(22 Octubre)

Control de la expresin gnica.

Cmo controlo que un gen se exprese o no se exprese. Ya ms o menos lo vimos

en la clase de Transcripcin, y hablamos de protenas reguladoras, vamos a ahondar un
poco en ese tema. La verdad es que vamos a hablar lo mismo pero vamos a ahondar un
poco, y vamos a tratar de pensar, de entender.

La pregunta de la clase de hoy es: por qu si yo tengo el mismo DNA, el mismo,

idntico, en todas mis clulas, o debiera, porque hay veces que mutan algunos, pero si yo
tengo el mismo DNA en todas mis clulas, por qu tengo clulas que son entre ellas tan
distintas, por qu tengo un hepatocito que es as, y porqu tengo una neurona que es as,
si yo voy al Ncleo, lo escarbo y lo secuencio, el DNA del hepatocito es idntico al de la
Neurona. Qu hace que una sea un hepatocito y que la otra sea una neurona: la expresin
de genes, y los genes se expresan a travs de protenas. Si yo a una clula X le pudiera
cambiar el patrn de expresin de genes, la puedo convertir en lo que yo quiera,
tericamente. Entonces, si yo pudiera, desde el punto de vista prctico, cambiar los genes
que expresa una clula, la puedo transformar en lo que yo quiera.

Entonces, cul es la diferencia entre el hepatocito y la neurona: los genes que

expresan. Los genes que estn expresando cada una de las clulas. Tenemos entre 30 y 35
mil genes, pero slo expresamos un nmero limitado de genes, cada clula expresa un
nmero limitado de genes. Hay genes que se expresan en todas las clulas, y hay otros
genes que expresan algunas clulas. Ejemplo: la Insulina, que es una protena. La nica
clula que expresa el gen de la insulina es la clula del Pncreas, ni si quiera todo el
Pncreas, sino que la clula del Pncreas, y ninguna otra, es la nica. En las otras clulas
el gen tambin est, pero no est expresado.

Todas las clulas, aqu tenemos una neurona y un glbulo blanco, el glbulo
blanco no tiene DNA, pero tubo, antes de llegar hasta este estado de diferenciacin, todas
las clulas tienen el mismo DNA. Pero todas son clulas totalmente distintas, desde el
punto de vista de la forma, del tamao, pero tambin son diferentes desde el punto de
vista de la funcin, y todas tienen el mismo DNA, la diferencia entre ellas es cmo utilizan
ese DNA, en realidad cmo expresan los genes contenidos en el DNA. Y, dependiendo de
qu genes se expresan, en un momento determinado, o durante el transcurso de la
diferenciacin de una clula, es que llegamos a cada una de estas clulas, que le llamamos
clula diferenciada. Entonces, diferentes tipos de clulas existen, o se producen, porque
finalmente expresan, o contienen, diferentes protenas, que venan expresadas en los
genes, es decir, se le expresaron diferentes genes, produjeron diferentes protenas, que la
hicieron ser la clula que es y no otra. Esa es la nica diferencia.

1. Control de la Expresin Gnica.

 Esta pregunta que nos estamos haciendo nosotros hace bastantes aos se la hizo
un grupo de investigadores ingleses, el Sr. Gordon, y disearon un experimento, y lo que
hizo el Sr. Gordon fue tomar clulas de la piel, clulas total y absolutamente diferenciadas,
en este caso de un sapo, tom las clulas de la piel, las cultiv, y tom un vulo, lo coloc
bajo los rayos UV, por lo tanto el Ncleo que tena el vulo se destruy, y lo que hizo el Sr.
Gordon fue tomar este Ncleo de clula diferenciada, y se lo inyect al vulo, y sorpresa:
el vulo se parti modificando, dividiendo, y produjo la larva, produjo un ser, un clon, un
clon del mismo sapo al que le sac las clulas de la piel, produjo un clon, y l demostr con
este experimento que, aunque la clula estuviera diferenciada, en el Ncleo todava
estaba toda la informacin para producir un nuevo ser, completa la informacin.

Doly: le sacaron clulas diferenciadas de la mama, y estas clulas diferenciadas de

la mama de la oveja, tomaron el ncleo, lo pusieron en un vulo de oveja, al que le haban,
con luz UV, destrozado el Ncleo, y esperaban y no pasaba nada como en el caso del sapo,
hasta que a los escoceses se les ocurri darle unos impulsos elctricos y se produjo el clon
de oveja.

Con el experimento del Sr. Gordon, entonces, se demostr que una clula
diferenciada tiene toda la informacin gentica, porque con una clula diferenciada se
pudo producir un nuevo ser. Ahora, genticamente idntico al donante del Ncleo, un
clon.

