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Farmacologia da DM: Transcrio Veteranos EDITADA

Localizado na cavidade abdominal, um rgo com funo glandular. Possui 2 funes:

cino funo excrina (secreo enzimtica).

Ilhotas de langerhans 1 a 2 milhes, tem funo endcrina (regulao normal do metabolismo de


glicose, lipdeos e protenas).

- Composta por clulas alfa (25%) e beta (60%) esto perto dos capilares para lanar os hormnios na
corrente sg; clulas alfa e beta possuem comunicao intercelular (desmossomos, gap junctions) para
controle direto de secrees (autocontrole).

- Clulas delta (10%), clula F (clula PP) (polipeptdeo pancretico) e clula E.

As clulas alfa so responsveis por liberar Glucagon;

As clulas beta so responsveis por liberar Insulina e Amilina ( um coadjuvante da insulina);

As clulas delta so responsveis por liberar Somatostatina (inibidor universal);

As clulas F (clula PP) so responsveis por liberar Polipeptdeo Pancretico.

As clulas E so responsveis por liberar Grelina hormnio que aumenta o apetite e tambm liberado
pelo estmago.

Paul langerhans (1869) descobriu que ces pancratecotomizados exibiam uma sndrome semelhante ao
Diabetes melito (diagnosticada pela urina, caso ela seja doce, o diagnstico confirmado). J a diabetes
inspidus no caracterizada por urina doce.

Insulina descoberta em 1920.

Sntese de Insulina

Glicose um estimulador para a sntese de insulina, que entra na clula pelos transportadores GLUT.

Ao passo em que a glicose entra na clula pelo seu transportador, ela estimula a sntese de insulina, que
se inicia no RE.

RE produz preproinsulinaproinsulina (RE) transformada em insulina no complexo de golgi (CG).

A entrada de clcio favorece a liberao de insulina e de 5% a 10% de Proinsulina (no tem efeito
fisiolgico).
PROINSULINA Cadeia A, B e polipetideo conector.

INSULINA as endopeptidases PC2 e PC3 clivam a


proinsulina do CG, composta por cadeia A (21aas), B (30
aas) ligadas por ponte dissulfeto.

Insulina suna cadeia B30 aas (alanina e no tirosina)

Insulina bovina B30: alanina, A8: alanina, A10: valina

Atualmente, a insulina humana produzida pela E.coli.

Molcula da Insulina

[provinha: substncias que estimulam a


secreo de insulina e as que inibem]

Substncias que estimulam a liberao de insulina


pelas clulas beta do pncreas: glicose,
aminocidos (arginina, leucina), cidos graxos,
sulfoniurias.

A estimulao de nervos parassimpticos


muscarnicos, o glucagon e hormnios
gastrointestinais, tambm estimulam a liberao
de insulina.

Substncias que inibem a liberao de insulina: a


prpria insulina, somatostatina (inibidor universal),
amilina, e a estimulao de nervos simpticos e
adrenalina (recept. Alfa 2).

Hormnios hipoglicemiantes: Insulina, Amilina.

Hormnios hiperglicemiantes: Glucagon, Cortisol, Adrenalina, GH.

Incretinas: so liberadas pelo epitlio do intestino delgado clulas L do leo e clon, mediante a
presena de alimentos, principalmente, gorduras e carboidratos. As principais incretinas so: GLP-1, GIP.

GLP-1 (glugagonlike peptide-1) / GIP (Glucose-dependentinsulinotropicPolypeptide)

Aes do GLP-1: Qual o primeiro sintoma do


diabetes? A esteatose heptica.
SNC: Aumenta a neuroproteo e reduz o apetite;
Sistema cardiovascular: aumenta a contratilidade do miocrdio, um cardioprotetor, melhora a
funo endotelial, e reduz a PA sistlica;
Pncreas: aumenta a proliferao das clulas beta e reduz a apoptose dessas clulas,
aumentando assim a liberao de insulina, alm de reduzir a liberao de glucagon;
Fgado: reduz a gliconeognese, glicogenlise e a gordura heptica;
Obs: o primeiro sintoma do diabtico a esteatose heptica.
Estmago: reduz o esvaziamento gstrico [tem que ser lento para no haver hiperglicemia];
Em perodos de jejum (8 a 12 horas), os nveis de insulina so reduzidos, aumentando os nveis de
glucagon, favorecendo a glicogenlise. Contudo, em perodos prolongados de jejum, ocorre um processo
chamado de neoglicognese no fgado.

Liberao de insulina:

A glicose penetra nas clulas beta do pncreas, por meio do


seu transportador GLUT-2. Essa glicose ir participar do CK
no interior da clula, que culminar na formao de ATP,
esse ATP fecha o canal de K+, impedindo o efluxo de K+,
viabilizando a despolarizao celular. Essa despolarizao
estimular a abertura de canais de Ca++ voltagem
dependente, o que permitir o influxo de Ca++ pra o meio
intracelular. Com o aumento de Ca++ intracelular ocorre
contrao dos grnulos de insulina e assim a insulina
liberada para o exterior da clula.

Obs: clula beta pancretica em repouso o canal de K+


est aberto e o canal de Na+ est fechado.

Contudo, outras substncias podem causar o fechamento


dos canais de K+, o que por sua vez, culminar na liberao
da insulina.

O pico inicial de concentrao plasmtica de insulina


viabilizado pela
liberao das
incretinas, aps o
aumento da glicemia.

O pico representa as O paciente com DM


incretinas e a segunda tipo 2 tem deficincia
curva a insulina basal, na liberao de
liberada pelo pncreas incretinas. Logo, esse
paciente no ter o pico
inicial de insulina
plasmtica.
O indivduo diabtico tem
Principais aes da insulina importante para o transporte de glicose: danos na sntese protica.
Rpida (age em segundos) favorece um
transporte de glicose, aminocidos e K+ aumentado
para dentro de clulas sensveis insulina.
Intermediria (minutos) estimula a sntese de
protenas, inibe a degradao de protenas, ativa
glicognio-sintetase e enzimas glicolticas, inibio
da fosforilase e das enzimas glicognicas.
Retardada (horas) aumento nos RNAm para
enzimas lipognicas e outras.

Obs: A insulina possui 6 minutos de meia vida plasmtica

A insulina diminui a glicose sangunea, aumentando a


captao dessa glicose, aumentando a sntese de glicognio, reduzindo a glicogenlise e a
gliconeognese,
Expresso de genes em excesso
pode resultar em cncer
O Glucagon aumenta a glicogenlise e a gliconeognse.

