decline of progesterone secretion that is commonly designated as functional
luteolysis as distinct from structural or morphological luteolysis which, as the name
suggests, signifies the subsequent change in the cellular structure, as a result of
apoptosis of luteal cells. Prostaglandin F2a is the primary luteolysin in the cow.
However, the control mechanisms responsible for initiating luteolysis seem more
complex. The immune system seems to be actively involved in the process of luteolysis,

and it is possible that luteal cells actively signal certain types of immune cells. Many
studies have focused on the cellular site of action of mechanisms luteolysis, and it
seems likely that this action exerts multiple effects on luteal cells and there are may
other mechanisms for initiation of luteolytic processes.
Keywords: Luteolysis, apoptosis, corpus luteum.
INTRODUO
A lutelise ou regresso do corpo lteo (CL) caracterizada pelo declnio
inicial da secreo de progesterona (lutelise funcional) seguido pela mudana da
estrutura celular do espao fsico que compreendia o CL (lutelise estrutural). Ou seja,
pela cessao da produo de progesterona e perda dos componentes e da integridade
celulares (regresso funcional e morfolgica), incluindo reduo do suprimento
vascular, proliferao do tecido conjuntivo, aumento da desorganizao celular,
degenerao e fagocitose das clulas luteais (Miyamoto, 1996).
Em ruminantes e na grande maioria dos mamferos a prostaglandinas (PGF2)
o principal agente luteoltico responsvel por promover a lutelise e bloquear a sntese
de progesterona (P4) pelo CL, o que determina o final da fase lutenica (Davis et al,
1988; Carambula et al, 2002). Desencadeando o fenmeno da lutelise que possibilita o
surgimento de um novo ciclo reprodutivo, aps o no reconhecimento pelo organismo
de uma gestao. Nos bovinos a lutelise ocorre entre os dias 15 e 17 do ciclo estral.
Este perodo conhecido como perodo crtico, durante esse perodo que deve ocorrer
sinalizao do concepto para o tero materno, a fim de que se interrompa o mecanismo
luteoltico e se perpetue por toda a gestao a produo de progesterona. Estudos
realizados utilizado bovinos, traando a relao entre a concentrao plasmtica de P4 e

a secreo de PGF2 pelo endomtrio no ciclo estral seguinte, foi constatado que uma
baixa concentrao de P4 resulta em alta secreo de PGF2. A lutelise
desencadeada pela ocorrncia pulsos de PGF2 liberados pelo endomtrio durante um
perodo de 2 a 3 dias. A secreo de PGF2 pulstil, na razo de 3 a 4 pulsos por dia,
tendo sido estabelecido que so necessrios cerca de 5 pulsos para que ocorra lutelise
completa. (Nancarrow et al., 1973; Peterson et al, 1975; Smith et al. 2000).
Em ruminantes, o processo de reconhecimento materno requer que molculas
secretadas pelo concepto interajam com o endomtrio uterino, e promovam uma
reprogramao da sntese de protenas no tecido endometrial, impedindo a secreo
pulstil de PGF2 e a lutelise, o que resulta em uma contnua secreo de P4 pelo CL.
A combinao do Interferon-t (IFNt) e com a P4 evita o desencadeamento da liberao
de PGF2 no tero e a subseqente lutelise promovida pela ocitocina. O IFNt uma
famlia de molculas constituda por fatores embrionrios anti-luteolticos em
ruminantes. Embries subdesenvolvidos no alongados suficientemente so menos
capazes de bloquear a lutelise e apresentam menores chances de sobrevivncia
embrionria (Bertan et al, 2006).
A lutelise um evento contnuo, e a distino entre mudanas funcionais e
estruturais faz-se necessrio para entender o processo como um todo. A ocitocina (OT),
o estradiol (E2) e a progesterona (P4) so os hormnios mais importantes envolvidos na
regulao deste processo (Silvia et al, 1991).
O PAPEL DO TERO NA REGRESSO DO CL