El Sr. Gordon se gan el Nbel con un japons, que no me acuerdo el apellido, y

este cientfico japons hizo totalmente lo contrario. El seor japons tom una clula
diferenciada y la transform en una clula totipotencial. l, a partir de una clula que ya se
haba diferenciado, pudo regresarla, porque todas las clulas diferenciadas vienen de
clulas totipotenciales, al principio fuimos una sola clula, los dos gametos se juntaron y
formaron el cigoto, una sola clula, y a partir de esa clula que se dividi muchas veces,
terminamos nosotros. Lo que hizo l fue al revs: l a partir de una clula diferenciada, la
regres a clula totipotencial. En ese minuto la comunidad cientfica pensaba que la clula
se diferenciaba hasta el final y mora, no haba nada que hacer con ella; y hoy da, el seor
japons nos demostr que la podemos devolver.

Dijimos entonces, que las clulas no difieren entre s porque tengas distintos
genes, sino que porque los expresan de diferente forma. La expresin de un gen es,
finalmente, producir la protena, entonces la expresin de un gen yo la puedo regular en
todos los niveles, desde el nivel de la transcripcin, el procesamiento, el transporte a
travs del Ncleo, la traduccin, y finalmente el que se ensamble correctamente, tengo
muchos niveles donde puedo controlar, finalmente, la expresin del gen, porque puedo
formar la protena, pero si la protena no est activa es como si no estuviera formada, por
lo tanto incluso puedo regular la expresin de ese gen en el ltimo de los niveles.

2. Control de la Expresin Gnica.

 Sin embargo, de todos los posibles lugares donde puedo regular la expresin de
los genes, sabemos que la mayor parte de los genes se regulan a nivel de la transcripcin,
se transcriben o no se transcriben, la mayora. La transcripcin de tRNA y rRNA no est
regulada, ya que estos se necesitan todo el tiempo, entonces se estn transcribiendo
constantemente, de hecho, estn altamente repetidos, como los que vimos en el nuclolo,
y no solo los genes del rRNA estn altamente repetido, sino que los tRNA tambin; ambos
se estn transcribiendo constantemente.

Otro concepto que quiero que quede claro es lo que es un gen regulador, no
protena reguladora de genes, gen regulador, versus gen estructural. Un gen regulador es
un gen que codifica para una protena reguladora, y protena reguladora de la expresin
de genes, a ese le decimos gen regulador; para diferenciarlos de un gen estructural, por
ejemplo el gen de la actina, la Tropomiosina, de los filamentos intermedios, etc. Un gen
estructural tambin codifica para una protena estructural, y los genes reguladores para
una protena reguladora de la expresin de genes. Y esta protena reguladora de genes
acta en el Ncleo, y lo que hace es regular la expresin de los genes: puede activar la
expresin de los genes, o la puede inhibir. Lo que les quiero decir con eso es que la clave
de la diferenciacin de una clula son las protenas reguladoras de la expresin de genes,
es decir, si se expresa, se van a expresar un montn de otros genes, pero si no se expresa,
no se van a expresar.

Las protenas reguladoras reconocen, o interaccionan, con el surco mayor en el

DNA, es una interaccin directa, protena DNA, la protena reconoce una secuencia
especfica en el DNA, interacciona con esa secuencia y puede: o activar la transcripcin, o
inhibir la transcripcin. La interaccin es por fuerzas no covalentes, no son interacciones
covalentes, no son enlaces fuertes los que se producen, son fuerzas no covalentes, es
decir, enlaces dbiles.

Aqu tenemos representada una protena, la Asparargina, aqu tenemos el grupo

Amida, y cmo a travs de estos tomos se estn formando interacciones no covalentes
con la Timina y la Adenina, a nivel del surco mayor.

Existen familias de protenas reguladoras de genes, listas largas de familias de

protenas reguladoras de genes, y estas protenas reguladoras tienen motivos de unin, se
agrupan por el motivo de unin, la forma que tienen ellas y la forma en que se unen,
interaccionan, con el DNA, y a eso se les llama motivos de unin, y existen 4 familias que
nosotros vamos a nombrar de tipos de protenas reguladoras de la expresin de genes,
con diferentes motivos de unin:

1. Protenas de la familia Hlice Vuelta Hlice: tiene que ver con la forma que
tienen.
2. Protenas de la familia con Homeodominio.
3. Familia de las protenas que contienen los dedos de Zinc, se llaman protenas
con dedos de Zinc, porque tienen un in Zinc asociado a la protena.
3. Control de la Expresin Gnica.
 4. Protenas de la familia de las Cremalleras de Leucina (cierreclair).