As Catecolaminas aumentam a glicogenlise e diminuem a captao de glicose sangunea.

Os Glicocorticoides aumentam a gliconeognse e diminuem a captao e a utilizao da glicose.

O GH reduz a captao de glicose.

Os msculos esquelticos, fgado e adipcitos necessitam de insulina para transportar a glicose sangunea
para o meio intracelular. Contudo, o crebro no tem essa necessidade, os neurnios captam a glicose
sangunea sem a necessidade da molcula de insulina. Alm disso, a insulina tambm importante para o
transporte de K+, aminocidos e ons fosfato do meio extracelular para o meio intracelular.

Durante a maior parte do dia, os msculos esquelticos utilizam cidos graxos como fonte principal de
energia. Mediante exerccio fsico, ocorre um aumento da permeabilidade celular glicose, que consegue
penetrar no msculo esqueltico sem a necessidade de insulina, por tal razo, os diabticos precisam
fazer exerccios fsicos regularmente.

Aps as refeies a glicose penetra no tecido muscular com o auxlio da insulina.

A insulina aumenta a traduo de RNAm para que ocorra a sntese de novas protenas.

Os aminocidos (valina, leucina, tirosina, fenilalanina) penetram na clula mediante o auxlio da


insulina e do GH; necessrio que os 2 hormnios estejam presentes.

Diabetes Melito

Tipo 1: destruio da clula beta do pncreas, geralmente ocasionando deficincia absoluta de insulina,
que pode ser de natureza auto-imune ou idioptica (no se sabe a causa). Esse paciente insulino-
dependente.

Tipo 2: defeitos na ao e secreo de insulina. Em geral, ambos os efeitos esto presentes quando a
hiperglicemia se manifesta, porm pode haver predomnio de um deles. Inicialmente, esse paciente no
insulino-dependente, contudo com o passar do tempo, o pncreas entra em estado de falncia e assim,
esse doente se torna insulino-dependente. Trata-se de uma epidemia e pode ser induzida por Cushing.
Paciente no tem o pico de insulina ps-prandial, em decorrncia de sua deficincia na liberao de
incretinas.

Tipo 3: so outros tipos especficos de DM:

Defeitos genticos funcionais da clula Infeces;


beta; Formas incomuns de diabetes imuno-
Defeitos genticos na ao da insulina; mediado;
Doenas do pncreas excrino; Outras sndromes geneticamente
Endocrinopatias; associadas ao diabetes;
Induzidos por frmacos e agentes
qumicos;
Tipo 4: diabetes gestacional

Tratamento educao e cuidados gerais, dieta, exerccios, farmacolgico;

DM tipo 1

99% auto-imune (1A) / 1% idioptica (1B)/ A incidncia da doena vem aumentando em todo o mundo.

Tem incio abrupto poliria, polifagia, polidpsia, emagrecimento desnevolvimento de cetoacidose


diabtica.
Fatores genticos + fatores ambientais + fatores imunolgicos destruio das clulas beta
pancreticas deficincia de insulina.

Vrus que podem estar mais relacionados ao desencadeamento da DM 1 Coxsackie B, rubola


(principal) e citomegalovrus.

O paciente j nasce com uma grande


predisposio gentica para desenvolver
DM 1, contudo a doena no se manifesta
rapidamente. Com o passar dos anos,
mediante anormalidades imunolgicas, a
massa de clulas beta reduz
gradativamente, o que por sua vez, reduz
gradativamente a produo e secreo de
insulina, o que inicialmente caracteriza o
Veja que depois de paciente com pr-diabtico, evoluindo
80% de deficincia posteriormente para um quadro de DM 1.
ocorre o diabetes Por uma causa ainda desconhecida, s
ocorre destruio das clulas beta
pancreticas, e essa destruio
estimulada pelo aumento gradativo na
quantidade de citocinas inflamatrias, que
possuem efeitos txicos TNF alfa, INF
gama, IL-1.

DM tipo IA 80 a 90% das clulas beta pancreticas destrudas hiperglicemia, utilizao aumentada de
gordura para a obteno de energia (cetoacidose diabtica), depleo das protenas do organismo
(causam imunossupresso e emagrecimento).

Muitas vezes o paciente praticamente no faz


ingesto de gordura e quando vai fazer exames, as
taxas de triglicerdeos e colesterol esto elevadas,
qual a explicao? Isso ocorre, pois o excesso de
glicose que internalizado para dentro dos
hepatcitos, ser convertido em triglicerdeos e
colesterol. Logo, o aumento na ingesto de
carboidratos aumenta consideravelmente o
colesterol e os triglicerdeos.

INSULINAS

Pode ser de origem suna, bovina ou humana (produzida pela E.coli, pela tcnica de DNA recombinante,
ou seja, programada para sintetizar insulinas). So subdivididas em:

Ao rpida (ultra curta); Ao itermediria;


Ao curta; Ao longa;
[PROVINHA ou seja, tem que saber que tipo de ao tem cada insulina]

Insulina de ao rpida (ultra-rpida) Insulina Lispro / Insulina Aspart / Insulina Glulisina


Insulina de ao curta Insulina Regular

Insulina de ao intermediria Lenta Humulin / Lenta / NPHLispro com protamina-NPL

Insulina de ao longaUltralenta Humulin / Insulina glargina / Insulina detemir / Insulina albulin /


Insulina degludec

Insulinas pr-misturadas- 70% NPH / 30% regular / 50% NPH / 50% regular / 75% Lisproprotramina /
25% de Lispro / 70% Aspartprotamina /30% de aspart
provinha

As concentraes de insulina so expressas em


unidades:

1 unidade reduz a glicemia em jejum (coelho) e reduz 45 mg/dl (2,5 mM)

A insulina fisiolgica produzida pelo pncreas e ento por via da veia porta, vai em direo ao fgado,
onde sofre metabolismo de primeira passagem, e s depois ir exercer seu efeito. Quando administrada
por via subcutnea, a insulina difunde-se na circulao perifrica diretamente, no sofrendo metabolismo
de primeira passagem no fgado.

A insulina ultra-rpida e regular so incretinomimticas, logo tem como funo principal fazer o pico de
insulina ps-prandial, que normalmente ocorre em pacientes normais. Para essa funo, a ultra-rpida
mais eficaz. O 2 pico de insulina de reponsabilidade das insulinas de ao lenta.

