1

BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit jantung hipertensi merupakan suatu penyakit yang berkaitan dengan dampak
sekunder pada jantung karena hipertensi sistemik yang lama dan berkepanjangan. Sampai saat
ini prevalensi hipertensi di Indonesia berkisar antara 5-10%. Sejumlah 85-90% hipertensi
tidak diketahui penyebabnya atau disebut sebagai hipertensi primer (hipertensi esensial atau
idiopatik). Hanya sebagian kecil hipertensi yang dapat ditetapkan penyebabnya (hipertensi
sekunder).
Penyakit jantung hipertensif mengarah kepada suatu keadaan yang disebabkan oleh
peningkatan tekanan darah (hipertensi). Hipertensi yang berkepanjangan dan tidak terkendali
dapat mengubah struktur miokard, pembuluh darah dan sistem konduksi jantung. Perubahan-
perubahan ini dapat mengakibatkan hipertrofi ventrikel kiri, penyakit arteri koroner, gangguan
sistem konduksi, disfungsi sistolik dan diastolik miokard yang nantinya bermanifestasi klinis
sebagai angina (nyeri dada), infark miokard, aritmia jantung (terutama fibrilasi atrium) dan
gagal jantung kongestif.
Pada pasien dengan hipertensi, 15-20% mengalami hipertrofi ventrikel kiri (HVK).
Risiko Hipertrofi Ventrikel Kiri meningkat dua kali lipat pada pasien obesitas. Prevalensi
Hipertrofi Ventrikel Kiri berdasarkan penemuan lewat EKG (bukan merupakan alat
pemeriksaan yang sensitif) pada saat menegakkan diagnosis hipertensi sangatlah
bervariasi.Penelitian telah menunjukkan hubungan langsung antara derajat dan lama
berlangsungnya peningkatan tekanan darah dengan Hipertrofi Ventrikel Kiri.
Losartan adalah obat antihipertensi yang tergolong dalam Antagonis Reseptor
Angiotensin II. Losartan dan metabolit aktifnyamenghambat secara selektif penyempitan
pembuluh darah dan efek sekresi aldosteron dari angiotensin II dengan cara
menghambat ikatannya secara selektif di reseptor angiotensin I. Sehingga dengan demikian,
Losartan akan menyebabkan terjadinya penurunan tekanan darah. (1,2)
 2

BAB II

FARMASI - FARMAKOLOGI

2.1. HIPERTENSI

Hipertensi adalah suatu kondisi medis yang ditandai peningkatan tekanan darah secara
kronis. Hipertensi merupakan salah satu penyebab kematian paling sering di dunia. Hipertensi
terjadi ketika volume darah meningkat dan saluran darah menyempit, sehingga membuat
jantung memompa lebih keras untuk menyuplai oksigen dan nutrisi kepada setiap sel di dalam
tubuh. Jika tekanan darah melebihi tingkat yang normal, maka resiko kerusakan bisa terjadi
pada organ organ vital di dalam tubuh seperti jantung, ginjal, otak, dan mata. Hal ini
meningkatkan resiko kejadian yang bisa berakibat fatal seperti serangan jantung dan stroke.
Dengan pengobatan atau pengontrolan tekanan darah, maka berbagai komplikasi yang dapat
dipicu oleh hipertensi dapat dicegah. Salah satu macam obat yang digunakan untuk mengatasi
dan mengendalikan hipertensi adalah angiotensin receptro blocker (ARB).

Hipertrofi Ventrikel Kiri didefinisikan sebagai suatu penambahan massa pada

ventrikel kiri, sebagai respon miosit terhadap berbagai rangsangan yang menyertai
peningkatan tekanan darah. Hipertrofi miosit dapat terjadi sebagai kompensasi terhadap
peningkatan afterload. Rangsangan mekanik dan neurohormonal yang menyertai hipertensi
dapat menyebabkan aktivasi pertumbuhan sel-sel otot jantung, ekspresi gen (beberapa gen
diberi ekspresi secara primer dalam perkembangan miosit janin), dan Hipertrofi Ventrikel
Kiri. Sebagai tambahan, aktivasi sistem renin-angiotensin melalui aksi angiotensin II pada
reseptor angiotensin I mendorong pertumbuhan sel-sel interstisial dan komponen matrik sel.
Jadi, perkembangan Hipertrofi Ventrikel Kiri dipengaruhi oleh hipertrofi miosit dan
ketidakseimbangan antara miosit dan struktur interstisium skeleton cordis.