Um grande nmero de estudos tem confirmado que a PGF2 produzida no
tecido endometrial a principal luteolisina responsvel por promover a lutelise
(Nakamura e Sakamoto, 2001). Loeb em 1923 foi o primeiro a demostrar a importncia

do tero no controle da regresso do corpo lteo, quando demostrou que a histerectomia

em cobaias interrompia a ciclo estral e causava a persistncia do corpo lteo (Bertan et
al, 2006). Esses efeitos foram observados posteriormente em vrias espcies que
possuem tero bicorno. Na maioria dessas espcies foi demonstrado que a histerectomia
unilateral causa a persistncia do corpo lteo do lado que foi feita a retira do corno
uterino (revisado por Mccracken et al, 1999). Mapletoft e Ginther (1975) realizaram
histerectomia unilateral em ovelhas e observaram que o CL presente do lado do corno
uterino no removido regrediu e o mesmo no ocorreu com o CL presente do lado do
corno uterino retirado. Posteriormente vrios estudos baseados na histerectomia parcial
e anastomose vascular sugeriram que em muitas espcies a PGF2 exerce um efeito
local entre cada corno uterino e o seu ovrio ipsolateral.
Porm a histerectomia em primatas, no tem efeito sobre o ciclo ovariano ou
no perodo de vida do corpo lteo. Em mulheres com ausncia congnita do tero, no
apresentam alterao no cclico ovariano, mostrando que a histerectomia no influncia
na funo luteal em primatas (revisador por Mccracken et al, 1999).
Durante o perodo de lutelise o endomtrio emite pulsos de PGF2 que
promovem a regresso do CL. A PGF2 sintetizada pelas clulas endometriais chega ao
ovrio atravs de um mecanismo de contracorrente entre a veia uterina e a artria
ovariana. A artria ovariana fica enovelada superfcie da veia tero-ovariana, que
transversalmente extremamente tortuosa, essa anatomia vascular tem importncia
funcional, pois facilita o transporte de muitas substncias da veia tero-ovariana para a
artria ovariana (mecanismo de contra-corrente). Isso permite que a PGF2 chegue
diretamente no ovrio, sem entrar na circulao sistmica e passar pelos pulmes, onde
em ruminantes aproximadamente 95% da PGF2 produzida e metabolizada a
componentes inativos como a 15-ceto-13, 14-diidroprostaglandina F2alpha, por uma

nica passagem pelos pulmes (Niswender et al. 2000). Segundo Tsai e Wiltbank
(1998), um pulso inicial de prostaglandina, mesmo sendo de baixa magnitude, pode
iniciar os mecanismos, para que as grandes clulas lutenicas produzam PGF2, ou seja,
uma pesquena quantidade de PGF2 uterina capaz de iniciar a regresso luteal. Ao
alcanar o CL, o efeito luteoltico da PGF2 resultar na associao com os receptores
presentes na membrana plasmtica das grande clulas luteais (GCL), iniciando a cascata
de rotas intracelulares que resultam na lutelise e conseqentemente levando a inibio
da sntese de progesterona (Anderson et al. 2001).
Porm o transporte de PGs pelo protoplasma da membrana pouco entendido.
Foram propostos vrios mecanismos como difuso simples, transporte passivo,
transporte ativo, transferncia de contra-corrente, como tambm transporte mediado
(McCracken et al, 1999; Schuster, 2002). Para isto, foi mostrado que embora cruzem a
membrana da clula por difuso simples, a taxa de fluxo calculada seria muito baixa
para manter funes biolgicos (Nelson e Cox, 2000). Recentemente, protena
transportadora de prostaglandina (PGT) tambm conhecido como SLCO2A1 foi
identificada em rato e humano (Schuster, 2002). Foi proposto que PGT medeie os
fluxos de PGs sintetizada para efetuar as aes biolgicas nos receptores de superfcie
da clula, como tambm a influncia de PGs do ambiente de extracelular para o
inativao celular. Em fmeas bovinas, recentemente foi identifica a existncia da
protena transportadora de PGF2 (bPGT) que atua mediando o transporte deste
hormnio pelas vias vasculares do endomtrio para o ovrio. O RNAm para a PGT foi
expresso no endomtrio, miomtrio, plexo tero-ovrio (PUO) e no corpo lteo durante
o ciclo estral (Banu et al, 2003; Arosh et al, 2004). No endomtrio o grau de expresso
do RNAm para a PGT foi baixo dos dias 1 a 9, moderado dos dias 10 a 15 e 19 a 21, e
mximo entre os dias 16 e 18 do ciclo estral (Banu et al, 2003).

