Você está na página 1de 12

DOI: 10.5433/1679-0367.

2013v34n2p125

Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e


suas implicaes

Epigenetics: gene expression regulation at transcriptional level and


its implications

Everton de Brito Oliveira Costa1,2; Cristiane Pacheco2

Resumo
A epigentica compreende um conjunto de mecanismos que promovem a regulao da expresso gnica
a nvel transcricional atravs de modificaes qumicas no DNA e na cromatina, como metilao,
acetilao e fosforilao, que resultam na conseqente mudana fenotpica do indivduo sem, no
entanto, ocorrer nenhuma alterao na seqncia do DNA. Essas modificaes qumicas no DNA so
constantemente feitas e desfeitas durante toda a vida do indivduo, exceto para marcaes qumicas
constitutivas que so herdadas geneticamente, visto que freqentemente os indivduos entram em
contato com agentes promotores desses fenmenos durante a vida. Alteraes nos padres epigenticos
promovendo a expresso aberrante ou o silenciamento de determinados genes podem aparecer em
organismos com idade avanada, e em uma ampla variedade de eventos e patologias como no cncer, na
inativao do cromossomo X, no imprinting genmico, e em diversas sndromes de ordem neurolgica
e de prejuzo no desenvolvimento motor. Desse modo, busca-se atualmente o desenvolvimento de
drogas que possuem a capacidade de reverter as marcaes qumicas alteradas em regies especficas do
genoma relacionadas a determinadas doenas. Uma maior compreenso desse universo da epigentica
associada com suas implicaes aos estados fisiolgicos normais e patolgicos mostra-se como uma
grande promessa nessa era molecular, para o desenvolvimento de ferramentas profilticas, diagnsticas
e teraputicas de uma ampla variedade de doenas.
Palavras-chaves: Metilao. Acetilao. Imprinting genmico. Terapia epigentica.

Abstract
Epigenetics includes several mechanisms that promote the gene expression regulation at transcriptional
level through chemical changes in DNA and chromatin, such as methylation, acetylation and
phosphorylation, resulting in phenotypic change without no changes occur in the DNA sequence.
These DNA chemical changes are constantly made and unmade throughout the individual life, except
for constitutive chemical markings that are genetically inherited, because often people are in contact
with agents that promote these phenomens during their lifes. Changes in epigenetic patterns promoting
aberrant expression or gene silencing may appear in aged organisms, and in a wide variety of events and
conditions such as cancer, X chromosome inactivation in genomic imprinting, and in various neurological
and motor development syndromes. Thus, seek currently drugs development that have the ability to
reverse altered chemical markings in specific regions of the genome related to certain diseases. A greater
understanding of the epigenetic universe associated with its implications to normal physiological and
pathological states, it is a great promise in molecular era to development of prophylactic, diagnostic and
therapeutic tools of a wide variety of diseases.
Keywords: Methylation. Acetylation. Genomic imprinting. Epigenetic Therapy.

*Correspondncia autor: 1Laboratrio de Biologia Celular Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto, Rua Tenente Cato Roxo,
2501, Cidade Universitria, Ribeiro Preto/SP, Brasil, CEP: 14051-140, E-mail: evertoncosta_biomedicina@yahoo.com.br.
2
Departamento de Cincias Biolgicas e da Sade, Centro Universitrio da Grande Dourados/MS, Brasil.

125
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

Epigentica especfico dentro de linhagens celulares durante


geraes. Desse modo, o fentipo passa a ser
O termo epigentica significa em adio
resultado no apenas do gentipo, mas tambm
informao gentica codificada no DNA
do epigentipo, o qual permite um segundo nvel
(FEINBERG; TYCKO, 2004) e genericamente
de controle da expresso gnica e que se mostra
utilizado para definir mudanas que ocorrem na
to plstico quanto o gentipo (GIBBS, 2007;
expresso gnica sem, no entanto, ocorrer nenhuma
JIANG; BRESSLER; BEAUDET, 2004; JIRTLE;
alterao na seqncia do cdigo gentico (GIBBS,
WIEDMAN et al., 2007). As alteraes epigenticas
2007; JIRTLE; SKINNER, 2007; WAGGONER,
podem ser herdadas transgeracionalmente, afetando
2007). Assim, a epigentica constitui uma camada
a sade das geraes celulares futuras (JIRTLE e
extra de regulao da expresso gnica a nvel
SKINNER, 2007). Alm disso, essas alteraes
transcricional. Alguns mecanismos epigenticos
podem tambm ser herdadas mitoticamente em
incluem a metilao do DNA, o imprinting, mudanas
clulas somticas, um potencial mecanismo pelo
na conformao da cromatina e o silenciamento
qual o ambiente afeta o epigenoma, podendo
mediado por RNA (MOSS; WALLRATH, 2007;
produzir efeitos sobre a expresso gnica por um
RODENHISER; MANN, 2006; SULEWSKA et al.,
longo perodo de tempo (JIRTLE; SKINNER, 2007;
2007).
MURPHY; JIRTLE, 2003).
As alteraes epigenticas correspondem a
A regulao epigentica est envolvida
uma srie de modificaes moleculares no DNA
na expresso gnica tecido-especfica e no
e na cromatina (RICHARDS, 2006; TALBERT;
silenciamento de elementos transponveis, inibindo
HENIKOFF, 2006). A dinmica de ligao de
a replicao e transposio dos mesmos e, desse
histonas e condensao da cromatina regulada
modo, prevenindo a insero de agentes mutagnicos
por padres epigenticos de metilao do DNA e
em outras partes do genoma (HOWELL et al., 2009;
modificaes qumicas das histonas por enzimas
JIRTLE; SKINNER, 2007).
como DNA metiltransferases (DNMTs), histona
acetiltransferases (HATs), histona deacetilases O epigenoma est particularmente susceptvel
(HDACs), protenas de ligao a grupos metis desregulao por fatores ambientais durante a
(MECP2), e histonas metiltransferases (KIEFER, gestao, desenvolvimento neonatal, puberdade
2007; MOSS; WALLRATH, 2007; WAGGONER, e idade adulta (ISSA, 2000). Evidncias de
2007; WEIDMAN et al., 2007). estudos em animais indicam que a exposio a
fatores ambientais como radiao e outros agentes
Essas modificaes qumicas no DNA so
qumicos e fsicos, durante os perodos pr e ps-
constantemente feitas e desfeitas durante toda a
natal podem resultar numa programao epigentica
vida do indivduo, exceto para marcaes qumicas
alterada e, por conseqncia, em um elevado
constitutivas que so herdadas geneticamente, visto
risco de desenvolvimento de doenas (JIRTLE;
que freqentemente os indivduos entram em contato
SKINNER, 2007). Adicionalmente, tem sido
com agentes promotores desses fenmenos durante
especulado que erros epigenticos poderiam ser os
a vida (HOWELL et al., 2009; JIRTLE; SKINNER,
principais causadores de doenas humanas (JIANG;
2007). Assim, alteraes epigenticas podem ser
BRESSLER; BEAUDET, 2004).
desencadeadas no genoma de um indivduo em
qualquer momento de sua vida, levando ou no ao Metilao
desenvolvimento de determinadas patologias. A metilao do DNA uma das modificaes
O epigenoma pode ser transmitido s clulas qumicas que mais freqentemente ocorrem em
descendentes, mantendo um padro de epigentipo eucariotos como plantas, fungos, vertebrados e