2.2. LOSARTAN

2.2.1. Sifat Fisiko-Kimia dan rumus kimia obat

Losartan merupakan salah satu contoh dari golongan antagonis reseptor angiotensin II.
Golongan ini merupakan golongan baru yang bekerja pada sistem renin-angiotensin.
Angiotensin adalah hormon peptida yang berasal dari protein angiotensinogen. Sistem
angiotensin melibatkan reaksi yang dikatalisis oleh enzim ACE (Angiotensin-converting
enzyme). Sistem renin-angiotensin di ginjal berperan dalam filtasi glomerulus. Losartan
 3

berbentuk serbuk putih, bebas larut dalam air, larut dalam acetinitrile, larut dalam isopropyl
alkohol.

Angiotensin II memicu proses fisiologis yang menyebabkan kenaikan tekanan darah

arteri dan fungsi renal sehingga terlibat dalam patofisiologi berbagai penyakit seperti
hipertensi, hipertrofi jantung, gagal jantung, dan penyakit renal diabetik. Contoh obat kategori
sartan yang lain yaitu kandesartan, valsartan.

Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat molekul 422,91 g/mol. (3)

Memiliki struktur kimia sebagai berikut:

Gambar I: struktur kimia losartan

2.2.2. Dosis
Hipertensi
o Anak 6-16 tahun : 0,7 mg/kg sekali sehari ( maksimum 50 mg/hari): sesuaikan
dosis denganrespon yangtimbul.
o Dewasa : dosis awal lazim : 50 mg sekali sehari; dapat digunakan satu atau dua
kali sehari dengan total dosis harian berkisar dari 25-100 mg
pasien yang menerima diuretik atau mengalami penurunan volume intravaskular :
o Dosis awal lazim: 25 mg.
Nefropati untuk pasien dengan diabetes melitus tipe 2 dan hipertensi :
o Dosis awal dewasa : 50 mg sekali sehari, dapat ditingkatkan menjadi 100 mg
sekali sehari berdasarkan respon tekanan darah.
Penurunan risiko stroke dengan hipertensi :
o Dosis awal dewasa : 50 mg sekali sehari ( dosis maksimum harian 100 mg):
dapat digunakan dalam kombinasi dengan diuretik thiazida.
 4

2.2.3. Cara penggunaan dan penyimpanan

Pada penderita yang kemungkinan volume cairan tubuh berkurang (misalnya pasien
yangmenggunakan diuretika) atau dengan gangguan fungsi hati, dosisawal yang diberikan
adalah 25 mg. Bila pemberian Losartan secara tunggal belum menurunkan tekanan darah
secara adekuat, maka dapat ditambahkan hydrochlorotiazide (HCT). Losartan dapat diberikan
sebelum atau sesudah makan karena absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan. Bila
Losartan diberikan pada orang tua maupun pasien dengan gangguan fungsi ginjal, tidak perlu
dilakukan penyesuaian dosis.

Nama generik
o COZAAR
Nama obat di pasaran
o Irbesartan (avapro)
o Candesartan (amias)
o Losartan (cozaar)
o Telmisartan (micardis)
o Valsartan (diovan)
o Insaar
o Sartaxal
o Acetenza
o Angioten
o Tensaar

Penyimpanan

Simpan pada suhu 30C, lindungi dari cahaya matahari langsung dan kelembaban.
 5

2.2.4. Khasiat

Angiotensin II ini selanjutnya akan berkaitan dengan reseptor Angiotensin I yang akan
mempengaruhi bermacam-macam organ, yaitu :

Arteri : vasokonstriksi (khususnya koroner, ginjal, otak)

Ginjal : retensi Na (produksi aldosteron)
retensi air (pelepasan vasopresin)
pelepasan prostaglandin
Otak : rasa haus dan pelepasan vasopresin
SSP : merangsang efek simpatis
epinefrin
Jantung : Kontraksi (inotropik)
hipertrofi ventrikel
fibrosis vaskular dan miokard

Faktor-faktor tersebut diatas merupakan komponen penting terjadinya hipertensi.

Mekanisme kerja Losartan adalah secara selektif dan kompetitif bekerja terhadap subtipe
reseptor AT1, sehingga efek Angiotensin II terhambat, dengan demikian akan menyebabkan
terjadiya penurunan tekanan darah. Absorbsi Losartan berlangsung dengan cepat, dan
makanan tidak mempengaruhi absorpsi Losartan sehingga Losartan dapat diberikan sebelum
atau setelah makan.

