Ciclo Celular Control

del Ciclo

Dra. Mara Mercedes Sobern Lozano

Toda clula se ha originado a partir de
otra clula, por divisin de esta.
(Rudolf Virchow)
 Ciclo Celular
Mitosis Comienzo del ciclo

(la clula se
divide) Clula se agranda,
aumenta n
organelas, contenido
de protenas para la
replicacin, etc

La clula se
prepara para
dividirse La clula se
detiene

Punto de Restriccin
La clula decide si
La clula replica su DNA.
debe o no, seguir el
Fase del ciclo celular ms larga ciclo celular
(1012 horas en procariotas, 24
horas en eucariota).
2001 Premio Nbel en Fisiologa y Medicina

Leland Hartwell Paul Nurse and Timothy Hunt

Cientficos premiados por sus descubrimientos concernientes al

control del ciclo celular.
Leland Hartwell (62) del Fred Hutchinson Cancer Research Centre,
Seattle, United States.
Timothy Hunt (58) y Paul Nurse (52) del Imperial Cancer Research
Fund, London.
 Ciclo Celular Control del Ciclo

ADN Ensamb.
daado del huso

ADN ADN
daado daado
Hay muchos puntos de control pero los
ms crticos son aquellos que ocurren:
- Casi al final de G1 y entrada de S,
- final de G2 antes de mitosis.
 Complejo proteico Factor Promotor
de Maduracin (FPM)
Consta de 2
subunidades: FMP

Ciclinas (protena
reguladora)
Quinasas
dependientes de
ciclina (protena
cataltica)
 El avance a travs del ciclo celular requiere
de fosforilacin y defosforilacin en ciertos
residuos de aminocidos en los FPMs

En levadura.....
CAK, wee 1 = quinasas que fosforilan Tre 161, Tre-14, Tir 15
respectivamente

1 2 Mitosis 3
Interfase G2 Tir 15-P Interfase G1
Tre 161-P Tre 14-P Tre 161-P
CAK Fosfatasa
wee1 cdc25

Levadura Levadura
con fisin con fisin
Inactiva Inactiva
en G2 despus
Inactiva Activa de mitosis

Degradacin
 En clulas de mamferos

2 3

Cdk1 forma
complejo
4
con ciclina B
durante fase
G2
1
5

6
 Quines son los sustratos de los FPMs?

Estimulan la
expresin de Al fosforilarla
genes que conduce al
activan fase S desensamblado de
Factores de envoltura nuclear
transcripcin Lminas
(FTs) nucleares

Protenas Protenas
Fosforilacin de nucleares: citoesqueleto
H1 ayuda a Histona H1
compactacin de Desensamblado
cromatina de citoesqueleto
CROMOSOMA para formacin de
huso acromtico
 Ciclinas
Sintetizadas durante
interfase y degradadas
por enzimas al final de
mitosis.
concentracin flucta
durante ciclo celular.
Actan regulando
actividad enzimtica de
quinasas.

Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)

Activado por ciclinas, fosforila molculas
cruciales para divisin celular.
En levadura gen cdc2 (Cdk1) presente en
todas las etapas.
En mamferos Cdk1,Cdk2,.Cdk5..
 Para que clula abandone
G1 e ingrese a fase S,
ciclinas de G1 aumentan su
concentracin a partir del
punto R y activan la cdk2.

