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5/21/2014

VRUS DA IMUNODEFICINCIA HUMANA

HIV

1981
CDC (Centro de Controlo de Doenas Infecciosas, Atlanta, EUA)
reconhece uma nova doena

SIDA
Sndroma da Imunodeficincia Adquirida

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SIDA
Dois agentes causais

HIV 1 HIV 2

1983 1986

HIV 1 HIV 2

- Pandmico - Endmico

- Transmisso sexual frica Ocidental

sangue contaminado - Transmisso sexual

me-filho (menor eficcia na transmisso)

- 1oscasos doena na dcada 80 - 1oscasos doena na dcada 70

- grande variabilidade gentica - menor variabilidade gentica

- tempo de vida mais curto - maior tempo de vida do doente

- muito patognico - menos patognico

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INFECO POR HIV-2

Guin-Bissau, Cabo Verde, Senegal, Camares, Costa do Marfim

Europa
Frana, Holanda, Espanha,
Portugal o pas com
maior nmero de casos de infeco por HIV-2

Descritos casos no Brasil, Angola , ndia

Organizao genmica

HIV-1

HIV-2

Apenas 50% de homologia

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HIV-1

Vrus com grande capacidade de mutao

grande variabilidade gentica

As variaes ocorrem:

- por seleco frente a um sistema imunolgico vigilante

- por mutao durante a transcrio reversa

Ao contrrio do HTLV o VIH apresenta :

Grande instabilidade gentica

CAUSAS :

 Replicao extremamente rpida

 Transcrio reversa favorece a ocorrncia de mutaes

 No possui mecanismos de correco levando acumulao de mutaes,


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com uma incidncia 10 10 vezes maior que a dos vrus DNA

 A sua transcritase reversa altamente recombinognica

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A epidemia global VIH/SIDA caracteriza-se pela elevada


diversidade do VIH
Subtipos

Implicaes da diversidade viral :

possveis diferenas na progresso da doena


resposta teraputica antiretrovrica (ART)
(incluindo o desenvolvimento de resistncia)
desenvolvimento de vacinas
diagnstico

Com base na anlise filogentica das numerosas estirpes de VIH,


isoladas em diferentes zonas geogrficas, o VIH classificado em:

Tipos, Grupos, Subtipos, Sub-subtipos, Formas Recombinantes


Circulantes (CRFs) , Formas Recombinantes nicas (URFs)

"outlier"
"
"major

A1A4 F1 F2

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VIH-1 do grupo M subdividido em 9 subtipos:

A, B, C, D, F, G, H, J, K

subtipos A e F subdividem-se ainda em sub-subtipos:

A1, A2, A3, A4, F1,F2.

So conhecidos ainda numerosos vrus recombinantes inter-subtipo :

- CRFs (formas recombinantes circulantes) se disseminam na populao

- URFs (formas recombinantes nicas) se permanecem restritos a um


nmero limitado de indivduos

Conhecem-se cerca de 45 CRFs e numerosas URFs

http://www.VIH.lanl.gov

rvore filogentica representando a


diversidade gentica do VIH

Peeters et al . (2010 ) Clinical Microbiology and Infection . 16 (10) 15251531

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A recombinao o
principal mecanismo de
evoluo do VIH

Evoluo do VIH-1 durante o ciclo de vida e formao das Formas


Recombinantes durante a coinfeco com dois subtipos

Taylor et al.N Engl J Med. 2008 April 10; 358(15): 15901602

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Distribuio geogrfica dos subtipos e CRFs do VIH-1

Subtipo B - dominante na Europa e EUA


Peeters et al . (2010 ) Clinical Microbiology and Infection . 16 (10) 15251531

Apenas VIH-1 grupo M propagou a toda a frica e a todos os outros Continentes, sendo
muito heterognea a distribuio geogrfica

dos diferentes subtipos e CRFs

VIH-1 grupo O endmico nos Camares e representa 1% total das infeces

VIH-1 grupo N e P s descritos em poucos indivduos nos Camares.

O VIH-2 est restrito Africa Ocidental

apenas duas variantes (VIH-2 grupo A e B) descritas na epidemia por VIH-2


(as outras variantes s descritas raramente)

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VIH-1 Taylor et al.N Engl J Med. 2008 April 10; 358(15): 15901602

Variantes VIH-1 no-B representam > 90% das estirpes circulantes no Mundo,
subtipo C responsvel por 50% das infeces.