Insulina ultra-rpida : Lispro / aspart / glulisina

- Permitem uma reposio prandial mais fisiolgica do hormnio;

- Possuem rpido incio de ao e ao mxima precoce;

- Permite a administrao imediata antes da refeio, sem sacrificar o controle da glicose;

- Tambm pode ser administrada aps as refeies (crianas e idosos);

- Diminui o risco de hipoglicemia ps-prandial tardia;

Na insulina Lispro ocorreu a inverso dos aminocidos prolina e lisina. E tem incio de ao de 5-15
minutos e seu efeito mximo atingido em 1 hora.

A insulina regular ela um hexmero, que precisa se transformar em dmeros e em monmeros, e s


ento podem penetrar na membrana celular. E esse processo leva um tempo, logo, o incio de absoro
da insulina regular de 30 minutos e o seu pico mximo em entre 2-3 horas.
A insulina Lispro tambm um hexmero, contudo esses hexmetros so diretamente transformado em
monmeros, portanto tem seu incio de absoro mais rpido, sendo menor que 15 minutos, seu incio
de ao de 5 a 15 minutos e seu pico mximo atingido
em 1 hora.

Na insula Aspart ocorre substituio da prolina (insulina


regular) pelo o cido asprtico. Seu incio de ao de 10
a 20 minutos, seu pico mximo atingido em 1 hora e sua I.Regular=
durao mdia de 3 a 5 horas.E assim como a Lispro, a hexmetro
insulina Aspart convertida diretamente em monmeros, o I.Lispro=
que propicia uma rpida penetrao na membrana celular. monmero

A insulina glulisina um anlogo de ao rpida obtida


pela substituio da aspargina B3 por lisina, e da lisina B29
por cido glutmico que favorece a formao de
monmeros e facilita a absoro.

Obs: O pico da lispro bem rpido pois sua absoro mais rpida

Tem seu inicio de ao entre 10 a 15 minutos, seu pico mximo em 0,5 a 1 hora e seu tempo de
durao de 4 a 5 horas.
Pode ser misturada com NPH (ao intermediria, com incio de ao de 120 a 180 minutos, pico
mximo de 5 a 7 horas e durao de ao 13 a 17 horas);
Pode ser utilizada como bomba de infuso;
Vantagem: pode ser aplicada em minutos antes da refeio ou at 20 minutos depois da refeio,
reduzindo o risco de hipoglicemia;
Estimula o fator de crescimento semelhante insulina (IGF) e um receptor de atividade mitognica,
logo existe preocupaes sobre o seu potencial tumorignico;

A insulina Lispro e Aspart possuem pico


maior que o pico deito pela insulina
regular, tendo assim maior efeito
incrtinomimtico.

Insulina de ao rpida Insulina humana inalada forma em p de insulina humana RNA, utilizada
com um dispositivo inalador. Essa insulina para uso pr-prandial e para correo de glicemia em DM 1 e
2. Estudos mostraram que menos de 30% dos usurios foram capazes de atingir o nvel alvo de glicemia.
Contudo, esse tipo de insulina fracassou, uma vez que muitos dos usurios, que no estavam contra-
indicados, desenvolveram fibrose pulmonar.

Contra indicaes: pacientes com asma, bronquite, enfisema, fumantes, pacientes que abandonaram o
fumo h 6 meses.

OBS: toda forma de insulina contm zinco para estabilizar os cristais.


Insulina de ao curta: Insulina regular

uma insulina zinco cristalina solvel (dose pode ser regulada e perfil de ao tambm).
O efeito dessa insulina aparece dentro de 30 minutos, atinge seu pico mximo entre 2 e 3 horas e
sua durao de ao de 6 horas.
administrada por via subcutnea e a nica que tambm pode ser administrada por via IV.
Disponvel: Recombinante Humana / Procedncia animal;
A forma tamponada usada em bombas de insulina extra.
Deve ser administrada entre 30 a 45 minutos ou mais antes da refeio para minimizar efeitos
como hipoglicemia tardia e hiperglicemia ps-prandial.

Essa insulina quando administrada aps as refeies vai provocar no paciente uma hiperglicemia ps-
prandial precoce e uma hipoglicemia ps-prandial tardia. Isso ocorre, pois a glicose vai aumentar muito no
sangue, antes que a insulina seja absorvida, pois seu incio de ao em 30 minutos. E assim quando ela
comear a agir, ela vai reduzir a glicemia, e ao atingir seu pico mximo (entre 2 e 3 horas) provoca uma
hipoglicemia tardia. Esse problema no ocorre com a insulina ultra-rpida, uma vez que o incio de ao
dela em trono de 10 a 15 minutos e seu pico mximo oscila em torno de 1 hora. Portanto, essa insulina
regular passou a ser utilizada antes das refeies, contudo no pode ser utilizada aps refeies fracas,
pois pode provocar hipoglicemia tardia.
P
O grande problema da insulina ultra-rpida mais cara.
R
Vantagens teraputicas para utilizao da Insulina Lispro,
O em comparao com a Insulina regular:

V A prevalncia da hipoglicemia tardia foi reduzida em 20-


30% com a insulina Lispro;
I Reduo do aumento ps-prandial da glicemia;
O controle da glicose avaliada com a Hbglicada (A1c),
N
melhora moderadamente, porm de forma significativa
H (0,3-0,5%);

A
Insulina de ao intermediria e ao longa (suspenso insulina NPH)

Tambm chamada protamina-neutra Hage (neutral protamineHAgedon);


Tem incio de ao entre 2 e 5 horas e durao de 4 a 12 horas;
uma suspenso de insulina-zinco cristalina combinada com um polipeptdeo carregado
positivamente protamina (para que se absorva lentamente) em pH neutro: 6 molculas de
insulina / 1 molcula de protamina;
A protamina utilizada para que a insulina seja liberada lentamente, e assim tem ao
intermediria.
S deve ser administrada por via subcutnea;
A dose regula o perfil de ao;

Suspenso isfana (NPH): a insulina NPH sofre precipitao na


soluo quando em repouso por isso necessrio homogeneizar
suavemente a soluo antes de aspirar a insulina com a seringa
(ou seja, precisa-se agitar).

O grfico mostra que a insulina ultra-lenta liberada mais


lentamente do que a insulina NPH ou lenta (intermediria, se
comparada com a insulina ultralenta).
Provinha: Disse que j caiu em vrias provas e falou que foi
para completar qual insulina era qual.