126
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes

invertebrados (KILGORE, 2007; ZILBERMAN, por outras protenas como MeCP-2, MBD1, MBD2,
2007). uma modificao qumica na qual MBD3 e MBD4, que se ligam s citosinas metiladas
normalmente ocorre a adio de um grupamento e estimulam a condensao da cromatina, inativando
metil posio C5 do anel da citosina, catalizada o gene (CAIAFA; ZAMPIERI, 2005; WILSON et
por enzimas DNA metiltransferases, levando al., 2007).
formao de 5-metilcitidina (CAIAFA; ZAMPIERI,
As enzimas responsveis pela adio de grupo
2005; FAN et al., 2009; KLOSE; BIRD, 2006). A
metil s molculas de citosina pertencem famlia
freqncia de 5-metilcitidina corresponde a menos
das DNAs metiltransferases (DNMTs), incluindo
de 1% do nmero total de nucleotdeos do genoma,
DNMT1, DNMT3A, DNMT3B e suas isoformas,
perfazendo uma quantidade bem menor que o
e DNMT3L (FAN et al., 2009; KIEFER, 2007;
esperado (SULEWSKA et al., 2007).
KLOSE; BIRD, 2006). A DNMT1 a principal
Esse processo de metilao exerce importantes responsvel pela manuteno dos padres de
funes no desenvolvimento embrionrio normal, metilao do DNA durante a mitose. J as
inativao do cromossomo X, regulao gnica, DNMTs3, so responsveis pela metilao de
imprinting genmico e modificaes da cromatina novo das molculas de DNA recm-sintetizadas,
(BIRD, 2002). Alteraes nos padres de sendo particularmente importantes durante os
metilao do DNA podem aparecer em organismos
estgios iniciais do desenvolvimento embrionrio
com idade avanada e nos estgios iniciais da
(KLOSE; BIRD, 2006; MOSS; WALLRATH,
carcinognese (BAYLIN; HERMAN, 2000;
2007; WEIDMAN et al., 2007). Algumas isoformas
BIRD, 2002; HERMAN; BAYLIN, 2003). Ainda,
da DNMT3B, geradas por splicing alternativo,
a hipermetilao de regies promotoras ricas em
esto intimamente associadas a algumas neoplasias
dinucleotdeos CG exerce importante funo sobre
como cncer de mama, de bexiga e carcinoma
a expresso gnica levando perda da expresso do
hepatocelular (ISSA, 2000; JAENISCH; BIRD,
gene (LUCZAK; JAGODZINSKI, 2006). Muito
2003; LUCZAK; JAGODZINSKI, 2006).
tipicamente, a hipometilao do DNA desencadeia
um aumento na expresso gnica, enquanto a Ainda, eventos como acetilao, metilao,
hipermetilao diminui a expresso dos genes-alvo fosforilao e ubiquitinao, freqentemente
(LIDDLE; JIRTLE, 2006). ocorrem na cauda das histonas que se estendem do
centro dos nucleossomos (HOWELL et al., 2009;
No obstante, uma caracterstica marcante
dos genomas eucariticos a presena de regies MOSS; WALLRATH, 2007). As enzimas histona
metiladas interpostas em regies no-metiladas. acetilases adicionam grupos acetis aos resduos de
Entretanto, as distribuies de dinucleotdeos lisina das histonas, e acredita-se que as histonas
CpG (citosina-fosfato-guanina) e 5-metilcitidinas acetiladas possuem uma afinidade reduzida pelo
mostram-se no-aleatrias (BIRD, 2002; CAIAFA DNA e umas pelas outras, tornando a cromatina
E ZAMPIERI, 2005). Dinucleotdeos CpG, em sua conformao aberta e transcricionalmente
geralmente, so metilados em clulas normais, ativa. J as histonas deacetilases promovem a
exceo da hipometilao de regies CpG adjacentes remoo de grupos acetis, tornando a cromatina
a genes ativos (LUND; LOHUIZEN, 2004). A mais condensada e impedindo a expresso gnica
modificao de citosina para 5-metilcitidina, faz (AUSIO et al., 2003). Estas modificaes qumicas
com que fatores de transcrio como AP-2, cMYC/ alteram a interao entre o DNA e as histonas,
MYN, CREB, E2F e NFB no reconheam e no alterando o grau de enovelamento da cromatina e
se liguem aos stios de iniciao da transcrio. No a atividade gnica (MOSS; WALLRATH, 2007;
entanto, esses stios de ligao podem ser ocupados STRAHL; ALLIS, 2000).
127
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