PAPEL DA OCITOCINA, DO ESTRADIOL E DA PROGESTERONA

Especialmente em ruminantes, a ocitocina constitui um dos hormnios que
determinam a lutelise (McCracken et al., 1999). Tem sido proposto que o estradiol dos
folculos pr ovulatrios engatilham a liberao de ocitocina na hipfise no final da fase
lutenica, que estimula uma pequena quantidade de PGF2 uterina. Um mecanismo de
feedback positivo estimula a secreo pulstil de PGF2 implicando na liberao
adicional de ocitocina luteal (via fosfolipase c FLC e protena quinase C - PKC) e
PGF2 proveniente do CL e do tero. proposto que a liberao de PGF2 luteal
amplifica o sinal luteoltico de uma maneira autcrina ou parcrina. Adicionalmente, a
ocitocina liberada pela ao da PGF2 adere aos receptores causando um aumento da
atividade da PKC (Niswender et al., 2000).
Nesse momento, prximo ao final da fase luteal, ocorre a inibio dos
receptores de P4 na hipfise e endomtrio permitindo a ao do E2, a lutelise tem
incio como resultado da elevao e ativao de receptores de estradiol, que induzem
um aumento no nmero de receptores de ocitocina no endomtrio, deflagrando o
mecanismo de feedback descrito acima, com estimulo a secreo de pequenas
quantidade de PGF2, as quais ainda no so suficientes para causar lutelise, mas
induzem a secreo da OT estocada no CL (McCracken et al., 1999). Com a liberao
suplementar de OT ser amplificada a produo endometrial de PGF2, mecanismo de
retroalimentaes positivas entre OT e PGF2, que resulta na secreo de pulsos de
PGF2 de alta amplitude, causando regresso do CL. A responsividade OT pelo
endomtrio parece determinar quando a lutelise ir ocorrer, sendo esse fenmeno

regulado pela P4 e pelo E2 (Silvia et al., 1991). Na espcie bovina as grandes clulas
luteais (GCL) contm grandes quantidades de vesculas transportadoras de grnulos de
ocitocina durante a fase intermediria do ciclo estral.
Segundo Silvia et al. (1991), a progesterona promove o acmulo de cido
araquidnico (AA) e ciclooxigenase (COX) nas clulas endometriais, elementos
essenciais sntese de PGF2, porm a P4 exerce efeito supressivo secreo de
PGF2 at a segunda metade do ciclo estral, devido ao inibitria da P4 na expresso
do gene dos receptores de ocitocinas (OTR) (Mann et al, 1998). Com a exposio
continua a P4, h uma reduo nas concentraes dos receptores de P4 (PR), o bloqueio
da P4 nos OTR se reduz e o endomtrio passa a responder OT secretando PGF2
(McCracken et al., 1999; Lafrance e Goff, 1988)
possvel que o estradiol estimule a sntese e/ou a atividade de molculas
envolvidas na cascata geradora de PGF2, como enzimas e receptores para outros
ligantes. Dessa forma, torna-se relevante necessidade de ampliar os conhecimentos
dos mecanismos pelos quais o estradiol promove a sntese de PGF2 e a lutelise.
A importncia do E2 na regulao da lutelise foi considerada quando se
observou que a remoo dos folculos ovarianos resultou em maior durao do ciclo
estral e que a administrao do E2 na metade da fase luteal eleva as concentraes
plasmticas de PGFM, dando incio lutelise, possivelmente pela elevao das
concentraes de OTR endometriais. Esse efeito do E2 dependente da P4, pois
observado somente aps o endomtrio ter sido previamente exposto P4 (revisado por
S Filho e Vasconcelos, 2008).
Outro fator determinante na regulao dos OTR pelo E2 a concentrao
circulante desse esteride. Aps a metade da fase luteal, as concentraes dos receptores
endometriais de E2 (ER) aumentam, possivelmente devido a um estmulo do prprio