Y como ven, todas interaccionan a nivel del surco mayor. Esa es la interaccin que
hay entre las protenas y el DNA, que las agrupamos para estudio en estas cuatro
familias, y que la nica diferencia entre ellas es cmo interaccionan con el DNA y
las caractersticas que tienen ellas. Pero todas interaccionan a nivel de enlaces
dbiles.

Aqu tenemos la del tipo Hlice Vuelta Hlice, como vemos aqu hlice vuelta
(giro ) hlice , y cmo ah arriba interaccionan a nivel del surco mayor. Aqu hay otra
representacin, cmo interaccionan a nivel del surco mayor, y regulan la expresin de los
genes, ya sea activando la expresin, o inhibiendo la expresin, porque podran ser ambos
casos.

Despus tenemos las que se llaman las familias de los Homeodominios, que se
parecen un poco, tienen ms dominio que la hlice vuelta hlice, y vemos cul es la
interaccin a travs de estos aminocidos, interacciones no covalentes a nivel del surco
mayor. Estas se agrupan porque son importantes estas protenas reguladoras durante el
desarrollo embrionario, que es donde ms se van dividiendo las clulas en diferentes tipos
celulares, y se llaman con Homeodominio porque tienen estos dominios que se parecen y
son importantes en lo que es la regulacin de la expresin de los genes en el perodo
embrionario, embriognesis.

Despus tenemos las protenas de la familia que tienen estos dedos de zinc, y la
verdad es que tienen estos tomos de zinc, ms de uno, y como ustedes ven la interaccin
siempre a nivel de los surcos mayores, no solo con un surco sino con varios surcos.

Finalmente tenemos las Cremalleras de Leucina, que como les deca son como
verdaderos perros de la ropa, y si estoy yo ah no se va a formar ninguna burbuja de
transcripcin, por ejemplo.

Qu es lo que ocurre realmente con esas protenas que hacen que en algunos
casos se active la transcripcin y en otras se inhiba: para poder partir entendiendo, y llegar
finalmente a los eucariontes, vamos a partir de nuevo por los procariontes porque son los
ms simples, los que ms hemos estudiado, los que ms conocemos. Pero desde el punto
de vista mecanstico, de cmo funcionan se parecen, no es igual, porque ya vemos que el
DNA eucarionte no es igual al procarionte, pero ms o menos se parecen. Entonces, nos va
a servir esto como modelo, para entender el vocabulario, y para entender qu es lo que
est ocurriendo que hace que un gen se transcriba o no se transcriba en un caso
determinado.

Primero, lo que tenemos que hacer es definir. La regulacin gnica puede ser
negativa, eso significa que no se transcriben los genes, o puede ser positiva, lo que
significa que s se transcriben los genes. Las protenas reguladoras que inhiben la

4. Control de la Expresin Gnica.

transcripcin se llaman represores, regulan la expresin de genes en forma negativa. Si
est presente un represor, lo que va a ocurrir es que no va a haber transcripcin, pero
para mala suerte nuestra, estas protenas, represores, unen, generalmente, ligandos,
molculas pequeas, a veces no tan pequeas, pero unen ligandos, entonces estos
represores pueden estar activos o inactivos. Si yo tengo un represor activo, no hay
transcripcin de genes, pero si yo tengo el represor, pero el represor est inactivo, s se
van a transcribir los genes, entonces yo puedo tener, como en este caso, tengo un
represor, y en este caso de aqu, el represor activo, que no est unido al ligando, y en este
caso de aqu, porque tenemos todas las posibilidades, el represor activo si est unido a
ligando. Entonces, puedo tener todas las posibilidades. La protena reguladora que inhibe
la transcripcin se llama represor. Los represores, la mayora de las veces, unen ligandos, y
a veces estn activos con ligando, y otras estn activas sin el ligando, va a depender del
represor.

En este caso, el represor, adivinen dnde se va a unir en los procariontes, en qu

sitio, o cerca de qu se va a unir, en los procariontes el represor, para que la transcripcin
no ocurra, el represor activo: cerca del promotor, donde se est tratando de formar la
burbuja de transcripcin, y no deja que se forme. No necesariamente en el promotor, pero
generalmente muy cerca de l.

Entonces, aqu tenemos un represor activo cuando no est unido al ligando, y se

va a unir cerca de la zona del promotor, y esa zona, esa regin donde se une el represor, lo
vamos a ver despus en el ejemplo de los operones, tiene un nombre cientfico tambin,
por eso me quiero poner de acuerdo en la nomenclatura, porque es lo ms difcil de
entender aqu, son los nombres, y no la forma en que se reprime o se inhibe la
transcripcin de un gen.

En este caso, el represor activo tiene unido el ligando, cuando tiene el ligando est
activo, y est reconociendo una zona especfica en el DNA, que obviamente esta
inhibiendo, en el caso de los procariontes, la burbuja de transcripcin.