2.2.5. Indikasi

Indikasi Losartan adalah untuk pengobatan hipertensi esensial ringan sampai berat,
terutama bila pasien tidak dapat mentoleransi efek samping batuk atau penderita yang resisten
terhadap antihipertensi golongan lain. Losartan juga dapat menurunkan risiko terjadinya
stroke pada penderita dengan penyakit jantung.
Pada penderita diabetes tipe 2, Losartan dapat menghambat kerusakan ginjal

2.2.6. Kontraindikasi dan peringantan

Losartan tidak boleh diberikan kepada :

Penderita yang hipersensitif terhadap Losartan
Anak-anak karena efektivitas dan keamanannya pada anak-anak belum diketahui
Ibu hamil dan menyusui
 6

Peringatan dan perhatian

Pada penderita dengan gangguan fungsi hati, dapat diberikan dosis losartan dengan
dosis lebih rendah, karena kemungkinan peningkatan kadar losartan di dalam darah
pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Sebagai akibat penghambatan sistem RAAS dapat terjadi gangguan fungsi ginjal yang
bersifat reversible apabila pengobatan dihentikan.
Pada pasien dengan gangguan ginjal dengan atau tanpa diabetes,sering dijumpai
gangguan keseimbangan elektrolit. (4,5)

2.3. Farmakodinamik

2.3.1. Mekanisme kerja obat

Mekanisme kerja Losartan adalah secara selektif dan kompetitif bekerja terhadap
subtipe reseptor AT1, sehingga efek Angiotensin II terhambat, dengan demikian akan
menyebabkan terjadiya penurunan tekanan darah.

Losartan menghambat efek pressor dari angiotensin II (serta angiotensin I) infus.

Sebuah dosis 100 mg menghambat efek pressor sekitar 85% di puncak dengan penghambatan
25-40% bertahan selama 24 jam. Penghapusan umpan balik negatif dari angiotensin II
menyebabkan 2 - untuk 3-kali lipat peningkatan aktivitas renin plasma dan konsekuen
peningkatan angiotensin II konsentrasi plasma pada pasien hipertensi. Losartan tidak
mempengaruhi respon terhadap bradikinin,

Losartan tidak memiliki efek pada laju filtrasi glomerulus, ginjal plasma flow atau
fraksi filtrasi. Dalam beberapa dosis tidak ada terkenal efek pada konsentrasi prostaglandin
sistemik atau ginjal, puasa trigliserida, kolesterol total atau HDL- kolesterol atau puasa
glukosa konsentrasi. (6,7)

2.3.2. Interaksi obat

o Losartan tidak berinteraksi dengan HCT, digoksin, warfarin, simetidin dan
fenobarbital.
o Losartan bila dikom binasikan dengan HCT akan memberikan efek sinergis dalam
menurunkan tekanan darah.
 7

o Sama seperti golongan Antagonis Reseptor Angiotensin II lainnya, penggunaan

diuretika hemat kalium (misalnya spironolakton, trianteren, amilorid), suplemen
kalium atau bahan mengandung kalium dapat meningkatkan kadar kalium
dalam darah.(5)

2.4. Farmakokinetik losartan

Bioavailabilitas losartan adalah sebesar 25% hingga 35%. Metabolisme losartan

terjadi di hepar dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu paruh
telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat yang
dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam.

2.4.1. Absorbsi

Diserap dengan baik melalui saluran cerna. Absorbsinya tidak dipengaruhi oleh
adanya makanan di lambung. Waktu paruh eliminasi T1/2 sekitar 1-2 jam, tetapi obat ini
cukup diberikan satu atau dua kali sehari karena kira-kira 15% losartan dalam tubuh diubah
menjadi metabolit (5-carbo9lic acid) dengan potensi10 sampai 40 kali losartan dan masa
paruh yang jauh lebih panjang T1/2 yaitu 6-9 jam T max adalah 1 h (losartan) dan 3 sampai 4
jam (metabolit). Sementara C maks obat dan metabolit aktif adalah sama, AUC metabolit
adalah 4 kali lebih besar daripada losartan.

2.4.2. Distribusi

Losartan dan metabolit aktif sangat terikat dengan protein plasma, terutama albumin. Baik
losartan atau metabolit terakumulasi dalam plasma pada dosis harian di ulang.