E2, conseqentemente as aumentando concentraes de OTR (Xiao e Goff, 1999). J

nos momentos que antecedem a ovulao, altos nveis de E2 secretados pelo folculo
ovulatrio resultam no decrscimo das concentraes dos OTR, produzindo uma
situao de ausncia de resposta do endomtrio OT nos primeiros dias do ciclo estral
(Mann et al, 1998). Segundo S Filho e Vasconcelos (2008) a regulao dos OTR pode
ocorrer de trs formas diferentes no decorrer do ciclo estral, onde na fase inicial, quando
a P4 ainda baixa, os OTR encontram-se em baixas concentraes devido inibio
causada pelos altos nveis de E2 pr-ovulatrio, na metade da fase luteal, quando a
inibio do E2 pr-ovulatrio possivelmente j terminou, a P4 encontra-se nos nveis
mais elevados e inibe a expresso dos OTR endometriais e no final da fase luteal, os PR
so inibidos e o folculo dominante secreta E2 em concentraes intermedirias,
propiciando a expresso dos OTR no endomtrio e permitindo o estmulo da OT
secreo de PGF2.
PROSTAGLANDINA
PGF2 As prostaglandinas so mediadores locais produzidos por vrios tecidos
que desempenham um importante papel em processos biolgicos e patolgicos. Vrios
estudos tem mostrado in vivo e in vitro o papel da PGF2 nos mecanismos que
conduzem regresso do CL atuando: diminuio da sntese de P4; regulao dos
receptores para hormnios luteotrpicos; inibio da captao celular de colesterol;
inibio de transporte de colesterol pela clula e/ou pela membrana mitocondrial;
inibio da expresso das atividades das enzimas de esteroidognicas, exigida para

biognese de P4 e aumento concentraes de ons livres de clcio (Ca2 +) (Waite al de

et. 2005).
A sntese de PGF2 no endomtrio de fmeas bovinas resulta de uma
complexa cascata de eventos intracelulares que ocorrem de maneira altamente
coordenada, que envolve a ativao sequencial de vrias protenas. Os substratos para a
produo de prostaglandinas so os fosfolipdios araquidnicos, como a
plasmenilcolina, fosfatidilcolina e alquilacil glicerolfosforilcolina. O modelo celular da
biossntese de PGF2 a partir do cido araquidnico (AA) nas clulas endometriais
bovinas foi revisado por Membrive (2004), nesse modelo, clulas epiteliais
endometriais a OT se liga ao seu receptor (OTR) e este associa-se protena G ativando
a fosfolipase C (PLC). A PLC ao ser ativada cliva o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2)
em inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 se liga a receptores especficos
no retculo endoplasmtico, promovendo a liberao de clcio do interior do retculo
endoplasmtico para o citosol. O DAG ativa uma serina/treonina da protena quinase C
(PKC), tambm dependente de clcio para sua ativao. A PKC ativada, fosforila a
fosfolipase A2 (PLA2). O aumento do clcio no citosol induzido pelo IP3 age
estimulando a atividade da PLA2, de fato, dependente de clcio. A PLA2 uma enzima
de 85kDa que cliva preferencialmente na posio sn-2 da fosfatidilcolina liberando AA.
A seguir, o AA livre convertido a prostaglandina H2 (PGH2) pela enzima
prostaglandina endoperoxidase H sintase (PGHS) ou ciclooxigenase 2 (COX-2). Essa
converso geralmente considerada uma etapa limitante na produo de
prostaglandinas. H duas isoformas de ciclooxigenase (COX) que catalizam a converso
do AA para PGH2: a COX-1 e a COX-2. A COX-1 expressa constitutivamente,
enquanto a COX-2 expressa em vrios tecidos do organismo. de amplo
conhecimento que a COX-2 a enzima responsvel pela converso do AA a PGH2 no