Las protenas que activan la transcripcin se llaman los activadores, y esos

activadores pueden estar activos o inactivos, igual que en el caso de los represores.
Tambin pueden unir ligando, y a veces unido al ligando va a estar activo, y a veces,
cuando no est unido al ligando, est activo, es decir, tambin tengo todas las opciones.

En el caso de los activadores, como vemos ac, tenemos activadores que unido al
ligando es inactivo, y cuando est, en este caso ac, unido al ligando, es activo, tengo las
dos opciones. Aqu es parte de que se permita el inicio, o la formacin, de la burbuja de
transcripcin. El activador, si es que este gen tiene un activador, tiene que estar activo
para que se pueda transcribir, y activo puede ser con ligando en un caso, o podra ser sin
ligando en otro caso.

5. Control de la Expresin Gnica.

 Para que un gen se pueda transcribir, el represor tiene que estar inactivo, porque
si est activo no hay transcripcin, y hay genes que tienen represores y activadores, y lo
que tiene que ocurrir ah es que el activador tiene que estar activo, y el represor tiene que
estar inactivo, porque si cualquiera de las dos cosas no se cumple, no se transcribe el gen.

Opern Triptofano.

Un Opern en las bacterias es un trozo de DNA que se transcribe completo, y en el

que encuentro ms de un gen. Los mRNA en los procariontes pueden ser poli-cistrnicos,
pueden codificar ms de un gen. Un puro promotor, pero varios genes a partir de ese
promotor, entonces, cuando yo transcribo este pedazo de DNA en RNA, no transcribo un
solo gen, sino que transcribo varios, y en el caso del Opern Triptofano son 5 genes a la
vez.

En las bacterias estos operones, un promotor, muchos genes que se transcriben a

partir de un solo promotor, generalmente ocurre en las vas metablicas, porque en las
vas metablicas yo voy a partir de un sustrato, lo paso a producto, ese producto a otro
producto, y finalmente obtengo el producto final, porque no lo hago, finalmente, una sola
reaccin, y los operones contienen las enzimas de la va completa. Entonces, cuando yo
quiero sintetizar algo y soy bacteria, y quiero sintetizar algo, transcribo el Opern
completo porque estn todas las enzimas que me sirven para sintetizarlo, y las sintetizo
todas a la vez, y en la misma cantidad, y tengo entonces esa va metablica activa.

En el caso del Opern Triptofano, porque los genes que estn codificados en el
Opern son las enzimas, o molculas, que me permiten la sntesis, intrnseca, en los
procariontes, en la bacteria, de el aminocido Triptofano. Son las enzimas, codifica las
enzimas que me permiten biosintetizar Triptofano dentro de la clula procarionte.

Aqu es lo mismo, aqu tenemos un solo promotor, y a partir de ese promotor 5

genes distintos, y esos genes son para las enzimas que permiten la biosntesis de
Triptofano.

Yo les dije que el sitio, esta zona que es reconocida por la protena reguladora, ya
sea activador o inhibidor, en el caso de los procariontes se llama el Operador, as como en
el caso de los eucariontes se llamaban los Enhancer, en el caso de los procariontes se
llama el sitio operador, pero es lo mismo.

Generalmente, los operadores en los procariontes estn entre las secuencias

consenso, o muy cerca, entonces cualquier cosa que llegue ah se impide que se forme la
burbuja de transcripcin, o, si es un activador, estimula a que se forme la burbuja de
transcripcin.

6. Control de la Expresin Gnica.

 El Opern Triptofano tiene un sitio operador, y a este sitio operador se puede unir
un represor, pero el represor se va a unir ah si est activo, si est inactivo no se une, si no
hay unin del represor, los genes se transcriben, si es que hay unin del represor no hay
transcripcin de los genes, por lo tanto la bacteria no necesita las enzimas de la sntesis de
Triptofano.

Cundo la bacteria va a hacer esto, o esto, lo va a hacer si est en un medio cultivo

con Triptofano, o en un medio cultivo sin Triptofano. Si yo la tengo en un medio cultivo
con Triptofano, los genes no se van a transcribir, porque es el mismo Triptofano el ligando
del represor, y cuando el Triptofano se une al represor, el represor est activo, y si est
activo, est unido al sitio operador, y si est unido al sitio operador, no hay cmo se forme
la burbuja de transcripcin. Si la bacteria est en un medio cultivo sin Triptofano, la nica
posibilidad para seguir sintetizando sus protenas, porque todas van a necesitar
Triptofano, es que lo sintetice ella misma, por lo tanto si los necesita sintetizar, necesito
todas las enzimas de la va metablica de la sntesis del Triptofano. Si no hay Triptofano, el
represor est inactivo, si est inactivo no est unido a la secuencia, no est
interaccionando con el sitio operador, y si no est interaccionando con el sitio operador se
puede formar la burbuja de transcripcin, y los genes se transcriben, por lo tanto tengo
todas las enzimas, y puedo sintetizar mi propio Triptofano. Esto hasta que a m, bacteria,
me coloquen en un caldo cultivo de nuevo con Triptofano.