O grfico mostra o 1 pico, feito pela insulina Lispro (ultra-


rpida) que incretinomimtica, de incio de ao rpido
entre 10 a 15 minutos, pico de ao em 1 horas, mais ou
menos e durao de ao que oscila entre 4 a 6 horas.

A insulina regular de ao curta, que tem seu incio de


ao entre 30 a 60 minutos, pico de ao entre 2 a 3
horas e sua durao de ao entre 6 a 10 horas.

A insulina NPH ou lenta (ao intermediria) tem seu


incio de ao entre 120 a 180 minutos, pico de ao entre
5 a 7 horas, durao de ao de 13 a 16 horas.

A insulina ultralenta tem seu incio de ao entre 180 a


240 minutos, seu pico de ao entre 8 a 10 horas e seu
tempo de durao mais de 20 horas.

Insulina de ao prolongada: Ultralenta, glargina, detemir

Insulina Glargina: insulina de ao longa sem pico. Trata-se de uma modificao da insulina humana /
substituio de glicina em posio A21, adio de 2 argininas em posio B30. No deve ser misturada
com outra insulina.

Mecanismo de ao da insulina Glargina injeo de soluo cida (pH 4,0) e posterior


microprecipitao da insulina no tecido subcutneo (pH 7,4). Trata-se de uma liberao lenta de
hexmetros da insulina glargina a partir dos microprecipitados (agregados estveis), devido a essa
liberao lenta, a insulina glargina de ao prolongada. (No tem pico faz insulina basal na segunda
curva)

Essa insulina glargina s pode ser administrada aps 6 anos de idade.

Tem incio lento de ao 1 a 1,5 horas, no tem pico e tem efeito mximo entre 4 a 6 horas. Sua atividade
mxima mantida por 11 a 24 horas, podendo chegar seu tempo de durao at 30 horas.

administrada em dose nica (antes do caf da manh ou antes de dormir).

Se comparada com a NPH (ao intermediria), tem


reduo na incidncia de episdios de hipoglicemia.

Glargina tem tambm afinidade para o receptor do IGF 1


tornando mitognica, mas o significado clnico deste
achado ainda questionvel.

Obs: a glargina no tem pico e sua durao de 11 a 24


horas, podendo chegar a 30 horas. A NPH tem pico em 5
a 7 horas e sua durao de 13 a 16 horas.

Insulina Detemir: anlogo de ao longa, solvel em pH neutro. O aminocido treonina na posio B30
removido e um cido graxo (cido mirstico) com 14 carbonos acilado no grupo aminoterminal da lisina
da posio B29. Essa tem um pouquinho de pico, liberao lenta.

O incio de ao depende da dose, e oscila em torno de 1 a 2 horas, pico de ao ocorre com 6 a 7 horas,
tem durao de cerca de 20 horas, contudo tem reduo dos efeitos a partir de 10 a 12 horas. A aplicao
ocorre em duas doses ao dia, como parte de uma terapia basal.
Essa insulina Detemirmostra uma farmacocinticamais reprodutveis em crianas que glargina.
Proporciona um perfil mais previsvel da glicemia de jejum e menor risco de hipoglicemia comparada com
NPH.

Insulina Deglutec (Tresiba) uma insulina basal para


administrao subcutnea uma vez ao dia, a qualquer
hora do dia, preferencialmente mesma hora todos os
dias. A potncia dos anlogos de insulina, incluindo a
insulina deglutec, expressa em unidades (U). a
insulina mais cara e ainda no tem no Brasil.

1 unidade (U) de insulina deglutec = 1 unidade


internacional (UI) de insulina humana = 1 unidade de
insulina glargina ou 1 unidade de insulina determir.

V1/2: 25 horas produz menor hipoglicemia noturna.

DM 1: Deglutec + insulina de ao curta/rpida, de modo a suprir as necessidades de insulina s


refeies.

DM 2: Deglutec pode ser administrado isoladamente ou em qualquer associao com medicamentos


antidiabticos orais, agonistas dos receptores de GLP-1 e insulina em blus.

Insulina Albulina uma insulina de longa durao, tem efeito sem picos e por isso tem um potencial
agente para controle glicmico longo prazo. A afinidade de
albulin aos receptores IGF menor e assim torna essa
insulina menos propensa a desencadear mitognese.
Provinha
Contudo, essa insulina precisa evoluir para entrar na clnica.

Combinaes de insulina: Rpida / NPHLispro / NPH

Provinha discursiva: 10 indicaes da insulina

Indicaes clnicas de insulina:

1. Os pacientes com DM 1 necessitam de tratamento


manuteno a longo prazo com insulina;
2. Muitos pacientes com DM 2 acabam necessitando de tratamento insulnico crnico;
3. Diabetes ps pancreactomia;
4. Diabetes gestacional;
5. O tratamento curto prazo com insulina poder ser necessrio nos pacientes com DM 2 durante
eventos intercorrentes como infeces
6. Pacientes com DM 2 que sofreu queimaduras
7. Pacientes com DM 2 durante que teve IAM
8. Pacientes com DM 2 durante grandes operaes (um dia antes usa-se)
9. -Casos de paciente com cetoacidose diabtica;
10. - Pacientes com coma hiperglicmico no cetnico;
11. - Uma indicao completamente distinta no tratamento emergencial de hipercalemia, pois quando
a insulina administrada com glicose, o K+ (normal 3,5-4,5) extracelular internalizado para
dentro da clula e assim a hiperglicemia reduzida no meio extracelular, atravs da redistribuio
para dentro das clulas. Essa indicao reduz o risco de arritmias.
12. Paciente que se intoxica com anestsico local chamado bupivacana
Locais para aplicao da insulina:
Geralmente a absoro aps injeo
abdominal mais rpida,devido ao maior
fluxo sanguneo local.Contrariamente, a
absoro em braos e pernas tende a ser
mais lenta.

Aspectos prticos do uso de insulina:

- Existe a recomendao de que as insulinas sejam armazenadas em refrigeradora. Contudo, as insulinas


so estveis na temperatura ambiente por at 30 dias.

- As insulinas NPH (ao intermediria) e regular (ao curta) podem ser misturadas dentro de uma
mesma seringa.

- No se deve misturar a insulina ultralenta (ao lenta) com a insulina regular (ao curta) e insulina
glargina (ao lenta) com outros tipos de insulina.