2.4.3. Metabolisme

Mengalami substansial pertama-pass metabolisme oleh CYP-450 2C9 dan 3A4 enzim. Empat
belas persen dari dosis oral diubah menjadi asam karboksilat metabolit aktif yang
bertanggung jawab untuk sebagian besar aktivitas reseptor angiotensin II antagonis. tidak
dapat menembus sawar darah otak.
 8

2.4.4. Ekskrei

Sebagian besar obatdiekskresi melalui feses sehingga tidak diperlukan penyesuaian dosis pada
gangguan fungsiginjal termasuk pasien hemodialisis dan pada usia lanjut. Namun, dosis harus
disesuaikanpada gangguan fungsi hepar

2.5. Toksisitas dan Cara Penanggulangan

2.5.1. Efek samping Losartan adalah :

Sakit kepala,
Pusing,
Nyeri punggung,
Pegal-pegal,
Gangguan saluran napas,
Kelelahan,
Hipotensi (tekanan darah turun di bawah normal) pada dosis awal,
Reaksi hipersensitivitas seperti ruam kulit dan angioedema,
Gangguan saluran pencernaan,
Peningkatan enzim fungsi hati yang bersifat sementara,
Gangguan fungsi ginjal yang bersifat reversible apabila obat dihentikan,
Perubahan rasa, dan
Hiperkalemia.

2.5.2. Toksisitas

Pemberian terapi obat losartan yang berlebihan akan menyebabkan penderita

mengalami Hipotensi.

Gejala toksisitas

Mual
Pusing
Pandangan kabur
Pingsan
Terasa mengantuk
 9

Kepala terasa melayang-layang

Merasa bingung

2.5.3. Penanggualangan

Untuk mengurangi efek toksisitas dari losartan, pemberian obat losartan harus
disesuaikan dengan tingkat (jenis) hipertensi penderita.(5)
 10

BAB III
PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN ORANG LAIN

3.1. Penelitian Clinical Trial Tentang Obat Losartan

3.1.1. Losartan lebih efektif dari pada atenolol pada hipertensi dengan hipertrofi ventrikel
kiri

Dahlof B, Devereaux RB, Kjeldsen SE, et al. Morbiditas dan mortalitas

kardiovaskular dalam intervensi losartan untuk pengurangan titik akhir dalam penelitian
hipertensi (LIFE): uji coba secara acak terhadap atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003

3.1.2. Dapat mencegah pertumbuhan sindrom marfan

Dalam penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Sains , Howard Hughes Medical
Institute peneliti di Johns Hopkins University School of Medicine telah menunjukkan pada
tikus bahwa losartan obat, yang diproduksi oleh Merck dan dijual di bawah nama merek
Cozaar, dapat mencegah perkembangan sindrom Marfan dan mungkin juga mengembalikan
arsitektur normal dinding aorta.

3.1.3. Losartan untuk mencegah aneurisma aorta dan komplikasi paru

Losartan telah ditemukan untuk downregulate ekspresi beta faktor pertumbuhan

transformasi (TGF-) jenis I dan II reseptor dalam ginjal tikus diabetes, yang sebagian dapat
menjelaskan efek nephroprotective nya. Efek pada TGF- ekspresi juga dapat account untuk
efikasi potensial dalam sindrom Marfan dan Duchenne distrofi otot (DMD) - losartan telah
terbukti untuk mencegah aneurisma aorta dan komplikasi paru tertentu dalam model tikus
penyakit.
 11

3.1.4. Losartan digunakan dalam pengobatan kanker payudara

Losartan sedang dipelajari untuk digunakan dalam pengobatan dari 20% dari kanker
payudara tumor positif untuk AGTR1 . The University of Michigan Comprehensive Cancer
Center diumumkan pada tahun 2009 hasil dari studi hewan yang ditemukan losartan untuk
"memblokir" - perubahan neoplastik terbalik -. disebabkan oleh gen ini.

3.1.5. Losartan sebagai perlindungan terhadap kemungkinan hilangnya otot yang rusak
atau tua

Losartan sedang diteliti sebagai obat mungkin untuk memperlambat ditandai

pembesaran aorta di Marfan dan sindrom terkait. Losartan sedang diteliti sebagai
perlindungan terhadap kemungkinan hilangnya otot yang rusak atau tua.

3.1.6. Losartan untuk menjadi penambah kognitif.

Losartan baru-baru ini telah ditemukan untuk menjadi penambah kognitif. Ini
meningkatkan memori pada orang dengan tekanan darah normal dalam kondisi standar, serta
selama tugas memori gangguan (co-administrasi skopolamin )
 12