(27 Octubre)

Entonces, la pregunta que nos habamos hecho era que, por qu si todas las
clulas tienen el mismo DNA, son tan diferentes entre ellas: por los genes que expresan.
Todas tienen los mismos genes, los 45 mil genes que vimos que tienen las clulas
eucariontes humanas, pero dependiendo de qu genes se expresan es finalmente qu
clulas son, cmo se van a diferenciar, o en qu se van a diferenciar estas clulas. Y desde
el punto de vista terico, porque a veces no prctico, pero al menos terico, si yo tuviese
la capacidad de cambiar la expresin de los genes de una clula, la podra convertir en
otra.

Opern Lactosa.

Los operones slo los encontramos el procariontes, y no es ms que a partir de un

solo promotor, para la transcripcin, despus de ese promotor vienen diferentes, o
pueden concentrarse, ms de un gen, y generalmente las bacterias utilizan estos operones
en las vas metablicas.

La diferencia que tiene el Opern Lactosa con el Opern Triptofano es que aqu no
hay una protena reguladora, sino que hay dos protenas que van a regular que este
Opern se transcriba o no. Y una de las protenas reguladoras es un activador, y la otra un
represor, tengo ambos en este caso.

7. Control de la Expresin Gnica.

 Este Opern tiene un nico sirio promotor, los operones tienen un nico sitio
promotor, y tengo 3 genes que codifican para 3 protenas distintas, las 3 involucradas con
el metabolismo de la Lactosa. Adems del promotor, los 3 genes que vienen despus del
promotor, tenemos el sitio operador, que es el sitio donde la protena activadora activa la
transcripcin del Opern.

Las 3 protenas que se producen a partir de la transcripcin de este Opern son, en

la bacteria:

1. Protena transportadora que se expresa en la membrana de la bacteria, que es

un receptor de membrana, una permeasa, para que si la bacteria est en un
medio con lactosa, sta pueda entrar dentro de la clula.
2. Enzimas, que forman parte del metabolismo de la lactosa dentro de la clula,
porque la lactosa es un disacrido, entonces para obtener los monosacridos
para que la bacteria los pueda meter en la Gluclisis (Lactosa = Glucosa +
Galactosa), para obtener energa.

Entonces, si ese Opern est activo, la bacteria puede metabolizar lactosa, para
obtener energa. Pero cundo lo va a tener activo: si hay lactosa en el medio, porque si esa
bacteria est en un medio sin lactosa no tiene sentido que produzca esto, porque hay que
invertir mucha energa. Entonces, en un medio sin lactosa la bacteria va a tener que tener
este Opern apagado.

La bacteria, en presencia de glucosa y lactosa, siempre va a preferir la glucosa,

porque para ella es ms fcil el metabolismo de la glucosa que el de la lactosa. Pero si ella
estuviera en un medio donde no hay glucosa, y slo hay lactosa, lo nico que le queda
para obtener energa es la lactosa.

En el Opern lactosa vamos a encontrar un sitio operador, est el promotor, pero

adems hay otro sitio, que tambin es un sitio regulador dentro del DNA, que est
cercano, en los procariontes los sitios reguladores estn cerca, que en este caso se llama el
sitio CAP. Al sitio operador se une un represor, al sitio CAP se une un activador, y el
activador se llama CAP, y CAP, esta protena activadora llamada CAP, es activa slo si est
unida a una molcula de cAMP. Si hay cAMP, CAP est activo, represor activo; si no hay
cAMP en el medio, CAP est inactivo.

Entonces, en el caso del Opern Lactosa tengo un activador y un represor. El

represor se une al sitio operador, y el activador, en este caso, se une a CAP. Entonces,
tengo un represor y un activador.

Aqu tenemos el sitio promotor, y el activador es activo si hay cAMP en el medio, y

el activador es inactivo si no hay cAMP en el medio, porque este es el ligando que activa al
activador, y si no hay ligando est inactivo.

8. Control de la Expresin Gnica.

 CAP se une a su sitio, a esta secuencia, sitio CAP en el DNA, cuando tiene unido
cAMP, y lo que hace realmente en la bacteria es estirar el DNA, y al estirarlo deja expuesto
el promotor, por lo tanto, y todo lo que implica el inicio de la transcripcin se puede
iniciar, se puede unir , se une al promotor, y finalmente se forma la burbuja de
transcripcin, y se puede iniciar la transcripcin. Esta molcula, el cAMP, est
directamente relacionada con la presencia o ausencia de glucosa. Si no hay glucosa en el
medio hay cAMP presente; si hay glucosa en el medio, no hay cAMP, o concentracin baja;
por lo tanto, este activador est activo slo si no hay glucosa en el medio.