Em contrapartida, a metilao das histonas parece Imprinting genmico


ser uma marcao epigentica no promotora de
Todos os indivduos herdam duas cpias de todos
estados de eucromatina e heterocromatina, uma
os genes autossmicos, sendo uma cpia materna e
vez que a metilao da extremidade N-terminal
outra paterna. Ambas as cpias so funcionais para a
do resduo de lisina 9 da histona H3 observado
maioria desses genes, contudo, em um pequeno grupo
em regies gnicas inativas como centrmeros,
de genes, uma cpia desativada dependendo se sua
telmeros e promotores gnicos silenciados, e a
origem materna ou paterna (WATERLAND et al.,
metilao da lisina 4 da histona H3 encontrada,
2006). Estes genes so chamados imprinted, porque
predominantemente, nos promotores de genes ativos
uma cpia do gene foi epigeneticamente marcada
(EGGER et al., 2004).
ou no vulo ou no espermatozide. Sendo assim, a
Adicionalmente, algumas regies do DNA so expresso allica de um gene imprinted depende se
ricas em seqncias dinucleotdicas CpG, formando ele originrio do macho ou da fmea das geraes
as chamadas ilhas CpG. Essas regies da cromatina prvias. No entanto, a expresso de genes imprinted
so fortemente acetiladas e, freqentemente, a pode variar entre tecidos, estgios de desenvolvimento
acetilao ocorre no resduo de lisina 9 da histona e espcies (JIRTLE; WEIDMAN, 2007; KIEFER,
H3, deixando a cromatina em sua configurao ativa 2007; MURPHY; JIRTLE, 2003; REIK; WALTER,
(CAIAFA; ZAMPIERI, 2005; WILSON et al., 2007). 2001).
As ilhas CpG correspondem a regies genmicas
As marcaes epigenticas so estabelecidas ainda
com mais de 500 pares de bases de comprimento e
durante o desenvolvimento embrionrio, e no embrio,
com um grande nmero de dinucleotdeos GC, sendo
elas distinguem os cromossomos herdados do pai e da
que cerca de 55% dessas ilhas esto localizadas nas
me. Em contraste expresso gnica autossmica
regies promotoras de aproximadamente 40% dos
normal, que consiste na expresso biallica da grande
genes dos mamferos. Normalmente, essas ilhas CpG
maioria dos genes, os genes imprinted, so inativados
so mantidas no-metiladas, exceto em genes sujeitos
ou no cromossomo materno ou no cromossomo
ao imprinting ou situados no cromossomo X inativo
paterno, passando a ser expresso monoalelicamente,
(HERMAN; BAYLIN, 2003; ISSA, 2000), o que
ou seja, somente um alelo continua ativo (ISLES;
permite a ligao de protenas e enzimas que iniciam
DAVIES; WILKINSON, 2006; JIRTLE; WEIDMAN,
a transcrio. Em contrapartida, ilhas CpG metiladas
2007; REIK; WALTER, 2001).
relacionam-se com o silenciamento transcricional
(EGGER et al., 2004; HOWELL et al., 2009). Cerca Desse modo, as regies de imprinting so
de 70% dos dinucleotdeos CpG no genoma humano efetivamente haplides, o que as torna vulnerveis
so metilados constitutivamente, em contrapartida a mutaes recessivas e mudanas epigenticas.
da maioria dos CpGs no-metilados que encontram- Muitas desordens de desenvolvimento e algumas
se em ilhas CpG. Visto que, grande parte dos outras doenas humanas, inclusive o cncer, esto
dinucleotdeos CpG metilados existem em regies ligadas a genes com imprint. Alm disso, por estes
genmicas de elementos transponveis inseridos no genes estarem freqentemente agrupados e serem
genoma humano, e estes impedem a iniciao da controlados coordenadamente pelos Centros de
transcrio e a transposio desses elementos (JONES; Imprintig (MURPHY; JIRTLE, 2003), uma nica
TAKAI, 2001). Essas evidncias demonstram que o alterao epigentica ou gentica na regio pode
processo de metilao da cromatina uma das mais perturbar muitos genes (JIRTLE; WEIDMAN, 2007;
importantes manifestaes epigenticas e que o seu JIRTLE; SKINNER, 2007).
estabelecimento no genoma correlaciona-se com a Os mecanismos do impriting so ainda
ativao ou silenciamento gnico. incompletamente definidos, mas admite-se que