Subtipos A, B, D e G contribuem com 12%, 10%, 3% e 6%, respectivamente.


CRF01-AE e CRF02-AG contribuem com 5% do total das infeces.
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Restantes recombinantes responsveis apenas por 8% das infeces.

Subtipo B dominante na Europa

Dominante tambm em Portugal

(81% dos seropositivos)

Subtipo G
tem vindo a aumentar desde 1993

(12% dos seropositivos)

Em Portugal foi identificada uma forma recombinante circulatria


(CRF14-BG) que resultou da recombinao dos subtipos B e G

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Os diferentes grupos de VIH-1 M, N, O, P e de VIH-2 AH

tero resultado de introdues independentes no homem

de vrus da imunodeficincia smia (SIV)

No caso do VIH-1 tero resultado de eventos de transmisso ocorridos na

frica Central e Ocidental a partir de chimpanzs (Pan troglodytes troglodytes)

e gorilas (Gorilla gorilla)


No caso do VIH-2 tero ocorrido na frica Ocidental a partir de macaco

verde Africano (Cercocebus atys)

Bailes E et al. Hybrid Origin of SIV in Chimpanzees Science 300: 1713, 2003

VIH-1

SIVcpz chimpaz
(Pan troglodytes
troglodytes)

frica Central e Ocidental

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VIH-2

SIVsm
macaco verde Africano

(Cercocebus atys)

frica Ocidental

Gao F et al. Nature 397: 436, 1999

VIH-1
VIH-1

The Lancet Infectious Diseases, 11 (1)


45 - 56, January 2011 VIH-2

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A diversificao inicial do grupo M deve ter ocorrido na

Rpublica Democrtica do Congo (antigo Zaire)

onde tem sido observada a maior diversidade

de estirpes do grupo M

e onde foram documentados os

primeiros casos de infeco VIH-1

(1959 e 1960)

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LEOPOLDVILLE - Zaire
o local do incio da pandemia

MAS PORQU LEOPOLDVILLE COMO LOCAL DE INCIO DA PANDEMIA?

Leopoldville (actual Kinshasa) era uma das maiores cidades de


frica no incio do sc. XX (colonizao);
Uso de injectveis;
Havia exposio da populao e dos colonos a sangue de
macaco devido caa (propagao SIV);
Abundncia de rios (muito importante o transporte fluvial
nesta poca).

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possvel que a transmisso inter-espcies do VIH tenha


existido durante sculos

Mas apenas no sculo XX o VIH conseguiu disseminar-se de


forma detectvel na populao humana

Primeira infeco no homem: 1940 ( 16 anos)


via SIVsmm (presente em macacos da frica Ocidental)
VIH-2 dividido em 8 grupos mas apenas A e B so endmicos

Sooty Mangabey (Cercocebus torquatus atys)

Ingesto de carne contaminada com


SIVsmm

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VIH-2 subtipo A ter passado ao homem em 1940


VIH- 2 subtipo B em 1945
A origem ter sido Guin-Bissau
A disseminao VIH-2 foi muito provavelmente precipitado pela guerra da
independncia do pas (1963 -1974)
Os 1 casos Europeus de VIH-2 foram detectados em veteranos Portugueses da
guerra colonial
As transfuses de sangue, o uso de seringas no estreis, as relaes sexuais
com mulheres locais contriburam para a disseminao

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ESTRUTURA DO VIH

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Glicoprotena de Superfcie
gp120
VIH

Glicoprotena transmembranar
gp41

Protena da Matriz
p17

Protena da cpside
(core)
p24

RNA
2 molculas

Transcriptase reversa (RT) p66


Protease (PR) p6
Integrase (IN) p32

http://www.ordembiologos.pt/Publicacoes/Biologias/VIH%20--%2001Jan01.pdf

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Genes estruturais

Genes estruturais

env
gag pol Codifica para
as protenas da
codifica para protenas da
Codifica para a protease, superfcie
matriz,
transcriptase reversa gp160, percurssora da
cpside e nucleocpside
e gp120
(protenas estruturais do
integrase e gp41
core )