Tenemos CAP, activador activo, por lo tanto tengo el promotor expuesto, lo que
significa que la RNA polimerasa, o el , puede reconocer esta secuencia, que dijimos que
se llamaban consenso, el TATA box, se une, y se puede formar la burbuja de transcripcin,
pero slo se va a poder transcribir si el represor est inactivo. Si el represor est inactivo,
entonces puedo transcribir; si el represor est activo, y est unido al sitio operador, por
ms CAP que haya, no voy a poder transcribir este Opern.

El que regula al operador es la Lactosa. Si hay Lactosa, el represor est inactivo,

porque aqu es al revs que en el caso anterior: cuando est el metabolito, el ligando, el
represor est inactivo; sin el ligando, el represor est activo. Y aqu tenemos las dos
condiciones: el activador activo en ausencia de glucosa; el inhibidor, represor, est
inactivo en presencia de Lactosa. Entonces, tengo que tener Glucosa en el medio y tengo
que tener Lactosa en el medio para que se pueda transcribir el Opern. Entonces:

1. Hay glucosa y hay lactosa: el Opern est en off, porque si hay glucosa no hay
cAMP, y si no hay cAMP no hay activador CAP activo.
2. Si no hay lactosa, tengo el represor activo, y si tengo el represor activo unido al
sitio operador, tampoco hay sntesis.
3. Si tengo el activador activo, porque no hay glucosa, pero tengo el represor
activo, porque no hay lactosa en el medio, tambin Opern en off.
4. Las nicas dos condiciones que me permiten la transcripcin del Opern es
que no haya glucosa en el medio, por lo tanto hay cAMP, y por lo tanto tengo
el activador CAP activo; y que haya lactosa en el medio, represor inactivo, y
tengo el Opern en on.

En el caso anterior, en el caso del Opern Triptofano, era ms simple, porque

tenamos el represor que se una al sitio operador. Represor inactivo, entonces haba
transcripcin; represor activo, el Triptofano era el ligando que activaba al represor, no
haba transcripcin.

Aqu, adems de eso, tenemos que tener al activador activo, porque si no, no hay
transcripcin. Entonces, as como un activador y un represor, obviamente siempre el
activador activo y el represor inactivo, van a permitir la transcripcin.

9. Control de la Expresin Gnica.

 El Opern est slo en los procariontes. Nosotros, los eucariontes, no tenemos
operones. Opern es: un promotor a partir del cual se transcribe ms de un gen. Nosotros
por gen tenemos un promotor. El RNA que se produce cuando se transcribe un Opern, se
llama RNA poli-cistrnico, muchos genes con un opern, mRNA que est codificando
muchos genes en una sola hebra de mRNA; nosotros es una sola, nosotros somos mono-
cistrnicos.

Transcripcin en clulas eucariontes.

En nuestras clulas tenemos 3 RNA polimerasas: la I, la II y la III. La II es la que

transcribe los mRNA. Tambin dijimos que participan factores de transcripcin. Nosotros
tambin tenemos protenas represoras y activadoras, que pueden influir en la
transcripcin. La gran diferencia con los procariontes es que las regiones reguladoras,
primero, tienen otro nombre, pueden ser enhancer o silencer, en cambio que en los
procariontes se llama sitio operador en los represores, y los activadores tienen diferentes
nombres. Nosotros les decimos silencer y enhancer. Y, segundo, estn lejos de donde se
encuentra el gen.

Y lo otro que tenemos que tomar en cuenta nosotros, es el empaquetamiento del

DNA, y aqu tenemos una forma distinta de regular la expresin de genes, que los
procariontes no tienen, y esa forma distinta es a travs de la modificacin covalente de las
histonas, que ya lo hablamos, cdigo de histonas, las histonas se modifican qumicamente,
se acetilan, se metilan, se fosforilan, genes se expresan o no se expresan, y tenemos que
sumarlo a la regulacin de la expresin de esos genes, que en el caso de los procariontes
no existen.

Aqu tenemos nuestra burbuja de transcripcin, y tenemos factores generales,

tenemos mediadores, que estn dentro de la categora de factores generales; aqu
tenemos un activador, el activador es reconocido por una parte de la burbuja para activar
la transcripcin, y por otro lado una secuencia especfica en el DNA, que generalmente
est lejos, alejada de donde est el promotor, y esa secuencia tiene un nombre, y se llama
un enhancer.