Insulina: Esquemas de administrao


Insulina pr-prandial: carboidrato = 1 a 1,5
unidades / 10 g carboidrato. Contudo, esta
dever ser determinada para cada indivduo.

Esse esquema consiste na aplicao da


insulina ultra-rpida (Lispro/Aspart) a cada
refeio com o uso concomitante da insulina
de lenta durao Glargina, que aplicada a
ao desjejum e na hora de deitar, uma vez que
sua atividade mxima de 11 a 24 horas

podendo chegar at 30 horas.

A insulina ou anlogo de ao prolongada (glargina ou


detemir) antes do caf ou do jantar e insulina de ao
ultra-rpida (Lispro ou Aspart) baseada na quantidade de
carboidratos sempre que for se alimentar.

Insulinizao do DM 2

Esquema (bed time insulin): tem como objetivo


suprimir a gliconeognese heptica noturna e desse
modo, melhorar os nveis glicmicos matinais
contribuindo para reduzir a glicotoxicidade. Alguns
diabticos tipo 2, logo aps o diagnstico ou controle
glicmico insatisfatrio mesmo com esquema BID,
necessitam de plena insulinizao.

Esquema de Dawn ou do Alvorecer: trata-se da reduo da sensibilidade perifrica insulina que ocorre
no final da madrugada, podendo ser observado em pacientes DM 1 ou DM 2 e tambm em no diabticos.
Esse fenmeno contribui para a hiperglicemia de jejum, aumentando a glicemia plasmtica de 18 a 36 mg
(%).

Causas: aumento dos hormnios contrarreguladores, especialmente cortisol.

Grandes quantidades de hormnios do crescimento (GH) que so secretados a partir do incio do sono e
reduzem a sensibilidade insulina algumas horas mais tarde, atravs da ao antagnica.
Insulina: infuso mandam insulina de acordo necessidade, mais cara. H um
sensor de glicose que se comunica com a bomba, e ento, a bomba libera a insulina.
Alm disso, quando esse paciente est em estado complicado de sua glicemia, a
bomba de infuso tem um esquema que entra em contato commdico desse
paciente.

(PODEM GERAR INFECO)

Ocorre comunicao por bluetooth, mas e se bateria acabar?


Contudo, ela ainda bem til, pois quando o paciente est com
hipoglicemia, ele efetua ligao telefnica avisando.

Ala aberta: bombas de infuso IV, bombas de infuso


subcutnea, bombas de infuso intraperitoneal;

Ala fechada: pncreas artificial;

Na terapia gentica, um vrus


transporta um gene para o
Tratamento: Insulina hepatcito -> sntese insulina

Padro: 66% - injees duas vezes por dia (glicemia mdia: 225 mg/dL e
HbA1c+ 8,9%);

Intensivo: 34% - inje~es trs ou mais vezes por dia, dependendo da monitrizao ( gliecemia mdia: 155
mg/dL e HbA1c+ 7,2%).

A glicose sagunea normal de 110 mg/dL e HbA1c< 6%.

O controle glicmico prximo a estado euglicmico retarda o


incio e desacelera a progresso das complicaes. A
insulinoterapia intesniva diminui o risco de complicaes.

HbA1c < 70% - previne ou retarda as complicaes


microvasculares como: retinopatia, nefropatia, neuropatia (p diabtico, sobretudo na DM 1).

Insulina: efeitos adversos

Hipoglicemia (glicemia < 70 mg/dL) diaforese, vertigm, confuso, taquicardia. E


em casos de choque insulnico, ocorre convulses. [Se tomar betabloqueador no
ter esses sintomas]

Lipodistrofia: atrofia ou local hipertrofia - tecido adiposo subcutneo onde so


aplicadas as injees.

Ganho de peso, hipersensibilidade, resistncia insulina e baixos ttulos de IgG.

Em casos de hipoglicemia primeiramente ocorre diminuio da secreo de insulina, aumento da


secreo de glucagon, adrenalina, GH e cortisol. Os sintomas so: tremor, palpitao, fome, ansiedade,
disfuno cognitiva, convulso, coma e morte cerebral.

DM 1 tratamento: Insuline Gene Therapy / Transplantation / Immunologic Vaccination


Diabetes Mellitus tipo 2

Fatores precipitantes: predisposio gentica + inatividade fsica + obesidade + envelhecimento


interferncia ou na reserva funcional das clulas beta ou na sensibilidade tecidual insulina ou em abos
defeitos.

Resistncia insulina + ao prejudicada das incretinas + relativa deficincia de insulina + fgado aumenta
a produo de glicose (pois a glicose no est sendo internalizada na clula, logo ocorre uma maior
produo de glicose para tentar ser internalizada) + hipersecreo de glucagon (glicose no est sendo
internalizada, logo o hormnio hiperglicemiante sceretado) Pr - DM tipo 2.

A gliconeognese heptica no suprimida por nveis plasmticos de insulina, mesmo em concentraes


mais elevadas. Nos msculos, essa condio de DM 2 se manifesta por reduo da captao de glicose.

Em pacientes com obesidade visceral ocorre inflamao do tecido adiposo visceral, que aumenta a
quantidade das citocinas inflamatrias (IL-6, TNF-alfa, e resistina), que por sua vez, interferem na
sinalizao celular da insulina e aumentam a resistncia insulinano fgado, msculo esqueltico e tecido
adiposo. Alm disso, com a inflamao do tecido adiposo visceral ocorre diminuio na produo de
adiponectina (hormnio, CONTUDO, INSULINA NO FUNCIONA SEM ESTA. A ausncia ou diminuio
da adiponectina age semelhante ao aumento das citocinas inflamatrias.

*100-126 -> Pr diabtico

Critrios diagnstico para o DM 2

Atualmente so trs os critrios aceitos para o diagnstico de DM com utilizao de glicemia:

Sintomas de poliria, polidipsia e perda ponderal acrescidos de glicemia casual > 200 mg/dL.
Glicemia de jejum > ou igual a 126 mg/dL (7 mmol/l). Em
casos de pequenas elevaes da glicemia, o diagnstico
deve ser confirmado pela repetio do teste em outro dia.
Glicemia de 2 horas ps-sobrecarga de 75 g de glicose >
200 mg/dL.