Al final de fase G2,

aumenta concentracin de
ciclina mittica y se une a
cdk2 componiendo el
FACTOR PROMOTOR DE
LA MITOSIS (FPM)

FPM que encarga de

fosforilar protenas con Cuando todos los cinetocoros se
funciones esenciales han ligado a las fibras del huso, se
durante la mitosis. desactiva este complejo.
 Complejo de
ciclinas y
quinasas
dependientes de
ciclinas presentes
en levadura y en
mamferos
 Mecanismos de regulacin de Cdk
Regulacin por 4 mecanismos moleculares

Fam. Ink4
Fam. Cip/Kip

Fosforilacin
catalizada por
quinasa
activadora de
Solo afecta a Cdk1 y Cdk2 Cdk, CAK
 Inhibidores de Cdk

Complejo Fase afectada

Inhibidor Cdk/ciclina del ciclo
celular
Fam. Ink4 Cdk4 y Cdk6 G1
(p15, p16, p18, p19)
Fam. Cip/Kip (p21, Cdk2/ciclina E G1
p27, p57) Cdk2/ciclina A S
 Punto pRB de la fase G1 (momento en el que clula decide
si debe o no avanzar en etapas del ciclo). Conmutador
molecular que pasa de "apagado" a "encendido".

(E2F) (E2F)
Factor de Factor de
Ciclina ATP transcripcin transcripcin
(D, E) inactivo activo

Fosfato
Gen

Quinasa Protenas que

activa hacen avanzar el
ciclo celular
Quinasas Complejo ciclina (Ciclina E, Cdk2)
dependientes de D/quinasa
ciclinas Freno inactivo
Freno activo
(Cdk4, Cdk6) (pRB)
(pRB)
Induccin de ciclina D

Factores de
crecimiento
regulan progresin
de ciclo celular en
el pto de
restriccin por
medio de inducir la
sntesis de ciclinas
tipo D mediante
Ras/Raf/ERK/MEK
Mltiples interacciones
moleculares en el curso
del ciclo celular
 Puntos de control de
replicacin de ADN
MCM = protenas de
mantenimiento del Replicacin de ADN ocurre una vez
minicromosoma.
por cada ciclo, debido a protenas
MCM que se unen a los orgenes de
replicacin junto con las protenas
ORC.

MCM, complejo formado por 6

protenas homlogas con actividad
helicasa; slo se unen al ADN en
fase G1, y se activan cuando clula
pasa a fase S.

Actividad de MCM regulada por

fosforilacin por proteincinasas de
fase S, permitiendo replicacin de
ADN.
 Complejos Cdk2/ciclina E
inhibidos por p27

Paso por pto.

restriccin,
incrementa ciclina E
va activacin de E2F
e inhibicin de
sntesis de p27

Degradacin
de p27 Cdk2 activado, fosforila a
p27 y lo marca para su
degradacin, activando ms
el complejo cdk2/ciclina

Complejos Cdk2/ciclina E
activa a MCM-helicasa
 Activacin
protenas ATM = protenacinasa ataxia
telangiectasia mutada.
ATM y ATR ATR = protenacinasa ataxia
fosforilacin fosforilacin telangiectasia y su relacin
con Rad

Chk1, Chk2 = protenas

activa activa cinasas

Inactivo
Cuando ocurre
dao en ADN
Papel de p53 en la detencin de G1
Pertenece a familia de genes
supresores de tumores.

Gen que codifica a protena p53 es en

crom. 17 (17p13).

En condiciones de agresin o dao

celular, p53 se activa, incrementa sus
p53
niveles y genera una respuesta que
conduce a una parada del ciclo
celular y a la reparacin del posible
dao.

p53 53
p21

ARNm de p21 p21

Cdk2 Ciclina E
 Seales que activan p53
-radiacin UV-radiacin
Oncogen Hipoxia
seales Hipoglucemia

Estabilizacin
y
activacin

p53
p53 p53
p53
Genes regulados por p53
 Tipos de mutaciones de genes
supresores de tumores
Mutaciones en p53 son diferentes que las que se encuentran en
la mayora de los supresores tumorales.

Genes Rb y APC, se
inactivan normalmente por
mutaciones sin
sentido que generan un
codn de terminacin y la
protena truncada o
inestable.
En p53 ms del 70% de las
mutaciones son
missense (diferente
sentido) que provocan el
cambio en una base en un
codon y que cambia un
aminocido.
Fin de la
clase!