128
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes

as marcaes epigenticas herdadas dos pais, so terrestres e que pode ter sido originado da represso
passadas em todas as clulas somticas do indivduo, de DNAs exgenos e/ou pela metilao do DNA de
porm, nas clulas germinativas em desenvolvimento retrotransposons.
quando o indivduo ainda embrio, essas marcaes
Imprinting genmico e desordens de comportamento
precisam, inicialmente, serem apagadas para serem
restabelecidas posteriormente, refletindo as marcaes Estudos recentes tm procurado elucidar a
herdadas de seu sexo-correspondente, ou seja, as participao do imprinting no comportamento, em
filhas restauram as marcaes materna em suas clulas doenas mentais humanas e no funcionamento do
germinativas, enquanto os filhos restabelecem as crebro, tendo em vista que um grande nmero de
marcaes herdadas do pai. Desse modo, pode-se dizer genes imprinted so expressos no crebro (DAVIES;
que o imprinting ocorre de maneira sexo-especfica ILHAS; WILKINSON, 2001; ISLES; DAVIES;
(REIK; WALTER, 2001; MURPHY; JIRTLE, 2003; WILKINSON, 2006; JIRTLE; SKINNER, 2007).
KIEFER, 2007; JIRTLE; WEIDMAN, 2007). Algumas pesquisas demonstram que alguns
O fenmeno de imprinting genmico, genes imprinted expressos no crebro exibem
provavelmente envolveu um ancestral comum importantes funes sobre o comportamento. Um
dos marsupiais e dos animais eutrios h mais de exemplo a sndrome de Angelman, uma desordem
150 milhes de anos (KILLIAN et al., 2000). No neurogentica provocada pela dissomia uniparental
entanto, muitas teorias tm sido propostas para do cromossomo 15 paterno, onde a ausncia da
explicar o surgimento do imprinting genmico. expresso dos genes UBE3A e ATP10C situados na
Uma das mais bem aceitas a teoria do conflito ou regio 15q11-13 e expressos apenas maternamente
teoria do cabo-de-guerra genmico, a qual diz levaria ao comportamento tpico dessas pessoas
que os genes paternos que os filhotes herdam visam caracterizado por sociabilidade exacerbada, risadas
maximizao do aproveitamento dos nutrientes freqentes e sem motivo, e pouca demonstrao de
maternos, promovendo o desenvolvimento do sinais afetivos negativos como raiva e choro (REIK;
filhote, conferindo-lhe uma boa forma e garantindo WALTER, 2001; WAGGONER, 2007; WEIDMAN
a sua sobrevivncia aps o nascimento. Em et al., 2007).
contrapartida, o genoma materno tenta compensar Em contrapartida, uma superdosagem dos
esse desbalanceamento genmico distribuindo os produtos gnicos de UBE3A e ATP10C na sndrome
recursos de modo igualitrio entre todos os filhotes e de Prader-Willi, causada pela dissomia uniparental
garantindo o sucesso da gestao (ISLES; DAVIES; do cromossomo 15 materno, leva expresso desses
WILKINSON, 2006; MURPHY; JIRTLE, 2003; genes e produz um comportamento inverso ao dos
REIK; WALTER, 2001). indivduos com sndrome de Angelman. Pessoas
Outra hiptese que o imprinting genmico com sndrome de Prader-Willi, muito tipicamente
surgiu como resposta ao silenciamento de DNAs apresentam comportamentos de teimosia e fria, e
estranhos como transposons. Experimentos grande propenso ao desenvolvimento de psicose
demostraram que, de modo similar, trangenes (BUITING et al., 2003; JIRTLE; SKINNER, 2007).
tornam-se metilados, a exemplo de outros parasitas Desse modo, acredita-se que os produtos dos genes
genmicos (SUZUKI et al., 2007). Utilizando UBE3A e ATP10C atuariam como limitadores dos
anlise comparativa entre espcies animais para sinais afetivos positivos, funo esta que perdida
o gene Pegio, um gene imprinted derivado de um em indivduos com sndrome de Angelman e que
retrotransposon, Suzuki et al. (2007), verificaram exercida em demasia em indivduos com sndrome
que o imprinting desse gene est associado a de Prader-Willi (ISLES; DAVIES; WILKINSON,
regies diferencialmente metiladas em animais 2006; WAGGONER, 2007).

129
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

Adicionalmente, contribuindo com a elucidao Alteraes epigenticas no cncer


funcional da epigentica sobre o comportamento,
A primeira evidncia da participao da
estudos em camundongos demonstraram que fmeas
epigentica no desenvolvimento de neoplasias,
que possuem uma cpia paterna nula ou do gene
surgiu da descoberta da hipometilao global
Peg 1 ou do Peg 3, ambos expressos paternamente,
do genoma e da hipermetilao de ilhas CpG
mostraram uma deficincia grosseira em cuidados
normalmente no-metiladas, que abrigam
maternos bem como em comportamentos como
promotores de genes responsveis pelo controle do
placentofagia, cuidado com os filhotes, construo
ciclo celular, reparo do DNA e apoptose, em cncer
de ninho e amamentao (CURLEY et al., 2004).
colorretal (FAN et al., 2009; MOSS; WALLRATH,
Alm disso, pesquisas tm demonstrado que genes
2007; REIK; WALTER, 2001). Muitos genes
imprinted tm forte impacto sobre alguns aspectos
sensveis ao silenciamento mediado pela metilao
como flexibilidade comportamental, memria,
so genes supressores tumorais que regulam a
reaes emocionais e noo espacial (DAVIES;
diviso celular, e sua perda ou inativao pode
ILHAS; WILKINSON, 2001; ISLES; DAVIES;
levar a proliferao celular desordenada (LIDDLE;
WILKINSON, 2006).
JIRTLE, 2006; WEIDMAN et al., 2007).
Epigentica e desordens neurolgicas e de
Diversos estudos mostram que alteraes na
desenvolvimento
metilao do DNA tm sido associadas a uma
Com a aumentada incidncia das sndromes variedade de neoplasias humanas (FAN et al., 2009;
em indivduos nascidos por reproduo assistida, FEINBERG; TYCKO, 2004; LIDDLE ; JIRTLE,
Marques et al. (2004), procurando uma possvel 2006; LU et al., 2006;). Pesquisas mostraram
explicao para esse fato, investigaram possveis que a hipo e a hipermetilao do DNA esto
perturbaes epigenticas na espermatognese diretamente relacionadas com o cncer por meio de
durante a manipulao dos gametas. Analisando a quatro mecanismos: demetilao global do DNA;
reprogramao epigentica dos espermatozides, hipermetilao de genes supressores tumorais;
eles constataram que pacientes oligosprmicos transio de 5-metilcitidina para timina em clulas
possuam um elevado risco de transmitir erros de tumorais; e, induo da instabilidade cromossmica
imprinting durante a fecundao artificial, levando (LI, 2002; LU et al., 2006; MOSS; SULEWSKA et
ao desenvolvimento de patologias de ordem al., 2007; WALLRATH, 2007).
neurolgica e de desenvolvimento nos conceptos.
A metilao de ilhas CpG de genes supressores
Algumas outras doenas, caracterizadas por tumorais promove o silenciamento desses genes
prejuzo no desenvolvimento fsico, motor e e favorece a predisposio carcinognese
neurolgico, e causadas por desordens epigenticas (ATTWOOD; YUNG; RICHARDSON, 2002).
incluem: a Sndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS), Em contrapartida, a diminuio no padro de
a Sndrome de Coffin-Lowry (CLS), a Sndrome metilao do DNA pde ser observada em diversos
do Retardo Mental/-Talassemia (ATR-X), e a tipos de neoplasias como cncer colorretal, de
Sndrome de Rett, as quais esto associadas a mama, de pncreas, de estmago, de prstata,
mutaes em regies genmicas onde se localizam leucemias e mieloma mltiplo (WILSON et al.,
genes responsveis por estabelecer marcaes 2007). Normalmente, as clulas cancerosas exibem
epigenticas como metilao ou acetilao uma hipometilao global do genoma e uma
(WAGGONER, 2007). hipermetilao de ilhas CpG. Essas alteraes no
padro de metilao do DNA, muito freqentemente
resultam em um inadequado silenciamento gnico,