Tratamento farmacolgico da DM 2

- Sulfonilurias so secretagogos de insulina;

- Glinildas - so secretagogos de insulina;

- Biguanidas (Metformida) diminuem a produo heptica de glicose;


Aumentam a eficcia da insulina
- Tiazolidinodionas aumentam a utilizao perifrica de glicose;

Troglitazona, Pioglitazona,Rosiglitazona

- Inibidores de alfa-glicosidases (ascarbose, meglitol);

- Incretinomimticos (exenatida, liraglutida);

- Inibidores da enzima dipeptidilipeptidase;

Sitagliptina- Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina

Sulfonilurias

Primeira gerao: Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida, Acetato-hexamida;

Segunda gerao: Gliburida (glibenclamida), Glipizida, Glimepirida, Gliclazida; apresnetam menos


efeitos adversos e menos reaes medicamentosas. Devem ser utilizados com cautela em pacientes com
DCV e idososme estado de hipoglicemia. MECANISMO DE AO: PROVINHA

Mecanismo de ao: aumenta a secreo de insulina


pelas clulas beta do pncreas, vo atuarno receptor SUR 1 que fecha o canal de K+ e
consequentemente, despolarizando a clula, o que vai estimular a abertura de canais de Ca++ voltagem
dependente, permitindo o influxo de clcio, contrao das vesculas e posterior liberao de insulina por
exocitose. Alm disso, as sulfoniurias podem estimular diretamente a liberao de insulina, atuando na
prpria vescula de armazenamento da insulina.

Falhas e taquifilaxia:O frmaco no funciona quando o paciente no mantm a dieta, quando o uso
prolongado do frmaco leva as clulas beta a um estado de refratariedade. Alm disso, o frmaco tambm
no eficaz quando a diminuio progressiva da massa de clulas beta, por falncia pancretica, ou
quando h mudana no metabolismo da substncia. Todos esses fastores culminam na incapacidade das
sulfoniurias manterem uma resposta satisfatria no tratamento a longo prazo.
Contra-indicaes: DM I, gravidez (hipoglicemia fetal),
lactao, insuficincia heptica ou renal (preparaes
mais antigas).

Interaes medicamentosas: cimetidina, ranitidina,


cloranfenicol, antidepressivos tricclicos, fluconazol,
cido acetilsaliclico, quinolonas, alho esses frmacos
podem acentuar o efeito hipoglicemiantes das
sulfoniureias, por bloqueio do seu metabolismo,
aumentando assim seu tempo de ao.

- Podem ocorrer reaes cruzadas entre as sulfoniurias e sulfonamidas, diurticos tiazdicos e de ala
(diurticos so derivados de sulfa).

Efeitos benficos: rpida reduo da glicose; reduo da glicemia em jejum 60-70 mg/dL; reduo da
HBA1C:1,5-2%.

Efeitos adversos: hipoglicemia e ganho ponderal/peso (2 kg/ano), cloropropamida favorece o aumento e


no protege contra retinopatia.

Glinildas: repaglinida (Novonorm)

- Secretagogo oral da insulina;

- Estimula a liberao de insulina pelo fechamento dos canais de K+ dependentes de ATP nas celulas beta
do pncreas;

- Indicada para controle das excurses de glicose ps-prandial;

- Incio rpido de ao e durao mais curta e diminui e Hb glicada em 1% a 2%;

Mecanismo de ao: incrementa a secreo de insulina basal e ps-prandial, alm de diminui a Hb


glicada em 1,5% a 2%;

Indicaes: DM 2 recm diagnosticada e pacientes que tem aumento da glicose ps-prandial.

Desvantagens: custo alto.

Dose: 1-2 vezes por dia, deve ser prescrita antes das refeies;

Glinidas: Nateglinida (Starlix)

- Secretagogo oral de insulina;

- Aumenta a secreo de insulina pelas clulas beta do pncreas, vo atuarno receptor SUR 1 que fecha o
canal de K+ e consequentemente, despolarizando a clula, o que vai estimular a abertura de canais de
Ca++ voltagem dependente, permitindo o influxo de clcio, contrao das vesculas e posterior liberao
de insulina por exocitose. A liberao de insulina de inpicio rpido, porm menos duradoura.

- Reestabelece parcialmente a liberao inicial de insulina;

- Pode suprimir a liberao de glucagon;

- Reduz a hiperglicemia ps-prandial;

- Menor incidncia de episdios de hipoglicemia;

Metiglinidas / Glinidas repaglinida e nateglinida


Efeitos benficos: reduz o espessamento mdio intimal carotdeo (repaglinida), reduzindo o risco de
aterosclerose; reduo de glicemia em jejum (20 a 30 mg/dL); reduo da Hb glicada (1-1,5%);

Contra-indicao: gradidez

Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho ponderal discreto, diarreia (devido a acidose metablica), cefaleia
e tontura.

Biguanidas

Metformina / Fenformida introduzida em 1958

Buformina introduzida em 1958

Fenformida: foi retirada devido a associao por acidose lctica. / Buformina: de uso limitado.

Metformina: muito utilizada, administrda isoladamente ou em combinao com sulfoniurias, meglitinidas,


tiazolidinodionas e/ou insulina.

Mecanismo de ao das biguanidas: diminui a produo heptica de glicose por ativao da protena
AMPK. Alm de diminuir a gliconeognese renal; retardar a absoro de glicose no TGI; aumenta a
converso de glicose a lactato nos tecidos pelos entercitos; estimula diretamente a gliclise nos tecidos;
aumento da remoo de glicose do sangue e reduo dos nveis
plasmticos de glucagon.

Metformina: um frmaco euglicemiante, logo no diminui a


glicemia, apenas a mantm em nveis normais anti-
hiperglicmica. metformina
estar na
- SNC: diminui o apetite e aumenta a saciedade.
provinha!
- TGI: diminui a absoro intestinal de glicose;

- Fgado: diminui a gliconeognese e a glicogenlise;

- Tecido adiposo e msculo esqueltico: aumenta a


sensibilidade insulina;

A metformina ativa diretamente e indiretamente (atravs da LKB1)


a AMPK (AMP quinase), o que induz a sua atividade no fgado -
reduz a glicogenlise e a lipognese -, ativa a NO sinstetase, inibe
a neoplasias via mTOR principalmente mama, prstata,
estmago e coln.