endomtrio. A PGH2 convertida PGF2 pela ao da PGF sintase (PGFS). A PGF2

assim como as outras prostaglandinas no so armazenadas nas clulas, e sim liberadas
imediatamente aps sua sntese.
A ao da PGF2 que conduzem a lutelise consiste na inibio da
esteroidogenes e induo a apoptose, mediante ao desencadeamento da cascata
sinalizao que envolve hormnios com o prolactina, citoquininas como o Fator de
necrose tumoral alfa de Tumoral (TNF), gama de Interfern (IFN-) e a Fas ligante
(FasL), espcies reativadas de oxignio (ROS), endotelina-1 (ET-1) e a protena 70
(HSP70) de choque, entre outro (Oliveira et al.,2007).
Em resumo, a PGF2 causa diminuio do fluxo sangneo ao ovrio e
tambm a queda na produo de progesterona. Parece que o processo de lutelise pode
ser primeiramente iniciado pela interao da PGF2 com receptores especficos
localizados na membrana plasmtica das grandes clulas (via protena kinase C/segundo
mensageiro que diminuir a esteroidognese). Adicionalmente, as aes combinadas da
PGF2, a liberao de ocitocina local bem como a ET-1 podem levar a vasoconstrio,
isquemia, hipxia, quimiotaxia de clulas imunolgicas e a seguir, a reduo dos nveis
de progesterona. Esta hipxia e isquemia levariam no somente a diminuio da
secreo de progesterona, mas tambm a apoptose das clulas no luteais,
primeiramente em clulas endoteliais, depois parnquimas e por ltimo nos fibroblastos
(Pate e Keyes, 2001).
MECANISMOS LUTELITICO
Porm a influncia direta de PGF2 na estreroidognese CL ainda
controversa e depende muito da metodologia utilizados nos experimentos. Para Okuda
et al. (1998) e Korzekwa et al. 2004), observaram que estimula, Pate & Condon (1989)

que inibi e Skarzynski & Okuda (1999) no encontram efeito direto na secreo de P4
do CL e a esteroidognese. Existem evidncias da participao do sistema imune na
lutelise. Pate & Keyes (2001) sugeriram que a ao luteolitica da PGF2 e auxiliada
por fatores imunologicos e seus produtos e que no momento da regresso estrutural do
CL as clulas endoteliais apresentam receptores para a PGF2, e quando estimulada
pela PGF2 promovem o recrutamento e a migrao de moncitos para o corpo lteo.
No CL do bovino por volta do 12 e 18 dias do ciclo estral h a produo de protena
quimioatratora de moncitos (MCP-1) que uma protena que estimula a proliferao e
ativao das clulas imunes (Townson et al. 2002; Skarzynski et al. 2005).
Penny (2000) j tinha observado que h um aumento no nmero de clulas
imunes durante o processo de lutelise. As clulas fontes de MCP-1 so as endoteliais,
que esto em abundncia no corpo lteo tardio. Esta protena est associada com o
aumento da infiltrao de macrfagos nas clulas luteais indicando que a MCP-1 pode
atuar como mediador durante a lutelise. A migrao e maturao dos macrfagos so
acompanhadas pela ativao do fator de necrose tumoral (TNF), este ligado a seu
receptor especfico presente na grande maioria das clulas que constituem o CL
desencadeia a apoptose dessas clulas.
As clulas imunolgicas (macrfagos e linfcitos T) produzem citocinas como
o interferon gama (IFN-), fator de necrose tumoral (TNF-) e interleucina- (IL-1)
que podem modificar a sntese de progesterona e prostaglandinas pelas clulas luteais.
Podem tambm apresentar efeitos citotxicos diretos, onde as clulas luteais mortas so
fagocitadas pelos macrfagos (Miyamoto, 1996; Pate, 1996).
O TNF- e seus receptores presentes no corpo lteo bovino com maiores
expresses na lutelise so um potente estimulador das prostaglandinas luteais e da
endotelina-1, em uma ao luteotrfica na fase luteal inicial (Sakumoto e Okuda, 2004;