Si estiramos nuestro DNA lo vemos as, aqu parte el gen para all, aqu est el
TATA box, el promotor, y aqu est el enhancer, donde por una parte el activador
interacciona con el sitio en el DNA, y por otra parte forma parte de la burbuja de
transcripcin para que se pueda iniciar la transcripcin. Cuando se inicia la transcripcin,
esta zona del promotor no se transcribe, slo se requiere para que se forme este complejo
inicial, o de inicio de la transcripcin, y se parte transcribiendo desde ms all,
generalmente desde el cero, o desde el +1 en adelante. Pero eso no significa que la
secuencia que codifica a la protena parta en el 1, generalmente aqu hay una zona que no
codifica la protena porque el AUG est, generalmente, un poco ms all de el primer
nucletido del mRNA, que se sintetiza a partir del templado de DNA. Aunque el promotor

10. Control de la Expresin Gnica.

no se transcriba, dijimos que si hay mutaciones en esta secuencia, en el TATA box, en esta
secuencia de los promotores, puede ser que esos genes no se transcriban nunca.

Nosotros, los eucariontes, adems de tener estos activadores y represores, es

decir, protenas que regulan la expresin de un gen, y por eso que digo protenas que
regulan, porque puede ser positiva o negativamente, nosotros tenemos que tener en
cuenta tambin el empaquetamiento del DNA, los nucleosomas. Nuestro DNA est
enrollado en un centro de protenas, esas protenas son histonas, y esas histonas se
pueden modificar.

Por ejemplo, aqu tenemos representado nuestro DNA, con las histonas, y el sitio
promotor est ah escondido, no est a la vista, no est, en el fondo, en un lugar en donde
pueda interaccionar con los factores generales de la transcripcin para que se pueda
iniciar la transcripcin. Y cmo inicio la transcripcin, independiente que haya protenas
reguladoras o no, generalmente estas protenas reguladoras reconocen una secuencia,
pero a veces el reconocimiento de esa secuencia lo que puede traer son, a esas zonas,
enzimas que modifican las histonas, ya sea acetilasa, metilasa, o quinasa. En este caso lo
que se trajo fue una acetilasa, y lo que va a hacer es que, cuando est reconociendo la
protena activadora, va a quedar activa, por lo tanto va a estar acetilando las colas de las
histonas, y vimos que en el cdigo de histonas, histonas acetiladas los genes se
transcriben; histonas fosforiladas genes se transcriben; histonas
metiladas genes en silencio, no se transcriben.

O, por otra parte, esa protena reguladora, lo que puede hacer es traer a la zona
donde ella est interaccionando con el DNA este factor, que se llama factor remodelador
de la cromatina, y este factor lo que hace es partir abriendo los nucleosomas, por lo
menos momentneamente, para que quede expuesto el sitio promotor, y puedan llegar
los factores de inicio de la transcripcin, y se pueda formar la burbuja de transcripcin.

Tenemos que tener en cuenta entonces, que no solo las protenas reguladoras
regulan, porque son activadores o represores, directamente, sino que porque en el fondo,
puedo tambin a travs de las histonas, modificar las histonas, modificaciones qumicas,
que me pueden permitir la exposicin del sitio promotor para que se inicie la
transcripcin. Y dijimos que no era una la protena reguladora, en este caso tenemos 7
protenas, a veces son muchas las protenas que tienen que concertarse para que un gen
se exprese, no siempre, pero a veces s, y esto para formar el inicio de la transcripcin,
porque una vez que la inicio, la polimerasa se va sola, y transcribe el gen. Pero necesito
formar esto, que es la parte esencial para que se pueda iniciar la transcripcin de un gen,
en el caso de los eucariontes.

En este caso, hay un ejemplo, el cual es el ejemplo cmo los glucocorticoides, o

glucocorticoides en especial, no slo permiten que se inicie la transcripcin de un gen, sino
que de 3 genes distintos. La misma molcula, el mismo corticoide, no slo activa la
transcripcin del gen 1, sino que del 1, 2 y 3, y a lo mejor por mecanismos diferentes, pero
11. Control de la Expresin Gnica.
aparece la hormona, la hormona se une a su receptor, y unida a su receptor, que es una
protena, esa protena pasa a ser un factor transcripcional activo, un activador, y se une,
cuando est activo, a un enhancer, y cada uno de estos genes puede tener el enhancer en
diferentes sitios, llegan diferentes otras protenas, se concertan entre ellas, y se puede
iniciar la transcripcin, en este caso de los 3 genes. Un mismo activador, puede iniciar,
activar, la transcripcin de diferentes genes; no necesariamente un activador activa a un
gen, pueden ser diferentes genes con el mismo activador.