Mecanismo de ao:

1.- Estimulao direta da gliclise nos tecidos com aumento da remoo da glicose do sangue;

2.- Reduo da gliconeognese heptica e renal

3.- Reduo da absoro de glicose pelo trato gastrintestinal, com aumento da conversao da glicose
em lactato pelos entercitos

4.- Reduo dos nveis plasmticos de glucagon

Outros efeitos da metformina:

-Reduz nveis plasmticos de triglicerdeos, ac. Graxos e colesterol LDL, alm de aumentar os de HDL
(Efeitos independentes do controle da glicemia)
- Diminui o IMC;

- Diminui glicose e insulina em jejum;

- Diminui a resistncia insulina;

- Diminui triglicerdeos e LDL;

- Aumenta HDl;

- Diminui o risco de DM;

- Diminui o fator de Von Willebrand, diminuindo o ativador tissular plasminognio;

- Diminui a adeso e a agregao plaquetria;

- Aumenta a sensibilidade e diminui nveis de insulina em


pacientes com PCOS (sndrome do ovrio policstico), aumenta
nveis de estradiol e diminui nveis de andrgenos, melhorando o
hirsutismo, ciclo menstrual irregular e induz a ovulao.

Melhora a ao da insulina + melhora do metabolismo lipdeo +


melhora a coagulao e funo plaquetria culminando em
uma melhor da funo endotelial, reduzindo eventos
macrovasculares no DM 2.

Vale ressaltar, que a metformina no se liga a protenas plasmticas, no metabolizada no fgado e sofre
excreo renal.

Indicaes: eficaz na preveno de incio recente de DM 2 em indivduos obesos e


de meia-idade com comprometimento da tolerncia glicose e hiperglicemia em
jejum. O frmaco no evita o desenvolviemnto de DM em indivduos pr-diabticos
mais magros e de idade avanada.

Contra-indicaes:

Insuficincia renal (Cr mg/dl >1.5 H, Cr Interromper por 48


>1.4 M.) horas aps a
Hepatopatia (alcoolismo) administrao
Histria pregressa de acidose ltica de meios de contraste intravenosos
Insuficincia cardaca (risco de acidose Quando paciente esta sendo submetido a
lctica) jejum
Acidose metablica aguda ou crnica prolongado ou dieta muito hipocalorica
Doena pulmonar hipxica crnica Infeco grave ou gestao

Efeitos benficos: diminuio de eventos cardiovasculares, preveno de DM 2, melhora no perfil


lipdico, diminuio de peso e menor risco de hipoglicemia.

Efeitos colaterais: PROVINHA

Acidose lctica (0,1 por 1000 pacientes); - Pq a glicose no absorve, ocorrendo ento a
transformao no entercito
Diarreia, desconforto abdominal, naseas, sabor metlico e anorexia (20%);
A absoro intestinal da vitamina B12 e folato frequentemente esto diminudas, durante terapia
crinica (10% - 30%) dar suplmentos de clcio melhora a absoro de vitamina B12.
Comentrios:

Reduz os nveis de hemoglobina A1C (1-2%)


No promove ganho de peso
Pode reduzir os nveis plasmticos de
triglicerdios em 15-20%
o nico agente teraputico que reduz os
eventos macrovasculares no DM tipo 2
Pode ser administra em combinao com
sulfonilurias, meglitinidas, tiazolidinodionas
e/ou insulina

Tiazolididenedionas ou glitazonas (Entre esse e a metformina, a metformina melhor quando se fala


em proteo ao cancer)

- Troglitazona hepatotxico;

- Rosiglitazona (avandial) 43% de risco de IAM em DM tipo 2;

- Pioglitazona (Actos)

Os glitazonas so os melhores frmacos pra resistncia insulnica; aumentam a adiponectina; atuam sobre
receptor PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma) regulando a transcrio de vrios genes
resposivos insulina e assim, regulam o metabolismo de carboidratos e lipdios. Para exercerem sua
funo, esses frmacos precisam de insulina.

Esses receptores PPAR existem na forma:

PPAR alfa: encontrado no fgado, coro, msculo esqueltico e paredes vasculares


PPAR gama: encontrado em tecido adiposo, clulas beta pancreticas, endotlio vascular e
macrfagos

A ativao do rceptor PPAR-gama aumenta a sensibilidade insulnica por vrios mecanismos:

Aumenta a expresso do trasnportador de glicoseno tecido adiposo, aumentando assim a utilizao


de glicose no msculo esqueltico e fgado, e dessa forma aumentando a sntese de glicognio e a
oxidao de glicose muscular.
Diminui os nveis de cidos graxos livres (AGL) e desvia o acmulo dos mesmos das clulas no
adiposas para os adipcitos, visando a utilizao da glicose.
Regula a liberao de adipocitocitnas (TNF-alfa, a resistina e a adiponectina);
Quando liberada, a adiponectina ativa AMPK, que estimula o trasnporte de glicose no msculo e
aumenta a oxidao de cidos graxos. Dessa forma, ocorre aumento da ssensibilidade insulina
no tecido adiposo, no msculo esqueltico e no fgado.

Mecanismo de ao:

Aumenta a sensibilidadedos tecidos perifricos


insulina;
Podem diminuir a produo heptica de glicose;
Aumenta o trasnporte de glicose no msculo e tecido
adiposo por aumentar a sntese e translocao de
formas especficas dos transportadores de glicose;
Ativa genes que regulam o metabolismo de cidos
graxos dos tecidos perifricos;
Podem preservar a funo da clula beta;
Como melhoram a performance da insulina endgena sem necessariamente aumentar sua
secreo, as glitazonas teriam o potencial de preservar a clula beta e retardar a deteriorao
cardiovascular.

Efeitos benficos:

Diminuem a glicemia de jejum(35-65 rosiglitazona; Isso reflete uma alterao


mg/dL) no tamanho das partculas de um
Diminuem a hiperglicemia ps-prandial; composto denso a um composto menos
Diminui a hiperinsulinemia; aterogenico e de maior poder de
Diminui as cncentraes sricas de cidos flutuao);
graxos livres maior com a pioglitazona; Reduz a incidncia de DM quando
Diminuem as cocentraes de Hb glicada admnistrada em pacientes pr-diabticos;
em 1 a 1,6% nos pacientes cm DM2; Podem ser combinados com insulina e
Reduzem o triglicerdeo outras classes de hipoglicemiantes orais;
Aumenta HDL e LDL (no um efeito Reduo do espessamento mdio intimal
benfico, e mais evidenciado carotdeo, evitando aterosclerose;
Reduo da gordura heptica;

Farmacocintica das glitazonas:

Se ligam a protenas plasmticas;


Pode ser metabolizado pelo fgado e excretado pelo rim. Por tal razo, deve ser utilizado com
cautela em hepatopatas.