ACOSTA et al., 2007). Okano et al. (2006), conclui em seu trabalho que o TNF- tem
um importante papel na funo do corpo lteo de muitas espcies mamferos, atravs da
induo de apoptose por fragmentao do DNA das clulas luteais durante o ciclo estral.
Tambm, fatores secretados pelas clulas presentes no CL (endoteliais,
esteroidognicas, macrfagos) como o complexo de histocompatibilidade maior
(MHC), pode servir como quimiostticos para as clulas linfocticas (Webb et al.,
2002).
Alm disso, xido ntrico (NO) e leucotrienos (LT) so tambm foram citados
como mediadores de PGF2 durante lutelise em bovinos (Blair et al. 1997;
Jaroszewski e Hnsel 2000; Skarzynski et al. 2003).
O NO na espcie bovina um fator luteoltico que tem um papel crucial na
regulao do ciclo estral na lutelise estrutural, por induzir apoptose das clulas luteais
(Skarzynski et al., 2005; Korzekwa et al., 2006). Para estimular a secreo de
prostaglandinas pelo endomtrio bovino o TNF- atua, via NO, alm de ter um efeito
fundamental na produo de prostaglandinas e NO no oviduto (Deptula et al., 2001;
Grard et al., 2004; Hattori e Tabata, 2006). Por modularem a expresso dos genes da
famlia bcl-2 e por estimularem a expresso e atividade da caspase-3, determinantes do
processo de apoptose, o TNF- e o NO induzem a morte celular apopttica no corpo
lteo (Skarzynski et al., 2005; Okano et al., 2006), alm de se associarem a outros
fatores luteolticos, como o interferon- e a protena Fas L (Sakumoto e Okuda, 2004;
Orsi et al., 2007).
Segundo Oliveira et al. (2007), o TNF pode amplificar o sinal de morte
celular induzida por IFN em clulas bovinas. O interfern gama (IFN) induz a morte
das clulas luteais bovinas, fosforilando sinal tradutor e ativador da transcrisso (STAT-
1), se transloca ao ncleo, de onde se une aos promotores de genes e reposta a

interfern. Produzindo um fator de regulao a transcrio interfern (IRF-1), devido a

sinalizao por citoquinas que utilizam a via STAT-1 ou NFB. IRF-1 tem sido
associado com ativao de genes reguladores de apoptose.
Recentes estudos tm demonstrado que as clulas endoteliais e seus produtos,
como a endotelina-1 (ET-1), so requeridos para a manifestao dos efeitos luteolticos
da PGF2 (Milvae, 2000; Pate e Keyes, 2001). Endothelin 1 parece fazer um papel
crtico na regulao da funo do corpo lteo dos ovinos e bovinos. Milvae (2000),
prope um modelo esboando as interaes principais entre PGF2, clulas endotelial
luteal (CEL) e pequenas clulas luteais (PCL) e grandes clulas luteais (GCL) em
bovino e ovino. Durante lutelise espontnea (endgena) ou induzida (exgena), PGF2a
liga a CEL, PCL e GCL. PGF2 ativa em CEL o gene ET-1, produzindo o aumento da
biognese e secreo de ET-1. ET-1 liga receptores de endotelina especficos do subtipo
A (ETA) localizada em PCL e GCL, aumenta sntese de PGF2. A PGF2 produzida
pode agir de modo parcrino aumentando a sntese adicional de ET-1 liberada pela
CEL. Estas aes de PGF2 e ET-1 provavelmente resulta em diminuio do fluxo de
sangue de luteal, e em conjunto com outro numerosos moduladores luteal produzem a
lutelise funcional e estrutural (Milvae, 2000). A ET-1 atua como um vasoconstritor,
inibe a atividade esteroidognica, reduz o afluxo sangneo durante a lutelise inicial
pela constrio arteriolar, leva hipxia, e, por conseguinte a apoptose das clulas
(Milvae, 2000; Pate e Keyes, 2001).
MECANISMO LUTEOLTICO ENDOMETRIAL