Fibroblasto: hay una protena, una sola, y esa protena la llamaron MyoD, que si
aparece, en este caso en el Fibroblasto, el Fibroblasto se diferencia, inicia un proceso de
diferenciacin, a clula muscular. Parte activando todos los genes que necesitan las clulas
musculares para ser clulas musculares. Una sola protena es capaz de transformar este
Fibroblasto en clula muscular, y esa protena es la protena reguladora MyoD. Si yo al
Fibroblasto le logro activar el gen para MyoD, porque la protena MyoD es una protena
reguladora, pero tambin hay un gen para MyoD, y si yo pudiera activar el gen del MyoD,
podra producir clulas musculares a partir de Fibroblastos. Entonces, en este caso, slo
una protena induce la diferenciacin a una clula especfica, de Fibroblasto a clula
muscular.

Cmo se forman, entonces, todos nuestros tipos celulares: al final de todo es, por
qu protena reguladora de la expresin de genes vamos a encontrar en esa clula. La
teora es que: si yo parto de un precursor inicial, por ejemplo en la fusin de gametos, si es
que fuera la fusin de gametos, obtengo el cigoto, a ese cigoto, esa clula inicial, se va a
dividir en dos, y se va a dividir en dos clulas iguales, pero esas clulas iguales, si alguna de
ellas recibe una seal, una molcula seal, y esa seal induce la expresin de una protena
reguladora, cuando esta clula se divida, ya que la otra no tiene la protena reguladora, ya
son distintas, porque en una se estn expresando genes que en la otra no, o viceversa; y
aqu se estn NO expresando genes que aqu s; por lo tanto, ya son diferentes. Si esa
clula se divide, y una de ellas recibe otra seal distinta, ya es distinta la clula hija, porque
al recibir otra seal, expres una protena reguladora de la expresin de genes que la
madre no tena, por lo tanto entre ellas dos ya son diferentes; etc.

Memoria celular.

Cuando una clula se est dividiendo, y ya se ha transformado, porque le han

llegado seales distintas, y est expresando protenas reguladoras de la expresin de
genes diferentes, cuando esa clula se divide, si es que se puede dividir, no slo se le
divide el Ncleo, sino que tambin se le divide el citosol, por lo tanto tambin los factores
solubles que hay en esa clula. y, dentro de esos factores solubles vamos a tener las
protenas reguladoras de la expresin de genes. Entonces, cuando una clula se divide en
dos clulas hijas, las dos clulas hijas son idnticas a la madre, en qu sentido: en que
expresan los mismos genes que expresaba la madre, porque tiene las mismas protenas
reguladoras de genes, y que despus, recibiendo otras seales, se puede ir transformando

12. Control de la Expresin Gnica.

en otra. Y no solo quedan con esas protenas reguladoras, sino que hoy da sabemos que
en muchos casos, cuando baja el nivel de esas protenas reguladoras, ellas son reguladoras
de su propia expresin, por lo tanto, si es que baja la cantidad, igual nuevamente se
vuelven a producir. Eso se llama Memoria Celular.

Aqu es otro ejemplo. En este caso, los investigadores trabajaban en mosca,

trabajaban con la larva de la mosca, y ellos saban que en la larva haba un grupo de
clulas, a partir de ellas, cuando la larva se iba desarrollando, finalmente se formaba el
ojo, y adems saban cules eran las clulas desde las cuales se formaba la pata. Lo que
hicieron fue tomar las protenas reguladoras de la expresin de los genes de los ojos, y se
las inyectaron a las clulas de las patas, y se encontraron con que la mosca tena un ojo en
la pata, y era una protena la que llevaba a esa clula a transformarse en un rgano, y los
rganos estn formados por ms de un tipo celular.

Entonces, por qu son tan diferentes una neurona con un glbulo blanco, y el DNA
es exactamente igual: porque cada una de ellas, pncreas, corazn, clulas nerviosas, etc.,
la expresin de sus genes es distinta, y esa expresin diferenciada de los genes hace que
una sea clula pancretica, la otra sea un tipo de clula distinta, y la otra tambin. Hay
genes que se expresan en todas las clulas, que son genes comunes en todas, por ejemplo
la gliclisis, todas las clulas hacen gliclisis, sin excepcin, por lo tanto en todas se van a
expresarlas 10 enzimas distintas de la gliclisis, en todas; pero la clula, por ejemplo, -
pancretica es la nica que expresa el gen de la insulina, por lo tanto ella es la nica que
tiene el gen de la insulina activo, para que se transcriba, se traduzca y se forme la insulina.

Entonces, por qu una clula es una y la otra es otra: porque hay, en el fondo, una
expresin selectiva de los genes, que la hace ser lo que es.

13. Control de la Expresin Gnica.