130
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes

principalmente de genes supressores tumorais, Terapia epigentica


levando ao desenvolvimento de neoplasias (MOSS;
Muitos medicamentos capazes de alterar
WALLRATH, 2007).
marcaes epigenticas genmicas j se encontram
Ainda, os padres de metilao do genoma so em fase de testes, contudo, a problemtica agora,
alterados com o decorrer da idade. Geralmente encontrar um mecanismo para que a droga atue
ocorre uma hipometilao global concomitante somente sobre esses stios especficos e no promova
com a hipermetilao de algumas ilhas CpG uma modificao qumica global no genoma. No
distribudas em seqncias repetitivas, bem como entanto, mesmo assim, grandes avanos j tm
em alguns genes transcricionalmente relevantes sido alcanados no desenvolvimento da terapia
(FRAGA et al., 2005). Alteraes epigenticas epigentica e essa constitui uma grande promessa
esto diretamente relacionadas ao avano da idade, para a futura teraputica de inmeras doenas.
contribuindo com diversas desordens adquiridas
Algumas drogas tm a capacidade de reverter os
como cncer e doenas auto-imunes (LU et al.,
padres de metilao e acetilao do DNA e histonas
2006). A hipometilao genmica desencadeia
(APARCIO et al., 2009; MOSS; WALLRATH,
uma instabilidade cromossmica, permitindo
2007). Drogas que inibem a metilao do DNA
a ocorrncia de mutaes mais facilmente, e a
poderiam restabelecer o controle do ciclo celular,
superexpresso de proto-oncogenes. Alm disso,
reativando genes silenciados em clulas cancerosas.
a hipermetilao gene-especfica pode levar ao
Estudos demonstraram que ao inibir a atividade
silenciamento de muitos genes responsveis pelo
das histonas deacetilases, ocorre um bloqueio do
controle do ciclo celular, apoptose (BURZYNSKI,
ciclo celular e apoptose das clulas por mecanismos
2005).
desconhecidos, fazendo dessas enzimas possveis
Tambm, a perturbao das marcaes alvos teraputicos (GIBBS, 2007; LU et al., 2006;
epigenticas das histonas em todo o genoma um MOSS; WALLRATH, 2007; REIK; WALTER,
fenmeno tpico observado nas clulas tumorais 2001;).
(FRAGA et al., 2005). A hipometilao global do
Nucleosdeos anlogos inibidores da metilao
genoma pde ser observado em cnceres de mama
do DNA como 5-azacitidina, 5-aza-2-deoxicitidina,
(SZYF; PAKNESHAN; RABBANI, 2004), esfago
zebularina; e, anlogos no-nucleosdeos inibidores
e fgado (CHALITCHAGORN et al., 2004),
de metilao do DNA como epigalocatequina-
prstata (FLORL et al., 2004), tireide (GALUSCA
3-galato, procana, procainamida e hidralazina
et al., 2005) e colorretal (FRIGOLA et al., 2005),
esto em fase de testes, sendo grandes promessas
enquanto a hipermetilao de ilhas CpG de genes
teraputicas para reverter padres de metilao do
envolvidos na regulao do ciclo celular, reparo do
DNA alterados (APARCIO et al., 2009). No entanto,
DNA, apoptose e diferenciao celular, como pde
os inibidores no-nucleosdeos mostraram-se mais
ser observado em leucemia (MELKI et al., 2000)
teis no uso clnico, porque eles no requerem a
e em cnceres cervical (DONG et al., 2001), de
incorporao do DNA, j os inibidores nucleosdeos
prstata (JERNIMO et al., 2004), colorretal (BAI
apresentaram efeitos colaterais como reativao dos
et al., 2004), de estmago (HONG et al., 2005), e de
genes silenciados quando administrados em baixas
mama (LI; RONG; IACOPETTA, 2006).
doses, e citotoxicidade em altas doses (LU et al.,
2006; WAGGONER, 2007; WEIDMAN et al.,
2007).