S Filho & Vasconcelos (2008) descreve a regulao hormonal do mecanismo
luteoltico endometrial e os eventos endcrinos no momento da lutelise. No incio do
ciclo estral as altas concentraes de E2 pr-ovulatrio secretado pelo folculo

dominante causam inibio dos receptor ER endometriais, levando reduo nas

concentraes dos OTR endometriais. Na metade do ciclo estral a P4 secretada pelo CL
se liga aos PR endometriais, inibindo a expresso dos ER e OTR endometriais. A
inibio dos ER tambm contribui para reduo nas concentraes dos OTR
endometriais. Ao mesmo tempo, a P4 atua na cascata do AA, propiciando o acmulo de
PGF2. Por volta da segunda metade do ciclo estral a exposio contnua P4 culmina
com inibio da expresso dos PR, acabando assim com o bloqueio expresso dos ER
e OTR. Assim, inicia-se a expresso dos ER, que ao se ligarem ao E2 secretado pelo
folculo dominante potencializam a expresso dos OTR endometriais. A ao da P4
sobre a sntese e acmulo de PGF2 ainda se mantm. No momento da lutelise o
centro gerador de pulsos de OT localizado na neuro-hipfise secreta pulsos de baixa
amplitude e alta frequncia de OT, a qual se liga aos OTR endometriais, estimulando a
secreo de PGF2. A PGF2 secretada pelo endomtrio atinge o corpo lteo, levando a
liberao de grande concentrao de OT luteal. A OT luteal se liga aos OTR
endometriais, estimulando maior secreo de PGF2, estabelecendo-se um ciclo de
retroalimentaes positivas entre OT luteal e PGF2 e subsequente lutelise.
MECANISMO LUTEOLTICO VASOACTIVO

Miyamoto & Shirasuna (2009), propuseram a cascata luteoltica com foco
principal em molculas vasoativa na vaca. PGF2 endgeno (do tero) ou exgeno entra
na artria ovariana transportado ao CL. PGF2 ativa eNOS e apelin na rea perifrica
do CL. Ento o fluxo de sangue luteal perifrico aumentado intensamente como
resultado da vasodilatao induzida por NO. Depois do comeo da lutelise, PGF2
endometrial e luteal interagem com OT para aumentar regresso de luteal. No CL, o
aumento do fluxo de sangue de luteal, PGF2 estimula diretamente a produo de ET-1

e angiotensina II (Ang II) das clulas endoteliais. Durante a lutelise so mantidas as as

clulas de adeso molecular (CAMs) para transportar os sinais luteolticos entre as
clulas. So mantidas molculas de vasoative a concentraes altas dentro do CL
regular vasos sanguneos de luteal e potencializar o vasoconstrio severa e crnica que
corta a proviso de sangue depois do comeo de lutelise funcional. A diminuio
subseqente de CAMs nesta fase promove apoptoses de clula.
FATORES INFLUENCIAM A REGRESSO DO CORPO LTEO