Genes estruturais : gag pol env

Genes reguladores : tat rev vif nef vpu vpr

As protenas por eles codificadas regulam virtualmente


cada passo da replicao do VIH

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REPLICAO DO VIH

AS CLULAS ALVO DO VIH

Linfcito Macrfago
+
Clulas dendrticas

Expressam superfcie o receptor

CD4

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O receptor CD4 insuficiente para a entrada e fuso do VIH

necessrio um co-receptor

receptores
das quimiocinas

Co-receptores :
CCR5 CXCR4
macrfagos linfcitos T CD4+

Estirpes monotrpicas, NSI (no indutoras de sinccios) ou R5 (co-receptor CCR5)


Estirpes linfotrpicas, SI (indutoras de sinccios) ou X4 (co-receptor CXCR4)

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A entrada do VIH-1 faz-se


vulgarmente atravs
das mucosas
(do tracto genital
ou do recto)
durante a
relao sexual

CCR5
macrfagos

As primeiras clulas alvo so as clulas dendrticas foliculares que migram


at aos ndulos linfticos e apresentam o VIH
s clulas T4

CCR5 co-receptor usado pelas estirpes


que entram por via sexual

For these and other reasons CCR5-tropic HIV-1 viruses are believed to
be ones that transmit infection from one individual to another

Indivduos com mutao a nvel

do co-receptor CCR5

apresentam maior resistncia infeco e

maiores perodos de progresso

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Indivduos homozigticos para uma


O co-receptor CCR5 deleco 32pb no gene CCR5
importante para
so resistentes infeco por VIH
a transmisso sexual

A deleco conduz produo de um


CCR5 que no transportado para a
superfcie das clulas

Ao longo da infeco o VIH-1 utiliza geralmente o co-receptor CCR5.


medida que a infeco avana as estirpes vricas passam geralmente a
utilizar o
co-receptor CXCR4 associado s estirpes mais patognicas

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REPLICAO DO VIH

Adsoro
Penetrao (fuso)
Transcrio reversa
Integrao
(do DNA viral no genoma
celular provrus )

Sntese do genoma
e das protenas virais
Reunio e maturao
(processamento ps-traduo
protenas virais)

PROTEASE

Catalisa a clivagem da
poliprotena gag e pol em protenas
estruturais e enzimticas (entre elas a
prpria protease, a TR e a integrase)
essenciais replicao do
VIH e formao de
partculas infecciosas

O invlucro do VIH-1 contm


tambm protenas celulares,
MHC classe I e II
(parecem ter um papel na modulao
da infecciosidade viral)

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Cerca de 10 10 partculas virais so libertadas por dia na corrente sangunea
A depleo de linfcitos T CD4+ ocorre razo de 2 bilies por dia

As protenas reguladoras e a replicao do VIH

A transcrio do genoma VIH produz 3 tipos de RNAs:


i) no processados (poliprotenas precurssoras do Gag e GagPol,
incorporam nas novas partculas virais )
ii) parcialmente processados (protenas Env, Vif, Vpu, Vpr)
iii) poliprocessados (protenas Rev, Tat, Nef)

NFkB, NFTA

TAT

nuclear export of unspliced HIV RNA depends on expression of REV

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Genes e protenas reguladoras


TAT Trans-Activador de Transcrio
Regula a actividade de transcrio do pro-vrus juntamente com factores de transcrio da clula
REV (Regulator of Virion protein expression)
controla a expresso diferencial dos diferentes mRNAs virais (quando os niveis REV
so elevados aumenta a sntese das protenas estruturais e cai a das no-estruturais. Assim, o REV inibe a sua
prpria produo e a do TAT)

VIF (Virion Infectivity Factor) - factor viral infecciosidade


(parece suprimir a actividade anti-viral inata das clulas T e macrfagos)

NEF
v (Negative Regulatory Factor) factor determinante na progresso para SIDA.
a mais enigmtica das protenas do VIH. Tem mltiplas funes.
Regula negativamente a expresso do receptor CD4, diminui a expresso MHC classe I, interfere com
vias de sinalizao de transduo, aumenta a produo e a infecciosidade viral
VPU (Viral Protein U) - codifica para protena U
Promove a libertao das partculas virais da membrana citoplasmtica das clulas infectadas

VPR (Viral Protein R) - codifica para protena R .