131
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

Consideraes Finais restabelecer ou promover uma reprogramao


das marcaes epigenticas padres. Assim, uma
A regulao da expresso gnica em eucariotos
maior compreenso desse universo da epigentica
compreende mecanismos complexos, muitos
associada com suas implicaes aos estados
dos quais apenas recentemente comearam a ser
fisiolgicos normais e patolgicos, mostra-se como
estudados mais profundamente e, portanto ainda
uma grande promessa nessa era molecular, para
so pouco entendidos. A epigentica, por sua vez,
o desenvolvimento de ferramentas profilticas,
corresponde a uma camada de regulao gnica
diagnsticas e teraputicas de uma ampla variedade
por muito tempo negligenciada pela cincia e que
de doenas.
h alguns anos comea a mostrar-se extremamente
importante na ativao e silenciamento gnico,
aparecendo diretamente relacionada com processos
fisiolgicos normais e patolgicos. Alguns
fenmenos epigenticos que incluem a metilao, Referncias
a fosforilao e a acetilao do DNA e histonas, APARICIO, A.; NORTE, B.;BARSKE, L.;
correlacionam-se com a conformao da cromatina, WANG, X.; BOLLATI, V.; WEISENBERGER D.;
permitindo que determinados genes sejam expressos YOO, C.; TANNIR, N.; HORNE, E.; GROSHEN,
ou silenciados. S.; JONES, P.; YANG, A.; ISSA, J. P. LINE-1
Os padres de marcaes epigenticas nos methylation in plasma DNA as a biomarker of
genomas parecem envolver fenmenos integrados activity of DNA methylation inhibitors in patients
de sistemas de regulao para que possam ser with solid tumors. Epigenetics, v. 4, n. 3, p. 176-
estabelecidos e mantidos da gametognese vida 184, 2009.
adulta, mesmo apesar do epigenoma mostrar-se ATTWOOD, J. T.; YUNG, R. L.; RICHARDSON,
extremamente susceptvel a distrbios promovidos B. C. DNA methylation and the regulation of gene
pelo ambiente podendo ser alterado em qualquer transcription. Cellular and Molecular Life Sciences,
momento da vida do indivduo. Assim, tem se Basel, v. 59, p. 241-257, 2002.
verificado que perturbaes epigenticas podem
AUSI, J.; LEVIN, D. B.; DE AMORIM, G.
ser observadas em uma ampla variedade de
V.; BAKKER, S.; MACLEOD, P. M. Syndromes
patologias, como no cncer, e em uma srie de
of disordered chromatin remodeling. Clinical
sndromes de ordem neurolgica ou de prejuzo Genetics, Copenhagen, v. 64, p. 83-95, 2003.
no desenvolvimento motor. Entretanto, apesar de
comear a se esclarecer a participao dos fenmenos BAI, A. H.; TONG, J. H.; KF, A.; CHAN, M.
epigenticos na gnese de inmeras doenas, pouco W.; MAN, E. P , LO, K. W.; LEE, J. F.; SUNG, J.
ainda compreendido sobre como esses fenmenos J.; LEUNG, W. K . Promoter hypermethylation of
so regulados, mas possivelmente isso envolva tumor-related genes in the progression of colorectal
interaes com outros sistemas de regulao neoplasia. International Journal of Cancer, Gneve,
gnica e constituem uma ampla e complexa rede de v. 112, p. 846-853, 2004.
regulao atuando coordenadamente nos eucariotos. BAYLIN, S. B.; HERMAN, J. G. DNA
hypermethylation in tumorigenesis epigenetics joins
Desse modo, tendo em vista todos esses
genetics. Trends in Genetics: TIG, Amsterdam, v.
eventos e a evidente participao da epigentica
16, p. 168-174, 2000.
no desenvolvimento de diversas patologias, busca-
se atualmente, por meio da terapia epigentica, BIRD, A. DNA methylation patterns and
o desenvolvimento de medicamentos capazes de epigenetic memory. Genes & Development, New