Alguns fatores influenciam a regresso do corpo lteo como a maturao
inadequada do folculo pr-ovulatrio no momento da onda de LH considerada um
fator de desenvolvimento de corpo lteo anormal. Os folculos destinados a formar
corpo lteo inadequados no atingiriam seu completo desenvolvimento em receptores
gonadotrficos, ou a habilidade mxima de sintetizar estradiol e a durao da
estimulao do folculo, antes do pico de LH, poderia ser crtica. A regresso pode
ocorrer como conseqncia do rpido desenvolvimento folicular e da ovulao, antes
que as clulas da granulosa tenham adquirido a maturidade necessria para uma tima
luteinizao em resposta ao LH, isso explicaria os casos em que apenas alguns CL
estariam involudos (Stubbings et al., (1986).
Uma elevada concentrao de estradiol no incio do ciclo poderia ser explicado
por uma falha na regulao da progesterona sobre os receptores de estradiol, levando a
elevao da concentrao desses receptores, e conseqente aumento da estimulao
estrognica no nmero de receptores de ocitocina, o que causaria uma lutelise
prematura (Beard e Hunter, 1994). Os receptores de ocitocina endometrial esto
relacionados com a funo lteal normal. Na lutelise do ciclo normal e no mecanismo

de regresso prematura do corpo lteo existe uma reciproca interao entre ocitocina
luteal e a PGF2 endometrial (Silvia et al., 1993).
Existem evidncias de que a regresso prematura em cabras superovuladas
aparece no incio do pulso da secreo de PGF2 (Battye et al., 1988). Durante a
lutelise normal, o estradiol dos folculos presentes nos ovrios aps a fase lteal
representa um papel fundamental no estabelecimento do padro luteoltico de secreo
de PGF2 (Mccracken et al., 1984; Silvia et al., 1993). Quando a superovulao
induzida com eCG em cabras, as concentraes de estradiol permanecem elevadas
durante o incio da fase luteal, atingindo o pico 4 dia aps o inicio do estro. Esse
estradiol continua recrutando e estimulando o aparecimento de folculo durante o incio
da fase lteal, provavelmente devido a longa meia vida do eCG na circulao
(Armstrong et al., 1983). Assim a regresso prematura do corpo lteo em cabras
superovuladas resultado da ativao luteoltica e liberao de PGF2 devido a altas
concentraes de estradiol (Silvia et al., 1993).
CONSIDERAES FINAIS
O processo de lutelise apresenta interaes de variados tipos celulares que
culminam em complexos mecanismos de regresso celular. Entretanto, diversos
mecanismos fisiolgicos e interaes celulares ainda precisam ser conhecidos. O
entendimento destes mecanismos pode permitir a melhoria dos mtodos de regulao do
ciclo estral, bem como desenvolver metodologias para aumentar a fertilidade e a
produtividade.
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MECANISMOS FISIOLGICOS E BIOQUMICOS DA LUTELISE:

Setor de Obstetrcia e Reproduo Animal, Departamento de Medicina Veterinria

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O PAPEL DO TERO NA REGRESSO DO CL

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do tero no controle da regresso do corpo lteo, quando demostrou que a histerectomia

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PAPEL DA OCITOCINA, DO ESTRADIOL E DA PROGESTERONA

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E2, conseqentemente as aumentando concentraes de OTR (Xiao e Goff, 1999). J

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biognese de P4 e aumento concentraes de ons livres de clcio (Ca2 +) (Waite al de

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endomtrio. A PGH2 convertida PGF2 pela ao da PGF sintase (PGFS). A PGF2

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interfern. Produzindo um fator de regulao a transcrio interfern (IRF-1), devido a

MECANISMO LUTEOLTICO ENDOMETRIAL

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dominante causam inibio dos receptor ER endometriais, levando reduo nas

MECANISMO LUTEOLTICO VASOACTIVO

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e angiotensina II (Ang II) das clulas endoteliais. Durante a lutelise so mantidas as as

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vivo and in vitro-produced day 7 and 16 bovine embryos. Molecular Reproduction

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