Tem influncia na patognese do VIH e essencial para a infeco dos macrofagos. Causa a
paragem da diviso cellular em G2.
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SAIBA MAIS EM: http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv9.htm

 Differential splicing of the viral genome


controls in a temporal fashion the
expression of structural and regulatory
genes
 Replication cycle is similar but under
much tighter control than for other
retroviruses

HIV is a retrovirus, and can only reproduce from activated (e.g. actively replicating) cells

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Possivelmente, o provirus est continuamente a ser transcrito nas clulas memria


mas este RNA viral no consegue sair do ncleo
(o transporte para o citoplasma dos RNAm no processados
assegurado pela protena Rev ausente nas clulas quiescentes)

51
http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv8.htm

95% CD4 cells are in a resting


state at any given time

abortively infected resting CD4s

- HIV s replica clulas T4 activadas


- No replica em clulas T4 nave
(no activadas por antignios)
nem replica em clulas T4 memria
(activadas pelo antignio mas que voltaram ao
estado quiescente).

http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/hiv8.htm
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The persistent mystery in HIV research :

- HIV cannot infect resting CD4 cells (95 %)


but these cells are still depleted by untreated HIV infection

- HIV infect and kill only the remaining 5 % of CD4 cells that are actively
replicating which is not enough of a hit to the overall immune system
to cause the kind of devastation seen in advanced HIV disease.

53

http://www.aidsmeds.com/articles/cellular_suicide_2042_24992.shtml

Science 24 January 2014:


Vol. 343 no. 6169 pp. 428-432

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Nature 000, 1-7 (2013) doi:10.1038/nature12940

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EVOLUO DA INFECO POR HIV

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Infeco por HIV


 Aps exposio alguns indivduos apresentam sintomas gripais
(flu-like illness) que duram entre 1 semana 1 ms
 Febre

 Dor de cabea

 Aumento dos ndulos linfticos

 Muitos dos sintomas so consequncia do da diminuio de


linfcitos TCD4:
 Fadiga, perda de peso

 Febres frequentes e suores

 Exantemas persistentes e infeces fngicas

 Perda memria por perodos curtos

Imunopatognese da
infeco por HIV
Acute Syndrome
Development of Antibodies (seroconversion)
CD4+ Count
Early Viral Activity
Early
Intermediate
CD4+ > 500
Intermediate
CD4+ 200-500

Advanced
CD4+ <200

High Burst of
Viral Activity

Infection with HIV TIME Onset of Symptoms

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Infeco inicial Development of Antibodies


(Early) (seroconversion)

Early
 Exploso da replicao viral
 Disseminao do HIV ao tecido linfide
 Esta fase inicial parece ser muito importante e ser
determinante para o decurso da doena em cada
indivduo

 O controlo do HIV devido no s resposta


imunolgica (celular e humoral) mas tambm ao seu High Burst of
Viral Activity
sequestro no tecido linfide
Infection with HIV

Fase de latncia clnica


Early Intermediate (CD4+ >500)

 HIV preso nas clulas dendrticas


foliculares
Early
 Estas clulas actuam como um filtro e Intermediate
funcionam como apresentadores de CD4+ > 500
antignio
Mas o HIV vai usar estas clulas como um
centro de infeco
 Linfcitos CD4+, macrfagos e moncitos
infectam-se aquando da passagem nos
ndulos linfticos
 Os nveis de vrus no tecido linfide
geralmente muito maior que o presente no
sangue / plasma

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Fase Intermdia
(CD4+ 200-500)

 Estrutura e funo dos ndulos linfticos


comea a degradar devido aos nveis
elevados de actividade viral
Intermediate
 Incio da perda das clulas dendrticas CD4+ 200-500
foliculares

 Infeces exacerbam-se com o declnio de


CD4+ (herpes, verrugas genitais,
candidase)

Fase avanada

 Perda ou disfuno da maior parte das clulas:


linfcitos CD4+ e CD8+ cells, FDC, linfcitos B,
macrfagos, outras

 Os nveis de vrus so agora semelhantes no


ndulos linfticos e no sangue/plasma

Advanced
 Incio dos sintomas severos CD4+ <200

Onset of Symptoms

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VIAS DE TRANSMISSO

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Diagnstico
da infeo por HIV/SIDA

VER INFORMAO DADA NA AULA PRTICA

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