132
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes

York, v. 16, p. 6-21, 2002. FAN, H.; ZHAO, Z.J.; CHENG, J.; SU, X.W.;
WU, Q. X.; SHAN, Y. F. Overexpression of DNA
BUITING, K.; GROSS, S.; LICH, C.;
methyltransferase 1 and its biological significance
GILLESSEN-KAESBACH, G.; EL-MAARRI, O.;
in primary hepatocellular carcinoma. World Journal
HORSTHEMKE, B. Epimutations in Prader-Willi
of Gastroenterology: WJG, Beijing, v. 15, n. 16, p.
and angelman syndromes: a molecular study of
2020-2026, 2009.
136 patients with an imprinting defect. American
Journal of Human Genetics, Chicago, v. 72, p. 571- FEINBERG, A. P.; TYCKO, B. The history
577, 2003. of cancer epigenetics. Nature Reviews: Cancer,
London, v. 4, p. 143 -153, 2004.
BURZYNSKI, S. R. Aging: gene silencing or
gene activation? Medical Hypotheses, Penrith, v. FLRL, A. R.; STEINHOFF, C.; MLLER,
64, p. 201-208, 2005. M.; SEIFERT, H. H.; HADER, C.; ENGERS, R.;
ACKERMANN, R.; SCHULZ, W. A. Coordinate
CAIAFA, P.; ZAMPIERI, M. DNA methylation
hypermethylation at specific genes in prostate
and chromatin structure: the puzzling CpG islands.
carcinoma precedes LINE-1 hypomethylation.
Journal of Cellular Biochemistry, New York, v. 94,
British Journal of Cancer, London, v. 91, p. 985-
p. 257-265, 2005.
994, 2004.
CHALITCHAGORN, K.; SHUANGSHOTI,
FRAGA, M. F.; BALLESTAR, E.; PAZ, M.
S.; HOURPAI, N.; KONGRUTTANACHOK,
F.; ROPERO, S.; SETIEN, F.; BALLESTAR,
N.; TANGKIJVANICH, P.; THONG-NGAM,
M. L.; HEINE-SUER, D.; CIGUDOSA,
D.; VORAVUD, N.; SRIURANPONG, V.;
J. C.; URIOSTE, M.; BENITEZ, J.; BOIX-
MUTIRANGURA, A. Distinctive pattern of
CHORNET, M.; SANCHEZ-AGUILERA, A.;
LINE-1 methylation level in normal tissues and
LING, C.; CARLSSON, E.; POULSEN, P.; UM,
the association with carcinogenesis. Oncogene,
V.; STEPHAN, Z.; SPECTOR, T. D.; WU, Y. Z.;
Basingstoke, v. 23, p. 8841-8846, 2004.
PLASS, C.; ESTELLER, M. Epigenetics differences
CURLEY, J. P.; BARTON, S.; SURANI, A.; arise during the lifetime of monozygotic twins.
KEVERNE, E. B.Coadaptation in mother and infant Proceedings of the National Academy of Sciences of
regulated by a paternally expressed imprinted gene. the United States of America, Washington, v. 102, p.
Proceedings Biological Sciences, London, v. 271, p. 10604-10609, 2005.
1303-1309, 2004.
FRIGOLA, J.; SOL, X.; PAZ, M. F.; MORENO,
DAVIES, W.; ILHAS, A. R.; WILKINSON, L. V.; ESTELLER, M.; CAPELL, G.; PEINADO,
S. Imprinted genes and mental dysfunction. Annals M. A. Differential DNA hypermethylation and
of Medicine, London, v. 33, n. 6, p. 428-436, 2001. hypomethylation signatures in colorectal cancer.
DONG, S. M.; KIM, H. S.; RHA, S.H.; Human Molecular Genetics, Oxford, v. 14, p. 319-
SIDRANSKY, D. Promoter hypermethylation of 326, 2005.
multiple genes in carcinoma of the uterine cervix. GALUSCA, B.; DUMOLLARD, J. M.;
Clinical Cancer Research, Denville, v. 7, p. 1982- LASSANDRE, S.; NIVELEAU, A.; PRADES,
1986, 2001. J. M.; ESTOUR, B.; PEOC'H, M. Global DNA
EGGER, G.; LIANG, G.; APARICIO, A.; methylation evaluation: potential complementary
JONES, P. A. Epigenetics in human disease and marker in differential diagnosis thyroid neoplasia.
prospects for epigenetic therapy. Nature, London, v. Virchows Archiv: an International Journal of
429, p. 457-463, 2004. Pathology, Berlin, v. 447, p. 18-23, 2005.

133
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

GIBBS, W. W. Alm do DNA. Scientific of Genomics and Human Genetics, Palo Alto, v. 5,
American Brasil, So Paulo, n. 16, Edio Especial, p. 479-510, 2004.
Genoma: o cdigo da vida, p. 44-51, 2007.
JIRTLE, R. L.; SKINNER, M. K. Environmental
HERMAN, J. G.; BAYLIN, S. B. Gene epigenomics and disease susceptibility. Nature
silencing in cancer is association with promoter Reviews Genetics, London, v. 8, p. 253-262, 2007.
hypermethylation. The New England Journal of
JIRTLE, R. L.; WEIDMAN, J. R. Imprinting and
Medicine: Research & Review Art, Waltham, v.
more equal. American Scientist, New Haven, v. 95,
349, p. 2042-2054, 2003.
p. 142-149, 2007.
HONG, S. H.; KIM, H. G.; CHUNG, W. B.;
JONES, P. A.; TAKAI, D. The role of DNA
KIM, E.Y.; JY, L.; YOON, S. M.; KWON, J. G.;
methylation in mammalian epigenetics. Science,
SOHN, Y. K.; KWAK, E. K.; KIM, J. W. DNA
Stanford, v. 293, p. 1068-1070, 2001.
hypermethylation of tumor-related genes in gastric
carcinoma. Journal of Korean Medical Science, KIEFER, J. C. Epigenetics in development.
Seoul, v. 20, p. 236-241, 2005. Developmental Dynamics, New York, v. 236, p.
1144-1156, 2007.
HOWELL, P. M. JR, LIU, S.; REN, S.; BEHLEN,
C.; FODSTAD, O.; RIKER, A. I. Epigenetics in KILGORE, J. A.; HOOSE, S. A.; GUSTAFSON,
human melanoma. Cancer Control: Journal of the T. L.; PORTER, W.; KLADDE, M. P. Single-
Moffitt Cancer Center, Tampa, v. 16, n. 6, p. 200- molecule and population probing of chromatin
218, 2009. structure using DNA methyltransferases. Methods,
Bethesda, v. 41, n.3, p. 320-332, 2007.
ISLES, A. R.; DAVIES, W.; WILKINSON,
L. S. Genomic imprinting and the social brain. KILLIAN, J. K.;, BYRD, J. C.; JIRTLE,
Philosophical Transactions of the Royal Society of J. V.; MUNDAY, B. L.; STOSKOPF, M. K.;
London: Series B, Biological Sciences, London, v. MACDONALD, R. G.; JIRTLE, R. L. M6P/IGF2R
361, p. 2229-2237, 2006. imprinting evolution in mammals. Molecular cell,
Cambridge, v. 5, p. 707-716, 2000.
ISSA, J. P. CpG-island methylation in aging
and cancer. Current Topics in Microbiology and KLOSE, R. J.; BIRD, A. P. Genomic DNA
Immunology, Berlin, v. 249, p. 101-118, 2000. methylation: the mark and its mediators. Trends in
Biochemical Sciences, Amsterdam, v. 31, p. 89-97,
JAENISCH, R.; BIRD, A. Epigenetic regulation
2006.
of gene expression: how the genome integrates
intrinsic and environmental signals? Nature LI, E. Chromatin modification and epigenetic
Genetics, New York, v. 33, p. 254-264, 2003. reprogramming in mammalian development. Nature
Reviews:Genetics, London, v. 3, p. 662-673, 2002.
JERNIMO, C.; HENRIQUE, R.; HOQUE,
M. O.; MAMBO, E.; RIBEIRO, F. R.; VARZIM, LI, S.; RONG, M.; IACOPETTA, B. DNA
G.; OLIVEIRA, J.; TEIXEIRA, M. R.; LOPES, hypermethylation in breast cancer and its association
C.; SIDRANSKY, D. A quantitative promoter with clinopathological features. Cancer Letters,
methylation profile of prostate cancer. Clinical Amsterdam, v. 237, p. 272-280, 2006.
Cancer Research, Denville, v. 10, p. 8472-8478,
LIDDLE, R. A.; JIRTLE, R. L. Epigenetic
2004.
silencing of genes in human colon cancer.
JIANG, Y. H.; BRESSLER, J.; BEAUDET, A. Gastroenterology, Philadelphia, v. 131, p. 960-962,
L. Epigenetics and human disease. Annual Review 2006.