Efeitos adversos

Ganho de peso

- Incremento de gordura perifrica

- Diminuio da gordura visceral

Edema (Resistente aos diurticos)

Maior quando combinada a insulina

- Aumento na reabsoro de sdio no tbulo coletor


renal

- Incremento do fator de crescimento endotelial

- Incremento da permeabilidade

Expanso do volume plasmtico

Osso: Aumento da perda ssea ou maior incidncia de

Fraturas em diabticas que usaram rosiglitazona por 4 a.

- Coronariopatias: aumenta risco de IAM, sem aumento da mortalidade. Contudo, a pioglitazona, mostrou
reduzir o risco de IAM;

- Anemia;

- Hepatotoxicidade;

- Ganho de peso: incrmento da gordura perifrica e reduo da gordura visceral.


Obs: Rosiglitazona esteve associada a maior ganho depeso, edema perifrico e aumento de LDL-C.

- Edema resistente aos diurticos e maior quando combinado insulina: aumenta a reabsoro de Na+,
incremento do fator de cerscimento endotelial e da permeabilidade.

- Expanso do volume plasmtico;

- Aumenta a perda ssea e maior incidncia de fraturas em pacientes que usam rosiglitazona por 4 anos;

- Para evitar uma hipoglicemia a ingesto alcolica deve ser evitada;

- Incidncia de cncer de bexiga;

Contra-indicaes:

- Hepatopatia ativa ;

- IC classes II e IV;

- Pacientes obesos com HAS ou com disfuno cardaca


diastlica correm maior risco de reteno hidrca;

- Rosiglitazona + insulina ocorre edema com maior freqncia;

- Reduzem a concentrao plasmtica de estrognios;

- Gravidez;

Inibidores de alfa-glicosidaseCoadjuvantes

Esses frmacos reduzem a absoro intestinal de amido,


dexterina, dissacardeos, por inibir a ao da alfa glicosidade
na borda em escova do intestino. Alm disso, acarbose
tambm inibe a alfa amilase pancretica, interferindo assim
com hidrlise do amido a oligossacardeos.

Efeitos benficos:

- A elevao ps-prandial da glicose plasmtica - Melhora o perfil lipdico;


atenuada tanto nos indivduos normais quanto
nos diabticos. - Reduz o espessamento mdio intimal carotdeo;

- Diminui os eventos cardiovasculares; - Reduz a glicemia de jejum (20 a 30 mg/dL);

- Previne DM 2; - Reduz Hb glicada (0,5 a 0,8%)

Contra indicao: gravidez

Efeitos Colaterais:

Meteorismo;
Diarreia;
Flatulncia por fermentao dos
carboidratos no digeridos;
Incretinomimticos: Exenatida (2005-FDA) (Byetta), Liraglutida,
Pramlintida (2005-FDA), Albugon , Taspoglutida, Albiglutida.
Agonista GLP-1 - encontrado na glndula salivar do Lagarto
Heloderma suspectum monstro de Gila.

- Inibidores da enzima dipeptidil-peptidase-IV (DPP IV);

Mecanismos de ao:

- Aumentaa secreo de insulina apenas em estado de hiperglicemia;

- Suprime secreo inapropriada de glucagon durante a


ahiperglicemia;

- Retarda o esvaziamento gstrico;

- Reduz a ingesto calrica;

- Incrementa massa de clulas beta e melhora a sua funo;

Farmacocintica:

- Injeo subcutnea; 2 injees dirias at 1 - Leva a


horas antes das refeies; reduo da
glicemia de jejum (30-40 mg/dL);
- Absorvida rapidamente;
- Reduz a hiperglicemia ps-prandial;
- Liga-se a albumina srica de maneira no
covalente retardando a degradao; - Reduz Hb glicada a 1,5%;

- permitido o uso como monoterapia ou


associao a um ou mais antidiabticos orais;
Reaes adversas: naseas, hipoglicemia moderada
quando associada a sulfoniurias e auemnta o risco de
pancreatite aguda;

Contra indicaes: pacientes com hipersensibilidade aos


componentes do medicamento;

Inibidores da enzima dipeptidilpeptidase (inibidores da


DPP-IV): Sitagliptina (2006-FDA) (Januvia), Vildagliptina
(Galvus), Saxagliptina, Linagliptina

Os inibidores da DPP-IV prolongam a ao das incretinas ao retardar sua degradao;

Mecanismo de ao: Aumento do nvel de GLP-1, com aumento da sntese e secreo insulina, alm da
reduo de glucagon.

Efeitos Benficos:

Aumento fisiolgico dos nveis de GLP-1 Reduo da HbA1c em 0,6 0,8%

Reduo da glicemia principalmente da Produz aumento dos nveis plasmticos


ps-prandial de insulina e de peptdio C, pelo aumento
da sntese de insulina;
Inibio da secreo de glucagon e
diminuio da produo heptica de Reduo das concentraes de glucagon,
glicose
Reduo da glicemia de jejum e reduo
No altera o esvaziamento gstrico nem o de hiperglicemia ps brandial
peso
Efeitos Adversos:Infeco das vias area superiores, nasofaringite, cefalia, diarria e hipoglicemia

Contra indicaes: pacientes com hipersensibilidade aos componentes do medicamento;

Premilintina (Symlim)

- Anlogo da amilina, aprovado pela FDA em 2005;

Mecanismo de ao: Retarda o esavaziamento gstrico, suprime a secreo de glucagon e aumenta a


saciedade;

Indicao: auxilia a ao da insulina nas refeies quando a terapia de insulina tima deixa de produzir o
controle adqueado da glicose;

Efeitos adversos: naseas, risco de hipoglicemia induzida por


insulina, perda de peso.

Dapagliflozina(Forxiga), canagliflozina, empagliflozina

Classe de medicamentos usados por via oral chamados inibidores de


SGLT-2 (Cotransportador de Sdio e Glicose 2). So medicamentos
que eliminam em excesso a glicose na urina, melhorando o controle
da DM 2.

O FORXIGA pode u nao ser usado com alimentos, pode ser usado em qualquer hora do dia. E a presena
de aucar na urina aumenta a probabilidade de infeco genito-urinria, que geralmente so leve ou
moderadas e facilmente tratadas.

*Obs: Outro tipo de terapia o transplante pancretico