BAB IV

DISKUSI

Hipertrofi ventrikel kiri merupakan faktor risiko yang kuat terhadap berbagai
komplikasi penyakit kardiovaskuler yang meliputi angina pektoris, infark miokard, stroke,
gagal jantung kongestif, dan kematian mendadak, sedangkan penyebab tersering hipertrofi
ventrikel kiri di dalam populasi umum adalah hipertensi
Pertumbuhan ventrikel kiri tergantung dari beban hemodinamik yang dipengaruhi oleh
faktor genetik dan lingkungan. Reaksi individual ventrikel kiri terhadap stimulus
hemodinamik berhubungan dengan kemampuan menghasilkan tahapan kejadian yang dimulai
pada tingkat membran sel, yang selanjutnya meningkatkan produksi faktor pertumbuhan.
Kemampuan ini sangat mungkin di bawah kontrol genetik, tetapi juga secara independen
berkaitan dengan besarnya ukuran tubuh dan pengaruh hormon-hormon spesifik yang
berperan sebagai pengatur pertumbuhan. Meskipun sistem renin-angiotensin telah lama
dikenal sebagai sistem hormonal, sekarang diketahui bahwa semua komponen RAS disintesis
di dalam sistem kardiovaskuler. Beberapa bukti menunjukkan bahwa sistem renin-angiotensin
yang meningkat pada hipertrofi kardiovaskular berperan dalam aktivitas hemodinamik,
mitogenik, dan pertumbuhan.
Secara umum diketahuinya faktor-faktor pertumbuhan abnormal yang memerantarai
hipertrofi kardiovaskuler menyebabkan timbulnya pandangan baru mengenai mekanisme
seluler pada perjalanan penyakit ini
 13

BAB V

KESIMPULAN

Penyakit jantung hipertensi merupakan suatu penyakit yang berkaitan dengan dampak
sekunder pada jantung karena hipertensi sistemik yang lama dan berkepanjangan. Hipertensi
merupakan satu hal komplek yang melibatkan banyak faktor yang saling mempengaruhi, yaitu
hemodinamik, struktural, neuroendokrin, seluler, dan faktor molekuler. Di satu sisi, faktor-
faktor ini memegang peranan dalam perkembangan hipertensi dan komplikasinya, di sisi lain
peningkatan tekanan darah itu sendiri dapat memodulasi faktor-faktor tersebut.

Rangsangan mekanik dan neurohormonal yang menyertai hipertensi dapat

menyebabkan aktivasi pertumbuhan sel-sel otot jantung, ekspresi gen (beberapa gen diberi
ekspresi secara primer dalam perkembangan miosit janin), dan HVK. Perkembangan HVK
dipengaruhi oleh hipertrofi miosit dan ketidakseimbangan antara miosit dan struktur
interstisium skeleton cordis.

Losartan digunakan untuk pengobatan hipertensi esensial ringan sampai berat,

terutama bila pasien tidak dapat mentoleransi efek samping batuk atau penderita yang resisten
terhadap antihipertensi golongan lain. Losartan juga dapat menurunkan risiko terjadinya
stroke pada penderita dengan penyakit jantung.
 14

BAB VI

CONCLUSION

Hypertensive heart disease is a disease associated with secondary effects on the heart
because the old systemic hypertension and prolonged. Hypertension is a complex matter
involving many factors influence each other, the hemodynamic, structural, neuroendocrine,
cellular, and molecular factors. On the one hand, these factors play a role in the development
of hypertension and its complications, on the other hand an increase in blood pressure itself
can modulate these factors.

Mechanical and neurohormonal stimuli accompanying hypertension can lead to

activation of the growth of cardiac muscle cells, the expression of genes (some genes were the
primary expression in the development of fetal myocytes), and HVK. HVK developments
influenced by myocyte hypertrophy and the imbalance between myocytes and structural
skeleton interstisium cordis.

Losartan is used to treat mild to severe essential hypertension, especially if the patient
can not tolerate the side effects cough or patients who are resistant to other classes of
antihypertensives. Losartan may also lower the risk of stroke in patients with heart disease.
 15

DAFTAR PUSTAKA

1 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The
Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. May 21
2003;289(19):2560-72
2 (http://sectiocadaveris.wordpress.com/artikel-kedokteran/penyakit-jantung-hipertensif/)
3 Goodfriend, T.L., Elliott, M.E., Catt, K.J., 1996, Angiotensin Receptors and Their
Antagonists, N Engl J Med, 334: 1649-1655
4 http.www.arisclinic.com
5 http://www.scribd.com/doc/87639118/BAB-1-Losartan

6. Bambang Priyambodo, 2007, Dalam Manajemen Farmasi Industri, Global Pustaka

Utama Yogyakarta

7. Sampurno, 2007, Peran aset nirwujud pada kinerja perusahaan: studi Industri farmasi
Indonesia, Pustaka Pelajar, Yogyakarta, hal. 61-73