134
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Epigentica: regulao da expresso gnica em nvel transcricional e suas implicaes

LU, Q.; QIU, X.; HU, N.; WEN, H.; SU, Y.; 41-45, 2000.
RICHARDSON, B. C. Epigenetics, disease, and
SULEWSKA, A.; NIKLINSKA, W.;
therapeutic interventions. Ageing Research Reviews,
KOZLOWSKI, M.; MINAROWSKI, L.;
Oxford, v. 5, p. 449-467, 2006.
NAUMNIK, W.; NIKLINSKI, J.; DABROWSKA,
LUCZAK, M. W.; JAGODZINSKI, P. P. The K.; CHYCZEWSKI, L. DNA methylation in
role of DNA methylation in cancer development. states of cell physiology and pathology. Folia
Folia histochemica et cytobiologica, Warszawa, v. Histochemica et Cytobiologica, Warszawa, v. 45, p.
44, p. 143-154, 2006. 149-158, 2007.
LUND, A. H.; LOHUIZEN, V. Epigenetics and SUZUKI, S.; ONO, R.; NARITA, T.; PASK, A.
cancer. Genes & Development, New York, v. 18, p. J.; SHAW, G.; WANG, C.; KOHDA, T.; ALSOP ,
2315-2335, 2004. A. E.; MARSHALL GRAVES, J. A.; KOHARA,
MARQUES, C. J. Genomic imprinting in Y.; ISHINO, F.; RENFREE, M. B.; KANEKO, I.-
disruptive spermatogenesis. Lancet, London, v. T. Retrotransposon silencing by DNA methylation
363, p. 1700-1702, 2004. can drive mammalian genomic imprinting. Plos
Genetics, San Francisco, v. 3, p. 531-537, 2007.
MELKI, J. R.; VINCENT, P. C.; BROWN, R.
D.; CLARK, S. J. Hypermethylation of E-cadherin SZYF, M.; PAKNESHAN, P.; RABBANI, S. A.
in leukemia. Blood: The Journal of Hematology, DNA methylation and breast cancer. Biochemistry
New York, v. 95, p. 3208-3213, 2000. & Pharmacology, Los Angelis, v. 68, p. 1187-1197,
2004.
MOSS, T. J.; WALLRATH, L. L. Connections
between epigenetic gene silencing and human TALBERT, P. B.; HENIKOFF, S. Spreading
disease. Mutation Research, Amsterdam, v. 618, p. of silent chromatin: inaction at a distance. Nature
163-174, 2007. Reviews: Genetics, London, v. 7, p. 793-803, 2006.
MURPHY, S. K.; JIRTLE, R. L. Imprinting WAGGONER, D. Mechanisms of disease:
evolution and the price of silence. BioEssays: epigenesis. Seminars in Pediatric Neurology,
News and Reviews in Molecular, Cellular and Philadelphia, v. 14, p. 7-14, 2007.
Developmental Biology, Cambridge, v. 25, p. 577- WATERLAND, R. A.; LIN, J.R.; SMITH, C. A.;
588, 2003. JIRTLE, R. L. Post-weaning diet affects genomic
REIK, W.; WALTER, J. Genomic imprinting: imprinting at the insulin-like growth factor 2 (Igf2)
parental influence on the genome. Nature Reviews: locus. Human Molecular Genetics, Oxford, v. 15, p.
Genetics, London, v. 2, p. 21-32, 2001. 875-884, 2006.
RICHARDS, E. J. Inherited epigenetic variation: WEIDMAN, J. R.; DOLINOY, D. C.; MURPHY,
revisiting soft inheritance. Nature Reviews:Genetics, S. K.; JIRTLE, R. L.Cancer susceptibility: epigenetic
London, v. 7, p. 395-401, 2006. manifestation of environmental exposures. The
RODENHISER, D.; MANN, M. Epigenetics Cancer Journal, Philadelphia, v. 13, n.1, p. 9-16,
and human disease: translating basic biology into 2007.
clinical applications. CMAJ: Canadian Medical WILSON, A. S.; POWER, B. E.; MOLLOY,
Association Journal, Ottawa, v. 174, p. 341-248, P. L. DNA hypomethylation and human diseases.
2006. Biochimica et Biophysica Acta, Amsterdam, v.
STRAHL, B. D.; ALLIS, C. D. The language of 1775, n. 1, p. 138-162, 2007.
covalent histone modifications. Nature, v. 403, p. ZILBERMAN, D. Genome-wide analysis of

135
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013
Costa, E. B. O.; Pacheco, C

Arabdopsis thaliana DNA methylation uncovers


an interdependence between methylation and
transcription. Nature Reviews:Genetics, London, v.
39, p. 61-69, 2007.

Recebido em: 13 de maio de 2010


Aceito em: 17 de outubro de 2013

136
Semina: Cincias Biolgicas e da Sade, Londrina, v. 34, n. 2, p. 125-136, jul./dez. 2013